CN111712484B - 作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

涉及一种式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为S1P1激动剂的应用。

Description

作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用
本申请主张如下优先权：
CN201811489503.4，申请日2018年12月6日；
CN201811572313.9，申请日2018年12月21日；
CN201910403277.1，申请日2019年5月15日；
CN201911161764.8，申请日2019年11月22日。
技术领域
本发明涉及式(I)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为S1P1激动剂的应用。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate，S1P)是属于溶血磷脂(lysophospholipid，LP)的一种两性生物信号分子。S1P可通过作用于5种G蛋白偶联受体亚型——鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR1-5)激活复杂的下游信号，从而调节重要的生理生化功能。S1P与不同的S1P受体结合可调节不同的生理功能，在维持机体健康以及疾病发生过程中起着重要的作用。
S1P1受体激动剂干扰淋巴细胞归巢(lymphocyte trafficking)，将它们隔离(sequestering)在淋巴结和其它二级淋巴组织中。这导致外周循环淋巴细胞减少，淋巴细胞隔离在临床上的价值是将它们从周围组织中的炎症和/或自身免疫反应视域中排除。这种对淋巴细胞的隔离(例如在淋巴结中)被认为是以下同时作用的结果：由激动剂驱动的对T细胞上S1P1受体的功能性拮抗作用(因此降低S1P动员T细胞从淋巴结中流出的能力)和对淋巴结内皮上S1P1受体的持续激动作用(从而提高对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)。因此，S1P1受体激动剂通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体自身免疫能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种身免疫性疾病。
其中S1P1激动剂芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)被FDA批准用于复发性多发性硬化症(Multiple Scleorosis，MS)的治疗，为免疫性疾病的治疗开辟了新的治疗领域。尽管FTY720具有临床功效，但它是一个非选择性的S1P受体激动剂，FTY720在体内与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓等，从而大大限制了其治疗免疫性疾病领域的应用范围。因此，发现第二代高选择性S1P1激动剂，使之成为疗效更好、副作用更小以及应用范围更广的免疫性疾病治疗药物成为了药物研究的热点之一。
除了提高靶点选择性外，缩短药物即S1P1受体激动剂在体内的半衰期也是发现第二代S1P激动剂的目标。作为免疫抑制剂药物，较长半衰期会导致淋巴细胞的运输被持续抑制，外周血淋巴细胞数减少，从而使得用药者免疫功能低下，增加病毒性感染的风险。在发生感染的情况下，往往需要停止药物使得外周血淋巴细胞数尽快恢复到正常水平，以便能够快速恢复人体免疫功能。其中S1P1受体激动剂如FTY720在人体内的半衰期长达6～9天，因此即便停止服用该药物，需要在很长时间内淋巴细胞数才能恢复正常。
因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有S1P1受体选择性、半衰期较短的S1P1受体激动剂，以克服现有疗法的缺陷。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000292143320000031
其中，
n选自1、2和3；
R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3；
R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3；
或者，R1与R4连接在一起，形成一个C3-6环烷基；R2选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R3选自C3-7环烷基、C3-7环烯基、C2-6烯基和3～6元杂环烷基，所述C3-7环烷基、C3-7环烯基、C2-6烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
环A选自苯基和6元杂芳基，所述苯基和6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
环B选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被Rb取代；
Ra分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
Rb选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、C1-3烷基和CF3；
T1选自N和CH；
T2选自N和CH；
L1选自
Figure GPA0000292143320000032
L2选自单键、O和S；
所述5元杂芳基、6元杂芳基和3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-3烯基和3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-3烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自
Figure GPA0000292143320000033
所述
Figure GPA0000292143320000034
任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自
Figure GPA0000292143320000041
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000292143320000042
选自
Figure GPA0000292143320000043
Figure GPA0000292143320000044
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Ra选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Ra选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rb选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rb选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和噁唑基，所述吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基任选被Rb取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000292143320000045
选自
Figure GPA0000292143320000046
Figure GPA0000292143320000047
Figure GPA0000292143320000048
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000292143320000049
选自
Figure GPA00002921433200000410
Figure GPA0000292143320000051
Figure GPA0000292143320000052
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000292143320000053
选自
Figure GPA0000292143320000054
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，选自，
Figure GPA0000292143320000055
其中，
T1、T2、L1、L2、R1、R2、R4、Ra、Rb如上述所定义；
T3选自N和C(Ra)；
环C选自C3-6环烷基、C3-6环烯基和3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基、C3-6环烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述环C选自
Figure GPA0000292143320000056
所述
Figure GPA0000292143320000057
任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述环C选自
Figure GPA0000292143320000058
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，选自
Figure GPA0000292143320000059
其中，T3、R1、R2、R4、Ra、Rb、如上述所定义。
本发明提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000292143320000061
Figure GPA0000292143320000071
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有上述化合物或其药学上可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了上述化合物或其可药用盐或上述药物组合物在制备预防和/或治疗用作S1P1受体相关疾病的药物中的用途。
本发明的一些方案中，上述用途，其中所述的S1P1受体相关疾病选自溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis)、克罗恩病(Crohn’s disease)、多发性硬化症(Multiplesclerosis)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus)、狼疮性肾炎(Lupusnephritis)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)、原发性胆汁胆管炎(PrimaryBiliary Cholangitis)、过敏性皮肤炎(Atopic Dermatitis)、脑出血(Intracerebralhemorrhage)、移植物抗宿主病(Graft versus Host Disease)、牛皮癣(Psoriasis)、I型糖尿病(Type I diabetes)、痤疮(Acne)、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，
Figure GPA0000292143320000091
可以选自
Figure GPA0000292143320000092
Figure GPA0000292143320000093
等。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure GPA0000292143320000094
中L2代表单键时表示该结构实际上是
Figure GPA0000292143320000095
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000292143320000096
中连接基团L为
Figure GPA0000292143320000097
此时
Figure GPA0000292143320000098
既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
Figure GPA0000292143320000099
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure GPA00002921433200000910
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-6烯基包括C2-4、C2-3、C4、C3和C2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
除非另有规定，“C3-7环烷基”表示由3至7个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-7环烷基包括C4-7、C5-7、C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“环烯基”是指环状烯基。“C3-7环烯基”包括C3、C4、C5、C6和C7环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：
EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；AntPhos代表4-(9-蒽基)-3-(叔丁基)-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧，膦戊轭；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；EA代表乙酸乙酯
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure GPA0000292143320000113
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1为化合物13和16在小鼠外周血淋巴细胞(PBL)降低测试中的作用；
图2为化合物13和16在大鼠外周血淋巴细胞(PBL)降低测试中的作用；
图3为化合物13和16在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中的作用；
图4为化合物16在DNBS诱导的大鼠结肠炎模型中的作用；
图5为化合物13和化合物16对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的作用。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体的制备
参考例1：中间体I-1的制备
Figure GPA0000292143320000111
将5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1.6g，8.37mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)缓慢滴加入三溴化硼(6.3g，25.1mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中。0℃下搅拌1小时，并继续在0℃，加入100mL乙醇和200mL水淬灭反应。减压除去有机溶剂，水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。将残留物溶于100mL乙醇中，加入2mL硫酸，于70℃下搅拌16小时。将反应液pH值用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝6，并加入100mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分出有机层。水层继续用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-1。
LC-MS(ESI)[M+H]+206.1.
参考例2：中间体I-2的制备
Figure GPA0000292143320000112
将苄溴(1.0g，5.85mmol)和碳酸钾(1.35g，9.74mmol)加入中间体I-1(1.0g，4.87mmol)的丙酮(50mL)溶液中，并将反应液于室温下搅拌16小时。向反应液中加入100mL水和50mL乙酸乙酯，萃取并分出有机层。水层继续用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-2。
LC-MS(ESI)[M+H]+296.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.40-7.26(m，4H)，7.18(s，1H)，7.05-6.94(m，2H)，5.06(s，2H)，4.35-4.24(m，2H)，1.36-1.25(m，3H).
参考例3：中间体I-3的制备
Figure GPA0000292143320000121
将二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1.5mol/L，4.1mL，6.1mmol)于-40℃下缓慢滴加入中间体I-2(600mg，2.03mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。滴加完毕后，将反应液缓慢升至室温，并搅拌16小时。将反应液用100mL水于0℃下淬灭，并加入50mL乙酸乙酯，萃取分出有机层。水层继续用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-3。
LC-MS(ESI)[M+H]+254.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.78-6.71(m，1H)，6.17(s，1H)，5.17(m，1H)，5.06(s，2H)，4.56(d，J＝4.0Hz，2H).
参考例4：中间体I-4的制备
Figure GPA0000292143320000122
将二氧化锰(1.13g，13.0mmol)加入中间体I-3(330mg，1.30mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中，氩气保护下于70℃搅拌3小时。将反应液过滤，滤液减压蒸去溶剂得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-4。
LC-MS(ESI)[M+H]+252.0.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.80(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.42-7.32(m，4H)，7.31-7.26(m，2H)，7.08(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H).
参考例5：中间体I-5的制备
Figure GPA0000292143320000123
将乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(581.8mg，1.67mmol)加入中间体I-4(280mg，1.12mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，混合物于80℃搅拌16小时。向反应液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分出有机层。水层继续用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-5。
LC-MS(ESI)[M+H]+322.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.35-7.26(m，2H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.50(d，J＝16.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
参考例6：中间体I-6的制备
Figure GPA0000292143320000131
在中间体I-5(190mg，0.59mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入钯碳(30mg，w/w＝10％)，并将反应液在氢气下室温搅拌16小时。将反应液过滤，滤液浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-6。
LC-MS(ESI)[M+H]+234.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.46(s，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.48(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).
参考例7：中间体I-7的制备
Figure GPA0000292143320000132
将4-溴-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(6.32g，22.32mmol)溶解于二氧六环/水(4∶1，30mL)中，加入环戊基-1-烯-1-硼酸(3.0g，26.79mmol)，四三苯基膦钯(1.3g，1.12mmol)和碳酸钾(9.2g，66.7mmol)。将反应液于110℃，氩气保护下搅拌15小时。待冷却至室温后，将溶剂浓缩蒸干得残留物，残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83-5.77(m，1H)，3.95(s，3H)，2.74-2.63(n，2H)，2.58-2.51(m，2H)，2.08-1.99(n，2H).
参考例8：中间体I-8的制备
Figure GPA0000292143320000133
将中间体I-7(1.0g，3.7mmol)溶解于20mL甲醇中，加入钯碳(50mg，w/w＝10％)。将反应混合物于氢气氛围下，室温搅拌24小时。反应液过滤，滤液浓缩得到中间体I-8粗产物。该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝1.3Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.47-3.36(m，1H)，2.16-2.07(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.69-1.55(m，2H).
参考例9：中间体I-9的制备
Figure GPA0000292143320000141
将中间体I-8(950mg)溶解于15mL四氢呋喃中，于-20℃氩气保护下，逐滴加入四氢锂铝的四氢呋喃溶液(1.5M，7mL，10.5mmol)。滴加完毕后，将反应液于-20℃搅拌1小时。将反应液温度升至0℃后，加入饱和氯化铵水溶液(4mL)和乙酸乙酯(5mL)。将反应液过滤，滤液浓缩得中间体I-9。该粗产物未经纯化，直接用于下一步反应。
参考例10：中间体I-10的制备
Figure GPA0000292143320000142
将中间体I-9(2.5g)溶解于10mL二氯亚砜中，并于50℃下加热搅拌2小时。待冷却至室温后，将反应液浓缩得残留物。将残留物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和食盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得中间体I-10。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.49-7.36(m，2H)，4.50(s，2H)，3.35-3.23(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.57-1.44(m，2H).
参考例11：中间体I-11的制备
Figure GPA0000292143320000143
将中间体I-10(101.5mg)，碳酸钾(71.2mg，0.52mmol)和碳酸铯(168.2mg，0.52mmol)加入中间体I-6(60mg，0.26mmol)的乙腈溶液(15mL)中，并室温搅拌3小时。向反应液中加入50mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分出有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-11。
LC-MS(ESI)[M+H]+460.1.
参考例12：中间体I-12的制备
Figure GPA0000292143320000144
在0℃下，将液溴(350.6mg，2.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)滴加至中间体I-4(500.0mg，1.99mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中，滴加完毕后，将反应液置于室温搅拌16小时。向反应液中加入30mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分出有机层后，水层继续用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-12。
LC-MS(ESI)[M+H]+330.0.
参考例13：中间体I-13的制备
Figure GPA0000292143320000151
将中间体I-12(320.0mg，0.97mmol)溶于二氧六环(10mL)/水(2mL)的混合液中，并加入乙烯基三氟硼酸钾(143.3mg，1.07mmol)，碳酸钾(403mg，2.92mmol)和四三苯基膦钯(11.2mg，0.01mmol)。将反应液在氩气保护下，90℃搅拌16小时。待冷却至室温后，向反应液中加入50mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分离有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-13。
LC-MS(ESI)[M+H]+278.0.
参考例14：中间体I-14的制备
Figure GPA0000292143320000152
将乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(480.8mg，1.38mmol)加入中间体I-13(190.0mg，0.69mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，并在80℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温后，加入50mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分离分层，水相继续用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-14。
LC-MS(ESI)[M+H]+348.1.
参考例15：中间体I-15的制备
Figure GPA0000292143320000153
将中间体I-14(50.0mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，将反应液于0℃下加入氢化钠(质量分数60％)(7.5mg，0.19mmol)，并继续于0℃搅拌1小时。向反应液中加入4-甲基苯磺酰氯(35.7mg，0.19mml)，并于60℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，并加入50mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分出有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-15。
LC-MS(ESI)[M-H]-500.2.
参考例16：中间体I-16的制备
Figure GPA0000292143320000154
向中间体I-15(50.0mg，0.10mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入钯碳(15mg，w/w＝10％)，在氢气氛围下室温搅拌16小时。将反应液过滤，并将滤液浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-16。
LC-MS(ESI)[M+H]+416.1.
参考例17：中间体I-17的制备
Figure GPA0000292143320000161
将中间体I-10(23.7mg)和碳酸铯(59.0mg，0.18mmol)加至中间体I-16(25.0mg，0.06mmol)的乙腈溶液(5mL)中，并将反应液于50℃搅拌2小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，萃取分出有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-17。
LC-MS(ESI)[M+H]+642.3.
参考例18：中间体I-18的制备
Figure GPA0000292143320000162
向2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(500.0mg，2.05mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入醋酸钾(402mg，4.10mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(556mg，2.46mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(150.0mg，0.20mmol)，将反应液在100℃，氩气保护下搅拌过夜。冷却至室温后，反应液用10mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-18。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24(d，J＝2.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.76(d，J＝18.2Hz，1H)，6.62(d，J＝18.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
参考例19：中间体I-19的制备
Figure GPA0000292143320000163
将中间体I-18(120mg，0.45mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入钯碳(20mg，w/w＝10％)后将反应液在氢气氛围下室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-19。
LC-MS(ESI)[M+H]+266.0.
参考例20：中间体I-20的制备
Figure GPA0000292143320000171
将中间体I-19(110mg，0.41mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，并于0℃下滴加入三溴化硼(2mL，1N，二氯甲烷溶液)的二氯甲烷溶液(3mL)中，滴加完成后，将反应液于室温搅拌过夜。将反应液冷却至0℃，缓慢滴加乙醇(2mL)，滴加完成后，将反应液在室温搅拌2小时。加入10mL水，水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-20。
LCMS(ESI)[M+H]+252.0.
参考例21：中间体I-21的制备
Figure GPA0000292143320000172
将中间体I-9(5.0g)溶解于10mL 40％HBr/H2O溶液中，并于100℃下加热3小时。待冷却至室温后，将反应液浓缩得残留物。向残留物中加入100mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层经食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-21。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.41-3.32(m，1H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.67-1.57(m，2H).
参考例22：中间体I-22的制备
Figure GPA0000292143320000173
将中间体I-20(100.0mg，0.40mmol)和中间体I-21(146.0mg，0.48mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(164.1mg，1.19mmol)后，将反应液于80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-22。
LC-MS(ESI)[M+H]+478.2.
参考例23：中间体I-23的制备
Figure GPA0000292143320000174
将4-氨基-3-硝基苯酚(0.66g，4.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入中间体I-21(1.50g，4.9mmol)和碳酸钾(0.65g，4.7mmol)。将反应液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应液倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-23。
LC-MS(ESI)[M+H]+381.0.
参考例24：中间体I-24的制备
Figure GPA0000292143320000181
将中间体I-23(500.0mg，1.31mmol)和原甲酸三甲酯(418.0mg，3.94mmol)溶解于15mL醋酸中，加入铁粉(293.0mg，5.24mmol)，将反应液于100℃搅拌10小时。冷却至室温后，反应液用饱和碳酸钠水溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-24。
LC-MS(ESI)[M+H]+361.1.
参考例25：中间体I-25中间体I-26的制备
Figure GPA0000292143320000182
将中间体I-24(200.0mg，0.55mmol)和3-溴丙酸乙酯(197.0mg，1.09mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入碳酸钾(150.0mg，1.09mmol)和碘化钾(8.9mg，0.05mmol)。将反应液于120℃搅拌10小时。冷却至室温后，将反应液倒入20mL水中，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-25和I-26的混合物。
LC-MS(ESI)[M+H]+461.2.
参考例26：中间体I-27的制备
Figure GPA0000292143320000183
将二氯亚砜(0.5mL)加入4-甲氧基-4-氧杂丁酸(100mg，0.76mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)，并将反应液于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得中间体I-27的粗产物。
参考例27：中间体I-28的合成
Figure GPA0000292143320000184
将中间体I-23(200mg，0.53mmol)和N，N-二甲基乙基胺(136mg，1.05mmol)溶于四氢呋喃中(4mL)，在0℃下加入中间体I-27(104mg，溶解于1mL四氢呋喃中)。将反应液于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，向残留物中加入50mL水，并用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-28。
LC-MS(ESI)[M+Na]+517.1.
参考例28：中间体I-29的制备
Figure GPA0000292143320000191
将中间体I-28(120mg，0.24mmol)溶于乙醇中(5mL)，加入雷尼镍(10mg)并将反应液于氢气氛围下室温搅拌1小时。反应液过滤，浓缩后的滤液用30mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得中间体I-29粗产物。该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+465.3.
参考例29：中间体I-30的制备
Figure GPA0000292143320000192
将中间体I-29(60mg)溶于乙酸中(3mL)，于60℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用20mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将合并的有机层经饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-30。
LC-MS(ESI)[M+H]+447.1.
参考例30：中间体I-31的制备
Figure GPA0000292143320000193
将5-氟-2-硝基苯酚(8.0g，50.9mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)中，加入甲醇钠(11.0g，204mmol)。将反应液于70℃下搅拌3小时。反应液用300mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并加入100mL水和200mL乙酸乙酯。萃取分出有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取(200mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-31。
LC-MS(ESI)[M-H]-168.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，6.61-6.53(m，2H)，3.81(s，3H).
参考例31：中间体I-32的制备
Figure GPA0000292143320000201
将中间体I-31(6.3g，37.3mmol)溶解于100mL甲醇中，加入钯碳(1.5g，w/w＝10％)和二碳酸二叔丁酯(20.3g，93.2mmol)，并于氢气氛围下室温搅拌16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-32。
LC-MS(ESI)[M+H-56]+184.0.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，7.71(s，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，6.37(d，J＝2.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，1.40(s，9H).
参考例32：中间体I-33的制备
Figure GPA0000292143320000202
将中间体I-32(200mg，0.84mmol)溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入4-甲氧基-4-氧杂丁酸(133mg，1.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(133mg，1.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(209mg，1.09mmol)，将反应液于室温搅拌16小时。向反应液中加入50mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分出有机相。水相继续用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-33。
LC-MS(ESI)[M+Na]+376.0.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，6.63(d，J＝2.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.60(s，3H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，1.40(s，9H).
参考例33：中间体I-34的合成
Figure GPA0000292143320000203
向中间体I-33(1.9g，5.38mmol)的甲苯溶液(30mL)中加入4-甲基苯磺酸(一水合，206.2mg，1.08mmol)，并将反应液于110℃搅拌16小时。冷却至室温后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-34。
LC-MS(ESI)[M+H]+236.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.58(s，3H)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H).
参考例34：中间体I-35的制备
Figure GPA0000292143320000211
将中间体I-34(450mg，1.91mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)在0℃下缓慢滴入含有三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3.83mL，3.83mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，滴加完毕后，将反应液在0℃下搅拌5小时。反应液用100mL水淬灭，并加入30mL乙酸乙酯，萃取分出有机层。水层继续用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-35。
LC-MS(ESI)[M+H]+222.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H).
参考例35：中间体I-36的制备
Figure GPA0000292143320000212
将中间体I-35(150mg，0.68mmol)溶解于乙腈(30mL)中，加入中间体I-21(313.1mg，1.02mmol)，碳酸铯(665.0mg，2.04mmol)，将反应液于室温搅拌16小时。反应液用100mL水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-36。
LC-MS(ESI)[M+H]+448.3.
参考例36：中间体I-37的制备
Figure GPA0000292143320000213
向1-氢-吲唑-5-醇(1g，7.46mmol)和中间体I-21(2.52g，8.20mmol)的乙腈溶液(25mL)中加入碳酸钾(2.06g，14.91mmol)，并于0℃搅拌2小时后，于25℃搅拌10小时。向反应液中加入200mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(300mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.30-3.19(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.71-1.55(m，4H).
参考例37：中间体I-38和中间体I-39的制备
Figure GPA0000292143320000221
向中间体I-37(500mg，1.39mmol)和3-溴丙酸乙酯(376.75mg，2.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入碳酸钾(575.24mg，4.16mmol)，并于80℃搅拌10小时。冷却至室温后，加入230mL饱和食盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取(200mL×2)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-38以及中间体I-39。
中间体I-38：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝0.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.14-7.11(m，1H)，5.08(s，2H)，4.65(t，J＝6.8Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.43-3.33(m，1H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
参考例38：中间体I-40的制备
Figure GPA0000292143320000222
将4-炔基戊酸(2.5g，25.5mmol)和碳酸钾(14.07g，102mmol)混悬于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷(10.8g，76.5mmol)，并于室温下搅拌10小时。将反应液倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得中间体I-40的粗产物。该粗产物直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，2.78(t，J＝2.6Hz，1H)，2.54-2.50(m，2H)，2.43-2.38(m，2H).
参考例39：中间体I-41的制备
Figure GPA0000292143320000223
在0℃下，向N-叔丁氧羰基羟胺(6.1g，45.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入三乙胺(4.6g，45.5mmol)和2，4，6-三甲基苯磺酰氯(9.95g，45.6mmol)，于0℃下搅拌1小时后，将反应液倒入300mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-41。
LC-MS(ESI)[M-H]-314.1.
参考例40：中间体I-42的制备
Figure GPA0000292143320000231
将中间体I-41(1.0g，3.17mmol)于0℃下加入6mL三氟乙酸中。继续在0℃搅拌1小时后，将反应液倒入100mL水中并过滤。固体用冷水(10mL)洗涤后，溶解于冷的乙醚溶液(30mL)中。有机层经水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得中间体I-42，该粗产物直接用于下一步反应。
参考例41：中间体I-43的制备
Figure GPA0000292143320000232
向2-溴-4-氯吡啶(5.0g，26.0mmol)的二甲基亚砜(50mL)溶液中加入甲醇钠(1.7g，31.5mmol)，并于120℃下搅拌10小时。冷却至室温后，将反应液倒入200mL水中，并用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-43。
LC-MS(ESI)[M+H]+187.9.
参考例42：中间体I-44的制备
Figure GPA0000292143320000233
将中间体I-43(1.0g，5.3mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，依次加入中间体I-40(1.0g)，双三苯基膦二氯化钯(371mg，0.53mmol)，碘化亚铜(100mg，0.53mmol)和N，N-二甲基乙基胺(2.05g，15.9mmol)，于氩气保护下，室温搅拌3小时后，将反应液倒入50mL水中，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-44。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝5.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.8，2.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.64(s，3H)，2.73-2.59(m，4H).
参考例43：中间体I-45的制备
Figure GPA0000292143320000234
将中间体I-42(600mg)加入到中间体I-44(400mg，1.8mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中(于0℃下)，并将反应液于0℃下搅拌3小时。将反应液浓缩，得中间体I-45，该粗产物不经纯化直接用于下一步反应中。
LC-MS(ESI)[M+H]+235.1.
参考例44：中间体I-46的制备
Figure GPA0000292143320000241
将中间体I-45(410mg)溶解于四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(4mL，3∶1)的混合溶液中，加入叔丁醇钾(224mg，2mmol)。反应液于室温搅拌1小时后，将反应液用10mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-46。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.82(s，3H)，3.69(s，3H)，3.10(t，J＝7.6Hz，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H).
参考例45：中间体I-47的制备
Figure GPA0000292143320000242
将三氯化铝(112.8mg，0.85mmol)加入到中间体I-46(40.0mg，0.17mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中(5mL)，并于室温搅拌过夜。将反应液用10mL稀释，用二氯甲烷萃取(10mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-47。
LC-MS(ESI)[M+H]+221.2.
参考例46：中间体I-48的制备
Figure GPA0000292143320000243
将中间体I-47(12.0mg，0.05mmol)和中间体I-21(27.9mg，0.09mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(12.6mg，0.091mmol)，并于50℃搅拌6小时。将反应液用20mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得中间体I-48。该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+447.3.
参考例47：中间体I-49的制备
Figure GPA0000292143320000244
将5-甲氧基吡啶-2-胺(3.5g，28.19mmo)与溴乙酸乙酯(28.25g，169.16mmol)混合，于25℃搅拌8小时。将混合物过滤，所得固体用乙醚洗涤后，干燥得中间体I-49的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
参考例48：中间体I-50的制备
Figure GPA0000292143320000251
将中间体I-49(8.0g)加入三溴氧磷(21.51g，75.01mmol)中，并于120℃下搅拌2小时(外接硫酸钙干燥管)。冷却至室温后，加入400mL冰水，并在0℃下，用氨水将反应液pH调至7-8。用氯仿萃取(500mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物，残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-50。
LC-MS(ESI)[M+H]+227.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.46(d，J＝9.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.7，2.4Hz，1H)，3.34(s，3H).
参考例49：中间体I-51的制备
Figure GPA0000292143320000252
向中间体I-50(500mg，2.2mmol)，(E)-(3-乙氧基-3-氧杂丙基-1-烯-1-基)-硼酸频哪醇酯(1.99g，8.81mmol)，碳酸钠(816.87mg，7.71mmol)的水(3mL)/二氧六环(12mL)混合溶液中，加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(179.52mg，0.22mmol)。将反应液于110℃下搅拌8小时。冷却至室温后，向反应液中加入300mL水，并用乙酸乙酯萃取(250mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物，残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-51。
LC-MS(ESI)[M+H]+247.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.69(d，J＝15.8Hz，1H)，7.43(d，J＝9.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.8，2.4Hz，1H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91-3.83(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H).
参考例50：中间体I-52的制备
Figure GPA0000292143320000253
将钯碳(20mg，w/w＝10％)加入中间体I-51(220mg，0.893mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，氢气氛围下，25℃搅拌4小时。将反应液过滤，滤液浓缩得中间体I-52。该中间体未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+249.1.
参考例51：中间体I-53的制备
Figure GPA0000292143320000254
将三溴化硼(1M，二氯甲烷溶液，4.11mL)在0℃下缓慢滴加入中间体I-52(170mg，0.685mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中。滴加完毕后，将反应液在氮气保护下于25℃搅拌2小时。向反应液中加入甲醇(3mL)和水(10mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(30mL)。将有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得中间体I-53。该中间体未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+235.1.
参考例52：中间体I-54的制备
Figure GPA0000292143320000261
向中间体I-53(97mg，0.414mmol)的乙腈溶液(5mL)中以此加入中间体I-21(127.19mg，0.414mmol)和碳酸钾(171.68mg，1.24mmol)。将反应液于80℃搅拌4小时，冷却至室温后，向反应液中加入8mL水，并用乙酸乙酯萃取(15mL)。有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得中间体I-54。该中间体未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+461.2.
参考例53：中间体I-55的制备
Figure GPA0000292143320000262
将5-羟基吲哚(266mg，2mmol)溶于乙腈(5mL)中，并依次加入碳酸铯(1.3g，4mmol)和中间体I-10(789mg，3mmol)。将反应液于室温下搅拌3小时。将反应液过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)淋洗，将滤液蒸干，得残留物，残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-55。
LC-MS(ESI)[M+H]+360.1.
参考例54：中间体I-56的制备
Figure GPA0000292143320000263
将氢化钠(80mg，2mmol，质量分数60％)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在0℃氮气保护下，加入中间体I-55(359mg，1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。将反应液于0℃下搅拌1小时后，滴加3-溴丙酸乙酯(272mg，1.5mmol)，并继续搅拌2小时。将反应液用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(10mL)。有机层依次经水(3mL*3)，食盐水(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得中间体I-56的粗产物，该粗产物未经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+460.3.
参考例55：中间体I-57的制备
Figure GPA0000292143320000264
在室温下，将中间体I-11(100mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(9mL)中。将反应混合物降至-70℃，向反应体系中缓慢滴加N-氯代琥珀酰亚胺(29mg，0.22mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。滴加完毕后，反应液在-70℃下搅拌反应半小时，然后升温至室温，并在室温度下继续搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。经硅胶色谱法纯化得中间体I-57。
LC-MS(ESI)[M+H]+494.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.33(m，1H)，3.12-3.05(m，2H)，2.75-2.67(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
参考例56：中间体I-58的制备
Figure GPA0000292143320000271
在室温下，将丙二酸环亚异丙酯(15.7g，109mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。将反应温度降至0℃后，加入吡啶(17.2g，218mmol)。控制内温不超过0℃，向反应体系中缓慢滴加丁二酸单甲酯酰氯(18.0g，120mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。滴加完毕后，将反应温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌反应16小时。向反应液中加入稀盐酸(30mL)。分出有机相用稀盐酸(30mL×2)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。将粗品溶于叔丁醇(100mL)中，混合物在80℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到残留物。经硅胶色谱法纯化得中间体I-58。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.56(s，3H)，3.47(s，2H)，2.78(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46(t，J＝9.1，2.8Hz，2H)，1.39(s，9H)。
参考例57：中间体I-59的制备
Figure GPA0000292143320000272
在室温下，将氢化钠(质量分数60％，6.22g，156mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中。将混合物降至0℃，在氩气保护下，依次缓慢加入2-氟-4-甲氧基硝基苯(13.3g，77.8mmol)和中间体I-58(19.7g，85.6mmol)。加料完毕后，将反应混合物升至60℃，并在60℃下搅拌反应16小时。将反应混合物降至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)和乙酸乙酯(100mL)分液萃取。分出有机相，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-59。
LC-MS(ESI)[M-H]-380.2。
参考例58：中间体I-60的制备
Figure GPA0000292143320000281
在室温下，将中间体I-59(31g，81.4mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，依次向反应液中加入三氟乙酸(108mL)和三乙基硅烷(36.5mL，230mmol)。反应液在室温下搅拌反应1小时后，用二氯甲烷(200mL)稀释。加入水(100mL)分液萃取。分出有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-60。
LC-MS(ESI)[M+H]+282.0。
参考例59：中间体I-61的制备
Figure GPA0000292143320000282
在室温下，将中间体I-60(13.1g，46.62mmol)溶于冰乙酸(150mL)中，加入还原铁粉(15.7g，0.28mol)。在氩气保护下，反应混合物在95℃下搅拌反应2小时后，冷却至室温。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，抽滤，滤液用饱和食盐水(200mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-61。
LC-MS(ESI)[M+H]+234.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.71(s，3H)，3.60(s，3H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)。
参考例60：中间体I-62的制备
Figure GPA0000292143320000283
在室温下，将中间体I-61(3.9g，16.7mmol)溶于1，2-二氯乙烷(200mL)中，加入三氯化铝(8.9g，66.9mmol)。在氩气保护下，反应液在55℃下搅拌反应16小时。将反应液降至0℃，加入水(300mL)和二氯甲烷(200mL)分液萃取，水相用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-62。
LC-MS(ESI)[M+H]+220.0。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.46(s，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，5.91(d，J＝1.1Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)。
参考例61：中间体I-63的制备
Figure GPA0000292143320000291
在室温下，将中间体I-62(3.0g，13.7mmol)溶于乙腈(150mL)中。依次加入I-21(4.62g，15.1mmol)和无水碳酸钾(5.67g，41.1mmol)。反应液在45℃下搅拌反应16小时。加入水(250mL)和乙酸乙酯(200mL)分液萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-63。
LC-MS(ESI)[M+H]+446.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.03(d，J＝0.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.58(s，3H)，3.25-3.18(m，1H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，1.97(dd，J＝7.4，3.6Hz，2H)，1.81(dd，J＝7.4，5.1Hz，2H)，1.70-1.52(m，4H)。
参考例62：中间体I-64的制备
Figure GPA0000292143320000292
在冰浴下，将中间体I-63(100mg，0.22mmol)溶于乙腈(3mL)和饱和碳酸钠水溶液(0.5mL)的混合溶剂中。加入1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor，95mg，0.27mmol)。反应液在冰浴下搅拌反应0.5小时后，升至室温，并在室温下继续搅拌反应3小时。向反应液中加水(20mL)和乙酸乙酯(5mL)分液萃取，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-64。
LC-MS(ESI)[M+H]+464.2。
参考例63：中间体I-65的制备
Figure GPA0000292143320000293
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(5.0g，37.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。向反应体系中依次加入溴化苄(9.6g，55.9mmol)和磷酸钾(15.8g，74.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应4小时。将反应混合物缓慢倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-65。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.16(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，6.48-6.39(m，1H)，5.14(s，2H)。
参考例64：中间体I-66的制备
Figure GPA0000292143320000301
将中间体I-65(800mg，3.57mmol)溶于四氢呋喃(13mL)中。将反应体系降温至0℃，在氮气保护下，加入氢化钠(60％，214mg，5.35mmol)。加料完毕后，反应混合物在0℃下搅拌反应20分钟。在0℃下，继续向反应体系中加入苯磺酰氯(761mg，4.30mmol)。加料完毕后，反应混合物在0℃下搅拌反应4小时。将反应混合物缓慢倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-66。
LC-MS(ESI)[M+H]+365.0。
参考例65：中间体I-67的制备
Figure GPA0000292143320000302
将中间体I-66(800mg，2.20mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中。将反应液降至-60℃后，在氮气保护下，滴加LDA的四氢呋喃/正庚烷/乙苯的混合溶液(2.0M，1.65mL，3.3mmol)。滴加完毕后，反应混合物继续在-60℃下搅拌反应30分钟。在-60℃下，向反应体系缓慢滴加DMF(241mg，3.3mmol)，滴加完毕后，反应混合物继续在-60℃下搅拌反应2小时。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物仅硅胶色谱法纯化得中间体I-67。
LC-MS(ESI)[M+H]+393.0。
参考例66：中间体I-68的制备
Figure GPA0000292143320000303
将中间体I-67(500mg，1.27mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在15℃下，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(665mg，1.91mmol)。反应混合物在50℃下搅拌反应3小时。反应混合物经硅胶色谱法纯化得中间体I-68。
LC-MS(ESI)[M+H]+463.1。
参考例67：中间体I-69的制备
Figure GPA0000292143320000311
将中间体I-68(500mg，1.08mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(10mL，4∶1)混合溶剂中，加入钯碳(w/w＝10％，20mg)。在氢气氛围下，反应混合物在30℃下搅拌反应40小时。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-69。
LC-MS(ESI)[M+H]+375.1。
参考例68：中间体I-70的制备
Figure GPA0000292143320000312
将中间体I-69(160mg，0.43mmol)和中间体I-21(156.6mg，0.51mmol)溶于DMF(5mL)中。在10℃下，加入磷酸钾(274mg，1.29mmol)。反应混合物在30℃下搅拌反应3小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-70。
LC-MS(ESI)[M+H]+601.2。
参考例69：中间体I-71的制备
Figure GPA0000292143320000313
将中间体I-1(4.8g，23.4mmol)溶于乙腈(50mL)中，依次加入中间体I-21(7.2g，23.4mmol)和碳酸钾(9.7g，70.2mmol)。加料完毕后，反应混合物在50℃下搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-71。
LC-MS(ESI)[M-H]-430.0。
参考例70：中间体I-72的制备
Figure GPA0000292143320000314
将中间体I-71(7.27g，16.85mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中。在氩气保护下，将反应液降温至-40℃后，缓慢滴加DIBAL-H(1.5M in toluene，33.7mL，50.55mmol)的甲苯溶液。滴加完毕后，反应混合物在-40℃下继续搅拌2h。在0℃缓慢加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，并控制反应体系内温在20℃以下。滴加完毕升至室温搅拌30min，反应液通过硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体I-72的粗产物，该粗产物未经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+390.1。
参考例71：中间体I-73的制备
Figure GPA0000292143320000321
将中间体I-72(6.5g)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)中，加入MnO2(7.27g，83.55mmol)。在氩气保护下，反应混合物在60℃下搅拌反应6h。趁热过滤，滤饼用二氯甲烷洗。滤液减压浓缩得到残留物。粗产物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-73。
LC-MS(ESI)[M+H]+388.3。
参考例72：中间体I-74的制备
Figure GPA0000292143320000322
将中间体I-73(4.3g)溶于二氯甲烷(30mL)中。将反应液降温至-40℃，缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(NBS，1.98g，11.1mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)。滴加完毕后，将反应混合物升温至0℃，并在0℃下搅拌反应2h。反应混合物用水(20mL)洗，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-74。
LC-MS(ESI)[M-H]-464。
参考例73：中间体I-75的制备
Figure GPA0000292143320000323
在室温下，将中间体I-74(1.0g，2.15mmol)溶于1，4-二氧六环和水(10mL，4∶1)的混合物溶剂中，依次加入甲基硼酸(1.29g，21.46mmol)、碳酸钾(0.89g，6.44mmol)和四三苯基膦钯(243mg，0.21mmol)。在氩气保护下，反应混合物在90℃下搅拌反应7h。将反应混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩得到残留物。残留物溶于二氯甲烷(20mL)中，加入水(10mL)。分出水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-75。
LC-MS(ESI)[M-H]-400.0.
参考例74：中间体I-76的制备
Figure GPA0000292143320000331
在室温下，将中间体I-75(470mg，1.17mmol)溶于四氢呋喃中(10mL)中，加入乙氧羰基亚甲基三苯基磷(490mg，1.41mmol)。反应混合物在80℃搅拌15h。将反应液降温至室温后，减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经反相制备液相色谱纯化得到中间体I-76。
LC-MS(ESI)[M-H]-470.2.
参考例75：中间体I-77的制备
Figure GPA0000292143320000332
将中间体I-76(110mg，0.23mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入PtO2(50mg)。反应混合物在氢气氛围下室温搅拌反应2h。过滤，滤液减压浓缩得中间体I-77。
LC-MS(ESI)[M+H]+474.2.
参考例76：中间体I-78的制备
Figure GPA0000292143320000333
将中间体I-74(500mg，1.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向反应体系中依次加入氰化锌(377mg，3.21mmol)和四三苯基膦钯(127mg，0.11mmol)。在氩气保护下，反应混合物在100℃下搅拌反应3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)。分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-78。
LC-MS(ESI)[M-H]-411.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，9.45(s，1H)，7.71(d，J＝1.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，5.13(s，2H)，3.43-3.35(m，1H)，2.15-2.08(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)。
参考例77：中间体I-79的制备
Figure GPA0000292143320000334
将中间体I-78(322mg，0.78mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(543mg，1.56mmol)。在氩气保护下，反应混合物在70℃下搅拌反应16小时。减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法纯化得中间体I-79。
LC-MS(ESI)[M-H]-481.3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，7.76(d，J＝16.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝16.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.34(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
参考例78：中间体I-80的制备
Figure GPA0000292143320000341
将中间体I-79(294mg，0.61mmol)溶于无水乙酸乙酯(30mL)中，加入二氧化铂(20mg)。在氢气氛围下，反应混合物在室温下搅拌反应4小时。将反应混合物抽滤，滤液减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱纯化得中间体I-80。
LC-MS(ESI)[M-H]-483.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.22-3.18(m，2H)，2.80-2.78(m，2H)，2.13-2.07(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例80：中间体I-82的制备
Figure GPA0000292143320000342
将氢化钠(60％质量分数，1.26g，31.62mmol)加入到无水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中。将反应液降至0℃后，加入1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(3.76g，15.81mmol)，然后缓慢滴加中间体I-58(4.0g，17.39mmol)。在氩气保护下，反应混合物在60℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温后，用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-82。
LC-MS(ESI)[M-H]-446.1。
参考例81：中间体I-83的制备
Figure GPA0000292143320000351
将中间体I-82(2.685g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。依次滴加三氟乙酸(4mL)和三乙基硅烷(3.47g，29.95mmol)。滴加完毕后，反应混合物在40℃下搅拌反应16小时。加水(60mL)，分出水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-83。
参考例82：中间体I-84的制备
Figure GPA0000292143320000352
将中间体I-83(1.63g，4.68mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入铁粉(1.31g，23.42mmol)。反应混合物在115℃下搅拌反应1.5小时后，冷却至室温。抽滤，滤液加水(100mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-84。
LC-MS(ESI)[M+H]+300.1。
参考例83：中间体I-85的制备
Figure GPA0000292143320000353
将中间体I-84(1.3g，4.3mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，依次加入双联频哪醇硼酸酯(2.18g，8.6mmol)、醋酸钾(1.27g，12.9mmol)、[1，1`-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(351mg，0.43mmol)。氩气保护下，反应混合物在110℃下搅拌反应过夜后，冷却至室温。抽滤，滤液加乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)分液萃取。水相用乙酸乙酯(90mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-85。
LC-MS(ESI)[M+H]+348.3。
参考例84：中间体I-86的制备
Figure GPA0000292143320000354
将中间体I-85(360mg，1.04mmol)溶于四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中，加入过硼酸钠四水合物(801mg，5.20mmol)。反应混合物在40℃下搅拌反应1小时后，加水(50mL)。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-86。
LC-MS(ESI)[M+H]+238.0。
参考例85：中间体I-87的制备
Figure GPA0000292143320000361
将中间体I-86(101mg，0.426mmol)和I-21(196mg，0.639mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入碳酸铯(417mg，1.278mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后抽滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。
另一批次：将中间体I-86(137mg，0.578mmol)和I-21(266mg，0.867mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸铯(565mg，1.734mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后抽滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。
将上述两个残留物合并，经制备液相色谱法分离纯化得中间体I-87。
LC-MS(ESI)[M+H]+464.3。
参考例86：中间体I-88的制备
Figure GPA0000292143320000362
在室温下，将间氨基苯甲醚(10g，81.2mmol)和溴乙酸乙酯(13.6g，81.2mmol)溶于丙酮(100mL)中。向反应体系中加入碳酸钾(16.8g，121.8mmol)，随后反应混合物在60℃下搅拌反应16小时。将反应混合物过滤，滤液用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-88。
LC-MS(ESI)[M+H]+210.1。
参考例87：中间体I-89的制备
Figure GPA0000292143320000363
在室温下，将中间体I-88(14.2g，67.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(16.2g，135.8mmol)中，随后反应混合物回流搅拌反应48小时。将反应液冷却至室温后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-89。
LC-MS(ESI)[M+H]+265.2
参考例88：中间体I-90的制备
Figure GPA0000292143320000371
在室温下，将中间体I-89(11g)溶于二氯甲烷(50mL)中，随后0℃下加入无水三氯化铝(5.5g，41.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌反16小时。将反应液降温至0℃并用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷(60mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-90。
LC-MS(ESI)[M+H]+220.1
参考例89：中间体I-91的制备
Figure GPA0000292143320000372
在室温下，将中间体I-90(8.8g)溶于四氢呋喃(80mL)中，随后在0℃下缓慢加入四氢铝锂(3.05g，80.26mmol)。反应混合物升至室温，在室温下搅拌反应4小时。将反应液降温至0℃，用水(10mL)淬灭，过滤，分液。水相用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-91，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+178.
参考例90：中间体I-92的制备
Figure GPA0000292143320000373
在室温下，将中间体I-91(3.5g，19.8mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在氮气保护下加入二氧化锰(17.2g，198mmol)。反应混合物在60℃下搅拌反应16小时后，将反应混合物过滤。滤液减压浓缩后得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)分离纯化得到目标化合物I-92。
LC-MS(ESI)[M+H]+176.1.
参考例91：中间体I-93的制备
Figure GPA0000292143320000374
在室温下，将乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.4g，6.85mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下加入氢化钠(356.4mg，8.91mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应30分钟后，加入中间体I-92(1g，5.71mmol)。反应混合物升至室温并在室温下继续搅拌反应4小时。将反应混合物降温至0℃并用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-93。
LC-MS(ESI)[M+H]+246.0.
参考例92：中间体I-94的制备
Figure GPA0000292143320000381
在室温下，将中间体I-93(2.2g，8.97mmol)溶于乙醇(20mL)中，随后加入Pd/C(400mg，10％w/w)。反应混合物在氢气氛围下室温搅拌反应6小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩后得到中间体I-94的粗产物，该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+248.0.
参考例93：中间体I-95的制备
Figure GPA0000292143320000382
在0℃下将三溴化硼(10.1mL，1M in DCM，10.1mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，随后在0℃下将中间体I-94(500mg，2.02mmol)加入到上述溶液中。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。在0℃下用乙醇(10mL)淬灭反应，加入水(20mL)稀释，分出有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-95。
LC-MS(ESI)[M+H]+234.1。
参考例94：中间体I-96的制备
Figure GPA0000292143320000383
将中间体I-95(55mg，0.24mmol)溶于乙腈(8mL)中，依次加入中间体I-10(126mg，0.48mmol)、碳酸钾(66.3mg，0.48mmol)和碳酸铯(235mg，0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-96。
LC-MS(ESI)[M+H]+460.1。
参考例95：中间体I-97的制备
Figure GPA0000292143320000384
将4-溴-1H-吲唑(1.0g，5.1mmol)和溴丙酸乙酯(1.1g，6.1mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(2.1g，15.3mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应5小时后，冷却至室温。加入EA(20mL)和水(100mL)分液萃取。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-97。
LC-MS(ESI)[M+H]+297.0。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，4.66(t，J＝6.5Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)。
参考例96：中间体I-98的制备
Figure GPA0000292143320000391
将中间体I-97(1.2g，4mmol)溶于1，4-二氧六环(12mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(1.2g，4.8mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(293mg，0.4mmol)和醋酸钾(1.18g，12mmol)。在氩气保护下，反应混合物在100℃下搅拌反应4小时。将反应混合物冷却至30℃后过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。将粗产品溶于乙酸乙酯(20mL)中，加水(10mL)分液萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目中间体I-98，该中间体直接用于下一步反应没有进一步纯化。
LC-MS(ESI)[M+H]+345.0。
参考例97：中间体I-99的制备
Figure GPA0000292143320000392
将3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(1g，4.87mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入1滴N，N-二甲基甲酰胺后，于0℃下滴加草酰氯(0.6mL，7.31mmol)。将反应液于室温搅拌1小时后浓缩。所得残余物溶解于四氢呋喃(10mL)中并冷却至0℃，依次加入硼氢化钠(461mg，12.18mmol)和甲醇(2mL)。将反应液于0℃搅拌30min后，于室温搅拌2小时。用1N盐酸将反应体系酸化至pH＝3，并用乙酸乙酯萃取两次，每次10mL。将有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-99。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.47(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70-4.60(m，3H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H).
参考例98：中间体I-100的制备
Figure GPA0000292143320000393
将中间体I-99(300mg，1.57mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入二氯亚砜(1.12g，9.41mmol)。将反应液于75℃下搅拌20分钟。将反应液用乙酸乙酯(15mL)稀释后，用碳酸氢钠洗涤(两次，每次20mL)后，将有机层用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-100的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
参考例99：中间体I-101的制备
Figure GPA0000292143320000401
将中间体I-98(400mg，1.16mmol)溶解于乙醇(10mL)/水(5mL)的混合液中，加入间氯过氧苯甲酸(85％纯度，260mg，1.28mmol)，并于室温下搅拌2小时。减压蒸去部分有机溶剂，残余物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(两次，每次10mL)。将有机层用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-101。
LC-MS(ESI)[M+H]+235.1.
参考例100：中间体I-102的制备
Figure GPA0000292143320000402
将中间体I-101(87mg，0.37mmol)，I-100(92mg，0.44mmol)溶解于乙腈(4mL)中，加入碳酸钾(102mg，0.74mmol)，并于80℃下搅拌过夜后，于室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-102。
参考例101：中间体I-103的制备
Figure GPA0000292143320000403
将中间体I-7(900mg，3.33mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，降温至-20℃，氩气保护下缓慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.0M，9.99mL，9.99mmol)，滴加完毕反应液在0℃搅拌反应2小时。将反应液倒入冰的1M盐酸水溶液(50mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并，减压浓缩除去有机溶剂得中间体I-103。粗品未经纯化直接用于下一步。
参考例102：中间体I-104的制备
Figure GPA0000292143320000404
将氢溴酸水溶液(40％w/w，5mL)加入到中间体I-103(400mg)中，反应混合物升温至100℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-104。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.66(s，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，5.74(t，J＝2.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.64(m，2H)，2.52(m，2H)，2.02(m 2H).
参考例103：中间体I-105的制备
Figure GPA0000292143320000411
中间体I-6(200mg，0.912mmol)和咪唑(112mg，1.64mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在10℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(144mg，0.958mmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应2小时。反应液倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-105。
LC-MS(ESI)[M+H]+333.9。
参考例104：中间体I-106的制备
Figure GPA0000292143320000412
将中间体I-105(90.0mg，0.270mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，将反应体系降温至-70℃，加入N-氯代丁二酰亚胺(36.1mg，0.270mmol)。反应混合物在-70℃下搅拌反应半小时，然后升温至10℃，在10℃下搅拌半小时。将混合物倒入水(10mL)中，分液，水相用二氯甲烷(5mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-106。
LC-MS(ESI)[M+H]+367.8。
参考例105：中间体I-107的制备
Figure GPA0000292143320000413
将中间体I-106(90.0mg，0.245mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，在10℃下加入1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.294mL，0.294mmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-107。
LC-MS(ESI)[M+H]+254.0。
参考例106：中间体I-108的制备
Figure GPA0000292143320000414
将中间体I-104(67.1mg，0.220mmol)和中间体I-107(50.7mg，0.200mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入碳酸铯(195mg，0.600mmol)。反应液升温至30℃搅拌反应2小时后过滤，滤液真空减压浓缩，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-108。
LC-MS.(ESI)[M-H]-476.0。
参考例107：中间体I-109的制备
Figure GPA0000292143320000421
在室温下，将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)和环丁基硼酸(70mg，0.70mmol)溶于二甲苯中(4mL)中，然后将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，AntPhos(11.1mg，0.03mmol)和磷酸钾(297mg，1.40mmol)加入上述体系。反应体系用氩气置换三次，并在氩气保护下于140℃下反应16小时。将反应液冷却至室温，加入水(15mL)。用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-109。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.11-3.81(m，4H)，2.46-2.32(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.93-1.84(m，1H).
参考例108：中间体I-110的制备
Figure GPA0000292143320000422
在0℃下，将四氢铝锂(291.4mg，7.68mmol)分批次加入到中间体I-109(660mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应混合物室温反应16小时。将反应液冷却至0℃，加入水(2mL)淬灭反应。反应液过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经反相制备分离纯化得到中间体I-110。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.49(m，3H)，4.72(s，2H)，3.94-3.81(m，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，2.09-1.96(m，1H)，1.92-1.80(m，1H).
参考例109：中间体I-111的制备
Figure GPA0000292143320000423
在室温下，将中间体I-110(70.0mg，0.304mmol)溶于氢溴酸的水溶液(1mL，40wt％)中。反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加水(10mL)，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-111。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，2H)，4.49(s，2H)，3.93-3.81(m，1H)，2.39-2.30(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，2.09-1.96(m，1H)，1.91-1.81(m，1H).
参考例110：中间体I-112的制备
Figure GPA0000292143320000431
在室温下，将中间体I-107(60.6mg，0.239mmol)溶于乙腈(5mL)中，依次加入中间体I-111(70.0mg，0.239mmol)和碳酸铯(234mg，0.718mmol)。反应混合物在30℃下搅拌反应1小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-112。
LC-MS(ESI)[M+H]+466.2。
参考例111：中间体I-113的制备
Figure GPA0000292143320000432
在室温下，将甲基-4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2g，7.07mmol)，环己烯-1-基硼酸(1.07g，8.48mmol)和碳酸钾(2.93g，21.2mmol)溶于二氧六环(20.0mL)和水(4.00mL)中，然后加入Pd(PPh3)4(409mg，0.354mmol)。在氮气保护下，将反应混合物升温至110℃，并在该温度下搅拌反应5小时。将反应液冷却至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化后得到中间体I-113。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62-5.58(m，1H)，3.94(s，3H)，2.24-2.12(m，4H)，1.79-1.65(m，4H).
参考例112：中间体I-114的制备
Figure GPA0000292143320000433
在室温下，将中间体I-113(900mg，3.17mmol)和Pd/C(10％w/w，90mg)加入到100mL的不锈钢反应釜中，然后加入甲醇(10.0mL)。将钢瓶中的气体用氢气置换，并把氢气加压到40个大气压。在该压力下将反应混合物升温至50℃，并在该温度下搅拌反应10小时。将反应液冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到目标化合物I-114，该产品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝1.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.03-2.93(m，1H)，1.89-1.76(m，5H)，1.52-1.37(m，4H)，1.35-1.25(m，1H).
参考例113：中间体I-115的制备
Figure GPA0000292143320000434
在室温下，将中间体I-114(700mg)溶于无水四氢呋喃(10.0mL)中。在氮气保护下将反应液降至0℃后，缓慢滴加四氢铝锂(1M in THF)(6.13mL，6.13mmol)。滴加完毕后，反应混合物升至室温，并在室温下搅拌反应10小时。向反应混合物中加入乙醚(10.0mL)并冷却到0℃，加入水(4.00mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(6.00mL，10％w/w)。再加入水(18.0mL)并搅拌10分钟。加入无水硫酸钠到该体系并继续搅拌10分钟。然后过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-115。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.97-2.87(m，1H)，1.91-1.74(m，5H)，1.50-1.36(m，4H)，1.34-1.26(m，1H).
参考例114：中间体I-116的制备
Figure GPA0000292143320000441
将中间体I-115(1.00g，3.87mmol)混合于40％氢溴酸水溶液(10mL)中，反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。将反应混合物冷却至室温，二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-116。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48(s，2H)，2.98-2.86(m，1H)，1.90-1.73(m，5H)，1.49-1.25(m，5H)。
参考例115：中间体I-117的制备
Figure GPA0000292143320000442
将中间体I-107(25.0mg，0.0985mmol)，中间体I-116(34.7mg，0.108mmol)和碳酸钾(27.2mg，0.197mmol)混合于乙腈(1mL)中，反应混合物在10℃下搅拌反应过夜后升温至50℃，在50℃下继续搅拌反应3小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱分离纯化得到中间体I-117。
LC-MS(ESI)[M+H]+494.2。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.65(s，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.72(s，3H)，3.09(d，J＝6.3Hz，2H)，3.01-2.80(m，1H)，2.72(d，J＝6.3Hz，2H)，1.89-1.74(m，5H)，1.51-1.33(m，5H).
参考例116：中间体I-118制备
Figure GPA0000292143320000443
将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(950mg，4.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向反应体系中依次加入碘代环戊烷(1270mg，6.48mmol)，碳酸铯(4223mg，12.96mmol)。将反应混合物升温至45℃，并在该温度下搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，萃取分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-118。
LC-MS(ESI)[M+H]+289.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.91(s，3H)，1.95-1.92(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.70-1.63(m，2H).
参考例117：中间体I-119制备
Figure GPA0000292143320000451
将中间体I-118(1.19g，4.13mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，在-40℃下向反应混合物中滴加DIBAL-H(5.51mL，8.26mmol，1.5M in toluene)。滴加完毕，将反应混合物升温至室温，并在该温度下搅拌反应16小时。依次加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，萃取分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取产品，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-119。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.64(s，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.65-1.61(m，2H).
参考例118：中间体I-120制备
Figure GPA0000292143320000452
将中间体I-119(100mg，0.384mmol)和48％的氢溴酸水溶液(1mL)混合于甲苯(1mL)中，反应混合物在100℃下搅拌反应1小时。将反应液冷却至10℃，加水(20mL)，用石油醚(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-120，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90-4.83(m，1H)，4.48(s，2H)，1.97-1.86(m，4H)，1.85-1.77(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)。
参考例119：中间体I-121制备
Figure GPA0000292143320000461
将中间体I-120(70.1mg，0.217mmol)和中间体I-107(50.0mg，0.197mmol)溶于乙腈(5mL)中，在10℃下加入碳酸铯(128mg，0.394mmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-121。
LC-MS(ESI)[M+H]+496.2。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.64(s，1H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.91-4.85(m，1H)，3.72(s，3H)，3.09(d，J＝6.3Hz，2H)，2.72(d，J＝6.3Hz，2H)，1.99-1.86(m，4H)，1.85-1.78(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)。
参考例120：中间体I-122制备
Figure GPA0000292143320000462
将2-羟基-3-三氟甲基吡啶(5.00g，30.66mmol)和NIS(6.90g，30.66mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂(60.0mL，1∶1)中。将反应混合物升温至80℃，并在该温度下搅拌反应3小时。将反应混合物冷却至25℃，加入碳酸氢钠溶液(35.0mL，1M)并搅拌五分钟，用二氯甲烷(500mLx2)萃取。合并有机相，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品加水(25.0mL)搅拌后过滤，滤饼真空干燥得到中间体I-122粗产物，产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
参考例121：中间体I-123的制备
Figure GPA0000292143320000463
将中间体I-122(6.3g，21.80mmol)溶于三氯氧磷(15.0mL)中。将反应混合物升温至100℃，并在该温度下搅拌反应10小时。将反应液冷却至室温后液缓慢加入冰水(200mL)中，用碳酸钠调节溶液的pH至中性，再用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶柱(PE∶EA＝100∶1to 10∶1)分离纯化得到中间体I-123。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.28(s，1H).
参考例122：中间体I-124的制备
Figure GPA0000292143320000464
将中间体I-123(2.10g，6.83mmol)，乙酸钠(1.12g，13.66mmol)，醋酸钯(76.78mg，0.342mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(114mg，0.205mmol)溶于无水甲醇(25.0mL)中。将反应混合物升温至80℃并在该温度下于CO氛围下反应10小时。将反应液冷却到25℃后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-124。
LC-MS(ESI)[M+H]+240.1[M+H+41]+281.1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(s，3H).
参考例123：中间体I-125的制备
Figure GPA0000292143320000471
将中间体I-124(500mg，2.09mmol)，环戊烯-1-硼酸(281mg，2.51mmol)，三环己基膦(58.6mg，0.209mmol)，碳酸铯(2.04g，6.27mmol)和Pd2(dba)3溶于二氧六环/己腈/水(12.00mL，2.5∶2.5∶1)的混合溶液中，在氮气保护下将反应液升至100℃并在该温度下反应8小时。将反应液冷却到室温后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，经水(15mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得粗产品。粗产品用硅胶色谱法纯化得到中间体I-125。
LC-MS(ESI)[M+H+41]+299.2
参考例124：中间体I-126的制备
Figure GPA0000292143320000472
将中间体I-125(300mg，1.17mmol)和PtO2(53.1mg)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中。反应混合物在25℃和氢气氛围下反应10小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-126。
LC-MS(ESI)[M+H+41]+301.2
参考例125：中间体I-127的制备
Figure GPA0000292143320000473
将中间体I-126(270mg，1.04mmol)溶于四氢呋喃(4.00mL)中。混合物冷却到0℃后在氮气保护缓慢滴加BH3(3.12mL，1M in THF，3.12mmol)。然后升至25℃继续反应2小时。将反应液再次冷却到0℃后用甲醇(4.00mL)淬灭。把反应液减压浓缩除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(30.0mL)稀释后用水(15.0mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-127的粗产物，该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+246.1
参考例126：中间体I-128的制备
Figure GPA0000292143320000481
将中间体I-127(90mg，0.367mmol)溶于氢溴酸(5mL，40％inH2O)中加热至100℃。反应混合物在100℃搅拌反应2小时后，冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠(15mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-128。
LC-MS(ESI)[M+H]+307.9.
参考例127：中间体I-129的制备
Figure GPA0000292143320000482
在18℃下，将中间体I-128(60.0mg，0.195mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，依次加入中间体I-107(54.5mg，0.215mmol)和碳酸铯(191mg，0.585mmol)。反应混合物在30℃搅拌反应8小时后，将反应体系倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-129。
LC-MS(ESI)[M+H]+481.1.
参考例128：中间体I-130制备
Figure GPA0000292143320000483
将化合物3-呋喃硼酸(1.97g，17.61mmol)溶于DMF(30.0mL)中，依次加入3-三氟甲基-4-溴苯甲酸甲酯(3.84g，13.57mmol)、碳酸铯(8.83g，27.10mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(335mg，0.410mmol)。反应液在氩气保护下升温至90℃搅拌反应16小时，将水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)加入到反应液中，分液，水相用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-130。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝1.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，6.62-6.56(m，1H)，3.97(s，3H).
参考例129：中间体I-131制备
Figure GPA0000292143320000484
将中间体I-130(3.11g，11.51mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入Pd/C(500mg，10％w/w)，反应混合物在氢气氛围下室温搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩至干。粗品经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-131。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.94(s，3H)，3.92-3.82(m，3H)，2.53-2.40(m，1H)，2.02-1.91(m，1H).
参考例130：中间体I-132制备
Figure GPA0000292143320000491
将中间体I-131(1.00g，3.65mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，降温至-40℃，氩气保护下缓慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，9.73mL，14.60mmol)，滴加完毕升温至室温搅拌2小时，反应完毕后将混合物降温至0℃，加入水(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有机相合并，经食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-132。
LC-MS(ESI)[M-H]-245.0.
参考例131：中间体I-133制备
Figure GPA0000292143320000492
将氢溴酸水溶液(3.00mL，40％w/w)加入到中间体I-132(150mg，0.609mmol)中，反应混合物升温至100℃搅拌反应2小时。反应液降至室温后，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，有机相合并，经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液真空减压浓缩，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-133。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.63(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.15-4.08(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，2.53-2.34(m，1H)，2.05-1.86(m，1H).
参考例132：中间体I-134制备
Figure GPA0000292143320000493
将中间体I-133(87.0mg，0.281mmol)溶于乙腈(3.00mL)中，依次加入中间体I-107(71.3mg，0.281mmol)和碳酸铯(275mg，0.843mmol)。反应液升温至30℃搅拌反应2小时后过滤，滤液真空减压浓缩至干。残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-134。
LC-MS(ESI)[M+H]+482.2.
参考例133：中间体I-135制备
Figure GPA0000292143320000501
在10℃下，将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.5g，12.37mmol)和3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(3.11g，14.8mmol)溶于二氧六环/水(50mL，体积比4/1)中，然后加入四三苯基磷钯(710mg，0.614mmol)和碳酸钾(5.1g，36.9mmol)。反应混合物在氩气保护下110℃搅拌反应3小时。向反应液中加水(200mL)，并用石油醚(50mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得中间体I-135粗产物。该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.35(t，J＝6.6Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.28(q，J＝2.7Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，2.36(dt，J＝7.2，2.5Hz，2H).
参考例134：中间体I-136制备
Figure GPA0000292143320000502
在18℃下，将中间体I-135(3.5g)溶于乙醇(80mL)中，缓慢加入钯碳(100mg，10％w/w)。反应混合物在60℃和10个大气压下搅拌反应72小时。将反应液冷却至室温后，过滤除去混合物中的钯碳，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到目中间体I-136。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.5，4.1Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.56(td，J＝11.8，1.7Hz，2H)，3.25(t，J＝11.8Hz，1H)，1.88(dd，J＝12.6，4.2Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H).
参考例135：中间体I-137制备
Figure GPA0000292143320000503
将中间体I-136(2.0g，6.94mmol)溶于四氢呋喃中，在-60℃下将二异丁基氢化铝溶液(13.9mL，1.5M/L甲苯溶液)缓慢滴加到上述混合物中。反应混合物在-30℃下搅拌反应3小时后，将反应混合物倒入稀盐酸(100mL，2N)中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤后，再用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-137。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.07(dd，J＝11.5，4.2Hz，2H)，3.54(td，J＝11.9，1.6Hz，2H)，3.18(t，J＝11.8Hz，1H)，2.03(d，J＝4.8Hz，1H)，1.85(qd，J＝12.4，4.3Hz，2H)，1.69(d，J＝10.6Hz，2H).
参考例136：中间体I-138制备
Figure GPA0000292143320000511
将化合物I-137(100mg，0.384mmol)溶于氢溴酸(5mL，40％aq.)中加热至100℃。反应混合物在100℃搅拌反应3小时后，冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL×4)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-138。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.08(dd，J＝11.6，4.3Hz，2H)，3.54(td，J＝11.9，1.9Hz，2H)，3.23-3.13(m，1H)，1.85(dd，J＝12.6，4.2Hz，2H)，1.69(dd，J＝12.9，1.9Hz，2H).
参考例137：中间体I-139制备
Figure GPA0000292143320000512
在10℃下，将中间体I-138(60.0mg，0.186mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入中间体I-107(47.2mg，0.186mmol)，碳酸铯(182mg，0.558mmol)。反应混合物在30℃搅拌反应8小时后，将反应体系倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(3mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-139。
LC-MS(ESI)[M-H]-494.1.
参考例138：中间体I-140制备
Figure GPA0000292143320000513
在0℃下，将3-三氟甲基-4-溴苯甲酸甲酯(1.50g，5.30mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)滴加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液(10.6mL，1.0M，10.6mmol)中。反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应液在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭后过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-140。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，7.39(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，4.72(s，1H).
参考例139：中间体I-141制备
Figure GPA0000292143320000514
在室温下，将中间体I-140(305mg，1.20mmol)溶于氢溴酸(3mL，40wt％水溶液)中。反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。将反应混合物冷却至室温，加水(30mL)稀释后乙酸乙酯(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-141。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，7.42(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.45(s，2H).
参考例140：中间体I-142制备
Figure GPA0000292143320000521
在室温下，将中间体I-141(240mg，0.755mmol)溶于乙腈(10mL)中。依次加入中间体I-6(176mg，0.754mmol)和碳酸铯(738mg，2.27mmol)。加料完毕，反应混合物在30℃下搅拌反应1小时后。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶法分离纯化得到中间体I-142。
参考例141：中间体I-143制备
Figure GPA0000292143320000522
在室温下，将中间体I-142(57.0mg，0.121mmol)溶于甲苯(2mL)中，依次加入吡咯烷(17.8mg，0.250mmol)、醋酸钯(2.92mg，0.0130mmol)、碳酸铯(122mg，0.374mmol)和1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(15.6mg，0.0250mmol)。氮气保护下，反应混合物在110℃下搅拌反应16小时。将反应混合物减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-143。
LC-MS(ESI)[M+H]+461.2。
参考例142：中间体I-144制备
Figure GPA0000292143320000523
室温下将中间体I-6(233mg，1.00mmol)和中间体I-128(308mg，1.00mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入碳酸铯(977mg，3.00mmol)。反应液在25℃搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂。残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-144。
LC-MS(ESI)[M+H]+461.2.
参考例143：中间体I-145制备
Figure GPA0000292143320000524
室温下将中间体I-144(100mg，0.217mmol)溶于乙腈(2mL)中，降温至0℃后，加入Selectfluor(92.2mg，0.260mmol)的水(1mL)溶液，反应液在0℃搅拌40分钟。反应液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，分出有机相并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-145。
LC-MS(ESI)[M+H]+479.2。
参考例144：中间体I-146制备
Figure GPA0000292143320000531
室温下将中间体I-6(467mg，2.00mmol)和中间体I-133(618mg，2.00mmol)(溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸铯(1.95g，6.00mmol)，反应液在25℃搅拌3小时。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂。残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-146。
参考例145：中间体I-147制备
Figure GPA0000292143320000532
1-硝基丙烷(20.0g，225mmol)、丙烯酸甲酯(19.4g，225mmol)和碳酸钾(9.33g，67.5mmol)的混合物于室温反应24小时。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(150mL)稀释，并依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-147。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52-4.42(m，1H)，3.68(s，3H)，2.44-2.28(m，2H)，2.27-2.16(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.84-1.75(m，1H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H).
参考例146：中间体I-148制备
Figure GPA0000292143320000533
在氩气保护下，将甲醇钠(2.87g，30％甲醇溶液，16.0mmol)于室温加入到4-苄氧基苯肼盐酸盐(2.00g，7.98mmol)的甲醇溶液(35mL)中。然后将中间体I-147(1.54g，8.79mmol)加入其中，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。冷却至0℃，并用H2SO4(1.57g，16.0mmol)酸化，然后加热至90℃反应3小时。反应混合物冷却至室温后，减压浓缩除去大部分甲醇，用水(20mL)稀释后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经色谱法纯化得到中间体I-148。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.72(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(t，J＝4.3Hz，1H)，6.72(dt，J＝8.5，4.2Hz，1H)，5.09(d，J＝6.3Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.12(s，3H).
参考例147：中间体I-149制备
Figure GPA0000292143320000534
在氢气氛围下，反应混合物中间体I-148(680mg，2.10mmol)和Pd/C(50.0mg)的甲醇(20mL)溶液于室温下反应16小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-149。
LC-MS(ESI)[M+H]+234.2。
参考例148：中间体I-150制备
Figure GPA0000292143320000541
在室温下，将碳酸铯(190mg，0.583mmol)加入到中间体I-149(68.0mg，0.292mmol)和中间体I-133(99.3mg，0.321mmol)的乙腈溶液中。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-150。
LC-MS(ESI)[M+H]+462.3.
参考例149：中间体I-151制备
Figure GPA0000292143320000542
室温下将中间体I-146(176mg，0.381mmol)溶于乙腈(12mL)中，降温至0℃后加入Selectfluoro(162mg，0.457mmol)的水(3mL)溶液，反应液在室温搅拌1小时。加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取，分出有机相并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-151。
LC-MS(ESI)[M+H]+480.3。
参考例150：中间体I-152制备
Figure GPA0000292143320000543
将中间体I-138(140mg，0.433mmol)和中间体I-6(106.14mg，0.455mmol)溶于己腈(5.00mL)中，然后再加入碳酸铯(423.24mg，1.299mmol)。该反应在25℃下搅拌反应1小时。加入水(15.0mL)，用乙酸乙酯(20.0mL)萃取。分出有机相，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-152。
LC-MS(ESI)[M+H]+476.2.
参考例151：中间体I-153制备
Figure GPA0000292143320000551
室温下将中间体I-149(33.1mg，0.142mmol)和I-138(46.0mg，0.142mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸铯(139mg，0.426mmol)，反应液室温下搅拌16小时。过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-153。
LC-MS(ESI)[M+H]+476.3。
参考例152：中间体I-154制备
Figure GPA0000292143320000552
将中间体I-152(70mg，147.21umol)溶于己腈(3.00mL)和水(0.500mL)中，然后再把其冷却到0℃后，缓慢加入Selectfluor(52.15mg，147.21umol)。反应混合物在0℃下搅拌反应10分钟。加入水(6.00mL)，用乙酸乙酯(8.00mL)萃取。分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-154。
参考例153：中间体I-155制备
Figure GPA0000292143320000553
将中间体I-120(300mg，0.928mmol)和中间体1-6(216mg，0.928mmol)溶于乙腈(15mL)中，搅拌下加入碳酸铯(606mg，1.86mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将混合物过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-155。
LC-MS(ESI)[M+H]+476.2。
参考例154：中间体I-156制备
Figure GPA0000292143320000554
将中间体I-149(72.1mg，0.309mmol)和中间体I-120(100.0mg，0.309mmol)溶于乙腈(5mL)中，在室温下加入碳酸铯(201mg，0.618mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-156。
LC-MS(ESI)[M+H]+476.3。
参考例155：中间体I-157制备
Figure GPA0000292143320000561
将中间体I-155(170mg，0.358mmol)溶于乙腈(10mL)中，在0℃下，往溶液中加入Selectfluor(127mg，0.358mmol)的水溶液(2mL)。反应混合物在0℃下搅拌反应半小时。将混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-157。
LC-MS(ESI)[M+H]+494.2。
参考例156：中间体I-158制备
Figure GPA0000292143320000562
将中间体I-149(50.0mg，0.214mmol)溶于乙腈(10.0mL)中。向反应体系中依次加入碳酸铯(139mg，0.428mmol)和I-128(79.2mg，0.257mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，并饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到化合物I-158。
LC-MS(ESI)[M+H]+461.7.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.91(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.59(s，3H)，3.43-3.40(m，1H)，2.93(t，J＝7.7Hz，2H)，2.67(t，J＝7.7Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.98-1.93(m，2H)，1.87-1.76(m，4H)，1.70-1.66(m，2H).
实施例1：化合物1的制备
Figure GPA0000292143320000563
在中间体I-11(73mg，0.16mmol)的四氢呋喃/乙醇/水(5mL，2∶2∶1)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol)，反应液室温搅拌1小时。用盐酸(1N)将反应液pH调至6，减压蒸去有机溶剂。向残留物中加入20mL水和5mL乙酸乙酯，萃取分出有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取(5mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物1。
LC-MS(ESI)[M+H]+432.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(br s，1H)，10.78(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.74-6.69(m，1H)，6.05(s，1H)，5.11(s，2H)，3.27-3.21(m，1H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.71-1.55(m，4H).
实施例2：化合物2的制备
Figure GPA0000292143320000571
在中间体I-17(25.0mg，0.04mmol)的乙醇(2mL)/水(2mL)混合溶液中加入氢氧化钠(23.4mg，0.59mmol)，100℃搅拌2天。用盐酸水溶液(1N)将反应液pH调至6后，将溶液减压蒸去得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物2。
LC-MS(ESI)[M+H]+460.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.39-3.34(m，1H)，2.99(t，J＝7.7Hz，2H)，2.73-2.57(m，4H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.76-1.58(m，4H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例3：化合物3的制备
Figure GPA0000292143320000572
在中间体I-22(70.0mg，0.15mmol)的甲醇/四氢呋喃/水(3∶1∶1，5mL)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(19mg，0.44mmol)，将反应液于室温搅拌1小时。用盐酸水溶液(2N)将反应液pH调至2后，将溶液减压蒸去得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物3。
LC-MS(ESI)[M+H]+450.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73-7.69(s，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.40-3.32(m，3H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.77-1.60(m，4H).
实施例4、实施例5：化合物4和化合物5的制备
Figure GPA0000292143320000573
在中间体I-25、中间体I-26混合物(200.0mg，0.43mmol)的乙醇/水(1∶1，6mL)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(54mg，1.30mmol)，将反应液于室温搅拌3小时。用盐酸水溶液(1N)将反应液pH调至7-8后，将溶液减压蒸去得残留物。残留物经SFC纯化后得化合物4和化合物5。
化合物4：
手性HPLC分析条件：(CO2/MeOH 70/302.8ml/min OD，5um，4.6*250(Daicel)，15min；保留时间：4.366min).
LC-MS(ESI)[M+H]+433.5.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27-3.21(m，1H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.06-1.92(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.73-1.54(m，4H).
化合物5：
手性HPLC分析条件：(CO2/MeOH 70/30 2.8ml/min OD，5um，4.6*250(Daieel)，15min；保留时间：3.675min).
LC-MS(ESI)[M+H]+433.5.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，8.06(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29-3.21(m，1H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.73-1.56(m，4H).
实施例6：化合物6的制备
Figure GPA0000292143320000581
向中间体I-30(43mg，0.096mmol)的四氢呋喃/水(2∶1，3mL)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(12mg，0.29mmol)，将反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩反应液，用盐酸水溶液(1N)将反应液pH调至2-3后，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物6。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.5.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.74-7.69(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.63-7.52(m2H)，7.23-7.12(m，2H)，5.20(s，2H)，3.41-3.33(m，1H)，3.30-3.24(m，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.79-1.56(m，4H).
实施例7：化合物7的制备
Figure GPA0000292143320000582
向中间体I-36(240mg，0.53mmol)的甲醇/四氢呋喃/水(1∶1∶1，9mL)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(67.6mg，1.61mmol)，将反应液于室温搅拌2小时。用盐酸水溶液(1N)将反应液pH调至6后，加入10mL乙酸乙酯，萃取分出有机相。水相继续用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物7。
LC-MS(ESI)[M+H]+434.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.28-3.22(m，1H)，3.10(t，J＝6.9Hz，2H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.72-1.56(m，4H).
实施例8：化合物8的制备
Figure GPA0000292143320000591
向中间体I-38(100mg，0.22mmol)的四氢呋喃(3mL)/水(0.5mL)混合溶液中加入氢氧化锂(15.60mg，0.65mmol)，将反应液于25℃搅拌10小时。反应液用3mL水稀释，用盐酸水溶液(1N)将反应液pH调至5-6后，用乙酸乙酯萃取(10mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物8。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.90(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.61-7.51(m，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.63(t，J＝6.8Hz，2H)，3.41-3.35(m，1H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.79-1.60(m，4H).
实施例9：化合物9的制备
Figure GPA0000292143320000592
向中间体I-39(150mg)的四氢呋喃(3mL)/水(0.5mL)混合溶液中加入氢氧化锂(23.40mg，0.98mmol)，将反应液于25℃搅拌10小时。反应液用3mL水稀释，用盐酸(1N)将反应液pH调至5-6后，用乙酸乙酯萃取(30mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物9。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.5.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.07(s，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.62-7.46(m，2H)，7.16-7.02(m，2H)，5.10(s，2H)，4.65(t，J＝6.7Hz，2H)，3.41-3.35(m，1H)，2.99(t，J＝6.7Hz，2H)，2.14-2.02(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.79-1.57(m，4H).
实施例10：化合物10的制备
Figure GPA0000292143320000593
向中间体I-48(35mg)的甲醇(2mL)/水(1mL)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(6.2mg，0.14mmol)，将反应液于室温搅拌24小时。用盐酸(1N)将反应液pH调至3后，减压蒸去有机溶剂，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物10。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.2.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.15(s，2H)，3.41-3.34(m，1H)，3.040t，J＝7.6Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.70-1.61(m，2H).
实施例11：化合物11的制备
Figure GPA0000292143320000601
向中间体I-54(30mg，0.065mmol)的四氢呋喃(1mL)/水(0.2mL)混合溶液中加入氢氧化锂(4.68mg，0.195mmol)，将反应液于25℃搅拌10小时。向反应液中加入6mL水稀释，并用10mL乙酸乙酯萃取。用盐酸水溶液(1N)将水相的pH调至5-6后，加入10mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层干燥浓缩得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物11(由于制备HPLC的流动相中含有甲酸，因此产物以甲酸盐的形式被分离纯化)。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.5.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.26(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(s，1H)7.79-7.65(m，3H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝9.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.7，2.2Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.41-3.36(m，1H)，3.06(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(t，J＝7.3Hz，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.80-1.60(m，4H).
实施例12：化合物12的制备
Figure GPA0000292143320000602
向中间体I-56(200mg粗产物，0.44mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(37mg，0.88mmol)和水(0.5mL)，将反应液于室温搅拌4小时。反应液经制备HPLC纯化后得化合物12。
LC-MS(ESI)[M+H]+432.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.67(m，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.31(d，J＝3.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.34(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28-3.23(m，1H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.72-1.55(m，4H).
实施例13：化合物13的制备
Figure GPA0000292143320000603
在室温下，将中间体I-57(90mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，向反应体系加入一水合氢氧化锂(38mg，0.91mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩得到粗产品。经制备HPLC纯化后得化合物13。
LC-MS(ESI)[M+H]+466.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.45(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.40-3.35(m，1H)，3.05(t，J＝7.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.77-1.61(m，4H).
实施例14：化合物14的制备
Figure GPA0000292143320000611
在室温下，将中间体I-64(50mg)溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(23mg，0.54mmol)。反应液在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂，加入水(5mL)。混合物用稀盐酸(1N)调pH至2，加入乙酸乙酯(5mL)分液萃取，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物。经制备HPLC纯化后得化合物14。
LC-MS(ESI)[M+H]+450.1。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.79-1.45(m，4H).
实施例15：化合物15的制备
Figure GPA0000292143320000612
将中间体I-70(100mg，0.17mmol)溶于水/甲醇(3/3mL)的混合溶剂中。在10℃下，加入氢氧化钠(600mg，15mmol)。反应混合物在60℃下搅拌反应3小时后，加入稀盐酸(3M)将反应混合物pH值调至7-8。反应混合物用二氯甲烷(1mL×5)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得残留物。残留物经制备液相色谱分离纯化化合物15。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，7.92(d，J＝2.7Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.18(s，2H)，3.26-3.23(m，1H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.72-1.55(m，4H).
实施例16：化合物16的制备
Figure GPA0000292143320000621
将中间体I-77(110mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入氢氧化锂一水合物(29mg，0.70mmol)和水(0.5mL)。室温下搅拌反应3h后，反应液用制备液相色谱分离纯化得到化合物16。
LC-MS(ESI)[M-H]-444.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.41-3.35(m，1H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.10-2.02(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.78-1.60(m，4H).
实施例17：化合物17的制备
Figure GPA0000292143320000622
将中间体I-80(130mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(23mg，0.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时，反应液用1N稀盐酸调节pH至6.0。向反应混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。残留物用制备液相色谱分离纯化得化合物17。
LC-MS(ESI)[M-H]-455.0.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.40-3.34(m，1H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.79-1.60(m，4H).
实施例18：化合物18的制备
Figure GPA0000292143320000623
将中间体I-87(68mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(13mg，0.31mmol)的水(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，加入稀盐酸(1M，0.3mL)将反应混合物pH值调至5。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂得残留物。粗产品用制备液相色谱分离纯化得到化合物18。
LC-MS(ESI)[M+H]+450.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，10.85(s，1H)，7.71(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝11.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.15(s，2H)，3.26-3.19(m，1H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.71-1.53(m，4H).
实施例19：化合物19的制备
Figure GPA0000292143320000631
将中间体I-96(36mg，0.078mmol)溶于乙醇/水(5mL/1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(9.82mg，0.234mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应3h。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物19。
LC-MS(ESI)[M+H]+432.1.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.11(brs，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.75-6.67(m，1H)，6.08(s，1H)，5.10(s，2H)，3.40-3.34(m，1H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.79-1.60(m，4H).
实施例20：化合物20的制备
Figure GPA0000292143320000632
将中间体I-102(76mg，0.19mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)/水(1mL)的混合液中，加入一水合氢氧化锂(16mg，0.38mmol)，将反应液于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，将残留物用1N盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取(两次，每次10mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物。残留物用制备HPLC分离纯化得化合物20。
LC-MS(ESI)[M+H]+380.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，8.06(d，J＝0.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.36-7.20(m，3H)，6.66(d，J＝7.1Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.85-4.76(m，1H)，4.55(t，J＝6.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例21：化合物21的制备
Figure GPA0000292143320000633
将中间体I-108(61.0mg，0.128mmol)溶于甲醇(2.00mL)中，加入氢氧化锂一水合物(16.1mg，0.384mmol)和水(0.500mL)。反应混合物在30℃下搅拌反应2小时。反应液经制备HPLC分离纯化得到化合物21。
LC-MS(ESI)[M+H]+464.1.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，5.71(t，J＝2.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.11-2.98(m，2H)，2.73-2.60(m，4H)，2.56-2.45(m，2H)，2.09-1.91(m，2H).
实施例22：化合物22的制备
Figure GPA0000292143320000641
在室温下，将中间体I-112(63.0mg，0.135mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.5mL)中，加入氢氧化锂一水合物(11.3mg，0.269mmol)的水(0.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，加入稀盐酸(1M)将反应混合物pH值调至5。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物22。
LC-MS(ESI)[M+H]+452.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(s，1H)，11.17(s，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.84-3.73(m，1H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，2.30-2.14(m，4H)，2.03-1.94(m，1H)，1.87-1.77(m，1H).
实施例23：化合物23的制备
Figure GPA0000292143320000642
将中间体I-117(30.0mg，0.0607mmol)混合于四氢呋喃(0.5mL)和水(0.1mL)中，在10℃下加入氢氧化锂一水合物(5.08mg，0.121mmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应过夜。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂，然后用1N的稀盐酸调节pH到1，乙酸乙酯萃取(5mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物23。
LC-MS(ESI)[M+H]+480.3
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ10.50(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.06(t，J＝7.8Hz，2H)，2.98-2.89(m，1H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，1.93-1.75(m，5H)，1.60-1.33(m，5H).
实施例24：化合物24的制备
Figure GPA0000292143320000643
将中间体I-121(90mg，0.181mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(22.8mg，0.543mmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应1小时后。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂，浓缩物用1N的稀盐酸调节pH至1，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物24。
LC-MS(ESI)[M+H]+482.2.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.99-4.94(m，1H)，3.06(t，J＝7.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.8Hz，2H)，1.98-1.75(m，6H)，1.72-1.61(m，2H).
实施例25：化合物25的制备
Figure GPA0000292143320000651
在15℃下，将中间体I-129(40.0mg，0.0832mmol)溶于甲醇/水(1/1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(6.97mg，0.166mmol)，反应混合物在15℃搅拌反应3小时。用制备HPLC分离纯化得到化合物25。
LC-MS(ESI)[M+H]+467.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(brs，1H)，8.92(s，1H)，8.17(s，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.44-3.39(m，1H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，2.03-1.92(m，4H)，1.88-1.79(m，3H)，1.71-1.62(m，2H)，1.48-1.42(m，1H).
实施例26：化合物26的制备
Figure GPA0000292143320000652
将中间体I-134(105mg，0.218mmol)溶于甲醇(3.00mL)中，加入氢氧化锂一水合物(27.4mg，0.654mmol)和水(1.00mL)。反应混合物升温至30℃搅拌反应2小时。反应液经制备HPLC分离纯化得到化合物26。
LC-MS(ESI)[M+H]+468.2.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ10.50(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.19-3.99(m，2H)，3.94-3.87(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，3.06(t，J＝7.7Hz，2H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.09-1.93(m，1H).
实施例27：化合物27的制备
Figure GPA0000292143320000661
在15℃下，将中间体I-139(60.0mg，0.121mmol)溶于甲醇/水(2mL，1∶1)中，加入氢氧化锂一水合物(10.2mg，0.242mmol)，反应混合物在15℃搅拌反应3小时。用制备HPLC分离纯化得到化合物27。
LC-MS(ESI)[M+H]+482.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，7.80-7.66(m，3H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.97(dd，J＝11.1，3.8Hz，2H)，3.46-3.41(m，2H)，3.11-3.03(m，1H)，2.94(t，J＝7.7Hz，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.64-1.55(m，2H).
实施例28：化合物28的制备
Figure GPA0000292143320000662
在室温下，将中间体I-143(35.0mg，0.0760mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.5mL)中，加入氢氧化锂一水合物(6.38mg，0.152mmol)的水(0.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，加入稀盐酸(1M)将反应混合物pH值调至5。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物28。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.1.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.66(d，J＝1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.98(s，2H)，3.33(t，J＝6.1Hz，4H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，1.98-1.90(m，4H).
实施例29：化合物29的制备
Figure GPA0000292143320000663
将中间体I-144(46.1mg，0.100mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入LiOH·H2O(12.6mg，0.300mmol)和水(0.5mL)，反应液在室温下搅拌2h。反应液用制备HPLC分离纯化得到化合物29。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.3.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.89(s，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.17(s，2H)，3.43-3.39(m，1H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.90-1.78(m，4H)，1.72-1.62(m，2H).
实施例30：化合物30的制备
Figure GPA0000292143320000671
将中间体I-145(35.2mg，0.0736mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入LiOH·H2O(9.27mg，0.221mmol)和水(0.5mL)，反应液在室温下搅拌反应2小时，反应液用制备HPLC分离纯化得到化合物30。
LC-MS(ESI)[M+H]+451.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，10.65(s，1H)，8.90(s，1H)，8.15(s，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.45-3.39(m，1H)，2.92(t，J＝7.1Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.50(m，8H).
实施例31：化合物31的制备
Figure GPA0000292143320000672
将中间体I-146(100mg，0.217mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入LiOH·H2O(27.3mg，0.651mmol)和水(1mL)，反应液在25℃下搅拌1h，反应液用制备HPLC分离纯化得到化合物31。
LC-MS(ESI)[M+H]+434.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(brs，1H)，10.79(s，1H)，7.74(d，J＝10.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.13(s，2H)，4.05-3.94(m，2H)，3.85-3.78(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38-2.31(m，1H)，1.99-1.91(m，1H).
实施例32：化合物32的制备
Figure GPA0000292143320000673
在室温下，将氢氧化锂一水合物(21.8mg，0.520mmol)的水(1mL)溶液加入到中间体I-150(80.0mg，0.173mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应5小时后，用稀盐酸(1M)调节pH至1。反应混合物滤膜过滤后，用制备HPLC纯化得到化合物32。
LC-MS(ESI)[M+H]+448.3.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.85-3.95(m，1H)，3.85-3.73(m，2H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.18(s，3H)，2.08-1.96(m，1H).
实施例33：化合物33的制备
Figure GPA0000292143320000681
中间体I-151(100mg，0.209mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入LiOH·H2O(26.3mg，0.627mmol)和水(1mL)，反应液在25℃下搅拌2h，反应液用制备HPLC分离纯化得到化合物33。
LC-MS(ESI)[M+H]+452.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.09-3.92(m，2H)，3.81(q，J＝7.8Hz，1H)，3.66(q，J＝5.3，4.7Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.31(m，1H)，2.03-1.85(m，1H).
实施例34：化合物34的制备
Figure GPA0000292143320000682
将中间体I-152(40.0mg，84.12umol)和氢氧化锂一水合物(10.59mg，252.36umol)溶于四氢呋喃(3.00mL)和水(0.500mL)中。反应混合物在25℃下搅拌反应10小时后。直接把反应液减压浓缩除去有机溶剂和水得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物34。
LC-MS(ESI)[M+H]+448.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.11(s，2H)，4.12-4.00(m，2H)，3.56(t，J＝11.5Hz，2H)，3.26-3.13(m，1H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.74-1.62(m，2H).
实施例35：化合物35的制备
Figure GPA0000292143320000683
将中间体I-153(35.2mg，0.0740mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入LiOH·H2O(9.32mg，0.222mmol)和水(0.5mL)，反应液在室温下搅拌3h，反应液用制备HPLC分离纯化得到化合物35。
LC-MS(ESI)[M+H]+462.3.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.97(m，2H)，3.43(m，2H)，3.11-3.03(m，1H)，2.88(t，J＝7.7Hz，2H)，2.55(t，J＝8.0Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.87-1.76(m，2H)，1.63-1.54(m，2H).
实施例36：化合物36的制备
Figure GPA0000292143320000691
将中间体I-154(30.0mg，粗品)和氢氧化锂一水合物(4.06mg，96.66umol)溶于四氢呋喃(2.00mL)和水(0.500mL)中。反应混合物在25℃下搅拌反应10小时后。直接把反应液减压浓缩除去有机溶剂和水得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物36。
LC-MS(ESI)[M+H]+466.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.13-4.00(m，2H)，3.62-3.49(m，2H)，3.21(m，1H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.77-1.65(m，2H).
实施例37：化合物37的制备
Figure GPA0000292143320000692
将中间体I-155(50mg，0.105mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(0.5mL)中，室温下加入氢氧化锂一水合物(22.0mg，0.525mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物用1N的稀盐酸调节pH至1，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物37。
LC-MS(ESI)[M+H]+448.3.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ10.16(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(d，2H)，J＝8.6Hz，7.19-7.11(m，2H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.01(s，2H)，4.99-4.93(m，1H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.98-1.75(m，6H)，1.72-1.61(m，2H).
实施例38：化合物38的制备
Figure GPA0000292143320000693
将中间体I-156(100mg，0.210mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，室温下加入氢氧化锂一水合物(44.1mg，1.05mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物用1N的稀盐酸调节pH至1，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物38。
LC-MS(ESI)[M+H]+462.3.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.6，4.1Hz，2H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.99-4.94(m，1H)，3.01(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.98-1.85(m，4H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.61(m，2H).
实施例39：化合物39的制备
Figure GPA0000292143320000701
将中间体I-157(57mg，0.116mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)中，室温下加入氢氧化锂一水合物(24.3mg，0.580mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应4小时。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物用1N的稀盐酸调节pH至1，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物39。
LC-MS(ESI)[M+H]+466.2.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.68-7.58(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.99-4.94(m，1H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99-1.75(m，6H)，1.73-1.61(m，2H).
实施例40：化合物40的制备
Figure GPA0000292143320000702
将中间体I-158(60.0mg，0.130mmol)溶于无水甲醇(1.00mL)中，加入氢氧化锂一水合物(16.4mg，0.390mmol)的水(1.00mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应2小时后，加入稀盐酸(0.05M)将反应混合物pH值调至6.0。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物40。
LC-MS(ESI)[M+H]+447.3.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，10.51(s，1H)，8.90(s，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.46-3.39(m，1H)，2.89(t，J＝8.0Hz，2H)，2.56(t，J＝8.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.01-1.90(m，2H)，1.74-1.89(m，4H)，1.73-1.60(m，2H).
实验例1：S1P1介导的cAMP抑制作用
测试所用细胞株为
Figure GPA0000292143320000703
CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line，供货商：DiscoverX，货号：93-0207C2。测试通过化合物对S1P1介导的毛喉萜(Forskolin)诱导cAMP活性的抑制作用进行评价。
每次测试将不同浓度的化合物和终浓度0.6μM的毛喉萜加入测试板孔，1000rpm离心10秒。取一支冻存细胞，用HBSS缓冲液洗两次，重悬。按每孔5000细胞加入测试板，震荡20秒，1000rpm离心10秒，室温孵育60分钟。加入抗cAMP-Eu2+-Cryptate和cAMP-d2，震荡20秒，1000rpm离心10秒，室温孵育60分钟，用Envision读板。通过非线性回归分析数据以确定化合物对毛喉萜诱导的cAMP的抑制的EC50。实验结果如表1所示。
表1化合物对S1P1受体介导的cAMP抑制作用的激活
化合物编号 S1P1 cAMP EC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 S1P1 cAMP EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 ＜0.05 化合物26 0.0041
化合物2 0.07 化合物24 0.0072
化合物4 0.50 化合物25 0.0017
化合物6 0.16 化合物27 0.0021
化合物12 0.65 化合物30 0.15
化合物13 0.08 化合物31 0.18
化合物14 0.07 化合物32 0.56
化合物16 0.18 化合物33 0.057
化合物17 0.21 化合物35 0.34
化合物18 0.08 化合物36 0.30
化合物21 0.035 化合物37 0.20
化合物22 0.11 化合物39 0.027
化合物23 0.032 APD334 2.07
实验数据表明，本发明化合物对S1P1介导的cAMP抑制作用显示出良好的激活特性。
实验例2：S1P1介导的β-Arrestin报告基因激活作用
测试所用细胞株为
Figure GPA0000292143320000711
CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line，供货商：DiscoverX，货号：93-0207C2。实验操作按照供应商说明，按每孔25μL细胞悬液含5000细胞将细胞加到测试板上，37℃培养20小时。4倍稀释的10个浓度化合物加入细胞培液中，37℃培养90分钟。配制检测液，每孔12μL，室温孵育60分钟，Envision读板。通过非线性回归分析数据以测定β-arrestin活性的EC50。实验结果如表2所示。
表2化合物对S1P1受体介导的β-arrestin活性的激活作用
Figure GPA0000292143320000712
Figure GPA0000292143320000721
实验数据表明，本发明化合物对S1P1介导的β-arrestin表现出很好的激活作用。
实验例3：本发明化合物的S1P1受体的内化效应实验
1.CHO-K1 DEG1细胞(
Figure GPA0000292143320000722
CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line，供货商：DiscoverX，货号：93-0207C2)，除去培养基(F12 medium 1000mL，10％FBS，800μg/mL G418，300μg/mL Hygromycin，1％GlutaMax and 1％Pen/Strep)，用2ml DPBS冲洗细胞，加入5mL细胞分散液(Invitrogen-13151014)分散细胞，37℃培养箱孵育1～2分钟，轻拍培养瓶使细胞脱落，并加入5mL生长培养基，移液管轻轻吹打使细胞充分悬浮。使用Vi-Cell进行细胞计数。室温下以1000rpm离心5分钟，轻轻倒出上清液，并将细胞重新悬浮在FACS缓冲液中，使其浓度为每毫升1.5e6个细胞。2.在384孔板中用DMSO稀释S1P和化合物，并将500nL体积转移到96V孔板(Cat#Axygen-WIPP02280)中。3.将50μL细胞加入96孔板；4.将96孔板在37℃5％CO2培养箱中孵育2h。5.在室温下以1500rpm离心细胞5分钟，除去上清液。6.向重悬细胞中加入100μl FACS缓冲液，以1500rpm离心5min，并除去上清液。7.用FACS缓冲液200倍稀释抗人S1P1/EDG-1-Alex647(R&D-FAB1864R)和抗IgG2B-Alex647(R&D-IC0041R)的抗体。8.在96孔中加入50μL抗体，并将板转移至4℃30分钟。9.将细胞在4℃以1500rpm离心5分钟，除去上清液。10.将100μL FACS缓冲液添加到重悬的细胞中。11.将细胞在4℃下以1500rpm离心5分钟，除去上清液。12.洗涤后，将细胞重悬于每孔50μL FACS缓冲液中。13.使用iQueScreener PLUS-VBR读取细胞样品。实验结果如表3所示。
表3化合物对S1P1受体的内化效应实验
化合物编号 S1P1内化EC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 S1P1内化EC<sub>50</sub>(nM)
化合物2 0.32 化合物16 0.015
化合物13 0.18 化合物18 0.69
化合物14 0.14 APD334 6.26
实验数据表明，本发明化合物对S1P1受体表现出很好的内化激活作用。
实验例4：针对S1P3受体激动剂活性的测定
本实验所用细胞，培养条件及细胞收集条件同实验例3。
1)在测定板的每个孔中加入25μL(5000个细胞)的细胞悬液，37℃下孵育20小时。(2)4倍系列稀释的化合物以获得10个剂量，37℃孵育90分钟。(3)向检测板的每个孔中添加12μL检测试剂，在23℃下孵育60分钟。(4)Envision读数。实验结果如表4所示。
表4针对S1P3受体激动剂活性的测定
Figure GPA0000292143320000723
实验数据表明，本发明化合物对S1P3受体表现出很好的选择性。
实验例5：本发明化合物的体内药代动力学实验
本实验例对大鼠通过静脉注射和口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性Sprague Dawley大鼠，分别静脉注射单次给予待测化合物1mg/Kg(溶剂5％DMSO/15％Solutol/80％Saline)和口服灌胃给药1mg/Kg(溶剂0.5％MC)，给药后5min，15min，30min，1hr，2hr，4hr，6hr，8hr，24hr经颌下静脉采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度运用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。实验结果如表5和表6所示。
表5：口服给药(1mg/kg)的药代动力学
化合物 T<sub>1/2</sub>(hr) C<sub>max</sub>(ng/mL) AUC<sub>inf</sub>(ng*hr/mL) F(％)
化合物13 3.9 184 1194 17.4
化合物14 4.0 258 2338 21.3
化合物16 2.9 162 649 13.3
APD334 5.5 341 4442 46.3
表6：静脉注射给药(1mg/kg)的药代动力学
化合物 T<sub>1/2</sub>(hr) AUC<sub>inf</sub>(ng*hr/mL) Cl(L/hr/kg)
化合物13 2.8 4753 0.21
化合物14 4.1 10842 0.093
化合物16 1.4 4145 0.25
APD334 5.2 9414 0.11
实验数据表明，本发明化合物在大鼠体内表现出较短的体内半衰期(T1/2)。
实验例6：本发明化合物在外周淋巴细胞降低(Peripheral LymphocyteLowering，PLL)测定中的作用。
PLL测定：
小鼠：SPF级别雌性C57BL/6j小鼠，体重19-22g。大鼠：雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200-220g。
饲养环境：温度23±2℃，相对湿度40-70％，照明时间早上7点开灯，晚上7点关灯；动物自由饲喂普通饲料和灭菌饮用水。所有动物实验都获得了动物伦理委员会的批准；所有动物实验操作都遵守动物房相关SOP要求。动物在试验前适应性饲养一周。
动物口服给药，给药体积10mL/kg。给药溶媒为0.5％DMSO+0.5％MC。在给药后5小时动物用异氟烷麻醉，且通过眼眶来收取100～150μl外周血于EP管，冰块上放置，30min内用XT-2000i全自动血液分析仪进行血液分析淋巴细胞计数检测；另外20μl全血，40μl DDW稀释，液氮速冻，进行血液化合物浓度检测。
结果显示给药后5小时测试化合物13和16使小鼠外周血淋巴细胞(PBL)计数降低，IC50分别为18.49nM(化合物13)和24.68nM(化合物16)，实验结果如图1所示；给药后5小时测试化合物13和16使大鼠外周血淋巴细胞(PBL)计数降低，IC50分别为4.1nM(化合物13)和5.6nM(化合物16)，实验结果如图2所示。
实验例7：本发明化合物对结肠炎的作用。
动物肠炎模型证实本发明化合物对结肠炎具有治疗功效。右旋糖酐硫酸钠(DSS)溶于饮用水中，喂给小鼠、大鼠、仓鼠或豚鼠诱导结肠炎，会出现便血、体重减轻、肠长度缩短、粘膜溃疡、中性粒细胞浸润的现象。病理组织学分析表面，肠道组织会出现大量隐窝、上皮细胞溃疡、组织水肿，并激活天然免疫系统，与人类胃肠道炎症性肠病(IBD)类似的症状。受试动物为C57BL/6，雌性，6-8周龄/18-20g。饲养在SPF区房间，室温20-26℃，湿度40-70％，日光灯照明，12小时照明(08：00-20：00)及12小时无照明，每笼2-5只(同一给药组)。实验用小鼠可无限量获取专用鼠粮和水。第-1天，动物被平均分为7组，每组13～18只。第0天9：00开始到第6天9：00，第2组到第7组小鼠饮用含2％DSS水溶液6天(从第0天到第6天)，之后小鼠自由饮用正常用水1天(从第6天9：00到第7天剖检前)。将造模当天计为0天。第1组小鼠自由饮用正常用水7天。第1组动物给予0.5％甲基纤维素；其他组模型动物分别给予0.5％甲基纤维素或者不同受试物。体重每天观察一次，日常疾病指数记录频率为一天一次，按照以下标准评为4个等级：体重变化(0，≤1％；1，1-5％；2，5-10％；3，10-15％；4，＞15％)；血便(0，阴性；4，阳性)；粪便评分(0，正常；2，稀便；4，腹泻)。以上3部分的分数相加除以3得到日常疾病指数值。实验结果如图3所示。
结果显示测试化合物13和16在实验结束的时候(第7天)显著降低动物的日常疾病指数。
DNBS(2，4-Dinitrobenzenesulfonic acid，2，4-二硝基苯磺酸)诱导的Wistar大鼠溃疡性肠炎模型也是肠炎药物研发常用的模型之一。DNBS与肠组织蛋白结合形成完全抗原，增加血管通透性，激活炎症递质，增加溶解纤维蛋白活性，令机体产生针对肠黏膜的免疫反应，造成大鼠肠黏膜的持续溃疡和炎症。
实验动物为Wistar大鼠，雄性，5-6周，140-160g。饲养在SPF区房间，室温20-26℃，湿度40-70％，日光灯照明，12小时照明(08：00-20：00)及12小时无照明，每笼2-5只(同一给药组)。实验前大鼠禁食40小时，并且在禁食期间给大鼠皮下注射5％葡萄糖盐水(10mL/kg)。实验第1天，腹腔注射舒泰(25mg/kg替来他明和25mg/kg唑拉西泮)和5mg/kg甲苯噻嗪麻醉禁食大鼠。其它组，将软管从肛门伸入到结肠左曲(约肛门8cm处)，用DNBS(50mg/mL，DNBS溶于30％乙醇)灌肠(0.5mL/只)诱导大鼠结肠炎。正常对照组以同样的方法用30％乙醇灌肠。灌肠的动物使其头下低15min，然后保持特伦德伦伯卧位姿势直到动物苏醒，以避免灌肠液回流。
药物处理：造模4h后，动物给与不同浓度的药物或者0.5％甲基纤维素灌胃，10mL/kg，一日一次，连续给药7天。给药期间，每天观察动物体重和粪便性状变化。给药结束后将动物安乐死，采集结肠组织、测量结肠长度、结肠重量和溃疡面积，宏观评估大鼠结肠损伤，以评价受试药对DNBS诱导大鼠炎症性肠炎模型的治疗作用。实验结果如图4所示。
结果表明化合物16在0.2mg/Kg和1mg/Kg可以显著降低动物结肠溃疡面积。
实验例8：本发明化合物对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的作用
雌性C57BL/6J小鼠使用MOG35-55抗原乳剂免疫动物，免疫结束2h后每只动物腹腔注射200ng/100μL的PTX溶液，24h后(第二天)重复注射1次相同剂量的PTX溶液。第五天时各组动物开始给药，各组均为灌胃给药，给药容量为10mL/kg，每天给药1次，连续33天(第5-37天)。实验期间每天进行2次一般临床观察，给药后每天称重及EAE临床评分1次。评分分5个等级：(0，正常小鼠，无明显的病症；1，尾无力或后肢无力；2，尾无力和后肢无力；3，后肢偏瘫；4，后肢完全瘫痪；5，死于EAE或濒死状态下安乐死)。
结果表明化合物13(1mg/Kg)和化合物16(1mg/Kg和5mg/Kg)均可以显著降低模型动物的疾病症状。化合物13(1mg/Kg)小鼠从第15天开始出现轻微症状，之后症状略微加强，于第14天～第21天、第24天和第26～37天期间显著低于同期模型对照组。化合物16(1mg/Kg和5mg/Kg)组小鼠从第15天开始出现轻微症状，之后症状略微加强，第24～37天期间显著低于同期模型对照组。实验结果如图5所示。

Claims (20)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003016402810000011
其中，
n选自1、2和3；
R1分别独立地选自H、CH3和CH2CH3；
R4分别独立地选自H、CH3和CH2CH3；
R2选自H、卤素、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；R2中，R分别独立地选自F、Cl、Br、CN和C1-3烷基；
R3选自C3-7环烷基；
结构单元
Figure FDA0003016402810000012
选自
Figure FDA0003016402810000013
Figure FDA0003016402810000014
Ra分别独立地选自H、卤素、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；Ra中，R分别独立地选自F、Cl、Br、CN和C1-3烷基；
Rb选自H、卤素、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；Rb中，R分别独立地选自F、Cl、Br、CN和C1-3烷基；
T1选自N和CH；
T2选自N和CH；
L1选自
Figure FDA0003016402810000015
L2选自单键、O和S。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、CN、CH3、CH2CH3和CF3。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自C3-6环烷基。
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自
Figure FDA0003016402810000021
Figure FDA0003016402810000022
6.根据权利要求1或5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003016402810000023
选自
Figure FDA0003016402810000024
7.根据权利要求1～3中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自H、F、Cl、Br、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代。
8.根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自H、F、Cl、Br、CN、CH3、CH2CH3和CF3。
9.根据权利要求1～3中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb选自H、F、Cl、Br、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代。
10.根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb选自H、F、Cl、Br、CN、CH3、CH2CH3和CF3。
11.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003016402810000025
选自
Figure FDA0003016402810000026
Figure FDA0003016402810000027
12.根据权利要求1～3中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003016402810000031
选自
Figure FDA0003016402810000032
13.式(I-1)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003016402810000033
其中，
T1、T2如权利要求1所述；
T3选自N和C(Ra)；
L1、L2如权利要求1所述；
R1、R4如权利要求1所述；
R2如权利要求1～3中任意一项所述；
Ra如权利要求1、7和8中任意一项所述；
Rb如权利要求1、9和10中任意一项所述；
环C选自C3-6环烷基。
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环C选自
Figure FDA0003016402810000034
15.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，选自
Figure FDA0003016402810000035
其中，
T3选自N和C(Ra)；
Ra如权利要求1、7和8中任意一项所述；
Rb如权利要求1、9和10中任意一项所述；
R1、R4如权利要求1所述；
R2如权利要求1～3中任意一项所述。
16.下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003016402810000041
Figure FDA0003016402810000051
17.一种药物组合物，其中，所述的药物组合物含有如权利要求1～16中任意一项所述化合物或其药学上可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.根据权利要求1～16中任意一项所述化合物或其可药用盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备预防和/或治疗用作S1P1受体相关疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述的S1P1受体相关疾病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、原发性胆汁胆管炎、过敏性皮肤炎、脑出血、移植物抗宿主病、牛皮癣、I型糖尿病、痤疮及微生物感染或微生物疾病。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述微生物感染或微生物疾病包括病毒感染或病毒疾病。
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