JP7464920B2 - 免疫調節としての芳香環誘導体及びその製造方法と使用 - Google Patents

免疫調節としての芳香環誘導体及びその製造方法と使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１１４８９５０３．４、出願日２０１８年１２月６日；
ＣＮ２０１８１１５７２３１３．９、出願日２０１８年１２月２１日；
ＣＮ２０１９１０４０３２７７．１、出願日２０１９年５月１５日；
ＣＮ２０１９１１１６１７６４．８、出願日２０１９年１１月２２日。
［技術分野］
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬効的に許容される塩、及びＳ１Ｐ１作動薬としての当該化合物の使用に関する。
［背景技術］
スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｓ１Ｐ）は、リゾリン脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ、ＬＰ）に属する、１種の両親媒性生物シグナル分子である。Ｓ１Ｐは５種のＧタンパク質共役受容体のサブタイプである、スフィンゴシン－１－リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ１－５）に作用することによって複雑な下流のシグナルを活性化させることで、重要な生理・生化学機能を調節することができる。Ｓ１Ｐは異なるＳ１Ｐ受容体と結合することによって異なる生理機能を調節することができ、生体の健康の維持及び疾患の発生過程において重要な役割を果たす。
Ｓ１Ｐ１受容体作動薬は、リンパ球トラフィキング（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）に干渉し、それらをリンパ節やほかの二次リンパ組織の中に隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）する。これにより、末梢循環リンパ球が減少し、リンパ球の隔離の臨床における価値は、それらを周囲組織における炎症及び／自己免疫反応の視野から排除することである。このようなリンパ球に対する隔離（例えばリンパ節において）は、以下の同時作用の結果とされている。作動薬によって作動されるＴ細胞におけるＳ１Ｐ１受容体の機能性拮抗作用（よってＳ１ＰのＴ細胞がリンパ節から流出するように動員する能力が低下する）及びリンパ節の内皮におけるＳ１Ｐ１受容体に対する持続的な作動作用（よってリンパ細胞の遊走に対抗する障壁機能が向上する）。そのため、Ｓ１Ｐ１受容体作動薬はリンパ細胞の輸送を阻止することによって生体自身の免疫能力を低下させるため、免疫抑制剤として様々な自己免疫性疾患の治療に使用することができる。
中では、Ｓ１Ｐ１作動薬フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ、ＦＴＹ７２０）はＦＤＡによって多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｏｒｏｓｉｓ、ＭＳ）の治療への使用を許可され、免疫性疾患の治療に新たな治療分野を切り開いた。ＦＴＹ７２０は、臨床において効果があるが、非選択的Ｓ１Ｐ受容体作動薬であるため、体内におけるＳ１Ｐ３との結合が一連の重要な副作用、例えば徐脈などにつながることが多いことから、免疫性疾患を治療する分野の応用範囲が大幅に制限されている。そのため、第二世代の高選択性Ｓ１Ｐ１作動薬を見つけ、治療効果がより良く、副作用がより小さくて応用範囲がより広い免疫性疾患の治療薬にすることが薬物研究の焦点の一つになっている。
標的の選択性を向上させる以外、薬物、すなわち、Ｓ１Ｐ１受容体作動薬の体内における半減期を短縮させることも第二世代のＳ１Ｐ作動薬の発見の目的である。免疫抑制剤薬物として、半減期が長いと、リンパ球の輸送が持続的に抑制され、末梢血リンパ球の数が減少することで、使用者の免疫機能を低下させ、ウイルス性感染のリスクが増加する。感染が発生すると、一般的に、迅速に人体の免疫機能が回復させるために、薬物を止めて末梢血リンパ球の数がなるべく早く正常のレベルに戻るようにする必要がある。中では、Ｓ
１Ｐ１受容体作動薬、例えばＦＴＹ７２０は、人体内における半減期が６～９日と長いため、当該薬物の服用を止めても、リンパ球の数が正常に戻るには長い時間が必要である。
そのため、現在、本分野では、既存の治療法の欠陥を克服するため、Ｓ１Ｐ１受容体選択性を有し、半減期が短い新規なＳ１Ｐ１受容体作動薬の開発がまだ必要である。
［発明の概要］
本発明は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007464920000001
 ただし、
ｎは１、２及び３から選ばれる。
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれる。
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれる。
或いは、Ｒ１とＲ４は一体に連結されて一つのＣ３－６シクロアルキル基を形成している。Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。
Ｒ３はＣ３－７シクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルケニル基、Ｃ２－６アルケニル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルケニル基、Ｃ２－６アルケニル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。
環Ａはフェニル基及び６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記フェニル基及び６員ヘテロアリール基は任意に１、２又は３個のＲａで置換されている。
環Ｂは５員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５員ヘテロアリール基は任意にＲｂで置換されている。
Ｒａはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。
ＲｂはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。
Ｒはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣＦ３から選ばれる。
Ｔ１はＮ又はＣＨから選ばれる。
Ｔ２はＮ又はＣＨから選ばれる。
Ｌ１は
Figure 0007464920000002
 から選ばれる。
Ｌ２は単結合、Ｏ及びＳから選ばれる。
前記５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は独立にＯ、ＮＨ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基、Ｃ２－３アルケニル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基、Ｃ２－３アルケニル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は
Figure 0007464920000003
 から選ばれ、前記
Figure 0007464920000004
 は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は
Figure 0007464920000005
 から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 0007464920000006
 は
Figure 0007464920000007
 から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記ＲａはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記ＲａはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記ＲｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記ＲｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基及びピリジル基から選ばれ、前記フェニル基又はピリジル基は任意に１、２又は３個のＲａで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記環Ｂはピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びオキサゾリル基から選ばれ、前記ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基は任意にＲｂで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 0007464920000008
 は
Figure 0007464920000009
 から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 0007464920000010
 は
Figure 0007464920000011
 から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 0007464920000012
 は
Figure 0007464920000013
 から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。
Figure 0007464920000014
 ただし、
Ｔ１、Ｔ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂは上記のように定義されている。
Ｔ３はＮ及びＣ（Ｒａ）から選ばれる。
環ＣはＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。
本発明の一部の形態において、上記環Ｃは
Figure 0007464920000015
 から選ばれ、前記
Figure 0007464920000016
 は任意に１、２又は３個のＲで置換されている。
本発明の一部の形態において、上記環Ｃは
Figure 0007464920000017
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。
Figure 0007464920000018
 ただし、Ｔ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂは上記のように定義されている。
本発明は、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：

Figure 0007464920000019
Figure 0007464920000020
Figure 0007464920000021
また、本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩と、一つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の一部の形態において、上記使用では、前記のＳ１Ｐ１受容体関連疾患は、潰瘍性大腸炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、全身性エリテマトーデス（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、ループス腎炎（Ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、原発性胆汁性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）、アレルギー性皮膚炎（Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、脳出血（Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、移植片対宿主病（Ｇｒａｆｔ
ｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、Ｉ型糖尿病（Ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、ざ瘡（Ａｃｎｅ）、微生物感染又は微生物疾患及びウイルス感染又はウイルス疾患から選ばれる。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩或いは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びにほかの混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、且つ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペ
ンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５ Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、且つ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常で且つ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。例えば、
Figure 0007464920000022
 は
Figure 0007464920000023
 などから選ばれてもよい。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、例えば
Figure 0007464920000024
 におけるＬ２が単結合を表す場合、この構造は実際に
Figure 0007464920000025
 になっている。
挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
Figure 0007464920000026
 における連結基Ｌは
Figure 0007464920000027
 で、この時
Figure 0007464920000028
 は左から右への読む順と同様の方向でフェニル基とシクロペンチル基を連結して
Figure 0007464920000029
 を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向でフェニル基とシクロペンチル基を連結して
Figure 0007464920000030
 を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このよう
な組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。別途に定義しない限り、環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば「３～６員環」とは３～６個の原子が環状に並んでいる「環」を表す。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキル基はＣ１－２及びＣ２－３アルキル基などを含み、１価のもの（例えばメチル基）、２価のもの（例えばメチレン基）又は多価のもの（例えばメチン基）でもよい。Ｃ１－３アルキル基の実例は、メチル基
（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ２－６アルケニル基」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、２～６個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２－６アルケニル基はＣ２－４、Ｃ２－３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルケニル基などを含み、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ２－６アルケニル基の実例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ２－３アルケニル基」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、２～３個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２－３アルケニル基はＣ３及びＣ２アルケニル基を含み、前記Ｃ２－３アルケニル基は１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ２－３アルケニル基の実例は、ビニル基、プロペニル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル基」は３～７個の炭素原子からなる、飽和の環状炭化水素基を表し、単環系及び二環系で、前記Ｃ３－７シクロアルキル基はＣ４－７、Ｃ５－７、Ｃ３－５、Ｃ４－５及びＣ５－６シクロアルキル基などを含み、１価、２価又は多価のものでもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロ芳香環」及び「５～６員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール基」は５～６個の環原子からなる、共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。５－６員ヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を通して分子のほかの部分と連結されてもよい。前記５～６員ヘテロアリール基は５員ヘテロアリール基及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５～６員ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基及び５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル
基及び５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基及び３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２－ピリミジニル基及び４－ピリミジニル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「シクロアルケニル基」とは環状アルケニル基である。「Ｃ３－７シクロアルケニル基」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルケニル基を含む。シクロアルケニル基の実例は、シクロブテニル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２などを含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３－１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環などを含む。
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換される官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
本発明で下記略語が使用される。
ＥＤＣＩは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、ＡｎｔＰｈｏｓは４－（９－アントリル）－３－（ｔ－ブチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホールを、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを、ＥＡは酢酸エチルを表す。
化合物は本分野の通常の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
図１は、化合物１３及び１６のマウス末梢血リンパ球（ＰＢＬ）低減テストにおける作用である。 図２は、化合物１３及び１６のラット末梢血リンパ球（ＰＢＬ）低減テストにおける作用である。 図３は、化合物１３及び１６のＤＳＳによって誘導されたマウス大腸炎モデルにおける作用である。 図４は、化合物１６のＤＮＢＳによって誘導されたラット大腸炎モデルにおける作用である。 図５は、化合物１３及び１６の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する作用である。
以下、実施例により本願を詳しく説明するが、本願に何らかの不利な制限があるという意味にはならない。本明細書で本願が詳しく説明され、その具体的な実施例の形態も公開されているため、本願の精神と範囲を逸脱することなく、本願の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
中間体の製造
参照例１：中間体Ｉ－１の製造
Figure 0007464920000031
 ５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１．６ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）をゆっくり三臭化ホウ素（６．３ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に滴下した。０℃で１時間撹拌し、続いて０℃で、１００ｍＬのエタノール及び２００ｍＬの水を入れて反応をクエンチングした。減圧で有機溶媒を除去し、水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物を１００ｍＬのエタノールに溶解させ、２ｍＬの硫酸を入れ、７０℃で１６時間撹拌した。反応液のｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝６になるように調整し、そして１００ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出した。水層を続いて酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０６．１．
参照例２：中間体Ｉ－２の製造
Figure 0007464920000032
 臭化ベンジル（１．０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１（１．０ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に入れ、そして反応液を常温で１６時間撹拌した。反応液に１００ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出した。水層を続いて酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ - ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ - ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ - ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ -
１．２５ （ｍ， ３Ｈ）．
参照例３：中間体Ｉ－３の製造
Figure 0007464920000033
 水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ，４．１ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を－４０℃でゆっくり中間体Ｉ－２（６００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくり室温に昇温させ、そして１６時間撹拌した。反応液を１００ｍＬの水で０℃でクエンチングし、そして５０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出した。水層を続いて酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ - ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ - ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ - ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ - ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ｈｚ， ２Ｈ）．
参照例４：中間体Ｉ－４の製造
Figure 0007464920000034
 二酸化マンガン（１．１３ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－３（３３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に入れ、アルゴンの保護下で７０℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液から減圧で蒸発させて溶媒を除去して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．０．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ - ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ - ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）．
参照例５：中間体Ｉ－５の製造
Figure 0007464920000035
 （エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５８１．８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－４（２８０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れ、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応液に２０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出した。水層を続いて酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ - ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ - ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ｈｚ， ３Ｈ）．
参照例６：中間体Ｉ－６の製造
Figure 0007464920000036
 中間体Ｉ－５（１９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（３０ｍｇ、ｗ／ｗ＝１０％）を入れ、そして反応液を水素ガスにおいて室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．５ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ｈｚ， ３Ｈ）．
参照例７：中間体Ｉ－７の製造
Figure 0007464920000037
 ４－ブロモ－３－トリフルオロメチル安息香酸メチル（６．３２ｇ， ２２．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（４：１，３０ｍＬ）に溶解させ、シクロペンタ－１－エン－１－ボロン酸（３．０ｇ， ２６．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３ｇ， １．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２ｇ， ６６．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１１０℃でアルゴンガスの保護下において１５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を濃縮・蒸発で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ - ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ - ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
参照例８：中間体Ｉ－８の製造
Figure 0007464920000038
 中間体Ｉ－７（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、パラジウム炭素（５０ｍｇ、ｗ／ｗ＝１０％）を入れた。反応混合物を水素ガスの雰囲気において室温で２４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して中間体Ｉ－８の粗製品を得た。当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ - ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ - ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ - １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ - １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ - １．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
参照例９：中間体Ｉ－９の製造
Figure 0007464920000039
 中間体Ｉ－８（９５０ｍｇ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、－２０℃でアルゴンガスの保護下において、１滴ずつ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．５Ｍ，７ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を入れた。滴下完了後、反応液を－２０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して中間体Ｉ－９を得た。当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
参照例１０：中間体Ｉ－１０の製造
Figure 0007464920000040
 中間体Ｉ－９（２．５ｇ）を１０ｍＬの塩化チオニルに溶解させ、そして５０℃で加熱しながら２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｓ， １Ｈ），
７．４９ - ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５
- ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ - １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ - １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ - １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ - １．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
参照例１１：中間体Ｉ－１１の製造
Figure 0007464920000041
 中間体Ｉ－１０（１０１．５ｍｇ）、炭酸カリウム（７１．２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６８．２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－６（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）溶液に入れ、そして室温で３時間撹拌した。反応液に５０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機相を取り出し、水相を続いて酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１．
参照例１２：中間体Ｉ－１２の製造
Figure 0007464920000042
 ０℃において、液体臭素（３５０．６ｍｇ， ２．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を中間体Ｉ－４（５００．０ｍｇ， １．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に滴下し、滴下完了後、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液に３０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出した後、水層を続いて酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．０．
参照例１３：中間体Ｉ－１３の製造
Figure 0007464920000043
 中間体Ｉ－１２（３２０．０ｍｇ， ０．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合液に溶解させ、そしてビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１４３．３ｍｇ， １．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０３ｍｇ ， ２．９２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．２ｍｇ， ０．０１ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をアルゴンガスの保護において９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に５０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を分離し、水層を続いて酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７８．０．
参照例１４：中間体Ｉ－１４の製造
Figure 0007464920000044
 （エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（４８０．８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１３（１９０．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に入れ、そして８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、５０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して分離して分層し、水相を続いて酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．１．
参照例１５：中間体Ｉ－１５の製造
Figure 0007464920000045
 中間体Ｉ－１４（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に０℃で水素化ナトリウム（質量分率６０％）（７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、続いて０℃で１時間撹拌した。反応液に４－メチルベンゼンスル
ホニルクロリド（３５．７ｍｇ、０．１９ ｍｍｌ）を入れ、そして６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、５０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出し、水層を続いて酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ５００．２．
参照例１６：中間体Ｉ－１６の製造
Figure 0007464920000046
 中間体Ｉ－１５（５０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にパラジウム炭素（１５ｍｇ、ｗ／ｗ＝１０％）を入れ、水素ガスの雰囲気において室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、そしてろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１．
参照例１７：中間体Ｉ－１７の製造
Figure 0007464920000047
 中間体Ｉ－１０（２３．７ｍｇ）及び炭酸セシウム（５９．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１６（２５．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）溶液に入れ、そして反応液を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出し、水層を続いて酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４２．３．
参照例１８：中間体Ｉ－１８の製造
Figure 0007464920000048
 ２－ブロモ－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（５００．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（４０２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（５５６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（１５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１００℃でアルゴンガスの保護下において一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応液を１０ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ｈｚ、１Ｈ）、７．２４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ｈｚ、１Ｈ）、７．０５ （ｄｄ、Ｊ
＝ ９．０、２．６ｈｚ、１Ｈ）、６．７６ （ｄ、Ｊ ＝ １８． ２ｈｚ、１Ｈ）、６．６２ （ｄ、Ｊ ＝ １８．２ｈｚ、１Ｈ）、４．２１ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、２Ｈ）、３．８６ （ｓ、３Ｈ）、１．２９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、３Ｈ）．
参照例１９：中間体Ｉ－１９の製造
Figure 0007464920000049
 中間体Ｉ－１８（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（２０ｍｇ、ｗ／ｗ＝１０％）を入れた後、反応液を水素ガスの雰囲気において室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６．０．
参照例２０：中間体Ｉ－２０の製造
Figure 0007464920000050
 中間体Ｉ－１９（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして０℃で三臭化ホウ素（２ｍＬ、１Ｎ，ジクロロメタン溶液）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に滴下し、滴下完了後、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を０℃に冷
却し、ゆっくりエタノール（２ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、反応液を室温で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を入れ、水層をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×２）、合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２０を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．０．
参照例２１：中間体Ｉ－２１の製造
Figure 0007464920000051
 中間体Ｉ－９（５．０ｇ）を１０ｍＬの４０％ｈＢｒ／Ｈ２Ｏ溶液に溶解させ、そして１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を濃縮して残留物を得た。残留物に１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで（５０ｍＬ×３）抽出した。合併した有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．６５ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ｈｚ、１Ｈ）、７．６０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、１．６ｈｚ、１Ｈ）、７．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、４．５８ （ｓ、２Ｈ）、３．４１ - ３．３２ （ｍ、１Ｈ）、２．１０ - ２．０１ （ｍ、２Ｈ）、１．９４ - １．８３ （ｍ、２Ｈ）、１．７８ - １．６７ （ｍ、２Ｈ）、１．６７ - １．５７ （ｍ、２Ｈ）．
参照例２２：中間体Ｉ－２２の製造
Figure 0007464920000052
 中間体Ｉ－２０（１００．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－２１（１４６．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１６４．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を入れた後、反応液を８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．２．
参照例２３：中間体Ｉ－２３の製造
Figure 0007464920000053
 ４－アミノ－３－ニトロフェノール（０．６６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－２１（１．５０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を１００ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８１．０．
参照例２４：中間体Ｉ－２４の製造
Figure 0007464920000054
 中間体Ｉ－２３（５００．０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（４１８．０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの酢酸に溶解させ、鉄粉（２９３．０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．１．
参照例２５：中間体Ｉ－２５と中間体Ｉ－２６の製造
Figure 0007464920000055
 中間体Ｉ－２４（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロピオン酸エチル（１９７．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１５０．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８．９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１０時間撹拌した。室温
に冷却した後、反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２５と中間体Ｉ－２６の混合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．２．
参照例２６：中間体Ｉ－２７の製造
Figure 0007464920000056
 塩化チオニル（０．５ｍＬ）を４－メトキシ－４－オキソブタン酸（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に入れ、そして反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、中間体Ｉ－２７の粗製品を得た。
参照例２７：中間体Ｉ－２８の製造
Figure 0007464920000057
 中間体Ｉ－２３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃で中間体Ｉ－２７ （１０４ｍｇ、１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させたもの）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌した。減圧で溶媒を除去し、残留物に５０ｍＬの水を入れ、そして酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－２８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５１７．１．
参照例２８：中間体Ｉ－２９の製造
Figure 0007464920000058
 中間体Ｉ－２８（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（１０ｍｇ）を入れて反応液を水素ガスの雰囲気において室温で１時間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮したろ液を３０ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－２９の粗製品を得た。当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．３．
参照例２９：中間体Ｉ－３０の製造
Figure 0007464920000059
 中間体Ｉ－２９（６０ｍｇ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、６０℃で一晩撹拌した。減圧で溶媒を除去し、残留物を２０ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．１．
参照例３０：中間体Ｉ－３１の製造
Figure 0007464920000060
 ５－フルオロ－２－ニトロフェノール（８．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（１１．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、そして１００ｍＬの水及び２００ｍＬの酢酸エチルを入れた。抽出して有機層を取り出し、水層を続いて酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２
）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－１６８．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９２ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ９．３ｈｚ、１Ｈ）、６．６１ - ６．５３ （ｍ、２Ｈ）、３．８１ （ｓ、３Ｈ）．
参照例３１：中間体Ｉ－３２の製造
Figure 0007464920000061
 中間体Ｉ－３１（６．３ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶解させ、パラジウム炭素（１．５ｇ、ｗ／ｗ＝１０％）及びジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（２０．３ｇ 、９３．２ｍｍｏｌ）を入れ、そして水素ガスの雰囲気において室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋ １８４．０．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５８ （ｓ、１Ｈ）、７．７１ （ｓ、１Ｈ）、７．２８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ｈｚ、１Ｈ）、６．３７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．８ｈｚ、１Ｈ）、６．３０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．８ｈｚ、１Ｈ）、３．６３ （ｓ、３Ｈ）、１．４０ （ｓ、９Ｈ）．
参照例３２：中間体Ｉ－３３の製造
Figure 0007464920000062
 中間体Ｉ－３２（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、４－メトキシ－４－オキソブタン酸（１３３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２０９ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液に５０ｍＬの水及び３０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機相を取り出した。水相を続いて酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３７６．０．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５ （ｓ、１Ｈ）、７．４５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ｈｚ、１Ｈ）、６．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．０、２
．９ｈｚ、１Ｈ）、６．６３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．９ｈｚ、１Ｈ）、３．６８ （ｓ、３Ｈ）、３．６０ （ｓ、３Ｈ）、２．８０ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、２．６４ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、１．４０ （ｓ、９Ｈ）．
参照例３３：中間体Ｉ－３４の製造
Figure 0007464920000063
 中間体Ｉ－３３（１．９ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に４－メチルベンゼンスルホン酸（一水和物，２０６．２ｍｇ 、１．０８ｍｍｏｌ）を入れ、そして反応液を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に１００ｍＬの酢酸エチルを入れ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３６．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．２６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．８９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、３．７７ （ｓ、３Ｈ）、３．５８ （ｓ、３Ｈ）、３．１２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ｈｚ、２Ｈ）、２．８５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ｈｚ、２Ｈ）．
参照例３４：中間体Ｉ－３５の製造
Figure 0007464920000064
 中間体Ｉ－３４（４５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を０℃でゆっくり三臭化ホウ素（１Ｍ ジクロロメタン溶液，３．８３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に滴下し、滴下完了後、反応液を０℃で５時間撹拌した。反応液を１００ｍＬの水でクエンチングし、そして３０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出した。水層を続いて酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２２．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６７ （ｓ、１Ｈ）、７．４２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ｈｚ、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ｈｚ、１Ｈ）、６．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．６、２．３ｈｚ、１Ｈ）、３．６１ （ｓ、３Ｈ）、３．１２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ｈｚ、２Ｈ）、２．８６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ｈｚ、２Ｈ）．
参照例３５：中間体Ｉ－３６の製造
Figure 0007464920000065
 中間体Ｉ－３５（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－２１（３１３．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６５．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を１００ｍＬの水でクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．３．
参照例３６：中間体Ｉ－３７の製造
Figure 0007464920000066
 １Ｈ－インダゾール－５－オール（１ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－２１（２．５２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）に炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を入れ、そして０℃で２時間撹拌した後、２５℃で１０時間撹拌した。反応液に２００ｍＬの水を入れて希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９５ （ｓ、１Ｈ）、７．９５ （ｓ、１Ｈ）、７．７７ - ７．７０ （ｍ、２Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．４７ （ｄ、Ｊ ＝ ９．０ｈｚ、１Ｈ）、７．２８
（ｄ、Ｊ ＝ ２．１ｈｚ、１Ｈ）、７．０９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．０、２．３ｈｚ、１Ｈ）、５．１７ （ｓ、２Ｈ）、３．３０ - ３．１９ （ｍ、１Ｈ）、２．０３
- １．９５ （ｍ、２Ｈ）、１．８９ - １．８０ （ｍ、２Ｈ）、１．７１ - １．５５ （ｍ、４Ｈ）．
参照例３７：中間体Ｉ－３８と中間体Ｉ－３９の製造
Figure 0007464920000067
 中間体Ｉ－３７（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロピオン酸エチル（３７６．７５ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（５７５．２４ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌを入れ、そして８０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、２３０ｍＬの飽和食塩水を入れて希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２）。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－３８と中間体Ｉ－３９を得た。
中間体Ｉ－３８：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ０．５ｈｚ、１Ｈ）、７．６９ （ｓ、１Ｈ）、７．６１ - ７．５６ （ｍ、１Ｈ）、７．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．４２ （ｄ、Ｊ ＝ ９．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．０、２．３ｈｚ、１Ｈ）、７．１４ - ７．１１ （ｍ、１Ｈ）、５．０８ （ｓ、２Ｈ）、４．６５ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、４．０９ （ｑ、Ｊ ＝ ７．２ｈｚ、２Ｈ）、３．４３ - ３．３３ （ｍ、１Ｈ）、２．９６ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、２．１４ - ２．０５ （ｍ、２Ｈ）、１．９０ - １．８２ （ｍ、２Ｈ）、１．７８ - １．６９ （ｍ、２Ｈ）、１．６５ - １．５６ （ｍ、２Ｈ）、１．１７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、３Ｈ）．
参照例３８：中間体Ｉ－４０の製造
Figure 0007464920000068
 ４－ペンチン酸（２．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．０７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁させ、ヨードメタン（１０．８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で１０時間撹拌した。反応液を１００ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－４０の粗製品を得た。当該粗製品をそのまま次の工程の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．６１ （ｓ、３Ｈ）、２．７８ （ｔ、Ｊ ＝ ２．６ｈｚ、１Ｈ）、２．５４ - ２．５０ （ｍ、２Ｈ）、２．４３ - ２．３８ （ｍ、２Ｈ）．
参照例３９：中間体Ｉ－４１の製造
Figure 0007464920000069
 ０℃において、Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）ヒドロキシアミン（６．１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（９．９５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で１時間撹拌した後、反応液を３００ｍＬの水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ × ３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－４１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ３１４．１．
参照例４０：中間体Ｉ－４２の製造
Figure 0007464920000070
 中間体Ｉ－４１（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で６ｍＬのトリフルオロ酢酸に入れた。続いて０℃で１時間撹拌した後、反応液を１００ｍＬの水に注いでろ過した。固体を冷水（１０ｍＬ）で洗浄した後、冷やしたエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）に溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－４２を得たが、当該粗製品をそのまま次の工程の反応に使用した。
参照例４１：中間体Ｉ－４３の製造
Figure 0007464920000071
 ２－ブロモ－４－クロロ－４－ピリジン（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を入れ、そして１２０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を２００ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－４３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８７．９．
参照例４２：中間体Ｉ－４４の製造
Figure 0007464920000072
 中間体Ｉ－４３（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、順に中間体Ｉ－４０（１．０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（３７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（２．０５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガスの保護下において、室温で３時間撹拌した後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－４４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｄ、Ｊ ＝ ５．８ｈｚ、１Ｈ）、７．００ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ｈｚ、１Ｈ）、６．９４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ５．８、２．６ｈｚ、１Ｈ）、３．８２ （ｓ、３Ｈ）、３．６４ （ｓ、３Ｈ）、２．７３ - ２．５９ （ｍ、４Ｈ）．
参照例４３：中間体Ｉ－４５の製造
Figure 0007464920000073
 中間体Ｉ－４２（６００ｍｇ）を中間体Ｉ－４４（４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に入れ（０℃で）、そして反応液を０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、中間体Ｉ－４５を得たが、当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．１．
参照例４４：中間体Ｉ－４６の製造
Figure 0007464920000074
 中間体Ｉ－４５（４１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ，３：１）の混合溶液に溶解させ、カリウム－ｔ－ブトキシド（２２４ｍｇ、２
ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、反応液を１０ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－４６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、１Ｈ）、６．６３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ｈｚ、１Ｈ）、６．３７ （ｄｄ、Ｊ
＝ ７．６、２．７ｈｚ、１Ｈ）、６．１２ （ｓ、１Ｈ）、３．８２ （ｓ、３Ｈ）、３．６９ （ｓ、３Ｈ）、３．１０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．７７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）．
参照例４５：中間体Ｉ－４７の製造
Figure 0007464920000075
 三塩化アルミニウム（１１２．８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－４６（４０．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（５ｍＬ）に入れ、そして室温で一晩撹拌した。反応液を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－４７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１．２．
参照例４６：中間体Ｉ－４８の製造
Figure 0007464920000076
 中間体Ｉ－４７（１２．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－２１（２７．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を入れ、そして５０℃で６時間撹拌した。反応液を２０ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－４８を得た。当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．３．
参照例４７：中間体Ｉ－４９の製造
Figure 0007464920000077
 ５－メトキシピリジン－２－アミン（３．５ｇ、２８．１９ ｍｍｏ）をブロモ酢酸エチル（２８．２５ｇ、１６９．１６ｍｍｏｌ）と混合し、２５℃で８時間撹拌した。混合物をろ過し、得られた固体をエチルエーテルで洗浄した後、乾燥して中間体Ｉ－４９の粗製品を得たが、当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
参照例４８：中間体Ｉ－５０の製造
Figure 0007464920000078
 中間体Ｉ－４９（８．０ｇ）を臭化ホスホリル（２１．５１ｇ、７５．０１ｍｍｏｌ）に入れ、そして１２０℃で２時間撹拌した（硫酸カルシウム乾燥管を取り付けた）。室温に冷却した後、４００ｍＬの氷水を入れ、そして０℃でアンモニア水で反応液をｐＨが７～８になるように調整した。クロロホルムで抽出した（５００ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－５０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．９７ （ｓ、１Ｈ）、７．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ９．７ｈｚ、１Ｈ）、７．０９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、３．３４ （ｓ、３Ｈ）．
参照例４９：中間体Ｉ－５１の製造
Figure 0007464920000079
 中間体Ｉ－５０（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－ピナコールボロナート（１．９９ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８１６．８７ｍｇ，７．７１ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）／ジオキサン（１２ｍＬ）混合溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン配体（１７９．５２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１１０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に３００ｍＬの水を入れ、そして酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－５１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．０８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ｈｚ、１Ｈ）、８．０４ （ｓ、１Ｈ）、７．６９ （ｄ、Ｊ ＝ １５．８ｈｚ、１Ｈ）、７．４３ （ｄ、Ｊ ＝ ９．８ｈｚ、１Ｈ）、７．１５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．６７ （ｄ、Ｊ ＝ １５．８ｈｚ、１Ｈ）、４．２７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、２Ｈ）、３．９１ - ３．８３ （ｓ、３Ｈ）、１．３５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、３Ｈ）．
参照例５０：中間体Ｉ－５２の製造
Figure 0007464920000080
 パラジウム炭素（２０ｍｇ、ｗ／ｗ＝１０％）を中間体Ｉ－５１（２２０ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に入れ、水素ガスの雰囲気において、２５℃で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して中間体Ｉ－５２を得た。当該中間体を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９．１．
参照例５１：中間体Ｉ－５３の製造
Figure 0007464920000081
 三臭化ホウ素（１Ｍ，ジクロロメタン溶液，４．１１ｍＬ）を０℃でゆっくり中間体Ｉ－５２（１７０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に滴下した。滴下完了後、反応液を窒素ガスの保護下において２５℃で２時間撹拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を入れてクエンチングし、そしてジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－５３を得た。当該中間体を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．１．
参照例５２：中間体Ｉ－５４の製造
Figure 0007464920000082
 中間体Ｉ－５３（９７ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に順に中間体Ｉ－２１（１２７．１９ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７１．６８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷
却した後、反応液に８ｍＬの水を入れ、そして酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－５４を得た。当該中間体を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．２．
参照例５３：中間体Ｉ－５５の製造
Figure 0007464920000083
 ５－ヒドロキシインドール（２６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、そして順に炭酸セシウム（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１０（７８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液から蒸発で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－５５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．１．
参照例５４：中間体Ｉ－５６の製造
Figure 0007464920000084
 水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ，質量分率６０％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃で窒素ガスの保護下において、中間体Ｉ－５５（３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を入れた。反応液を０℃で１時間撹拌した後、３－ブロモプロピオン酸エチル（２７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、続いて２時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ）。有機層を順に水（３ｍＬ×３）、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体Ｉ－５６の粗製品を得たが、当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．３．
参照例５５：中間体Ｉ－５７の製造
Figure 0007464920000085
 室温において、中間体Ｉ－１１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を－７０℃に降温させ、反応系にゆっくりＮ－クロロスクシンイミド（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を－７０℃で撹拌しながら半時間反応させた後、室温に昇温させ、そして室温で続いて撹拌しながら２時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－５７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６９ （ｓ、１Ｈ）、７．７１ （ｓ、１Ｈ）、７．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．０６
（ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．９０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．５ｈｚ、１Ｈ）、５．１０ （ｓ、２Ｈ）、４．１８ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、２Ｈ）、３．４３ - ３．３３ （ｍ、１Ｈ）、３．１２ - ３．０５ （ｍ、２Ｈ）、２．７５
- ２．６７ （ｍ、２Ｈ）、２．１４ - ２．０５ （ｍ、２Ｈ）、１．９１ - １．８２ （ｍ、２Ｈ）、１．７８ - １．６９ （ｍ、２Ｈ）、１．６７ - １．５８ （ｍ、２Ｈ）、１．２６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ｈｚ、３Ｈ）．
参照例５６：中間体Ｉ－５８の製造
Figure 0007464920000086
 室温において、マロン酸環状イソプロピリデンエステル（１５．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。反応温度を０℃に降下させた後、ピリジン（１７．２ｇ，２１８ｍｍｏｌ）を入れた。内部温度が０℃を超えないように制御し、反応系にゆっくりコハク酸モノメチルクロリド（１８．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下完了後、反応温度をゆっくり室温に昇温させ、そして室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液に希塩酸（３０ｍＬ）を入れた。有機相を取り出して希塩酸（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。粗製品をｔ－ブタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮して残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－５８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．５６ （ｓ、３Ｈ）、３．４７ （ｓ、２Ｈ）、２．７８ （ｔ、Ｊ ＝ ６．５ｈｚ、２Ｈ）、２．４６ （
ｔ、Ｊ ＝ ９．１、２．８ｈｚ、２Ｈ）、１．３９ （ｓ、９Ｈ）。
参照例５７：中間体Ｉ－５９の製造
Figure 0007464920000087
 室温において、水素化ナトリウム（質量分率６０％，６．２２ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に入れた。混合物を０℃に降温させ、アルゴンガスの保護下において、順にゆっくり２－フルオロ－４－メトキシニトロベンゼン（１３．３ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－５８（１９．７ｇ，８５．６ｍｍｏｌ）を入れた。仕込み完了後、反応混合物を６０℃に昇温させ、そして６０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応混合物を０℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて分液して抽出した。有機相を取り出し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－５９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ３８０．２。
参照例５８：中間体Ｉ－６０の製造
Figure 0007464920000088
 室温において、中間体Ｉ－５９（３１ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、順に反応液にトリフルオロ酢酸（１０８ｍＬ）及びトリエチルシラン（３６．５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で撹拌しながら１時間反応させた後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）を入れて分液して抽出した。有機相を取り出して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８２．０。
参照例５９：中間体Ｉ－６１の製造
Figure 0007464920000089
 室温において、中間体Ｉ－６０（１３．１ｇ、４６．６２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解させ、還元鉄粉（１５．７ｇ，０．２８ｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を９５℃で撹拌しながら２時間反応させた後、室温に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて希釈し、吸引ろ過し、ろ液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７４ （ｓ、１Ｈ）、７．１５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．６３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．５ｈｚ、１Ｈ）、６．０５ （ｓ、１Ｈ）、３．７１ （ｓ、３Ｈ）、３．６０ （ｓ、３Ｈ）、２．９５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．７３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）。
参照例６０：中間体Ｉ－６２の製造
Figure 0007464920000090
 室温において、中間体Ｉ－６１（３．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）に溶解させ、三塩化アルミニウム（８．９ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応液を５５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を０℃に降温させ、水（３００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れて分液して抽出し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２０．０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５ （ｓ、１Ｈ）、８．４６ （ｓ、１Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、６．６９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．４７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．６、２．３ｈｚ、１Ｈ）、５．９１ （ｄ、Ｊ ＝ １．１ｈｚ、１Ｈ）、３．５７ （ｓ、３Ｈ）、２．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．６９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）。
参照例６１：中間体Ｉ－６３の製造
Figure 0007464920000091
 室温において、中間体Ｉ－６２（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた。順に中間体Ｉ－２１（４．６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（５．６７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を４５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れて分液して抽出し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７６ （ｓ、１Ｈ）、７．６７ （ｄ、Ｊ ＝ ９．０ｈｚ、２Ｈ）、７．５９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．０３
（ｄ、Ｊ ＝ ０．９ｈｚ、１Ｈ）、５．０８ （ｓ、２Ｈ）、３．５８ （ｓ、３Ｈ）、３．２５ - ３．１８ （ｍ、１Ｈ）、２．９２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．７０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、１．９７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．４、３．６ｈｚ、２Ｈ）、１．８１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．４、５．１ｈｚ、２Ｈ）、１．７０ - １．５２ （ｍ、４Ｈ）。
参照例６２：中間体Ｉ－６４の製造
Figure 0007464920000092
 氷浴において、中間体Ｉ－６３（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ，９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を氷浴において撹拌しながら０．５時間反応させた後、室温に昇温させ、そして室温で続いて撹拌しながら３時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を入れて分液して抽出し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を
減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２。
参照例６３：中間体Ｉ－６５の製造
Figure 0007464920000093
 １Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－オール（５．０ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解させた。反応系に順に臭化ベンジル（９．６ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５．８ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら４時間反応させた。反応混合物をゆっくり水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｓ、１Ｈ）、８．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ｈｚ、１Ｈ）、７．５１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ｈｚ、１Ｈ）、７．５０ - ７．４３ （ｍ、２Ｈ）、７．４３ - ７．３７ （ｍ、２Ｈ）、７．３７ - ７．２８ （ｍ、２Ｈ）、６．４８ - ６．３９ （ｍ、１Ｈ）、５．１４
（ｓ、２Ｈ）。
参照例６４：中間体Ｉ－６６の製造
Figure 0007464920000094
 中間体Ｉ－６５（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解させた。反応系を０℃に降温させ、窒素ガスの保護下において、水素化ナトリウム（６０％，２１４ｍｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を入れた。仕込み完了後、反応混合物を０℃で撹拌しながら２０分間反応させた。０℃において、続いて反応系にベンゼンスルホニルクロリド（７６１ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を入れた。仕込み完了後、反応混合物を０℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応混合物をゆっくり水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６５．０。
参照例６５：中間体Ｉ－６７の製造
Figure 0007464920000095
 中間体Ｉ－６６（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応液を－６０℃に降温させた後、窒素ガスの保護下において、ＬＤＡのテトラヒドロフラン／ｎ－ヘプタン／エチルベンゼンの混合溶液（２．０Ｍ，１．６５ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を続いて－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。－６０℃において、反応系にゆっくりＤＭＦ（２４１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、反応混合物を続いて－６０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応混合物をゆっくり飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーのみによって精製して中間体Ｉ－６７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０。
参照例６６：中間体Ｉ－６８の製造
Figure 0007464920000096
 中間体Ｉ－６７（５００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、１５℃において、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（６６５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．１。
参照例６７：中間体Ｉ－６９の製造
Figure 0007464920000097
 中間体Ｉ－６８（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ，４：１）混合溶媒に溶解させ、パラジウム炭素（ｗ／ｗ＝１０％、２０ｍｇ）を入れた。水素ガスの雰囲気において、反応混合物を３０℃で撹拌しながら４０時間反応させた。反応系をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－６９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．１。
参照例６８：中間体Ｉ－７０の製造
Figure 0007464920000098
 中間体Ｉ－６９（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－２１（１５６．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。１０℃において、リン酸カリウム（２７４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を３０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．２。
参照例６９：中間体Ｉ－７１の製造
Figure 0007464920000099
 中間体Ｉ－１（４．８ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、順に中間体Ｉ－２１（７．２ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．７ｇ，
７０．２ｍｍｏｌ）を入れた。仕込み完了後、反応混合物を５０℃で撹拌しながら一晩反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４３０．０。
参照例７０：中間体Ｉ－７２の製造
Figure 0007464920000100
 中間体Ｉ－７１（７．２７ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させた。アルゴンガスの保護下において、反応液を－４０℃に降温させた後、ゆっくりＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．５ Ｍトルエン溶液，３３．７ｍＬ，５０．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下した。滴下完了後、反応混合物を－４０℃で続いて２ｈ撹拌した。０℃において、ゆっくり飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を入れ、そして反応系の内部温度が２０℃以下になるように制御した。滴下完了後、室温に昇温させて３０ｍｉｎ撹拌し、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して中間体Ｉ－７２の粗製品を得たが、当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．１。
参照例７１：中間体Ｉ－７３の製造
Figure 0007464920000101
 中間体Ｉ－７２（６．５ｇ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｎＯ２（７．２７ｇ，８３．５５ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を６０℃で撹拌しながら６ｈ反応させた。熱いうちにろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．３。
参照例７２：中間体Ｉ－７４の製造
Figure 0007464920000102
 中間体Ｉ－７３（４．３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。反応液を－４０℃に降温させ、ゆっくりＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，１．９８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を０℃に昇温させ、そして０℃で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を取り出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４６４。
参照例７３：中間体Ｉ－７５の製造
Figure 0007464920000103
 室温において、中間体Ｉ－７４（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水（１０ｍＬ、４：１）の混合物溶媒に溶解させ、順にメチルボロン酸（１．２９ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を９０℃で撹拌しながら７ｈ反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を入れた。水相を取り出してジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４００．０．
参照例７４：中間体Ｉ－７６の製造
Figure 0007464920000104
 室温において、中間体Ｉ－７５（４７０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（
４９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃で１５ｈ撹拌した。反応液を室温に降温させ、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を逆相分取液体クロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４７０．２．
参照例７５：中間体Ｉ－７７の製造
Figure 0007464920000105
 中間体Ｉ－７６（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を入れた。反応混合物を水素ガスの雰囲気において室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して中間体Ｉ－７７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．２．
参照例７６：中間体Ｉ－７８の製造
Figure 0007464920000106
 中間体Ｉ－７４（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応系に順にシアン化亜鉛（３７７ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を１００℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れた。有機相を取り出し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４１１．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．０７ （ｓ、１Ｈ）、９．４５ （ｓ、１Ｈ）、７．７１ （ｄ、Ｊ ＝ １．０ｈｚ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５３ - ７．５１ （ｍ、１Ｈ）、７．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ９．０ｈｚ、１Ｈ）、７．２９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．２６ - ７．２３ （ｍ、１Ｈ）、５．１３ （ｓ、２Ｈ）、３．４３ - ３．３５ （ｍ、１Ｈ）、２．１５ - ２．０８ （ｍ、２Ｈ）、１．９１ - １．８５ （ｍ、２Ｈ）、１．７８ - １．７２ （ｍ、２Ｈ）、１．６７ - １．５９ （ｍ、２Ｈ）。
参照例７７：中間体Ｉ－７９の製造
Figure 0007464920000107
 中間体Ｉ－７８（３２２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５４３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を７０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－７９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４８１．３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．９８ （ｓ、１Ｈ）、７．７６ （ｄ、Ｊ ＝ １６．２ｈｚ、１Ｈ）、７．７０ （ｓ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．５１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ｈｚ、１Ｈ）、７．２２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、７．１０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．９、２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．６５ （ｄ、Ｊ ＝ １６．２ｈｚ、１Ｈ）、５．１１ （ｓ、２Ｈ）、４．３３ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、２Ｈ）、３．４３ - ３．３４ （ｍ、１Ｈ）、２．１４ - ２．０６ （ｍ、２Ｈ）、１．９０ - １．８３ （ｍ、２Ｈ）、１．７８ - １．７０ （ｍ、２Ｈ）、１．６８ - １．５９ （ｍ、２Ｈ）、１．３７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、３Ｈ）。
参照例７８：中間体Ｉ－８０の製造
Figure 0007464920000108
 中間体Ｉ－７９（２９４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を無水酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、二酸化白金（２０ｍｇ）を入れた。水素ガスの雰囲気において、反応混合物を室温で撹拌しながら４時間反応させた。反応混合物を吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－８０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４８３．１
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．４９ （ｓ、１Ｈ）、７．７０ （ｓ、１Ｈ）、７．５９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２９ （ｓ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．９７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．０９
（ｓ、２Ｈ）、４．２１ （ｑ、Ｊ ＝ ７．２ｈｚ、２Ｈ）、３．４２ - ３．３４
（ｍ、１Ｈ）、３．２２ - ３．１８ （ｍ、２Ｈ）、２．８０ - ２．７８ （ｍ、２Ｈ）、２．１３ - ２．０７ （ｍ、２Ｈ）、１．８９ - １．８３ （ｍ、２Ｈ）、１．７７ - １．７１ （ｍ、２Ｈ）、１．６５ - １．５９ （ｍ、２Ｈ）、１．２９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ｈｚ、３Ｈ）。
参照例８０：中間体Ｉ－８２の製造
Figure 0007464920000109
 水素化ナトリウム（質量分率６０％，１．２６ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に入れた。反応液を０℃に降温させた後、１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（３．７６ｇ，１５．８１ｍｍｏｌ）を入れた後、ゆっくり中間体Ｉ－５８（４．０ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を６０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチングし、混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×４）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－８２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４４６．１。
参照例８１：中間体Ｉ－８３の製造
Figure 0007464920000110
 中間体Ｉ－８２（２．６８５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた。順にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）及びトリエチルシラン（３．４７ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を４０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。水（６０ｍＬ）を入れ、水相を取り出してジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－８３を得た。
参照例８２：中間体Ｉ－８４の製造
Figure 0007464920000111
 中間体Ｉ－８３（１．６３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（１．３１ｇ，２３．４２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１１５℃で撹拌しながら１．５時間反応させた後、室温に冷却した。吸引ろ過し、ろ液を水（１００ｍＬ）に入れ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－８４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００．１。
参照例８３：中間体Ｉ－８５の製造
Figure 0007464920000112
 中間体Ｉ－８４（１．３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、順にビス（ピナコラト）ジボロン（２．１８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン配体（３５１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を１１０℃で撹拌しながら一晩反応させた後、室温に冷却した。吸引ろ過し、ろ液に酢酸エチル（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れ、分液して抽出した。水相を酢酸エチル（９０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－８５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．３。
参照例８４：中間体Ｉ－８６の製造
Figure 0007464920000113
 中間体Ｉ－８５（３６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）及
び水（３ｍＬ）に溶解させ、過ほう酸ナトリウム四水和物（８０１ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を４０℃で撹拌しながら１時間反応させた後、水（５０ｍＬ）を入れた。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－８６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３８．０。
参照例８５：中間体Ｉ－８７の製造
Figure 0007464920000114
 中間体Ｉ－８６（１０１ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－２１（１９６ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた後、吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。
別のロット：中間体Ｉ－８６（１３７ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－２１（２６６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５６５ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた後、吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。
上記２ロットの残留物を合併し、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－８７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．３。
参照例８６：中間体Ｉ－８８の製造
Figure 0007464920000115
 室温において、ｍ－アミノアニソール（１０ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１３．６ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解させた。反応系に炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）を入れた後、反応混合物を６０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応混合物をろ過し、ろ液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製し
て中間体Ｉ－８８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１０．１。
参照例８７：中間体Ｉ－８９の製造
Figure 0007464920000116
 室温において、中間体Ｉ－８８（１４．２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１６．２ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ）に溶解させた後、反応混合物を還流させて撹拌しながら４８時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－８９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．２
参照例８８：中間体Ｉ－９０の製造
Figure 0007464920000117
 室温において、中間体Ｉ－８９（１１ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、０℃で無水三塩化アルミニウム（５．５ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を０℃に降温させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチングし、有機相を取り出し、水相をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－９０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２０．１
参照例８９：中間体Ｉ－９１の製造
Figure 0007464920000118
 室温において、中間体Ｉ－９０（８．８ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解
させた後、０℃でゆっくり水素化アルミニウムリチウム（３．０５ｇ，８０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温に昇温させ、室温で撹拌しながら４時間反応させた。反応液を０℃に降温させ、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ろ過し、分液した。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－９１を得たが、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．
参照例９０：中間体Ｉ－９２の製造
Figure 0007464920000119
 室温において、中間体Ｉ－９１（３．５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において二酸化マンガン（１７．２ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃で撹拌しながら１６時間反応させた後、反応混合物をろ過した。ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～４０％）によって分離・精製して目的の化合物Ｉ－９２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７６．１．
参照例９１：中間体Ｉ－９３の製造
Figure 0007464920000120
 室温において、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２．４ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（３５６．４ｍｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃で撹拌しながら３０時間反応させた後、中間体Ｉ－９２（１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温に昇温させ、そして室温で続いて撹拌しながら４時間反応させた。反応混合物を０℃に降温させ、そして飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－９３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４６．０．
参照例９２：中間体Ｉ－９４の製造
Figure 0007464920000121
 室温において、中間体Ｉ－９３（２．２ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、ｗ／ｗ＝１０％）を入れた。反応混合物を水素ガスの雰囲気において室温で撹拌しながら６時間反応させた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して中間体Ｉ－９４の粗製品を得たが、当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８．０．
参照例９３：中間体Ｉ－９５の製造
Figure 0007464920000122
 ０℃で三臭化ホウ素（１０．１ｍＬ，１Ｍ ＤＣＭ溶液，１０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた後、０℃で中間体Ｉ－９４（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を上記溶液に入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。０℃でエタノール（１０ｍＬ）で反応をクエンチングし、水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、有機相を取り出し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－９５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３４．１。
参照例９４：中間体Ｉ－９６の製造
Figure 0007464920000123
 中間体Ｉ－９５（５５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、順に中間体Ｉ－１０（１２６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１６時間反応させた後、水（１５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－９
６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．１。
参照例９５：中間体Ｉ－９７の製造
Figure 0007464920000124
 ４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びブロモプロピオン酸エチル（１．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃で撹拌しながら５時間反応させた後、室温に冷却した。ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を入れて分液して抽出した。減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－９７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７．０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｓ、１Ｈ）、７．７５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．４０ - ７．３０ （ｍ、２Ｈ）、４．６６ （ｔ、Ｊ ＝ ６．５ｈｚ、２Ｈ）、３．９８ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、２Ｈ）、２．９５ （ｔ、Ｊ ＝ ６．５ｈｚ、２Ｈ）、１．０７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、３Ｈ）。
参照例９６：中間体Ｉ－９８の製造
Figure 0007464920000125
 中間体Ｉ－９７（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させ、順にビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．１８ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンガスの保護下において、反応混合物を１００℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応混合物を３０℃に冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を入れて分液して抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して目的の中間体Ｉ－９８を得たが、当該中間体はさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．０。
参照例９７：中間体Ｉ－９９の製造
Figure 0007464920000126
 ３－シアノ－４－イソプロポキシ安息香酸（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを入れた後、０℃で塩化オキサリル（０．６ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、順に水素化ホウ素ナトリウム（４６１ｍｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を入れた。反応液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸で反応系をｐＨ＝３になるように酸性化し、そして酢酸エチルで毎回１０ｍＬで２回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－９９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．０ｈｚ、１Ｈ）、６．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、４．７０－４．６０ （ｍ、３Ｈ）、１．３９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．０ｈｚ、６Ｈ）．
参照例９８：中間体Ｉ－１００の製造
Figure 0007464920000127
 中間体Ｉ－９９（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１．１２ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を７５℃で２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した（２回、毎回２０ｍＬ）後、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１００の粗製品を得たが、当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
参照例９９：中間体Ｉ－１０１の製造
Figure 0007464920000128
 中間体Ｉ－９８（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）／水（５
ｍＬ）の混合液に溶解させ、ｍ－クロロ過安息香酸（純度８５％、２６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で２時間撹拌した。減圧で蒸発して一部の有機溶媒を除去し、残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（（２回、毎回１０ｍＬ）。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１０１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．１．
参照例１００：中間体Ｉ－１０２の製造
Figure 0007464920000129
 中間体Ｉ－１０１（８７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１００（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、そして８０℃で一晩撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１０２を得た。
参照例１０１：中間体Ｉ－１０３の製造
Figure 0007464920000130
 中間体Ｉ－７（９００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、２０℃に降温させ、アルゴンガスの保護下においてゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０ Ｍ，９．９９ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、反応液を０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を冷やした１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１０３を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程に使用した。
参照例１０２：中間体Ｉ－１０４の製造
Figure 0007464920000131
 臭化水素酸水溶液（４０ ％ ｗ／ｗ，５ｍＬ）を中間体Ｉ－１０３（４００ｍｇ）に
入れ、反応混合物を１００℃に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１０４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．６６ （ｓ、１Ｈ）、７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ｈｚ、１Ｈ）、７．２７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、５．７４ （ｔ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、４．５０ （ｓ、２Ｈ）、２．６４ （ｍ、２Ｈ）、２．５２ （ｍ、２Ｈ）、２．０２ （ｍ ２Ｈ）．
参照例１０３：中間体Ｉ－１０５の製造
Figure 0007464920000132
 中間体Ｉ－６（２００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、１０℃でｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１４４ｍｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１０５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．９。
参照例１０４：中間体Ｉ－１０６の製造
Figure 0007464920000133
 中間体Ｉ－１０５（９０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応系を－７０℃に降温させ、Ｎ－クロロスクシンイミド（３６．１ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を－７０℃で撹拌しながら半時間反応させた後、１０℃に昇温させ、１０℃で撹拌しながら半時間反応させた。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、分液し、水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１０６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．８。
参照例１０５：中間体Ｉ－１０７の製造
Figure 0007464920000134
 中間体Ｉ－１０６（９０．０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、１０℃で１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（０．２９４ｍＬ，０．２９４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃で撹拌しながら１時間反応させた。混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１０７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．０。
参照例１０６：中間体Ｉ－１０８の製造
Figure 0007464920000135
 中間体Ｉ－１０４（６７．１ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１０７（５０．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を３０℃に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた後、ろ過し、ろ液を真空減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１０８を得た。
ＬＣ－ＭＳ． （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４７６．０。
参照例１０７：中間体Ｉ－１０９の製造
Figure 0007464920000136
 室温において、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びシクロブチルボロン酸（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍＬ）に溶解させた後、酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＡｎｔＰｈｏｓ（１１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２９７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を上記系に入れた。反応系をアルゴンガスで３回置換し、そしてアルゴンガスの保護下において１４０℃で１６時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を入れた。酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×２）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して中間体Ｉ－１０９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ （ｓ、１Ｈ）、８．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、４．１１ - ３．８１ （ｍ、４Ｈ）、２．４６ - ２．３２ （ｍ、２Ｈ）、２．２８ - ２．１５ （ｍ、２Ｈ）、２．１２ - １．９８ （ｍ、１Ｈ）、１．９３
- １．８４ （ｍ、１Ｈ）．
参照例１０８：中間体Ｉ－１１０の製造
Figure 0007464920000137
 ０℃において、水素化アルミニウムリチウム（２９１．４ｍｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１０９（６６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に分けて入れた。反応混合物を室温で１６時間反応させた。反応液を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を逆相分取クロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ - ７．４９ （ｍ、３Ｈ）、４．７２ （ｓ、２Ｈ）、３．９４ - ３．８１ （ｍ、１Ｈ）、２．４１
- ２．２９ （ｍ、２Ｈ）、２．２５ - ２．１２ （ｍ、２Ｈ）、２．０９ - １．９６ （ｍ、１Ｈ）、１．９２ - １．８０ （ｍ、１Ｈ）．
参照例１０９：中間体Ｉ－１１１の製造
Figure 0007464920000138
 室温において、中間体Ｉ－１１０（７０．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を臭化水素酸の水溶液（１ｍＬ，４０ ｗｔ％）に溶解させた。反応混合物を１００℃で撹拌しながら２時間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｓ、１Ｈ）、７．５６ （ｄ、Ｊ ＝ １．２ｈｚ、２Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、３．９３ - ３．８１ （ｍ、１Ｈ）、２．３９ - ２．３０ （ｍ、２Ｈ）、２．２５ - ２．１２
（ｍ、２Ｈ）、２．０９ - １．９６ （ｍ、１Ｈ）、１．９１ - １．８１ （ｍ、１Ｈ）．
参照例１１０：中間体Ｉ－１１２の製造
Figure 0007464920000139
 室温において、中間体Ｉ－１０７（６０．６ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、順に中間体Ｉ－１１１（７０．０ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を３０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１１２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２。
参照例１１１：中間体Ｉ－１１３の製造
Figure 0007464920000140
 室温において、メチル－４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン－１－ボロン酸（１．０７ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０．０ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下において、反応混合物を１１０℃に昇温させ、そして同じ温度で撹拌しながら５時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３０ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ｈｚ、１Ｈ）、８．１１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．０、１．８ｈｚ、１Ｈ）、７．２９
（ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、５．６２ - ５．５８ （ｍ、１Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、２．２４ - ２．１２ （ｍ，４Ｈ）、１．７９ - １．６５ （ｍ、４Ｈ）．
参照例１１２：中間体Ｉ－１１４の製造
Figure 0007464920000141
 室温において、中間体Ｉ－１１３（９００ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ ％ ｗ／ｗ、９０ｍｇ）を１００ｍＬのステンレスオートクレーブに入れた後、メタノール（１０．０ｍＬ）を入れた。ステンレス瓶における気体を水素ガスで置換し、そして水素ガスを４０大気圧に加圧した。同圧力において反応混合物を５０℃に昇温させ、そして同温度で撹拌しながら１０時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し目的の化合物Ｉ－１１４を得たが、当該製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２８ （ｄ、Ｊ ＝ １．４ｈｚ、１Ｈ）、８．１３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．３、１．８ｈｚ、１Ｈ）、７．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、３．９３ （ｓ、３Ｈ）、３．０３－２．９３ （ｍ、１Ｈ）、１．８９ － １．７６ （ｍ、５Ｈ）、１．５２ - １．３７ （ｍ、４Ｈ）、１．３５ - １．２５ （ｍ、１Ｈ）．
参照例１１３：中間体Ｉ－１１５の製造
Figure 0007464920000142
 室温において、中間体Ｉ－１１４（７００ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスの保護下において反応液を０℃に降温させた後、ゆっくり水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（６．１３ｍＬ，６．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を室温に昇温させ、そして室温で撹拌しながら１０時間反応させた。反応混合物にエチルエーテル（１０．０ｍＬ）を入れて０℃に冷却し、水（４．００ｍＬ）を入れた後、水酸化ナトリウム水溶液（６．００ｍＬ，１０％ｗ／ｗ）を入れた。さらに水（１８．０ｍＬ）を入れて１０時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを当該系に入れて続いて１０分間撹拌した。その後、ろ過し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１１５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ １．９ｈｚ、１Ｈ ）、７．４９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１．８ｈｚ、１Ｈ ）、７．４４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、 １Ｈ ）、４．６９ （ｓ、２Ｈ）、２．９７ - ２．８７ （ｍ、１Ｈ）、１．９１ - １．７４ （ｍ、５Ｈ）、１．５０ - １．３６ （ｍ、４Ｈ）、１．３４ - １．２６ （ｍ、１Ｈ）．
参照例１１４：中間体Ｉ－１１６の製造
Figure 0007464920000143
 中間体Ｉ－１１５（１．００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を４０％臭化水素酸水溶液（１０ｍＬ）に混合し、反応混合物を１００℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１１６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．６１ （ｄ、Ｊ ＝
１．９ｈｚ、１Ｈ）、７．５１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．４３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、４．４８ （ｓ、２Ｈ）、２．９８ - ２．８６ （ｍ、１Ｈ）、１．９０ - １．７３ （ｍ、５Ｈ）、１．４９ - １．２５
（ｍ、５Ｈ）。
参照例１１５：中間体Ｉ－１１７の製造
Figure 0007464920000144
 中間体Ｉ－１０７（２５．０ｍｇ，０．０９８５ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１１６（３４．７ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．２ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に混合し、反応混合物を１０℃で撹拌しながら一晩反応させた後、５０℃に昇温させ、５０℃で続いて撹拌しながら３時間反応させた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１１７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８．６５ （ｓ、１Ｈ）、７．７２ （ｄ、Ｊ ＝ １．８ｈｚ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、１Ｈ）、７．４７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．０６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．９１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．０９ （ｓ、２Ｈ）、３．７２ （ｓ、３Ｈ）、３．０９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３ｈｚ、２Ｈ）、３．０１－２．８０ （ｍ、１Ｈ）、２．７２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３ｈｚ、２Ｈ）、１．８９ - １．７４ （ｍ、５Ｈ）、１．５１ - １．３３ （ｍ、５Ｈ）．
参照例１１６：中間体Ｉ－１１８の製造
Figure 0007464920000145
 ４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（９５０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、反応系に順にヨードシクロペンタン（１２７０ｍｇ，６．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２２３ｍｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を４５℃に昇温させ、そして同温度で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を室温に冷却し、順に水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、抽出して分層し、有機相を取り出し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１１８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ｈｚ、１Ｈ）、８．１５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．１ｈｚ、１Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ｈｚ、１Ｈ）、４．９６ - ４．９２ （ｍ、１Ｈ）、３．９１
（ｓ、３Ｈ）、１．９５ - １．９２ （ｍ、２Ｈ）、１．９２ - １．８８ （ｍ、２Ｈ），１．８７ - １．７９ （ｍ、２Ｈ）、１．７０ - １．６３ （ｍ、２Ｈ）．
参照例１１７：中間体Ｉ－１１９の製造
Figure 0007464920000146
 中間体Ｉ－１１８（１．１９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、－４０℃で反応混合液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（５．５１ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ，１．５Ｍトルエン溶液）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を室温に昇温させ、そして同温度で撹拌しながら１６時間反応させた。順に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、抽出して分層し、有機相を取り出し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で製品を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１１９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄ、Ｊ ＝ １．８ｈｚ、１Ｈ）、７．４５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．５、１．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、４．８９ - ４．８５ （ｍ、１Ｈ）、４．６４
（ｓ、２Ｈ）、１．９２ - １．８９ （ｍ、２Ｈ）、１．８８ - １．８４ （ｍ、２Ｈ）、１．８４ - １．７６ （ｍ、２Ｈ）、１．６５ - １．６１ （ｍ、２Ｈ
）．
参照例１１８：中間体Ｉ－１２０の製造
Figure 0007464920000147
 中間体Ｉ－１１９（１００ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）及び４８％臭化水素酸水溶液（１ｍＬ）をトルエン（１ｍＬ）に混合し、反応混合物を１００℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応液を１０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を入れ、石油エーテル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１２０を得たが、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．５７ （ｄ、Ｊ ＝
２．４ｈｚ、１Ｈ）、７．４８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．６、２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、４．９０ - ４．８３ （ｍ、１Ｈ）、４．４８ （ｓ、２Ｈ）、１．９７ - １．８６ （ｍ、４Ｈ）、１．８５ - １．７７
（ｍ、２Ｈ）、１．６９ - １．５９ （ｍ、２Ｈ）。
参照例１１９：中間体Ｉ－１２１の製造
Figure 0007464920000148
 中間体Ｉ－１２０（７０．１ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１０７（５０．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、１０℃で炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃で撹拌しながら一晩反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１２１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８．６４ （ｓ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．５、２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、７．００ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、６．８９
（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．０４ （ｓ、２Ｈ）、４．９１ - ４．８５ （ｍ、１Ｈ）、３．７２ （ｓ、３Ｈ）、３．０９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３ｈｚ、２Ｈ）、２．７２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３ｈｚ、２Ｈ）、１．９９ - １．８６ （ｍ、４Ｈ）、１．８５ - １．７８ （ｍ、２Ｈ）、１．６８ - １．５８ （
ｍ、２Ｈ）。
参照例１２０：中間体Ｉ－１２２の製造
Figure 0007464920000149
 ２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピリジン（５．００ｇ，３０．６６ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（６．９０ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとアセトニトリルの混合溶媒（６０．０ｍＬ，１：１）に溶解させた。反応混合物を８０℃に昇温させ、そして同温度で撹拌しながら３時間反応させた。反応混合物を２５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（３５．０ｍＬ，１Ｍ）を入れて５分間撹拌し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品に水（２５．０ｍＬ）を入れて撹拌した後、ろ過し、ケーキを真空乾燥して中間体Ｉ－１２２の粗製品を得たが、当該製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
参照例１２１：中間体Ｉ－１２３の製造
Figure 0007464920000150
 中間体Ｉ－１２２（６．３ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１５．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１００℃に昇温させ、そして同温度で撹拌しながら１０時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、ゆっくり氷水（２００ｍＬ）に入れ、炭酸ナトリウムで溶液のｐＨが中性になるように調整し、さらに酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１０：１）によって分離・精製して中間体Ｉ－１２３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．７８ （ｓ、１Ｈ）、８．２８ （ｓ、１Ｈ）．
参照例１２２：中間体Ｉ－１２４の製造
Figure 0007464920000151
 中間体Ｉ－１２３（２．１０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１２ｇ、
１３．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７６．７８ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１４ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２５．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を８０℃に昇温させ、そして同温度でＣＯの雰囲気において１０時間反応させた。反応液を２５℃に冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１２４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋４１］＋ ２８１．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１３ （ｄ、Ｊ ＝ １．８ｈｚ、１Ｈ）、８．６４ （ｄ、Ｊ ＝ １．８ｈｚ、１Ｈ）、３．９９ （ｓ、３Ｈ）．
参照例１２３：中間体Ｉ－１２５の製造
Figure 0007464920000152
 中間体Ｉ－１２４（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、シクロペンテン－１－ボロン酸（２８１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５８．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３をジオキサン／ヘキサンニトリル／水（１２．００ｍＬ、２．５：２．５：１）の混合溶液に溶解させ、窒素ガスの保護下において反応液を１００℃に昇温させて同温度で８時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１２５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ＋４１］＋ ２９９．２
参照例１２４：中間体Ｉ－１２６の製造
Figure 0007464920000153
 中間体Ｉ－１２５（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（５３．１ｍｇ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２５℃で水素ガスの雰囲気において１０時間反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１２６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ＋４１］＋ ３０１．２
参照例１２５：中間体Ｉ－１２７の製造
Figure 0007464920000154
 中間体Ｉ－１２６（２７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した後、窒素ガスの保護下においてゆっくりＢＨ３（３．１２ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液，３．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、２５℃に昇温させて続いて２時間反応させた。反応液をさらに０℃に冷却した後、メタノール（４．００ｍＬ）でクエンチングした。反応液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で希釈した後、水（１５．０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１２７の粗製品を得たが、当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４６．１
参照例１２６：中間体Ｉ－１２８の製造
Figure 0007464920000155
 中間体Ｉ－１２７（９０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（５ｍＬ，４０％水溶液）に溶解させて１００℃に加熱した。反応混合物を１００℃で撹拌しながら２時間反応させた後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１２８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．９．
参照例１２７：中間体Ｉ－１２９の製造
Figure 0007464920000156
 １８℃において、中間体Ｉ－１２８（６０．０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させ、順に中間体Ｉ－１０７（５４．５ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９１ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を入れた
。反応混合物を３０℃で撹拌しながら８時間反応させた後、反応系を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１２９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．１．
参照例１２８：中間体Ｉ－１３０の製造
Figure 0007464920000157
 化合物のフラン－３－ボロン酸（１．９７ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解させ、順に３－トリフルオロメチル－４－ブロモ安息香酸メチル（３．８４ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．８３ｇ，２７．１０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン配体（３３５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をアルゴンガスの保護下において９０℃に昇温させて撹拌しながら１６時間反応させ、水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を反応液に入れ、分液し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、そして飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去し、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４２ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ｈｚ、１Ｈ）、８．１９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．０、１．７ｈｚ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ １．５ｈｚ、１Ｈ）、７．５４ - ７．４８ （ｍ、２Ｈ）、６．６２ - ６．５６ （ｍ、１Ｈ）、３．９７ （ｓ、３Ｈ）．
参照例１２９：中間体Ｉ－１３１の製造
Figure 0007464920000158
 中間体Ｉ－１３０（３．１１ｇ，１１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％ ｗ／ｗ）を入れ、反応混合物を水素ガスの雰囲気において室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去した。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８．３０ （ｄ、Ｊ ＝
１．８ｈｚ、１Ｈ）、８．２０ - ８．１５ （ｍ、１Ｈ）、７．６２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ｈｚ、１Ｈ）、４．１８ - ４．０４ （ｍ、２Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．９２ - ３．８２ （ｍ、３Ｈ）、２．５３ - ２．４０ （ｍ、１Ｈ）、
２．０２ - １．９１ （ｍ、１Ｈ）．
参照例１３０：中間体Ｉ－１３２の製造
Figure 0007464920000159
 中間体Ｉ－１３１（１．００ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、－４０℃に降温させ、アルゴンガスの保護下においてゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５ Ｍ，９．７３ｍＬ，１４．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温に昇温させて２時間撹拌し、反応完了後、混合物を０℃に降温させ、水（１００ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－Ｈ］－ ２４５．０．
参照例１３１：中間体Ｉ－１３３の製造
Figure 0007464920000160
 臭化水素酸水溶液（３．００ｍＬ，４０％ ｗ／ｗ）を中間体Ｉ－１３２（１５０ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）に入れ、反応混合物を１００℃に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に降温させた後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．６３ （ｓ、１Ｈ）、７．５６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、４．１５ - ４．０８ （ｍ、１Ｈ）、４．０８
- ４．０２ （ｍ、１Ｈ）、３．９５ - ３．８６ （ｍ、１Ｈ）、３．８５ - ３．７５ （ｍ、２Ｈ）、２．５３ - ２．３４ （ｍ、１Ｈ）、２．０５ - １．８６ （ｍ、１Ｈ）．
参照例１３２：中間体Ｉ－１３４の製造
Figure 0007464920000161
 中間体Ｉ－１３３（８７．０ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．００ｍＬ）に溶解させ、順に中間体Ｉ－１０７（７１．３ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２７５ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を３０℃に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた後、ろ過し、ろ液を真空減圧で濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２．
参照例１３３：中間体Ｉ－１３５の製造
Figure 0007464920000162
 １０℃において、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３．５ｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）及び３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３．１１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（５０ｍＬ、体積比４／１）に溶解させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で１１０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応液に水（２００ｍＬ）を入れ、そして石油エーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、そして飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１３５の粗製品を得た。当該粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｄ、Ｊ ＝ １．４ｈｚ、１Ｈ）、８．１６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．０、１．４ｈｚ、１Ｈ）、７．３５ （ｔ、Ｊ ＝ ６．６ｈｚ、１Ｈ）、５．６９ （ｓ、１Ｈ）、４．２８ （ｑ、Ｊ ＝
２．７ｈｚ、２Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．９２ （ｔ、Ｊ ＝ ５．４ｈｚ、２Ｈ）、２．３６ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．２、２．５ｈｚ、２Ｈ）．
参照例１３４：中間体Ｉ－１３６の製造
Figure 0007464920000163
 １８℃において、中間体Ｉ－１３５（３．５ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ
、ゆっくりパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０％ ｗ／ｗ）を入れた。反応混合物を６０℃と１０大気圧で撹拌しながら７２時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、ろ過して混合物におけるパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ （ｓ、１Ｈ）、８．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、４．１０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．５、４．１ｈｚ、２Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．５６ （ｔｄ、Ｊ ＝ １１．８、１．７ｈｚ、２Ｈ）、３．２５ （ｔ、Ｊ ＝ １１．８ｈｚ、１Ｈ）、１．８８ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．６、４．２ｈｚ、２Ｈ）、１．７５ - １．６７ （ｍ、２Ｈ）．
参照例１３５：中間体Ｉ－１３７の製造
Figure 0007464920000164
 中間体Ｉ－１３６（２．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、－６０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１３．９ｍＬ、１．５ Ｍ／Ｌ トルエン溶液）をゆっくり上記混合物に滴下した。反応混合物を－３０℃で撹拌しながら３時間反応させた後、反応混合物を希塩酸（１００ｍＬ，２Ｎ）に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｓ、１Ｈ）、７．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、４．７１ （ｓ、２Ｈ）、４．０７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．５、４．２ｈｚ、２Ｈ）、３．５４ （ｔｄ、Ｊ ＝ １１．９、１．６ｈｚ、２Ｈ）、３．１８ （ｔ、Ｊ ＝ １１．８ｈｚ、１Ｈ）、２．０３ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ｈｚ、１Ｈ）、１．８５ （ｑｄ、Ｊ ＝ １２．４、４．３ｈｚ、２Ｈ）、１．６９ （ｄ、Ｊ ＝ １０．６ｈｚ、２Ｈ）．
参照例１３６：中間体Ｉ－１３８の製造
Figure 0007464920000165
 化合物Ｉ－１３７（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（５ｍＬ，４０％水溶液）に溶解させて１００℃に加熱した。反応混合物を１００℃で撹拌しながら３時間反応させた後、室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。
粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｄ、Ｊ ＝ １．５ｈｚ、１Ｈ）、７．５８ - ７．５４ （ｍ、１Ｈ）、７．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、４．０８ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．６、４．３ｈｚ、２Ｈ）、３．５４ （ｔｄ、Ｊ ＝ １１．９、１．９ｈｚ、２Ｈ）、３．２３－３．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．８５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．６、４．２ｈｚ、２Ｈ）、１．６９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．９、１．９ｈｚ、２Ｈ）．
参照例１３７：中間体Ｉ－１３９の製造
Figure 0007464920000166
 １０℃において、中間体Ｉ－１３８（６０．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、順に中間体Ｉ－１０７（４７．２ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８２ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を３０℃で撹拌しながら８時間反応させた後、反応系を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１３９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４９４．１．
参照例１３８：中間体Ｉ－１４０の製造
Figure 0007464920000167
 ０℃において、３-トリフルオロメチル－４－ブロモ安息香酸メチル（１．５０ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１０．６ｍＬ，１．０ Ｍ，１０．６ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応液を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチングした後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１４０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｓ、１Ｈ）、７．６８ （ｓ、１Ｈ）、７．３９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、１．４ｈｚ、１Ｈ）、４．７２ （ｓ、１Ｈ）．
参照例１３９：中間体Ｉ－１４１の製造
Figure 0007464920000168
 室温において、中間体Ｉ－１４０（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（３ｍＬ，４０ｗｔ％水溶液）に溶解させた。反応混合物を１００℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１４１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｓ、１Ｈ）、７．６８ （ｓ、１Ｈ）、７．４２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、２．１ｈｚ、１Ｈ）、４．４５ （ｓ、２Ｈ）．
参照例１４０：中間体Ｉ－１４２の製造
Figure 0007464920000169
 室温において、中間体Ｉ－１４１（２４０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた。順に中間体Ｉ－６（１７６ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７３８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を入れた。仕込み完了後、反応混合物を３０℃で撹拌しながら１時間反応させた。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲル法によって分離・精製して中間体Ｉ－１４２を得た。
参照例１４１：中間体Ｉ－１４３の製造
Figure 0007464920000170
 室温において、中間体Ｉ－１４２（５７．０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、順にピロリジン（１７．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．９２ｍｇ，０．０１３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２２ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１５．６ｍｇ，０．０２５０ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下において、反応混合物を１１０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１４３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．２。
参照例１４２：中間体Ｉ－１４４の製造
Figure 0007464920000171
 室温において、中間体Ｉ－６（２３３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１２８（３０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を２５℃で２時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１４４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．２．
参照例１４３：中間体Ｉ－１４５の製造
Figure 0007464920000172
 室温で中間体Ｉ－１４４（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に降温させた後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９２．２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を入れ、反応液を０℃で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、有機相を取り出して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１４５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．２。
参照例１４４：中間体Ｉ－１４６の製造
Figure 0007464920000173
 室温において、中間体Ｉ－６（４６７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１３３（６１８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃で３時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１４６を得た。
参照例１４５：中間体Ｉ－１４７の製造
Figure 0007464920000174
 １－ニトロプロパン（２０．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１９．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．３３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして順に水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１４７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．５２ - ４．４２ （ｍ、１Ｈ）、３．６８ （ｓ、３Ｈ）、２．４４ - ２．２８ （ｍ、２Ｈ）、２．２７
- ２．１６ （ｍ、１Ｈ）、２．１５ - ２．０４ （ｍ、１Ｈ）、２．０１ - １．９２ （ｍ、１Ｈ）、１．８４ - １．７５ （ｍ、１Ｈ）、０．９６ （ｔ、Ｊ
＝ ７．１ｈｚ、３Ｈ）．
参照例１４６：中間体Ｉ－１４８の製造
Figure 0007464920000175
 アルゴンガスの保護下において、ナトリウムメトキシド（２．８７ｇ，３０％ メタノール溶液，１６．０ｍｍｏｌ）を室温で４－ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２．００ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３５ｍＬ）に入れた。その後、中間体Ｉ－１４７（１．５４ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）をそれに入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。０℃に冷却し、そしてＨ２ＳＯ４（１．５７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）で酸性化した後、９０℃に加熱して３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し後、減圧で濃縮して大半のメタノールを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得たが、粗製品をクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１４８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １０．７２ （ｓ、１Ｈ）、７．５０ - ７．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．４２ - ７．３５ （ｍ、２Ｈ）、７．３４ - ７．２７ （ｍ、１Ｈ）、７．１５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９８
（ｔ、Ｊ ＝ ４．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７２ （ｄｔ、Ｊ ＝ ８．５、４．２ｈｚ、１Ｈ）、５．０９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３ｈｚ、２Ｈ）、３．５９ （ｓ、３Ｈ）、２． ９２ （ｑ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．６７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．１２ （ｓ、３Ｈ）．
参照例１４７：中間体Ｉ－１４９の製造
Figure 0007464920000176
 水素ガスの雰囲気において、反応混合物である中間体Ｉ－１４８（６８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で１６時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｉ－１４９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３４．２。
参照例１４８：中間体Ｉ－１５０の製造
Figure 0007464920000177
 室温において、炭酸セシウム（１９０ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１４９（６８．０ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１３３（９９．３ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１５０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．３．
参照例１４９：中間体Ｉ－１５１の製造
Figure 0007464920000178
 室温で中間体Ｉ－１４６（１７６ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解させ、０℃に降温させた後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１６２ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を取り出して減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１５１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３。
参照例１５０：中間体Ｉ－１５２の製造
Figure 0007464920000179
 中間体Ｉ－１３８（１４０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－６（１０６．１４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をヘキサンニトリル（５．００ｍＬ）に溶解させた後、さらに炭酸セシウム（４２３．２４ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）を入れた。当該反応は２５℃で撹拌しながら１時間反応させた。水（１５．０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で抽出した。有機相を取り出し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１５２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．２．
参照例１５１：中間体Ｉ－１５３の製造
Figure 0007464920000180
 室温において、中間体Ｉ－１４９（３３．１ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１３８（４６．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１５３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．３。
参照例１５２：中間体Ｉ－１５４の製造
Figure 0007464920000181
 中間体Ｉ－１５２（７０ｍｇ，１４７．２１ ｕｍｏｌ）をヘキサンニトリル（３．００ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）に溶解させた後、さらにそれを０℃に冷却した後、ゆっくりＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５２．１５ｍｇ、１４７．２１ μｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃で撹拌しながら１０分間反応させた。水（６．００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８．００ｍＬ）で抽出した。有機相を取り出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１５４を得た。
参照例１５３：中間体Ｉ－１５５の製造
Figure 0007464920000182
 中間体Ｉ－１２０（３００ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－６（２１６ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら炭酸セシウム（６０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させた。混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１５５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．２。
参照例１５４：中間体Ｉ－１５６の製造
Figure 0007464920000183
 中間体Ｉ－１４９（７２．１ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１２０（１００．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、室温で炭酸セシウム（２０１ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１５６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．３。
参照例１５５：中間体Ｉ－１５７の製造
Figure 0007464920000184
 室温で中間体Ｉ－１５５（１７０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃において、溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１２７ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃で撹拌しながら半時間反応させた。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
た。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して中間体Ｉ－１５７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．２。
参照例１５６：中間体Ｉ－１５８の製造
Figure 0007464920000185
 中間体Ｉ－１４９（５０．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解させた。反応系に順に炭酸セシウム（１３９ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１２８（７９．２ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得たが、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物Ｉ－１５８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．７．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ （ｓ、１Ｈ）、８．９１ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ｈｚ、１Ｈ）、８．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．０２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．２０
（ｓ、２Ｈ）、３．５９ （ｓ、３Ｈ）、３．４３ - ３．４０ （ｍ、１Ｈ）、２．９３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．６７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）、１．９８ - １．９３ （ｍ、２Ｈ）、１．８７ - １．７６ （ｍ、４Ｈ）、１．７０ - １．６６ （ｍ、２Ｈ）．
実施例１：化合物１の製造
Figure 0007464920000186
 中間体Ｉ－１１（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／エタノール／水（５ｍＬ，２：２：１）混合溶液に水酸化リチウム・一水和物（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）で反応液をｐＨが６になるように調整し、減圧で蒸発させて有機溶媒を除去した。残留物に２０ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機層を取り出し、水層を続いて酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２０ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．７８ （ｓ、１Ｈ）、７．７５ - ７．６６ （ｍ、２Ｈ）、７．６５
- ７．６０ （ｍ、１Ｈ）、７．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．０４ - ６．９９ （ｍ、１Ｈ）、６．７４ - ６．６９ （ｍ、１Ｈ）、６．０５ （ｓ、１Ｈ）、５．１１ （ｓ、２Ｈ）、３．２７ - ３．２１ （ｍ、１Ｈ）、２．９１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．４ｈｚ、２Ｈ）、２．６２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．０３ - １．９５ （ｍ、２Ｈ）、１．８８ - １．７９ （ｍ、２Ｈ）、１．７１ - １．５５ （ｍ、４Ｈ）．
実施例２：化合物２の製造
Figure 0007464920000187
 中間体Ｉ－１７（２５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合溶液に水酸化ナトリウム（２３．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で２日撹拌した。塩酸水溶液（１Ｎ）で反応液をｐＨが６になるように調整した後、溶液を減圧で蒸発させて残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．７１ （ｓ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．００ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１０ （ｓ、２Ｈ）、３．３９ - ３．３４ （ｍ、１Ｈ）、２．９９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．７３ - ２．５７ （ｍ、４Ｈ）、２．１０ - ２．００ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８４ （ｍ、２Ｈ）、１．７６ - １．５８ （ｍ、４Ｈ）、１．１７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、３Ｈ）．
実施例３：化合物３の製造
Figure 0007464920000188
 中間体Ｉ－２２（７０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン／水（３：１：１，５ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム・一水和物（１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した。塩酸水溶液（２Ｎ）で反応液をｐＨが２になるように調整した後、溶液を減圧で蒸発させて残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．８０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ｈｚ、１Ｈ）、７．７３ - ７．６９ （ｓ、１Ｈ）、７．６９ - ７．６４
（ｍ、１Ｈ）、７．６１ - ７．５７ （ｍ、１Ｈ）、７．５６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ｈｚ、１Ｈ）、７．１８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．９、２．５ｈｚ、１Ｈ）、５．１７ （ｓ、２Ｈ）、３．４０ - ３．３２ （ｍ、３Ｈ）、２．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ｈｚ、２Ｈ）、２．１２ - ２．０３ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８６ （ｍ、２Ｈ）、１．７７ - １．６０ （ｍ、４Ｈ）．
実施例４、実施例５：化合物４と化合物５の製造
Figure 0007464920000189
 中間体Ｉ－２５、中間体Ｉ－２６の混合物（２００．０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１：１，６ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム・一水和物（５４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で３時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｎ）で反応液をｐＨが７～８になるように調整した後、溶液を減圧で蒸発させて残留物を得た。残留物をＳＦＣによって精製して化合物４と化合物５を得た。
化合物４：
キラルＨＰＬＣ分析条件：（ＣＯ２／ＭｅＯＨ ７０／３０ ２．８ｍＬ／ｍｉｎ ＯＤ、５μｍ、４．６×２５０ （Ｄａｉｃｅｌ）、１５ｍｉｎ； 保持時間：４．３６６ｍｉｎ）．
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．５．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｓ、１Ｈ）、７．７８ - ７．６８ （ｍ、２Ｈ）、７．６４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ １．９ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．１ｈｚ、１Ｈ）、５．１９ （ｓ、２Ｈ）、４．４１ （ｔ、Ｊ ＝ ６．６ｈｚ、２Ｈ）、３．２７ - ３．２１ （ｍ、１Ｈ）、２．７９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．６ｈｚ、２Ｈ）、２．０６ - １．９２ （ｍ、２Ｈ）、１．９０ - １．７６ （ｍ、２Ｈ）、１．７３ - １．５４ （ｍ、４Ｈ）．
化合物５：
キラルＨＰＬＣ分析条件：（ＣＯ２／ＭｅＯＨ ７０／３０ ２．８ｍＬ／ｍｉｎ ＯＤ、５μｍ、４．６×２５０ （Ｄａｉｃｅｌ）、１５ｍｉｎ； 保持時間：３．６７５ｍｉｎ）．
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．５．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４６ （ｓ、１Ｈ）、８．０６ （ｓ、１Ｈ）、７．８０ - ７．７２ （ｍ、２Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．５２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．３４
（ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．９０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．２１ （ｓ、２Ｈ）、４．４１ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、３．２９ - ３．２１ （ｍ、１Ｈ）、２．８０ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、２．０６ - １．９５ （ｍ、２Ｈ）、１．８９ - １．７８ （ｍ、２Ｈ）、１．７３ - １．５６ （ｍ、４Ｈ）．
実施例６：化合物６の製造
Figure 0007464920000190
 中間体Ｉ－３０（４３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（２：１，３ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム・一水和物（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、塩酸水溶液（１Ｎ）で反応液をｐＨが２～３になるように調整した後、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．５．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．７４－７．６９ （ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．６４ （ｍ、１Ｈ）、７．６３－７．５２ （ｍ ２Ｈ）、７．２３－７．１２ （ｍ、２Ｈ）、５．２０ （ｓ、２Ｈ）、３．４１－３．３３ （ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．２４ （ｍ、２Ｈ）、２．９７－２．８７ （ｍ、２Ｈ）、２．１２－２．０１ （ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．８４ （ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．５６ （ｍ、４Ｈ）．
実施例７：化合物７の製造
Figure 0007464920000191
 中間体Ｉ－３６（２４０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン／水（１：１：１，９ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム・一水和物（６７．６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で２時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｎ）で反応液をｐＨが６になるように調整した後、１０ｍＬの酢酸エチルを入れ、抽出して有機相を取り出した。水相を続いて酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ、１Ｈ）、７．７６ - ７．６９ （ｍ、２Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．５６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．４０ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、７．０１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．２１ （ｓ、２Ｈ）、３．２８ - ３．２２ （ｍ、１Ｈ）、３．１０ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９ｈｚ、２Ｈ）、２．７９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ｈｚ、２Ｈ）、２．０５ - １．９５ （ｍ、２Ｈ）、１．８９ - １．７９ （ｍ、２Ｈ）、１．７２ - １．５６ （ｍ、４Ｈ）．
実施例８：化合物８の製造
Figure 0007464920000192
 中間体Ｉ－３８（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（１５．６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃で１０時間撹拌した。反応液を３ｍＬの水で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ）で反応液をｐＨが５～６になるように調整した後、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ）。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．９０ （ｓ、１Ｈ）、７．７３ - ７．６４ （ｍ、２Ｈ）、７．６１ - ７．５１ （ｍ、２Ｈ）、７．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．１、２．３ｈｚ、１Ｈ）、５．１３ （ｓ、２Ｈ）、４．６３ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、３．４１ - ３．３５ （ｍ、１Ｈ）、２．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．７ｈｚ、２Ｈ）、２．１２ - ２．０２ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８４ （ｍ、２Ｈ）、１．７９ - １．６０ （ｍ、４Ｈ）．
実施例９：化合物９の製造
Figure 0007464920000193
 中間体Ｉ－３９（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（２３．４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃で１０時間撹拌した。反応液を３ｍＬの水で希釈し、塩酸（１Ｎ）で反応液をｐＨが５～６になるように調整した後、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ）。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．５．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．０７ （ｓ、１Ｈ）、７．７６ - ７．６３ （ｍ、２Ｈ）、７．６２ - ７．４６ （ｍ、２Ｈ）、７．１６ - ７．０２ （ｍ、２Ｈ）、５．１０ （ｓ、２Ｈ）、４．６５ （ｔ、Ｊ ＝ ６．７ｈｚ、２Ｈ）、３．４１ - ３．３５ （ｍ、１Ｈ）、２．９９ （ｔ、Ｊ ＝
６．７ｈｚ、２Ｈ）、２．１４ - ２．０２ （ｍ、２Ｈ）、１．９６ - １．８４
（ｍ、２Ｈ）、１．７９ - １．５７ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１０：化合物１０の製造
Figure 0007464920000194
 中間体Ｉ－４８（３５ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム・一水和物（６．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で２４時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）で反応液をｐＨが３になるように調整した後、減圧で蒸発させて有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．２６ （ｄ、Ｊ ＝
７．６ｈｚ、１Ｈ）、７．７１ （ｓ、１Ｈ）、７．６８ - ７．６６ （ｍ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、６．９６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ｈｚ、１Ｈ）、６．５８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．６、２．７ｈｚ、１Ｈ）、６．２４ （ｓ、１Ｈ）、５．１５ （ｓ、２Ｈ）、３．４１ - ３．３４ （ｍ、１Ｈ）、３．０４
（ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．７３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．１２ - ２．０３ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８６ （ｍ、２Ｈ）、１．８０ - １．７１ （ｍ、２Ｈ）、１．７０ - １．６１ （ｍ、２Ｈ）．
実施例１１：化合物１１の製造
Figure 0007464920000195
 中間体Ｉ－５４（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（４．６８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃で１０時間撹拌した。反応液に６ｍＬの水を入れて希釈し、そして１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。塩酸水溶液（１Ｎ）で水相のｐＨが５～６になるように調整した後、１０ｍＬの酢酸エチルを入れて抽出し、合併した有機相を乾燥して濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１１を得た（分取ＨＰＬＣの移動相にギ酸が含まれるため、産物はギ酸塩の形態で分離・精製された）。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．５．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．２６ （ｄ、Ｊ ＝ １．９ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）７．７９ - ７．６５ （ｍ、３Ｈ）、７．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５２ （ｄ、Ｊ ＝ ９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．７、２．２ｈｚ、１Ｈ）、５．１４ （ｓ、２Ｈ）、３．４１ - ３．３６ （ｍ、１Ｈ）、３．０６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．３ｈｚ、２Ｈ）、２．７４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．３ｈｚ、２Ｈ）、２．１２ - ２．０２ （ｍ、２Ｈ）、１．９６ - １．８４ （ｍ，２Ｈ）、１．８０ - １．６０ （ｍ、４Ｈ）
．
実施例１２：化合物１２の製造
Figure 0007464920000196
 中間体Ｉ－５６（２００ｍｇ 粗製品，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム・一水和物（３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を入れ、反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ - ７．６７ （ｍ、２Ｈ）、７．６３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．３９ （ｄ、Ｊ ＝
８．９ｈｚ、１Ｈ）、７．３０ （ｄ、Ｊ ＝ ３．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．８６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．９、２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．３１ （ｄ、Ｊ ＝ ３．０ｈｚ、１Ｈ）、５．１４ （ｓ、２Ｈ）、４．３４
（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、３．２８ - ３．２３ （ｍ、１Ｈ）、２．７１ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ｈｚ、２Ｈ）、２．０４ - １．９５ （ｍ、２Ｈ）、１．８８ - １．７９ （ｍ、２Ｈ）、１．７２ - １．５５ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１３：化合物１３の製造
Figure 0007464920000197
 室温において、中間体Ｉ－５７（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応系に水酸化リチウム・一水和物（３８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得た。分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．４５ （ｓ、１Ｈ）、７．７１ （ｓ、１Ｈ）、７．６７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．５７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．８４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１２ （ｓ、２Ｈ）、３．４０－３．３５ （ｍ、１Ｈ）、３．０５
（ｔ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、２Ｈ）、２．６４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．１２ - ２．０３ （ｍ、２Ｈ）、１．９６ - １．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７７
- １．６１ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１４：化合物１４の製造
Figure 0007464920000198
 室温において、中間体Ｉ－６４（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（２３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で撹拌しながら３時間反応させた。減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、水（５ｍＬ）を入れた。混合物を希塩酸（１Ｎ）でｐＨが２になるように調整し、酢酸エチル（５ｍＬ）を入れて分液して抽出し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７０ （ｓ、１Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ｈｚ、１Ｈ）、７．５７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．５ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．８１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．０９ （ｓ、２Ｈ）、３．４２ - ３．３４ （ｍ、１Ｈ）、３．０２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．７０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．１１－２．０３ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８４ （ｍ、２Ｈ）、１．７９ - １．４５ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１５：化合物１５の製造
Figure 0007464920000199
 中間体Ｉ－７０（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を水／メタノール（３／３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。１０℃において、水酸化ナトリウム（６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃で撹拌しながら３時間反応させた後、希塩酸（３Ｍ）を入れて反応混合物をｐＨ値が７～８になるように調整した。反応混合物をジクロロメタン（１ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３５ （ｓ、１Ｈ）、７．９２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．７ｈｚ、１Ｈ）、７．７５ - ７．６８ （ｍ、２Ｈ
）、７．６４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ｈｚ、１Ｈ）、６．０８ （ｓ、１Ｈ）、５．１８ （ｓ、２Ｈ）、３．２６ - ３．２３ （ｍ、１Ｈ）、２．９２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．６４ （ｔ、Ｊ
＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．０４ - １．９５ （ｍ、２Ｈ）、１．８９ - １．７８ （ｍ、２Ｈ）、１．７２ - １．５５ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１６：化合物１６の製造
Figure 0007464920000200
 中間体Ｉ－７７（１１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（２９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を入れた。室温で撹拌しがら３ｈ反応させた後、反応液を分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４４４．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．７１ （ｓ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．１３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１０ （ｓ、２Ｈ）、３．４１ - ３．３５ （ｍ、１Ｈ）、３．００ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．６３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．１８ （ｓ、３Ｈ）、２．１０ - ２．０２ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８６ （ｍ、２Ｈ）、１．７８ - １．６０ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１７：化合物１７の製造
Figure 0007464920000201
 中間体Ｉ－８０（１３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（２３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させ、反応液を１Ｎ希塩酸でｐＨが６．０になるように調整した。反応混合物に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れた。有機相を取り出し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物を分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ４５５．０．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．７１ （ｓ、１Ｈ）、
７．６７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ｈｚ、１Ｈ）、７．５８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．１２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．９５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１４ （ｓ、２Ｈ）、３．４０ - ３．３４ （ｍ、１Ｈ）、３．１９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．８０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．１１ - ２．０２ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８６ （ｍ、２Ｈ）、１．７９ - １．６０ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１８：化合物１８の製造
Figure 0007464920000202
 中間体Ｉ－８７（６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（１３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた後、希塩酸（１Ｍ，０．３ｍＬ）を入れて反応混合物をｐＨ値が５になるように調整した。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を得た。粗製品を分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１９ （ｓ、１Ｈ）、１０．８５ （ｓ、１Ｈ）、７．７１ （ｓ、１Ｈ）、７．６９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ｈｚ、１Ｈ）、７．６２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ｈｚ、１Ｈ）、７．１０ （ｄ、Ｊ ＝ １１．６ｈｚ、１Ｈ）、６．０６ （ｓ、１Ｈ）、５．１５ （ｓ、２Ｈ）、３．２６ - ３．１９ （ｍ、１Ｈ）、２．８８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．６０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．０３ - １．９３ （ｍ、２Ｈ）、１．８７ - １．７６ （ｍ、２Ｈ）、１．７１ - １．５３ （ｍ、４Ｈ）．
実施例１９：化合物１９の製造
Figure 0007464920000203
 中間体Ｉ－９６（３６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をエタノール／水（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（９．８２ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら３時間反応させた。減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物１９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ １０．１１ （ｂｒｓ、１Ｈ）
、７．７４ - ７．６１ （ｍ、２Ｈ）、７．５６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、６．８９ （ｓ、１Ｈ）、６．７５
- ６．６７ （ｍ、１Ｈ）、６．０８ （ｓ、１Ｈ）、５．１０ （ｓ、２Ｈ）、３．４０ - ３．３４ （ｍ、１Ｈ）、３．００ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．７０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．１２ - ２．０２ （ｍ、２Ｈ）、１．９６ - １．８５ （ｍ、２Ｈ）、１．７９ - １．６０ （ｍ、４Ｈ）．
実施例２０：化合物２０の製造
Figure 0007464920000204
 中間体Ｉ－１０２（７６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合液に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した（２回、毎回１０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ、１Ｈ）、８．０６ （ｄ、Ｊ ＝ ０．６ｈｚ、１Ｈ）、７．８６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．７７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．２０ （ｍ、３Ｈ）、６．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、１Ｈ）、５．２１ （ｓ、２Ｈ）、４．８５－４．７６ （ｍ、１Ｈ）、４．５５ （ｔ、Ｊ ＝ ６．７ｈｚ、２Ｈ）、２．８３ （ｔ、Ｊ ＝ ６．７ｈｚ、２Ｈ）、１．３２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．０ｈｚ、６Ｈ）．
実施例２１：化合物２１の製造
Figure 0007464920000205
 中間体Ｉ－１０８（６１．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（１６．１ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）及び水（０．５００ｍＬ）を入れた。反応混合物を３０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７．７７ （ｄ、Ｊ ＝
１．８ｈｚ、１Ｈ）、７．６４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．９、１．８ｈｚ、１Ｈ）、７．３４ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ
）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．８６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．５ｈｚ、１Ｈ）、５．７１ （ｔ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、５．１５ （ｓ、２Ｈ）、３．１１ - ２．９８ （ｍ、２Ｈ）、２．７３ - ２．６０ （ｍ、４Ｈ）、２．５６ - ２．４５ （ｍ、２Ｈ）、２．０９ - １．９１ （ｍ、２Ｈ）．
実施例２２：化合物２２の製造
Figure 0007464920000206
 室温において、中間体Ｉ－１１２（６３．０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（１１．３ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた後、希塩酸（１Ｍ）を入れて反応混合物をｐＨ値が５になるように調整した。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３０ （ｓ、１Ｈ）、１１．１７ （ｓ、１Ｈ）、７．７９ - ７．７０ （ｍ、３Ｈ）、７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１８ （ｓ、２Ｈ）、３．８４
- ３．７３ （ｍ、１Ｈ）、２．９５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、２Ｈ）、２．６２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、２Ｈ）、２．３０ - ２．１４ （ｍ、４Ｈ）、２．０３ - １．９４ （ｍ、１Ｈ）、１．８７ - １．７７ （ｍ、１Ｈ）．
実施例２３：化合物２３の製造
Figure 0007464920000207
 中間体Ｉ－１１７（３０．０ｍｇ，０．０６０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）に混合し、１０℃で水酸化リチウム・一水和物（５．０８ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃で撹拌しながら一晩反応させた。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去した後、１Ｎの希塩酸でｐＨが１になるように調整し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ １０．５０ （ｓ、１Ｈ
）、７．７２ （ｓ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．５６
（ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．８５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１２ （ｓ、２Ｈ）、３．０６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、２Ｈ）、２．９８ - ２．８９ （ｍ、１Ｈ）、２．６９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、２Ｈ）、１．９３ - １．７５ （ｍ、５Ｈ）、１．６０ - １．３３ （ｍ、５Ｈ）．
実施例２４：化合物２４の製造
Figure 0007464920000208
 中間体Ｉ－１２１（９０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（２２．８ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、濃縮物を１Ｎの希塩酸でｐＨが１になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７．６５ （ｄ、Ｊ ＝
２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．６２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．５、２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、７．１５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．０４ （ｓ、２Ｈ）、４．９９ - ４．９４ （ｍ、１Ｈ）、３．０６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、２Ｈ）、２．６８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、２Ｈ）、１．９８ - １．７５ （ｍ、６Ｈ）、１．７２ - １．６１ （ｍ、２Ｈ）．
実施例２５：化合物２５の製造
Figure 0007464920000209
 １５℃において、中間体Ｉ－１２９（４０．０ｍｇ，０．０８３２ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１／１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（６．９７ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５ （ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９２ （ｓ、１Ｈ）、８．１７ （ｓ、１Ｈ）、７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．２２ （ｓ、２Ｈ）、３．４４ - ３．３９ （ｍ、１Ｈ）、２．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．３ｈｚ、２Ｈ）、２．０３ - １．９２ （ｍ、４Ｈ）、１．８８ - １．７９ （ｍ、３Ｈ）、１．７１ - １．６２ （ｍ、２Ｈ）、１．４８ - １．４２ （ｍ、１Ｈ）．
実施例２６：化合物２６の製造
Figure 0007464920000210
 中間体Ｉ－１３４（１０５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（２７．４ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）及び水（１．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を３０℃に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた。反応液を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ １０．５０ （ｓ、１Ｈ）、７．７６ （ｓ、１Ｈ）、７．７１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．６２
（ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．８５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１４ （ｓ、２Ｈ）、４．１９ - ３．９９ （ｍ、２Ｈ）、３．９４ - ３．８７ （ｍ、１Ｈ）、３．８４ - ３．７４ （ｍ、２Ｈ）、３．０６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．６８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．４８ - ２．３７ （ｍ、１Ｈ）、２．０９ - １．９３ （ｍ、１Ｈ）．
実施例２７：化合物２７の製造
Figure 0007464920000211
 １５℃において、中間体Ｉ－１３９（６０．０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２ｍＬ，１：１）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（１０．２ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２４ （ｓ、１Ｈ）、７．８０ - ７．６６ （ｍ、３Ｈ）、７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８
、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１８ （ｓ、２Ｈ）、３．９７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．１、３．８ｈｚ、２Ｈ）、３．４６ - ３．４１ （ｍ、２Ｈ）、３．１１ - ３．０３
（ｍ、１Ｈ）、２．９４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．６０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、１．８９ - １．７４ （ｍ、２Ｈ）、１．６４ - １．５５ （ｍ、２Ｈ）．
実施例２８：化合物２８の製造
Figure 0007464920000212
 室温において、中間体Ｉ－１４３（３５．０ｍｇ，０．０７６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（６．３８ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた後、希塩酸（１Ｍ）を入れて反応混合物をｐＨ値が５になるように調整した。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ （ｓ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ｈｚ、１Ｈ）、７．４５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ｈｚ、１Ｈ）、７．０７ （ｄ、Ｊ ＝ １．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ｈｚ、１Ｈ）、６．８５ （ｄｄ、Ｊ ＝
８．７、２．１ｈｚ、１Ｈ）、６．１９ （ｓ、１Ｈ）、４．９８ （ｓ、２Ｈ）、３．３３ （ｔ、Ｊ ＝ ６．１ｈｚ、４Ｈ）、３．０５ （ｔ、Ｊ ＝ ６．４ｈｚ、２Ｈ）、２．７９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．４ｈｚ、２Ｈ）、１．９８ - １．９０ （ｍ、４Ｈ）．
実施例２９：化合物２９の製造
Figure 0007464920000213
 中間体Ｉ－１４４（４６．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．６ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を入れ、反応液を室温で２ｈ撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．３．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８３ （ｓ、１Ｈ）、８．８９ （ｓ、１Ｈ）、８．１３ （ｄ、Ｊ ＝ １．９ｈｚ、１Ｈ）、７．１７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６
．７３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．０６ （ｓ、１Ｈ）、５．１７ （ｓ、２Ｈ）、３．４３ - ３．３９ （ｍ、１Ｈ）、２．９１ （ｔ、Ｊ ＝
７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．６０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、１．９９ - １．９２ （ｍ、２Ｈ）、１．９０ - １．７８ （ｍ、４Ｈ）、１．７２ - １．６２ （ｍ、２Ｈ）．
実施例３０：化合物３０の製造
Figure 0007464920000214
 中間体Ｉ－１４５（３５．２ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．２７ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を入れ、反応液を室温で撹拌しながら２ｈ反応させ、反応液を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．１．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１８ （ｓ、１Ｈ）、１０．６５ （ｓ、１Ｈ）、８．９０ （ｓ、１Ｈ）、８．１５ （ｓ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ｈｚ、１Ｈ）、７．０３ （ｓ、１Ｈ）、６．８１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ｈｚ、１Ｈ）、５．２１ （ｓ、２Ｈ）、３．４５ - ３．３９ （ｍ、１Ｈ）、２．９２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ｈｚ、２Ｈ）、２．６４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ｈｚ、２Ｈ）、２．００－１．５０ （ｍ、８Ｈ）．
実施例３１：化合物３１の製造
Figure 0007464920000215
 中間体Ｉ－１４６（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７．３ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を入れ、反応液を２５℃で１ｈ撹拌し、反応液を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３１を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５ （ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．７９ （ｓ、１Ｈ）、７．７４ （ｄ、Ｊ ＝ １０．１ｈｚ、２Ｈ）、７．６４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．０５ （ｓ、１Ｈ）、５．１３ （ｓ、２Ｈ）、４．０５
- ３．９４ （ｍ、２Ｈ）、３．８５ - ３．７８ （ｍ、１Ｈ）、３．６９ - ３．６１ （ｍ、２Ｈ）、２．９１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．６１ （
ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．３８ - ２．３１ （ｍ、１Ｈ）、１．９９ -
１．９１ （ｍ、１Ｈ）．
実施例３２：化合物３２の製造
Figure 0007464920000216
 室温において、水酸化リチウム・一水和物（２１．８ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を中間体Ｉ－１５０（８０．０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら５時間反応させた後、希塩酸（１Ｍ）でｐＨが１になるように調整した。反応混合物をろ膜でろ過した後、分取ＨＰＬＣによって精製して化合物３２を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．３．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７ （ｓ、１Ｈ）、７．７１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ｈｚ、１Ｈ）、７．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１２ （ｓ、２Ｈ）、４．１５ - ４．０１ （ｍ、２Ｈ）、３．８５ - ３．９５ （ｍ、１Ｈ）、３．８５ - ３．７３ （ｍ、２Ｈ）、３．００ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．６３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．４８ - ２．３７ （ｍ、１Ｈ）、２．１８ （ｓ、３Ｈ）、２．０８ - １．９６ （ｍ、１Ｈ）．
実施例３３：化合物３３の製造
Figure 0007464920000217
 中間体Ｉ－１５１（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．３ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を入れ、反応液を２５℃で２ｈ撹拌し、反応液を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３３を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７ （ｓ、１Ｈ）、７．７７ （ｓ、１Ｈ）、７．７５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．６ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．５ｈｚ、１Ｈ）、５．１７ （ｓ、２Ｈ）、４．０９ - ３．９２ （ｍ、２Ｈ）、３．８１ （ｑ、Ｊ ＝ ７．８ｈｚ、１Ｈ）、３．６６ （ｑ、Ｊ ＝ ５．３、４．７ｈｚ、２Ｈ）、２．９１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．６１ （
ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．４１ - ２．３１ （ｍ、１Ｈ）、２．０３ -
１．８５ （ｍ、１Ｈ）．
実施例３４：化合物３４の製造
Figure 0007464920000218
 中間体Ｉ－１５２（４０．０ｍｇ、８４．１２ μｍｏｌ）及び水酸化リチウム・一水和物（１０．５９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２５℃で撹拌しながら１０時間反応させた。そのまま反応液を減圧で濃縮して有機溶媒及び水を除去して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３４を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５ （ｓ、１Ｈ）、７．６９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ｈｚ、１Ｈ）、７．５９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．０３ （ｓ、１Ｈ）、６．７８
（ｄ、Ｊ ＝ ８．７ｈｚ、１Ｈ）、６．１１ （ｓ、１Ｈ）、５．１１ （ｓ、２Ｈ）、４．１２ - ４．００ （ｍ、２Ｈ）、３．５６ （ｔ、Ｊ ＝ １１．５ｈｚ、２Ｈ）、３．２６ - ３．１３ （ｍ、１Ｈ）、３．０３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、２．７１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ｈｚ、２Ｈ）、１．９９ - １．８３ （ｍ、２Ｈ）、１．７４ - １．６２ （ｍ、２Ｈ）．
実施例３５：化合物３５の製造
Figure 0007464920000219
 中間体Ｉ－１５３（３５．２ｍｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．３２ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を入れ、反応液を室温で３ｈ撹拌し、反応液を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３５を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．３．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１ （ｓ、１Ｈ）、７．７７ （ｓ、１Ｈ）、７．７４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ｈｚ、１Ｈ）、７．６８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．６、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１４ （ｓ、２Ｈ）、３．９７ （ｍ、２Ｈ）、３．４３ （ｍ、２Ｈ）、３．１１ - ３．０３ （ｍ、１Ｈ）、２．８８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．５５ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、２Ｈ）、２．１０ （ｓ、３Ｈ）、１．８７ - １．７６ （ｍ、２Ｈ）、１．６３ - １．５４ （ｍ、２Ｈ）．
実施例３６：化合物３６の製造
Figure 0007464920000220
 中間体Ｉ－１５４（３０．０ｍｇ、粗製品）及び水酸化リチウム・一水和物（４．０６ｍｇ，９６．６６ μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２５℃で撹拌しながら１０時間反応させた。そのまま反応液を減圧で濃縮して有機溶媒及び水を除去して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３６を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５ （ｓ、１Ｈ）、７．７０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ｈｚ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．５ｈｚ、１Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝
２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．８１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１２ （ｓ、２Ｈ）、４．１３ - ４．００ （ｍ、２Ｈ）、３．６２ - ３．４９ （ｍ、２Ｈ）、３．２１ （ｍ、１Ｈ）、３．０２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．６８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、１．９７ - １．８４ （ｍ、２Ｈ）、１．７７ - １．６５ （ｍ、２Ｈ）．
実施例３７：化合物３７の製造
Figure 0007464920000221
 中間体Ｉ－１５５（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で水酸化リチウム・一水和物（２２．０ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を１Ｎの希塩酸でｐＨが１になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３７を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．３．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ １０．１６ （ｓ、１Ｈ）、７．６３ （ｓ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、２Ｈ）、Ｊ ＝ ８．６ｈｚ、７．１９
- ７．１１ （ｍ、２Ｈ）、７．０３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．１１ （ｓ、１Ｈ）、５．０１
（ｓ、２Ｈ）、４．９９ - ４．９３ （ｍ、１Ｈ）、３．０２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．７１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、１．９８ - １．７５ （ｍ、６Ｈ）、１．７２ - １．６１ （ｍ、２Ｈ）．
実施例３８：化合物３８の製造
Figure 0007464920000222
 中間体Ｉ－１５６（１００ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、室温で水酸化リチウム・一水和物（４４．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を１Ｎの希塩酸でｐＨが１になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３８を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．３．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７．６５ （ｄ、Ｊ ＝
２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．６１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．５、２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．１４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．６、４．１ｈｚ、２Ｈ）、６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．７、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．０３ （ｓ、２Ｈ）、４．９９ - ４．９４ （ｍ、１Ｈ）、３．０１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．６３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．７ｈｚ、２Ｈ）、２．１９ （ｓ、３Ｈ）、１．９８ - １．８５ （ｍ、４Ｈ）、１．８４ - １．７６ （ｍ、２Ｈ）、１．７２ - １．６１ （ｍ、２Ｈ）．
実施例３９：化合物３９の製造
Figure 0007464920000223
 中間体Ｉ－１５７（５７ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で水酸化リチウム・一水和物（２４．３ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら４時間反応させた。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を１Ｎの希塩酸でｐＨが１になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物３９を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７．６８ - ７．５８
（ｍ、２Ｈ）、７．１９ - ７．１１ （ｍ、２Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ｈｚ、１Ｈ）、６．８０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．０３
（ｓ、２Ｈ）、４．９９ - ４．９４ （ｍ、１Ｈ）、３．０３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、２．７０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ｈｚ、２Ｈ）、１．９９ - １．７５ （ｍ、６Ｈ）、１．７３ - １．６１ （ｍ、２Ｈ）．
実施例４０：化合物４０の製造
Figure 0007464920000224
 中間体Ｉ－１５８（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム・一水和物（１６．４ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）の水（１．００ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた後、希塩酸（０．０５Ｍ）を入れて反応混合物をｐＨ値が６．０になるように調整した。反応混合物を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物４０を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．３．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０３ （ｓ、１Ｈ）、１０．５１ （ｓ、１Ｈ）、８．９０ （ｓ、１Ｈ）、８．１５ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ｈｚ、１Ｈ）、７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ｈｚ、１Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．６、２．４ｈｚ、１Ｈ）、５．１９ （ｓ、２Ｈ）、３．４６ - ３．３９ （ｍ、１Ｈ）、２．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、２Ｈ）、２．５６ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ｈｚ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）、２．０１ - １．９０ （ｍ、２Ｈ）、１．７４ - １．８９ （ｍ、４Ｈ）、１．７３ - １．６０ （ｍ、２Ｈ）．
実験例１：Ｓ１Ｐ１が仲介するｃＡＭＰ抑制作用
テストで使用された細胞株はＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標） ＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ１ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅで、供給元：ＤｉｓｃｏｖｅｒＸで、カタログ番号：９３－０２０７Ｃ２である。テストは化合物のＳ１Ｐ１が仲介するフォルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）に誘導されるｃＡＭＰ活性に対する抑制作用によって評価した。
各テストでは、異なる濃度の化合物及び最終濃度０．６μＭのフォルスコリンをテストプレートのウェルに入れ、１０００ｒｐｍで１０秒遠心分離した。一つの凍結保存された細胞を取り、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、再懸濁させた。５０００細胞／ウェルでテストプレートに入れ、２０秒振とうし、１０００ｒｐｍで１０秒遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ２＋－クリプテート及びｃＡＭＰ－ｄ２を入れ、２０秒振とうし、１０００ｒｐｍで１０秒遠心分離し、室温で６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってプレートを読み取った。非線形回帰によってデータを分析することによって化合物のフォルスコリンに誘導されるｃＡＭＰに対する抑制のＥＣ５０を確定した。実験結果は表１に示す。
実験データから、本発明の化合物はＳ１Ｐ１が仲介するｃＡＭＰに対する抑制作用に良い活性化特性を示すことが分かる。
実験例２：Ｓ１Ｐ１が仲介するβ－アレスチンレポーター遺伝子の活性化作用
テストで使用された細胞株はＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標） ＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ１ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅで、供給元：ＤｉｓｃｏｖｅｒＸで、カタログ番号：９３－０２０７Ｃ２である。実験操作は供給元の説明に従い、各ウェルに２５μＬの細胞懸濁液に含まれる５０００の細胞をテストプレートに加え、３７℃で２０時間培養した。４倍希釈による１０個の濃度の化合物を細胞培養液に入れ、３７℃で９０分間培養した。検出液を調製し、１２μＬ／ウェルで、室温で６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってプレートを読み取った。非線形回帰によってデータを分析することによってβ－アレスチン活性のＥＣ５０を測定した。実験結果は表２に示す。
実験データから、本発明の化合物はＳ１Ｐ１が仲介するβ－アレスチンに良い活性化作用を示すことが分かる。
実験例３：本発明の化合物のＳ１Ｐ１受容体の内在化効果実験
１．ＣＨＯ－Ｋ１ ＤＥＧ１細胞（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標） ＣＨＯ－Ｋ１
ＥＤＧ１ β－アレスチン細胞株、供給元：ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、カタログ番号：９３－０２０７Ｃ２）は、培地（Ｆ１２培地１０００ｍＬ、１０％ ＦＢＳ、８００ μｇ／ｍＬｇ４１８、３００ μｇ／ｍＬハイグロマイシン、１％ｇｌｕｔａＭａｘ及び１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）を除去し、２ｍＬ ＤＰＢＳで細胞を洗浄し、５ｍＬの細胞分散液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１３１５１０１４）を入れて細胞を分散させ、３７℃のインキュベーターで１～２分間インキュベートし、細胞が脱落するように培養瓶を軽く叩き、そして５ｍＬの生長培地を入れ、細胞が十分に懸濁するようにピペットで軽く吹いた。Ｖｉ－Ｃｅｌｌによって細胞の計数を行った。室温で１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、慎重に上清液を出し、そして濃度が１．５×１０６個細胞／ｍＬになるように細胞をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させた。２．３８４ウェルプレートにおいて、ＤＭＳＯでＳ１Ｐ及び化合物を希釈し、そして体積５００ｎＬで９６Ｖウェルプレート（Ｃａｔ＃Ａｘｙｇｅｎ－ＷＩＰＰ０２２８０）に移した。３．５０μＬの細胞を９６ウェルプレートに入れた。４．９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２ｈインキュベートした。５．室温において１５００ｒｐｍで細胞を５分間遠心し、上清液を除去した。６．再懸濁された細胞に１００μｌのＦＡＣＳ緩衝液を入れ、１５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、そして上清液を除去した。７．ＦＡＣＳ緩衝液で２００倍に抗ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ－１－Ａｌｅｘ６４７（Ｒ＆Ｄ－ＦＡＢ１８６４Ｒ）及び抗ＩｇＧ２Ｂ－Ａｌｅｘ６４７（Ｒ＆Ｄ－ＩＣ００４１Ｒ）の抗体を希釈した。８．９６ウェルに５０μＬの抗体を入れ
、そしてプレートを４℃に移して３０分間置いた。９．細胞を４℃において１５００ｒｐｍで細胞を５分間遠心分離し、上清液を除去した。１０．１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液を再懸濁された細胞に添加した。１１．細胞を４℃において１５００ｒｐｍで細胞を５分間遠心し、上清液を除去した。１２．洗浄後、細胞を５０μＬ／ウェルのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させた。１３．ｉＱｕｅ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ ＰＬＵＳ－ＶＢＲによって細胞サンプルを読み取った。実験結果は表３に示す。
実験データから、本発明の化合物はＳ１Ｐ１受容体に良い内在化の活性化作用を示すことが分かる。
実験例４：Ｓ１Ｐ３受容体作動薬の活性に対する測定
本実験で使用された細胞、培養条件及び細胞収集条件は実験例３と同様である。
（１）測定プレートの各ウェルに２５μＬ（５０００個細胞）の細胞懸濁液を入れ、３７℃で２０時間インキュベートした。（２）化合物を４倍段階希釈して１０個の投与量にし、３７℃で９０分間インキュベートした。（３）検出プレートの各ウェルに１２μＬの検出試薬を添加し、２３℃で６０分間インキュベートした。（４）Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって読み取った。実験結果は表４に示す。
実験データから、本発明の化合物はＳ１Ｐ３受容体に良い選択性を示すことが分かる。
実験例５：本発明の化合物の体内薬物動態学実験
本実験例では、ラットに静脈注射と経口投与によって投与することによって体内薬物動態学の評価を行った。
実験方法及び条件：雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ静脈注射によって被験化合物を単回で１ｍｇ／ｋｇ（溶媒５％ＤＭＳＯ／１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％生理食塩水）と経口胃内投与によって１ｍｇ／ｋｇ（溶媒０．５％ＭＣ）投与し、投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈで顎下静
脈から採血し、各サンプルに約０．２０ｍＬ採取し、ヘパリンナトリウムで凝固を防止し、採取後、氷の上に置き、そして１時間内で遠心分離して血漿を分離して測定に備えた。血漿中薬物濃度の検出は液体クロマトグラフ－タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用し、測定された濃度からＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトによって薬物動態学パラメーターを計算した。実験結果は表５及び表６に示す。
実験データから、本発明の化合物はラット体内において短い体内半減期（Ｔ１／２）を示すことが分かる。
実験例６：外周淋巴細胞降低（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ、ＰＬＬ）の測定における本発明の化合物の作用
ＰＬＬ測定：
マウス：ＳＰＦ級雌Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウス、体重１９～２２ｇ。ラット：雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、体重２００～２２０ｇ。飼育環境：温度２３±２℃、相対湿度４０～７０％で、照明時間は朝７時点灯、夜７時消灯で、動物に自由に通常の飼料及び滅菌飲用水を取らせた。すべての動物実験は動物倫理委員会によって許可され、すべての動物実験操作は動物部屋の関連ＳＯＰ要求に従う。動物は試験前に１週間適応性飼育された。
動物に経口投与し、投与体積が１０ｍＬ／ｋｇであった。投与溶媒は０．５％ ＤＭＳＯ＋０．５％ ＭＣであった。投与後５時間で動物をイソフルランで麻酔し、そして目縁から１００～１５０μｌの末梢血をＥＰ管に採取し、氷塊の上に置き、３０ｍｉｎ内でＸ
Ｔ－２０００ｉ全自動血液分析装置によって血液分析してリンパ球計数の検出を行った。また、２０μｌの全血を４０μｌのＤＤＷで希釈し、液体窒素で快速凍結し、血液における化合物濃度を検出した。
結果から、投与後５時間で化合物１３と１６はマウス末梢血リンパ球（ＰＢＬ）の計数を低下させ、ＩＣ５０がそれぞれ１８．４９ｎＭ（化合物１３）と２４．６８ｎＭ（化合物１６）であったことが示され、実験結果を図１に示す。投与後５時間で被験化合物１３と１６はラット末梢血リンパ球（ＰＢＬ）の計数を低下させ、ＩＣ５０がそれぞれ４．１ｎＭ（化合物１３）と５．６ｎＭ（化合物１６）であったことが示され、実験結果を図２に示す。
実験例７：化合物の大腸炎に対する本発明の作用
動物大腸炎モデルで本発明の化合物が大腸炎に治療効果があることを検証した。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を飲用水に溶解させ、マウス、ラット、ハムスター又はモルモットに投与して大腸炎を誘導し、血便、体重減少、腸短縮、粘膜潰瘍、好中球浸潤の現象が現れることがある。表面を病理組織学的に分析すると、腸管組織に大量の陰窩、上皮細胞潰瘍、組織水腫が現れ、そして自然免疫系を活性化させ、ヒト胃腸管炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に類似する症状が出ることがある。被験動物はＣ５７ＢＬ／６で、雌、６～８週齢／１８～２０ｇであった。飼育はＳＰＦ領域の部屋で、室温２０～２６℃、湿度４０～７０％で、蛍光灯照明で、１２時間照明（０８：００ － ２０：００）及び１２時間無照明で、２～５匹／かごであった（同一の投与群）。実験用マウスに制限なく専用飼料及び水を取らせた。１日目に、動物を平均に７群に分け、各群１３～１８匹であった。０日目の９：００から６日目の９：００まで、２群目から７群目のマウスに２％ＤＳＳを含有する水溶液を６日（０日目から６日目）取らせ、その後、マウスに自由に正常用水を１日（６日目の９：００から７日の解剖前）取らせた。モデル構築を開始する当日を０日とする。１群目では、マウスに自由に正常用水を７日取らせた。１群目では、動物に０．５％メチルセルロースを投与し、ほかの群では、モデル動物にそれぞれ０．５％メチルセルロース又は異なる被験物を投与した。体重を毎日１回観察し、日常疾患指数の記録頻度は１日に１回で、以下の基準で４つのグレードにした：体重変化（０、≦１％；１、１～５％；２、５～１０％；３、１０～１５％；４、＞１５％）；血便（０、陰性；４、陽性）；糞便スコア（０、正常；２、軟便；４、下痢）。以上の３部分のスコアを合計して３で割って日常疾患指数の値を得た。実験結果を図３に示す。
結果から、被験化合物１３と１６は実験終了時（７日目）に顕著に動物の日常疾患指数を低下させたことが示された。
ＤＮＢＳ（２，４－Ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、２、４－ジニトロベンゼンスルホン酸）に誘導されたＷｉｓｔａｒラット潰瘍性腸炎モデルも腸炎薬物研究・開発によく使用されるモデルの一つである。ＤＮＢＳは腸組織のタンパク質と結合して完全な抗原になり、血管透過性を増加させ、炎症伝達物質を活性化し、フィブリンを溶解する活性を増加させることで、生体に腸粘膜に対する免疫反応が生じ、ラット腸粘膜の持続的な潰瘍と炎症につながる。
実験動物はＷｉｓｔａｒラットで、雄、５～６週、１４０～１６０ｇであった。飼育はＳＰＦ領域の部屋で、室温２０～２６℃、湿度４０～７０％で、蛍光灯照明で、１２時間照明（０８：００ － ２０：００）及び１２時間無照明で、２～５匹／かごであった（同一の投与群）。実験前にラットを４０時間断食させ、そして断食期間でラットに５％ブドウ糖食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ）を皮下注射した。実験の１日目に、ゾレチル（２５ｍｇ／ｋｇチレタミン及び２５ｍｇ／ｋｇゾラゼパム）及び５ｍｇ／ｋｇキシラジンを腹腔注射して断食ラットを麻酔した。ほかの群では、チューブを肛門から左結腸曲（肛門から約
８ｃｍの箇所）まで入れ、ＤＮＢＳ（５０ｍｇ／ｍＬ、ＤＮＢＳを３０％エタノールに溶解させたもの）を浣腸して（０．５ｍＬ／匹）ラット大腸炎を誘導した。正常対照群では、同様の方法によって３０％エタノールで浣腸した。浣腸液が戻らないように、浣腸された動物を頭が１５ｍｉｎ下がったようにした後、動物が目覚めるまでトレンデレンブルグ体位を維持した。
薬物処理：モデルの構築開始から４ｈ後、動物に異なる濃度の薬物又は０．５％メチルセルロースを胃内投与し、１０ｍＬ／ｋｇ、１日に１回、連続７日投与した。投与期間で、毎日動物の体重及び糞便性状の変化を観察した。投与終了後、動物を安楽死させ、結腸組織を採取し、結腸の長さ、結腸の重量及び潰瘍の面積を測定し、全体的にラットの結腸損傷を評価することにより、被験薬のＤＮＢＳに誘導されたラット炎症性腸炎モデルに対する治療作用を評価した。実験結果を図４に示す。
結果から、化合物１６は０．２ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇで顕著に動物の結腸潰瘍の面積を低下させることが示された。
実験例８：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する本発明の化合物の作用
雌Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスはＭＯＧ３５－５５抗原乳剤で動物を免疫させ、免疫終了から２ｈ後、各動物に２００ｎｇ／１００?ＬのＰＴＸ溶液を腹腔注射し、２４ｈ後（２日目）にもう１回相応する投与量のＰＴＸ溶液を注射した。５日目に各群の動物への投与を開始し、各群ではいずれも胃内投与で、投与容量が１０ｍＬ／ｋｇで、毎日１回、連続３３日（５～３７日目）投与した。実験期間で毎日２回一般臨床観察を行い、投与後、毎日体重及びＥＡＥ臨床スコアを１回測定した。スコアは５つのグレードに分かれる（０、正常マウス、顕著な病症がない；１、尾無力又は後肢無力；２、尾無力及び後肢無力；３、後肢片麻痺；４、後肢完全麻痺；５、ＥＡＥで死亡又は瀕死状態で安楽死）。
結果から、化合物１３（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物１６（１ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇ）はいずれも顕著にモデル動物の疾患の症状を軽減させることが示された。化合物１３（１ｍｇ／ｋｇ）では、マウスは１５日目から軽度の症状が現れ、その後、症状がやや深刻化し、１４日目～２１日目、２４日目及び２６～３７日目の期間で顕著に同期のモデル対照群よりも低かった。化合物１６（１ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇ）群では、マウスは１５日目から軽度の症状が現れ、その後、症状がやや深刻化し、２４～３７日目の期間で顕著に同期のモデル対照群よりも低かった。実験結果を図５に示す。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007464920000231
     （ただし、
    ｎは１、２及び３から選ばれ、
    Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ３ 及びＣＨ２ＣＨ ３ から選ばれ、
    Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、ＣＨ３ 及びＣＨ２ＣＨ ３ から選ばれ、
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、
    Ｒ３はＣ３－７シクロアルキル基から選ばれ、
    構造単位
    Figure 0007464920000232
     は
    Figure 0007464920000233
     から選ばれ、
    Ｒａはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、
    ＲｂはＨ、ハロゲン、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、
    Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、
    Ｔ１はＮ又はＣＨから選ばれ、
    Ｔ２はＮ又はＣＨから選ばれ、
    Ｌ１は
    Figure 0007464920000234
     から選ばれ、
    Ｌ２は単結合、Ｏ及びＳから選ばれる。）
  2. Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、
    或いは、Ｒ３はＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、
    或いは、ＲａはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲで置換されており、
    或いは、ＲｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲで置換されている請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ、
    或いは、ＲａはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ、
    或いは、ＲｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれる請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３は
    Figure 0007464920000235
     から選ばれる請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 構造単位
    Figure 0007464920000236
     は
    Figure 0007464920000237
     から選ばれる請求項１又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 構造単位
    Figure 0007464920000238
     は
    Figure 0007464920000239
     から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 構造単位
    Figure 0007464920000240
     は
    Figure 0007464920000241
     から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 以下から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007464920000242
     （ただし、
    Ｔ１、Ｔ２は請求項１に記載の通りであり、
    Ｔ３はＮ及びＣ（Ｒａ）から選ばれ、
    Ｌ１、Ｌ２は請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ１、Ｒ４は請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂは請求項１、２、又は３に記載の通りであり、
    環ＣはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれる。
  9. 環Ｃは
    Figure 0007464920000243
     から選ばれる、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 以下から選ばれる請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007464920000244
     （ただし、
    Ｔ３はＮ及びＣ（Ｒａ）から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ４は請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂは請求項１、２、又は３に記載の通りである。）
  11. 下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007464920000245
    Figure 0007464920000246
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  13. Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患を予防及び／又は治療するために使用される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記のＳ１Ｐ１受容体関連疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、原発性胆汁性胆管炎、アレルギー性皮膚炎、脳出血、移植片対宿主病、乾癬、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、微生物感染又は微生物疾患及びウイルス感染又はウイルス疾患から選ばれる請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物。
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