MX2014009713A - Derivados de 1,2-piridazina, 1,6-piridazina o pirimidina-benzamida como moduladores del receptor de acidos biliares acoplado a la proteina g1 (gpbar1). - Google Patents

Derivados de 1,2-piridazina, 1,6-piridazina o pirimidina-benzamida como moduladores del receptor de acidos biliares acoplado a la proteina g1 (gpbar1).

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Hans Richter
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Abstract

La presente invención se refiere a 1,2-piridazinas, 1,6-piridazinas o pirimidinas de la fórmula I en donde B1 a B3 y R1 a R7 son como se definieron en la descripción y en las reivindicaciones, así como a las sales de las mismas farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son agonistas de GPBAR1 y por lo tanto pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes del tipo II.

Description

DERIVADOS DE 1, 2 -PIRIDAZINA, 1, 6 -PIRIDAZINA O PIRIMIDINA- BENZAMIDA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE ACIDOS BILIARES ACOPLADO A LA PROTEINA Gl (GPBAR1) Campo de la Invención La presente invención se refiere a 1 , 2 -piridazinas , 1 , 6 -piridazinas o pirimidinas novedosas que tienen actividad farmacéutica, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso potencial como medicamentos.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde B1 a B3 y R1 a R7 son como se describen posteriormente, o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos son moduladores o ligandos del receptor GPBAR1. Más particularmente, los compuestos son agonistas potentes de GPBAR1 y pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades metabólicas e inflamatorias, en particular la diabetes del tipo II.
REF.249679 Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus es una amenaza siempre creciente para la salud humana. Por ejemplo, en los Estados Unidos de América los estimados actuales sostienen que aproximadamente 16 millones de personas padecen de diabetes mellitus. La diabetes del tipo II también conocida como la diabetes mellitus no dependiente de la insulina se cuantifica en aproximadamente 90-95 % de los casos de diabetes, matando a aproximadamente 193,000 residentes de los EUA cada año. La diabetes del tipo II es la séptima causa principal de todas las muertes. En las sociedades occidentales, la diabetes del tipo II actualmente afecta al 6 % de la población adulta con una frecuencia de extensión mundial que se espera que crezca en aproximadamente 6 % por año. Aunque existen ciertos rasgos heredables que pueden predisponer a los individuos particulares a desarrollar la diabetes del tipo II, la fuerza impulsora detrás del incremento común en la incidencia de la enfermedad es el estilo de vida sedentario incrementado, la dieta, y la obesidad ahora frecuente en países desarrollados. Aproximadamente 80 % de los diabéticos con diabetes del tipo II tienen un sobrepeso significativo. También, un número creciente de gente joven está desarrollando la enfermedad. La diabetes del tipo II es reconocida ahora internacionalmente como una de las mayores amenazas para la salud humana en el siglo 21.
La diabetes del tipo II se manifiesta como la incapacidad para regular adecuadamente los niveles de glucosa en la sangre y puede ser caracterizada por un defecto en la secreción de insulina o por la resistencia a la insulina. Especialmente, aquellos que padecen de la diabetes del tipo II tienen muy poca insulina o no pueden utilizar la insulina de manera efectiva. La resistencia a la insulina se refiere a la incapacidad de los tejidos corporales para responder apropiadamente a la insulina endógena. La resistencia a la insulina se desarrolla a causa de factores múltiples, incluyendo características genéticas, obesidad, edad avanzada, y que tiene niveles elevados de azúcar en la sangre durante períodos prolongados de tiempo. La diabetes del tipo II, algunas veces llamada el comienzo de la enfermedad, puede desarrollarse a cualquier edad, pero más comúnmente llega a ser evidente durante la adultez. Sin embargo, está surgiendo la incidencia de la diabetes del tipo II en los niños. En los diabéticos, los niveles de glucosa se acumulan en la sangre y la orina provocando micción excesiva, sed, hambre, y problemas con el metabolismo de las grasas y las proteínas. Si se deja sin tratar, la diabetes mellitus puede provocar complicaciones amenazantes de la vida, incluyendo ceguera, falla de riñon, y enfermedad cardiaca.
La diabetes del tipo II es tratada comúnmente a varios niveles. Un primer nivel de terapia es por medio de la dieta y/o ejercicio, ya sea solo o en combinación con agentes terapéuticos. Tales agentes pueden incluir insulina o substancias farmacéuticas que reducen los niveles de glucosa en la sangre. Aproximadamente 49 % de los individuos con diabetes del Tipo II requieren medicaciones orales, aproximadamente 40 % requieren inyecciones de insulina o una combinación de inyecciones de insulina y medicaciones orales, y 10 % solo utilizan la dieta y ejercicio.
Las terapias comunes incluyen: secretagogos de insulina, tales como las sulfonilureas , lo cual aumenta la producción de insulina de las células ß pancreáticas; substancias efectoras para reducir la glucosa, tales como metformina la cual reduce la producción de glucosa desde el hígado; activadores del receptor ? activado por el proliferador de peroxisoma (PPARy) , tales como las tiazolidindonas , las cuales mejoran la acción de la insulina; e inhibidores de la a-glucosidasa que interfieren con la producción de glucosa del intestino. Son embargo, existen deficiencias asociadas con los tratamientos disponibles actualmente. Por ejemplo las sulfonilureas y las inyecciones de insulina pueden ser asociadas con episodios hipoglucémicos y la ganancia de peso. Además, los pacientes frecuentemente pierden la capacidad de respuesta a las sulfonilureas durante el transcurso del tiempo. La metformina y los inhibidores de la a-glucosidasa conducen a problemas gastrointestinales y los agonistas de PPARy tienden a provocar ganancia de peso y edema incrementados .
Los ácidos biliares (BA, por sus siglas en inglés) son moléculas anfifáticas las cuales son sintetizadas en el hígado a partir del colesterol y almacenadas en la vesícula biliar hasta que la secreción hasta el duodeno y el intestino desempeñan un papel importante en la solubilización y absorción de las grasas de las dietas y las vitaminas solubles en los lípidos. Aproximadamente 99 % del BA es absorbido nuevamente por la difusión pasiva y el transporte activo en el íleo terminal y transportado de regreso al hígado por medio de la vena portal (circulación enterohepática) . En el hígado, los BA reducen su propia biosíntesis del colesterol por medio de la activación del receptor alfa del farnesoide X (FXRa, por sus siglas en inglés) y la molécula asociada del heterodímero pequeño (SHP, por sus siglas en inglés) , conduciendo a la represión transcripcional de la colesterol 7 oc-hidroxilasa , la etapa limitadora de la velocidad de la biosíntesis de la BA desde el colesterol.
El GPBAR1, en la literatura también llamado TGR5, M-BAR o BG37, fue identificado recientemente como un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) de respuesta a BA (Kawamata et al., J Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). El GPBAR1 es un GPCR acoplado a las G(alfa)s y la estimulación por la aglutinación del ligando provoca la activación de la adenilil ciclasa lo cual conduce a la elevación del cA P intracelular y la activación subsiguiente de las rutas de señalización corriente abajo. El receptor humano comparte 86, 90, 82, y 83 % de identidad de los aminoácidos con respecto al receptor de bovino, de conejo, de rata, y de ratón, respectivamente . El GPBAR1 es expresado abundantemente en el tracto intestinal, los monocitos y los macrófagos, el pulmón, el bazo, la placenta (Ka amata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440) . Los BA indujeron la internalización del receptor, la producción de cAMP intracelular y la activación de la cinasa regulada por la señal extracelular en las células HEK293 y CHO que expresan GPBAR1.
Se encontró que el GPBAR1 se expresa abundantemente en los monocitos/macrófagos de los seres humanos y los conejos (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440) , y el tratamiento con BA suprimió la producción de citoquina inducida por LPS en los macrófagos alveolares del conejo y las células de THP-1 humanas que expresan GPBAR1. Estos datos sugieren que los ácidos biliares pueden suprimir la función de los macrófagos por medio de la activación de GPBAR1. En el hígado se encontró el GPBAR1 funcional en las membranas del plasma de las células de Kupffer, que tienen un papel mediador en la inhibición de la expresión de la citoquina inducida por LPS (Keitel, Biochem. Biophys . Res. Commun. 2008, 372, 78-84), y de las células endoteliales sinusoidales, en donde las sales biliares conducen a un incremento en el cAMP intracelular y a la activación y la expresión mejorada de la óxido nítrico (NO) sintasa endotelial (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704) . Además, el GPBARl ha sido detectado en los colangiocitos del hígado (Keitel, Biochem. Biophys . Res. Commun. 2008, 372, 78-84). Los ácidos biliares hidrofóbicos, tales como el ácido taurolitocólico, incrementan el cAMP en los colangiocitos sugiriendo que el GPBARl puede modular la secreción ductal y el flujo biliar. Realmente, el teñido de GPBARl colocalizado con la monofosfato de adenosina cíclica reguló el regulador de la conductancia de la transmembrana de la fibrosis quística (CTFR) regulado del canal de cloruro y el transportador de la absorción de la sal biliar dependiente del sodio apical (ASBT) . Una unión funcional del GPBARl a la secreción del cultivo y el flujo biliar ha sido mostrada utilizando los agonistas de GPBARl (Keitel et al., Hepatology 2009 50, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961). En resumen, los agonistas de GPBARl pueden desencadenar un mecanismo protector así como de medicación en los hígados colestáticos .
El GPBARl es expresado en las líneas celulares enteroendocrinas intestinales de origen humano (NCI-H716) y de murino (STC-1, GLUTag) (Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). La estimulación de GPBARl por BA estimuló la producción de cAMP en las células NCI-H716. Los incrementos intracelulares en el cAMP sugieren que BA puede inducir la secreción del péptido 1 semejante al glucagón (GLP-1) . Realmente, la activación de GPBAR1 por BA promovió la secreción de GLP-1 en las células de STC-1 (Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390) . La especificidad del receptor ha sido demostrada por los experimentos de interferencia del AR los cuales revelaron que la expresión reducida de GPBAR1 condujo a una secreción reducida del GLP-1. Existe una evidencia compulsiva de que la liberación del GLP-1 y PYY mediados por GPBAR1 desde las células L intestinales se extiende hasta el estudio in vivo. En el colon de la rata perfusionada vascularmente , aislada, los BAs se ha demostrado que desencadenan la secreción de GLP-1 (Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526) . Utilizando una combinación de estudios in vivo de la función de ganancia y pérdida farmacológica y genética, la señalización de GPBAR1 se mostró que induce la liberación de GLP-1, conduciendo a una función mejorada del hígado y del páncreas y una tolerancia de la glucosa mejorada en ratones obesos (Thomas et al., Cell etabolism, 2009, 10, 167-177) . En los seres humanos, la administración intracolónica del desoxicolato mostró incrementos marcados en los niveles en el plasma de GLP-1 y el PYY co-secretado (Adrián et al., Gut 1993, 34, 1219-1224).
El GLP-1 es un péptido secretado desde las células L enteroendocrinas que se ha mostrado que estimula la liberación de insulina de una manera dependiente de la glucosa en los seres humanos Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304) y los estudios en animales experimentales demostraron que esta hormona de incretina es necesaria para la homeostasis de la glucosa normal. Además, el GLP-1 puede ejercer varios efectos benéficos en la diabetes y la obesidad, incluyendo 1) el desecho incrementado de la glucosa, 2) la supresión en la producción de la glucosa, 3) el vaciado gástrico reducido, 4) la reducción en la admisión de los alimentos y 5) la pérdida de peso. Más recientemente, la mayoría de la búsqueda ha sido enfocada sobre el uso de GLP-1 en el tratamiento de las condiciones y los trastornos tales como la diabetes mellitus, la tensión, la obesidad, el control del apetito y la saciedad, la enfermedad de Alzheimer, la inflamación, y enfermedades del sistema nervioso central. (Véase, por ejemplo, Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; y Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117) . Sin embargo, el uso de un péptido en el tratamiento clínico está limitado debido a la administración difícil, y la estabilidad in vivo. Por lo tanto, una molécula pequeña que ya sea imita los efectos de GLP-1 directamente, o incrementa la secreción de GLP-1, puede ser útil en el tratamiento de la variedad de las condiciones o trastornos descritos anteriormente, especialmente la diabetes mellitus.
El PYY es co-secretado con GLP-1 desde las células L intestinales a continuación de una comida. Un producto de la segmentación de la dipeptidilo peptidasa-IV (DPP4) de PYY es la PYY[3-36] (Eberlein et al. Peptides 1989,10, 797-803) (Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159). Este fragmento constituye aproximadamente 40 % de la inmunorreactividad semejante a PYY en los extractos intestinales del ser humano y del canino y aproximadamente 36 % de la inmunorreactividad de PYY en el plasma total en un estado de ayuno hasta ligeramente arriba del 50 % después de una comida. PYY[3-36] se reporta que es un ligando selectivo en los receptores de Y2 e Y5. La administración periférica de PYY se reporta que reduce la secreción del ácido gástrico, la motilidad gástrica, la secreción pancreática exocrina (Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701), la contracción de la vesícula biliar y la motilidad intestinal (Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170) . Se ha demostrado que la inyección int a- arqueada (IC) o intra-peritoneal (IP) de PYY3-36 redujo la alimentación en las ratas y, como un tratamiento crónico, una ganancia de peso corporal reducida. La infusión intravenosa (IV) (0.8 pmol/kg/min ) durante 90 minutos de PYY3-36 redujo la admisión de alimentos en los sujetos humanos obesos y normales en el 33 % durante 24 horas. Estos descubrimientos sugieren que el sistema de PYY puede ser un objetivo terapéutico para el tratamiento de la obesidad (Bloom et al Wature 2002, 418, 650-654) .
Además, la activación de GPBAR1 podría ser benéfica para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico. Los ratones alimentados con una dieta elevada en grasas (HFD) que contiene 0.5 % de ácido cólico ganaron menos peso que los ratones de control sobre el HFD solo independiente de la admisión de la alimentación (Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489) . Estos efectos fueron independientes de FXR-alfa, y es probable que resulten de la aglutinación de BA a GPBAR1. El mecanismo mediado por GPBAR1 propuesto está conduciendo a la inducción subsiguiente de la enzima del tipo 2 de activación de la hormona tiroidea dependiente de cAMP (D2) que convierte el T3 inactivo en T4 activo, conduciendo a la estimulación del receptor de la hormona tiroidea y para promover el consumo de energía. Los ratones que carecen del gen D2 fueron resistentes a una pérdida de peso inducida por el ácido cólico. Tanto en los roedores como en los seres humanos, la mayoría de tejidos termogénicamente importantes (el tejido adiposo café y el sistema músculo-esquelético) son ubicados como objetivo específicamente por este mecanismo a causa de que los mismos co-expresan D2 y GPBAR1. La ruta de señalización de BA-GPBAR1-CAMP-D2 por lo tanto es un mecanismo crucial para la homeostasis de energía de sintonización fina que puede ser ubicado como objetivo para mejorar el control metabólico.
Por lo tanto es un objeto de la presente invención proveer agonistas de GPBAR1 que actúan directamente, selectivos. Tales agonistas son útiles como substancias activas terapéuticamente, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la activación de GPBAR1.
Los compuestos novedosos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en la técnica, debido a que los mismos son moléculas pequeñas y las mismas se aglutinan a, y activan selectivamente el GPBAR1 muy eficientemente. Los mismos se espera que tengan un potencial terapéutico mejorado comparado con los compuestos ya conocidos en la técnica y puedan ser utilizados para el tratamiento de la diabetes, obesidad, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, dislipidemia y una amplia gama de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a 1 , 2 -piridazinas , 1 , 6 -piridazinas y pirimidinas de la fórmula en donde B1 es N y B2 es CR9 y B3 es CR10, o B1 es CR8 y B2 es N y B3 es CR10, o B1 es CR8 y B2 es CR9 y B3 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, el fenilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-7, halógeno-alquilo de Ci-7, halógeno- alcoxi de Ci-7; cicloalquilo-alcoxi de Ci_7, ciano, ciano- alcoxi de Ci-7, hidroxi-alquilo de Ci-7, hidroxi -alcoxi de Ci_7, alcoxi de Ci-7-alquilo de C1-7, amino, aminoalquilo de C1- , di- alquilamino de Ci-7, y fenil-alcoxi de Ci-7, y heteroarilo, el heteroarilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-7f halógeno-alquilo de C1-7, halógeno-alcoxi de Ci-7 y cicloalquilo-alcoxi de Ci-7, R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, halógeno-alquilo de , aminocarbonilo-alquilo de Ci-7 y alquilsulf onilo de Ci-7-alquilo de Ci-7; R3 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-7 y alcoxi de C1-7; R4 y R6 son seleccionados independiente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-7, halógeno-alcoxi de Ci-7, hidroxi, hidroxi -alquilo de Ci-7, alcoxi de C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci-7, alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilo de Ci-7, alquilsulf onilo de C1-7, hidroxi-alquilsulf onilo de 0?_7, alcoxi de Ci-7-alquilsulf onilo de Ci-7, carboxilo-alquilsuf onilo de Ci-7, alcoxicarbonilo de Ci_7-alquilsulf onilo de Ci-7, heterociclilsulf onilo, aminosulf onilo, alquilaminosulf onilo de Ci-7, di-alquilo de C1-7-aminosulf onilo, amino, alquilamino de Ci-7, di-alquilamino de Ci-7, nitro, heterociclilo no substituido o heterociclilo substituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de Ci-7; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-7 y alcoxi de C1-7; y R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo de Ci_7; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a procesos para la manufactura de los compuestos de la fórmula I.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como substancias activas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1. La invención se refiere así a un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con la modulación de la actividad de GPBAR1 tal como por ejemplo la diabetes, particularmente la diabetes del tipo II o la diabetes gestacional .
Descripción Detallada de la Invención A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona experta en la técnica al cual pertenece esta invención. Además, las siguientes definiciones son mencionadas para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención.
La nomenclatura utilizada en esta solicitud está basada en la nomenclatura sistemática de la IUPAC a menos que se indique de otra manera.
El término "compuesto (s) de esta invención" y "compuesto (s) de la presente invención" se refiere a los compuestos de la fórmula I y a los estereoisómeros , los solvatos o las sales de los mismos (por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables) .
El término "substituyente" denota un átomo o un grupo de átomos que reemplazan un átomo de hidrógeno sobre la molécula original.
El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo, con el fluoro, cloro y bromo que son de interés particular. Más particularmente, el halógeno se refiere a fluoro y cloro.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente ramificado o de cadena lineal de uno a veinte átomos de carbono, particularmente uno a dieciséis átomos de carbono, más particularmente uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo de Ci-i0" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente ramificado o de cadena lineal de uno a diez átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 1 , 3 , 3 -tetrametil-butilo y semejantes. Más particularmente, el término "alquilo" también abarca los grupos alquilos inferiores como se describen posteriormente.
El término "alquilo inferior" o "alquilo de C1-7" , solos o combinados, significan un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo de Ci-7 de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos y los heptilos isoméricos, en particular metilo y etilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3-7" denota un grupo de hidrocarburos monocíclicos saturados que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, más particularmente ciclopropilo. Además, el término "cicloalquilo" también abarca grupos de hidrocarburos bicíclicos que contienen desde 3 hasta 10 átomos de carbono. Bicíclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Los ejemplos para cicloalquilo bicíclico son biciclo [2.2.1] heptanilo o biciclo[2.2.2] octañilo .
El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de Ci-7" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos de los grupos alcoxi inferiores son metoxi, etoxi , n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, en particular metoxi.
El término "cicloalquilalcoxi inferior" o "cicloalquilo de C3-7-alcoxi de C1-7" se refiere a grupos de alcoxi inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alcoxi inferior es reemplazado por un grupo cicloalquilo. Entre los grupos de cicloalquilalcoxi inferior de interés particular radica en el ciclopropilmetoxi .
El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi de Ci-7-alquilo de Ci-7" se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior es reemplazado por un grupo de alcoxi inferior. Entre los grupos de alcoxialquilo inferior de interés particular están el metoximetilo y el 2 -metoxietilo .
El término hidroxi significa el grupo -OH. El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi -alquilo de Ci-7" se refiere a grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los grupos de hidroxialquilo inferior de interés particular están el hidroximetilo o hidroxietilo.
El término "hidroxialccxi inferior" o "hidroxi-alcoxi de (¾-7" se refiere a grupos de alcoxi inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alcoxi inferior es reemplazado por un grupo hidróxilo. Entre los grupos de hidroxialcoxi inferior de interés particular están el hidroximetoxi o 2-hidroxietoxi .
El término "halogenoalquilo inferior" o "halógeno- alquilo de Ci-7"se refiere a grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior es reemplazado por un átomo de halógeno, particularmente fluoro o cloro, más particularmente fluoro. Entre los grupos de halógenoalquilo inferior de interés particular están el triflurometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, con el trifluorometilo es de interés más particular.
El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi de C1-7" se refiere a los grupos de alcoxi inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alcoxi inferior es reemplazado por un átomo de halógeno, particularmente fluoro o cloro, más particularmente fluoro. Entre los grupos de halogenoalcoxi inferior de interés particular están el trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi y clorometoxi, más particularmente trifluorometoxi .
El término "carboxilo" significa el grupo -C00H. El término "carboxialquilo inferior" o "carboxilo-alquilo de Ci-7" se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior es reemplazado por un grupo carboxilo. Entre los grupos de carboxialquilo inferior de interés particular están el carboximetilo (-CH2-COOH) y el carboxietilo ( -CH2-CH2-C00H) .
El término "alcoxicarbonilo inferior" o "alcoxicarbonilo de Ci-7" se refiere al grupo -COOR, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Los grupos de alcoxicarbonilo inferior de interés particular son metoxicarbonilo o etoxicarbonilo .
El término "alcoxicarbonilalquilo inferior" o "alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilo de C1-7" significa grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior es reemplazado por alcoxicarbonilo de Ci_7. Un grupo de alcoxicarbonilalquilo inferior particular es el -CH2-COOCH3.
El término "alquilsulfonilo inferior" o "alquilsulfonilo de C1-7" significa el grupo -S(0)2-R, en donde R es un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente. Un grupo alquilsulfonilo inferior de interés particular es metilsulfonilo.
El término "aminosulfonilo" significa el grupo -S(0)2-NH2.
El término "alquilaminosulfonilo inferior" o "alquilaminosulfonilo de Ci-7" define el grupo -S (O) 2-NH-R, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Un ejemplo de un grupo alquilaminosulfonilo inferior es el metilaminosulfonilo .
El término "di -alquilaminosulfonilo inferior" o "di-alquilaminosulfonilo de Ci- 7" define el grupo -S (0) 2 -NRR ' , en donde R y R ' son grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente. Un ejemplo de un grupo de di-alquilaminosulfonilo inferior es el dimetilaminosulfonilo .
El término "heterociclilsulfonilo" define un grupo -S(0)2-Het, en donde Het es un grupo heterociclilo como se define aquí posteriormente.
"Amino" se refiere al grupo -NH2. El término "alquilamino de Ci- 7" significa un grupo -NHR , en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. El término "di -alquilamino de Ci- 7" significa un grupo -NRR' , en donde R y R ' son grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente.
El término "hidroxialquilsulfonilo inferior" o "hidroxi-alquilsulfonilo de Ci- 7" se refiere a grupos de alquilsulfonilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo hidroxi . Entre los grupos de hidroxialquilsulfonilo inferior particularmente interesantes están el hidroxietilsulfonilo .
El término "alcoxicarbonilalquilsulfonilo inferior" o "alcoxicarbonilo de Ci-7-sulfonilo de C1 - 7" se refiere a grupos de alquilsulfonilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo de alcoxicarbonilo inferior. Entre los grupos de alcoxicarbonil-alquilsulfonilo inferiores particularmente interesantes están el -S (O) 2- (CH2) 2-COOCH3.
El término "carboxilalquilsulfonilo" o "carboxil-alquilsulfonilo de Ci-7" se refiere a grupos de alquilsulfonilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo carboxilo. Entre los grupos de carboxilo-alquilsulfonilo inferiores particularmente interesantes están él -S(0)2- (CH2)3-COOH o -S (0) 2- (CH2) 4-COOH .
"Amino" se refiere al grupo -NH2. El término "alquilamino de Ci_7" significa un grupo -NHR, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. El término "di-alquilamino de CiV significa un grupo -NRR' , en donde R y R' son grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN. El término "cianoalcoxi inferior" o "ciano-alcoxi de Ci-7" se refiere a un grupo de alcoxi inferior como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alcoxi inferior es reemplazado por un grupo ciano.
El término "nitro" se refiere al grupo -N02.
El término "fenilalcoxi inferior" o "fenil-alcoxi de C1-7" significa grupos de alcoxi inferior como se definieron anteriormente en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alcoxi inferior es reemplazado por un grupo fenilo substituido opcionalmente .
El término "heterocicliclo" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado parcialmente que contiene desde 3 hasta 10 átomos del anillo que comprende uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Bicíclico significa que consiste de dos ciclos que tienen dos átomos del anillo en común, es decir el puente que separa los dos anillos es ya sea un enlace sencillo o una cadena de uno o dos átomos del anillo. Los ejemplos de loa anillos heterocíclicos monocíclicos que contienen en particular desde 3 hasta 7 átomos del anillo incluyen azirinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, diazepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxi-hexahidro-l, 6-tiopiranilo, tiomorfolinilo y 1, l-dioxo-lA£-tiopiranilo. Los ejemplos de los anillos de heterociclilo bicíclicos son el 8-aza-biciclo [3, 2,1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo y 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo. Los ejemplos para el heterociclilo insaturados parcialmente son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo, o dihidropiranilo .
El término "heteroarilo" en general se refiere a un anillo de 5 o 6 elementos, aromático, que comprende uno, dos, tres o cuatro átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tal como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 2,4-dioxo-lH-pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, azepinilo, diazepinilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden desde 5 hasta 12 átomos del anillo, en los cuales uno o ambos anillos pueden contener uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, pirazolo [1, 5-a] piridilo, imidazo[l,2-a] piridilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo e indazolilo. Más particularmente, "heteroarilo" se refiere a un anillo de 6 elementos, aromático, seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, más particularmente piridilo.
El término "oxo" significa que un átomo de C del anillo de heterociclilo o heteroarilo puede ser substituido por =0, significando así que el anillo de heterociclilo o heteroarilo puede contener uno o más grupos de carbonilo ( -C0- ) .
El término "farmacéuticamente aceptable" denota un atributo de un material el cual es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es indeseable biológicamente ni de otra manera y es aceptable para el uso farmacéutico veterinario así como humano.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o los ácidos libres, las cuales no son indeseables biológicamente ni de otra manera. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición tanto ácidas como básicas. Las sales son por ejemplo sales de adición ácida de los compuestos de la fórmula I con los ácidos minerables compatibles fisiológicamente, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido succínico o ácido salicílico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, cinc, cobre, manganeso y aluminio y semejantes. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a las sales de las aminas primarias, secundarias, y terciarias, las aminas substituidas que incluyen las aminas substituidas que están presentes de manera natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, tales como la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina , teobromina, piperazina, N-etilpiperidina, piperidina y resinas de poliamina. El compuesto de la fórmula I también puede estar presente en la forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I del interés particular son las sales de sodio o las sales con aminas terciarias.
Los compuestos de la fórmula I también pueden ser solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede ser efectuada en el curso del proceso de fabricación o se puede llevar a cabo por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye los solvatos fisiológicamente aceptables.
El término "modulador" denota una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen por ejemplo una actividad agonista, antagonista, o agonista inversa .
El término "agonista" denota un compuesto que mejora la actividad de otro compuesto o sitio receptor como se definió por ejemplo en Goodman y Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7/a. ed." en la página 35, Macmillan Publ . Company, Canadá, 1985. Un "agonista completo" efectúa una respuesta completa mientras que un "agonista parcial" efectúa una activación menor que la total aún cuando se ocupe la población receptora total. Un "agonista inverso" produce un efecto opuesto a aquel de un agonista, que todavía se aglutina al mismo sitio de aglutinación del receptor.
El término "concentración efectiva máxima intermedia" (EC5o) denota la concentración en el plasma de un compuesto particular requerido para obtener el 50 % del máximo de un efecto particular in vivo.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" denota una cantidad de un compuesto de la presente invención el cual, cuando es administrado a un sujeto, (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descritos aquí. La cantidad efectiva terapéuticamente variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad que es tratado, la severidad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de la administración, el juicio del especialista médico o veterinario que provee la atención, y otros factores.
De manera detallada, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula en donde B1 es N y B2 es CR9 y B3 es CR10, o B1 es CR8 y B2 es N y B3 es CR10, o B1 es CR8 y B2 es CR9 y B3 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, el fenilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-7, halógeno-alquilo de Ci-7, halógeno-alcoxi de Ci-7, cicloalquilo-alcoxi de Ci-7, ciano, ciano-alcoxi de Ci-7, hidroxi -alquilo de C1-7, hidroxi -alcoxi de Ci-7/ alcoxi de Ci-7-alquilo de Ci-7, amino, aminoalquilo de Ci-7, di-alquilamino de Ci-7, y fenil-alcoxi de Ci-7, y heteroarilo, el heteroarilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-7, halógeno-alquilo de Ci- , halógeno-alcoxi de C1-7 y cicloalquilo-alcoxi de Ci-7, R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, halógeno-alquilo de -?.? , aminocarbonilo-alquilo de Ci_7 y alquilsulfonilo de Ci_7-alquilo de Ci-7; R3 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci_7 y alcoxi de Ci-7; R4 y R6 son seleccionados independiente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, cicloalquilo de C1-7, halógeno, halógeno-alquilo de C1-7, halógeno-alcoxi de C!_7, hidroxi, hidroxi -alquilo de Ci_7, alcoxi de Ci-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci-7( alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilo de Ci-7, alquilsulfonilo de Ci_7, hidroxi-alquilsulfonilo de Ci-7, alcoxi de Ci-7-alquilsulfonilo de Ci-7, carboxilo-alquilsufonilo de Ci-7, alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilsulfonilo de Ci-7, heterociclilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ci-7, di-alquilo de Ci-7-aminosulfonilo, amino, alquilamino de C1-7, di -alquilamino de C1-7, nitro, heterociclilo no substituido o heterociclilo substituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de Ci-7; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-7 y alcoxi de Ci-7; y R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo de Ci-7; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde B1 es N y B2 es CR9 y B3 es CR10. Estos son los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en donde R1 a R7, R9 y R10 son como se definieron anteriormente .
En otro aspecto, la invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I , en donde B1 es CR8 y B2 es N y B3 es CR10. Estos son los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en donde R1 a R7, R8 y R10 son como se definieron anteriormente .
En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde B1 es CR8 y B2 es CR9 y B3 es N. Estos son los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en donde R1 a R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente .
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es fenilo, el fenilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci_7, halógeno, hidroxi , alcoxi de Ci_7, halógeno-alquilo de Ci-7, halógeno-alcoxi de Ci-7, cicloalquilo-alcoxi de Ci_7, ciano, ciano-alcoxi de C1-7, hidroxi-alquilo de Ci_7, idroxi-alcoxi de Ci_ , alcoxi de C1-7-alquilo de C1-7, amino, aminoalquilo de Ci-7, di-alquilamino de C1-7, y fenil-alcoxi de Ci-7.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es fenilo, el fenilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de <- 7, halógeno y alcoxi de Ci-7. Más particularmente, R1 se selecciona de fenilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo o 4-o-tolilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde R1 es heteroarilo, el heteroarilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-7, halógeno-alquilo de Ci-7, halógeno-alcoxi de C1-7 y cicloalquilo-alcoxi de C1-7.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es heteroarilo, el heteroarilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de Ci-7 y halógeno-alcoxi de Ci-7. Más particularmente, R1 es piridilo, el piridilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-7í cicloalquilo de C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-7, halógeno- alquilo de Ci_7, halógeno-alcoxi de Ci-7 y cicloalquilo-alcoxi de Ci-7. Aún más particularmente, R1 es el 2-metoxi-piridin-3-ilo o 2- (2 , 2 , 2 -trif luoroetoxi) -piridin-3-ilo .
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es alquilo de C1-7. En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metilo.
Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son en particular aquellos en donde R3 y R7 son hidrógeno.
En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es el hidrógeno.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde al menos uno de R4 y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo de Ci_7, halógeno-alcoxi de C1-7, hidroxi, hidroxi -alquilo de C1-7, alcoxi de ¾_7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci-7, alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilo de Ci_ 7, alquilsulfonilo de Ci-7/ hidroxi-alquilsulfonilo de Ci-7, alcoxi de Ci-7-alquilsulfonilo de C1-7, carboxilo-alquilsufonilo de Ci-7, alcoxicarbonilo de Cx^-alquilsulfonilo de Ci-7, heterociclilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulf onilo de Ci-7, di- (alquilo de Ci-7) -aminosulfonilo, amino, alquilamino de Ci-7, di- (alquilo de Ci-7) -amino, nitro, heterociclilo no substituido o heterociclilo substituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de C±.7.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son además aquellos, en donde R4 y R6 son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo de Ci- , halógeno-alcoxi de Ci-7, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-7í alcoxi de Ci-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci_7, alcoxicarbonilo de Ci_7-alquilo de C1-7, alquilsulfonilo de Ci-7, hidroxi -alquilsulfonilo de Ci-7, alcoxi de Ci-7-alquilsulfonilo de Ci_7, carboxilo-alquilsufonilo de Ci-7í alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilsulfonilo de Ci_7, heterociclilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ci-7, di- (alquilo de Ci-7) -aminosulfonilo, amino, alquilamino de Ci-7, di- (alquilo de C1-7) -amino, nitro, heterociclilo no substituido o heterociclilo substituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de Ci-7.
En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R4 y R6 son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-7, alquilsulfonilo de Ci-7, carboxilo-alquilsufonilo de Ci_7, alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilsulfonilo de C1-7 y heterociclilsulfonilo. Más particularmente, R4 y R6 son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste de halógeno-alquilo de Ci-7, alquilsulfonilo de C1-7, carboxilo-alquilsufonilo de Ci_7, alcoxicarbonilo de C1-7-alquilsulfonilo de Ci-7 y heterociclilsulfonilo .
Más particularmente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son aquellos en donde R4 es halógeno-alquilo de C1-7 y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilsulfonilo de Ci-7< carboxilo-alquilsufonilo de C1-7, alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilsulfonilo de Ci-7 y heterociclilsulfonilo . Aún más particularmente, R6 es alquilsulfonilo de Ci-7.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son los siguientes: N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -3-metanosulfonil-N-metil -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridazin-3-il] -3-metanosulfonil-N-metil -5-trifluorometil -benzamida, N- (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -3 -metanosulfonil-N-metil-5 -trifluorometil-benzamida, N- (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -3 -metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [6-cloro-4- (2-metoxi-piridin-3-il) -piridazin-3-il] -3- metanosulfonil -N-metil-5-trifluorometil -benzamida, éster terc-butílico del ácido 4- {3- [ (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3 -il) -metil-carbamoil] -5-trifluorometilbencenosulfonil } -butírico, ácido 4- {3- [ (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -metil-carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil} -butírico, N-{6-cloro-4- [2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-il] -piridazin-3-il}-3-metanosulfoni1-N-metil-5-trifluorometi1-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{4- [2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-il] -piridazin-3-il}-5-trifluorometi1-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{6-metil-4- [2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-i1] -piridazin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N- [5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-4-il] -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometi1-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-5-metanosulfonil-N-metil-N- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -benzamida, éster terc-butílico del ácido 4-{3- [metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil}-butírico, ácido 4-{3- [metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil}-butírico, N-metil-N- (4-o-tolil-pirimidin-5-il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, la invención se refiere a los siguientes conpuestos de la fórmula I : N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -3-metanosulfoni1-N-meti1-5-1rifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridazin-3-il] -3-metanosulfoni1-N-meti1-5-trifluorometi1-benzamida, N- [5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-4-il] -3-metanosulfonil-N-meti1-5-1rifluorometi1-benzamida, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proveer derivados que sean capaces de conversión de regreso al compuesto original in vivo. Los derivados lábiles metabólicamente y aceptables fisiológicamente, los cuales son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención.
Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente, tal proceso comprende: hacer reaccionar un ácido de la fórmula II en donde R3 hasta R7 son como se definieron en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula III en donde B1, B2, B3, R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, en la presencia de un reactivo de unión para obtener un compuesto de la fórmula I en donde B1, B2, B3 y R1 a R7 son como se definen en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable .
Los reactivos de unión apropiados son por ejemplo el ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , hexaf luorof ostato de 1- [bis (dimetilamino) metileno] -1H-1, 2 , 3-triazolo [4 , 5-b] piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi-1,2, 3-benzotriazol (HOBT) , tetraf luoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' - tetrametiluronio (TBTU) , yoduro de 2-cloro o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) . Los solventes adecuados son por ejemplo la N,N-dimetil-formamida (D F) , dimetilacetamida (DMA) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4 - (dimetilamino) piridina) . La reacción es llevada a cabo particularmente en la presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4 - (dimetilamino) piridina) a temperaturas entre 0 °C y la temperatura ambiente.
La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente, que se pueden obtener de acuerdo con un proceso como se definió anteriormente .
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por varios métodos descritos en los esquemas de reacción ejemplares que se dan posteriormente. Para los casos en los cuales las materia primas y los reactivos utilizados para la preparación de los compuestos no están disponibles comercialmente , los mismos pueden ser preparados por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y descritos en la literatura tales como Fieser and Fieser's "Reagents for Organic Synthesis" , Volúmenes 1-26, John Wiley & Sons, New York; M. B. Smith y J. March, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" , 6/a. edición, 2007, John Wiley & Sons, New York; S. Warren y P. yatt, "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" , 2/a. edición, 2008, John Wiley & Sons, New York; L. Kurti y B. Czako, "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" , 2005, Elsevier Academic Press; B. M. Trost e Ian Fleming (editores), " Comprehensive Organic Synthesis", Volúmenes 1-8, Pergamon Press; J.-H. Fuhrhop y G. Li, "Organic Synthesis: Concepts and Methods" , 3/a. edición, 2003, iley-VCH; " Strategies and Tactics in Organic Synthesis" Volúmenes 1-3 (T. Lindberg, editor) y 4-7 (M. Harmata, editor) , Academic Press.
Si una de las materias primas o compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más grupos funcionales los cuales no son estables o son reactivos bajo las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir los grupos protectores apropiados (como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. . Greene y P.G.M. uts, A/a Ed. , 2006, Wiley N.Y.) antes de la etapa crítica de los métodos de aplicación bien conocidos en la técnica. Tales grupos protectores pueden ser removidos en una etapa posterior de la síntesis utilizando los métodos estándares descritos en la literatura .
Esquema de Reacción 1 IB (R' = H) IC (R' = alquilo) IA (R9 = Cl) a ter IB' (R' = H) IA' (R9 = Cl) IC (R9 = alquilo) R4 o R6 con funcionalidad R4 o R6 con funcionalidad de ácido carboxílico de ácido carboxílico Los compuestos de la fórmula general IA/IA' (B2 = CR9 con R9 que es Cl) , IB/IB' (B2 = CR9 con R9 que es hidrógeno) e IC/IC (B2 = CR9 con R9 que es alquilo) , en las cuales B1 = N, B3 = CH y R2 es un grupo metilo, pueden ser preparados por ejemplo como se describe en el Esquema de Reacción 1.
Por ejemplo, la reacción de la 4 -bromo-6 -cloro-piridazin-3 -ilamina 1 disponible comercialmente con los ácidos aril o heteroaril-borónicos R1-B(OH)2 (substituido) o ésteres borónicos R1-B(0R')2 por ejemplo pinacol o éster de trimetilenglicol , ya sea disponibles comercialmente o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describen por ejemplo en "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1/a. Ed., 2005, John iley & Sons, New York) utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo el aducto de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) diclorómetaño, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes produce los compuestos intermedios 2 (etapa a) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki, Puré Appl . Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki , J Organomet . Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los aril o heteroaril-trifluorobatos R1BF3K pueden ser utilizados en la reacción de unión cruzada que aplica un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) , acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenil-fosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como el tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Los compuestos intermedios 2 también pueden ser sintetizados haciendo reaccionar I con reactivos de aril o heteroaril estaño R1-SnR3 (substituidos) (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea disponibles ccmercialmente o preparados de acuerdo con los procedimientos de literatura) en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo el tetrakis (trifenilfosfina) aladio(0) , cloruro de bencilbis (trifenil-fosfina) paladio (II), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o el aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenil-fosfino) ferroceno] aladio (II) diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en la presencia de cloruro de litio. Las uniones de Stille de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Fariña, J. Org. React . 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (etapa a) .
Alternativamente, los compuestos intermedios 2 pueden ser sintetizados de la reacción de 1 con los haluros de aril o heteroaril cinc Rx-ZnX (substituidos) (X = Cl, Br o I) (ya sea disponibles comercialmente o sintetizados por los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo el tetrakis (trifenilfosfin) níquel ( 0 ) ) o de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenil-fosfin) paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como THF O DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Las uniones de Negishi de este tipo son descritos ampliamente en la literatura (por ejemplo " ame Reactions for Homologations-Part 1: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J. , Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: einheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y se conocen bien de aquellos expertos en la técnica (etapa a) .
Los compuestos intermedios 3 pueden ser sintetizados por ejemplo a partir de los compuestos intermedios 2 a través de alquilación reductora, por ejemplo haciendo reaccionar 2 con ortoformiato de trimetilo o trietilo en la presencia de cantidades catalíticas del ácido tales como ácido trifluoroacético a temperaturas elevadas y reduciendo las especies de iminio formadas in situ con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio o un complejo de borano-tetrahidrofurano a temperaturas preferibles entre 0 °C y temperatura ambiente (etapa b) .
La acilación de los compuestos intermedios 3 con los ácidos aril carboxílicos II (ya sea disponibles comercialmente o accesibles por los métodos descritos en las referencias o por los métodos conocidos en la técnica) provee los compuestos IA (etapa c) . Las uniones de amida de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2/a Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY., 1999) y pueden ser efectuadas por el uso de reactivos de unión tales como, por ejemplo, el N, ' -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofostato de 1- [bis (dimetilamino)metileno] -1H-1, 2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU) , l-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro- o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de ukaiyama) en un solvente adecuado, por ejemplo la N,N-dimetil-formamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4 - (dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los ácidos aril carboxílicos II pueden ser convertidos en sus cloruros ácidos por el tratamiento por ejemplo, con cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano. La reacción del cloruro ácido con las aminas 3 en un solvente apropiado tal como el diclorometano o DMF (?,?-dimetilformamida) y una base, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina (base de Huenig) , piridina, 4-(dimetilamino) piridina) o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o mezcla de solventes, produce el compuesto IA (etapa c) .
En aquellos casos en donde el substituyente R4 o R6 en los compuestos de la fórmula IA lleva una funcionalidad de éster, la f ncionalidad de éster puede ser escindida bajo condiciones básicas (por ejemplo ésteres de metilo o etilo con hidróxido de litio o sodio en solventes polares tales como el metanol, agua o tetrahidrofurano o mezclas de los solventes) o preferentemente bajo condiciones ácidas (por ejemplo un éster terc-butílico utilizando un ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano o ácido fórmico en un solvente apropiado tales como los alcoholes semejantes al isopropanol) para proveer los compuestos finales IA' (etapa d) . Los ésteres adicionales incluyen, pero no están limitados, por ejemplo, a ésteres de alilo o bencilo que pueden ser escindidos por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G. . Wuts, 4/a Ed., 2006, Wiley N.Y.) Los compuestos de la fórmula general IB (R9 = H) pueden ser sintetizados por ejemplo por la reducción de los compuestos IA utilizando una variedad de sistemas reductores bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis química, por ejemplo, por hidrogenólisis utilizando un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón vegetal en solventes apropiados o mezclas de los mismos tales como los alcoholes (por ejemplo el metanol, etanol) o acetato de etilo bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Las reacciones de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo E. A. Steck et al., J". Am. Chem. Soc. , 1954, 76, 3225-3226; P. Cioad et al . , J. Med. Chem. 1965, 8, 129-31) y bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (etapa e) .
Los compuestos de la fórmula general IC en la cual R9 significa un alquilo (por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo) o un grupo cicloalquilo (por ejemplo un cicloalquilo) también pueden ser preparados de los compuestos 1A. Por ejemplo, la reacción de los compuestos IA con los ácidos borónicos R9-B(OH)2 o los ásteres borónicos R9-B(0R' )2 (substituidos) (por ejemplo pinacol o éster de trimetilenglicol , ya sea disponibles comercialmente o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se escribieron por ejemplo en "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1/a. Ed. , 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) -ferroceno]paladio (II) diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos y una base adecuada (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o una mezcla de solventes, produce los compuestos IC (etapa f) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son descritos ampliamente en la literatura (por ejemplo WO 2011/017261; WO 2009/114677; A. Suzuki, Puré Appl . Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J". Organóm t . Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502) y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos IC también pueden ser sintetizados haciendo reaccionar los compuestos IA con reactivos de alquil estaño R9-SnR3 (substituidos) (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea disponibles comercialmente o preparados de acuerdo con los procedimientos de la literatura) en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, el tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) , cloruro de bencilbis (trifenilfosfin) -paladio ( II ) , el dicloruro de bis (trifenilfosfin) -paladio ( II) , o el aducto de dicloro [1, 1-bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II)) en un solvente apropiado (por ejemplo THF, dioxano, DMF o HMPA o las mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en la presencia de cloruro de litio. Las uniones de Stille de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo WO 2008/097428; J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al., J". Org. React . 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (etapa f) .
Alternativamente, los compuestos IC pueden ser sintetizados de la reacción de los compuestos IA con haluros de alquilo zinc R9-ZnX (X = Cl, Br o I) (substituidos) (ya sea disponibles comercialmente o sintetizados por los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfin) níquel ( 0 ) ) o de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Las uniones de Negishi de este tipo son descrita ampliamente en la literatura (por ejemplo "Ñame Reactions for Homologations-Part 1: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J. , Corey, E. J. , Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F. ; Stang, P. J. , Eds.; Wiley VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 23, 4343-4354) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (etapa f) .
Alternativamente, las reacciones de Grignard, para el tratamiento de los compuestos IA con los compuestos de organomagnesio del tipo R9-MgX (X = Cl o Br) en un solvente apropiado como el tetrahidrofurano o NMP, pueden ser utilizados para preparar los compuestos IC. Las reacciones de este tipo también han sido descritas en la literatura (por ejemplo WO 2010/147430; F. Lamaty et al., Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591) (etapa f) .
Además, los compuestos IA se pueden hacer reaccionar con los compuestos de aluminio disponibles comercialmente del tipo (R9)3A1 (R9 = Me, Et, iso-butilo) utilizando un catalizador apropiado tal como, por ejemplo el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , el dicloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio ( II ) , o el tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) en la presencia de trifenilfosfina, en un solvente adecuado tales como el dimetoxietano, dioxano, tolueno, hexano, DMF o mezclas de los mismos a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente o de las mezclas de solventes, para proporcionar los compuestos IC (etapa f) . Las reacciones de este tipo también han sido descrita en la literatura (por ejemplo WO 2009/015208; A. Cappelli et al., Che MedChem 2010, 5, 739-748; M. J. Bamford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3407-3411). Para mejorar la velocidad de conversión se podría aplicar el calentamiento auxiliado por microondas.
En aquellos casos en donde el substituyente R2 o R6 en los compuestos de la fórmula IB o IC llevan una funcionalidad de áster, la funcionalidad del éster puede ser escindida bajo condiciones básicas (por ejemplo ásteres de metilo o etilo con hidróxido de litio o de sodio en solventes polares tales como metanol, agua o tetrahidrofurano o mezclas de los solventes) o preferentemente bajo condiciones ácidas (por ejemplo, un éster de tere-butilo utilizando el ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano o ácido fórmico en un solvente apropiado tales como los alcoholes semejantes por ejemplo, al isopropanol) para proveer los compuestos finales IB' e IC , respectivamente (etapa g) . Los ásteres adicionales incluyen, pero no están limitados, por ejemplo, a ésteres de alilo o bencilo que pueden ser escindidos por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y como se describió por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4/a. Ed. , 2006, iley N. Y. ) .
En aquellos casos en los cuales la funcionalidad del éster en los substituyentes R4 o R6 no es estable bajo las condiciones de la reacción aplicadas para la síntesis de los compuestos IB e IC (etapas e y f , respectivamente) , los compuestos intermedios 3 pueden ser convertidos primero en los compuestos intermedios 4 o 5 (etapas h e i, respectivamente) , aplicando los mismos métodos como se describieron para las etapas e y f anteriormente. La acilación de los compuestos intermedios 4 y 5 (etapa j) como se describieron para la síntesis de los compuestos IA bajo la etapa c, proporciona entonces los compuestos IB e IC.
Esquema de Reacción 2 R4 o R6 con funcionalidad del ácido carboxílico Los compuestos de la fórmula general ID e ID' en la cual B1 = CH, B2 = N, B3 = CH y R2 es un grupo metilo pueden ser preparados por ejemplo como se describe en el Esquema de Reacción 2.
Por ejemplo, la reacción de la 5-cloro-piridazin-4 -ilamina 6 disponible comercialmente con los ácidos aril o heteroaril-borónicos R1-B(0H)2 o los ásteres borónicos R1-B(0R')2 (substituidos) (por ejemplo pinacol o éster de trimetilenglicol , ya sea disponible comercialmente o preparado utilizando los procedimientos de la literatura como se describen por ejemplo, en "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1/a. Ed. , 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo el aducto de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, produce los compuestos intermedios 7 (etapa a) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki, Puré Appl . Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los trifluoroboratos de arilo o heteroarilo 'BFsK pueden ser utilizados en la reacción de unión transversal aplicando un catalizador de paladio como el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , el acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) - ferroceno] aladio (II) diclorometano en la presencia de una base adecuada tal como el carbonato de cesio o el fosfato de potasio en solventes tales como el tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Los compuestos intermedios 7 también pueden ser sintetizados haciendo reaccionar 6 con reactivos de aril o heteroaril -estaño (substituidos) R1-SnR3 (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea disponibles comercialmente o preparados de acuerdo con los procedimientos de la literatura) en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo el tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , cloruro de bencilbis (trifenil- fosfina) aladio (II) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) o el aducto de dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo THF, dioxano, DMFA o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en la presencia de cloruro de litio. Las uniones de Stille de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Fariña, J. Org. React . 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (etapa a) .
Alternativamente, los compuestos intermedios 7 pueden ser sintetizados a partir de la reacción de 6 con los haluros de aril o heteroaril cinc (substituidos) R^ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea disponibles comeréialmente o sintetizados por los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) níquel (0) ) o de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenil-fosfina) aladio (0) ) en un solvente apropiado tal como THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Las uniones de Negishi de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo "Ñame Reactions for Homologations-Parte 1: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J. , Corey, E. J., Eds . ; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J. , Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J\ Org. Chem. 2010, 4343-4354) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (etapa a) .
Los compuestos intermedios 8 pueden ser sintetizados por ejemplo a partir de los compuestos intermedios 7 por medio de alquilación reductora, por ejemplo haciendo reaccionar 7 con el ortoformiato de trimetilo o trietilo en la presencia de cantidades catalíticas del ácido tales como el ácido trifluoroacético a temperaturas elevadas y la reducción de las especies de iminio formadas in situ con un agente reductor adecuado tal como el borohidruro de sodio o el complej o de borano tetrahidrof rano a temperaturas preferibles de entre 0 ° C y a temperatura ambiente ( etapa b) .
La acilación de los compuestos intermedios 8 con ácidos aril carboxíl icos I I (ya sea disponibles comercialmente o accesibles por los métodos descritos en las referencias o por los métodos conocidos en la técnica) provee los compuestos ID (etapa c) . Las uniones de amida de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transí ormations : A Guide to Functional Group Preparations, 2/a. Edición, Richard C. Larock, John iley & Sons, New York, NY. , 1999) y pueden ser efectuadas por el uso de reactivos de unión tales como ?,?' -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofostato de 1- [bis (dimetilamino) metileno] -1H-1, 2 , 3-triazolo [4 , 5-b] piridinio-3-óxido (HATU) , l-hidroxi-1, 2 , 3 -benzotr iazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) en un solvente adecuado, por ejemplo N , N-dimetil - formamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , diclorometano o dioxano , opcionalmente en la presencia de una base (por ej emplo , trietilamina , N, -di isopropiletilamina (base de Huenig) o 4 - (dimetilamino) piridina) .
Alternat ivamente , los ácidos aril carboxíl icos I I pueden ser convertidos en sus cloruros ácidos por el tratamiento por ejemplo, con cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como el diclorometano . La reacción del cloruro ácido con las aminas 3 en un solvente apropiado tal como el diclorometano o DMF (N, -dimetilformamida) y una base, por ejemplo trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) , piridina, 4 - (dimetilamino) iridina o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes, produce los compuestos ID.
En estos casos en donde el substituyente R4 o R6 en los compuestos de la fórmula ID lleva una funcionalidad del éster, la funcionalidad del éster puede ser escindida bajo condiciones básicas (por ejemplo ásteres de metilo o etilo con hidróxido de litio o sodio en solventes polares tales como el metanol, agua o tetrahidrofurano o mezclas de los solventes) o preferentemente bajo condiciones ácidas (por ejemplo un éster terc-butílico utilizando un ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrof rano o ácido fórmico en un solvente apropiado tales como los alcoholes semejantes al isopropanol) para proveer los compuestos finales ID' (etapa d) . Los esteres adicionales incluyen, pero no están limitados, por ejemplo, a ésteres de alilo o bencilo que pueden ser escindidos por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4/a Ed., 2006, Wiley .Y.) Los compuestos de la fórmula general IE y IE' en la cual B1 = B2 = CH, B3 = N y R2 es un grupo metilo, pueden ser preparados por ejemplo como se describe en el Esquema de Reacción 3.
Por ejemplo, las uniones cruzadas de la 4,6-dicloro-5-nitro-pirimidina 9 disponible comercialmente con los ácidos aril o heteroaril-borónicos (substituidos) R1-B(0H)2 o los ésteres borónicos R1-B(0R' )2 (por ejemplo pinacol o éster de trimetilenglicol , ya sea disponibles comercialmente o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describen por ejemplo en "Boronic Acids Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1/a. Ed. , 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo el aducto de dicloro [1, 1-bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , o acetato de paladio (II) con tri enilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamima o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, produce los productos intermedios 10 (etapa a) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki, Puré Appl . Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los aril o heteroaril-trifluoroboratos I^BFaK pueden ser utilizados en la reacción de unión cruzada aplicando un catalizador de paladio tal como el tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0) , acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) diclorometano) en la presencia de una base adecuada tal como el carbonato de cesio o el fosfato de potasio en solventes tales como el tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Esquema de Reacción 3 Los compuestos intermedios 10 también pueden ser sintetizados haciendo reaccionar 9 con reactivos de aril o heteroaril estaño R1-SnR3 (substituidos) (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea disponibles comercialmente o preparados de acuerdo con los procedimientos de literatura) en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , cloruro de bencilbis (trifenil-fosfina) paladio (II), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenil-fosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en la presencia de cloruro de litio. Las uniones de Stille de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Fariña, J. Org. React . 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (etapa a) .
Alternativamente, los compuestos intermedios 10 pueden ser sintetizados de la reacción de 9 con los haluros de aril o heteroaril cinc R1-ZnX (substituidos) (X = Cl, Br o I) (ya sea disponibles comercialmente o sintetizados por los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo el tetrakis (trifenilfosfin) níquel ( 0 ) ) o de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenil-fosfin) paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como THF 0 DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Las uniones de Negishi de este tipo son descritos ampliamente en la literatura (por ejemplo "Ñame Reactions for Homologations-Part 1: Negishi cross-coupling reaction" , Li, J. J. , Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y se conocen bien de aquellos expertos en la técnica (etapa a) .
La reducción de los compuestos intermedios 10 por ejemplo por medio de hidrogenación (utilizando por ejemplo un catalizador adecuado sobre carbono en un solvente apropiado tal como MeOH, EtOH, EtOAc o mezclas de los mismos) provee las aminas 11 (etapa b) . Alternativamente, los compuestos intermedios 11 pueden ser preparados a partir de la 4 -bromo o 4-cloro-5-aminopirimidina 15 disponible comercialmente aplicando las reacciones de unión cruzada catalizadas por un metal como se describieron bajo la etapa a anterior (etapa 1) .
El grupo de amina en los compuestos intermedios 11 es protegido por ejemplo con un grupo protector de tere- butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o de pivaloilo utilizando los métodos descritos en la literatura para dar los compuestos intermedios 12 (etapa c) .
La alquilación de 12 con CH3-LG en el cual LG significa un grupo saliente adecuado tal como el bromo (u otro grupo saliente tal como el cloro, yodo u OS02alquilo, OSC^fluoroalquilo, OS02arilo) utilizando una base apropiada y un solvente tal como el hidruro de sodio en tetrahidrofurano, proporciona los compuestos intermedios 13 (etapa d) .
La remoción del grupo protector en los compuestos intermedios 13 aplicando los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y como se describen en la literatura (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4/a Ed. , 2006, Wiley N.Y.), proporciona los compuestos intermedios 14 (etapa e) .
La acilación de los compuestos intermedios 14 con los ácidos aril carboxílicos II (ya sea disponibles comercialmente o accesibles por métodos descritos en las referencias o por los métodos conocidos en la técnica) proporciona los compuestos IE (etapa f) . Las uniones de amida de este tipo son descritas ampliamente en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2/a Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. , 1999) y pueden ser efectuadas por el uso de reactivos de unión tales como, por ejemplo, el ?,?' -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofostato de 1- [bis (dimetilamino) metileno] -1H-1 , 2 , 3 -triazolo [4 , 5-b] piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi-l, 2 , 3-benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) en un solvente adecuado, por ejemplo la N, -dimetil-formamida (D F) , dimetilacetamida (DMA) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N, -diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4-(dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los ácidos aril carboxílicos II pueden ser convertidos en sus cloruros ácidos por el tratamiento por ejemplo, con cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano. La reacción del cloruro ácido con las aminas 3 en un solvente apropiado tal como el diclorometano o DMF (N,N-dimetilformamida) y una base, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) , piridina, 4-(dimetilamino) piridina) o bis (trimetilsilil ) amida de litio a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o mezcla de solventes, produce el compuesto IE (etapa f) .
En aquellos casos en donde el substituyente R4 o R6 en los compuestos de la fórmula IE lleva una funcionalidad de éster, la funcionalidad de éster puede ser escindida bajo condiciones básicas (por ejemplo esteres de metilo o etilo con hidróxido de litio o sodio en solventes polares tales como el metanol, agua o tetrahidrofurano o mezclas de los solventes) o preferentemente bajo condiciones ácidas (por ejemplo un éster terc-butílico utilizando un ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano o ácido fórmico en un solvente apropiado tales como los alcoholes semejantes, por ejemplo al isopropanol) para proveer los compuestos finales IE' (etapa g) . Los ásteres adicionales incluyen, pero no están limitados, por ejemplo, a ásteres de alilo o bencilo que pueden ser escindidos por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4/a Ed. , 2006, iley N.Y.) Alternativamente, los compuestos IE también pueden ser preparados por la unión cruzada catalizada con un metal de los compuestos intermedios 17 con los haluros de arilo o heteroarilo cinc (substituidos) , ácidos borónicos o ésteres o estañatos (etapa j) aplicando los métodos de la reacción como se describieron anteriormente. Los compuestos intermedios 17 a su vez son accesibles a partir de los compuestos intermedios 16 por medio de acilación con ácidos aril o heteroarílieos utilizando nuevamente las condiciones descritas anteriormente (etapa i) . Los compuestos intermedios 16 finalmente pueden ser sintetizados por la alquilación de los compuestos intermedios 15 con CH3-LG (LG tiene el mismo significado que el definido anteriormente) (etapa h) . Para este fin puede ser ventajoso proteger primero el grupo de amina en los compuestos intermedios 15 con un grupo protector tal como el grupo terc-butoxicarbonilo, el cual puede ser escindido después de la alquilación utilizando los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se describió en la literatura y como se describieron anteriormente para la preparación de los compuestos intermedios 14 a partir de los compuestos intermedios 11.
Los compuestos intermedios 14 también pueden ser obtenidos por medio de la unión cruzada de los compuestos intermedios 16 con los haluros de aril o heteroaril cinc (substituidos) , ácidos borónicos o ésteres o estañatos aplicando los métodos de la reacción como se describieron anteriormente (etapa k) .
Esquema de Reacción 4 18 19 20 Esquema de Reacción 4 (Cont.
Si los ácidos aril carboxílicos II no están disponibles comercialmente , los mismos pueden ser preparados por los métodos descritos en la literatura y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el ácido carboxílico 23 puede ser preparado de acuerdo con el Esquema de Reacción 4.
La unión cruzada del éster metílico del ácido 3-bromo-5-trifluorometil-benzoico disponible comercialmente con el 2-(trimetilsilil) etanotiol utilizando un sistema catalítico adecuado tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) /Xantphos en la presencia de una base tal como la diisopropiletilamina en un solvente adecuado semejante al dioxano, preferentemente a temperaturas elevadas, produce el compuesto intermedio de tioéster 19 (etapa a) . La escisión del grupo de trimetilsililetilo en 19 con, por ejemplo el fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano provee el tiol 20 (etapa b) . Las reacciones de este tipo han sido descritas en la literatura, por ejemplo en WO2008055847. La alquilación del grupo de tiol en 20 con el éster terc-butílico del ácido 4-bromo-butírico disponible comercialmente utilizando una base apropiada y un solvente tal como la trietil o diisopropiletil -amina en acetonitritlo o N, N-dimetilformamida, proporciona el compuesto intermedio 21 (etapa c) . La oxidación del átomo de azufre con los agentes oxidantes tales como oxone® en los solventes adecuados tales como el metanol o el agua o una mezcla de los solventes, conduce al compuesto de aril sulfonilo 22 (etapa d) . La escisión del grupo del éster terc-butílico utilizando por ejemplo el ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano o ácido fórmico en un solvente apropiado tales como los alcoholes semejantes, por ejemplo el isopropanol, proporciona el compuesto intermedio ácido 23 (etapa e) .
Todavía otro ejemplo para la síntesis de un ácido aril carboxílico 11 es mostrado en el Esquema de reacción 5.
Esquema de Reacción 5 24 25 26 El yodo en el 3-cloro-5-yodobenzoato de metilo 24 disponible comercialmente puede ser intercambiado por un grupo de metilsulfona para dar el compuesto intermedio 25 (etapa a) . Las reacciones de este tipo han sido descritas en la literatura (por ejemplo W. Zhu, D. Ma J. Org. Chem. 2005, 70(7), 2696-2700). Por ejemplo, la reacción 24 con el metanosulfinato de sodio en la presencia de un catalizador metálico tal como el yoduro de cobre (I), la L-prolina y una base tal como el hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como el DMSO, proporciona los compuestos intermedios 25. El calentamiento puede ser aplicado para facilitar la reacción.
El grupo cloro en el compuesto intermedio 25 puede ser convertido en un grupo ciclopropilo utilizando por ejemplo el bromuro de ciclopropil cinc (II) en la presencia de un sistema catalizador adecuado tal como PEPPSI-Ipr (dicloruro de [1 , 3-bis (2 , 6 -diisopropilfenil) imidazol-2 -ilideno] (3 -cloropiridil ) paladio (II ) ) con el 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona en un solvente tal como el tetrahidrofurano, preferentemente a temperaturas más elevadas hasta el punto de ebullición del solvente para dar el compuesto intermedio 26. Las reacciones catalizadas con Pd de este tipo utilizando el bromuro de ciclopropil cinc han sido descritas en la literatura (por ejemplo WO2008154271 ; WO2010011316) . Bajo las condiciones de la reacción aplicadas, la escisión del éster metílico puede ocurrir para dar directamente los compuestos intermedios 56. Si no ocurre la escisión del éster bajo las condiciones de la reacción aplicadas, el grupo del éster puede ser escindido por los métodos conocidos en la técnica y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. . Greene y P.G.M. Wuts, 4/a Ed. , 2006, Wiley N.Y.) para dar los compuestos 26 (etapa b) .
Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1.
Como los compuestos de la fórmula I de la invención son agonistas del receptor de GPBAR1 , los compuestos serán útiles para la reducción de la glucosa, los lípidos, y la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos quienes tienen una tolerancia alterada a la glucosa o quienes están en una condición pre-diabética. Los compuestos de la fórmula I son útiles adicionalmente para la mejora de la hiperinsulinemia, lo cual ocurre frecuentemente en pacientes diabéticos o pre-diabéticos, modulando las oscilaciones en el nivel de la glucosa del suero que ocurre frecuentemente en estos pacientes. Los compuestos de la fórmula I también son útiles en la reducción de los riesgos asociados con el síndrome metabólico, en la reducción del riesgo del desarrollo de la aterosclerosis o del retardo del inicio de la aterosclerosis, y la reducción del riesgo de la angina, la claudicación, los ataques cardiacos, los ataques de apoplejía, y la enfermedad de las arterias coronarias. Manteniendo la hiperglucemia bajo control, los compuestos son útiles para retardar o prevenir la restenosis vascular y la retinopatía diabética.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son útiles para mejorar o restablecer la función de las células ß, de modo que los mismos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes del tipo I o en el retardo o prevención de un paciente con la diabetes del tipo 2 de la necesidad de una terapia con insulina. Los compuestos pueden ser útiles para reducir el apetito y el peso corporal en sujetos obesos y por lo tanto puede ser útil en la reducción del riesgo de las co-morbididades asociadas con la obesidad tales como la hipertensión, aterosclerosis, diabetes, y dislipidemia. Por la elevación de los niveles del GLP-1 activo in vivo, los compuestos son útiles en el tratamiento de los trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y esquizofrenia.
Por consiguiente, la expresión "enfermedades que están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1" significa las enfermedades tales como las enfermedades metabólicas, cardiovasculares, y las enfermedades inflamatorias, por ejemplo la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional, la glucosa alterada en el ayuno, la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la obesidad, el síndrome metabólico, la isquemia, el infarto al miocardio, la retinopatía, la restenosis vascular, la hipercolesterolemia, la hipertrigliciridemia, la dislipidemia o la hiperlipidemia, los trastornos de los lípidos tales como el colesterol de HDL bajo o el colesterol de LDL elevado, la presión sanguínea elevada, la angina de pecho, la enfermedad de las arterias coronarias, la aterosclerosis , la hipertrofia cardiaca, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , la psoriasis, la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, los trastornos asociados con la nutrición parenteral especialmente durante el síndrome del intestino delgado, el síndrome del intestino irritable (IBS), las enfermedades alérgicas, el hígado graso (por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólica, NAFLD) , la fibrosis del hígado (por ejemplo la esteatohepatitis no alcohólica, NASH) , la colangitis esclerosante primaria (PSC) , cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (PBC) , colestasis del hígado, la fibrosis del riñon, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y los trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y el deterioro cognitivo.
En un aspecto particular, la expresión "enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1" se refiere a la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional, la glucosa alterada en el ayuno, la tolerancia alterada a la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la hipercolesterolemia y la dislipidemia.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y a un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de las enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1.
Además, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente para su uso como substancias terapéuticamente activas, particularmente como substancias terapéuticas activas para el tratamiento de las enfermedades que están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1. En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I para su uso en la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional, la glucosa alterada en el ayuno, la tolerancia alterada a la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la hipercolesterolemia y la dislipidemia, más particularmente para su uso en la diabetes, preferentemente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional o la hiperglucemia.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1, tal método comprende la administración de una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o animal. En particular, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional, la glucosa alterada en el ayuno, la tolerancia alterada a la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la hipercolesterolemia y la dislipidemia, más particularmente para el tratamiento de la diabetes, preferentemente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional o la hiperglucemia.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente para el tratamiento de las enfermedades que están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de GBPAR1. En particular, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente para la preparación de los medicamentos para el tratamiento de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional, la glucosa alterada en el ayuno, la tolerancia alterada a la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la hipercolesterolemia y la dislipidemia , más particularmente para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes, preferentemente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional o la hiperglucemia.
También está contemplada aquí una terapia combinada utilizando uno o más compuestos de la fórmula I o las composiciones de la presente invención, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos seleccionados independientemente del grupo que consiste de los siguientes: (a) los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma humano (PPAR) (por ejemplo, tiazolidindionas y glitazonas, por ejemplo, rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona, englitazona, balaglitazona, y netoglitazona, (b) biguanidas tales como la metformina, clorhidrato de metformina, buformina y ferformina, (c) inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) , tales como sitagliptina, fosfato de sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, carmegliptina, y denagliptina , (d) incretinas tales como los agonistas del receptor del péptido 1 semejante al glucagón (GLP-1) tales como exenatida (Byetta™) , liraglutida (Victoza™) , GLP-1 (7-36) amida y sus análogos, GLP-1 (7-37) y sus análogos, AVE-0010 (ZP-10) , R1583 (taspoglutida) , GSK-716155 (albiglutida, GSK/Human Genome Sciences) , BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) y CJC-1134-PC (Exendin-4 :PC-DAC™) o el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) , (e) la insulina o los análogos de insulina tales como la insulina LysPro o las formulaciones inhaladas que comprenden insulina, (f) sulfonilureas tales como tolazamida, clorpropamida, glipizida, glimepirida, gliburida, glibenclamida, tolbutamida, acetohexamida o glipizida, (g) inhibidores de a-glucosidasa tales como miglitol, acarbosa, epalrestat, o voglibosa, (h) los inhibidores de la biosíntesis del colesterol tales como los inhbidores de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina , itavastina, nisvastatina y rivastatina, o los inhibidores de la escualeno epoxidasa, por ejemplo, la terbinafina, (i) los agentes elevadores del HDL del plasma tales como los inhibidores de CETP por ejemplo, anacetrapib, torcetrapib y dalcetrapib, o agonistas alfa de PPAR, por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato, (j) los agonistas alfa/gamma dobles de PPAR tales como muraglitazar, naveglitazar, aleglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar y JT-501, (k) agentes de captura del ácido biliar, por ejemplo, resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol) , o inhibidores del transportador del ácido biliar ileal (BATi) ; (1) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico, niacinamida o sales de los mismos, (m) los inhibidores de la absorción del colesterol tales como la ezetimiba o inhibidores de la acil-Coenzima A: colesterol O-acetil transferasa (ACAT) tales como avasimibe , (n) moduladores del receptor de estrógeno selectivos (tales como el raloxifeno o tamoxifeno) o los agonistas de LXR alfa o beta, antagonistas o agonistas parciales (por ejemplo, 22 (R) -hidroxicolesterol , 24 (S) -hidroxicolesterol, T0901317 o GW3965) ; (o) inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) , alfa2 -antagonistas e imidazolinas (por ejemplo, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano) , (p) secretagogos de insulina tales como linoglirida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida cálcica hidratada o meglitinida) ; (q) inhibidores de SGLT-2 (por ejemplo, dapaglifozina, serglifozina y tofoglifozina) , (s) activadores de glucosinasa tales como los compuestos descritos por ejemplo en WO 00/58293 Al; (t) inhibidores de la tirosina fosfatasa-?? de la proteína (PTP-1B) , (u) antagonistas del receptor de glucagón, (v) agentes anti -obesidad tales como flenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sibutramina, orlistat, antagonistas de los neuropéptidos Yl o Y5, agonistas del neuropéptido Y2 , agonistas del MC4R (receptor de melanocortina 4) , los antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide 1 (CB-1) , y agonistas del receptor adrenérgico ß3 (por ejemplo, GW-320659) , agonistas del factor del crecimiento de los nervios (por ejemplo, axokina) , agonistas de la hormona del crecimiento (por ejemplo, AOD-9604), inhibidores del transportador/reabsorción de 5-HT (serotonina) (por ejemplo, Prozac) , inhibidores de la reabsorción de DA (dopamina (por ejemplo, Buproprion) , bloqueadores de la reabsorción de 5-HT, NA y DA, extractos de plantas esteroidales (por ejemplo, P57) , agonistas de CCK-A (colecistoquinina A) , agonistas inversos/antagonistas de GHSRla (receptor del secretagoto de la hormona del crecimiento) , el anticuerpo de grelina, antagonistas de MCH1R (hormona concentradora de melanina IR) (por ejemplo, SNAP 7941), antagonistas/agonistas de MCH2R (hormona concentradora de la melanina 2R) , agonistas o antagonistas inversos de H3 (receptor 3 de histamina) , antagonistas de Hl (receptor de histamina 1) , inhibidores de FAS (sintasa del ácido graso) , inhibidores de ACC-2 (acetil-CoA carboxilasa-1) , inhibidores de DAGT-2 (diacilglicerol aciltransferasa 2) , inhibidores de DGAT-1 (diacilglicerol aciltransferasa) , agonistas de CRF (factores de liberación de corticotropina) , antagonistas de Galanina, UCP-1 (proteína 1 de desacoplamiento) , 2 o 3 activadores, leptina o derivados de le tina, antagonistas opioides, antagonistas de orexina, agonistas de BSR3, agonistas de IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas de BRS3 (subtipo 3 del receptor de bombesina) , agonistas de 5-HT1B, antagonistas de POMC, CNTF (factor neurotrófico ciliar o un derivado de CNTF) , Topiramato, antagonistas glucocorticoides, agonistas de 5-HT2c (receptor 2C de la serotonina (por ejemplo, Lorcaserina) , inhibidores de EDE (fosfodiesterasa) , inhibidores del transportador del ácido graso, inhibidores del transportador de dicarboxilato, inhibidores del transportador de glucosa, (w) agentes antiinflamatorios tales como inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) (por ejemplo, rofecoxib y colecoxib) ; glucocorticoides, azulfidina, inhibidores de trcmbina (por ejemplo, heparina, argatroban, melagatran, dabigatran) e inhibidores de la agregación de las plaquetas (por ejemplo, antagonistas del receptor del fibrinógeno de la glucoproteína Ilb/lIIa o aspirina) , y ácido ursodesoxicólico (UDCA) y el ácido norursodesoxicólico (norUDCA) e (y) antihipertensivos tales como los bloqueadores beta (por ejemplo, antagonistas del receptor de la angiotensina II tales como losartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan o valsartan; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tales como enalaprilo, captoprilo, cilazaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, lisonoprilo y fosinoprilo; bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina y diltiazam y antagonistas endotelianos .
Tales otros compuestos farmacéuticamente activos pueden ser administrados en una cantidad utilizada comúmmente por lo tanto, de manera contemporánea o consecutiva, con un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En el tratamiento de pacientes que tienen diabetes del tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome metabólico, trastornos neurológicos , y co-morbididades que acompañan a estas enfermedades, más de un compuesto farmacéuticamente activo es administrado comúnmente. Los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden ser administrados generalmente a un paciente que ya está tomando uno o más de otros fármacos para estas condiciones. Cuando un compuesto de la fórmula I es utilizado contemporáneamente con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos, una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que contiene tales otros compuestos farmacéuticamente activos y el compuesto de la fórmula I, es preferida. Por consiguiente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos como se definieron anteriormente. Cuando se utiliza en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, el compuesto de la fórmula I de la presente invención y los otros compuestos activos farmacéuticamente pueden ser utilizados en dosis inferiores que cuando cada uno es utilizado por separado. Estas clases de composiciones farmacéuticas también están incluidas en la invención.
Sin embargo, la terapia combinada también incluye las terapias en las cuales el compuesto de la fórmula I y uno o más de los otros compuestos farmacéuticamente activos son administrados en diferentes formas de dosificación, pero con programas superpuestos. La invención también se refiere así a un método para el tratamiento de enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1, tal método comprende administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más de los otros compuestos farmacéuticamente activos a un ser humano o animal .
Prueba Farmacológica La siguiente prueba fue llevada a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I: El ADNc del receptor de GPBAR1 humano (Genbank : NM_170699 con la excepción de una mutación C : G silenciosa en la posición 339 del codón de partida ) fue amplif icada por la reacción en cadena de la pol imerasa ( PCR) del ADNc humano e insertado en pCineo ( Promega) por los métodos estándares (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al . ) . El clon final fue verificado por el análisis de la secuencia del ADN. El plásmido fue transfectado en las células de CHO deficientes en la actividad de la dihidrofolato reductasa (CHO-dhfr-) utilizando la Lipofectamina plus (Invitrogen) . Los clones fueron aislados en condiciones de disolución limitada e identif icados por las actividades en el ensayo de cA P utilizando el ácido l itocól ico como agonista . Una línea celular clonal que exhibe la actividad más grande en el incremento de cAMP fue seleccionada e ident if icada como una que proporciona buenas respuestas durante hasta al menos 20 pasadas .
Ensayo de cAMP Las células de CHO-dhfr (menos ) que expresan los receptores de la GPBAR1 humano son sembradas 17 - 24 horas previo al experimento en 50 , 000 células por cavidad en una placa de 96 cavidades, negra, con un fondo claro plano (Corning Costar # 3904) en DMEM (Invitrogen No. 31331) , suplemento lx HT, con suero de bovino fetal al 10 % y se incuba en CO2 al 5 % y 37 °C en un incubador humidif icado. El medio del crecimiento fue intercambiado con el amortiguador de Bicarbonato de Krebs Ringer con IBMX 1 mM y se incuba a 30 °C durante 30 minutos. Los compuestos fueron agregados a un volumen de ensayo final de 100 µ? y se incuban durante 30 minutos a 30 °C. El ensayo fue detenido por la adición de 50 µ? del reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1.5 % Tritón X100, 2.5 % NP40, 10 % NaN3) y 50 µ? de las soluciones de detección (20 µ? mAb Alexa700-cAMP 1:1, y 48 µ? Rutenio-2-???-cAMP) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La transferencia de energía de resolución en el tiempo es medida por un lector de TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburgo Alemania) , equipado con un láser de ND:YAG como una fuente de excitación. La placa es medida dos veces con la excitación a 355 nm y la emisión con un retardo de 100 ns y un intervalo de ns, tiempo de exposición total 10s en 730 (anchura de banda de 30 nm) o 645 nm (anchura de banda de 75 nm) , respectivamente. La señal medida a 730 nm tiene que ser corregida para el fondo de rutenio, la excitación directa de Alexa y el control del amortiguador. La señal de FRET es calculada como sigue: FRET = T730-Alexa730-P (T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-B645 , en donde T730 es la cavidad de prueba medida a 730 nM, T465 es la cavidad de prueba medida a 645 nm, B730 y B645 son los controles del amortiguador a 730 nm y 645 nm, respectivamente. El contenido de cAMP es determinado a partir de la función de una extensión de la curva estándar desde 10 µ? hasta 0.13 nM del cAMP.
Los valores de EC50 fueron determinados utilizando el análisis de la Base de Actividad (ID Business Solution, Limited) . Los valores de EC50 para vina amplia gama de ácidos biliares generados a partir de este ensayo estuvieron de acuerdo con los valores publicados en la literatura científica. La especificidad para GPBAR1 fue probada en las células de CHO no transíectadas de la misma manera que anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I tienen una actividad en el ensayo anterior (EC50) preferentemente de 0.5 nM hasta 10 µ?, más preferentemente de 0.5 nM hasta 1 µ? y aún más preferentemente de 0.5 nM hasta 100 nM.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de EC50 humano en el ensayo de cAMP funcional descrito anteriormente: Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizadas como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Los mismos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente , por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo, en la forma de las soluciones de inyección o suspensiones o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier pesona experta en la técnica enlazando los compuestos descritos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias valiosas terapéuticamente, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores no solamente son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. Así, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o los derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales, pueden ser utilizados como materiales portadores para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin embargo, no se podrían requerir ningunos portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores adecuados para la producción de las soluciones y los jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, los azúcares inversos y semejantes. Los materiales portadores adecuados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, el glicerol y los aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-líquidos . Los materiales portadores adecuados para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos sintéticos o semi-sintéticos , los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Los estabilizadores, conservadores, agentes humectantes y emulsionantes, usuales, los agentes mej oradores de la consistencia, los agentes mejoradores del sabor, las sales para hacer variar la presión osmótica, las substancias amortiguadoras, los solubilizantes , los colorantes y los agentes enmascaradores y los antioxidantes llegan a ser tomados en con sideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I pueden variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad que va a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y será ajustada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 1 hasta 1000 mg, especialmente de manera aproximada 1 hasta 300 mg, llega a ser tomado en consideración. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso, el compuesto podría ser administrado con una o varias unidades de dosificación, por ejemplo, en 1 a 3 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente de manera aproximada 1-500 mg, preferentemente 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos Cl a C5 ilustran las composiciones típicas de la presente invención, pero sirven solamente como representativas de las mismas.
Ejemplo Cl Las tabletas recubiertas con una película que contienen los siguientes ingredientes, pueden ser fabricadas de la manera convencional.
Ingredientes Por tableta Núcleo: Compuesto de la fórmula I 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del Núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de la Película: Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Oxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y comprimido para dar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos son laqueados con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado anteriormente.
Ejemplo C2 Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de una manera convencional .
Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula I 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes son tamizados y mezclados y llenados en cápsulas del tamaño 2.
Ejemplo C3 Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de la fómula I 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético agregar c.s. hasta pH 5.0 Agua para las soluciones de inyección agregar 1.0 mi El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de Polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte) . El pH es ajustado hasta 5.0 por ácido acético. El volumen es ajustado hasta 1.0 mi por la adición de la cantidad residual de agua. La solución es filtrada, se llena en los viales utilizando un excedente apropiado y se esterilizan.
Ejemplo C4 Las cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Contenidos de la cápsula Compuesto de la fórmula I 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soya hidrogenado 8.0 mg Aceites de plantas parcialmente 34.0 mg hidrogenados Aceite de semilla de soya 110.0 mg Peso de los contenidos de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Oxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en una fusión por calentamiento de los otros ingredientes y la mezcla es llenada en cápsulas de gelatina dura del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas son tratadas de acuerdo con los procedimientos usuales .
Ej emplo C5 Los sobrecitos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de una manera convencional : Compuesto de la fórmula I 50.0 g Lactosa, polvo fino 1015.0 g Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetil celulosa sódica 14.0 g Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellenan en sobrecitos.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Los mismos sin embargo, no están limitados en su alcance de ninguna manera.
Ej emplos Ejemplo 1 N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridazin-3 -il] -3-metanosulfonil-N-metil-5 - rifluorometil-benzamida A una solución de la [6-cloro-4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -metil-amina (95 mg, 355 µp???) en diclorometano (5 mi) se agrega el ácido 3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoico (95.2 mg, 355 µp???) y tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridinio (117 mg, 426 µp???, CAS RN 878-23-9) y N-etildiisopropil-amina (97.7 mg, 124 µ?, 710 µp???) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas y luego se vierte en 30 mi de la solución de bicarbonato acuoso y 30 mi de diclorometano y las capas se separan. La capa acuosa fue extraída una segunda vez con 30 mi de diclorometano. Las capas orgánicas fueron lavadas con 30 mi de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. El compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando el sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100) . Sólido incoloro (63 mg, 34.4 %) . MS (ESI+) : m/z = 518.056 ([M+H]+).
Compuestos Intermedios a) [6-Cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3 - il] -metil-amina A una solución de la 6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-ilamina (300 mg, 1.18 mmol) en ortoformiato de trimetilo (1.00 g, 1.04 mi, 9.46 mmol) se agregan 2-3 gotas del ácido trifluoroacético . La mezcla de la reacción se agita a reflujo durante 2 horas y luego se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en 5 mi de tolueno y se concentra nuevamente bajo vacío. Esto se repite durante tres veces para remover completamente la totalidad de la substancias volátiles. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (3 mi) y el complejo de borano tetrahidrofurano (solución 1 M, 2.96 mi, 2.96 mmol) se agrega en porciones a 0 °C. La mezcla de la reacción se agita a 90 °C durante 2 horas y la solución café resultante se enfría gradualmente hasta 0 °C y se agrega lentamente el ácido clorhídrico acuoso al 25 % (1 mi) . La mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora y luego se vierte en 30 mi de agua y 30 mi de acetato de etilo. Se agrega la solución de hidróxido de sodio acuosa (25 %, 2 mi) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae una segunda vez con 30 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con 30 mi de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100). Sólido amarillo claro (119 mg, 37.6 %) . MS (ESI + ) : m/z = 268.065 ( [M+H]+) . b) 6-Cloro-4- (4 - f luoro- 2 -metoxi - f enil ) -piridazin-3-ilamina A una solución de la 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (2.5 g, 12.0 mmol, CAS R 446273-59-2) en 1,2-dimetoxietano (30 mi) se agrega el ácido 4-fluoro-2-metoxif enilborónico (2.45 g, 14.4 mmol, CAS RN 179899-07-1) y una solución de carbonato de sodio acuosa 2M (10 mi) . La mezcla de la reacción se agita bajo atmósfera de argón durante 15 minutos. Se agregan acetato de Pd(II) (135 mg, 600 µ????) y trif enilf osf ina (315 mg, 1.2 mmol) . La mezcla de reacción roja oscura se agita a 90 °C durante 8 horas y luego se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % (200 mi) y acetato de etilo (200 mi) , se filtra sobre dicalita y las capas se separan. La capa acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo (200 mi) . Las capas orgánicas se lavan con 200 mol de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica pur cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 120 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano: acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100) . Sólido rojo claro (1.71 mg, 56.2 %) . MS (ESI + ) : m/z = 254.050 ( [M+H]+) . c_) Ester metílico del ácido 3 -metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoico La mezcla que consiste de l-bromo-3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benceno (0.20 g, 0.66 mmol , Combi-Blocks , Inc.), el complejo de diclorometano y dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (20.4 mg, 0.025 mmol, CAS RN 72287-26-4) y trietilamina (0.134 g, 0.184 mi, 1.32 mmol) en acetato de etilo (2 mi) y metanol (2 mi) se agita a 110 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 70 bares durante 20 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente se agrega gel de sílice y se evapora la suspensión café. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 50 : 50). Aceite café claro (0.156 mg, 83 %) . MS (GC_MS (El)): m/z = 282.0 [M] . d) Acido 3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoico (1.0 g, 3.54 mmol) en dioxano (15 mi) se agrega agua (15 mi) e hidróxido de litio monohidratado (186 mg, 4.43 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vierte en 100 mi de ácido clorhídrico acuoso 1 M y 100 mi de acetato de etilo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae una segunda vez con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con 100 mi de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. Sólido incoloro (930 mg, 98 %) . MS (ESI") : m/z = 266.995 ( [M-H]~) .
Ejemplo 2 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3 - il] -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil -benzamida A una solución de la N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil -benzamida (50 mg, 96.5 µp??? , ejemplo 1) en metanol (2 mi) y acetato de etilo (2 mi) se agrega paladio sobre carbón vegetal activado (10 %, 10 mg, 96.5 µp???) bajo atmósfera de argón. El aparato de la reacción se evacúa y se purga con gas hidrógeno. La reacción se agita bajo una amósfera de hidrógeno de 1.7 bares durante 8 horas. La mezcla de la reacción se filtra sobre dicalita y el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100) . El producto se purifica por HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol:agua con 0.05 % del ácido fórmico (80 : 20 hasta 98 : 2) para dar el compuesto del título como un sólido café claro (13 mg, 27.9 %) . MS (ESI+) : m/z = 484.095 ([M+H]+).
Ejemplo 3 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridazin-3-il] -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida A una solución de la N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -3 -metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil -benzamida (100 mg, 193 µt??? , ejemplo 1) en tetrahidrofurano (2 mi) se agrega cloruro de metil-zinc (solución 2M en tetrahidrofurano, 145 µ? , 290 µp???) y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (400 µ? , CAS RN 80-73-9) y PEPPSI-IPr (2.62 mg, 3-86 µ?t??? , CAS RN 905459-27-0). La mezcla de la reacción se agita A 60 °C durante 5 horas, se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo (30 mi) . Las capas orgánicas se lavan con salmuera (30 mi) , se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100) . Sólido café claro (70 mg, 72.9 %) . MS (ESI+) : m/z = 498.110 ([M+H]+).
Ejemplo 4 N- [6-cloro-4 -o-tolil-piridazin-3 -il] -3 -metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la [6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il] -metil-amina y ácido 3 -metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 1, compuesto intermedio d) después de un tiempo de reacción de 18 horas, aplicando una segunda etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol : agua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2). Espuma incolora (23 %) . MS (ESI+) : m/z = 484.070 ([M+H]+).
Compuestos Intermedios a) (6-Cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -metil-amina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, el compuesto intermedio a, a partir de la 6-cloro-4 -o-tolil-piridazin-3 - ilamina y utilizando un gradiente del eluyente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 70) para la purificación cromatográfica . Una segunda etapa de purificación sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) (gradiente de n-heptano:acetato de etilo (100 : 0 hasta 40 : 60) ) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (17 %) . MS (ESI+) : m/z = 234.080 ([M+H]+). b) 6 -Cloro-4 -o-tolil-piridazin-3 -ilamina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, el compuesto intermedio b, a partir de la 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (CAS R 446273-59-2) y ácido o-tolilborónico (CAS RN 16419-60-6) . Sólido café claro (41 %) . MS (ESI+) : m/z = 220.064 ( [M+H]+) .
Ejemplo 5 N- (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -metil-amina y el ácido 3 -metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 1, compuesto intermedio d) después de un tiempo de reacción de 18 horas y utilizando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 30 : 70) para la purificación cromatográfica . Otra etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol : agua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2) proporcionó el compuesto deseado como un sólido incoloro (20 %) . MS (ESI+) : m/z = 470.054 ( [M+H] +) . a) (6-Cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -metil-amina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, el compuesto intermedio a, a partir de la 6-cloro-4-fenil-piridazin-3-ilamina y utilizando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 40 : 60) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (52 %) . MS (ESI+) : m/z = 220.064 ([M+H]+). b) 6 -Cloro-4 -fenil-piridazin-3 - ilamina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, el compuesto intermedio b, a partir de la 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (CAS RN 446273-59-2) y ácido fenilborónico (CAS RN 98-80-6) . Sólido amarillo claro (38 %) . MS (ESI+) : m/z = 206.048 ([M+H]+).
Ejemplo 6 N- (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la (6-cloro-4-fenil-piridazin-3- il) -metil-amina (ejemplo 5, el compuesto intermedio a) y el ácido 3- (morfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico y utilizando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 30 : 70) para la purificación cromatográfica . Otra etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol:agua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (14 %) . MS (ESI+) : m/z = 541.090 ( [M+H] +) .
Compuestos Intermedios a) Ácido 3- (morfolin-4 -sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-(morfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico (1.04 g, 2.94 mmol) en dioxano (10 mi) se agrega agua (10 mi) e hidróxido de litio monohidratado (154 mg, 3.68 mmol) y la solución clara resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre ácido clorhídrico acuoso 1 M (100 mi) y 100 mi de acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo (100 mi) . Las capas orgánicas se lavan con salmuera (100 mi) , se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío para dar el compuesto deseado como un sólido incoloro (1 g, 100 %) el cual fue puro para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI" ) : m/z = 338.033 ( [M-H] ~) . b) Ester metílico del ácido 3 - (morfolin-4 -sulfonil-5-trifluorometil -benzoico A una solución enfriada con hielo del 3-( c lorosul foni 1 - 5 - 1 ri f luoromet i 1 -benzoato de metilo (1.0 g, 3.3 mmol, Buttpark Ltd.) en diclorometano (10 mi) se agrega la N- et i ldi isoprop lamina (854 mg , 1.15 mi, 6.61 mmol) y morfolina (317 mg , 317 µ? , 3.63 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % (100 mi) y diclorometano (100 mi) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae una segunda vez con diclorometano (100 mi) . Las capas orgánicas se lavan con salmuera (100 mi) , se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 35 : 65). Sólido color blanco mate (1.04 g, 89 %) . MS (El): m/z = 353.087 [M] ) .
Ejemplo 7 N- (6-cloro-4-f enil-piridazin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trif luorometil-benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -metil -amina (ejemplo 5, el compuesto intermedio a) y el ácido 3, 5-bis (trif luorometil) benzoico (CAS R 725-89-3) y utilizando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 30 : 70) para la purificación cromatográf ica. Otra etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NK) con un gradiente de metanol:agua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (5 %) . MS (ESI+) : m/z = 460.064 ([M+H]+).
Ejemplo 8 N- [6-cloro-4- (2-metoxi-piridin-3-il) -piridazin- 3 - i 1 ] - 3-metanosulfonil-N-metil -5 -trif luorometil-benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la [6-cloro-4- (2-metoxi-piridin-3- il] -met il-amina y el ácido 3-metanosulfonil-5-trif luorometil-benzoico (ejemplo 1, compuesto intermedio d) después de un tiempo de reacción de 27 horas, y utilizando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 20 : 80) para la purificación cromatográf ica. Sólido amarillo claro (10 %) . MS (ESI+) : m/z = 501.060 ([M+H]+).
Compuestos Intermedios a) [6-Cloro-4- (2-metoxi-piridin-3-il) -piridazin-3-il] -metil-amina A una solución de la 6-cloro-4- (2-metoxi-piridin-3-il) -piridazin-3-ilamina (270 mg, 1.14 mmol) en ortoformiato de trietilo (6 mi) se agrega 1 gota de ácido trif luoroacético. La mezcla de la reacción se agita a 100 °C durante 3 horas y luego se concentra bajo vacío (60 °C/20 mbares) . El residuo se disuelve en 5 mi de tolueno y se concentra nuevamente. Esto fue repetido durante 3 veces para remover completamente todas las substancias volátiles. El residuo se disuelve en metanol (6 mi) y se agrega borohidruro de sodio (86.3 mg, 2.28 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de la reacción se calienta a 90 °C y se agita a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se enfría gradualmente a 0 °C y el pH se ajusta a 1 por la adición de ácido sulfúrico acuoso 0.25 M (5 mi) . La mezcla de la reacción amarilla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) (pH ca. 8) y las capas fueron separadas . La capa acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo (50 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con 1 salmuera (50 mi) , se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. El compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100) . Sólido amarillo claro (100 mg, 35 %) . MS (ESI + ) : m/z = 251.069 ( [M+H] +) . b) 6-Cloro-4- (2-metoxi-piridin-3-il) -piridazin-3 - ilamina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, el compuesto intermedio b, a partir de la 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (CAS R 446273-59-2) y el ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (CAS RN 163105-90-6) después de un tiempo de reacción de 18 horas. Sólido café (49 %) . MS (ESI + ) : m/z = 237.054 ([M+H]+) .
Ejemplo 9 Ester terc-butí lico del ácido 4- {3- [ (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -carbamoil] -5-metil-bencenosulfonil} -butírico El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il] -metil) -amina (ejemplo 4, compuesto intermedio a) y el ácido 3- (3-terc-butoxicarbonil-propano-l-sulf onil-5-trif luorometil -benzoico después de un tiempo de reacción de 18 horas, y utilizando un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (100 : 0 hasta 30 : 70) para la purificación cromatográfica. Otra etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol:agua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2) proporcionó el compuesto deseado como un sólido incoloro (14 %) . MS (ESI+) : m/z = 541.090 ( [M+H] +) .
Compuestos Intermedios a) Ácido 3- (3-terc-butoxicarbonil-propano-l-sulfonil) -5-trifluorometi1-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3- (3-terc-butoxicarboni1-propano- 1-sulfonil ) -5-trifluorometil-benzoico (100 mg, 0.244 mmol) en dioxano (1 mi) se agrega agua (1 mi) e hidróxido de litio monohidratado (11.2 mg, 0.268 mmol) y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrae con EtOAc (30 mi) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae una segunda vez con EtOAc (30 mi) . Las capas orgánicas se lavan con salmuera (30 mi) , se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. Sólido incoloro (76 mg, 78.7 %) . MS (ESI-): m/z = 395.08 ( [M-H]") . b) Ester metílico del ácido 3 - ( 3 -terc-butoxicarbonil -propano-1-sulfonil) -5-trifluorometi1 -benzoico A una solución enfriada con hielo del éster metílico del ácido 3- (3-terc-butoxicarbonil-propilsulfañil) - 5 -trifluorometil -benzoico (1.24 g, 3.28 mmol) en metanol (28 mi) y agua (7 mi) se agrega Oxone® (5.04 g, 8.19 mmol) y se continua la agitación a temperatura ambiente durante 95 horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre una solución de tiosulfato de sodio acuosa al 10 % y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan una vez con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 50 : 50) para suministrar el compuesto del título como un aceite incoloro (609 mg, 45 %) . MS (El): m/z = 410 ( [M] ) . c) Ester metílico del ácido 3- (3 -terc-butoxicarbonil-propilsulfañil) - 5-trifluorometi1-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-mercapto-5-trifluorometil-benzoico (990 mg, 4.19 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se agregan la N, -diisopropiletilamina (1.08 g, 1.46 mi, 8.38 mmol) y 4 -bromobutanoato de tere-butilo (935 mg, 4.19 mmol, CAS RN 110611-91-1). La solución amarilla clara se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas y luego se vierte sobre agua y acetato de etilo y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se tratan con gel de sílice y se evaporan. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 70 : 30). Líquido amarillo claro (1.27 g, 80 %) . MS (ESI+) : m/z = 379 ( [M+] ) . d) Ester metílico del ácido 3-mercapto-5-trifluorometil-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-trifluorometil-5- (2-trimetilsilanil-etilsulfanil) -benzoico (580 mg, 1.72 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 11.6 mi, 11-6 mmol) y la solución amarilla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se vierte sobre ácido clorhídrico 1 M acuoso (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo (30 mi) . Las capas orgánicas se lavan con 30 mi de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo vacío. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n- 11 heptano : cetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100) . Sólido amarillo (295 g, 72 %) . MS (ESI") : m/z = 235.01 ( [M-H] ~) . e) Ester metílico del ácido 3-trifluorometil-5- (2-trimetilsilanil-etilsulfañil ) -benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3 -bromo - 5 - tri f luorometi 1 -benzoi co (600 mg , 2.12 mmol, CAS RN 187331-46 -0) en dioxano (6 mi) y 2-( trimet i 1 s il il ) etanot iol (285 mg, 335 µ? , 2.12 mmol, CAS RN 18143-30-1) se agita bajo argón durante 5 minutos, se trata con tri s ( dibenci 1 indenacetona ) dipaladio (0) (48.5 mg , 53.0 µt???, CAS RN 52522-40-4), 4,5-bi s ( di feni 1 fos f ino ) - 9 , 9 - dimet i lxanteno (61.3 mg , 106 µ????, xantphos, CAS RN 161265-03-8) y N,N-di i sopro i let i lamina (548 mg , 740 µ? , 4.24 mmol) y se agita a 120 °C en un tubo sellado durante 4 h. La agitación se continúa a temperatura ambiente durante otra 18 horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y acetato de etilo y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se tratan con gel de sílice y se evaporan. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc . ) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 80 : 20) . Líquido amarillo (587 g, 82 %) . MS (El) : m/z = 336 ( [M] ) .
Ejemplo 10 Ácido 4-{3- [ (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -metil-carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil } -butírico A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-{3- [ (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -metil-carbamoil] -5-metil -bencenosulfonil } -butírico (0.055 g, 89.9 µp???) en diclorometano (1.5 mi) se agrega anisol (10.7 mg, 10.8 µ?, 98.8 µp???) y ácido trifluoroacético (512 mg, 346 µ? , 4.49 mmol) y la solución amarilla clara se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de la reacción se evapora a sequedad y el residuo se trata con tolueno y nuevamente se evaporó completamente. El producto se purifica por HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de metanol:agua (que contiene 0.1 % de ácido fórmico (20 : 80 hasta 98 : 2). Espuma incolora (0.037 g; 74 %) . MS (ESI+) : m/z = 556.09 ( [M+H] +) .
Ejemplo 11 N- {6-cloro-4- [2- (2 , 2 , 2-trif luoro-etoxi) -piridin-3-il] -piridazin-3-il} - 3 -met anosul f oni l-N-metil-5 - tri f luoromet i 1 -benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir del {6-cloro-4- [2- (2, 2, 2-trif luoro-etoxi) -piridin-3-il] -piridazin-3-il}-3-metil-amina y el ácido 3-metanosulfonil-5-trif luorometil-benzoico (ejemplo 1, compuesto intermedio d) después de un tiempo de reacción de 18 horas. Sólido amarillo claro (13 %) . MS (ESI+) : m/z = 560.048 ([M+H]+) .
Compuestos Intermedios a) {6-Cloro-4- [2- (2,2, 2 -trif luoro-etoxi) -piridin-3-il] -piridazin-3-il} -3 -met il -amina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 8, comuesto intermedio a, a partir del 6-cloro-4- [2 - (2,2, 2 -trif luoro-etoxi) -piridin- 3 - il] -piridazin-3-il}-3-ilamina. Sólido amarillo claro (45 %} . MS (ESI + ) : m/z = 319.057 ( [M+H] +) . b) 6 - Cloro- 4 - [2- (2,2, 2 -trif luoro-etoxi) -piridin- 3 -il] -piridazin-3-il } -3-ilamina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, comuesto intermedio b, a partir de la 4-bromo-6-cloro-piridazin-3-ilamina (CAS RN 446273-59-2) y ácido 2- (2, 2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-borónico (CAS R 1218790-79-4) después de un tiempo de reacción de 18 horas. Sólido café (43 %) . MS (ESI+) : m/z = 305.041 ([M+H]+).
Ejemplo 12 3-Metanosulfonil-N-metil- {4- [2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3 -il] -piridazin-3-il } -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 2, a partir de la N- {6-cloro-4- [2- (2,2,2-trifluoro-etoxi ) -piridin-3 - il] -piridazin-3 - il } -3 -metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida (ejemplo 10), sin purificación por HPLC preparativa adicional. Sólido incoloro (14 %) . MS (ESI+) : m/z = 535.087 ([M+H]+).
Ejemplo 13 3-Metanosulfonil-N-metil-N- {6-metil-4- [2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3 - il] -piridazin-3-il} -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 3, a partir de la N- { 6-cloro-4 - [2 - (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-3 -il] -piridazin-3-il} -3- metanos lfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida (ej emplo 10) . Una segunda etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol:agua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2) proporcionó el compuesto deseado como un sólido incoloro (17 %) . MS (ESI+) : m/z = 594.102 ( [M+H] +) .
Ejemplo 14 N- [5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-4 -il] -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida A una solución de la 5- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -N-metilpiridazin-4 -amina (27 mg, 116 µp???) en diclorometano (1 mi) se agrega el cloruro de 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoilo (66.4 mg, 232 µp???) y N,N-diisopropiletilamina (60 mg, 80.9 µ? , 463 µp???) . La solución café tenue, clara, se agita a temperatura ambiente durante 1.75 h y luego se vierte sobre la solución de cloruro de amonio acuosa saturada y diclorometano y las capas fueron separadas . La capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se tratan con gel de sílice y se evaporan. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 0 : 100) para dar el compuesto deseado como un sólido café claro (15 mg, 25 %) . MS (ESI+) : m/z = 483.09 ( [M+H] +) .
Compuestos Intermedios a) [5- (4-Fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-4-il] -metil-amina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, compuesto intermedio a, a partir de la 5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-4 -ilamina y utilizando un gradiente de diclorometano : metanol (100 : 0 hasta 90 : 10) para la purificación cromatográfica . Aceite café (5 %) . MS (ESI+) : m/z = 234.1 ([M+H]+). b) 5- (4-Fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-4-ilamina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, compuesto intermedio b, a partir de la 5-cloro-piridazin-4-ilamina (CAS RN 53180-92-0) y el ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico (CAS RN 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n-heptano¡acetato de etilo:metanol (100 : 0 : 0 hasta 0 : 50 : 50) para la purificación cromatográfica. Sólido amarillo claro (37 %) . MS (ESI+) : m/z = 220.089 ( [M+H]+) . c) Cloruro de 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil ) benzoilo Al ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil ) benzoico (1 g, 3.73 mmol , ejemplo 1, compuesto intermedio d) se agrega la N, N-dimetilf ormamida (27.3 mg, 28.9 µ? , 373 µp???) y cloruro de tionilo (8.87 g, 5.44 mi, 74.5 mmol) y la suspensión se calienta a reflujo durante 30 minutos. Se forma una solución café clara. Para remover el cloruro de tionilo, el sólido café claro fue diluido con tolueno, seguido por evaporación completa. Este procedimiento fue repetido dos veces para dar el compuesto deseado como un sólido incoloro (1.1 g; 99 %) el cual fue suficientemente puro para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 15 3-Metanosulf onil -N-metil -N- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -5-trif luorometil-benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -amina y el ácido 3-metanosulfonil-5-trif luorometil -benzoico (ejemplo 1, compuesto intermedio d) después de una reacción de 18 horas. Una segunda etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de acetonitrilo ragua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2) proporcionó el compuesto deseado como un sólido incoloro (33 %) . MS (ESI + ) : m/z = 450.109 ( [M+H] +) .
Compuestos Intermedios a) Metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -amina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 8, compuesto intermedio a, a partir de la 5-o-tolil-piridazin-4-ilamina y utilizando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100 : 0 hasta 40 : 60) para la purificación cromatográf ica. Sólido amarillo claro (71 %) . MS (El) : m/z = 199 ( [M] ) . b) 5-o-Tolil-piridazin-4-ilamina El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, compuesto intermedio b, a partir de la 5-cloro-piridazin-4-ilamina (CAS RN 53180-92-0) y ácido 2-metilfenilborónico (CAS RN ) . Sólido amarillo claro (37 %) . MS (ESI+) : m/z = 186.103 ([M+H]+).
Ejemplo 16 3 -Cloro- 5 -metanosulf onil -N-metil-N- ( 5-o-tolil-piridazin-4 -il) -benzamida El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -amina y el ácido 3-cloro-5-metanosulfonil-5-benzoico. Una segunda etapa de purificación utilizando la HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de acetonitrilo ragua con ácido fórmico al 0.05 % (80 : 20 hasta 98 : 2) proporcionó el compuesto deseado como un sólido incoloro (44 %) . MS (ESI+) m/z = 416.083 ( [M+H]+) .
Compuestos Intermedios a) Ácido 3-cloro-5-metanosulfonil-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (2.3 g, 9.25 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) y agua (15 mi) se agrega hidróxido de litio monohidratado (1.164 g, 27.75 mmol) a 25 °C y la mezcla de la reacción se agita durante 1 h. El solvente se evapora, el residuo se disuelve en agua (25 mi) , se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2 M hasta pH 3 y se extra tres veces con acetato de etilo (40 mi, cada uno) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi) , se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para dar el compuesto deseado como un sólido incoloro (1.8 g, 83 %) . MS (ESI"): m/z = 233.2 ( [M-H] ~) . b) Éster metílico del ácido 3-cloro-5-metanosulfonil-benzoico A una solución de L-prolina (1.553 g, 13.49 mmol, CAS RN 147-85-3) en sulfóxido de dimetilo (80 mi) se agrega hidróxido de sodio (0.54 g, 13.49 mmol) y la mezcla de la reacción se agita a 25 °C durante 30 minutos. Luego se agregan yoduro de cobre (I) (2.568 g, 13.49 mmol) , el éster metílico del ácido 3-cloro-5 -yodo-benzoico (5.0 g, 16.86 mmol, CAS RN 289039-85-6) y metanosul f inato de sodio (13.77 g, 134.9 mmol, CAS RN 20277-69-4) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se calienta a 120 °C durante 2 h. La mezcla de la reacción se deja enfriar gradualmente, se vierte sobre la solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (500 mi) y acetato de etilo (500 mi) y se filtra a través de celite. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (200 mi cada uno) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua fría (200 mi) y salmuera (100 mi) , se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) con un gradiente de acetato de etilo : n-hexano (1 : 10 hasta 2 : 10) para dar el compuesto deseado como un sólido incoloro (2.31 g, 55 %) . MS (El) : m/z = 248 ( [M] ) .
Ejemplo 17 Ester terc-butílico del ácido 4-{3- [metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil } -butírico El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 1, a partir de la metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -amina (ejemplo 11, compuesto intermedio) y el ácido 3- (3-terc-butoxicarboni1-propano- 1-sulfonil) -5 -trifluorometil-benzoico (ejemplo 9, compuesto intermedio b) . Espuma amarilla clara (46 %) . MS (ESI+) : m/z = 578.19 ([M+H]+).
Ejemplo 18 Ácido 4-{3- [metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -carbamoil] -5-trifluorometil -bencenosulfonil ) -butírico El compuesto del título se prepara en analogía con el ejemplo 10, a partir del éster terc-butílico del ácido 4-{3- [metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil} -butírico (ejemplo 16) agregando otro lote de ácido trifluoroacético después de 3 horas (395 mg, 267 µ? , 3.46 mmol) y agitación a temperatura ambiente durante 64 horas adicionales. El producto fue purificado adicionalmente por una segunda cromatografía utilizando un sistema MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de CH2C12 : metanol (100 : 0 hasta 90 : 10) . Aceite incoloro (57 %) . MS (ESI+) : m/z = 522.13 ( [M+H] +) .
Ejemplo 19 N-metil-N- (4-o-tolil-pirimidin-5-il) -3, 5-bis-trif luorometil-benzamida El éster terc-butílico del ácido metil- (4-o-tolil-pirimidin-5-il) -carbámico (120 mg, 0.40 mmol) se trata con HCl 4 M en dioxano (3 mi) durante 45 minutos después de lo cual todas las substancias volátiles fueron removidas bajo presión reducida para dar la metil- (4-o-tolil-pirimidin-5-il) -amina como un aceite ceroso. Este material se disuelve en diclorometano (3 mi) y se trata con N-etildiisopropil-amina (210 µ?, 1.2 mmol) y cloruro de 3, 5-bis-trif luorometilbenzoilo (166 mg, 0.60 mmol CAS RN 1271-19-8) . Después de agitación durante 1 h, la mezcla de la reacción se carga directamente sobre una columna de gel de sílice. La elución con acetato de etilo al 50 % en n-hexano produjo el compuesto deseado como un sólido amarillo (78 mg, 44 %) . MS (ESI) : m/z = 440.1 ( [M+H] +) .
Compuestos Intermedios a) Éster terc-butílico del ácido metil- (4 -o-tolil -pirimidin- 5-il) -carbámico Se agrega hidruro de sodio (75 mg, 1.87 mmol) a una solución agitada del éster terc-butílico del ácido (4-o-tolil-pirimidin-5-il) -carbámico (410 mmol, 1.44 mmol) en tetrahidrof urano (10 mi) bajo atmósfera de argón. Después de 10 minutos, se agrega yodometano (117 µ?, 1.87 mmol) . La mezcla de la reacción se agita durante 16 horas y luego se vierte en una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se extra tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por la remoción de las substancias volátiles proporcionó el producto sin refinar. La cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33 % en n-hexano) dio el producto como un sólido amarillo (242 mg, 56 %) el cual fue lo suficientemente puro para la siguiente etapa. b) Ester terc-butílico del ácido (4-o-tolil-pirimidin-5-il) -carbámico Se agrega la 4-dimetilaminopiridina (109 mg, 0.9 mmol) a una solución de la 4-o-tolil-pirimidin-5-ilamina (330 mg, 1.78 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (389 mg, 1.78 mmol) en diclorometano (10 mi) . Después de agitación durante 2 horas, el producto fue aislado en la forma pura por la carga directa de la mezcla de la reacción sobre una columna de gel de sílice y eluyendo con 25 % de acetato de etilo en n-hexano (420 mg, 83 %) . c) 4-o-Tolil-pirimidin-5-ilamina Se agitan la 4-cloro-5-nitro-6-o-tolil-pirimidina (580 mg, 0.23 mmol) y el paladio sobre carbón al 10 % (125 mg, 0.116 mmol) en etanol bajo una presión de hidrógeno de 1 atmósfera durante 16 horas. La filtración seguida por la remoción de las substancias volátiles dio el compuesto deseado como un sólido amarillo (335 mg, 78 %) el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. d) 4-Cloro-5-ni ro-6-o-tolil-pirimidina Una solución agitada de la 4 , 6-dicloro-5-nitropirimidina (1.5 g, 7.73 mmol, CAS RN 4316-93-2), el ácido 2-metilfenil borónico (1.16 g, 8.5 mmol), carbonato de potasio (3.2 g, 23.2 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio(O) (447 mg, 0.30 mmol) en dioxano (50 mi) se calienta bajo atmósfera de argón a 80 °C. Después de 3 horas, la mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en la solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y se secan sobre MgS04. La filtración seguida por remoción de las substancias volátiles dio un sólido café. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (50-75 % de acetato de etilo en n-hexano) proporcionó el compuesto del título, la 4-cloro-5-nitro-6-o-tolil-pirimidina (621 mg, 32 %) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque B1 es N y B2 es CR9 y B3 es CR10, o B1 es CR8 y B2 es N y B3 es CR10, o B1 es CR8 y B2 es CR9 y B3 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, el fenilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7í cicloalquilo de Ci-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-7, halógeno-alquilo de Ci_7, halógeno-alcoxi de Ci-7, cicloalquilo-alcoxi de Ci-7, ciano, ciano-alcoxi de Ci-7, hidroxi-alquilo de Ci-7, hidroxi -alcoxi de Ci-7, alcoxi de C1-7-alquilo de Ci-7í amino, aminoalquilo de C1-7, di-alquilamino de Ci-7, y fenil-alcoxi de Ci-7í y heteroarilo, el heteroarilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7í halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-7, halógeno-alquilo de Ci-7, halógeno-alcoxi de Ci-7 y cicloalquilo-alcoxi de Ci-7, R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-7, halógeno-alquilo de Ci-7, aminocarbonilo-alquilo de Ci-7 y alquilsulf onilo de C1-7-alquilo de Ci_7; R3 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-7 y alcoxi de Ci-7; R4 y R6 son seleccionados independiente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo de C!_7, halógeno-alcoxi de Ci-7, hidroxi, hidroxi-alquilo de Ci-7, alcoxi de C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci-7, alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilo de <¾.-7, alquilsulf onilo de Ci-7, hidroxi-alquilsulf onilo de Ci-7, alcoxi de C±-7-alquilsulfonilo de Ci_7, carboxilo-alquilsufonilo de Ci-7, alcoxicarbonilo de Ci-7-alquilsulfonilo de Ci_7, heterociclilsulfonilo, aminosulf onilo, alquilaminosulf onilo de Ci-7, di-alquilo de Ci_7-aminosulfonilo, amino, alquilamino de ¾-7, di-alquilamino de Ci-7, nitro, heterociclilo no substituido o heterociclilo substituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de Ci-7; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo de C1-7 y alcoxi de Ci-7; y R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo de Ci-7f- o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B1 es N, B2 es CR9 y B3 es CR10.
3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B1 es CR8, B2 es N y B3 es CR10.
4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B1 es CR8, B2 es CR9 y B3 es N.
5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es fenilo, el fenilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-7, halógeno-alquilo de Ci-7, halógeno-alcoxi de Ci-7, cicloalquilo-alcoxi de Ci-7, ciano, ciano-alcoxi de Ci-7, hidroxi-alquilo de C1-7, hidroxi-alcoxi de Ci-7, alcoxi de Ci-7-alquilo de Ci-7, amino, aminoalquilo de Ci_7, di-alquilamino de Ci-7, y fenil-alcoxi de Ci-7.
6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es fenilo, el fenilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, halógeno y alcoxi de C1-7.
7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es heteroarilo, el heteroarilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C1-7í halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-7, halógeno-alquilo de C1-7, halógeno-alcoxi de C1-7 y cicloalquilo-alcoxi de Ci-7.
8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7, caracterizado porque R1 es piridilo, el piridilo está substituido o no substituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de Ci-7, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci7, halógeno-alquilo de Ci_7, halógeno-alcoxi de Ci-7 y cicloalquilo-alcoxi de Ci-7.
9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci-7.
10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 y R7 son hidrógeno.
11. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
12. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 y R6 son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste de halógeno-alquilo de Ci_7, alquilsulfonilo de C1-7, carboxilo-alquilsufonilo de Ci-7, alccoicarbonilo de Ci-7-alquilsulfonilo de Ci_7 y heterociclilsulfonilo.
13. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -3-metanosulfonil -N-metil-5 -trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-3-il] -3-metanosulfonil -N-metil-5 -trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridazin-3-il] -3-metanosulfonil -N-metil-5 -trifluorometil -benzamida, N- [6 -cloro-4 -o-tolil-piridazin-3 - il] - 3 -metanosulfonil -N-metil-5- trifluorometi1 -benzamida, N- (6-cloro-4-fenil -piridazin- 3 - il] -3 -metanosulfonil-N-metil-5 -trifluoromet il -benzamida, N- (6-cloro-4-fenil-piridazin-3-il) -3 -metanosulfonil-N-metil-5 -trifluorometil -benzamida, N- [6-cloro-4- ( 2 -metoxi -piridin- 3 - il ) -piridazin-3-il] -3-metanosulfonil -N-metil -5 -trifluorometil -benzamida, N- [6-cloro-4- (2-metoxi-piridin-3-il) -piridazin-3 -il] -3-metanosulfonil -N-metil-5 -trifluorometi1 -benzamida, Ester terc-butílico del ácido 4-{3- [ (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -carbamoil] -5-metil-bencenosulfonil} -butírico, Ácido 4-{3- [ (6-cloro-4-o-tolil-piridazin-3-il) -metil-carbamoil] -5- trifluorometil-bencenosulfonil}-butírico, N-{6-cloro-4- [2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-il] -piridazin-3-il} -3-metanosulfoni1-N-metil-5-1rifluorometi1-benzamida, 3-Metanosulfonil-N-metil-N-{6-metil-4- [2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-il] -piridazin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, 3-Metanosulfonil-N-metil-N-{6-metil-4- [2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-i1] -piridazin-3-il}-5-trifluorometi1-benzamida, ?- [5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridazin-4-il] -3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometi1-benzamida, 3-Metanosulfonil-N-metil-N- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -5-trifluorometil-benzamida, 3-Cloro-5-metanosulfonil-N-metil-N- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -benzamida, Ester terc-butílico del ácido 4-{3- [metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil} -butírico, Ácido 4-{3- [metil- (5-o-tolil-piridazin-4-il) -carbamoil] -5-trifluorometil-bencenosulfonil}-butírico, N-metil-N- (4-o-tolil-pirimidin-5-il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se utiliza como una substancia activa terapéutica.
15. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se utiliza como una substancia activa terapéutica para el tratamiento de las enfermedades que están asociadas con la modulación de la actividad de GPBAR1, particularmente para el tratamiento de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional, la glucosa alterada en el ayuno, la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la obesidad, el síndrome metabólico, la isquemia, el infarto al miocardio, la retinopatía, la restenosis vascular, la hipercolesterolemia, la hipertrigliciridemia, la dislipidemia o la hiperlipidemia, los trastornos de los lípidos tales como el colesterol de HDL bajo o el colesterol de LDL elevado, la presión sanguínea elevada, la angina de pecho, la enfermedad de las arterias coronarias, la aterosclerosis , la hipertrofia cardiaca, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , la psoriasis, la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, los trastornos asociados con la nutrición parenteral especialmente durante el síndrome del intestino delgado, el síndrome del intestino irritable (IBS) , las enfermedades alérgicas, el hígado graso (por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólica, NAFLD) , la fibrosis del hígado (por ejemplo la esteatohepatitis no alcohólica, NASH) , la colangitis esclerosante primaria (PSC) , la cirrosis hepática, la cirrosis biliar primaria (PBC) , la colestasis del hígado, la fibrosis del riñon, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y los trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y el deterioro cognitivo.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades que están asociadas con la modulación de la actividad de GEBAR1, particularmente para el tratamiento de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2, la diabetes gestacional, la glucosa alterada en el ayuno, la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la obesidad, el síndrome metabólico, la isquemia, el infarto al miocardio, la retinopatía, la restenosis vascular, la hipercolesterolemia, la hipertrigliciridemia, la dislipidemia o la hiperlipidemia, los trastornos de los lipidos tales como el colesterol de HDL bajo o el colesterol de LDL elevado, la presión sanguínea elevada, la angina de pecho, la enfermedad de las arterias coronarias, la aterosclerosis, la hipertrofia cardiaca, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , la psoriasis, la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, los trastornos asociados con la nutrición parenteral especialmente durante el síndrome del intestino delgado, el síndrome del intestino irritable (IBS) , las enfermedades alérgicas, el hígado graso (por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólica, NAFLD) , la fibrosis del hígado (por ejemplo la esteatohepatitis no alcohólica, NASH) , la colangitis esclerosante primaria (PSC) , la cirrosis hepática, la cirrosis biliar primaria (PBC) , la colestasis del hígado, la fibrosis del riñon, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y los trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y el deterioro cognitivo.
18. Un proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un ácido de la fórmula II en donde R3 hasta R7 son como se definieron en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula III en donde B1, B2, B3, R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, en la presencia de un reactivo de unión bajo condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula I en donde B1, B2, B3 y R1 a R7 son como se definen en reivindicación 1, y, si se desea, convertir el compues obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
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