JP2009114107A - ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体を含有する医薬組成物 Download PDF

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信雄 町永
Toshiji Yoshino
利治 吉野
Atsushi Chiba
淳 千葉
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潤 渡部
Takashi Suzuki
貴 鈴木
Yoichi Kimura
陽一 木村
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Abstract

【課題】Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】一般式（Ｉ）：
【化１】

で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体、特に、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができる化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐという）の受容体は、Ｇ蛋白関連型受容体であるＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｇｅｎｅ（ＥＤＧ）ファミリーに属し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５の５種類のサブタイプからなり、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８とも呼ばれている。
スフィンゴシン類似構造を持つＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有することが知られていた（特許文献１）。ＦＴＹ７２０はｉｎ ｖｉｔｒｏではＩＬ−２などのサイトカインの産生を抑制する作用を示さず、既存の免疫抑制剤であるＦＫ５０６やサイクロスポリンとは異なる作用機作で免疫抑制作用を示すと考えられていた。最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化され、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数減少を誘導することにより、免疫抑制作用を示すことが明らかとなった（非特許文献１）。ＦＴＹ７２０は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている（非特許文献２）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。
また、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体アゴニスト作用を有するカルボン酸誘導体や、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）受容体結合能を有するカルボン酸誘導体が免疫抑制作用を発現することが開示されているが（特許文献２、３、４）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与可能な新規な低分子Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト化合物が望まれている。
国際公開第94/008943号パンフレット 国際公開第05/000833号パンフレット 国際公開第05/020882号パンフレット 国際公開第04/058149号パンフレット Science, 296, 346-349(2002) Journal of the American Society of Nephrology, 13(4), 1073-1083(2002)
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行なった結果、従来の化合物とは異なるヘテロアリールアミド低級カルボン酸構造を有する新規な化合物が、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、マウスｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、徐脈などの副作用の少ない免疫抑制剤として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の一般式（Ｉ）
［式中、
Ａは、単結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を示し、
Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｖは、次の（１）〜（３）より選ばれるいずれか１つの基：
（１）−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）、
（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）、
（３）下記の基
（ここで、Ｇ４は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３を示す。）を示し、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、これらの基は１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）を示し、
Ｙは、下記の基
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環を示し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基を示す。）を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。
本発明の医薬組成物に含有されるヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体、その塩およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスｉｎ ｖｉｖｏモデルおよびラットｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウスおよびラットの末梢血中リンパ球数を減少させるため、免疫抑制剤などの医薬の有効成分として有用であり、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患を治療および／または予防するために有用である。また、経口投与でマウスおよびラットの末梢血中リンパ球数を減少させたことから、本発明の医薬組成物は、経口投与が可能と考えられる。さらに、本発明の医薬組成物は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
以下に、本明細書中に記載の各基について説明する。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
「直鎖状アルキレン基」とは、メチレン鎖からなる直鎖状のアルキレン基を示し、「炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、「炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、「炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、「炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、アルコキシ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各アルコキシ基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。
「モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」とは、１個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基などが挙げられる。
「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」とは、２個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、２個の各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とカルボニル基からなる基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、１個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基などが挙げられる。
「ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、２個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、２個の各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基などが挙げられる。
「モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基」とは、１個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基などが挙げられる。
「ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基」とは、２個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、２個の各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基などが挙げられる。
「３〜８員のシクロアルキル基」とは、３〜８員の飽和の単環性炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。
「３〜８員のシクロアルケニル基」とは、３〜８員の不飽和の単環性炭化水素基を示し、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
「３〜８員のシクロアルキルメチル基」とは、１個の前記３〜８員のシクロアルキル基を有するメチル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基が挙げられる。
「３〜８員のシクロアルキルオキシ基」とは、１個の前記３〜８員のシクロアルキル基を有するアルキルオキシ基を示し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「３〜８員のシクロアルキルメトキシ基」とは、１個の前記３〜８員のシクロアルキル基を有するメトキシ基を示し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基が挙げられる。
「５〜６員の芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を環の構成原子として含む、５〜６員の単環性の芳香族複素環基を示す。例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などが挙げられる。
「５〜６員の芳香族複素環基」とは、前記５〜６員の芳香族複素環からなる基を示し、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基などが挙げられる。
「４〜６員の飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を環の構成原子として含む、４〜６員の飽和の単環性複素環基を示す。例えば、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基などが挙げられる。
「５〜６員のヘテロアリールオキシ基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜６員の単環性のヘテロアリール環とオキシ基からなる基を示す。例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ピリダジルオキシ基などが挙げられる。
「置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、３〜８員のシクロアルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基などが挙げられる。
以下に、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｑ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の好ましい態様について説明する。
一般式（Ｉ）におけるＡは、単結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を示し、単結合および−Ｏ−が好ましく、単結合がより好ましい。
一般式（Ｉ）におけるＲ１は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ１におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。Ｒ１は水素原子であることが好ましい。
一般式（Ｉ）におけるＶは、次の（１）〜（３）より選ばれるいずれか１つの基を示す。
（１）−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）、
（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）、
（３）下記の基
（ここで、Ｇ４は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３を示す。）。
ここで、（１）、（２）および（３）で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを示す。
以下に、前記（１）の好ましい態様について詳述する。Ｖは、−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）を示す。Ｇ１は、置換基を有していない炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基、または、置換基を有している炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示し、置換基を有している場合の置換基の数は１個であっても複数であってもよく、複数である場合の各置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。また、複数の置換基を有している場合の各置換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。Ｇ１が置換基を有している場合の置換基の数は、１〜４個が好ましく、１〜２個がより好ましく、１個がさらに好ましい。Ｇ１が置換基を有している場合の置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基およびオキソ基が好ましく、水酸基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ基がより好ましく、アミノ基およびモノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基がさらに好ましい。
Ｇ１における、置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−がより好ましく、置換基を有している−ＣＨ２−ＣＨ２−がさらに好ましい。
Ｇ１の具体例としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられる。このうち、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましく、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−がより好ましい。ここで、ハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましく、モノアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基およびエチルアミノ基が好ましく、ジアルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基およびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基が好ましい。
Ｇ１のより具体的な例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５））−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−などが挙げられ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−およびＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−が好ましい例として挙げられ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−および−ＣＨ（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−がより好ましい例として挙げられる。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを示す。
以下に前記（２）の好ましい態様について詳述する。Ｖは、−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）を示す。Ｇ２は単結合、置換基を有していない炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基、または、置換基を有している炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していない炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基、または置換基を有している炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示す。Ｇ２またはＧ３が置換基を有している場合の置換基の数は１個であっても複数であってもよく、複数である場合の各置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。また、Ｇ２またはＧ３が複数の置換基を有している場合の各置換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。Ｇ２またはＧ３が置換基を有している場合の置換基の数は、それぞれにおいて１〜４個が好ましい。Ｇ２またはＧ３が置換基を有している場合の置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびオキソ基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては例えばメチル基、エチル基などが挙げられる。
なお、Ｇ２が炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基である場合、Ｇ２およびＧ３の直鎖状アルキレン基部分の炭素数の合計は４以下であることが好ましい。
Ｇ２における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましい。
Ｇ３における、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましい。
Ｇ２としては、単結合および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。Ｇ２の具体例としては、単結合；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられる。このうち、単結合；および、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。
Ｇ３としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−ＣＨ２−がより好ましい。Ｇ３の具体例としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられ、このうち置換基を有していない−ＣＨ２−ＣＨ２−、１個のハロゲン原子を置換基として有する−ＣＨ２−ＣＨ２−および、１個の水酸基を置換基として有する−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましい。
Ｇ２およびＧ３において、ハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましい。
Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示し、Ｒ２としては水素原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。Ｒ２におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。Ｒ２における３〜８員のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられ、シクロプロピル基が好ましい。
Ｖが（２）で表される基である場合の、Ｖの具体例としては、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＦ−などが好ましい例として挙げられ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＦ−がより好ましい例として挙げられる。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを表す。また、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を意味し、ｃ−Ｐｒはシクロプロピル基を意味する。
以下に前記（３）の好ましい態様について詳述する。Ｖは、下記の基
（ここで、Ｇ４は、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３を示す。）を示す。ｍは１、２または３を示し、ｍは１であることが好ましい。ｎは１、２または３を示す。ｍとｎの好ましい組み合わせとしては、ｍが１または２であり、ｎが１、２または３であることが好ましく、ｍが１であり、ｎが１、２または３であることがより好ましく、ｍが１であり、ｎが２または３であることがより好ましい。Ｇ４は、単結合、置換基を有している炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基、または、置換基を有していない炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ４が置換基を有している場合の置換基の数は１個であっても複数であってもよく、複数である場合の各置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。また、Ｇ４が複数の置換基を有している場合の各置換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。Ｇ４が置換基を有している場合の置換基の数は、１〜２個が好ましい。Ｇ４が置換基を有している場合の置換基としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
Ｇ４における、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。
Ｇ４としては、単結合および、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。Ｇ４の具体例としては、単結合；ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−；ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられる。このうち、単結合；および、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、単結合および、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がさらに好ましい。ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル基、エチル基などが挙げられる。
Ｖが（３）で表される基である場合の、Ｖの具体例としては、
などが好ましい例として挙げられ、中でも、
が好ましい。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを示す。
一般式（Ｉ）におけるＺ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。Ｚ１およびＺ２としては、Ｚ１およびＺ２がともに水素原子であることが好ましい。
一般式（Ｉ）におけるＺ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す。ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、炭素数１〜６のものが挙げられる。Ｚ３としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましく、水素原子およびメチル基がさらに好ましい。ここで、Ｚ３をＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基とした化合物は、Ｚ３が水素原子である化合物と比較して、多くの場合、活性がより高く副作用がより少ない優れた資質の化合物である。
一般式（Ｉ）におけるＱは、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、これらの基は１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）を示す。これらの基は左右のいずれが一般式（Ｉ）中のＹと結合していてもよい。これらの基がＣ１〜Ｃ６アルキル基を置換基として有している場合のＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましい。また、これらの基がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として２個有している場合の各置換基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよく、各置換基は当該基の同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。また、これらの基がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有している場合のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子の数は、１〜２個が好ましい。Ｑとしては、単結合、１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−Ｏ−および、１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−Ｏ−がさらに好ましい。ここで、これらＱの具体例における左右のいずれが一般式（Ｉ）中のＹと結合していてもよい。
一般式（Ｉ）におけるＹは、下記の基
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環を示し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基を示す。）を示す。
ＹにおけるＡｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環を示し、５〜６員の芳香族複素環としては、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などが挙げられ、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環およびピリダジン環が好ましい。Ａｒ１としては、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環およびピラジン環が好ましく、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環およびピリダジン環がより好ましく、ベンゼン環、チオフェン環およびピラゾール環がさらに好ましい。Ａｒ２としては、オキサゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環およびトリアゾール環が好ましく、オキサゾール環、チアゾール環およびトリアゾール環がより好ましい。
また、ＹにおけるＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基を示し、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基および、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基および、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基がより好ましい。
Ｙとしては、下記の基
において、Ａｒ１が、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基である場合および、下記の基
において、Ａｒ２がオキサゾール環、チアゾール環またはトリアゾール環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基である場合が好ましい。
Ｙが、下記の基
であって、Ａｒ１がベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環である場合、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基であることが好ましい。さらに、Ｊ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１がニトロ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；および、Ｊ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であることがより好ましい。ここでＡｒ１としては、ベンゼン環、チオフェン環およびピラゾール環が好ましい。
より具体的には、Ａｒ１がベンゼン環である場合、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３のいずれか１つが水素原子であり、残りの２つがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であることが好ましい。さらに、Ｊ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１がニトロ基、シアノ基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｊ２およびＪ３がともに水素原子であること；Ｊ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；ならびに、Ｊ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であることがより好ましい。
また、Ａｒ１がフラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環である場合、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちのいずれか１つが水素原子であり、残りの２つがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であることが好ましい。さらにＪ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であることがより好ましい。
Ａｒ１がベンゼン環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合は、Ｑは該ベンゼン環の１位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの水素原子は該ベンゼン環の５位に結合し、残りの２つは該ベンゼン環の３位および４位に結合していること、または、Ｑは該ベンゼン環の１位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの水素原子は該ベンゼン環の３位に結合し、残りの２つは該ベンゼン環の２位および４位に結合していることが好ましい。Ａｒ１がベンゼン環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの２つが水素原子である場合は、Ｑは該ベンゼン環の１位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの水素原子でない１つは、該ベンゼン環の４位に結合していることが好ましい。
Ａｒ１がフラン環またはチオフェン環の場合、Ｑは該フラン環または該チオフェン環の２位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該フラン環または該チオフェン環の３位、４位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該フラン環または該チオフェン環の３位が水素原子であることが好ましい。
Ａｒ１がイミダゾール環の場合、Ｑは該イミダゾール環の４位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該イミダゾール環の１位、２位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該イミダゾール環の５位が水素原子であることが好ましい。
Ａｒ１がピラゾール環の場合、Ｑは該ピラゾール環の３位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピラゾール環の１位、４位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピラゾール環の４位が水素原子であることが好ましい。また、Ｑは該ピラゾール環の４位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピラゾール環の１位、３位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピラゾール環の５位が水素原子であることが好ましい。
Ａｒ１がピリジン環の場合、Ｑは該ピリジン環の２または３位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピリジン環の４位、５位および６位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピリジン環の４位が水素原子であることが好ましい。
Ａｒ１がピリダジン環の場合、Ｑは該ピリダジン環の３位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピリダジン環の４位、５位および６位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピリダジン環の４位が水素原子であることが好ましい。
Ｙが、下記の基
であって、Ａｒ２がオキサゾール環、チアゾール環またはトリアゾール環の場合、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であることが好ましい。さらに、Ｊ４がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｊ５が置換基を有していてもよいフェニル基であることがより好ましい。
Ａｒ２がオキサゾール環またはチアゾール環の場合、Ｑは該オキサゾール環または該チアゾール環の２位に結合し、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ該オキサゾール環または該チアゾール環の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ａｒ２がトリアゾール環の場合、トリアゾール環は１，２，４−トリアゾール環であることが好ましく、Ｑは該１，２，４−トリアゾール環の３位に結合し、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ該１，２，４−トリアゾール環の１位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙにおいて、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基である場合の、各置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基および３〜８員のシクロアルキル基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル基が好ましく、３〜８員のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基が好ましい。
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジメチルアミノ基、フェニル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチル−１−シクロプロピル基、シクロヘキセン−１−イル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基などが挙げられ、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が好ましい。
以下に、Ａ、Ｒ１、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＱおよびＹの好ましい組み合わせについて述べる。
Ａが単結合であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｖが次の（１）から（２）より選ばれるいずれか１つの基：
（１）−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）、
（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）
であり、Ｚ１およびＺ２がともに水素原子であり、Ｚ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｑが−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｙが
（ここでＡｒ１はベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環を示し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基）であることは好ましい組み合わせの一例である。
一般式（Ｉ）で表される化合物が分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物をも包含する。また本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、特に明示していない場合はシス配置化合物、トランス配置化合物およびそれらの混合物、さらに本発明の化合物が互変異性体を含むとき、特に明記していない場合はいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明の医薬組成物の有効成分としての化合物は、これら一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物を包含する。
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては例えばカリウム、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機アミンの塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物としては、例えば水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグとして存在することもできる。プロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物などが挙げられる。
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料または中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基、カルボニル基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（T.W.Green and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991）に記載のものを参考にすることができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の［製造法１］により製造することができる。
［製造法１］

［式中、Ｒ１ＡはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｘ１およびＸ２は互いに反応してＱを形成する基を表し、Ｐ１は保護基を表し、Ａ、Ｑ、Ｖ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は一般式（Ｉ）と同じものを表す。］
一般式（Ｉ）で表される化合物中のエステル体（Ｉａ）は、化合物（１）を化合物（２）と反応させて化合物（３）とし、引き続き化合物（３）の保護基Ｐ１を除去して化合物（４）とした後、ａ法またはｂ法によって製造することができる。
ここで、保護基Ｐ１としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート系保護基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル系保護基およびメトキシメチル基、（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル基等のアルキル系窒素原子保護基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物中のカルボン酸誘導体（Ｉｂ）は、エステル体（Ｉａ）をアルカリまたは酸加水分解することにより製造することができる。
以下の［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−４］において、［製造法１］で示した化合物（１）と化合物（２）との反応により化合物（３）を製造する方法について説明する。
基Ｑが−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−１］
（式中、Ｑは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し、Ｗ１は水酸基または脱離基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表し、ｐは１、２、または３を表す。）
上記の［製造法Ａ−１］は、大別して下記の２つに分けることができる。
（１）Ｗ１が水酸基の場合
化合物（３）は、フェノール誘導体（１ａ）とアルコール誘導体（２ａまたは２ｂ）を、アゾ試薬およびホスフィン化合物で処理（光延反応）することにより製造することができる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸 ジエチル エステル、アゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンおよび１，１’−アゾビス−（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等を挙げることができる。アゾ試薬の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびトリメチルホスフィン等が挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．３倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒およびジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
（２）Ｗ１が脱離基の場合
化合物（３）は、塩基の存在下にフェノール誘導体（１ａ）を化合物（２ａまたは２ｂ）でアルキル化することによって製造することができる。化合物（２ａ）または（２ｂ）の脱離基Ｗ１としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ａまたは２ｂ）に対して等モル〜１．５倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の不活性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
化合物（１ａ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）Ａが単結合である化合物（１ａ−ｉ）の場合
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ａ−ｉ）は、例えば、中間体であるインドール誘導体をChristian, G.H.らの方法（Org. Lett. 2003, 5, 1899-1902.）、Michael, E.F.らの方法（J. Med. Chem. 1979, 22, 63-69.）、Joseph, G.C.らの方法（J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 2093-2095.）、Troxler, F.らの方法（Helv. Chim. Acta. 1968, 51, 1203-1213.）、Arnold, L.D.らの方法（WO1995/23141号公報）、またはPankaj, D. Regeらの方法（Org. Lett. 2006, 8, 3117-3120.）を準用することにより製造し、次に、Stark, L.M.らの方法（J. Org. Chem. 2000, 65, 3227-3230.）、Kamiya, S.らの方法（Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 563-571.）、またはIgarashi, S.らの方法（Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1689-1697.）を準用して、インドール環をインドリン環に還元することにより製造することができる。
（２）Ａが−Ｏ−である化合物（１ａ−ｉｉ）の場合
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ａ−ｉｉ）は、例えばBuon L.らの方法（Tetrahedron 2000, 56, 605-614.）、Iakovou, K.らの方法（Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 903-917.）、Ilas, J.らの方法（Tetrahedron, 2005, 61, 7325-7348.）およびFrancois, C.らの方法（EP1,428,514号）を準用することにより製造することができる。
（３）Ａが−ＣＨ２−である化合物（１ａ−ｉｉｉ）の場合
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ａ−ｉｉｉ）は、例えばAtkins, R.L.らの方法(J. Org. Chem. 1978, 43(10), 1975-1980.)、Michael, H.らの方法(J. Chem. Soc., Perkin Trans.1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999), 1980, 1933-1999.)およびSelsam, B.L.らの方法(WO2004/026837号公報)を準用することにより製造することができる。
化合物（２ａおよび２ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（式中、Ｒ３００は水素原子、水酸基またはアルコキシ基を表し、Ｗ１Ａは脱離基を表し、ｐおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ａ）中で、Ｗ１が水酸基であるアルコール体（２ａ−１）は、エステル体（６ａ）を還元することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.26、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成VIII：不斉合成・還元・糖・標識化合物、P185〜248」を挙げることができる。
化合物（２ａ）中で、Ｗ１が脱離基である化合物（２ａ−２）は、アルコール体（２ａ−１）から、常法に従って水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子等の脱離基に変換することにより製造できる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、P438〜446およびP465〜470」を挙げることができる。
アルコール体（２ｂ−１）および化合物（２ｂ−２）は、上記アルコール体（２ａ−１）および化合物（２ａ−２）と同様に製造することができる。
上記のエステル体（６ａおよび６ｂ）は市販であるか、または下記の（ａ）〜（ｊ−３）に挙げる方法を準用することにより製造できる。
(a)Pierre,M.らの方法(Tetrahedron Letters,1985,26(33),3947-3950.);
(b)Illig,C.R.らの方法(WO99/40088号公報);
(c)Gattuso,M.らの方法(Atti della Societa Peloritana di Science Fische,Matematiche Naturali,1968,14(4),371-380.);
(d)Matsuo,M.らの方法(WO91/19708号公報);
(e)Vicentini,C.B.らの方法(Heterocycles,2000,53(6),1285-1292.);
(f)Tensmeyer,L.G.らの方法(J.Org.Chem.,1966,31,1878-1883.);
(g)Padwa,A.らの方法(J.Org.Chem.,1982,47,786-791.);
(h)Capuano,L.らの方法(Liebigs Annalen der Chemie,1985,12,2305-2312.);
(i)Rafferty,M.F.らの方法(J.Med.Chem.1982,25,1204-1208.);
(j)Wright,S.W.らの方法(J.Org.Chem.1994,59,6095-6097.);
(j-1)Liselotte,O.らの方法(Synlett,2001,1893-1896.):
(j-2)Fletcher,S.R.らの方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1992,2,627-630.);または
(j-3)Ana,B.B.らの方法(Tetrahedron Lett.2005,46,7769-7771.)
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（２ａまたは２ｂ）に代えて、１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（２ｃまたは２ｄ）を用いれば、同様に製造することができる。化合物（２ｃおよび２ｄ）は市販であるか、または上記の化合物（２ａまたは２ｂ）の製造方法と同様な方法で製造することができる。
（式中、Ｒ８〜Ｒ１３は、いずれかの１〜２個がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子であり、他が水素原子であることを表し、Ｒ１４およびＲ１５は、一方がアルキル基またはフッ素原子であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ｗ１およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｄ）中のＷ１が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物（２ｄ−１）は、下記の方法でも製造できる。
（式中、Ｗ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１４、Ｒ１５およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｄ−１）は、化合物（７）を塩素、臭素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドまたはジ亜塩素酸 ｔｅｒｔ−ブチル等のハロゲン化試薬を用いるハロゲン化反応で製造することができる。本ハロゲン化反応は光照射下、または過安息香酸等の触媒の存在下で実施することもできる。ハロゲン化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、P427〜429」を挙げることができる。
上記の化合物（７）は、市販であるか、または下記の（ｋ）〜（ｐ）の文献を参考にして製造することができる。
（ｋ）Gupta,A.K.らの方法（Synlett,2004,12,2227-2229.）；
（ｌ）Casalnuovo,A.L.らの方法（J.Am.Chem.Soc.1990,112,4324-4330.）；
（ｍ）Schlosser,M.らの方法（Eur.J.Org.Chem.2002,2913-2920.）；
（ｎ）Kotone,A.らの方法（特開昭51-093999号公報）；
（ｏ）Lyga,J.W.らの方法（Jounal of Heterocyclic Chemistry 1990,27(4),9191-921.）；および
（ｐ）Shridhar,D.R.らの方法（Indian Journal of Chemistry,Section B:Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1983,22B(12),1187-1190.）。
基Ｑが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−２］
（式中、Ｑは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し、Ｗ３は脱離基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（３）は、塩基の存在下にアルコール誘導体である化合物（１ｂ）を化合物（２ｅ）でアルキル化することにより製造することができる。化合物（２ｅ）の脱離基Ｗ３としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を挙げることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１００℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。
化合物（１ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）Ａが単結合である化合物（１ｂ−ｉ）の場合
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ−ｉ）は、化合物（１ａ−ｉ）の製造で挙げた参考文献と同様な方法、またはKamiya,S.らの方法（Chem.Pharm.Bull.2001,49(5),563-571.）を準用することにより製造することができる。
（２）Ａが−Ｏ−である化合物（１ｂ−ｉｉ）の場合
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ−ｉｉ）は、前記化合物（１ａ−ｉｉ）の製造の参考文献と同様な方法で製造することができる。
（３）Ａが−ＣＨ２−である化合物（１ｂ−ｉｉｉ）の場合
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ−ｉｉｉ）は、前記化合物（１ａ−ｉｉｉ）の製造法と同様な方法、またはTimothy,G.らの方法（US6,362,188）およびOku,T.らの方法（WO1997/11069号公報）を準用することにより製造することができる。
化合物（２ｅ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（式中、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｅ）は、前記化合物（２ｂ）あるいは（２ｂ−２）の製造法と同様な方法で、製造することができる。
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（１ｂ）および／または（２ｅ）に代えて、１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（１ｂ−２）および／または（２ｆ）を用いれば、同様に製造することができる。
（式中、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂ、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ一方がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ａ、Ｐ１、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ−２および２ｆ）は市販であるか、または上記の化合物（２ｄまたは２ｄ−１）の製造方法と同様な方法で製造することができる。
基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−３］
（式中、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（３）は、上記化合物（１ｂ）を酸化して得られるアルデヒド体（１ｃ）を、塩基の存在下に化合物（２ｇ）と処理するWadsworth-Emmons反応を用いて製造することができる。
上記化合物（１ｂ）からアルデヒド体（１ｃ）への酸化反応の酸化剤としては、市販の二酸化マンガンを使用すればよい。酸化剤の使用量は化合物（１ｂ）に対して等モル〜２０倍モルの範囲、好ましくは等モル〜１．５倍モルの範囲を挙げることができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、室温〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常４時間〜４８時間程度である。また、Ｓｗｅｒｎ酸化反応を用いる場合には、Bailey, P.S.らの方法（Org. Synth., Collective Volume, 1973, 5, 489.）を参考に実施できる。
アルデヒド体（１ｃ）から化合物（３）へのWadsworth-Emmons反応では、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム ビス−（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス−（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ｇ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。
また、上記の基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（３）を接触還元すれば、基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）を製造することができる。接触還元の触媒としては、パラジウム（Ｐｄ）／炭素、水酸化パラジウム［Ｐｄ（ＯＨ）２］／炭素、白金（Ｐｔ）等を用いればよい。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸等を挙げることができる。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
なお、上記の製法で使用した化合物（２ｇ）は、下記の方法で製造できる。
（式中、Ｒ１００、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｇ）は、［製造法Ａ−２］で示した化合物（２ｅ）を、Arbuzow反応に付すことにより製造できる。Arbuzow反応の参考文献としては、例えばGronowitz, S.らの方法（Heterocylces 1981, 15(2), 947-959.）を挙げることができる。
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（１ｃ）および／または（２ｇ）に代えて、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する化合物（１ｃ−１）および／または（２ｈ）を用いれば、同様に製造することができる。
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、どちらか一方がアルキル基またはフッ素原子で他方が水素原子であるか、あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ａ、Ｐ１、Ｒ１００、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
上記化合物（１ｃ−１）は、下記の方法で製造可能である。
［式中、Ｒ２０は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｒ１８、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｃ−１）は、上記化合物（１ｃ）を、塩基存在下に市販のWittig試薬（８）と処理してオレフィン体（１ｄ）に変換後、Wacker酸化を行って製造することができる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリウム ビス−（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス−（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（８）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。
Wacker酸化は、Hegedus, L.S.らの方法（Comp. Org. Syn. 1991, 4, 552-559.）およびGaunt. M.J.らの方法（Chem. Commun. 2001, 18, 1844-1845.）を参考にすることができる。
上記の化合物（２ｈ）は、下記の方法で製造可能である。
（式中、Ｒ１９、Ｒ１００、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｈ）は、［製造法Ａ−２］で示した化合物（２ｆ）の中で、Ｒ１７ａまたはＲ１７ｂのどちらかが水素原子である化合物（２ｉ）を、前記化合物（２ｇ）の製造と同様に、Arbuzow反応に付すことにより製造できる。
基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−４］
（式中、Ｑは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｗ４は脱離基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、化合物（１ｅ）とアセチレン誘導体（２ｊ）とを、金属触媒を用いるカップリング反応で化合物（３ａ）に導き、引き続いて化合物（３ａ）を接触還元することにより製造可能である。接触還元の条件は［製造法Ａ−３］で示したものと同様である。
上記のカップリング反応は、薗頭（Sonogashira）反応として知られており、参考文献としては、K.C. Nicolaouらの総説「Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442-4489.」を挙げることができる。
化合物（１ｅ）は、市販であるか、または前記［製造法Ａ−１］で示したアルコール体（２ａ−１または２ｂ−１）から化合物（２ａ−２または２ｂ−２）への変換方法、またはThompson,L.S.A.らの方法（Synthesis,1994,2,107-108.）を準用して、フェノール誘導体（１ａ）から製造することができる。
上記の製法で使用した化合物（２ｊ）は、下記の方法で製造できる。
（式中、Ｙは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｊ）は、化合物（２ａ−１）を、二酸化マンガン酸化あるいはSwern酸化して化合物（９）とした後、Miwa、K.らの方法（Synlett,1994,2,107-108.）またはCorey,E.らの方法（Tetrahedron Lett.1972,3769-3772.）に従って製造することができる。
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（２ｊ）に代えて、１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（２ｋ）を用いれば、同様に製造することができる。
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、いずれか一方がアルキル基またはフッ素原子であり他方が水素原子であるか、または両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ｙは前記と同じものを表す。）
上記化合物（２ｋ）は下記の方法で製造可能である。
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３００およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｋ）は、化合物（６ａ）を塩基存在下にアルキル化して化合物（１０）に変換後、化合物（１０）を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いて還元してアルコール体（１１）に導き、次いでアルコール体（１１）を、前記化合物（２ｊ）の製造を準用して製造することができる。
上記のアルキル化反応は、Prasad,G.らの方法（J.Org.Chem.1991,56,7188-7190.）、またはSuzuki,S.らの方法（Can.J.Chem.1994,72,357-361.）を参考にできる。
基Ｑおよび基Ａが単結合である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−５］
（式中、ＱおよびＡは単結合を表し、Ｗ４は脱離基を表し、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表し、ｋは２〜３を表し、Ｒ４００、Ｒ５００およびＲ６００は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
基Ｑおよび基Ａが単結合である化合物（３）は、上記の化合物（１ｆ）とホウ酸誘導体（２ｌ−ｉまたは２ｌ−ｉｉ）とを、金属触媒を用いるカップリング反応により化合物（１ｇ）に導き、［製造法Ａ−１］中の化合物（１ａ−ｉ）の製造法で示した還元反応により化合物（３）を製造可能である。
上記のカップリング反応としては、例えば、Wang,W.らの方法(Tetrahedron 2002,58,3101-3110.)およびLebouvier,N.らの方法(Tetrahedron Lett.,2006,47,6479-6483.)を挙げることができる。
化合物（１ｆ）は、市販であるか、［製造法Ａ−１］中の化合物（１ａ−ｉ）の製造で示した方法および［製造法Ａ−４］で示した化合物（１ｅ）の製造で示した方法を準用することにより製造可能である。
化合物（２ｌ−ｉおよび２ｌ−ｉｉ）は、市販であるか、例えば、Murata,M.らの方法(Synlett,2006,1867-1870.)およびMoleele,S.らの方法(Tetrahedron,2006,62,2831-2844.)を準用することにより製造可能である。
以下の［製造法Ｂ］において、前記の［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−５］で製造した化合物（３）の保護基Ｐ１を脱保護して、化合物（４）またはその塩類（例えば塩酸塩）を製造する方法について説明する。
［製造法Ｂ］
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｑ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（３）の保護基Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、塩酸、硫酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸を作用させることにより脱保護を行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒およびメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
化合物（４）は上記反応で用いた酸の塩として得られるが、反応終了後、重炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物を用いて弱塩基性にすることにより、遊離アミン体である化合物（４）を得ることができる。
化合物（３）の保護基Ｐ１が、前述の他の保護基である場合の脱保護条件は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis(T.W.Green and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991)を参考にすればよい。
以下の［製造法Ｃ−１］から［製造法Ｃ−３］において、［製造法１］で、ａ法およびｂ法として示した化合物（４）からエステル体（Ｉａ）を製造する方法について詳述する。
化合物（Ｉａ）中の、Ｖが−Ｇ１−である化合物（Ｉａ−１）は、下記の方法で製造可能である（［製造法１］におけるａ法）。
［製造法Ｃ−１］
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を示し、Ｗ５は水酸基または脱離基を表し、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ａ、Ｇ１、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ−１）は、化合物（４）またはそれらの塩類（例えば塩酸塩）と化合物（５ａ）との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。
（１）Ｗ５が水酸基である場合
ペプチドの製造に用いられる一般的な縮合剤を使用して、市販の化合物（５ａ）と化合物（４）またはその塩類（例えば塩酸塩）とを縮合させればよい。一般的な縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の水溶性カルボジイミドが挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましい。反応溶媒は、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が使用でき、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
上記の縮合反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を１〜３０当量の範囲で用いることが好ましく、特に化合物（４）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬をカルボン酸誘導体（５ａ）の０．２〜１．５当量用いることが好ましい。
（２）Ｗ５が脱離基である場合
市販、または上記の（１）で述べたカルボン酸誘導体（５ａ）のカルボキシ基を公知方法で酸クロリド、または酸アジド等に変換して得られる化合物と化合物（４）またはその塩（例えば塩酸塩）とを塩基存在下に反応させることにより製造することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を使用すればよい。塩基の使用量としては、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。特に化合物（４）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が使用できる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
上記（１）と（２）で述べた縮合反応の参考文献としては、Bodanszky,M.,Klausner,Y.S.およびOndetti,A.著“Peptide Synthesis”（A Wiley-interscience publication,New York,1976年）、Pettit,G.著“Synthetic Peptide”（Elsevier Scientific Publication Company,New York,1976年）、日本化学会編“第４版実験化学講座２２巻，有機合成IV”（丸善株式会社、1991年）等を挙げることができる。
化合物（Ｉａ）中の、Ｖが−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−である化合物（Ｉａ−２）は、下記の方法で製造可能である（［製造法１］におけるｂ法）。
［製造法Ｃ−２］
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ｗ６およびＷ７は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、Ａ、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ−２）は、化合物（４）を、塩基存在下に市販の化合物（５ｂ）とアミド化して化合物（１２）とした後、化合物（１２）を市販の化合物（５ｃ）またはその塩類（例えば塩酸塩）と塩基存在下に縮合して製造することができる。
上記のアミド化反応は、［製造法Ｃ−１］の（２）で述べた製造法を準用することができる。また、化合物（１２）と化合物（５ｃ）またはその塩類（例えば塩酸塩）の縮合では、塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系の塩基、または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基を使用することができる。塩基の使用量としては、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。特に化合物（５ｃ）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が使用できる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。この縮合反応は、例えばZhao,H.らの方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3105-3109.)、Jiang,X.-H.らの方法(Tetrahedron,2005,61,1281-1288.)、Nam,J.らの方法(Tetrahedron Lett.2003,44,7727-7730.)およびHayashi,K.らの方法(J.Med.Chem.1989,32,289-297.)を参考にすることができる。
また、Ｇ２が単結合の場合には、化合物（Ｉａ−２）は、上記アミド化反応とそれに続く縮合反応を同一容器中で連続して行うことによりアミド結合（この場合はウレア結合）を形成させて製造することができ、Ｇ２が炭素数１〜３の直鎖状アルキレンの場合でも同様な方法で製造することもできる。上記のウレア結合形成反応は、例えばBermudez,J.らの方法(J.Med.Chem.1990,33,1932-1935.)を参考にすることができる。
化合物（Ｉａ−２）は、化合物（４）と化合物（５ｄ）とを［製造法Ｃ−１］中の（１）で示した製造法を準用して、アミド結合を形成させることによっても製造することができる。
上記の化合物（５ｄ）は、例えば、下記の方法で製造可能である。
化合物（５ｄ）は、［製造法Ｃ−２］中の化合物（１２）と化合物（５ｃ）とを反応させて化合物（Ｉａ−２）を製造する方法を準用して、市販の化合物（１２）と化合物（５ｃ）を反応させて化合物（１３）に導き、次に、接触還元によりベンジル基を脱保護させることにより製造可能である。この接触還元は、［製造法Ａ−３］に示した接触還元の方法を用いることができる。
（式中、Ｗ７、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１ａおよびＲ２は前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ）中の、Ｖが［製造法１］中で示した基（５）である化合物（Ｉａ−３）は、下記の方法で製造可能である（［製造法１］におけるｂ法）。
［製造法Ｃ−３］
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ｗ８およびＷ９はそれぞれ塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ａ、Ｇ４、ｍ、ｎ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ−３）は、［製造法Ｃ−２］で述べた化合物（Ｉａ−２）の製造法を準用して、化合物（４）と市販の化合物（５ｄ）とのアミド化反応を行い、次いで化合物（１３）と市販の化合物（５ｅ）との縮合反応を行うことにより製造することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の別途合成方法として、［製造法１］に述べたカルボン酸誘導体（Ｉｂ）中のＶが、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（Ｉｂ−１）は、化合物（４）と環状酸無水物（５ｆ）との反応により、エステル体（Ｉａ）を経由しないで製造することもできる。
［製造法Ｄ］
（式中、Ｖは置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ａ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉｂ−１）は、化合物（４）またはその塩（例えば塩酸塩）と環状酸無水物（５ｆ）との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が使用できる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
本反応は、塩基の存在下で実施してもよく、その場合の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系の塩基および炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩が好ましい。塩基の使用量としては、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。特に化合物（４）の塩（例えば塩酸塩）を使用する場合には、その塩を中和するために化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが望ましく、反応終了後に例えば塩酸等の鉱酸を加えて弱酸性にすることにより、化合物（Ｉｂ−１）を遊離カルボン酸として得ることができる。
上記反応は、下記（ｑ）〜（ｕ）の方法を参考にすることができる。
(q)Rajashekhar,B.らの方法(J.Org.Chem.1985,50,5480-5484.);
(r)Kubo,Y.らの方法(J.Org.Chem.1985,50,5485-5487.);
(s)Sun,W.S.らの方法(J.Med.Chem.2003,46,5619-5627.);
(t)Lherbet,C.らの方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,997-1000.);および
(u)Shultes,C.M.らの方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,4347-4351.)。
［製造法Ｄ］で述べた環状酸無水物（５ｆ）は、市販であるか、上記文献（ｑ）および（ｒ）に記載された方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。
前記の製造法に用いる化合物のうち、化合物（２ａ−１）、化合物（２ａ−２）、化合物（２ｂ−１）、化合物（２ｂ−２）および化合物（６ｂ）の中には、新規な化合物があり、種々の化合物の製造中間体として有用である。このうち、（２ｂ−１）のアルコールおよび（２ｂ−２）のハロゲン化物（Ｗ１ａ＝ハロゲン）および化合物（６ｂ）は、特に有用である。
上記の方法で製造された一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。
前述のとおり、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは免疫抑制剤として有用である。一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、免疫を抑制するための医薬組成物の有効成分として有用であり、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などの治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、マウスｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、経口投与可能な免疫を抑制するための医薬組成物の有効成分として用いることができると考えられる。また、本発明の医薬組成物は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
ここで移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。
また、自己免疫性疾患としては例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。
また、アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬としてもよい。この医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、他の薬剤の１種または２種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであり、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、別々の製剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであってもよいし、異なっていてもよい。これらの医薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。
より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。
ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量などによって異なるが、通常、化合物（Ｉ）換算量で成人一人一回につき０．００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、全身的または局所的に、一日一回から数回経口または非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
製造例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。
「ＩＲ」はＨｉｔａｃｈｉ ２７０−３０ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＨｏｒｉｂａ ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＫＲＳ−５））を用い、ＡＴＲ法またはＫＢｒ打錠法によって測定した。
元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＣＨＮＳ／Ｏ ２４００ＩＩにて測定を行った。
質量分析器はＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＨＸ１１０（ＦＤ，ＦＡＢ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｆｉｎｎｉｎｇ ＡＱＡ（ＥＳＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤおよびＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＥＳＩ）、またはＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ ＡｃｃｕＴＯＦ ＬＣ−ｐｌｕｓを用いた。
「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は１Ｈ−ＮＭＲを意味し、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔおよびｂｒ ｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ 分子式」は元素分析の計算値を意味し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。
カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ：０．０６０〜０．２００ｍｍまたは０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４を使用した。
本明細書中において、以下の略語を使用した。
Ａｓｐ：アスパラギン酸
ＢＨ３・ＴＨＦ：ボランジテトラヒドロフラン コンプレックス
Ｂｏｃまたはｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート
Ｂｎ：ベンジル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＥＡＤ：ジエチル アゾジカボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

［製造例１］４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシインドリン
５−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インド−ル（３．１４ｇ）の１０％ＴＨＦ／メタノール（８０ｍｌ）溶液に、室温にて１０％水酸化パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加え、常圧水素気流下で３０分撹拌した。反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.47(9H、s),2.95(2H,t,J=8.4Hz),3.83(2H,t,J=8.5Hz)6.51(1H,d,J=8.5Hz),6.60(1H,s),7.53-7.22(1H,m),9.00(1H,s).
（２）４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボン酸（３．５２ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させ、室温下、ＢＨ３・ＴＨＦコンプレックスの１Ｍ ＴＨＦ溶液（２６ｍｌ）を滴下した。反応液を３時間加熱還流させた後、０℃に冷却し、水を滴下して反応を終結させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して標記化合物（３．４２ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.99(1H,t,J=6.0Hz),4.87(2H,d,J=5.6Hz),6.98-7.00(1H,m),7.37-7.42(5H,m).
（３）５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール（４８２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（７．０ｍｌ）に、室温にて塩化チオニル（７０８μｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンで溶出して標記化合物（４３４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:4.77(2H,d,J=0.7Hz),7.07(1H,br s),7.3,5-7.44(5H,m).
（４）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
２−クロロメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン（６９２ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシインドリン（５８８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（６９１ｍｇ）を加え、６０℃にて３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１．５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.60-1.52(9,Hm)3.07(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,s),5.18(2H,s),6.78(1H,d,J=8.5Hz),6.81(1H,s),7.05(1H,s),7.43-7.39(5H,m),7.77(1H,br s).
（５）５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１．１３ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えて１４時間撹拌後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物（８９５ｍｇ）を得た。
NMR(CD3OD)δ:3.33(3H,t,J=7.8Hz),3.87(2H,t,J=7.7Hz),5.40(2H,s),7.10(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.21-7.19(1H,m),7.23(1H,br s),7.44-7.40(6H,m).
（６）４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 エチル エステル
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１４８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）懸濁液に、室温にてＤＩＥＡ（１８８μｌ）を加えた。室温にて３０分間撹拌後、コハク酸 モノエチルクロリド（５３．９μｌ）を加えてさらに５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず、そのまま次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
（７）４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 エチル エステル（２２１ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液（０．６ｍｌ）を加えて弱酸性とした。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（３ｍｌ）を加えて有機物を抽出し、合わせた有機層懸濁液を溶媒量が半量になるまで濃縮し、析出した固形物をろ過し、クロロホルムで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.64(2H,t,J=6.3Hz),3.13(2H,t,J=8.4Hz),3.29(2H,d,J=9.0Hz),4.09(2H,t,J=8.5Hz),5.34(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.97(1H,d,J=2.2Hz),7.35(1H,s),7.50-7.41(5H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
MS(EIS)m/z:476(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H20O4NF3S:C,60.62;H,4.24;F,11.99;N,2.95;S,6.74.Found:C,60.43;H,4.24;F,12.07;N,3.05;S,6.88.
［製造例２］４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸
（１）４−オキソ−４−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸 メチル エステル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−オール［Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ３４， ９０３−９１７．］（１５１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に無水コハク酸（２００ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌後、反応液をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈し、メタノール（４０５μｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（９５８ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）にて精製し、標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
（２）４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸 メチル エステル
４−オキソ−４−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸 メチル エステル（９７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に氷冷下、５５％水素化ナトリウム（１７ｍｇ）を加え、氷冷下１時間攪拌後、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（１１１ｍｇ）を加え、５５℃で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.70-2.86(4H,m),3.68(3H,s),3.93(2H,s),4.29(2H,t,J=4.3Hz),5.18(2H,s),6.55-6.57(2H,m),7.08(1H,s),7.26(1H,s),7.43-7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
（３）４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸
４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸 メチル エステル（１３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、メタノール（０．５０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製した。得られた粗生成物を水と１，４−ジオキサンを用いて凍結乾燥し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.75-2.86(4H,m),3.94(2H,s),4.27(2H,s),5.18(2H,s),6.55-6.58(2H,m),7.07(2H,s),7.37-7.43(5H,m).
IR(ATR)cm-1:3060,1710,1654,1619,1504,1378,1286,1164,1110.
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
HRMS(FAB)calcd for C24H21F3NO5S(M+H)+:492.1
093;Found 492.1084.
Anal.Calcd for C24H20F3NO5S・0.5H2O:C,57.60;H,4.23;F,11.39;N,2.80;S,6.41.Found:C,57.27;H,4.09;F,11.07;N,2.76;S,6.40.
［製造例３］４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸
（１）４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．００ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）にコハク酸無水物（１．３４ｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンにて溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した。合わせた抽出液を、１０％塩酸水溶液を用いてｐＨを２に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、標記化合物（２．２５ｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.81(2H,t,J=7.1Hz),2.33-2.75(5H,m),3.27-3.40(1H,m),3.62(1H,t,J=6.4Hz),6.57(3H,s),7.12(1H,s),9.29(1H,s),12.05(1H,s).
MS(ESI)m/z:250(M+H)+.
（２）４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸 メチル エステル
窒素雰囲気下、０℃にて、塩化チオニル（１０ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に滴下し、１０分間攪拌した。この反応液に、４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸（５４０ｍｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を０℃にて、２０分間かけて滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら、３日間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２７５ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.86-1.97(2H,m),2.58-2.82(6H,m),3.65(3H,s),3.74(2H,t,J=6.1Hz),6.58-6.68(2H,m),7.15-6.88(1H,m).
MS(ESI)m/z:264(M+H).
（３）４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸 メチル エステル
５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（３４７ｍｇ）および４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（２７５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム（２８８ｍｇ）を加え、６０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷水を加え酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（４７９ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.84-2.04(4H,m),2.50-2.99(6H,m),3.65(3H,s),3.76(1H,t,J=5.4Hz),5.18(2H,s),6.74-6.86(2H,m),7.06(1H,s),7.34-7.43(5H,m).
MS(ESI)m/z:504(M+H).
（４）４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸
４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸 メチル エステル（４７９ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１：２、６ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１Ｎ塩酸水溶液にてｐＨを２とし、１０％メタノール／クロロホルム溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４４４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.98(2H,t,J=6.4Hz),2.61-2.87(6H,m),3.81(2H,s),5.22(2H,s),6.80-6.86(3H,m),7.08(1H,s),7.39-7.45(6H,m).
IR(ATR)cm-1:2943,1728,1711,1644,1608,1496,1473.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
HRMS(FAB)Calcd for C26H23F3NO4S:490.1300.Found:490.1293.
［製造例４］５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸
（１）５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸 エチル エステル
５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
塩酸塩（６７．４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＥＡ（０．０８５５ｍｌ）および４−クロロホルミル酪酸 エチル エステル（３８．５ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（８１．８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz)2.02-2.11(2H,m),2.43-2.53(4H,m),3.19(2H,t,J=8.4Hz),4.07(2H,t,J=8.4Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.84(1H,s),7.07(1H,s),7.3,5-7.47(5H,m),8.18(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:517 (M+)
（２）５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸
５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸 エチル エステル（８０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７０ｍｌ）を加えた。１５時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液（０．４７０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、２０ｍｌ程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿に１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンでスラリー化し、得られた固化物をろ取後、乾燥（真空ポンプ、３時間、４０℃）し、標記化合物（６７．３ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.04-2.14(2H,m),2.55(4H,t,J=7.0Hz),3.20(2H,t,J=8.4Hz),4.07(2H,t,J=8.4Hz),5.21(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),6.85(1H,s),7.07(1H,s),7.37-7.46(5H,m),8.18(1H,d,J=8.7Hz).
IR(ATR)cm-1:2906,1698,1652,1488,1290,1269,1099,1014,698.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H22F3NO4S:C,61.34;H,4.53;F,11.64;N,2.86;S,6.55.Found:C,61.28;H,4.52;F,11.28;N,2.90;S,6.61.
［製造例５］６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸
（１）６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸 エチル エステル
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１００ｍｇ）およびアジピン酸 モノエチル エステル（４６．５ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（５８．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４１．０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１０４ｍｌ）を加え４日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz)1.67-1.73(4H,m),2.37(2H,t,J=6.8Hz),2.44(2H,t,J=6.8Hz),3.19(2H,t,J=8.4Hz),4.06(2H,t,J=8.4Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),6.78-6.86(2H,m),7.07(1H,s),7.36-7.46(5H,m),8.18(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:532(M+H)+.
（２）６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸
６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸 エチル エステル（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（２０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６５０ｍｌ）を加えた。１５時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液（０．６５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、２０ｍｌ程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿をろ取後、乾燥（真空ポンプ、３時間、４０℃）し、標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.70-1.90(4H,m),2.40-2.52(4H,m),3.19(2H,t,J=8.4Hz),4.06(2H,t,J=8.4Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.84(1H,s),7.07(1H,s),7.38-7.46(5H,m),8.18(1H,d,J=8.4Hz).CO2Hは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:2943,1701,1649,1487,1383,1288,1263,1109,1014,766,698.
MS(ESI)m/z:504(M+H)+
Anal.Calcd for C26H24F3NO4S:C,62.02;H,4.80;F,11.32;N,2.78;S,6.37.Found:C,61.84;H,4.70;F,11.40;N,2.78;S,6.47.
［製造例６］７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸
（１）７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸 エチル エステル
５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
塩酸塩（５１．９ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＥＡ（０．０６６０ｍｌ）および６−クロロホルミルヘキサン酸 エチル エステル（３６．０ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６８．４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz)1.38-1.50(2H,m),1.63-1.80(4H,m),2.32(2H,t,J=7.5Hz),2.41(2H,t,J=7.5Hz),3.18(2H,t,J=8.4Hz),4.06(2H,t,J=8.4Hz),4.12(2H,q,J=7.2Hz),5.20(2H,s),6.78-6.86(2H,m),7.06(1H,s),7.36-7.41(5H,m),8.18(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:546(M+H)+
（２）７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸
７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸 エチル エステル（６７．０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７０ｍｌ）を加えた。２０時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液（０．３７０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、２０ｍｌ程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿をろ取後、乾燥（真空ポンプ、３時間、４０℃）し、標記化合物（５６．７ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.37(2H,m),1.47-1.61(4H,m),2.19(2H,t,J=7.3Hz),3.39(2H,t,J=7.3Hz),3.10(2H,t,J=8.4Hz),4.06(2H,t,J=8.4Hz),5.33(2H,s),6.83(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),6.96(1H,d,J=2.3Hz),7.35(1H,s),7.40-7.51(5H,m),7.99(1H,d,J=8.8Hz).CO2Hは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:2945,1705,1583,1489,1408,1387,1269,1201,1173,1120,1097,1020,768,700.
MS(ESI)m/z:518(M+H)+.
HRMS(ESI)Calcd for C27H27F3NO4S(M+H)+:518.1613.Found:518.1604.
Anal.Calcd for C27H26F3NO4S・0.25H2O:C,62.12;H,5.12;F,10.92;N,2.68;S,6.14.Found:C,62.48;H,5.08;F,11.30;N,2.20;S,6.11.
［製造例７］（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステル
（Ｓ）−（２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル）トリフルオロアセテート（１０６ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（１ｍｌ）を加えて溶解した後、ＴＥＡ（６０μｌ）、ＨＯＢｔ（６７．６ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（９５．９ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を１０分間攪拌後、５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（２０６ｍｇ）、ＴＥＡ（８０．０μｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温にて加えた。反応液をさらに１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（１ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を合わせて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、標記化合物（５８．７ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.96(2H,d,J=4.9Hz),3.18(2H,t,J=8.3Hz),3.82(3H,s),4.05(2H,t,J=8.5Hz),4.60(1H,t,J=4.8Hz),5.19(2H,s),6.80(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.84(1H,d,J=2.2Hz),7.06(1H,s),7.42-7.38(5H,m),8.13(1H,d,J=8.8Hz).
MS(EIS)m/z:506(M+H)+
（２）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステルの３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液（０．６ｍｌ）を加えて弱酸性とした。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（３ｍｌ）を加えて有機物を抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.14-2.92(2H,m),3.24(2H,t,J=8.1Hz),4.17-4.02(2H,m),4.56(1H,br s),5.21(2H,s),6.95-6.81(2H,m),7.07(1H,s),7.41(5H,br s),8.12(1H,d,J=8.5Hz).
MS(EIS)m/z:491(M+H)+
Anal.Calcd for C24H20O5NF3S・0.25H2O:C,58.12;H,4.17;N,2.82;S,6.47.Found:C,58.06;H,4.12;N,2.93;S,6.58.
［製造例８］（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（６１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン トリフルオロ酢酸塩をＴＨＦ（２ｍｌ）溶液とし、ＤＩＥＡ（４８μｌ）と（Ｓ）−２−トリフルオロアセトキシ酒石酸 無水物（２７．４ｍｇ）を加えて、１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、標記化合物（３８．１ｍｇ）を得た。
MS(EIS)m/z:492(M+H)+.
［製造例９］（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸および
［製造例１０］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸および
（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン塩酸塩（２０６ｍｇ）、ＴＥＡ（６９．７μｌ）の２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３ｍｌ）混合溶液に、室温にて（Ｒ）−２−トリフルオロアセチルアミノ酒石酸 無水物（１０６ｍｇ）を加えた。反応混合液を１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し淡褐色アモルファスとして標記化合物の混合物（３０２ｍｇ）を得た。単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:587(M+H)+.
（２）（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸および（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸および（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸（３０２ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、中性になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加えた。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（３ｍｌ）にて抽出し，あわせた抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（６ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。保持時間が長い化合物の分画から析出した固体をろ取し、水で洗浄したのち乾燥して（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（２１．３ｍｇ）を得、また、保持時間が短い化合物の分画を集めて凍結乾燥し、（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（３６．５ｍｇ）を得た。
（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸：
NMR(DMSO-d6)δ:2.70(1H,dd,J=17.3,9.0Hz),3.05(1H,dd,J=17.1,3.1Hz),3.13(2H,t,J=8.5Hz),3.54(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),4.06(2H,dt,J=11.2,8.5Hz),5.34(2H,s),6.86(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.99(1H,d,J=2.4Hz),7.35(1H,br s),7.50-7.41(5H,m),8.00(1H,d,J=8.8Hz).
MS(EIS)m/z:491(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H21O4N2F3S・1.25H2O:C,56.19;H,4.62;N,5.46;S,6.25.Found:C,56.35;H,4.56;N,5.58;S,6.38.
（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸：
NMR(DMSO-d6)δ:2.25(1H,dd,J=16.2,8.7Hz),2.59(1H,dd,J=16.1,5.6Hz),3.15(2H,t,J=8.5Hz),4.00(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.13(1H,dt,J=8.3,9.3Hz),4.28(1H,dt,J=7.6,9.3Hz),5.36(2H,s),6.88(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.01(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,br s),7.51-7.42(5H,m),8.02(1H,d,J=8.8Hz).
MS(EIS)m/z:491(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H21O4N2F3S・1.5H2O:C,55.70;H,4.67;F,11.00;N,5.41;S,6.20.Found:C,55.85;H,4.35;F,11.12;N,5.38;S,6.35.
［製造例１１］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドリン
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（３４１ｍｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（２３５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）を加え、５０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮し、標記化合物（４７０ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),3.07(2H,t,J=8.6Hz),3.93-4.04(2H,m),5.12(2H,s),6.74-6.84(2H,m),7.31-7.21(1H,m),7.84(1H,s),7.89(2H,s).
（２）５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン
塩酸塩
５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドリン（４６１ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物（４１２ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.16(2H,t,J=7.4Hz),3.70(2H,t,J=7.8Hz),5.33(2H,s),7.02(1H,d,J=8.6Hz),7.16(1H,s),7.3,5-7.28(1H,m),8.11(1H,s),8.16(2H,s).
MS(ESI)m/z:362(M+H)+.
（３）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン 塩酸塩（３９８ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２８９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に、室温にてＴＥＡ（０．６９７ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５６６ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.58(1H,dd,J=15.7,5.9Hz),2.83(1H,dd,J=15.7,7.8Hz),3.20(2H,t,J=7.8Hz),4.25-4.43(2H,m),4.92(1H,dd,J=15.2,6.6Hz),5.13(2H,s),5.28(1H,d,J=9.6Hz),6.80(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.85(1H,d,J=2.5Hz),7.84(2H,s),7.89(1H,s),8.15(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
（４）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５６６ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を、室温にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え析出した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.54-2.86(1H,m),3.04(1H,dd,J=17.8,4.8Hz),3.17(1H,t,J=7.8Hz),3.57(2H,d,J=0.5Hz),4.07-4.31(2H,m),4.41-4.47(1H,m),5.30(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.04-7.07(1H,m),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,s),8.15(2H,s).
IR(ATR)cm-1:2999,2914,2600,2305,1732,1653,1599,1572.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
HRMS(FAB)Calcd for C21H19F6N2O4:477.1249.Found:477.1248.
Anal.Calcd for C21H18F6N2O4・1.0HCl・0.25EtOH・0.5H2O:C,48.42;H,4.06;Cl,6.65;F,21.37;N,5.25.Found:C,48.63;H,3.87;Cl,6.91;F,21.11;N,5.27.
［製造例１２］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−Ｂｏｃ−５−ヒドロキシインドリン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチルビフェニル（１５５ｍｇ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),3.06(2H,t,J=8.6Hz),3.97(2H,s),5.06(2H,s),6.78-6.83(2H,m),7.26-7.76(10H,m).
（２）５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン（２３０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥して標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.15-3.19(2H,m),3.69-3.72(2H,m),5.19(2H,s),7.01(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.15(1H,d,J=2.6Hz),7.33-7.39(2H,m),7.45-7.54(4H,m),7.66-7.71(4H,m),11.06(1H,s).
MS(ESI)m/z:302(M+H)+.
（３）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン 塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１９５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６１ｍｇ）、ＴＥＡ（３９２μｌ）を加えて一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３２１ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.57(1H,dd,J=6.1,15.7Hz),2.79-2.85(1H,m),3.19(2H,t,J=8.3Hz),4.26-4.40(2H,m),4.89-4.95(1H,m),5.08(2H,s),5.28(1H,d,J=9.6Hz),6.81-6.85(2H,m),7.33-7.50(5H,m),7.58-7.62(4H,m),8.12(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:573(M+H)+.
（４）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２１９ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.73-2.80(1H,m),3.01(1H,dd,J=5.8,17.3Hz),3.15(2H,t,J=8.2Hz),4.14-4.42(3H,m),5.12(2H,s),6.87(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.00(1H,s),7.34-7.38(1H,m),7.44-7.52(4H,m),7.65-7.68(4H,m),7.99(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2898,1650,1484,1265,1189.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
HRMS(FAB)calcd for C25H25N2O4(M+H)+:417.1814.Found 417.1819.
Anal.Calcd for C25H25ClN2O4・0.5H2O:C,65.00;H,5.67;Cl,7.67;N,6.06.Found:C,64.94;H,5.62;Cl,7.54;N,5.99.
［製造例１３］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル
４−ヒドロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２０８μｌ）とＤＭＦをパスツールピペットで１滴加え、５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:4.63(2H,s),7.46-7.57(6H,m),7.67(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.79(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:228(M+H)+.
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１７４ｍｇ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２６４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.07(2H,t,J=8.7Hz),3.98(2H,s),5.08(2H,s),6.76-6.82(2H,m),7.43-7.83(9H,m).
MS(ESI)m/z:327(M-Boc)+.
（３）５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン（２５５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２２２ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.16-3.20(2H,m),3.70-3.73(2H,m),5.25(2H,s),7.05(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.18(1H,d,J=2.6Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.48-7.61(5H,m),7.67(1H,d,J=8.1Hz),7.85(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),8.03(1H,d,J=1.5Hz),11.20(1H,br s).
MS(ESI)m/z:327(M+H)+.
（４）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（２−シアノビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン 塩酸塩（２１５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１２０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７０ｍｇ）、ＴＥＡ（４１３μｌ）を加えて一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３２７ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.58(1H,dd,J=6.1,15.7),2.80-2.86(1H,m),3.21(2H,t,J=8.3Hz),4.28-4.41(2H,m),4.89-4.95(1H,m),5.10(2H,s),5.27(1H,d,J=9.8Hz),6.78-6.85(2H,m),7.43-7.58(6H,m),7.69(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),7.83(1H,d,J=1.5Hz),8.14(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:598(M+H)+.
（５）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３２０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した後、５０℃で８時間、さらに室温で一晩攪拌した。反応混液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥して標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.77-2.83(1H,m),3.00-3.07(1H,m),3.18(2H,t,J=8.2Hz),4.19-4.44(3H,m),5.20(2H,s),6.91(1H,d,J=8.6Hz),7.05(1H,s),7.48-7.67(6H,m),7.84(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.01-8.03(2H,m).
IR(ATR)cm-1:3239,2219,1643,1486,1419,1180.
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
HRMS(FAB)calcd for C26H24N3O4(M+H)+:442.1767;Found 442.1774.
Anal.Calcd for C26H24ClN3O4・0.25H2O:C,64.73;H,5.12;Cl,7.35;N,8.71.Found:C,64.42;H,5.05;Cl,7.41;N,8.72.
［製造例１４］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．０５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．００ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９６２μｌ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３％→２３％）で精製し、標記化合物（１．６０ｇ、９５％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.62(1H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:353(M+H)+.
（２）２−トリフルオロメチル−４−ビフェニルカルボン酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（３６１ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてフェニルホウ酸（２５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．００ｇ）および水（２０ｍｌ）を加え、混合溶液中に３分間窒素をバブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３６ｍｇ）を加えた。反応混合液を９０℃にて９０分間撹拌後、室温まで放冷し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）で精製し、標記化合物（２７８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.29-7.45(6H,m),8.21(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.43(1H,d,J=1.4Hz).
（３）（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メタノール
２−トリフルオロメチル−４−ビフェニルカルボン酸 メチル エステル（２１５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。反応混合液を１５時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ、９４％）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.85(1H,t,J=5.9Hz),4.81(2H,d,J=5.9Hz),7.27-7.48(6H,m),7.56(1H,br d,J=8.3Hz),7.76(1H,br s).
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン
（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メタノール（３０３ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（３４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ）およびＤＥＡＤ（０．２３０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて２日間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３９８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),3.08(2H,t,J=8.7Hz),3.99(2H,br s),5.11(2H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,s),7.30-7.43(6H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.70-7.86(1H,br),7.81(1H,s).MS(ESI)m/z:514(M+H-isobutene)+.
（５）５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン（３９５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンで１５時間スラリー化後、ろ取し、乾燥（真空ポンプ、４０℃、２時間）して、標記化合物（３３４ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.16(2H,t,J=7.8Hz),3.69(2H,t,J=7.8Hz),5.27(2H,s),7.01(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.16(1H,d,J=2.2Hz),7.28-7.35(3H,m),7.40-7.48(4H,m),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:370(M+H)+.
（６）（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（３４２ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２４４ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（２４３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ）およびＴＥＡ（０．３５０ｍｌ）を加え、３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４７３ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s)1.43(9H,s),2.58(1H,dd,J=15.6,6.1Hz),2.83(1H,dd,J=15.6,7.6Hz),3.21(2H,t,J=8.4Hz),4.26-4.42(2H,m),4.88-4.98(1H,m),5.12(2H,s),5.27(1H,d,J=10.0Hz),6.83(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),6.87(1H,s),7.29-7.43(6H,m),7.62(1H,d,J=8.3Hz),7.80(1H,s)8.14(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:641(M+H)+.
（７）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４７０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０．０ｍｌ）を室温にて加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ヘキサンでスラリー化した。ろ取した固体を乾燥（真空ポンプ，４０℃，３時間）し、標記化合物（３７８ｍｇ，９７％）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.71(1H,dd,J=17.5,7.5Hz),3.02(1H,dd,J=17.5,5.1Hz),3.18(2H,t,J=8.1Hz),4.14-4.30(2H,m),4.43(1H,dd,J=7.5,5.1Hz),5.24(2H,s),6.92(1H,dd,J=9.0,1.8Hz),7.05(1H,d,J=1.8Hz),7.29-7.34(2H,m),7.42-7.48(4H,m),7.76(1H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,s),8.01(1H,d,J=8.8Hz).CO2HおよびNH2(3H)は観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:3028,1722,1655,1597,1487,1423,1317,1120,1068,700.
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
HRMS(ESI)Calcd for C26H24F3N2O4(M+H)+:485.1688.Found:485.1673.
Anal.Calcd for C26H23F3N2O4・1.0HCl・0.5H2O:C,58.93;H,4.75;Cl,6.69;F,10.75;N,5.29.Found:C,58.85;H,4.65;Cl,6.65;F,10.75;N,5.19.
［製造例１５］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシインドリン−１−イル］酪酸
塩酸塩
（１）３−メチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
フェニルヒドラジン（２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に、５，５，５−トリフルオロ−４−（１−ピロリジニル）−２−ペンテン−２，４−ジオール（４．５０ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１００μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（５０ｍｌ）で洗い、水層をクロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して標記化合物（２．０２ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),6.60(1H,s),7.44-7.48(5H,m).
MS(ESI)m/z:227(M+H)+.
（２）３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
３−メチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（６７９ｍｇ）の四塩化炭素溶液（２５ｍｌ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６４１ｍｇ）と過酸化ベンゾイル（１９ｍｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物（３１５ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:4.52(2H,s),6.88(1H,s),7.47-7.50(5H,m).
MS(ESI)m/z:305(M+H)+.
（３）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン
３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（３０５ｍｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１４１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を加え、６０℃に加温し２２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.07(2H,t,J=8.6Hz),3.91-4.03(2H,m),5.10(2H,s),6.81(1H,d,J=8.3Hz),6.84(1H,s),6.91(1H,s),7.47-7.51(5H,m),7.84-7.70(1H,m).
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
（４）５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン 塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン（１２８ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）に溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、エーテル／ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.17(2H,t,J=7.7Hz),3.71(2H,t,J=7.8Hz),5.18(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.17(1H,d,J=2.5Hz),7.26(1H,s),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.51-7.55(2H,m),7.61-7.57(3H,m).
MS(ESI)m/z:360(M+H)+.
（５）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（８９ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（６５．１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６４．７ｍｇ），ＨＯＢｔ（４５．６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、室温にてＴＥＡ（０．１５７ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（８５．０ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.58(1H,dd,J=15.6,5.9Hz),2.83(1H,q,J=7.7Hz),3.20(2H,t,J=8.4Hz),4.26-4.47(1H,m),4.88-4.98(1H,m),5.12(3H,s),5.28(1H,d,J=9.0Hz),6.78-6.96(3H,m),7.47-7.51(5H,m),8.13(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:631(M+H)+.
（６）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシインドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（８５ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を、室温にて２４時間攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.74(1H,dd,J=17.3,7.7Hz),3.06(1H,dd,J=17.4,4.9Hz),3.18(1H,t,J=8.3Hz),3.38(1H,d,J=6.6Hz),4.14-4.31(2H,m),4.46(1H,dd,J=7.4,5.1Hz),5.13(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.05(1H,d,J=2.5Hz),7.25(1H,s),7.51-7.62(5H,m),8.02(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2881,1724,1651,1595,1487,1429,1390,1365,1290.
MS(ESI)m/z:475(M++H)+.
HRMS(FAB)Calcd for C23H22F3N4O:475.1593.Found:475.1605.
Anal.Calcd for C23H21F3N4O・1HCl・0.75H2O:C,52.68;H,4.52;Cl,6.76;F,10.87;N,10.68.Found:C,52.61;H,4.47;Cl,7.16;F,10.68;N,10.70.
［製造例１６］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）（２−ニトロビフェニル−４−イル）メタノール
２−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）にＴＥＡ（３０１μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（１６５μｌ）を加えて氷冷下で２時間攪拌し、析出物をろ過し、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ）をエタノール（４．３ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を１０分かけて滴下し、室温で５０分間攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.95(1H,s),4.83(2H,s),7.30-7.45(6H,m),7.60-7.63(1H,m),7.87(1H,d,J=0.7Hz).
MS(ESI)m/z:230(M+H)+.
（２）４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル
２−ニトロ−４−ビフェニルメタノール（２９０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１．５ｍｌ）に、塩化チオニル（４５８μｌ）を加えて５０℃で３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２９９ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:4.66(2H,s),7.30-7.32(2H,m),7.41-7.46(4H,m),7.64(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.89(1H,d,J=1.9Hz).
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ニトロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシインドリン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル（１８９ｍｇ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.07(2H,t,J=8.7Hz),3.98(2H,s),5.12(2H,s),6.77-6.83(2H,m),7.31-7.46(7H,m),7.65-7.93(2H,m).
（４）５−（２−ニトロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン 塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン（２８０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２０９ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.18(2H,t,J=7.8Hz),3.71(2H,t,J=7.8Hz),5.30(2H,s),7.05(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.18(1H,d,J=2.6Hz),7.33-7.49(6H,m),7.60(1H,d,J=8.1Hz),7.83(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),8.07(1H,d,J=1.7Hz),11.16(1H,s).
MS(ESI)m/z:347(M+H)+.
（５）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン 塩酸塩（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１８１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ）、ＴＥＡ（３６４μｌ）を加えて一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３０９ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.58(1H,dd,J=6.1,15.7Hz),2.83(1H,dd,J=7.8,15.7Hz),3.21(2H,t,J=8.3Hz),4.30-4.39(2H,m),4.89-4.95(1H,m),5.14(2H,s),5.27(1H,d,J=9.3Hz),6.79-6.86(2H,m),7.26-7.47(6H,m),7.66(1H,dd,J=1.3,8.0Hz),7.93(1H,d,J=1.3Hz),8.14(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
（６）（Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［５−（２−ニトロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２０５ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.76-2.87(1H,m),3.04(1H,dd,J=5.8,17.5Hz),3.18(2H,t,J=8.3Hz),4.17-4.45(3H,m),5.25(2H,s),6.92(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.06(1H,d,J=2.5Hz),7.34-7.49(5H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),8.01-8.05(2H,m),8.52(2H,s).
IR(ATR)cm-1:2861,1724,1643,1527,1484,1184.MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
HRMS(FAB)calcd for C25H24N3O6(M+H)+:462.1665;Found 462.1662.
Anal.Calcd for C25H24ClN3O6・0.5H2O:C,59.23;H,4.97;Cl,6.99;N,8.29.Found:C,59.25;H,5.05;Cl,7.55;N,8.26.
［製造例１７］（Ｒ）−３−アミノ−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）６−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド−ル（１．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４５ｇ）とＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.65(9H,s),5.13(2H,s),6.49(1H,dd,J=3.8,0.6Hz),6.95(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.28-7.35(1H,m),7.37-7.42(3H,m),7.43-7.49(4H,m).
MS(ESI)m/z:324(M+H)+.
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシインドリン
６−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（１．４３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃを加え、攪拌しながら接触水素化を１日間行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.98(2H,t,J=8.8Hz),3.97(2H,t,J=8.3Hz),5.20-5.71(1H,m),6.43(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.55-7.34(1H,m).
MS(ESI)m/z:236(M+H)+.
（３）６−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシインドリン（４００ｍｇ）、２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノン（５１５ｍｇ）、炭酸カリウム（４７０ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４８７ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),3.01(2H,t,J=8.7Hz),3.98(2H,t,J=8.7Hz),5.27(2H,s),6.56(2H,br s),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.38-7.43(1H,m),7.45-7.51(2H,m),7.61-7.65(2H,m),7.71(2H,d,J=8.5Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
（４）６−［２−（４−ビフェニル）−２−ヒドロキシ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン
６−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソエトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４７８ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、攪拌下に１時間３０分接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４０２ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,br s),2.83(1H,s),3.01(2H,t,J=8.5Hz),3.93-4.20(4H,m),5.15(1H,dt,J=8.1,2.9Hz),6.52(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.01(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,tt,J=7.07,1.2Hz),7.42-7.47(2H,m),7.52(3H,d,J=8.3Hz),7.63-7.58(4H,m).
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
（５）６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン
６−［２−（４−ビフェニル）−２−ヒドロキシ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４０２ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下、０℃にてＴＥＡ（３１３μｌ）、次いでトリフルオロ酢酸無水物（１５６μｌ）を加え、同温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えて３日間接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ ２Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
（６）６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン 塩酸塩
６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（１９８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体を真空中で１日間乾燥して標記化合物（１６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（７）（Ｒ）−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン 塩酸塩（２１６ｍｇ）とＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２１３ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１２６ｍｇ）、ＴＥＡ（４２８μｌ）を加えて、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.37-1.46(18H,m),2.56 (1H,dd,J=15.62,6.10Hz),2.82(1H,dd,J=15.87,8.06Hz),3.07-3.17(4H,m),4.15-4.42(4H,m),4.92(1H,q,J=7.3Hz),5.23(1H,d,J=9.0Hz),6.62(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.32-7.37(3H,m),7.40-7.46(2H,m),7.51-7.55(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.91(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:587(M+H)+.
（８）（Ｒ）３−アミノ−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９０ｍｇ）と４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を混合し、１日間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンとヘンキサンで粉末化して標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.71-3.22(6H,m),3.61-4.32(4H,m),4.77-4.97(1H,m),6.40-6.53(1H,m),6.79-6.93(1H,m),7.15-7.49(9H,m),7.64-7.77(1H,m),8.45-8.11(4H,m).
MS(ESI)m/z:431(M+H)+.
HRMS(ESI)Calcd for C26H27N2O4M++H:431.19708.Found 431.19449.
Anal.Calcd for C26H26N2O4・HCl・1.5H2O:C,63.22;H,6.12;N,5.67.Found:C,63.51;H,5.86;N,5.57.
［製造例１８］（Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）４−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシインドリン（４８２ｍｇ）、２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノン（６２０ｍｇ）、炭酸カリウム（５６６ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（６２１ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.11(2H,t,J=8.8Hz),4.00(2H,t,J=8.8Hz),5.30 (2H,s),6.42(1H,d,J=8.5Hz),7.09(1H,t,J=7.9Hz),7.39-7.44(1H,m),7.45-7.51(2H,m),7.61-7.65(2H,m),7.71(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:430(M+H)+.
（２）４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン
４−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（６２１ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（６２０ｍｇ）を加え、攪拌下に２０時間接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４１１ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.98(2H,t,J=8.7Hz),3.12(2H,t,J=6.8Hz),3.97(2H,t,J=8.5Hz),4.23(2H,t,J=6.8Hz),6.49(1H,d,J=8.8H,m),7.46-7.40(2H,m),7.60-7.52(4H,m).
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
（３）４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン 塩酸塩
４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４１１ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体を真空中で１日間乾燥して標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.03(2H,t,J=7.8Hz),3.09(2H,t,J=6.6Hz),3.68(2H,t,J=7.9Hz),4.30(2H,t,J=6.7Hz),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.28-7.37(2H,m),7.39-7.48(4H,m),7.68-7.59(4H,m).
MS(ESI)m/z:316(M+H)+.
（４）（Ｒ）−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン 塩酸塩（３２０ｍｇ）とＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（３１６ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１８４ｍｇ）、ＴＥＡ（３８０μｌ）を加えて、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.43(9H,s),2.56(1H,dd,J=15.9,5.9Hz),2.82(1H,dd,J=15.9,7.6Hz),3.07-3.15(4H,m),4.20-4.41(4H,m),4.87-4.97(1H,m),5.27-5.34(1H,m),6.59(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,t,J=8.2Hz),7.31-7.37(3H,m),7.43(2H,t,J=7.3Hz),7.60-7.52(4H,m),7.81(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:587(M+H)+.
（５）（Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１７０ｍｇ）と４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を混合し、１日間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンとヘキサンを加え、得られた個体をろ過、乾燥して標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:431(M+H)+.
［製造例１９］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール
５−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール（２．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＭＡＰ（１４０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．７４ｇ）加えた。室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３．１０ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.68(9H,s),3.94(3H,s),6.64(1H,d,J=3.8Hz),7.64(1H,d,J=3.8Hz),8.01(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),8.18(1H,d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:276(M+H)+
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニルインドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール（３．１０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温にて５％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１５時間撹拌後、反応液ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．６４ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),3.12(2H,t,J=8.5Hz),3.89(3H,s),4.03(2H,t,J=8.5Hz),7.80-7.83(1H,m),7.89(1H,d,J=6.8Hz).
MS(ESI)m/z:278(M+H)+
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシメチルインドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニルインドリン（６２７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｎトルエン溶液）（５．６５ｍｌ）を加えた。−７８℃にて３０分間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０．８０ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、３０分環撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え３０分間撹拌後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５０４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.52(1H,t,J=5.9Hz),1.56(9H,s),3.08(2H,t,J=8.8Hz),3.98(2H,t,J=8.8Hz),4.61(2H,d,J=5.9Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,s),7.23-8.00(1H,br).
MS(ESI)m/z:232(M-OH)+.
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミルインドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシメチルインドリン（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて食塩（３６０ｍｇ）および二酸化マンガン（８２０ｍｇ）を加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌後、二酸化マンガン（８２０ｍｇ）を追加した。２４時間撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.59(9H,s),3.15(2H,t,J=8.8Hz),4.06(2H,t,J=8.8Hz),7.60-8.10(1H,br),7.68(1H,s),7.69(1H,d,J=6.8Hz),9.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+
（５）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］インドリン
５−（クロロメチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（５００ｍｇ）に、室温にてトリエチルホスファイト（６５０ｍｌ）を加え、１５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、トリエチルホスファイトと（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メチルホスホン酸 ジエチル エステルの３：１の混合物（１．４８ｇ）を得た。この混合物（５４５ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（５５％）（６５．０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に０℃にて滴下した。０℃にて３０分撹拌後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミルインドリン（３１０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応液に水（１０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５４５ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),3.12(2H,t,J=8.8Hz),4.01(2H,t,J=8.8Hz),6.97(1H,d,J=15.9Hz),6.99(1H,s),7.05(1H,d,J=15.9Hz),7.22-7.33(2H,m),7.36-7.47(5H,m),7.50-8.03(1H,br).
MS(ESI)m/z:372(M+H-Boc)+
（６）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］インドリン（１０３ｍｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、室温にて５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌後、反応液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.94(2H,t,J=8.6Hz),3.06(2H,t,J=8.6Hz),3.10(2H,t,J=7.1Hz),3.97(2H,br t,J=7.1Hz),6.75(1H,d,J=1.2Hz),6.95-7.05(2H,m),7.33-7.43(5H,m),7.50-7.95(1H,br).
（７）５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン（１０６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を室温にて加えた。混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮して標記化合物（１００ｍｇ）を得た。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用いた。
NMR(DMSO-d6)δ:3.01(2H,t,J=8.1Hz),3.14(2H,t,J=8.1Hz),3.18(2H,t,J=7.4Hz),3.67(2H,t,J=7.4Hz),7.08(1H,s),7.18-7.30(2H,m),7.30-7.51(5H,m),10.00-11.00(1H,br).
MS(ESI)m/z:374(M+H)+.
（８）（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン 塩酸塩（１００ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（７０．０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（６３．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４４．５ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１５２ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（３３．７ｍｇ）を得た。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.58(1H,dd,J=15.6,5.9Hz),2.83(1H,dd,J=15.6,7.3Hz),2.97(2H,t,J=7.6Hz),3.11(2H,t,J=7.6Hz),3.20(2H,t,J=8.3Hz),4.26-4.42(2H,m),4.87-4.98(1H,m),5.27(1H,d,J=9.5Hz),6.67(1H,s),7.01-7.07(2H,m),7.30-7.42(5H,m),8.12(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:533(M+H-isobutene×2)+.
（９）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３３．７ｍｇ）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサン系でスラリー化し、これをろ取、乾燥して標記化合物（２０．５ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.73(1H,dd,J=17.6,7.8Hz),2
.97(2H,t,J=7.7Hz),3.05(1H,dd,J=17.6,5.3Hz),3.16(4H,t,J=7.9Hz),4.13-4.32(2H,m),4.45(1H,t,J=6.2Hz),7.07(1H,s),7.12(1H,d,J=7.8Hz),7.23(1H,s),7.36-7.52(5H,m),7.99(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:489(M+H)+
HRMS(FAB)Calcd for C25H22F3N2O3(M+H)+:489.1460.Found:489.1462.
［製造例２０］（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩（１００ｍｇ）のメタノール溶液に、室温にて、３７％ホルマリン水溶液（０．１４４ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）および水素化シアノホウ酸ナトリウム（２４．１ｍｇ）を加え、１４時間攪拌した。反応液に水を加え３０分間攪拌した後、メタノール／クロロホルム混合（１０％）溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（８３ｍｇ）を得た。
（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（８３ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を室温にて加え，３０分間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、エーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.82(6H,s),3.09(2H,d,J=6.6Hz),3.19(2H,t,J=7.4Hz),4.21(1H,dd,J=18.0,9.7Hz),4.42-4.49(1H,m),4.60(1H,t,J=6.1Hz),5.23(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.07-7.03(1H,m),7.34-7.28(2H,m),7.39-7.46(5H,m),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=1.2Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:297,2929,2669,2598,1720,1645,1597.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
Anal.Calcd for C28H27F3N2O4・1.25HCl・1.5H2O:C,57.48;H,5.38;Cl,7.57;F,9.74;N,4.79.Found:C,57.32;H,4.99;Cl,7.85;F,9.54;N,4.99.
［製造例２１］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸 塩酸塩
（１）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン
２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，３４，９０３−９１７．］（１５１ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）に水（２．５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３２７ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混液に水を加え、希釈した後、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),3.80-3.82(2H,m),4.21-4.23(2H,m),4.88(1H,s),6.36-6.39(2H,m),7.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:252(M+H)+.
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン
２−クロロメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン（１２９ｍｇ）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン（１１７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（１６１ｍｇ）を加えた。６０℃にて６時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),3.83(2H,t,J=4.5Hz),4.24(2H,t,J=4.5Hz),5.17(2H,s),6.51(1H,d,J=2.9Hz),6.55(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),7.06(1H,br s),7.43-7.38(5H,m),7.68(1H,br s).
（３）７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン（２２６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた。１４時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し，標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.45(2H,t,J=4.64Hz),4.29(2H,t,J=4.64Hz),5.35(2H,s),6.68-6.64(2H,m),7.05(1H,d,J=8.79Hz),7.36(1H,s),7.50-7.41(5H,m).
（４）（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１０６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（５９μｌ）、ＨＯＢｔ（６４．１ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（９０．９ｍｇ）を加えた。反応混合液を１０分間攪拌後、７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩（１５６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００μｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温にて加えた。１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（７３．４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.46-1.39(20H,m),3.70(1H,s),4.40-4.22(3H,m),5.18(2H,s),5.37(1H,d,J=9.02Hz),6.60-6.51(2H,m),7.07(1H,s),7.44-7.38(6H,m).
（５）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加えた。反応混合液を２４時間撹拌後、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え、さらに２４時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、標記化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
NMR(CD3OD)δ:2.37(1H,d,J=13.2Hz),2.61(1H,d,J=13.2Hz),4.41-3.66(5H,br m),5.30(2H,s),6.57(2H,s),7.31(1H,s),7.45-7.35(6H,m),7.81(6H,br s).
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H22O5N2F3S・HCl:C,53.09;H,4.08;N,5.16;S,5.91.Found:C,53.19;H,4.36;N,5.01;S,5.95.
［製造例２２］（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−インドリン−１−イル］酪酸
（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下に３７％ホルムアルデヒド水溶液（７７μｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ）を加え、６時間攪拌を続けた。反応液に水（５０ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を用いて中和し、２０％メタノール／クロロホルム（２×２００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサン加え、得られた個体をろ取、乾燥して標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.61(6H,s),2.75-2.84(2H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),4.12-4.24(2H,m),4.29-4.42(1H,m),5.19(2H,s),6.76-6.88(2H,m),7.05(1H,s),7.33-7.43(5H,m),8.12(1H,dd,J=25.9,17.1Hz).
MS(ESI)m/z:519(M+1)+.
HRMS(ESI) Calcd for C26H26F3N2O4S M++H:519.15654.Found 519.15394.
Anal.Calcd for C26H25F3N2O4S・0.5H2O:C,59.19;H,4.59;F,10.80;N,5.31;S,6.08.Found:C,59.07;H,4.59;F,10.70;N,5.22;S,6.11.
［製造例２３］３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１００ｍｇ）、ベンジルオキシカルボニル−ＭｅＡｓｐ（ＯｔＢｕ）（１２６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４９．２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に、室温にてＴＥＡ（０．１６９ｍｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.40 and 1.43(total 9H,each s,amide isomers),2.45-2.56(1H,m),2.87 and 2.89(total 3H,each s,amide isomers),2.94-3.29(4H,m),3.65-4.33(2H,m),5.02-5.53(4H,m),6.76-6.85(2H,m),7.06(1H,s),7.33-7.43(10H,m),8.17-8.08(1H,m).
MS(ESI)m/z:695(M+H)+.
（２）３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（９２ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１８時間攪拌した。触媒をろ去し、得られた残渣にエタノール（５ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、さらに４日間水素気流下にて攪拌した。触媒をろ去後、減圧下にて濃縮した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,t,J=7.6Hz),1.42(9H,s),2.25(3H,s),2.34-2.67(3H,m),2.89-3.21(2H,m),3.97(1H,dd,J=10.0,3.7Hz),4.05-4.19(1H,m),4.61(2H,q,J=9.1Hz),5.19(2H,s),6.79(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),6.84(1H,d,J=2.0Hz),7.06(1H,s),7.34-7.44(5H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:589(M+H)+.
（３）３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２６ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を、室温にて２日間攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（２．１２ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.09 and 1.91(total3H,t and s,J=8.3Hz,amide isomers),2.68-2.88(2H,m),3.01-3.27(5H,m),4.15-4.67(4H,m),5.39(2H,s),6.93(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.06(1H,d,J=1.7Hz),7.36-7.52(7H,m),8.04(1H,d,J=9.1Hz).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
［製造例２４］３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（９２ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を、室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.48-2.65(1H,m),2.84 and 2.86(total 3H,each s,amide isomers),2.95-3.27(3H,m),3.50-4.29(3H,m),5.02-5.55(6H,m),6.74-6.85(2H,m),7.05(1H,s),7.28-7.47(10H,m),8.14-8.05(1H,m).
MS(ESI)m/z:639(M+H)+.
（２）３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（５２ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１５時間攪拌した。触媒をろ去し、得られた残渣にエタノール（３ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、さらに３日間攪拌した。触媒をろ去後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を室温にてＴＥＡ（０．１６９ｍｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．４５ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.37-2.73(4H,m),3.26(2H,t,J=8.3Hz),3.62-3.74(1H,m),3.99-4.23(2H,m),5.22(2H,s),6.82-6.91(2H,m),7.07(1H,s),7.44-7.37(7H,m),8.16(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
［製造例２５］１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸
（１）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸 メチル エステル
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１００ｍｇ）のジクロロメタン／ピリジン混合溶液（１０：１，２．２ｍｌ）に、窒素雰囲気下、０℃にてトリホスゲン（２３．７ｍｇ）を加え、１４時間攪拌した。この反応液に、アゼチジン−３−カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（３６．４ｍｇ）を加え７時間攪拌した後、同量のアゼチジン−３−カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（３６．４ｍｇ）を加えさらに１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸を加え３０分間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）に付し、標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.11(2H,t,J=8.8Hz),3.40-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.92(2H,t,J=8.6Hz),4.30(2H,s),4.32(2H,s),5.18(2H,s),6.77-6.83(2H,m),7.04-7.06(1H,m),7.3,5-7.44(5H,m),7.61(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
（２）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸
１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸 メチル エステル（１０３ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１：２，３ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に、１Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨを２とし１０％メタノール／クロロホルム溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.11(2H,t,J=8.8Hz),3.40-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.92(2H,t,J=8.6Hz),4.30(2H,s),4.32(2H,s),5.18(2H,s),6.77-6.83(2H,m),7.04-7.06(1H,m),7.3,5-7.44(5H,m),7.61(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2960,2900,2521,1732,1606,1568,1491.
MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
HRMS(FAB)Calcd for C25H22F3N2O4S:503.1252.Found:503.1250.
［製造例２６］１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸
（１）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸 メチル エステル
［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン］塩酸塩（１００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、０℃にて攪拌下にＤＩＥＡ（８５μｌ）、次いでクロルアセチル クロリド（２１μｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。反応液にアゼチジンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（７３ｍｇ）とＤＩＥＡ（１６９μｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.16(2H,t,J=8.5Hz),3.36(2H,s),3.39-3.48(2H,m),3.67-3.81(6H,m),4.01(2H,t,J=8.4Hz),5.18(2H,s),6.77-6.84(2H,m),7.05(1H,s),7.3,5-7.43(5H,m),8.14(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z531(M+H)+.
（２）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸
１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸 メチル エステル（１０９ｍｇ）にＴＨＦ（５ｍｌ）と０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６４ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、水（５０ｍｌ）で希釈した後、１０％メタノール／クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンを加えて、得られた固形物を、ろ取後、真空中で１日間乾燥して標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:2.93-3.03(2H,m),3.53-3.64(1H,m),3.81-4.31(8H,m),5.09(2H,s),6.67-6.72(2H,m),7.01(1H,s),7.3,5-7.41(5H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
Anal.Calcd for C26H23F3N2O4S・0.25H2O:C,59.93;H,4.55;F,10.94;N,5.38;S,6.15.Found:C,59.69;H,4.34;F,10.76;N,5.34;S,6.14.
［製造例２７］４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アミノ］酪酸
（１）４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アミノ］酪酸 エチル エステル
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（６２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に、０℃にてピリジン（０．５０ｍｌ）およびトリホスゲン（１４．７ｍｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら２３時間攪拌した。この反応液に４−アミノ酪酸 エチル エステル（３０．３ｍｇ）を加え、さらに２３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）に付し、標記化合物（２ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.88-1.95(2H,m),2.42(2H,t,J=6.9Hz),3.16(2H,t,J=8.6Hz),3.38(2H,q,J=6.2Hz),3.90(2H,t,J=8.6Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.87-4.93(1H,m),5.18(2H,s),6.75-6.83(2H,m),7.05(1H,s),7.37-7.44(5H,m),7.84(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:532(M+H)+.
（２）４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−カルボニル］アミノ］酪酸
４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アミノ］酪酸 エチル エステル（１２ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ溶液（１：２，１．５ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を加え、３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.73(2H,m),2.24(2H,t,J=7.4Hz),3.02-3.14(4H,m),3.84(2H,t,J=8.7Hz),5.26-5.37(3H,m),6.55(1H,t,J=5.6Hz),6.77(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),6.89(1H,d,J=2.7Hz),7.31-7.51(6H,m),7.72(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
［製造例２８］２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸
（１）１−（クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（２３４ｍｇ）およびＴＥＡ（１６７μｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液に、室温にてクロロアセチル クロリド（４７．６μｌ）を加えた。反応混合液を室温にて３時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１．５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、減圧下乾燥して標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
（２）２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸 エチル エステル
１−（クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１２０ｍｇ）および塩酸 グリシン メチル エステル（７４．３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）懸濁液に、室温にてＤＩＥＡ（２３２μｌ）を加えて溶解させた。反応混合液を７０℃にて１４時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（９０．８ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.20(2H,t,J=8.1Hz),3.54(2H,s),3.56(2H,s),4.00(2H,t,J=8.1Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),6.86-6.80(2H,m),7.06(1H,s),7.43-7.39(5H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
（３）２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸
２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸 エチル エステル（９０．８ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えたのち、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせてメタノール（５ｍｌ）を加えることによりで懸濁液を溶液とし、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２％メタノール／水（２ｍｌ）を加えて生じた固体をろ取後、水で洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（４４．７ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:3.13(2H,t,J=8.1Hz),3.25(2H,s),3.70(2H,s),4.01(2H,t,J=8.1Hz),5.35(2H,s),6.88(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.99(1H,s),7.36(1H,s),7.50-7.41(5H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
［製造例２９］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１６５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１４６μｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、室温にてクロロアセチル クロリド（３３．５μｌ）を加えた。室温にて１５時間撹拌後、ＤＩＥＡ（７３．２μｌ）、塩酸 ３−アミノプロピオン酸 エチル エステル（６１．４ｍｇ）を加えて８０℃にて２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、１０％メタノール／クロロホルム（１０ｍｌ）混合液および水（５ｍｌ）を加え分液し、水層を１０％メタノール／クロロホルム（５ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、標記化合物（３７．４ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.8Hz),2.87(2H,t,J=6.1Hz),3.13(2H,t,J=7.8Hz),3.32(2H,t,J=6.1Hz),3.95(2H,s),3.98(2H,t,J=7.8Hz),4.15(2H,q,J=7.0Hz),5.15(2H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.81(1H,s),7.05(1H,s),7.41-7.38(5H,br m),8.08(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,br s),8.54(1H,br s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（３７．４ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えたのち、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加えた。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（７．５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）を加えて生じた固体をろ取し、これを酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して標記化合物（２１．０ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.73(2H,t,J=7.6Hz),3.19(4H,t,J=7.6Hz),4.06(2H,t,J=7.6Hz),4.13(2H,s),5.37(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.05(1H,s),7.37(1H,s),7.51-7.40(5H,m),7.98(1H,d,J=8.5Hz).
MS(EI)m/z:505(M+H)+
HRMS(FAB)Calcd for C25H24O4N2F3S (M+H)+:505.5378.Found:505.1409.
［製造例３０］３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル
エステル（９４．１ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に室温にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（３２．９μｌ）を加えた。１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．２ｍｇ）を加えて室温にて１８時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８９．２ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.39(3H,s),2.51(2H,t,J=6.6Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),3.14(2H,t,J=8.5Hz),3.30(2H,s),4.10(3H,q,J=7.1Hz),4.14(1H,t,J=8.5Hz),5.19(2H,s),6.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.83(1H,br s),7.05(1H,s),7.43-7.37(5H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
（２）３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステルの３３％メタノール／ＴＨＦ（３ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えた後、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１．５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせてメタノール（１０ｍｌ）で懸濁液を溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を濃縮し、得られた残渣に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えて１０分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。２５％ジエチルエーテル／ヘキサン混合液（３ｍｌ）を加え、生じた固体をろ取し、これを２５％ジエチルエーテル／ヘキサン混合液で洗浄した後、減圧下乾燥して標記化合物（３６．０ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.84(2H,t,J=7.3Hz),2.87(3H,s),3.19(2H,t,J=8.2Hz),3.33(2H,br s),4.04(2H,t,J=8.2Hz),4.36(2H,br s),5.37(2H,s),6.93(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.05(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,s),7.41-7.51(5H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+
［製造例３１］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−クロロアセチル−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン
５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１４６ｍｇ）、ＴＥＡ（１０５μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、室温にてクロロアセチル クロリド（３０．０μｌ）を加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:3.23(2H,t,J=8.1Hz),4.15(2H,s),4.17(2H,t,J=8.1Hz),5.12(2H,s),6.89-6.83(2H,m),7.42-7.30(6H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,s),8.16(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:446(M+H)+
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−クロロアセチル−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン（１５４ｍｇ）、β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１０７ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）懸濁液に、室温にてＤＩＥＡ（２０５μｌ）を加えて溶解させた。反応混合液７０℃にて１１時間攪拌した後、室温まで放冷した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.47(2H,t,J=6.7Hz),2.93(2H,t,J=6.7Hz),3.20(2H,t,J=8.4Hz),3.50(2H,s),4.02(2H,t,J=8.4Hz),5.12(2H,s),6.83(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.86(1H,s),7.42-7.31(6H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.80(1H,s),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:555(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルに、室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合液を１時間撹拌後、反応液に水（５ｍｌ）を加えた後、中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１．５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせ、これにメタノール（１０ｍｌ）を加えて懸濁液を溶液とし、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、得られた残渣の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えた後、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１．５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせ、さらにこれにメタノール（１０ｍｌ）を加えて懸濁液を溶解し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２０％酢酸エチル／ヘキサン混合液（２ｍｌ）を加えて、生じた固体をろ取し、２０％酢酸エチル／ヘキサン混合液で洗浄、減圧下乾燥して標記化合物（４８．９ｍｇ）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ:2.37(2H,t,J=6.7Hz),2.83(2H,t,J=6.7Hz),3.13(2H,t,J=8.0Hz),3.56(2H,s),4.04(2H,t,J=8.0Hz),5.21(2H,s),6.86(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),6.99(1H,br s),7.33-7.29(2H,m),7.45-7.41(5H,m),7.76(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,s),7.99(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z=499(M+H)+.
［製造例３２］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（１）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（０．２１ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（渡辺化学）（０．１４ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え２日時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.48(20H,m),1.59-1.69(2H,m),1.71-1.80(1H,m),1.81-1.93(5H,m),2.47-2.67(2H,m),2.75-2.88(1H,m),3.10-3.26(2H,m),4.19-4.40(2H,m),4.81-4.99(1H,m),5.18(2H,s),5.29(1H,d,J=10.0Hz),6.91-6.64(2H,m),7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.45-7.54(1H,m),7.60-7.73(1H,m),8.11(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:647(M+H)+.
（２）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．３２ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え，３日間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03-1.48(6H,m),1.68-1.90(4H,m),2.52-2.93(2H,m),2.94-3.23(3H,m),3.58-3.78(1H,m),4.06-4.35(1H,m),5.08-5.21(2H,m),6.84(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.98(1H,d,J=2.5Hz),7.09(1H,s),7.51-7.61(3H,m),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),8.37(2H,s).
IR(ATR)cm-1:2924,2850,1724,1655,1597,1489,1448.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
Anal.Calcd for C26H29F3N2O4・1.25HCl・H2O:C,56.36;H,5.87;Cl,8.00;F,10.29;N,5.06.Found:C,56.52;H,5.88;Cl,8.17;F,10.20;N,4.91.
［製造例３３］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インド−ル
５−ブロモインドール（１．００ｇ）、４−ベンジルオキシフェニルホウ酸（２．３３ｇ）、パラジウム テトラキストリフェニルホスフィン（０．２９０ｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１２．８ｍｌ）、トルエン（７ｍｌ）およびエタノール（７ｍｌ）を混合し、攪拌下、１３時間加熱還流した。反応混合液を放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム ３Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.12(2H,s),6.58-6.60(1H,m),7.03-7.08(2H,m),7.23(1H,t,J=2.8Hz),7.31-7.49(7H,m),7.55-7.59(2H,m),8.14(1H,br s).
MS(ESI)m/z:300(M+H)+.
（２）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インド−ル（１．０５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１５ｇ）とＤＭＡＰ（０．０４０ｇ）を加え、１７時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（１．２９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69(9H,s),5.12(2H,s),6.59(1H,d,J=3.7Hz),7.03-7.08(2H,m),7.30-7.42(3H,m),7.44-7.53(3H,m),7.54-7.62(3H,m),7.72-7.70(1H,m),8.15(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:400(M+H)+.
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（１．２９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１．２９ｇ）を加え、攪拌しながら、常圧で１２時間接触水素化を行った。反応液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（９２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),3.13(2H,t,J=8.7Hz),3.96-4.06(2H,m),4.93(1H,s),6.85-6.91(2H,m),7.30-7.36(2H,m),7.45-7.40(2H,m).インド環上の1Hは観測されず。
MS(ESI)m/z:312(M+H)+.
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（５００ｍｇ）、シクロヘキシルメチル ブロミド（４５３μｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３３ｍｇ）およびＤＭＦ（１６ｍｌ）を混合し、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ）で精製し、標記化合物（４５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93-1.37(6H,m),1.53-1.93(13H,m),3.13(2H,t,J=8.7Hz),3.27(1H,d,J=6.4Hz),3.78(2H,d,J=6.1Hz),3.95-4.05(2H,m),6.91-6.95(2H,m),7.34(2H,d,J=9.3Hz),7.43-7.48(2H,m),7.86(1H,br s).
MS(ESI)m/z:352(M-tBu)+.
（５）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン（４５９ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＯＨ（３２６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２８ｍｇ）、ＴＥＡ（４７１μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(2H,ddd,J=23.62,12.15,2.99Hz),1.15-1.38(4H,m),1.41-1.45(18H,m),1.66-1.93(4H,m),2.59(1H,dd,J=15.8,6.0Hz),2.85(1H,dd,J=15.9,7.6Hz),3.26(2H,t,J=8.3Hz),3.79(2H,d,J=6.8Hz),4.29-4.48(2H,m),4.95(1H,q,J=7.6Hz),5.27-5.33(1H,m),6.92-6.96(2H,m),7.36-7.40(2H,m),7.44-7.49(2H,m),8.24-8.19(1H,m).インドリンベンゼン環の1Hは観測されず。
（６）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。次いで、ジエチルエーテルを用いてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98-1.33(5H,m),1.62-1.86(5H,m),2.78(1H,dd,J=17.33,7.32Hz),3.07(1H,dd,J=17.46,5.49Hz),3.25(2H,t,J=8.18Hz),3.81(2H,d,J=6.35Hz),4.18-4.37(3H,m),4.46-4.52(1H,m),6.99(2H,d,J=8.79Hz),7.47(1H,d,J=8.54Hz),7.59-7.54(3H,m),8.11(1H,d,J=8.54Hz).CO2HおよびNH2HClは観測されず。
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H30N2O4・HCl・0.5H2O:C,64.16;H,6.89;Cl,7.58;N,5.99.Found:C,63.76;H,7.00;Cl,7.38;N,6.07.
［製造例３４］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（４０６ｍｇ）、ベンジル ブロミド（３１０μｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ）およびＤＭＦ（１６ｍｌ）を混合し、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（４４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,br s),3.13(2H,t,J=8.67Hz),3.96-4.05(2H,m),5.10(2H,s),6.99-7.04(2H,m),7.30-7.50(9H,m),7.87(0.5H,br s).インドリンベンゼン環の1/2Hは観測されず。
MS(ESI)m/z:402(M+H)+.
（２）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４４６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＯＨ（３８７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２５ｍｇ）、ＴＥＡ（４６４μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.45(18H,m),2.59(1H,dd,J=16.1,6.3Hz),2.85(1H,dd,J=15.9,7.6Hz),3.26(2H,t,J=8.5Hz),4.28-4.45(2H,m),4.90-5.00(1H,m),5.08-5.14(2H,m),5.26-5.33(1H,m),7.05-7.00(2H,m),7.50-7.30(9H,m),8.22(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:573(M+H)+.
（３）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４４６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.47-2.54(1H,m),2.72-2.85(1H,m),3.25(2H,t,J=8.3Hz),4.17-4.37(1H,m),4.49(2H,t,J=5.9Hz),5.15(2H,s),7.09(2H,d,J=9.3Hz),7.61-7.31(9H,m),8.11(1H,d,J=8.3Hz).CO2HおよびNH2HClは観測されず。
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H24N2O4・HCl:C,66.29;H,5.56;Cl,7.83;N,6.18.Found:C,66.96;H,5.99;Cl,7.82;N,5.90.
［製造例３５］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸
（１）３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパノール
攪拌下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）にＬｉＡｌＨ４（０．４３０ｇ）を加え、０℃で３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（１．００ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、５時間攪拌した。反応混合液に水（０．３４ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍｌ）、次いで水（１．３６ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。固形物をろ別し、ろ液を濃縮して、標記化合物（９３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(1H,br s),1.80-1.89(2H,m),2.71(2H,t,J=7.7Hz),3.67(2H,t,J=6.3Hz),6.83-6.74(2H,m),7.19-7.12(1H,m).
MS(ESI)m/z:173(M+H)+.
（２）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メタンスルホニルオキシプロパン
３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパノール（９３８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下、０℃でＴＥＡ（１．５２ｍｌ）およびＭｓＣｌ（０．６３３ｍｌ）を加え、２時間攪拌を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善フラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.01-2.09(2H,m),2.75(2H,t,J=7.6Hz),3.01(3H,s),4.23(2H,t,J=6.3Hz),6.76-6.85(2H,m),7.20-7.12(1H,m).
MS(ESI)m/z:273(M+Na)+.
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］インドリン 塩酸塩
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メタンスルホニルオキシプロパン（１．１９ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．９９０ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を混合し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出釈し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善フラッシュカラム３Ｌ）で精製し、エーテル体を得た。次いで、このエーテル体と４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を混合し、４時間攪拌した。反応液を濃縮し、固形物をろ取し、乾燥して標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.11(2H,m),2.80(2H,t,J=7.6Hz),3.27(2H,t,J=7.7Hz),3.99-3.90(4H,m),6.86-6.75(4H,m),7.18-7.10(1H,m),7.55-7.50(1H,m),11.59(2H,s).
MS(ESI)m/z:290(M+H)+.
（４）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］インドリン 塩酸塩（３００ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（２７９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１８７ｍｇ）、ＴＥＡ（６４２μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（４９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.46(18H,m),2.00-2.09(2H,m),2.57(1H,dd,J=15.6,6.1Hz),2.75-2.86(3H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),3.92(2H,t,J=6.2Hz),4.25-4.40(2H,m),4.87-4.96(1H,m),5.25-5.30(1H,m),6.68-6.83(4H,m),7.18-7.11(1H,m),8.10(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:561(M+H)+.
（５）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４９３ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１日間攪拌した。反応液を濃縮し、生じた固体を乾燥して、標記化合物（２６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.93-2.03(2H,m),2.71-4.48(11H,m),6.74-6.79(1H,m),6.88-6.90(1H,m),6.99-7.05(1H,m),7.14-7.21(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz),8.52(3H,br s).NHとCO2Hのプロトンピークは観測されず。
MS(ESI)m/z:405(M+H)+.
Anal.CalcdforC21H22F2N2O4・0.5H2O・1.25HCl:C,54.95;H,5.33;Cl,9.66;F,8.28;N,6.10.Found:C,55.16;H,5.57;Cl,9.26;F,7.69;N,5.96.
［製造例３６］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（１）（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（WO2003045925）
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（Ｈｕａｎｇ，Ｗｅｉｙｕａｎ；Ｑｉａｎ，Ｚｈａｏｈｕｉ．Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ（１９８７），４５（１２），１１７５−９．）（１．２４ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（２６１ｍｇ）を加えて加熱還流下で１０時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（９７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69(1H,t,J=5.9Hz),4.66(2H,d,J=5.9Hz),5.20(2H,s),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.30-7.47(6H,m),7.61(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:265(M-OH)+.
（２）５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（７２５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（８７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０８ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（１．４０ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（９８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),3.0(2H,t,J=8.7Hz),3.96(2H,s),4.95(2H,s),5.20(2H,s),6.73-6.78(2H,m),7.03(1H,d,J=8.6Hz),7.29-7.52(6H,m),7.65-7.75(2H,m).
（３）４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（９７０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］コハク酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６７４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３９４ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５５８ｍｇ）、ＴＥＡ（１．３５ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.57(1H,dd,J=6.0,15.6Hz),2.82(1H,dd,J=7.5,15.6Hz),3.18(2H,t,J=8.3Hz),4.26-4.39(2H,m),4.90-4.97(3H,m),5.20-5.28(3H,m),6.76-6.81(2H,m),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.30-7.52(6H,m),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:671(M+H)+.
（４）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.24(1H,dd,J=8.9,16.3Hz),2.58(1H,dd,J=5.6,16.3Hz),3.13(2H,t,J=8.5Hz),4.00(1H,s),4.09-4.15(1H,m),4.24-4.30(1H,m),5.05(2H,s),5.29(2H,s),6.80-6.83(1H,m),6.96(1H,s),7.31-7.46(6H,m),7.67-7.71(2H,m),7.99(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2913,1594,1488,1257,1120.
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C27H26F3N2O5(M+H)+:515.1794;found 515.1810.
［製造例３７］（３Ｒ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）（４−フェネチルフェニル）メタノール（WO96/16980）
４−フェネチル安息香酸（４５２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）にＴＥＡ（４１９μｌ）を加え氷冷し、クロロ炭酸エチル（２２９μｌ）を加えて氷冷下で１５分間攪拌した析出物をろ去し、ろ液を得た。一方、水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）をエタノール（６．０ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、上記の得られたろ液を１０分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（４２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.89-3.02(4H,m),4.64(2H,s),7.16-7.37(9H,m).
MS(ESI)m/z:195(M-OH)+.
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（２００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、（４−フェネチルフェニル）メタノール（２７１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３３４ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／ｌ トルエン溶液）（５８０μｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),2.91-3.07(6H,m),3.97(2H,s),4.92(2H,s),6.74-6.78(2H,m),7.13-7.41(9H,m),7.76(1H,s).
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン（２９０ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］コハク酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９４ｍｇ）、ＴＥＡ（４７１μｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.58(1H,dd,J=6.1,15.7Hz),2.83(1H,dd,J=7.5,15.7Hz),2.91-3.00(4H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),4.26-4.40(2H,m),4.93(3H,s),5.29(1H,d,J=9.3Hz),6.76-6.81(2H,m),7.12-7.40(9H,m),8.12(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:602(M+2)+.
（４）（３Ｒ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドール−１−イル］酪酸 塩酸塩
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３５５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.43-2.49(1H,m),2.78(1H,dd,J=5.4,16.7Hz),2.85-2.95(4H,m),3.15(2H,t,J=8.3Hz),4.12-4.31(3H,m),5.03(2H,s),6.84(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),6.97(1H,d,J=2.5Hz),7.15-7.30(8H,m),7.41(1H,d,J=7.4Hz),8.00(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2923,1650,1592,1486,1371,1263.
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C27H29N2O4(M+H)+:445.2127;found 445.2127.
［製造例３８］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）５−インドリノール 塩酸塩
５−ヒドロキシ−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５．３ｍｌ）を室温にて加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ヘキサンで１時間スラリー化した。得られた固体をろ取、乾燥（真空ポンプ，４０℃，１時間）して１，４−ジオキサンを含む標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.12(2H,t,J=7.7Hz),3.67(2H,t,J=7.7Hz),6.75(1H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,s),7.23(1H,d,J=8.5Hz),9.87(1H,s),10.84(1H,br s).
MS(ESI)m/z:136(M+H)+.
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−インドリノール 塩酸塩（４１３ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔｅｒｔ）−ＯＨ（市販）（６１６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（４９０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３４５ｍｇ）およびＴＥＡ（１．４８ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製して標題化合物（４０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.43(9H,s),2.56(1H,dd,J=15.7,6.1Hz),2.81(1H,dd,J=15.7,7.4Hz),3.11(2H,t,J=8.3Hz),4.20-4.36(2H,m),4.85-4.93(1H,m),5.04(1H,s),5.29(1H,d,J=9.3Hz),6.63(1H,d,J=8.5Hz),6.66(1H,s),8.04(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
（３）４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（市販）（８０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９３．８ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．１６３ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１５時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),2.58 (1H,dd,J=15.8,6.1Hz),2.83(1H,dd,J=15.8,7.4Hz),3.20(2H,t,J=8.3Hz),4.24-4.42(2H,m),4.86-4.96(1H,m),5.23-5.33(1H,m),5.29(2H,s),6.78(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.81(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,s),8.13(1H,d,J=8.8Hz).
（４）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸 ＴＦＡ塩
４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４７．０ｍｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を室温にて４時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサン系で固化させ、生じた固体をろ取し、乾燥（真空ポンプ，室温，１時間）して、標記化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.68(1H,dd,J=17.5,7.7Hz),3.01(1H,dd,J=17.5,5.0Hz),3.16(2H,t,J=8.2Hz),4.12-4.28(2H,m),4.44(1H,dd,J=7.7,5.0Hz),5.31(2H,s),6.87(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.01(1H,s),7.96-8.04(2H,m),8.09(1H,s),8.14(1H,d,J=8.3Hz).CO2HおよびNH2は観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:2941,1732,1653,1597,1489,1346,1273,1176,1119,1084,1043,721.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C21H19F6N2O4(M+H)+:477.12490.Found:477.12219.
Anal.Calcd for C21H18F6N2O4・1.0TFA・0.75H2O:C,47.74;H,3.42;F,28.31;N,4.64.Found:C,46.36;H,3.57;F,27.75;N,4.53.
［製造例３９］（３Ｓ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）（３Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［製造例３２］の（１）工程と同様に、５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（０．１２ｇ）およびＢｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔｅｒｔ）−ＯＨ（渡辺化学）（８７ｍｇ）を用いて、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.50(18H,m),2.52-2.64(1H,m),2.76-2.91(1H,m),3.13-3.25(2H,m),4.28-4.41(2H,m),4.86-4.97(1H,m),5.10(2H,s),5.26-5.42(1H,m),6.82(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.87(1H,s),7.29-7.43(5H,m),7.61(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,s),8.14(1H,d,J=9.3Hz).
MS(ESI)m/z:641(M+H)+.
（２）（３Ｓ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
［製造例３２］の（２）工程と同様に、（３Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１７ｇ）を用いて、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.74(1H,dd,J=17.6,7.6Hz),3.04(1H,dd,J=17.5,5.0Hz),3.17(2H,t,J=8.2Hz),4.08-4.31(2H,m),4.40-4.49(1H,m),5.23(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.05(1H,d,J=2.5Hz),7.28-7.33(2H,m),7.48-7.39(4H,m),7.76(1H,d,J=8.1Hz),7.88(1H,s),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s).
MS(ESI)m/z:485(M+H)+.
IR(ATR)cm-1:2883,1720,1651,1597,1485,1423.
［製造例４０］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）（２Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］コハク酸 ４−メチル エステル
窒素雰囲気下、メタノール（１０ｍｌ）を−１０℃に冷却し、塩化チオニル（０．６２ｍｌ）を滴下した。この反応液にＤ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＨ）・１水和物（渡辺化学）（１．０ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間攪拌した。反応液を濃縮して（２Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）コハク酸 ４−メチル エステル 塩酸塩を得、引続き次の反応に供した。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.71(3H,s),3.11-3.19(2H,m),3.27-3.34(1H,m),3.76(3H,s).
（２Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）コハク酸 ４−メチル エステル 塩酸塩のジオキサン溶液（１０ｍｌ）に、飽和重曹水（１０ｍｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．６ｇ）を加え１４時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラシュ Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.43(9H,s),1.53(3H,s),2.97-3.10(2H,m),3.64(3H,s),4.86(1H,s).
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステル
５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（０．１１ｇ），（２Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］コハク酸 ４−メチル エステル（０．９５ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８０ｍｇ），ＨＯＢｔ（５６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．１９ｍｌ）を加え３日時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.41-2.60(1H,m),2.73-2.85(3H,m),3.09-3.27(3H,m),3.48-3.78(3H,m),3.97-4.15(2H,m),4.20-4.34(1H,m),5.11(2H,s),5.14-5.55(1H,m),6.82(1H,dd,J=9.6,2.2Hz),6.87(1H,s),7.30-7.43(5H,m),7.61(1H,d,J=7.1Hz),7.80(1H,s),8.13(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:613(M+H)+.
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステルのメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸を得、引続き次の工程に供した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.49-2.67(1H,m),2.75-2.88(3H,m),3.08-3.34(2H,m),3.94-4.27(3H,m),5.12(2H,s),5.14-5.57(1H,m),6.77-6.92(2H,m),7.27-7.47(6H,m),7.66-7.56(1H,m),7.80(1H,s),8.14(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:599(M+H)+.
（４）（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（０．１２ｇ）に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルにて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.49(3H,s),2.80-3.57(4H,m),4.09(1H,q,J=9.0Hz),4.28(1H,dd,J=18.1,8.3Hz),4.41(1H,t,J=6.3Hz),5.16(2H,s),6.83(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.96-6.98(1H,m),7.20-7.25(2H,m),7.38-7.31(5H,m),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,s),7.94(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C27H26F3N2O4:499.1845.Found:499.1813.
IR(ATR)cm-1:3031,2924,1724,1649,1597,1570.
［製造例４１］（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステル
［製造例４０］の（４）工程と同様に、５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（０．１３ｇ）を用いて、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.41-2.63(1H,m),2.75-2.87(3H,m),3.03-3.26(3H,m),3.62-3.74(3H,m),3.95-4.34(2H,m),5.01-5.24(2H,m),5.38-5.52(1H,m),6.71-6.91(2H,m),7.07(1H,s),7.36-7.45(5H,m),8.21-8.07(1H,m).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
［製造例４０］の（３）工程と同様に、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステル（０．１６ｇ）を用いて、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.56(1H,dd,J=15.9,5.6Hz),2.77and2.81(total 3H,each s),3.06-3.28(3H,m),3.98-4.30(2H,m),5.20(3H,s),5.45-5.52(1H,m),6.81(1H,d,J=9.6Hz),6.85(1H,s),7.06(1H,s),7.37-7.45(5H,m),8.13(1H,d,J=9.8Hz).
MS(ESI)m/z:605(M+H)+.
（３）（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 塩酸塩
［製造例４０］の（４）工程と同様に、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸を用いて、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57(3H,s),2.88(1H,dd,J=17.4,6.1Hz),3.06(1H,dd,J=17.2,6.6Hz),3.17(2H,t,J=7.6Hz),4.17(1H,q,J=8.6Hz),4.34(1H,dd,J=18.3,8.2Hz),4.49(1H,t,J=6.0Hz),5.38(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.05(1H,d,J=2.5Hz),7.41-7.51(5H,m),8.02(1H,d,J=8.8Hz),9.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
［製造例４２］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）５−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリン 塩酸塩
２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．８６ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（３．８ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（９．０ｇ）を加え５０℃に加温し４日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られたろ液を濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリンを得、引続き次の工程に付した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリンを４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて１日間攪拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、標記化合物（５．６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.10-3.22(2H,m),3.60-3.77(2H,m),5.35(2H,s),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,s),7.33(1H,d,J=8.3Hz),8.02(1H,d,J=8.3Hz),8.10(1H,s),8.15(1H,d,J=10.0Hz),10.89(1H,s).
（２）４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリン 塩酸塩（０．２０ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ），ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．４４ｍｌ）を加え２日時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.48(9H,m),2.45-2.87(4H,m),2.88-3.25(3H,m),3.58-3.78(3H,m),3.98-4.37(2H,m),5.29(2H,s),5.44-5.55(1H,m),6.63-6.86(2H,m),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.93(2H,d,J=9.8Hz),8.12(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:605(M+H)+.
（３）４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ酪酸
４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸 メチル エステルのメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後に、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し，標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.54(9H,m),2.48-2.62(1H,m),2.70-2.85(3H,m),3.06-3.29(2H,m),3.95-4.33(2H,m),5.03-5.15 and 5.42-5.51(total 1H,each m,amide isomers),5.29(2H,s),6.67-7.00(2H,m),7.82(1H,d,J=8.3Hz),7.85-8.00(2H,m),8.12(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:591(M+H)+.
（４）４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
４−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ酪酸（０．１６ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（２ｍｌ）を加え５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.60(3H,d,J=6.6Hz),2.75-3.26(4H,m),3.47-3.65(1H,m),3.96-4.38(2H,m),4.51(1H,t,J=6.1Hz),5.31(2H,s),6.78-6.92(1H,m),7.01(1H,d,J=13.0Hz),8.19-7.92(4H,m).
IR(ATR)cm-1:3079,2875,1641,1579,1491,1435,1390.
［製造例４３］４−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシインドリン 塩酸塩（０．２１ｇ），Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え２日時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.52(13H,m),1.67-1.96(6H,m),2.42-2.62(2H,m),2.71-2.87(3H,m),3.01-3.27(3H,m),3.62-3.73(3H,m),3.88-4.35(2H,m),5.19(2H,s),5.39-5.55(1H,m),6.74-6.87(2H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,s),7.60(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（１７６ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.45(15H,m),1.59-1.91(6H,m),2.48-2.63(2H,m),2.70-2.81(3H,m),2.95-3.22(2H,m),3.81-4.31(1H,m),5.16(2H,s),5.45(1H,d,J=9.3Hz),6.75-6.79(2H,m),7.00(1H,s),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=4.7Hz),7.59(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:605(M+H)+.
（３）４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１９０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（２ｍｌ）を加え２３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水に希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７に調整した後、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後に、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した。得られた油状物をジオキサンより凍結乾燥して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.82-1.27(4H,m),1.3,5-1.85(6H,m),2.26-2.38(3H,m),2.81(2H,t,J=6.5Hz),3.10(2H,t,J=8.3Hz),3.3,5-3.72(2H,m),3.96-4.07(4H,m),4.94(2H,s),6.78(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.89(1H,s),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,s).
IR(ATR)cm-1:2922,2850,1728,1643,1620,1595,1493.
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
Anal.Calcd for C26H29F3N2O4・1.25HCl・H2O:C,56.36;H,5.87;Cl,8.00;F,10.29;N,5.06.Found:C,56.52;H,5.88;Cl,8.17;F,10.20;N,4.91.
［製造例４４］４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジル クロリド（０．９９ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（０．８４ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（１．４８ｇ）を加え６０℃に加温し４日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン（３４０ｍｇ）を得、引続き次の工程に付した。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン（３４０ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて１４時間攪拌した。反応液を濃縮して５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（４６０ｍｇ）を得、引続き次の工程に付した。
上記の５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１８５ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．２４ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＡｔ（０．１３ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．３９ｍｌ）を加え１８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製して標記化合物（２２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.54(12H,m),1.73-1.89(2H,m),2.45-3.36(8H,m),3.48-3.81(6H,m),3.92-4.41(3H,m),4.52-4.88(1H,m),5.01(2H,s),5.08-5.56(1H,m),6.79(1H,d,J=9.1Hz),6.84(1H,s),7.41-7.59(2H,m),7.65(1H,s),8.11(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H).
（２）４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．２３ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１ｍｌ／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え析出した固体をろ取、減圧下にて乾燥して（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
上記の（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（１ｍｌ）を加え４日間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に両倍を留去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、さらにジオキサンより凍結乾燥して標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.54(6H,m),1.68-1.93(5H,m),2.48-2.80(5H,m),2.82-2.99(1H,m),3.06-3.27(2H,m),3.93-4.37(2H,m),4.98(2H,s),6.64-6.85(2H,m),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.63(1H,s),8.11(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H).
［製造例４５］４−［５−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン
４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンジル クロリド（０．７２ｇ），１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（０．７８ｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（１．１４ｇ）を加え８０℃に加温し１日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、無色固体として標記化合物（０．９７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.17-1.21(20H,m),3.06(2H,t,J=8.7Hz),3.37(1H,t,J=8.7Hz),3.97(1H,s),5.00(2H,s),6.74-6.81(2H,m),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,d,J=6.5Hz),7.64(1H,s).
（２）５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン（０．９７ｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて３日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えてにて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（０．７６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48-1.76(4H,m),1.75-1.89(2H,m),1.89-2.09(2H,m),3.10-3.29(2H,m),3.32-3.60(2H,m),3.69(2H,t,J=7.7Hz),5.17(2H,s),6.98(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.31(1H,d,J=8.6Hz),7.55-7.75(3H,m),10.64(1H,s).
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（０．２０ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ），ＨＯＡｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．８７ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32-1.91(15H,m),2.01-2.15(2H,m),2.40-2.62(1H,m),2.66-2.85(3H,m),3.04-3.44(3H,m),3.60-3.78(4H,m),3.98-4.34(2H,m),5.02(2H,s),5.08-5.58(1H,m),6.78(1H,d,J=9.3Hz),6.83(1H,s),7.47(1H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,s),8.11(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:605(M+H).
（４）４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．２１ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥して（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残さに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液の溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後に、ｎ−ヘキサンを加えて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34-2.05(9H,m),2.37-3.42(8H,m),3.77-4.31(3H,m),4.92(2H,s),5.87(1H,br s),6.46-6.78(2H,m),7.49-7.29(2H,m),7.57(1H,s),8.04(1H,s).
MS(ESI)m/z:491(M+H).
IR(ATR)cm-1:2954,2871,1716,1653,1616,1593,1489,1377.
Anal.Calcd for C26H29F3N2O4・0.05HCl・H2O:C,61.19;H,6.13;Cl,0.35;F,11.17;N,5.49.Found:C,60.97;H,5.93;Cl,0.40;F,11.14;N,5.45.
［製造例４６］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニルメトキシ）インドリン
３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（０．８０ｇ）に、室温にて塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え７０℃に加温し４時間攪拌した。反応液を室温に戻して濃縮し、得られた残さをＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（０．６６ｇ）および炭酸カリウム（１．２ｇ）を加え７０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製して標記化合物（０．９１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.16-1.65(15H,m),1.67-1.97(5H,m),2.88-3.15(3H,m),3.90-4.07(2H,m),4.99(2H,s),6.73(1H,d,J=9.6Hz),6.78(1H,s),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.66(1H,s).
（２）５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニルメトキシ）インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシインドリン（０．９１ｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）に溶解し、室温にて１３時間攪拌した。反応液を濃縮後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄、乾燥して標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-1.53(6H,m),1.65-1.87(4H,m),2.74-2.88(1H,m),2.97-3.17(2H,m),3.60-3.32(1H,m),3.61-3.73(2H,m),5.12(2H,s),6.87-6.99(1H,m),7.10(1H,s),7.25(1H,s),7.45-7.61(1H,m),7.71(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.82(1H,d,J=1.5Hz).
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニルメトキシ）インドリン 塩酸塩（０．２１ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１９ｇ）、ＨＯＡｔ（０．１４ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．８７ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.32(2H,m),1.34-1.62(12H,m),1.68-1.99(4H,m),2.48-2.59(1H,m),2.71-2.88(3H,m),2.88-3.04(1H,m),3.03-3.30(3H,m),3.57-3.77(4H,m),3.98-4.31(2H,m),5.01(2H,s),5.07-5.57(1H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),6.82(1H,s),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.66(1H,s),8.11(1H,d,J=8.8Hz).
（４）４−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．２２ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７６ｍｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後に、ジエチルエーテルを加え固化し。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17-1.57(6H,m),1.63-1.89(5H,m),2.49(3H,s),2.60(1H,dd,J=16.5,5.5Hz),2.84(1H,t,J=11.6Hz),3.13(2H,t,J=8.2Hz),3.37(1H,q,J=6.9Hz),3.86(1H,t,J=6.9Hz),4.00-4.38(2H,m),5.08(2H,s),6.81(1H,d,J=9.1Hz),6.95(1H,s),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,s),8.00(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:462(M+H).
IR(ATR)cm-1:3032,2925,2852,2224,1720,1653,1595,1489.
Anal.Calcd for C27H31N3O4・1.75H2O:C,65.77;H,7.05;N,8.52.Found:C,65.62;H,6.79;N,8.22.
［製造例４７］４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（１２３ｍｇ），Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（８７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９６ｍｇ）、ＨＯＡｔ（６７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．２９ｍｌ）を加え２１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.68-0.81(2H,m),0.97-1.11(2H,m),1.48(9H,s),2.10-2.28(1H,m),2.47-2.59(1H,m),2.69-2.87(3H,m),3.01-3.27(3H,m),3.51-3.77(3H,m),3.94-4.36(2H,m),5.01(2H,s),5.04-5.55(1H,m),6.77(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1H,s),7.04(1H,d,J=7.4Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,s),8.11(1H,d,J=9.3Hz).
MS(ESI)m/z:577(M+H).
（２）４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（８８ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（０．３ｍｌ／０．６ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍｌ）を加え３日間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
上記の（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶し、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.42(2H,t,J=7.0Hz),2.89(2H,t,J=7.0Hz),3.34(2H,s),3.53(2H,s),4.07(2H,t,J=8.4Hz),5.07(2H,s),6.82(1H,s),6.92(1H,s),6.95(1H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=7.1Hz),7.19(1H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,t,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.0Hz),7.78(1H,s),8.05(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:463(M+H).
［製造例４８］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸 メチル エステル
５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン（１８３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）にＢｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（１５９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８２．５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２５９μｌ）を加え、室温にて週末攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.52-2.56(1H,m),2.78-2.81(3H,m),3.09-3.21(3H,m),3.66-3.70(3H,m),4.03-4.15(2H,m),4.24-4.26(1H,m),5.11-5.12(2H,m),6.83-6.86(2H,m),6.91(1H,s),7.48-7.49(5H,m),8.12(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:603(M+H)+.
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸 メチル エステル（２２５ｍｇ）を５０％メタノール／ＴＨＦ溶媒（１６ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ６程にし、水を加え水層を１０％メタノール／クロロホルム溶媒で抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.56(1H,d,J=16.1Hz),2.79(4H,d,J=10.7Hz),3.12-3.19(2H,m),3.98-4.06(1H,m),4.22-4.23(1H,m),5.12(2H,s),5.46-5.47(1H,m),6.85-6.89(2H,m),6.91(1H,s),7.48-7.49(5H,m),8.12(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:589(M+H)+.
（３）（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸（１５２ｍｇ）を１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.55-2.59(1H,m),2.73(3H,s),2.78-2.82(1H,m),3.25(2H,t,J=8.3Hz),4.13-4.20(1H,m),4.25-4.32(1H,m),4.41-4.44(1H,m),5.14(2H,s),6.87-6.90(1H,m),6.99-7.01(1H,m),7.04(1H,s),7.48-7.50(2H,m),7.55-7.56(3H,m),8.10(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:1655,1595,1489,1389,1290,1228,1184,1128,1086,987,690.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
HR-MS(ESI):Calcd for C24H24F3N4O4(M+H)+:489.17496.Found:489.17519.
Anal.Calcd for C24H23F3N4O4・0.074CF3COOH・1.25H2O:C,55.84;H,4.96;F,11.78;N,10.79.Found:C,56.12;H,4.66;F,11.48;N,10.67.

［製造例４９］４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 メチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］インドリン塩酸塩（２６９ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（２１６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６７ｍｇ）、ＴＥＡ（５７５μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善フラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.00-2.09(2H,m),2.54(1H,dd,J=15.7,5.5Hz),2.76-2.82(5H,m),3.05-3.27(3H,m),3.64-3.75(3H,m),3.92(2H,t,J=6.1Hz),3.98-4.31(2H,m),5.15(0.5H,br s),5.50(0.5H,dd,J=8.9,5.5Hz),6.70(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),6.73-6.82(3H,m),7.18-7.10(1H,m),8.09(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
（２）４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（３０２ｍｇ）に０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にＴＨＦ（４．５６ｍｌ）および（４．５６ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、２０％メタノール／クロロホルム（２×２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、５時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを用いてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.93-2.02(2H,m),2.57(3H,s),2.75(2H,t,J=7.4Hz),2.85-3.98(6H,m),4.18(1H,q,J=8.8Hz),4.35(1H,q,J=9.3Hz),4.47(1H,t,J=6.2Hz),6.77(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.88-6.91(1H,m),6.98-7.05(1H,m),7.14-7.21(1H,m),7.39-7.32(1H,m),8.00(1H,d,J=8.8Hz).CO2HとNHHClのプロトンピークは観測できず。
MS(ESI)m/z:419(M+H)+.
Anal.CalcdforC22H24F2N2O4・0.25H2O・1.25HCl:C,56.40;H,5.54;Cl,9.46;F,8.11;N,5.98.Found:C,56.04;H,5.48;F,7.75;N,5.83.
［製造例５０］３−［［２−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）３−［［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Ｋｉｍ，Ｊｉｎ Ｍｉ；Ｒｏｙ，Ｒｅｎｅ．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９７），２９８（３），１７３−１７９．）
３−アミノプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（市販）（３．００ｇ）のアセトニトリル（１３０ｍｌ）溶液に、室温にて２−ブロモ酢酸 ベンジル エステル（市販）（１．０５ｍｌ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．７４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.42(2H,t,J=6.7Hz),2.86(2H,t,J=6.7Hz),3.46(2H,s),5.17(2H,s),7.29-7.40(5H,m).NHは観測されなかった。
MS(ESI)m/z:294(M+H)+
（２）３−［Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９０．０ｇ）を加え室温にて１５時間撹拌した。反応液を分液後、水層をクロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(1/2 of 9H,s),1.42(1/2 of 9H,s),1.43(1/2 of 9H,s),1.55(1/2 of 9H,s),2.50(1/2 of 2H,t,J=6.7Hz),2.55(1/2 of 2H,t,J=6.7Hz),3.49(1/2 of 2H,t,J=6.7Hz),3.54(1/2 of 2H,t,J=6.7Hz),4.00(1/2 of 2H,s),4.09(1/2 of 2H,s),5.15(2H,s),7.28-7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:394(M+H)+
（３）２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸
３−［Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２５ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（９６．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),2.52(2H,br s),3.52(2H,br s),3.99(2H,br s).COOHは観測されなかった。
HR-MS(ESI):Calcd for C6H10NO6(M+H-isobutene(57)-isobutene(57))+:192.05081.Found:192.04972.
（４）５−（ベンジルオキシ）−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシ−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３．６０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（６．３４ｇ）および臭化ベンジル（２．７３ｍｌ）を加えた。９０℃にて３時間撹拌後、室温まで放冷し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４．５０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.05(2H,t,J=7.5Hz),3.96(2H,br s),5.02(2H,s),6.77(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,s),7.22(1/2 of 1H,br s),7.28-7.44(5H,m),7.74(1/2 of 1H,br s).
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
（５）５−（ベンジルオキシ）インドリン 塩酸塩
５−（ベンジルオキシ）−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４．５０ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７５ｍｌ）を室温にて加えた。３０分後（析出が観察された）、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、乾燥（真空ポンプ、４０℃、２時間）して標記化合物（３．３１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.15(2H,t,J=7.8Hz),3.69(2H,t,J=7.8Hz),5.12(2H,s),6.97(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.11(1H,d,J=2.4Hz),7.29-7.45(6H,m).NHは観測されなかった。
MS(ESI)m/z:226(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（ベンジルオキシ）インドリン 塩酸塩（２．００ｇ）および２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸（２．７８ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（２．２０ｇ）、ＨＯＢｔ（１．５５ｇ）およびＴＥＡ（５．３２ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（７０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３．７０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.57(18H,m),2.54-2.64(2H,m),3.12-3.22(2H,m),3.54-3.63(2H,m),3.96-4.14(2H,m),4.17(2H,s),5.03(2H,s),6.75-6.88(2H,m),7.25-7.48(5H,m),8.08-8.16(1H,m).
MS(ESI)m/z:511(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−［２−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３．５４ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）混合溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液の不溶物ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．５７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.53(9H,s),2.58(2H,t,J=6.6Hz),2.85(2H,t,J=8.3Hz),3.58(2H,t,J=6.6Hz),3.68(2H,t,J=8.3Hz),4.06(2H,s),6.50-6.60(2H,m),7.44(1H,s),8.02(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル ブロミド（市販）（０．１４０ｍｌ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１１ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を５０℃にて１５時間撹拌後、室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除いた。ろ液に水（１００ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.58(18H,m),2.54-2.63(2H,m),3.15-3.23(2H,m),3.54-3.62(2H,m),3.98-4.12(2H,m),4.18(2H,s),5.28(2H,s),6.70-6.83(2H,m),7.80-8.00(3H,m),8.10-8.18(1H,m).
MS(ESI)m/z:669(M+Na)+.
（９）３−［Ｎ−［２−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−［２−［５−［［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（８４．８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサン系で固化し、減圧下溶媒を留去し、乾燥（真空ポンプ，室温，１時間）することで、標記化合物（７７．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.72(2H,t,J=7.4Hz),3.14-3.23(4H,m),4.05(2H,t,J=8.4Hz),4.14(2H,s),5.31(2H,s),6.88(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.02(1H,d,J=2.5Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=8.2Hz),8.09(1H,s),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.94(2H,br s).CO2Hは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:3163,1720,1674,1491,1348,1279,1173,1161,1113,1043,721.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C22H21F6N2O4(M+H)+:491.14055.Found:491.13682.
Anal.Calcd for C22H20F6N2O4・1.0TFA:C,47.69;H,3.50;F,28.29;N,4.63.Found:C,47.42;H,3.46;F,27.99;N,4.50.
［製造例５１］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］インドリン（１１５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて３時間撹拌後、減圧下濃縮し、５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］インドリン 塩酸塩を得た。これをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸（１００ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０．２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４９．５ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１７０ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.58(18H,m),2.50-2.65(2H,m),2.92-3.00(2H,m),3.05-3.25(4H,m),3.45-3.80(4H,m),3.95-4.32(4H,m),6.75(1H,s),7.33-7.43(5H,m),8.08-8.17(1H,m).
MS(ESI)m/z:659(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮し、１，４−ジオキサンに溶解後、凍結乾燥して標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.70(2H,t,J=7.7Hz),2.95(2H,t,J=8.3Hz),3.10-3.23(6H,m),4.04(2H,t,J=7.7Hz),4.14(2H,s),7.05(1H,s),7.09-7.15(1H,m),7.22(1H,s),7.34-7.59(5H,m),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,br s).CO2Hは観測されなかった。
MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C26H26F3N2O3S(M+H)+:503.16162.Found:503.16004.
［製造例５２］３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル ブロミド（市販）（０．０５２ｍｌ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４２．８ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を５０℃にて２０時間撹拌後、室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除去した。ろ液に水（３０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.62(18H,m),2.53-2.63(2H,m),3.14-3.25(2H,m),3.53-3.62(2H,m),3.98-4.22(4H,m),5.12(2H,s),6.73-6.90(2H,m),7.84(1H,s),7.89(2H,s),8.10-8.20(1H,m).
MS(ESI)m/z:647(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２６ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えて固化させ、減圧下溶媒を留去後、乾燥（真空ポンプ，室温，１時間）して、標記化合物（９４．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.14-3.23(4H,m),4.05(2H,t,J=8.3Hz),4.14(2H,s),5.29(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.05(1H,d,J=2.2Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,s),8.14(2H,s),8.94(2H,br s),12.63(1H,br s).CF3COOHを8.94のピークに含む。
IR(ATR)cm-1:3109,1655,1550,1491,1369,1288,1161,1119,885,684.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C22H21F6N2O4(M+H)+:491.14055.Found:491.1363.
Anal.Calcd for C22H20F6N2O4・1.0TFA:C,47.69;H,3.50;F,28.29;N,4.63.Found:C,47.48;H,3.41;F,28.24;N,4.39.
［製造例５３］３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（WO02/096849）
［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（市販）（２．０４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、室温にてＮａＣｌ（２．００ｇ）および二酸化マンガン（４．３６ｇ）を加えた。反応液を２日間撹拌後、不溶物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．２３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.99(1H,d,J=8.2Hz),8.05(1H,s),8.27(1H,d,J=8.2Hz),10.43-10.46(1H,m).
（２）（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸 エチル エステル
２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．２２ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸 エチル エステル（１．９３ｇ）を加えた。反応液を１５時間加熱還流後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.47(1H,d,J=15.7Hz),7.79-7.86(2H,m),7.96(1H,s),8.03(1H,dd,J=15.7,2.2Hz).
MS(ESI)m/z:313(M+H)+.
（３）（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸 エチル エステル（１．２５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９Ｍトルエン溶液）（１０．０ｍｌ）を加えた。反応混合液を０℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、室温で、１時間撹拌した。反応混合液に無水硫酸マグネシウムを加え、３０分間撹拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60(1H,t,J=5.9Hz),4.38-4.44(2H,m),6.44(1H,dt,J=15.7,5.1Hz),7.02(1H,dd,J=15.7,2.2Hz),7.72-7.79(2H,m),7.89(1H,s).
（４）３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（１４６ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．２６９ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて３日間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33-1.60(18H,m),2.54-2.63(2H,m),3.15-3.23(2H,m),3.55-3.62(2H,m),3.95-4.25(4H,m),4.73(2H,s),6.40-6.50(1H,m),6.71-6.83(1H,m),7.11(1H,d,J=15.4Hz),7.43-7.58(1H,m),7.64-7.80(2H,m),7.89(1H,s),8.20-8.32(1H,m).
MS(ESI)m/z:673(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１５ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１５時間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５（１０ｃｍ））を用いて精製後、目的分画を凍結乾燥し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.41(2H,t,J=6.8Hz),2.88(2H,t,J=6.8Hz),3.13(2H,t,J=8.5Hz),3.64(2H,s),4.04(2H,t,J=8.5Hz),4.80(2H,d,J=3.7Hz),6.72-6.85(2H,m),6.94(1H,s),7.03(1H,d,J=15.4Hz),7.94-8.14(4H,m).COOHおよびNHは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:1643,1493,1346,1282,1269,1171,1115.
MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C24H23F6N2O4(M+H)+:517.15620.Found:517.15459.
Anal.Calcd for C24H22F6N2O4・1.0H2O:C,53.94;H,4.53;F,21.33;N,5.24.Found:C,53.72;H,4.09;F,21.92;N,5.10.
［製造例５４］３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール
（Ｅ）−３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（６２０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、室温にて５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応混合液の不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（６１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(1H,t,J=5.1Hz),1.86-1.96(2H,m),2.96(2H,t,J=7.9Hz),3.70-3.78(2H,m),7.52(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.88(1H,s).
（２）３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール（１４８ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．２６９ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて３日間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.60(18H,m),1.87-1.95(2H,m),2.10(2H,br s),2.54-2.63(2H,m),2.96(2H,t,J=8.2Hz),3.04(2H,t,J=7.7Hz),3.13-3.23(2H,m),3.55-3.62(2H,m),3.95-4.20(2H,m),7.65-7.78(2H,m),7.43-8.15(4H,m).
MS(ESI)m/z:675(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２０８ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１５時間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５（１０ｃｍ））を用いて精製後、目的分画を凍結乾燥し、標記化合物（７１．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99-2.08(2H,m),2.38(2H,t,J=6.7Hz),2.85(2H,t,J=6.7Hz),2.99(2H,t,J=7.5Hz),3.11(2H,t,J=8.4Hz),3.59(2H,s),2.96-3.07(4H,m),6.72(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.83(1H,d,J=2.5Hz),7.79(1H,t,J=8.0Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,s),8.01(1H,d,J=8.0Hz).COOHおよびNHは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:1645,1493,1348,1279,1113.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C24H25F6N2O4(M+H)+:519.17185.Found:519.17069.
Anal.Calcd for C24H24F6N2O4・0.5H2O:C,54.65;H,4.78;F,21.61;N,5.31.Found:C,54.31;H,4.47;F,22.12;N,5.17.
［製造例５５］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（WO2006/131336）
窒素雰囲気下、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステル（３．０ｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛（５１ｍｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、室温にてＰｄ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．４４ｇ）を加え、攪拌下に２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、セライトにて不溶物をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、分離困難な不純物を含む４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステルを得た。
MS(ESI)m/z:309(M+Na)+.
上記の混合物のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１０ｍｌ／２０ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をエーテルにて抽出し、水層部分を分離した。得られた水層に１０％塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥して標記化合物［１．４ｇ（２工程）］を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24-1.41(3H,m),1.48-1.86(7H,m),2.86(1H,t,J=11.5Hz),3.30(1H,s),7.77(1H,d,J=8.1Hz),8.11-8.17(2H,m).
MS(ESI)m/z:273(M+H)+.
（２）４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、室温にて１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（１．３ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.51(7H,m),1.73-1.90(4H,m),2.83-2.99(1H,m),4.71(2H,s),7.45(1H,d,J=7.4Hz),7.50(1H,d,J=8.1Hz),7.60(1H,s).
（３）４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド
４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．１ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５０ｍｌ）に、室温にて塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26-1.49(6H,m),1.78-1.92(5H,m),4.58(2H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,s).
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（９９ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、炭酸カリウム（９９ｍｇ）を加え、５０℃にて１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。得られたろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.52(23H,m),1.71-19.7(5H,m),2.54-2.66(2H,m),2.87-3.01(1H,m),3.17-3.21(2H,m),3.57-3.61(2H,m),3.97-4.22(4H,m),5.00(2H,s),6.77(1H,d,J=9.8Hz),6.82(1H,d,J=9.3Hz),7.47(1H,d,J=7.4Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz),7.66(1H,s),8.13(1H,t,J=9.8Hz).
MS(ESI)m/z:661(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を室温にて加え，２３時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.85(10H,m),2.69-2.87(3H,m),3.18(4H,q,J=7.4Hz),4.05(2H,t,J=8.3Hz),4.13(2H,s),5.11(2H,s),6.87(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.01(1H,d,J=2.5Hz),7.58-7.71(3H,m),7.95(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2925,2854,1720,1655,1556,1491,1419,1375.
MS(ESI)m/z:505(M+H).
Anal.Calcd for C27H31F3N2O4・HCl・1.25H2O:C,57.55;H,6.17;Cl,6.29;F,10.11;N,4.79.Found:C,57.44;H,5.94;Cl,6.66;F,10.07;N,5.18.
［製造例５６］３−［Ｎ−［２−［５−［（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 メチル エステル
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 メチル エステル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、室温にてシクロヒキシルメチル ブロミド（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に、６０％水素化ナトリウム（０．４２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.76-1.05(5H,m),1.14-1.45(4H,m),1.52-1.80(4H,m),1.81-1.99(1H,m),3.97(2H,d,J=7.4Hz),7.92(1H,s).
MS(ESI)m/z:291(M+H)+.
（２）１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 メチル エステルのメタノール／ＴＨＦ溶液（２ｍｌ／４ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え２１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.85-1.01(2H,m),1.07-1.25(2H,m),1.42-1.52(2H,m),1.54-1.71(4H,m),1.89-1.74(1H,m),4.04(2H,d,J=7.1Hz),8.45(1H,s).
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
（３）１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１６ｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に、室温にて１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（０．６１ｍｌ）を加え、１９時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89-1.02(2H,m),1.09-1.32(3H,m),1.55-1.94(6H,m),2.06-2.21(1H,m),3.93(2H,d,J=6.6Hz),4.66(2H,s),7.43(1H,s).
MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［製造例５５］の工程（３）および（４）と同様に、１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６ｇ）を用いて、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-1.34(8H,m),1.40-1.91(23H,m),2.50-2.69(2H,m),3.12-3.27(2H,m),3.50-3.68(2H,m),3.88-4.24(4H,m),5.00(2H,s),6.67-6.87(2H,m),7.41-7.51(1H,m),8.00-8.19(1H,m).
MS(ESI)m/z:665(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−［（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
［製造例５５］の工程（５）と同様に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．３７ｇ）を用いて、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.82-1.22(4H,m),1.36-1.84(6H,m),2.34(3H,t,J=6.6Hz),2.81(2H,t,J=6.5Hz),3.10(2H,t,J=8.3Hz),3.52(2H,s),4.08-3.95(4H,m),4.94(2H,s),6.78(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.89(1H,s),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,s).
MS(ESI)m/z:509(M+H)+.
HR-MS(AqTOF)Calcd for C25H32F3N4O4(M+H)+:509.2376.Found:509.2350.
IR(ATR)cm-1:2922,2850,1728,1643,1620,1595,1493,1403.
Anal.Calcd for C25H31F3N4O4・1.25H2O:C,56.54;H,6.36;F,10.73;N,10.55.Found:C,56.42;H,6.13;F,10.40;N,10.40.
［製造例５７］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（Husain, Mazhar et al., Journal of Biological Chemistry (1980), 255(9), 4189-97.）
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｍａｔｒｉｘ）（５．０ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、硫酸（１ｍｌ）を加え、攪拌下に３時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後に、濃縮した。得られた残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（３．２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.77(3H,s),6.62(1H,dd,J=13.1,2.3Hz),6.69(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.75(1H,t,J=8.8Hz),10.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:171(M+H)+.
（２）４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−フルオロ安息香酸 メチル エステル
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（３．２ｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、室温にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、順次飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５．６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.14(1H,dd,J=9.6,2.5Hz),7.18(1H,dd,J=8.3,3.4Hz),8.08(1H,t,J=8.3Hz).
（３）４−（シクロペンチル）−２−フルオロ安息香酸（WO2006/047195）
［製造例５５］の工程（１）と同様に、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−（フルオロメチル）安息香酸 メチル エステル（１．５ｇ）を用いて、標記化合物（０．７６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43-1.84(6H,m),1.94-2.09(2H,m),2.91-3.08(1H,m),7.15(1H,dd,J=5.9,1.5Hz),7.17(1H,s),7.76(1H,t,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:209(M+H)+.
（４）４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジルアルコール
［製造例５５］の工程（２）と同様に、４−（シクロペンチル）−２−フルオロ安息香酸（０．７６ｇ）を用いて、標記化合物（０．７１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51-1.85(7H,m),1.99-2.14(2H,m),2.89-3.05(1H,m),4.72(2H,d,J=6.4Hz),6.94(1H,dd,J=11.6,1.6Hz),7.02(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz).
（５）４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジルクロリド
４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジルアルコール（０．７１ｇ）に、室温にて塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え、６０℃に加温して１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．５６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-2.17(8H,m),2.82-3.08(1H,m),4.62(2H,s),6.95(1H,d,J=12.3Hz),7.01(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.30(1H,t,J=8.0Hz).
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−（シクロペンチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル クロリド（０．１０ｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．２１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（０．２１ｇ）を加え、６０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06-1.89(23H,m),1.95-2.14(2H,m),2.51-2.65(2H,m),2.89-3.25(3H,m),3.51-3.64(2H,m),3.92-4.29(4H,m),5.06(2H,s),6.74-7.05(5H,m),7.36(1H,t,J=6.8Hz),8.12(1H,t,J=9.6Hz).
MS(ESI)m/z:597(M+H)+.
（７）３−［［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］ プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．２５ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を逆層クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ，ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製した後に、１，４−ジオキサンより凍結乾燥して標記化合物（０．７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45-2.06(8H,m),2.17-2.44(2H,m),2.74-3.18(6H,m),3.62(1H,s),4.03(2H,t,J=8.2Hz),5.02(2H,s),6.82(1H,dd,J=9.1,3.4Hz),6.94(1H,s),7.02-7.15(2H,m),7.31-7.48(1H,m),7.86-8.03(1H,m).
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
［製造例５８］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
［製造例５５］の工程（１）および（２）と同様に、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステル（１．８ｇ）を用いて、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.92(6H,m),1.99-2.17(2H,m),3.32-3.40(1H,m),4.71(2H,d,J=5.9Hz),7.41-7.70(3H,m).
（２）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［製造例５５］の工程（３）および（４）と同様に、４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．２９ｇ）を用いて、標記化合物（０．４７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34-1.91(23H,m),1.98-2.16(3H,m),2.53-2.70(2H,m),3.09-3.25(2H,m),3.30-3.48(1H,m),3.51-3.64(2H,m),3.90-4.26(4H,m),5.02(2H,s),6.70-6.87(2H,m),7.48(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,s),8.06-8.23(1H,m).
（３）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．４７ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラシュＬ）を用いて精製した後に、ジエチルエーテルにて固化させて標記化合物（０．３１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51-1.74(4H,m),1.77-2.02(4H,m),2.31-2.43(2H,m),2.75-2.92(2H,m),3.03-3.21(2H,m),3.49-3.64(2H,m),3.95-4.09(2H,m),5.10(2H,s),6.82(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,s),7.57-7.71(4H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2951,2870,1658,1595,1491,1415,1377.
［製造例５９］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−（フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
４―フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（アルドリッチ）（０．９６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．４７ｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（２．１ｇ）を加え、７０℃に加温にして７時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.96(1H,d,J=8.1Hz),7.12(2H,d,J=8.1Hz),7.29(1H,d,J=7.4Hz),7.41-7.48(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.21(1H,s),9.96(1H,s).
MS(ESI)m/z:267(M+H)+.
（２）４−（フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
４−（フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）を加え、２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（８８．０ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１５２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．１７８ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１８時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.10-8.17(1H,m),7.68-7.76(1H,m),7.43-7.53(1H,m),7.33-7.41(2H,m),7.13-7.20(1H,m),7.00-7.08(2H,m),6.90-6.96(1H,m),6.74-6.85(2H,m),5.00(2H,s),3.99-4.82(4H,m),3.54-3.62(2H,m),3.14-3.23(2H,m),2.54-2.63(2H,m),1.37-1.58(18H,m).
MS(ESI)m/z:671(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１３５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、６時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルム／メタノール（３：１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77(2H,s),0.82-0.95(1H,m),1.05(3H,d,J=6.6Hz),1.27(2H,s),2.19-2.22(1H,m),2.37-2.71(4H,m),3.09-3.30(2H,m),3.57-4.27(2H,m),5.02(2H,s),6.75-6.89(2H,m),7.05(1H,s),7.41-7.53(1H,m),7.66(1H,s).
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
［製造例６０］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
イソプロペニルボロン酸の合成法（参考文献：ＵＳ２００７／３５３９およびＵＳ２００６／４７２８４５）
（１）４−イソプロペニル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．５８ｇ）のトルエン溶液（１４ｍｌ）に、イソプロペニルボロン酸（ＵＳ２００７／３５３９およびＵＳ２００６／４７２８４５）（７７０ｍｇ）、炭酸セシウム（４．４０ｇ）、水（７．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５２０ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.09(3H,s),3.95(3H,s),4.92(1H,s),5.27(1H,t,J=1.5Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),8.32(1H,d,J=1.2Hz).
MS(ESI)m/z:245(M+H)+.
（２）４−イソプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−イソプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．０５ｇ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）に５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１時間半攪拌した。反応液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（１．０２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),3.37-3.44(1H,m),3.94(3H,s),7.56(1H,d,J=8.3Hz),8.16(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.28(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)m/z:247(M+H)+.
（３）（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−イソプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１７７ｍｇ）を加えて、加熱還流下で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（８４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6.9Hz),1.72(1H,s),3.32-3.38(1H,m),4.71(2H,s),7.46-7.52(2H,m),7.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:201(M-OH)+.
（４）４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン
（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（８３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．３８ｍｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで２滴）を加えて５０℃で１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（８１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6.9Hz),3.32-3.39(1H,m),4.59(2H,s),7.46-7.61(3H,m).
（５）３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２３１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１１８ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.40-1.50(18H,m),2.55-2.63(2H,m),3.16-3.22(2H,m),3.33-3.39(1H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.18(4H,m),5.01(2H,s),6.76-6.84(2H,m),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,s),8.10-8.15(1H,m).
MS(ESI)m/z:621(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１０ｍｇ）ジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌後、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を追加し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、懸濁洗浄し、標記化合物（２７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(6H,d,J=6.6Hz),2.73(2H,t,J=7.4Hz),3.16-3.27(5H,m),4.04-4.14(4H,m),5.13(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.02(1H,d,J=2.7Hz),7.66-7.71(3H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2962,1641,1182,1133,1116.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C24H28F3N2O4(M+H)+:465.20012;found 465.20006.
Anal.Calcd for C24H27F3N2O4・CF3CO2H:C,53.98;H,4.88;F,19.70;N,4.84.Found:C,53.98;H,4.96;F,19.44;N,4.63.
［製造例６１］３−［Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）［４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステル（８７８ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９Ｍトルエン溶液）（９．１０ｍｌ）を加えた。反応混合液を０℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。反応混合液に無水硫酸マグネシウムを加え、３０分間撹拌後、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製して標記化合物（７３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(1H,d,J=0.5Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,0.5Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),5.22(1H,t,J=1.5Hz),4.88(1H,s),4.75(2H,d,J=5.9Hz),2.07(3H,s),1.73(1H,t,J=5.9Hz).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル［［４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ジフェニルシラン
［４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（７３５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてＴＥＡ（０．７１１ｍｌ）、ＤＭＡＰ（４２．０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル クロリド（１．０６ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温にて２日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製して標記化合物（１．４７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65-7.70(4H,m),7.58(1H,s),7.3,5-7.47(7H,m),7.20(1H,d,J=7.8Hz),5.21(1H,t,J=1.6Hz),4.88(1H,s),4.78(2H,s),2.07(3H,s),1.10(9H,s).
（３）ｔｅｒｔ−ブチル［［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ジフェニルシラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８６２１）
ジエチル亜鉛（１．０Ｍヘキサン溶液）（２．２３ｍｌ）にジクロロメタン（４０ｍｌ）を加えた後、０℃にてＴＦＡ（１７２μｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。反応混合液を２０分間撹拌後、ジヨードメタン（１８０μｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合液を２０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ジフェニルシラン（４９０ｍｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合液を室温まで昇温し、１５時間撹拌後、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（４４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64-7.70(4H,m),7.54(1H,s),7.50(1H,d,J=8.1Hz),7.34-7.46(7H,m),4.75(2H,s),1.35(3H,s),1.10(9H,s)0.87-0.93(2H,m),0.74-0.78(2H,m).
（４）［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８６２１）
ｔｅｒｔ−ブチル［［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ジフェニルシラン（４４２ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に、０℃にてフッ化水素−ピリジン混合物（０．５００ｍｌ）を加えた後、室温にて１６時間撹拌した。反応液を撹拌された氷水（３０ｍｌ）にあけ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(1H,d,J=1.5Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.46(1H,d,J=7.9Hz),4.71(2H,s),1.69(1H,br s),1.35(3H,s),0.88-0.93(2H,m),0.75-0.80(2H,m).
MS(ESI)m/z:213(M-OH)+.
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１７２ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（３２３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３５ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．４０７ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１７時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（４８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.3,5-8.16(4H,m),6.73-6.85(2H,m),5.01(2H,s),3.97-4.30(6H,m),3.58-3.68(2H,m),3.13-3.23(2H,m),2.63-2.73(2H,m),1.20-1.60(15H,m),0.88-0.94(2H,m),0.75-0.81(2H,m).
MS(ESI)m/z:605(M+H)+.
（６）３−「Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（０．４９ｇ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（４ｍｌ／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え２日間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルム／メタノール（１０／１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸の粗生成物を得、引続き次の反応に用いた。
上記の３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルム／メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去し、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.66-1.01(4H,m),1.33-1.34(3H,m),2.41(2H,t,J=7.1Hz),2.88(2H,t,J=7.2Hz),3.17(1H,d,J=8.0Hz),3.34(2H,d,J=0.7Hz),3.53(1H,s),4.07(2H,t,J=8.2Hz),5.07(2H,s),6.84-6.67(1H,m),6.90(1H,s),7.49-7.70(3H,m),8.04(1H,d,J=9.0Hz).
IR(ATR)cm-1:2925,2854,1720,1655,1556,1491,1419,1375.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
［製造例６２］３−［Ｎ−［２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル
３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル（WO1993/25535；６２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、８０℃で１．１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、イソプロピル ヨージド（４４０μｌ）を加え、８０℃下１日攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え７５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.53(3H,s),1.55(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.50-4.60(1H,m),8.01(1H,s).
MS(ESI)m/z:251(M+H)+.
（２）［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル（６２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１６ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１１２ｍｇ）を加え、攪拌下に４０分間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後，水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（５０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(3H,s),1.52(3H,s),4.47-4.57(1H,m),4.67(2H,s),7.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:209(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（２１０μｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３９８ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６０６ｍｇ）を加え、室温にて１日攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,s),1.41(3H,s),1.43(6H,s),1.49(6H,s),1.52(6H,d,J=6.8Hz),2.57-2.61(2H,m),3.19(2H,q,J=8.7Hz),3.58(2H,m),4.01-4.07(2H,m),4.18(2H,s),4.52(1H,m),4.98(2H,s),6.76-6.80(2H,m),7.55(1H,m),8.13(1H,m).
MS(ESI)m/z:611(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−［２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４４８ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン混合溶液（１６ｍｌ）に溶解し、室温にて５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.49(3H,s),1.51(3H,s),2.64-2.67(4H,m),3.24(2H,t,J=7.8Hz),4.06-4.11(4H,m),4.53-4.60(1H,m),4.98(2H,s),6.81(1H,d,J=8.8Hz),6.91(1H,s),7.89(1H,s),8.04(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:1641,1493,1363,1325,1286,1267,1172,1153,1122,1068,1012,845,798.
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
Anal.Calcd for C21H25F3N4O4・0.1CF3COOH・H2O:C,52.62;H,5.65;F,12.96;N,11.58.Found:C,52.56;H,5.45;F,12.62;N,11.15.
［製造例６３］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル
３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル（６２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１９５ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、シクロヘキシル ブロミド（５４８μｌ）を加え、８０℃で１日間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え７５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.28(2H,m),1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.42-1.47(2H,m),1.64-1.77(2H,m),1.90-1.94(2H,m),2.17-2.21(2H,m),4.16(1H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),8.00(1H,s).
MS(ESI)m/z:291(M+H)+.
（２）［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル（１５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（２７．２ｍｇ）を加え、攪拌下に３５分間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.30(2H,m),1.40-1.43(2H,m),1.65-1.71(2H,m),1.89-1.92(2H,m),2.15-2.17(2H,m),4.10-4.16(1H,m),4.67(2H,s),7.51(1H,s).
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
（３）５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１２５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（１１０μｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、溶媒を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２０９ｍｇ）および５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１８ｍｇ）を加え、７０℃で１日間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.28(2H,m),1.39-1.43(2H,m),1.58(9H,s),1.65-1.75(2H,m),1.89-1.92(2H,m),2.16-2.17(2H,m),3.06(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,br s),4.12-4.15(1H,m),4.97(2H,s),6.75-6.77(2H,m),7.26(1H,s),7.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
（４）５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリン
５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１６５ｍｇ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で２．４時間攪拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過および濃縮して標記化合物の粗生成物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリンの粗生成物（４５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４５ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（６３μｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.28(2H,m),1.40-1.42(12H,m),1.49(6H,s),1.66-1.72(4H,m),1.88-1.91(2H,m),2.14-2.17(2H,m),2.59(2H,m),3.17-3.19(2H,m),3.56-3.58(2H,m),3.98-4.06(2H,m),4.09-4.17(3H,m),4.98(2H,s),6.75-6.79(2H,m),7.54(1H,d,J=8.3Hz),8.11-8.13(1H,m).
MS(ESI)m/z:651(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン混合溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて６時間攪拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.30-1.33(2H,m),1.46-1.48(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.90-1.93(2H,m),2.09-2.12(2H,m),2.56-2.57(2H,m),4.08-4.10(2H,m),4.16-4.20(2H,m),4.98(3H,m),6.80-6.81(1H,m),6.90(1H,s),7.88(1H,s),8.04(1H,d,J=8.8Hz).（4H分CD3ODピークと重なり確認できなかった。）
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
［製造例６４］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル
３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル（６２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、シクロペンチル ヨージド（４８０μｌ）を加え、８０℃で２１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え７５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の粗生成物（８５７ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
（２）［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステルの粗生成物（８５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１４０ｍｇ）を加え、攪拌下に１時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（７０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.88(1H,m),1.66-1.72(2H,m),1.81-1.90(2H,m),1.99(2H,m),2.13-2.19(2H,m),4.65-4.66(3H,m),7.50(1H,s).
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（３１２μｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、溶媒を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５９０ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３９５ｍｇ）を加え、室温にて週末攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.43(12H,m),1.50(6H,s),1.70-1.76(2H,m),1.85-1.90(2H,m),1.97-2.03(2H,m),2.14-2.20(2H,m),2.55-2.63(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.57-3.59(2H,m),3.99-4.06(2H,m),4.09(1H,s),4.18(1H,s),4.62-4.69(1H,m),8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:637(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４０７ｍｇ）を１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に溶解し、室温にて１日間攪拌した。さらに反応混合液にＴＦＡ（５０ｍｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.72-1.75(2H,m),1.87-1.90(2H,m),1.99-2.01(2H,m),2.16-2.18(2H,m),2.66-2.68(2H,m),3.23-3.26(2H,m),4.08-4.12(4H,m),4.73-4.77(1H,m),4.98(2H,s),6.81-6.83(1H,m),6.91(1H,s),7.87(1H,s),8.04-8.06(1H,m).（2H分CD3ODピークと重なり確認できなかった。）
IR(ATR)cm-1:1643,1493,1363,1286,1269,1167,1122,1070,1018,845,800.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
Anal.Calcd for C23H27F3N4O4・0.1CF3COOH・H2O:C,54.65;H,5.75;F,12.30;N,10.99.Found:C,54.54;H,5.45;F,12.39;N,10.97.
［製造例６５］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−（ブロモメチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６６８ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３７３ｍｇ）を加え、室温にて週末攪拌した。さらに反応混合液を７０℃に昇温し、１日攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(6H,s),1.43(6H,s),1.50(6H,s),2.56-2.63(2H,m),3.17-3.20(2H,m),3.58-3.60(2H,m),4.03-4.15(2H,m),4.18(2H,s),5.12(2H,s),6.82-6.84(2H,m),6.91(1H,s),7.49(5H,s),8.12-8.15(1H,m).
MS(ESI)m/z:645(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１７０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.57(2H,t,J=6.1Hz),3.23-3.26(4H,m),4.07-4.09(4H,m),5.13(2H,s),6.87-6.89(1H,m),6.97-6.99(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.50-7.55(5H,m),8.05(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:1653,1597,1489,1348,1290,1265,1232,1184,1126,1107,1082,1039,987,812.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H23F3N4O4・0.1CF3COOH・H2O:C,56.13;H,4.89;F,12.11;N,10.82.Found:C,56.08;H,4.72;F,12.02;N,10.85.

［製造例６６］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＧＢ２１４９４０２，５００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１６ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（８９ｍｇ）を加え、攪拌下に２．３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を濃縮して標記化合物（３９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.84-1.86(1H,m),4.78(2H,d,J=4.6Hz),7.44-7.48(5H,m),7.77(1H,s).
MS(ESI)m/z:243(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に塩化チオニル（２２６μｌ）およびＤＭＦ（触媒量）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５１４ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２８６ｍｇ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(6H,s),1.45(6H,d,J=8.5Hz),1.50(6H,s),2.56-2.63(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.58-3.59(2H,m),4.05-4.14(4H,m),5.08(2H,s),6.79-6.84(2H,m),7.48-7.49(5H,m),7.81(1H,s),8.14-8.16(1H,m).
MS(ESI)m/z:645(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１７０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.3,5-2.36(2H,m),2.82-2.84(2H,m),3.13-3.15(4H,m),4.04(2H,t,J=8.5Hz),5.09(2H,s),6.84-6.86(1H,m),6.98(1H,s),7.50-7.51(2H,m),7.57-7.58(3H,m),7.99-8.01(2H、m).
IR(ATR)cm-1:1643,1595,1493,1363,1313,1267,1223,1184,1111,1063,1022,974,847,798,764,692,606.
MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H23F3N4O4・0.08CF3COOH・0.5H2O:C,57.28;H,4.79;F,12.15;N,11.06.Found:C,57.37;H,4.67;F,11.94;N,11.01.
［製造例６７］３−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニルカルボニルアミノ］プロピオン酸
（１）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸 エチル エステル（ＥＰ４０１１６６；２．３８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、攪拌下に１．０ＭＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１３．３ｍｌ）を滴下した。反応混合液を同温で１時間攪拌後、ヨードメタン（１．１１ｍｌ）を加えた。反応混合液を徐々に室温に戻しながら２０時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製して標記化合物（４１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.68-2.78(2H,m),2.90-2.99(1H,m),4.08(2H,q,J=7.1Hz),6.74-6.81(2H,m),7.16-7.09(1H,m).
MS(ESI)m/z:229(M+H)+.
（２）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノール
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル（４４１ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下０℃で、０．９９Ｍ−ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（２．９０ｍｌ）を滴下した。４時間攪拌後、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製して標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノール（２５０ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（３１８ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（５３１ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下にＤＩＡＤ（４１６μｌ）を滴下した。反応混合液を１７時間攪拌後、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製して標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.55(9H,br s),2.15-2.27(1H,m),2.56(1H,dd,J=13.7,7.8Hz),2.84(1H,dd,J=13.9,6.6Hz),3.04(2H,t,J=8.8Hz),3.70-3.77(2H,m),3.96(2H,br s),6.64-6.81(4H,m),7.07-7.15(1H,m),7.80-7.27(1H,m).
MS(ESI)m/z:186(M+H)+.
（４）５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン（１０５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ／４０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで固化させた後、固体をろ取、乾燥して標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,d,J=6.6Hz),2.25(1H,td,J=13.1,6.4Hz),2.59(1H,dd,J=13.3,7.7Hz),2.83(1H,dd,J=13.7,6.6Hz),3.27(2H,t,J=7.2Hz),3.77(2H,d,J=5.9Hz),3.96(2H,t,J=7.4Hz),6.75-6.85(4H,m),7.06-7.14(1H,m),7.52(1H,d,J=9.3Hz),11.60(2H,br s).
MS(ESI)m/z:304(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン 塩酸塩（５５ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノ酢酸（４９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ）およびＴＥＡ（１１３μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製して標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.37-1.51(18H,m),2.15-2.28(1H,m),2.52-2.65(3H,m),2.84(1H,dd,J=13.4,6.6Hz),3.18(2H,q,J=8.5Hz),3.59(2H,q,J=6.7Hz),3.72-3.77(2H,m),3.96-4.19(4H,m),6.81-6.64(4H,m),7.16-7.07(1H,m),8.10(1H,t,J=9.8Hz).
MS(ESI)m/z:589(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）３−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニルカルボニルアミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ／４０ｍｍｏｌ）を加え、１日間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで固化した後、固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.94(3H,d,J=6.8Hz),2.10-2.21(1H,m),2.48-2.57(2H,m),2.73-2.85(3H,m),3.13-3.30(3H,m),3.79(2H,d,J=5.9Hz),4.06(2H,t,J=8.2Hz),4.13(2H,s),6.76(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),6.87-6.90(1H,m),7.02(1H,td,J=8.5,2.5Hz),7.14-7.21(1H,m),7.36-7.29(1H,m),7.95(1H,d,J=8.8Hz).CO2HとNHHClのプロトンピークは観測されず。
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
［製造例６８］３−［２−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸
（１）４−ヨード−３−メチル安息香酸 メチル エステル
４−ヨード−３−メチル安息香酸（３．００ｇ）にメタノール（１２０ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、塩化チオニル（４．１８ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応温度を６０℃まで昇温し、終夜加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮して標記化合物（３．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),3.91(3H,s),7.50(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.88-7.90(2H,m).
MS(ESI);m/z:277(M+H)+.
（２）３−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−ヨード−３−メチル安息香酸 メチル エステル（３．１６ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１４．５ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１８ｇ）にＤＭＦ（１１０ｍｌ）を加え、９０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．６６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),3.95(3H,s),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.93(1H,d,J=8.1Hz),7.96(1H,s).
（３）（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
３−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０６０ｇ）を加えた。反応混合液を、攪拌下で３時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72(1H,t,J=5.9Hz),2.48-2.50(3H,m),4.73(2H,d,J=5.6Hz),7.26-7.26(1H,m),7.29(1H,s),7.59(1H,d,J=7.8Hz).
（４）３−［Ｎ−［２−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１６ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（８ｍｌ）に塩化チオニル（０．３０ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０７０ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物（０．１６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を得た。これに、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０４１ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.43-2.48(3H,m),2.53-2.56(2H,m),3.21-3.23(2H,m),3.64-3.77(2H,m),4.04-4.13(4H,m),5.11(2H,s),6.81-6.84(1H,m),6.94(1H,s),7.40-7.43(2H,m),7.62(1H,d,J=8.1Hz),8.01-8.06(1H,m).
MS(ESI);m/z:437(M+H)+.
Anal.Calcd for C22H23F3N2O4・0.25H2O:C,59.93;H,5.37;N,6.35;F,12.93.Found:C,60.03;H,5.20;N,6.33;F,12.63.
IR(ATR)cm-1:493,1362,1115,1045,843,607.
［製造例６９］３−［２−［５−（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸
（１）３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸 メチル エステル
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（５．００ｇ）にメタノール（１００ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、塩化チオニル（６．９１ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応温度を６０℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮して標記化合物（５．２７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.91(3H,s),7.33(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI);m/z:279(M+H)+.
（２）３−ベンジルオキシ−４−ヨード安息香酸 メチル エステル
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸 メチル エステル（５．２７ｇ）、ベンジル ブロミド（２．７０ｍｌ）および炭酸カリウム（７．８５ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中、攪拌下に１５時間加熱還流した。反応温度を室温まで戻し、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（７．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.91(3H,s),5.21(2H,s),7.34-7.43(4H,m),7.52-7.54(3H,m),7.88(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI);m/z:369(M+H)+.
（３）３−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−ベンジルオキシ−４−ヨード安息香酸 メチル エステル（６．９７ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２３．９ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６１ｇ）にＤＭＦ（１９０ｍｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５．８８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),5.25(2H,s),7.34-7.35(1H,m),7.38-7.42(2H,m),7.46(2H,d,J=7.1Hz),7.66-7.69(2H,m),7.73(1H,s).
（４）３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（５．８８ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（ｗｅｔ）（１．２０ｇ）にメタノール（２００ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３．９４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),6.03(1H,s),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,s).
（５）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（３．００ｇ）、ＴＥＡ（２．８５ｍｌ）、ＤＭＡＰ（０．１７０ｇ）にジクロロメタンを加え、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６８ｍｌ）を滴下した。反応混合液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４．７１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),7.86(1H,d,J=8.1Hz),8.15-8.17(2H,m).
（６）３−イソブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、２−メチルプロピルホウ酸（０．３５ｇ）、炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.6Hz),1.97-2.04(1H,m),2.70(2H,d,J=6.9Hz),3.95(3H,s),7.69-7.70(1H,m),7.93-7.94(1H,m),7.98(1H,s).
（７）（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
３−イソブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２４ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０６０ｇ）を加え、攪拌下に３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.72(1H,t,J=5.9Hz),1.92-2.02(1H,m),2.66(2H,d,J=7.4Hz),4.74(2H,d,J=5.9Hz),7.28-7.31(2H,m),7.61(1H,d,J=8.1Hz).
（８）３−［Ｎ−［２−［５−（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１６ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（７ｍｌ）に塩化チオニル（０．２６ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０９ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１８ｇ）を得た。得られた油状物に４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.90(6H,d,J=6.6Hz),1.91-1.98(1H,m),2.66-2.70(4H,m),3.21(2H,t,J=8.3Hz),3.33-3.35(2H,m),4.06(2H,t,J=8.3Hz),4.12(2H,s),5.13(2H,s),6.83(1H,d,J=8.9Hz),6.93(1H,s),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,s),7.64(1H,d,J=8.1Hz),8.02(1H,d,J=8.9Hz).
MS(ESI);m/z:479(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H29F3N2O4・1.75H2O:C,58.87;H,6.42;N,5.49.Found:C,58.62;H,6.00;N,5.26.
IR(ATR)cm-1:2960,1651,1597,1491,1309,1113.
［製造例７０］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、シクロプロピルホウ酸（０．２９ｇ）および炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.84-0.86(2H,m),1.06-1.11(2H,m),2.21-2.25(1H,m),3.93(3H,s),7.67-7.69(2H,m),7.89(1H,t,J=4.4Hz).
（２）（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２７ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０７０ｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.78-0.82(2H,m),1.01-1.05(2H,m),1.70(1H,t,J=5.8Hz),2.21-2.22(1H,m),4.71(2H,d,J=5.8Hz),7.04(1H,s),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz).
（３）３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．２２ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（０．３７ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０８０ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１２ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１６ｇ）を得た。得られた油状物に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０３８ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.66-0.70(2H,m),0.92-0.97(2H,m),2.06-2.09(1H,m),2.52(2H,t,J=6.4Hz),3.12(2H,t,J=8.1Hz),3.54-3.66(2H,m),3.96-4.00(4H,m),4.99(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.82(1H,d,J=2.5Hz),7.06(1H,s),7.26(1H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI);m/z:463(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H25F3N2O4・1.5H2O:C,58.89;H,5.77;N,5.72.Found:C,58.92;H,5.40;N,6.06.
IR(ATR)cm-1:1652,1489,1311,1107,1039,827.
［製造例７１］３−［Ｎ−［２−［５−（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−イソプロペニル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、イソプロペニルホウ酸（０．４３ｍｌ）および炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.09(3H,s),3.95(3H,s),4.91(1H,s),5.27-5.2(1H,m),7.72(1H,d,J=8.2Hz),7.92(1H,s),8.01(1H,d,J=8.2Hz).
（２）３−イロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−イソプロペニル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２８ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（ｗｅｔ）（０．０６０ｇ）にメタノール（１０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),3.3,5-3.42(1H,m),3.95(3H,s),7.67(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz),8.14(1H,s).
（３）（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
（３−イロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０７０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27-1.28(6H,m),1.74(1H,t,J=5.9Hz),3.3,5-3.38(1H,m),4.76(2H,d,J=5.9Hz),7.23-7.26(1H,m),7.46(1H,s),7.59(1H,d,J=8.1Hz).
（４）３−［Ｎ−［２−［５−（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１９ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（０．３２ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残渣の０．０７ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１９ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を得た。得られた油状物に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6.6Hz),2.64-2.66(2H,m),3.12-3.19(4H,m),3.36-3.37(1H,m),3.75-3.78(2H,m),3.96(2H,t,J=8.2Hz),5.03(2H,s),6.77-6.79(2H,m),7.29-7.30(1H,m),7.49(1H,s),7.58(1H,d,J=8.2Hz),8.07(1H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI);m/z:465(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H27F3N2O4・1.5H2O:C,58.65;H,6.15;N,5.70.Found:C,58.41;H,5.79;N,5.43.
IR(ATR)cm-1:2962,1643,1491,1309,1109,829.
［製造例７２］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シクロブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．６０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２０ｇ）、シクロブチルホウ酸（０．５１ｇ）および炭酸セシウム（２．８ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して標記化合物を不純物との混合物（０．２３ｇ）として得た。
（２）（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
不純物との混合物である上記の（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０６０ｇ）を加え、攪拌下に３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、さらに０℃に冷却後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.77(1H,m),1.85-1.89(1H,m),1.99-2.09(1H,m),2.18-2.26(2H,m),2.34-2.36(2H,m),3.89-3.91(1H,m),4.78(2H,d,J=5.6Hz),7.27(1H,d,J=5.6Hz),7.58-7.62(2H,m).
（３）３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．０４０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．０７０ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．０７０ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．０８０ｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．０６０ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して標記化合物の（０．０４４ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.86-1.90(1H,m),2.01-2.10(1H,m),2.17-2.27(2H,m),2.32-2.34(2H,m),2.83(2H,t,J=6.7Hz),3.23-3.28(2H,m),3.38(2H,t,J=6.7Hz),3.89-3.91(1H,m),4.08(2H,t,J=8.3Hz),4.15(2H,s),5.17(2H,s),6.86(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.97(1H,d,J=2.6Hz),7.40(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,s),8.05(1H,d,J=8.7Hz).
MS(ESI);m/z:477(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H27F3N2O4・CF3CO2H,0.25H2O:C,54.50;H,4.83;N,4.71;F,19.16.Found:C,54.52;H,4.75;N,4.65;F,19.47.
IR(ATR)cm-1:1725,1655,1496,1423,1182,1119.
［製造例７３］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シクロペンテン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、シクロペンテン−１−イルホウ酸（０．１４ｇ）および炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.00-2.07(2H,m),2.51-2.55(2H,m),2.66-2.68(2H,m),3.94(3H,s),5.75-5.78(1H,m),7.72(1H,d,J=8.1Hz),7.95(1H,s),7.98(1H,d,J=8.1Hz).
（２）（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−シクロペンテン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２３ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（ｗｅｔ）（０．０４０ｇ）にメタノール（１０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.78(4H,m),1.89-1.90(2H,m),2.09-2.12(2H,m),3.37-3.40(1H,m),3.95(3H,s),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,d,J=8.1Hz),8.13(1H,s).
（３）（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（０．２０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０５０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合液を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.64(2H,m),1.67-1.78(3H,m),1.80-1.91(2H,m),2.06-2.11(2H,m),3.33-3.41(1H,m),4.74(2H,d,J=5.6Hz),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,s),7.58(1H,d,J=8.1Hz).
（４）３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．１．５ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．１７ｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１７ｇ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．２３ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.62-1.64(2H,m),1.73-1.74(2H,m),1.86-1.89(2H,m),2.04-2.07(2H,m),2.83(2H,t,J=6.7Hz),3.24(2H,t,J=8.3Hz),3.38-3.39(3H,m),4.07(2H,t,J=8.3Hz),4.15(2H,s),5.14(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.95(1H,d,J=2.6Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.60(2H,d,J=8.1Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI);m/z:491(M+H)+.
Anal.Calcd for C26H29F3N2O4・CF3CO2H,0.25H2O:C,55.22;H,5.05;N,4.60;F,18.72.Found:C,55.32;H,5.05;N,4.53;F,18.88.
IR(ATR)cm-1:1728,1657,1495,1182,1115,1036.
［製造例７４］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン（Ｎｅｓ，Ｗ．Ｒ．ａｎｄ Ｂｕｒｇｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５０），７２，５４０９−１３）
フェニルグリオキサール一水和物（５．０ｇ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１１ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（３７５ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、フッ化セシウム（０．５７ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応温度を室温まで昇温し、５時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、６Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌後、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.25(1H,d,J=8.3Hz),5.40-5.44(1H,m),7.55(2H,t,J=7.8Hz),7.70-7.72(1H,m),7.99(2H,d,J=7.6Hz).
（２）酢酸 １−ベンゾイル−２，２，２−トリフルオロエチル エステル
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン（０．６５ｇ）、無水酢酸（０．６０ｍｌ）、ＴＥＡ（１．３ｍｌ）にジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．７１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),6.29(1H,q,J=6.9Hz),7.52(2H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,t,J=7.6Hz),7.97(2H,d,J=7.6Hz).
（３）２−メチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール
酢酸 １−ベンゾイル−２，２，２−トリフルオロエチル エステル（０．７１ｇ）、酢酸アンモニウム（０．６７ｇ）に酢酸（５ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応温度を室温までもどし、飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),7.41-7.47(3H,m),7.66-7.67(2H,m).
（４）２−ブロモメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール
２−メチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール（０．２５ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．０３０ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２０ｇ）に四塩化炭素（１０ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４０ｇ）を加え、終夜加熱還流した。さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４０ｇ）を加え、３日間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物と不純物の混合物（０．１４ｇ）を得た。
（５）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
上記の２−ブロモメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾールと不純物の混合物（０．０９０ｇ）に、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状物（０．０７０ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮することで、標記化合物（０．０６２ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.79-2.81(2H,m),3.24-3.28(2H,m),3.36-3.38(2H,m),4.09(2H,t,J=8.3Hz),4.14(2H,s),5.28(2H,s),6.93(1H,d,J=9.1Hz),7.05(1H,s),7.48-7.49(3H,m),7.67-7.68(2H,m),8.08(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI);m/z:490(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H22F3N3O5・CF3CO2H:C,51.75;H,3.84;N,6.96.Found:C,51.60;H,3.91;N,6.74.
IR(ATR)cm-1:1660,1491,1188,1126,977,798.
［製造例７５］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−シクロプロピルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（２．０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．２ｇ）、シクロプロピルホウ酸（２．７ｇ）および炭酸セシウム（１７ｇ）に水（２５ｍｌ）。トルエン（５０ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.66-0.68(2H,m),0.97-0.99(2H,m),1.94(1H,tt,J=8.4,3.9Hz),7.31-7.31(1H,m),7.50(1H,d,J=1.5Hz),9.85(1H,dd,J=1.2,0.5Hz).
（２）４−シクロプロピル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロプロピルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ）、Ｎ−ヨードこはく酸イミド（０．８１ｇ）に酢酸（３ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．７８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.62-0.70(2H,m),0.99-1.09(2H,m),1.86(1H,tt,J=8.5,4.0Hz),7.26(1H,d,J=0.5Hz),9.71(1H,d,J=0.5Hz).
（３）４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロプロピル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド（０．７３ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３．３ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５０ｇ）にＤＭＦ（３０ｍｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77-0.80(2H,m),1.10-1.15(2H,m),2.11-2.13(1H,m),7.26-7.26(1H,m),9.87(1H,s).
（４）（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール
４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．５７ｇ）のメタノール溶液（２５ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．５６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.70-0.72(2H,m),1.00-1.05(2H,m),1.84(1H,t,J=6.0Hz),2.09-2.09(1H,m),4.75-4.76(2H,m),6.49(1H,s).
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール（０．０８０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．１３ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０６ｇに、炭酸カリウム（０．１０ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１０ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１４ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.74-0.76(2H,m),1.02-1.05(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.57(2H,t,J=6.5Hz),3.20-3.22(2H,m),4.06-4.08(4H,m),4.57-4.59(2H,m),5.17(2H,s),6.73(1H,s),6.81-6.82(1H,m),6.92(1H,s),8.03(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI);m/z:469(M+H)+.
Anal.Calcd for C22H23F3N2O4S・0.05CF3CO2H,0.5H2O:C,54.93;H,5.02;N,5.80;F,12.38;S,6.64.Found:C,54.80;H,4.79;N,5.80;F,12.43;S,6.53.
IR(ATR)cm-1:1643,1491,1288,1109,1016,845.
［製造例７６］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）５−ヨード−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸 エチル エステル
４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸 エチル エステル（０．５０ｇ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．５３ｇ，２．４ｍｍｍｏｌ）に酢酸（３ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.1Hz),4.49(2H,q,J=7.1Hz),7.42-7.48(3H,m),7.86-7.87(2H,m).
MS(ESI);m/z:360(M+H)+.
（２）４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸 エチル エステル
５−ヨード−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸 エチル エステル（０．６０ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２．１ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加え、９０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．４４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.47(3H,m),4.52(2H,q,J=7.1Hz),7.46-7.47(3H,m),7.69-7.71(2H,m).
MS(ESI);m/z:302(M+H)+.
（３）（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）メタノール
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸 エチル エステル（０．４４ｇ）のメタノール溶液（１．５ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（４）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）メタノール（０．１２ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．１７ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で９時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。
上記油状物に炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１２ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を加え懸濁させ、室温で３６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１３ｇ）を得た。この油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物の（０．０３２ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.57(2H,t,J=6.5Hz),3.26-3.27(4H,m),4.09-4.10(4H,m),5.45(2H,s),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.05(1H,s),7.48(3H,t,J=3.2Hz),7.65(2H,d,J=3.2Hz),8.10(1H,d,J=8.9Hz).
MS(ESI);m/z:506(M+H)+.
Anal.Calcd for C24H22F3N3O4S・0.1CF3CO2H,1.5H2O:C,53.44;H,4.65;N,7.73;F,11.53;S,5.90.Found:C,53.38;H,4.41;N,7.39;F,11.89;S,5.81.
IR(ATR)cm-1:1666,1489,1344,1132,1016,704.
［製造例７７］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（２．０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．２ｇ）、２−メチルプロピルホウ酸（３．２ｇ）および炭酸セシウム（１７ｇ）に水（２５ｍｌ）、トルエン（５０ｍｌ）を加え、窒素気流下、攪拌下に終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の混合物（１．４ｇ）を得た。
（２）５−ヨード−４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．７４ｇ）に酢酸（３ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）を加え、５０℃で９時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．６８ｇ２工程）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.90-1.97(1H,m),2.48(2H,d,J=7.1Hz),7.32(1H,s),9.76(1H,d,J=0.5Hz).
（３）４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド
５−ヨード−４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．６８ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸 メチル エステル（３．３ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４４ｇ）にＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え、８０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(6H,d,J=6.6Hz),1.92-1.99(1H,m),2.63(2H,d,J=7.4Hz),7.58-7.58(1H,m),9.92(1H,s).
（４）４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール
４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．３８ｇ）のメタノール溶液（１．５ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．３６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=6.6Hz),1.84-1.94(2H,m),2.54-2.56(2H,m),4.80(2H,d,J=5.9Hz),6.82(1H,s).
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール（０．０６０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．０９０ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．１０ｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１０ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１３ｇ）を得た。この油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０４９ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.91-1.96(1H,m),2.56-2.61(4H,m),3.21-3.28(4H,m),4.06-4.10(4H,m),5.23(2H,s),6.84(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,s),7.05(1H,s),8.04(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI);m/z:485(M+H)+.
Anal.Calcd for
C23H27F3N2O4S・0.1CF3CO2H,0.75H2O:C,54.70;H,5.66;N,5.50;F,12.31;S,6.29.Found:C,54.71;H,5.44;N,5.32;F,12.29;S,6.17.
IR(ATR)cm-1:2960,1643,1491,1302,1111,1016.
［製造例７８］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（０．５０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３０ｇ）、１−シクロヘキセン−１−イルホウ酸 ピナコール エステル（１．１ｇ）、炭酸セシウム（４．３ｇ）に水（１．５ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を加え、窒素気流下、攪拌下に終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の混合物（０．５６ｇ）を得た。
（２）４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．５６ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）にメタノール（３０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。さらに、窒素置換後に５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を足し、再び水素雰囲気下室温で３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.43(5H,m),1.72-1.85(3H,m),1.99-2.03(2H,m),2.61-2.64(1H,m),7.39(1H,s),7.66(1H,d,J=1.4Hz),9.88(1H,d,J=1.4Hz).
（３）４−シクロヘキシル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２９ｇ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．３７ｇ）に酢酸（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.45(5H,m),1.77-1.79(1H,m),1.85-1.88(4H,m),2.56-2.59(1H,m),7.37(1H,s),9.76(1H,s).
（４）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロヘキシル−５−ヨード−チオフェン−２−カルバルデヒド（０．３７ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．５ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、８０℃で加熱攪拌した。４時間後、反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.47(5H,m),1.76-1.91(5H,m),2.86-2.93(1H,m),7.70(1H,q,J=1.5Hz),9.92(1H,s).
（５）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール
４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２８ｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33-1.42(4H,m),1.73-1.85(6H,m),2.82-2.88(1H,m),4.80(2H,dt,J=6.1,0.9Hz),6.94(1H,d,J=0.7Hz).
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール（０．０６０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．０９０ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．１０ｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１０ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え懸濁させた。８０℃で終夜攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、油状物（０．１６ｇ）を得た。１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（０．０５９ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.28-1.52(5H,m),1.77-1.83(5H,m),2.61(2H,t,J=6.5Hz),2.83-2.86(1H,m),3.22-3.26(4H,m),4.07-4.12(4H,m),5.22(2H,s),6.84(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,s),7.17(1H,s),8.05(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI);m/z:511(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H29F3N2O4S・0.1CF3CO2H・H2O:C,56.05;H,5.81;N,5.19;F,11.61;S,5.94.Found:C,56.14;H,5.81;N,4.97;F,11.43;S,5.94.
IR(ATR)cm-1:2929,1658,1491,1113,1014,841.
［製造例７９］３−［Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（５６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、ＴＥＡ（８３７μｌ）を加え氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５５μｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（８０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.44(1H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),8.21(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)m/z:319(M+H)+.
（２）２−クロロビフェニル−４−カルボン酸 メチル エステル
３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル（８００ｍｇ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）に、フェニルボロン酸（３６７ｍｇ）、炭酸カリウム（１．０４ｇ）、水（４０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４５ｍｇ）を加えて加熱還流下で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（５５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.41-7.46(6H,m),7.97(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),8.15(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:247(M+H)+.
（３）２−クロロビフェニル−４−カルボン酸
２−クロロビフェニル−４−カルボン酸 メチル エステル（５４０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（５０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０８ｍｌ，５．０８ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加えた後、有機溶媒のみを減圧留去した。析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（４９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.43-7.56(6H,m),8.03-7.94(2H,m).
MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
（４）２−クロロビフェニル−４−メタノール
２−クロロビフェニル−４−カルボン酸（４７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）にＴＥＡ（４２３μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（２３１μｌ）を加えて氷冷下で１時間攪拌し、析出物をろ過して除き、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（４５９ｍｇ）をエタノール（６．０ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を２０分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（４３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.81(1H,m),4.73(2H,d,J=5.9Hz),7.30-7.50(8H,m).
MS(ESI)m/z:219(M+H)+.
（５）２−クロロ−４−クロロメチルビフェニル
２−クロロビフェニル−４−メタノール（４３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（７１３μｌ）を加えて５０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.59(2H,s),7.52-7.25(8H,m).
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、２−クロロ−４−クロロメチルビフェニル（１４２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.50(18H,m),2.56-2.63(2H,m),3.17-3.23(2H,m),3.56-3.62(2H,m),4.00-4.18(4H,m),5.04(2H,s),6.78-6.85(2H,m),7.26-7.55(8H,m),8.11-8.16(1H,m).
MS(ESI)m/z:621(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１１ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取後、アセトニトリルで懸濁洗浄し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.75-2.81(2H,m),3.17-3.22(4H,m),4.05-4.14(4H,m),5.16(2H,s),6.89-7.04(2H,m),7.40-7.50(7H,m),7.63(1H,s),7.98(1H,d,J=8.6Hz).
IR(ATR)cm-1:2736,1708,1670,1496,1444,1270,1238.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C26H26ClN2O4(M+H)+:465.1581;found 465.1562.
Anal.Calcd for C26H25ClN2O4・HCl:C,62.28;H,5.23;Cl,14.14;N,5.59.Found:C,62.07;H,5.16;Cl,14.03;N,5.48.
［製造例８０］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）４−イソブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．９３ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（１．６８ｇ）、炭酸セシウム（８．９３ｇ）、水（１．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６３３ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.93-2.03(1H,m),2.71(2H,d,J=7.4Hz),3.93(3H,s),7.40(1H,d,J=8.1Hz),8.11(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),8.30(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)m/z:261(M+H)+.
（２）（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−イソブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．３４ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（３３６ｍｇ）を加えて、加熱還流下で７時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.74-1.78(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.65(2H,d,J=7.1Hz),4.72(2H,d,J=5.6Hz),7.31(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,d,J=8.1Hz),7.63(1H,s).
MS(ESI)m/z:215(M-OH)+.
（３）４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン
（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（１．１２ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．７５ｍｌ）を加えて５０℃で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.90-2.00(1H,m),2.65(2H,d,J=7.1Hz),4.59(2H,s),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.63(1H,d,J=1.7Hz).
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（８４１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（５０１ｍｇ）、炭酸カリウム（３５９ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．２９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.40-1.50(18H,m),1.92-1.99(1H,m),2.55-2.67(4H,m),3.16-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.18(4H,m),5.01(2H,s),6.76-6.83(2H,m),7.32(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.6Hz),7.67(1H,s),8.10-8.15(1H,m).
MS(ESI)m/z:636(M+2)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．２６ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、固化させた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物（８０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.89(6H,d,J=6.6Hz),1.90-1.96(1H,m),2.63(2H,d,J=7.4Hz),2.77(2H,s),3.16-3.21(4H,m),4.05-4.13(4H,m),5.14(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.02(1H,d,J=2.0Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.65-7.74(2H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:3332,2958,1722,1646,1492,1319,1272,1108.
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C25H30F3N2O4(M+H)+:479.21577;found 479.21856.
Anal.Calcd for C25H29F3N2O4・HCl・0.5H2O:C,57.31;H,5.96;Cl,6.77;F,10.88;N,5.35.Found:C,57.23;H,5.93;Cl,6.85;F,10.94;N,5.24.
［製造例８１］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．０６ｇ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）に、シクロプロピルボロン酸（７７３ｍｇ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ）、水（７．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えて加熱還流下で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（７１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.83-0.87(2H,m),1.11-1.16(2H,m),2.23-2.30(1H,m),3.93(3H,s),7.05(1H,d,J=8.3Hz),8.07(1H,dd,J=1.2,8.3Hz),8.28(1H,d,J=1.2Hz).
MS(ESI)m/z:245(M+H)+.
（２）（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（７０５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１８９ｍｇ）を加えて、加熱還流下で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（６１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.74-0.78(2H,m),1.01-1.06(2H,m),1.73(1H,t,J=5.9Hz),2.16-2.24(1H,m),4.70(2H,d,J=5.9Hz),7.03(1H,d,J=7.8Hz),7.41-7.43(1H,m),7.61-7.62(1H,m).
MS(ESI)m/z:199(M-OH)+.
（３）４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン
（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（６００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．０１ｍｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（６３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.79(2H,m),1.03-1.08(2H,m),2.17-2.23(1H,m),4.58(2H,s),7.02(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),7.62(1H,d,J=1.7Hz).
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２５２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１２５ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（３１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.79(2H,m),1.02-1.06(2H,m),1.40-1.50(18H,m),2.17-2.24(1H,m),2.55-2.63(2H,m),3.15-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.18(4H,m),5.00(2H,s),6.74-6.82(2H,m),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.66(1H,s),8.10-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３０９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間半攪拌後、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を追加し、さらに室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.78-0.82(2H,m),1.02-1.07(2H,m),2.08-2.15(1H,m),2.73(2H,t,J=7.4Hz),3.16-3.22(4H,m),4.03-4.14(4H,m),5.12(2H,s),6.87(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.00(1H,d,J=2.7Hz),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=8.7Hz).
IR(ATR)cm-1:1648,1492,1317,1255,1180,1130,1112.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C24H26F3N2O4(M+H)+:463.18447;found 463.18301.
Anal.Calcd for C24H25F3N2O4・CF3CO2H・0.5H2O:C,53.34;H,4.65;F,19.47;N,4.78.Found:C,53.76;H,4.57;F,19.14;N,4.82.
［製造例８２］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 エチル エステル（WO1995/34540）
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸 エチル エステル（９８１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、ＴＥＡ（１．０５ｍｌ）、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ）を加え氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０１ｍｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．６７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),3.98(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.68-7.72(2H,m).
MS(ESI)m/z:329(M+H)+.
（２）４−イソブチル−３−メトキシ安息香酸 エチル エステル
３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 エチル エステル（６５６ｍｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（６１２ｍｇ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ）、水（５０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２３１ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.9Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),1.87-1.98(1H,m),2.52(2H,d,J=7.1Hz),3.86(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz),7.58(1H,dd,J=1.5,7.8Hz).
MS(ESI)m/z:237(M+H)+.
（３）（４−イソブチル−３−メトキシフェニル）メタノール
４−イソブチル−３−メトキシ安息香酸 エチル エステル（３７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（７１．１ｍｇ）を加え、加熱還流下で１時間攪拌した。室温まで放冷後、氷冷し、反応液に水（７１μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７１μｌ）、水（２１３μｌ）の順で加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.6Hz),1.61(1H,t,J=5.9Hz),1.84-1.95(1H,m),2.47(2H,d,J=7.1Hz),3.82(3H,s),4.66(2H,d,J=5.9Hz),6.84-6.88(2H,m),7.06(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:177(M-OH)+.
（４）４−クロロメチル−１−イソブチル−２−メトキシベンゼン
（４−イソブチル−３−メトキシフェニル）メタノール（３１０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１．５ｍｌ）に、塩化チオニル（５７９μｌ）を加えて５０℃で３０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,d,J=6.6Hz),1.84-1.94(1H,m),2.47(2H,d,J=7.1Hz),3.82(3H,s),4.57(2H,s),6.86-6.89(2H,m),7.05(1H,d,J=7.6Hz).
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソブチル−２−メトキシベンゼン（１１７ｍｇ）、炭酸カリウム（８９．８ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.6Hz),1.40-1.50(18H,m),1.87-1.94(1H,m),2.47(2H,d,J=7.1Hz),2.55-2.63(2H,m),3.15-3.21(2H,m),3.59(2H,q,J=6.7Hz),3.81(3H,s),3.98-4.18(4H,m),4.98(2H,s),6.77-6.91(4H,m),7.08(1H,d,J=8.1Hz),8.09-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:597(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２４０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄した後、ＯＤＳ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｍ）で精製し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.84(6H,d,J=6.6Hz),1.81-1.88(1H,m),2.42(2H,d,J=7.1Hz),2.96(2H,t,J=6.9Hz),3.14(2H,t,J=8.3Hz),3.76-3.77(5H,m),4.04(2H,t,J=8.3Hz),5.01(2H,s),6.82-7.08(5H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz),（2HはDMSOと重なっている。）．
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
［製造例８３］３−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル］メタノール
原料はメルク社特許（WO2005/8848）に従い合成した。
４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）安息香酸 エチル エステル（５９０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１５９ｍｇ）を加え、加熱還流下、２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(6H,d,J=6.9Hz),2.27-2.37(1H,m),4.74(2H,s),7.40-7.44(4H,m).
（２）１−クロロメチル−４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゼン
［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル］メタノール（４００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（７２５μｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(6H,d,J=6.9Hz),2.24-2.38(1H,m),4.61(2H,s),7.43(4H,s).
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１１６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、１−クロロメチル−４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゼン（５４．７ｍｇ）、炭酸カリウム（５１．８ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(6H,d,J=6.9Hz),1.40-1.49(18H,m),2.25-2.39(1H,m),2.55-2.63(2H,m),3.15-3.21(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.18(4H,m),5.05(2H,s),6.76-6.83(2H,m),7.43-7.47(4H,m),8.10-8.15(1H,m).
MS(ESI)m/z:603(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１５０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（０．５０ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．５ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(6H,d,J=6.9Hz),2.39-2.48(1H,m),2.76(2H,t,J=7.4Hz),3.16-3.21(4H,m),4.04-4.13(4H,m),5.14(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.01(1H,d,J=2.5Hz),7.48-7.56(4H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2935,2601,1702,1646,1371,987,819.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C24H29F2N2O4(M+H)+:447.20954;found 447.21197.
Anal.Calcd for C24H28F2N2O4・HCl・0.25H2O:C,59.14;H,6.10;Cl,7.27;F,7.79;N,5.75.Found:C,59.02;H,5.96;Cl,7.24;F,7.65;N,5.68.

［製造例８４］３−［Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）４−プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．０６ｇ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）に、プロピルボロン酸（５２７ｍｇ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ）、水（７．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（６２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.63-1.72(2H,m),2.79-2.83(2H,m),3.94(3H,s),7.42(1H,d,J=8.1Hz),8.11(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),8.29(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)m/z:247(M+H)+.
（２）（４−プロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（６１０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１１２ｍｇ）を加えて、加熱還流下で３０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水（１１５μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１５μｌ）、水（３４５μｌ）の順で加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（４２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.60-1.75(3H,m),2.72-2.76(2H,m),4.71(2H,d,J=5.9Hz),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:201(M-OH)+.
（３）４−クロロメチル−１−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン
（４−プロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（４２０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１．５ｍｌ）に、塩化チオニル（６９８μｌ）を加えて５０℃で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物（４５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.60-1.69(2H,m),2.73-2.77(2H,m),4.59(2H,s),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.48(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.62(1H,d,J=1.5Hz).
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２３１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１１８ｍｇ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.50(18H,m),1.62-1.68(2H,m),2.56-2.63(2H,m),2.73-2.77(2H,m),3.16-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.18(4H,m),5.01(2H,s),6.75-6.83(2H,m),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.67(1H,s),8.10-8.15(1H,m).
MS(ESI)m/z:621(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.55-1.65(2H,m),2.67-2.73(4H,m),3.15-3.20(4H,m),4.04-4.09(4H,m),5.13(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.01(1H,d,J=2.5Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.65-7.73(2H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz),10.06(1H,s).
IR(ATR)cm-1:2964,1724,1648,1492,1182,1135,1112.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C24H28F3N2O4(M+H)+:465.20012;found 465.19736.
［製造例８５］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（WO2002/070494、２２０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（７６μｌ）を加え、加熱還流下で２時間攪拌した後、塩化チオニル（７６μｌ）追加し、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮して、標記化合物（２２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),4.30(2H,s),6.77(1H,d,J=8.6Hz),7.78-7.84(2H,m).
MS(ESI)m/z:236(M+H)+.
（２）４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（２２４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（２５５ｍｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９μｌ）を加え、７０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮して、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),7.73(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.95-7.96(1H,m).
MS(ESI)m/z:299(M+H)+.
（３）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（３７８ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（１０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=6.9Hz),1.89-1.99(1H,m),2.59(2H,d,J=7.1Hz),3.92(3H,s),7.30(1H,d,J=8.3Hz),7.87-7.89(2H,m).
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
（４）（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール
４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（２５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（５９．１ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.73(1H,t,J=5.9Hz),1.85-1.96(1H,m),2.53(2H,d,J=7.4Hz),4.68(2H,d,J=5.9Hz),7.20-7.23(3H,m).
MS(ESI)m/z:231(M-OH)+.
（５）４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメトキシベンゼン
（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（１６０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２３４μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.86-1.96(1H,m),2.53(2H,d,J=7.1Hz),4.56(2H,s),7.20-7.24(3H,m).
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１３３ｍｇ）、炭酸カリウム（８２．９ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.40-1.50(18H,m),1.86-1.97(1H,m),2.49-2.63(4H,m),3.15-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.18(4H,m),4.99(2H,s),6.75-6.83(2H,m),7.21-7.28(3H,m),8.10-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:651(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．２５ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（０．７５ｍｌ）を加えて室温で７時間攪拌後、一度減圧濃縮した後、残渣に、ジクロロメタン（２．２５ｍｌ）を加え、氷冷下、ＴＦＡ（０．７５ｍｌ）を加えて、室温でさらに４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.6Hz),1.82-1.92(1H,m),2.73(2H,t,J=7.4Hz),3.16-3.22(4H,m),4.04-4.14(4H,m),5.11(2H,s),6.87(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.01(1H,d,J=2.7Hz),7.39(3H,s),7.96(1H,d,J=8.8Hz),(2HはDMSOのピークと重なっているため特定できず）．
IR(ATR)cm-1:2960,1637,1496,1253,1197,1170,1137.
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C25H30F3N2O5(M+H)+:495.21068;found 495.21148.
Anal.Calcd for C25H29F3N2O5・CF3CO2H:C,53.29;H,4.97;F,18.73;N,4.60.Found:C,53.31;H,4.89;F,18.94;N,4.59.
［製造例８６］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸
（１）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、シクロプロピルボロン酸（２１３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（６．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）に付し、標記化合物と不純物の混合物（３１２ｍｇ）を得た。
（２）（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール
不純物混じりの４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（７５．３ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.67-0.71(2H,m),0.98-1.03(2H,m),1.69(1H,t,J=5.9Hz),2.10-2.17(1H,m),4.67(2H,d,J=5.9Hz),6.90(1H,d,J=7.8Hz),7.18-7.22(2H,m).
MS(ESI)m/z:215(M-OH)+.
（３）４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン
（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（７０．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（１０９μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.68-0.72(2H,m),1.00-1.05(2H,m),2.10-2.17(1H,m),4.54(2H,s),6.89(1H,d,J=7.8Hz),7.21-7.23(2H,m).
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（８４．１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（５３．３ｍｇ）、炭酸カリウム（３３．２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）で精製し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.68-0.72(2H,m),0.99-1.04(2H,m),1.40-1.49(18H,m),2.10-2.17(1H,m),2.55-2.63(2H,m),3.15-3.21(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.98-4.17(4H,m),4.98(2H,s),6.74-6.81(2H,m),6.91(1H,d,J=7.8Hz),7.22-7.26(2H,m),8.09-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（７０．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）で精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.70-0.74(2H,m),0.98-1.03(2H,m),2.03-2.09(1H,m),2.40(2H,t,J=6.7Hz),2.87(2H,t,J=6.7Hz),3.12(2H,t,J=8.4Hz),3.62(2H,s),4.04(2H,t,J=8.4Hz),5.07(2H,s),6.81(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),6.94(1H,d,J=2.7Hz),7.05(1H,d,J=7.8Hz),7.34-7.37(2H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
［製造例８７］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）４−シクロブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．４１ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に、シクロブチルボロン酸（１．２０ｇ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ）、水（１０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４６２ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８ Ｍ＋．
（２）（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−シクロブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステルと不純物の混合物（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（８１．０ｍｇ）を加えて、加熱還流下で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.90(2H,m),1.96-2.08(1H,m),2.13-2.24(2H,m),2.31-2.38(2H,m),3.84-3.93(1H,m),4.72(2H,d,J=5.1Hz),7.52-7.60(3H,m).
MS(ESI)m/z:213(M-OH)+.
（３）４−クロロメチル−１−シクロブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン
（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（１７０ｍｇ）１，２−のジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（２６８μｌ）とＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82-1.90(1H,m),1.97-2.09(1H,m),2.14-2.24(2H,m),2.31-2.39(2H,m),3.84-3.92(1H,m),4.59(2H,s),7.54-7.60(3H,m).
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−シクロブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１４９ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.49(18H,m),1.81-1.90(1H,m),1.96-2.08(1H,m),2.14-2.24(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.55-2.63(2H,m),3.15-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.84-4.18(5H,m),5.02(2H,s),6.75-6.83(2H,m),7.58(2H,s),7.64(1H,s),8.10-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて室温で９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.79-2.05(2H,m),2.15-2.31(4H,m),2.72(2H,t,J=7.4Hz),3.19(4H,q,J=7.4Hz),3.75-3.83(1H,m),4.03-4.13(4H,m),5.15(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.01(1H,d,J=2.7Hz),7.71-7.76(3H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2944,1722,1664,1490,1187,1133.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C25H28F3N2O4(M+H)+:477.20012;found 477.19913.
Anal.Calcd for C25H27F3N2O4・CF3CO2H:C,54.92;H,4.78;F,19.30;N,4.74.Found:C,54.96;H,4.68;F,19.52;N,4.72.
［製造例８８］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（８７０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（８６０μｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１３ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（１．５ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（１．３４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.59(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:310(M+H)+.
（２）３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸 メチル エステル
窒素雰囲気下、３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル（９２８ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてビス−（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５３ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシルメチル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（６．６０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.34(1H,m),1.40-1.55(4H,m),1.58(1H,d,J=8.8Hz),1.81(1H,d,J=12.9Hz),1.90(3H,t,J=9.8Hz),3.00-3.06(1H,m),3.93(3H,s),7.46(1H,d,J=8.3Hz),8.17(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.27(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)m/z:244(M+H)+.
（３）３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸
３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸 メチル エステル（５６６ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、メタノール（３０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３日間攪拌したのち、反応液に水（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（３×７．５ｍｌ）で抽出後、抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮して標記化合物（４８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-1.31(1H,m),1.33-1.56(4H,m),1.73(1H,d,J=12.5Hz),1.82(4H,t,J=11.7Hz),2.86-2.94(1H,m),7.65(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.20(1H,d,J=1.7Hz),13.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:459(2M+H)+.
（４）３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール
３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸（４８３ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（４４０μｌ）およびクロロ酢酸 エチル エステル（２４２μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて１時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.32(1H,m),1.38-1.51(4H,m),1.74-1.92(6H,m),2.94-3.00(1H,m),4.70(2H,d,J=4.9Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.61(1H,d,J=1.5Hz).
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（２４９ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３６４ｍｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４８６ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２２５μｌ）を室温にて加えた。室温にて１８時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（６８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.51(23H,m),1.76-1.93(5H,m),2.55-2.63(2H,m),2.94-3.02(1H,m),3.16-3.24(2H,m),3.55-3.62(2H,m),3.99-4.08(2H,m),4.18(2H,s),4.99(2H,s),6.72-6.83(2H,m),7.33-7.40(1H,m),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,br s),8.11(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６８３ｍｇ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（６．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮して凍結乾燥して標記化合物（３５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19-1.54(5H,m),1.69-1.86(5H,m),2.41(2H,t,J=6.7Hz),2.80-2.88(1H,m),2.89(2H,t,J=6.7Hz),3.12(2H,t,J=8.4Hz),3.65(2H,s),4.03(2H,t,J=8.4Hz),5.07(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.95(1H,d,J=2.7Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.70(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.81(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
Anal.Calcd for C27H31N3O4・1.5H2O,0.25CF3CO2H:C,63.88;H,6.68;N,8.13.Found:C,63.91;H,8.09;N,6.70.
［製造例８９］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸 メチル エステル（EP594022）
３−クロロ−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（３．４４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ピリジン（１．９４ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４１ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（３０ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（５．０２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.44(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),8.21(1H,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:319(M+H)+.
（２）３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸 メチル エステル（DE2341301）
窒素雰囲気下、３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸 メチル エステル（１．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（６６．７ｍｇ）、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体（１４３ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（８．４０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液から水層をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（４７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.33(1H,m),1.34-1.52(4H,m),1.75-1.92(5H,m),3.02-3.08(1H,m),3.90(3H,s),7.33(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.01(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:253(M+H)+.
（３）３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸
３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸 メチル エステル（４７４ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、メタノール（２．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌したのち、反応液に水（１０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１．５ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-1.31(1H,m),1.33-1.56(4H,m),1.73(1H,d,J=12.5Hz),1.82(4H,t,J=11.7Hz),2.86-2.92(1H,m),7.65(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.20(1H,d,J=1.7Hz),13.36(1H,s).
MS(ESI)m/z:477(2M+H)+.
（４）３−クロロ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（DE2341301）
３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸（２１３ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１８６μｌ）およびクロロ酢酸 エチル エステル（１０２μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて１時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.51(5H,m),1.65(1H,t,J=6.0Hz),1.77(1H,d,J=12.7Hz),1.82-1.90(4H,m),2.96-3.04(1H,m),4.63(2H,d,J=5.9Hz),7.21(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.25(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=1.7Hz).
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−クロロ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（１４８ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３０５ｍｇ）およびＤＥＡＤ（１３９μｌ）を室温にて加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.60(23H,m),1.74-1.91(5H,m),2.55-2.63(2H,m),2.96-3.04(1H,m),3.15-3.22(2H,m),3.56-3.62(2H,m),3.98-4.07(2H,m),4.09-4.18(2H,m),4.95(2H,s),6.74-6.83(2H,m),7.26(2H,s),7.41(1H,s),8.15-8.09(1H,m).
（６）３−［Ｎ−［２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２６４ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１６時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ，０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．５８；Ｃｌ，７．２１；Ｆ，１．１６；Ｎ，５．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４０；Ｈ，６．５４；Ｃｌ，６．９７；Ｆ，０．７８；Ｎ，５．７３．
［製造例９０］３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．１７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、チオニルクロリド（６０２μｌ）を室温にて徐々に加えた。２時間加熱還流したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液し、水層をクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(3H,s),5.85(1H,s),7.04(1H,t,J=8.3Hz),7.79-7.75(2H,m).
（２）３−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸 メチル エステル（WO2003/076397）
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（１．１９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（７３５μｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（２０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（１．８１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.43(1H,dd,J=9.0,7.1Hz),7.94-7.91(1H,m),7.94(1H,dd,J=9.8,2.0Hz).
（３）４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸 メチル エステル
窒素雰囲気下、３−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸 メチル エステル（７０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（４４．６ｍｇ）、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体（９５．７ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（５．６２ｍｌ）を加えた。６時間半加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液から水層をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物と不純物の混合物（３０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（４）４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸
４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸 メチル エステル（３０６ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、メタノール（２０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間攪拌したのち、反応液に水（５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３６．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.34(1H,m),1.39-1.51(4H,m),1.78(1H,d,J=12.7Hz),1.82-1.91(4H,m),2.88-2.96(1H,br m),7.33(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.72(1H,dd,J=10.7,1.5Hz),7.84(1H,dd,J=7.6,1.5Hz).
（５）４−シクロヘキシル−３−フルオロベンジルアルコール
４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸（３６．６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（３４．４μｌ）およびクロロ酢酸 エチル エステル（１８．９μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（４０．６ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて２時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（３ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２３．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.49(5H,m),1.74-1.90(5H,m),2.80-2.88(1H,m),4.62(2H,s),7.01(1H,d,J=11.0Hz),7.05(1H,d,J=7.8Hz),7.20(1H,dd,J=7.8,7.8Hz).
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−シクロヘキシル−３−フルオロベンジルアルコール（２３．８ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３９．０ｍｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５２．９ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２４．１μｌ）を室温にて加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、目的の分画を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（４０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.50(23H,m),1.70-1.87(5H,m),2.55-2.63(2H,m),2.81-2.88(1H,m),3.14-3.21(2H,m),3.55-3.62(2H,m),3.97-4.06(2H,m),4.08-4.19(2H,m),4.96(2H,s),6.73-6.83(2H,m),7.07(1H,d,J=11.0Hz),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,t,J=7.7Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz).
（７）３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４０．８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮して凍結乾燥して標記化合物（１７．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．２３４６．Ｆｏｕｎｄ：４５５．２３３３．
［製造例９１］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル
３−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（２．９６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ピリジン（１．４６ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．７８ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせて３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（４．６４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.01(3H,s),7.57(1H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.80(1H,d,J=2.2Hz).
（２）４−シクロヘキシル−３−ニトロ安息香酸 メチル エステル（WO1999/61406）
窒素雰囲気下、３−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル（１．６５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてビス−（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１２８ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシルメチル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（１３０ｍｌ）を加えた。４時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロロホルム（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（７３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.33(1H,m),1.36-1.51(4H,m),1.76-1.94(5H,m),2.99-3.07(1H,m),3.95(3H,s),7.54(1H,d,J=8.3Hz),8.16(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.33(1H,d,J=1.7Hz).
（３）３−アミノ−４−シクロヘキシル安息香酸 メチル エステル（Urgess, Laurence E. Synthetic Communications (1997), 27(12), 2181-2191.）
４−シクロヘキシル−３−ニトロ安息香酸 メチル エステル（３０７ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１７時間攪拌した後、反応液をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.48(5H,m),1.76-1.93(5H,m),2.49(1H,br s),3.87(3H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.44(1H,dd,J=8.0,1.5Hz).
（４）４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）安息香酸 メチル エステル
３−アミノ−４−シクロヘキシル安息香酸 メチル エステル（２７０ｍｇ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５４８μｌ）および酢酸（６００μｌ）を室温にて加えた。室温にて３時間攪拌したのち、水素化シアノホウ素ナトリウム（４３７ｍｇ）を室温にて加えた。３時間攪拌したのち、反応液に水（１．５ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨを９とした。反応液にクロロホルム（１．５ｍｌ）を加え、水層をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（２７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.51(5H,m),1.73-1.88(5H,m),2.69(6H,s),3.12-3.20(1H,m),3.89(3H,s),7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.76(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
（５）４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム（１３１ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）安息香酸 メチル エステル（２７６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃にて滴下した。室温で２時間半攪拌したのち、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および酢酸エチルを水素が発生しなくなるまで徐々に加えたのち、飽和硫酸ナトリウム水溶液を沈殿物がコルベンの底に堆積するまで徐々に加えた。室温にて１５時間攪拌したのち、沈殿物をセライトを用いてろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.50(5H,m),1.73-1.87(5H,m),2.68(6H,s),3.06-3.14(1H,m),4.64(2H,d,J=5.6Hz),7.04(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.11(1H,d,J=1.7Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz).
（６）４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルクロリド 塩酸塩
４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルアルコール（１７４ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１０９μｌ）を室温にて加えた。１時間半加熱還流したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮して標記化合物（２０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.35(1H,m),1.43-1.53(2H,m),1.67-1.89(7H,m),3.27(6H,s),3.60(1H,br s),4.60(2H,s),7.52-7.44(3H,m).
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルクロリド 塩酸塩（２０２ｍｇ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５３１ｍｇ）および３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）エチルアミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２９４ｍｇ）を室温にて加えた。７５℃にて１８時間攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１．５ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.51(23H,m),1.73-1.87(5H,m),2.55-2.64(2H,m),2.68(6H,s),3.07-3.22(3H,m),3.56-3.62(2H,m),3.98-4.06(2H,m),4.08-4.18(2H,m),4.94(2H,br s),6.77-6.86(2H,m),7.09(1H,d,J=7.8Hz),7.14(1H,d,J=1.7Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),8.15-8.09(1H,m).
MS(ESI)m/z:636(M+H)+.
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３４５ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１７時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、目的の分画を濃縮して析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16-1.39(5H,m),1.55-1.75(5H,m),2.33(2H,t,J=6.7Hz),2.53(6H,s),2.81(2H,t,J=6.7Hz),2.95-3.03(1H,m),3.06(2H,t,J=8.4Hz),3.56(2H,s),3.97(2H,t,J=8.4Hz),4.90(2H,s),6.75(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.87(1H,s),7.01(1H,d,J=8.1Hz),7.10(1H,s),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.90(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
Anal.Calcd for C28H37N3O4・1.0H2O,0.25CF3CO2H:C,65.06;H,7.52;N,7.99.Found:C,64.93;H,7.47;N,7.91.
［製造例９２］３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シアノ−４−イソプロペニル安息香酸 メチル エステル
窒素雰囲気下、３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル（３７５ｍｇ）のトルエン溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１０ｍｇ）、水（２．５ｍｌ）、炭酸セシウム（２．９２ｇ）およびイソプロペニルホウ酸 ピナコール エステル（４５６μｌ）を室温にて加えた。９０℃にて１２時間攪拌したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（３×７．５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,t,J=0.7Hz),3.95(3H,s),5.34(1H,d,J=1.0Hz),5.46(1H,d,J=1.0Hz),7.46(1H,d,J=8.1Hz),8.18(1H,ddd,J=8.1,2.0,0.7Hz),8.33(1H,br s).
MS(ESI)m/z:202(M+H)+.
（２）３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸 メチル エステル
３−シアノ−４−イソプロペニル安息香酸 メチル エステル（１６４ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて４時間半攪拌したのち、反応液をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.8Hz),3.44(1H,dq,J=6.8,6.8Hz),3.94(3H,s),7.49(1H,d,J=8.3Hz),8.19(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.28(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:204(M+H)+.
（３）３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸
３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸 メチル エステル（１２６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍｌ）を室温にて加えた。３日間攪拌した後、反応液に水（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルム（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(6H,d,J=6.8Hz),3.43-3.51(1H,m),7.54(1H,d,J=8.3Hz),8.26(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.36(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)m/z:379(2M+H)+.
（４）３−シアノ−４−イソプロピルベンジルアルコール
３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１２２μｌ）およびクロロ酢酸 エチル エステル（６６．８μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて３０分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて上記の得られたろ液を徐々に加えた。室温にて２時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、さらに、水層を酢酸エチル（３×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（８４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J=6.8Hz),3.33-3.40(1H,m),4.69(2H,s),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.60(1H,d,J=2.0Hz).
（５）３−シアノ−４−イソプロピルベンジルクロリド
３−シアノ−４−イソプロピルベンジルアルコール（８４．９ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（７０．７μｌ）を室温にて加えた。３時間加熱還流したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（８４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(6H,d,J=6.8Hz),3.3,5-3.41(1H,m),4.56(2H,s),7.40(1H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),7.63(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)m/z:193(M)+.
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−シアノ−４−イソプロピルベンジルクロリド（８４．５ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２１１ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１８４ｍｇ）を室温にて加えた。６０℃にて４時間半攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(6H,d,J=6.8Hz),1.40-1.59(18H,m),2.55-2.63(2H,m),3.15-3.23(2H,m),3.36-3.42(1H,m),3.55-3.61(2H,m),3.99-4.19(4H,m),5.00(2H,s),6.73-6.84(2H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.67(1H,d,J=1.5Hz),8.12(1H,dd,J=8.8,8.8Hz).
MS(ESI)m/z:578(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２０２ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（６．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26(6H,d,J=7.1Hz),2.35(2H,t,J=6.6Hz),2.81(2H,t,J=6.6Hz),3.11(2H,t,J=8.0Hz),3.19-3.27(1H,m),3.53(2H,s),4.03(2H,t,J=8.0Hz),5.07(2H,s),6.81(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.94(1H,d,J=2.4Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.81(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:421(M)+.
Anal.Calcd for C24H27N3O4・0.25H2O,0.25CF3CO2H:C,64.74;H,6.15;N,9.25.Found:C,64.42;H,6.15;N,9.24.
［製造例９３］３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（WO1997/34885）
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．７０ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温にて徐々にチオニルクロリド（２．８７ｍｌ）を加えた。３時間過熱還流したのち、室温まで放冷し、反応液を減圧下濃縮して標記化合物（３．８９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),6.63(1H,dd,J=13.1,2.3Hz),6.69(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),7.74(1H,t,J=8.8Hz),10.82(1H,br s).
（２）２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（３．８９ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、ピリジン（２．３１ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２３ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５０ｍｌ）およびクロロホルム（７０ｍｌ）を加え分液した。さらに、水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して標記化合物（４．７５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.14(1H,dd,J=10.0,2.2Hz),7.18(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.0Hz),8.08(1H,t,J=8.5Hz).
（３）４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸 メチル エステル
窒素雰囲気下、２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸 メチル エステル（１．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液に、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（７６．１ｍｇ）、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体（１６３ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（９．６ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロロホルム（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（７１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.45(5H,m),1.73-1.91(5H,m),2.54(1H,br s),3.91(3H,s),6.97(1H,d,J=12.2Hz),7.04(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.85(1H,t,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:237(M+H)+.
（４）４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸
４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸 メチル エステル（７１３ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶液に、メタノール（４０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌した後、反応液に水（２０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（４０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物（６０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.46(5H,m),1.74-1.92(5H,m),2.52-2.60(1H,m),7.01(1H,dd,J=11.7,1.6Hz),7.08(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.94(1H,t,J=8.2Hz).
MS(ESI)m/z:223(M+H)+.
（５）４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルアルコール
４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸（６０３ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（５６７μｌ）およびクロロ酢酸 エチル エステル（３１１μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて３０分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（６７０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて１時間半攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（４７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.30(1H,m),1.31-1.45(4H,m),1.68-1.75(1H,m),1.75-1.89(4H,m),2.45-2.53(1H,m),4.71(2H,d,J=6.1Hz),6.90(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),6.98(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz).
（６）４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルクロリド
４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルアルコール（４７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（３３５μｌ）を室温にて加えた。１時間半加熱還流したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮して標記化合物（４６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.42(5H,m),1.75(1H,d,J=12.5Hz),1.82-1.89(4H,m),2.50(1H,br s),4.61(2H,s),6.92(1H,dd,J=11.2,2.0Hz),6.98(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz).
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルクロリド（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ）を室温にて加えた。６０℃にて４時間半攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.58(23H,m),1.70-1.89(5H,m),2.45-2.63(3H,m),3.14-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.97-4.18(4H,m),5.04(2H,s),6.76-6.85(2H,m),6.88-7.02(2H,m),7.37(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),8.11(1H,dd,J=8.8,8.8Hz).
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２６５ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮して析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（９４．２ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
Anal.Calcd for C26H31FN2O4・0.25H2O,:C,68.03;H,6.92;F,4.14;N,6.10.Found:C,68.15;H,6.84;F,4.21;N,6.06.
［製造例９４］３−［Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
ブロモ酢酸 ベンジル エステル（１０．７ｍｌ）のアセトニトリル溶液（６５０ｍｌ）に、β−アラニン エチル エステル 塩酸塩（２５．０ｇ）、ＤＩＥＡ（５５．３ｍｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ４Ｌ）で精製し、標記化合物（１６．９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.50(2H,t,J=6.6Hz),2.91(2H,t,J=6.6Hz),3.47(2H,s),4.15(2H,q,J=7.2Hz),5.17(2H,s),7.32-7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（１６．９ｇ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６．７ｇ）、飽和重層水（２００ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ５Ｌ）で精製し、標記化合物（２３．４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.28(3H,m),1.34-1.47(9H,m),2.58-2.65(2H,m),3.51-3.59(2H,m),4.01-4.15(4H,m),5.15(2H,s),7.33-7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:366(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（２３．３ｇ）のエタノール溶液（３００ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（５．００ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、標記化合物（１６．８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.42-1.48(9H,m),2.59-2.64(2H,m),3.52-3.58(2H,m),4.02-4.16(4H,m).
MS(ESI)m/z:276(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−［２−（５−ベンジルオキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
５−ベンジルオキシインドリン 塩酸塩（１．５４ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（２．１４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．００ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１．０３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ３Ｌ）で精製し、標記化合物（２．７０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.28(3H,m),1.40-1.49(9H,m),2.64-2.71(2H,m),3.15-3.21(2H,m),3.60-3.63(2H,m),3.98-4.18(6H,m),5.02-5.03(2H,m),6.76-6.83(2H,m),7.30-7.43(5H,m),8.09-8.13(1H,m).
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−［２−（５−ベンジルオキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（２．７０ｇ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ３Ｌ）で精製し、さらに、減圧濃縮後、得られた残渣をｎ−ヘキサンで懸濁洗浄し、標記化合物（２．０１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.28(3H,m),1.40-1.53(9H,m),2.65-3.12(4H,m),3.60-3.92(4H,m),4.08-4.15(4H,m),6.55-6.69(2H,m),7.19-7.26(1H,m),7.86-8.05(1H,m).
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
（６）３−トリフルオロメチル−４−ビニル安息香酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．０６ｇ）のトルエン溶液（９．０ｍｌ）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６０１ｍｇ）、炭酸セシウム（２．９３ｇ）、水（４．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（５９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),5.55(1H,d,J=11.0Hz),5.86(1H,d,J=17.4Hz),7.08-7.16(1H,m),7.74(1H,d,J=8.3Hz),8.15-8.18(1H,m),8.31-8.31(1H,m).
MS(ESI)m/z:231(M+H)+.
（７）４−エチル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
３−トリフルオロメチル−４−ビニル安息香酸 メチル エステル（２３０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（１００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過して触媒を除き、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（２３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.5Hz),2.88(2H,q,J=7.5Hz),3.94(3H,s),7.44(1H,d,J=8.1Hz),8.13(1H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
（８）（４−エチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−エチル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（２３２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（６５．３ｍｇ）を加えて、加熱還流下で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.75(1H,s),2.82(2H,q,J=7.5Hz),4.71(2H,s),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,s).
（９）４−クロロメチル−１−エチル−２−トリフルオロメチルベンゼン
（４−エチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（１９０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（３３８μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加えて５０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,q,J=7.5Hz),4.59(2H,s),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,s).
（１０）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（１７３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−エチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（８９．１ｍｇ）、炭酸カリウム（７１．９ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.28(6H,m),1.40-1.49(9H,m),2.65-2.72(2H,m),2.83(2H,q,J=7.4Hz),3.16-3.22(2H,m),3.60-3.64(2H,m),3.99-4.19(6H,m),5.02(2H,s),6.75-6.83(2H,m),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.52(1H,d,J=8.1Hz),7.66(1H,s),8.10-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:579(M+H)+.
（１１）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（２１０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、メタノール（１．１ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０９ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、クロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.6Hz),1.39-1.48(9H,m),2.55-2.68(2H,m),2.80-2.85(2H,m),3.20-3.24(2H,m),3.65-3.71(2H,m),4.01-4.20(4H,m),5.03(2H,s),6.79-6.84(2H,m),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,s),8.13(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:551(M+H)+.
（１２）３−［Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（１８５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20(3H,t,J=7.5Hz),2.74-2.79(4H,m),3.16-3.21(4H,m),4.05-4.13(4H,m),5.14(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.01(1H,d,J=2.7Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.66-7.73(2H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2798,1716,1646,1492,1132,1112.
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C23H26F3N2O4(M+H)+:451.18447;found 451.18267.
Anal.Calcd for C23H25F3N2O4・HCl・0.25H2O:C,56.21;H,5.44;Cl,7.21;F,11.60;N,5.70.Found:C,56.05;H,5.38;Cl,7.05;F,11.59;N,5.58.
［製造例９５］３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）４−ニトロ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−ニトロ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（１．００ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、濃硫酸（２０ｍｌ）を加え、加熱還流下、２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．１４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.02(3H,s),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.38(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.49(1H,d,J=1.5Hz).
（２）４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−ニトロ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．０６ｇ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に、１Ｎ塩酸（４．２５ｍｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間半攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮後、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（９４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),4.59(2H,s),6.73(1H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,d,J=8.6Hz),8.15(1H,s).
MS(ESI)m/z:220(M+H)+.
（３）４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（８５０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（１．０４ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９０μｌ）を加え、加熱還流下、３０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.81(1H,d,J=8.3Hz),8.04(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),8.35(1H,d,J=2.0Hz).
（４）３，４−ビストリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．０７ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（７２０ｍｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸 メチル エステル（４．７８ｍｌ）を加えて９０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）に付し、標記化合物と原料の混合物（６３２ｍｇ）を得た。
（５）（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノール
不純物混じりの３，４−ビストリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（６２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１４９ｍｇ）を加えて、加熱還流下で１０時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）に付し、標記化合物と不純物（４位ブロモ体）の混合物（５３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ−ＯＨ）＋．
（６）（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノール
（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル）メタノールと（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノールの混合物（５２０ｍｇ）のトルエン溶液（６．０ｍｌ）に、４−ピリジンボロン酸（３７６ｍｇ）、炭酸セシウム（１．９９ｇ）、水（３０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２３６ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.95(1H,t,J=5.6Hz),4.85(2H,d,J=5.6Hz),7.67-7.69(1H,m),7.84-7.86(2H,m).
MS(ESI)m/z:227(M-OH)+.
（７）１，２−ビストリフルオロメチル−４−クロロメチルベンゼン
（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノール（３１０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（４６０μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加えて５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.65(2H,s),7.71-7.75(1H,m),7.85-7.92(2H,m).
（８）５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、１，２−ビストリフルオロメチル−４−クロロメチルベンゼン（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.07(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,s),5.12(2H,s),6.74-6.80(2H,m),7.72-7.91(4H,m).
MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
（９）３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１３８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（１０７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１５３μｌ）、ＨＯＢｔ（５２．７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７４．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物と不純物の混合物（２０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１０）３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸
上記の不純物と３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸 エチル エステルの混合物（２０１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、メタノール（０．９０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９００ｍｌ）を加えて室温で１時間半攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、クロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(9H,m),2.56-2.67(2H,m),3.24(2H,t,J=8.2Hz),3.70-3.73(2H,m),4.03-4.17(4H,m),5.15(2H,s),6.79-6.85(2H,m),7.73-7.77(1H,m),7.86-7.91(2H,m),8.16(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:591(M+H)+.
（１１）３−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸（１２５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４．５ｍｌ）に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌後、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を追加し、室温で３０分間攪拌した。反応液を一度、減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン（３０ｍｌ）とＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.72(2H,t,J=7.4Hz),3.17-3.22(4H,m),4.04-4.14(4H,m),5.31(2H,s),6.91(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.05(1H,d,J=2.7Hz),7.96-7.99(2H,m),8.09-8.11(2H,m).
IR(ATR)cm-1:1727,1660,1494,1313,1168,1126.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C22H21F6N2O4(M+H)+:491.14055;found 491.13962.
Anal.Calcd for C22H20F6N2O4・CF3CO2H:C,47.69;H,3.50;F,28.29;N,4.63.Found:C,47.54;H,3.34;F,28.54;N,4.57.
［製造例９６］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（１．４１ｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、２−シクロヘキセン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．００ｇ）、炭酸セシウム（３．９１ｇ）、水（６．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４６２ｍｇ）を加えて加熱還流下で３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、さらに、不純物が混入した分画はフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ウルトラパック Ｂ）で再精製し、合わせて標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56-2.21(8H,m),3.94(3H,s),5.60(1H,s),7.26-7.31(1H,m),8.10-8.30(2H,m).
MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
（２）（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（２８４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（６５．３ｍｇ）を加えて、加熱還流下で５時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.78(5H,m),2.12-2.22(4H,m),4.73(2H,d,J=5.6Hz),5.57(1H,s),7.21(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:239(M-OH)+.
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（１７３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（２２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２７６ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／ｌ トルエン溶液）（４７９μｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ウルトラパック Ｂ）で精製し、さらに、不純物が混入した分画はフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（４３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.28(3H,m),1.40-1.49(9H,m),1.64-1.78(4H,m),2.13-2.21(4H,m),2.65-2.72(2H,m),3.16-3.22(2H,m),3.60-3.64(2H,m),3.99-4.19(6H,m),5.03(2H,s),5.58(1H,s),6.76-6.84(2H,m),7.22(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.6Hz),7.67(1H,s),8.10-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:631(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（４３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（２．０５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０５ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（３９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(9H,m),1.64-1.78(4H,m),2.12-2.23(4H,m),2.55-2.68(2H,m),3.23(2H,t,J=8.2Hz),3.67-3.72(3H,m),4.06-4.16(4H,m),5.04(2H,s),5.58(1H,s),6.80-6.85(2H,m),7.23(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.6Hz),7.67(1H,s),8.14(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:603(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．５ｍｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、乾燥して標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.59-1.74(4H,m),2.11-2.18(4H,m),2.77(2H,t,J=7.5Hz),3.16-3.21(4H,m),4.05-4.13(4H,m),5.15(2H,s),5.54(1H,s),6.89(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.02(1H,d,J=2.5Hz),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=1.2Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2927,1718,1656,1490,1317,1116.
MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C27H30F3N2O4(M+H)+:503.21577;found 503.21333.
Anal.Calcd for C27H29F3N2O4・HCl・0.5H2O:C,59.18;H,5.70;Cl,6.47;F,10.40;N,5.11.Found:C,59.23;H,5.68;Cl,6.59;F,10.32;N,5.05.
［製造例９７］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）４−イソプロぺニル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（８９７ｍｇ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６７７μｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ）、水（７．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌後、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６７７μｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を追加し、加熱還流下で４時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（７６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,t,J=0.7Hz),3.94(3H,s),5.13(1H,d,J=0.7Hz),5.30(1H,t,J=1.2Hz),7.30-7.39(1H,m),7.90-7.93(2H,m).
MS(ESI)m/z:261(M+H)+.
（２）４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−イソプロぺニル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（７５５ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１．５ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（６７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=6.6Hz),3.31-3.41(1H,m),3.92(3H,s),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.85-7.94(2H,m).
MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
（３）（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール
４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（６７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（１６７ｍｇ）を加え、加熱還流下、３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（５６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.71(1H,t,J=5.0Hz),3.28-3.34(1H,m),4.68(2H,d,J=5.6Hz),7.22-7.34(3H,m).
MS(ESI)m/z:217(M-OH)+.
（４）４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン
（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（５５０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍｌ）に、塩化チオニル（８５２μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで２滴）を加え、５０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（５８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=7.1Hz),2.96-3.06(1H,m),4.26(2H,s),6.93-7.04(3H,m).
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（１９６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１５２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.27(9H,m),1.40-1.49(9H,m),2.64-2.71(2H,m),3.16-3.35(3H,m),3.60-3.63(2H,m),3.98-4.18(6H,m),4.98(2H,s),6.75-6.83(2H,m),7.26-7.35(3H,m),8.09-8.13(1H,m).
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（２８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,d,J=7.1Hz),1.39-1.49(9H,m),2.55-2.68(2H,m),3.20-3.37(3H,m),3.69-3.72(2H,m),4.01-4.16(4H,m),5.00(2H,s),6.78-6.84(2H,m),7.26-7.36(3H,m),8.13(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:581(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（２８０ｍｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),2.77(2H,t,J=7.4Hz),3.16-3.25(5H,m),4.05-4.13(4H,m),5.10(2H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=1.5Hz),7.37-7.52(3H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2967,1720,1660,1490,1255,1211,1151.
MS(ESI)m/z:481(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C24H28F3N2O5(M+H)+:481.19503;found 481.19366.
Anal.Calcd for C24H27F3N2O5・HCl・0.5H2O:C,54.81;H,5.56;Cl,6.74;F,10.84;N,5.33.Found:C,54.96;H,5.47;Cl,6.74;F,10.91;N,5.19.

［製造例９８］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステル
４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（アポロ）（５．００ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、室温にて濃硫酸（１ｍｌ）を加えた後、８０℃にて攪拌した。反応液を室温に戻した後、濃縮し得られた残渣を酢酸エチル／水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステルを得，引続き次の反応に供した。
上記の４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステルのジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に、室温にて、ピリジン（４ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４６ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル／水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５．２１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(3H,s),7.56(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.65(1H,d,J=2.5Hz),7.94(1H,d,J=8.6Hz).
（２）４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
窒素雰囲気下、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチルエステル（２．００ｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛（４５．４ｍｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）に、室温にてＰｄ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．２９ｇ）を加え、脱気後、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、セライトにてろ過した。得られたろ液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸 メチル エステルと分離困難な不純物の混合物を得た。
上記の混合物のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１０／２０ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて抽出し、水層部分を分離した。得られた水層に１０％塩酸を加え、析出した固体をろ取し、減圧下にて乾燥して標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11-1.52(6H,m),1.68-1.90(5H,m),2.66(1H,t,J=10.9Hz),7.60(2H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:273(M+H)+.
（３）４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．３９ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、室温にて１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（１．７６ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。この反応液を９０℃に加温し４時間攪拌した。室温に戻した後に、１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（３．６２ｍｌ）を加えさらに９０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96-0.10(4H,m),1.20-1.51(4H,m),1.66-1.87(2H,m),2.56(1H,s),4.84(2H,d,J=6.6Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.48(1H,s),7.60(1H,d,J=7.8Hz).メインピークよりアサイン。
MS(ESI)m/z:259.
（４）４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド
４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．２８ｇ）に塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え、８０℃に加温し３時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、分離困難の不純物と標記化合物の混合物（１．３４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88-0.94(4H,m),1.16-1.48(4H,m),1.93-1.75(2H,m),2.55-2.57(1H,m),4.72(2H,s),7.40(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,s),7.53(1H,d,J=7.3Hz).
（５）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［［（４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ］インドリン
４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（１．３４ｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（１．４８ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、室温にて、炭酸カリウム（２．６８ｇ）を加え、５０℃にて７時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。得られたろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．４９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.79-1.00(4H,m),1.22-1.55(11H,m),1.66-1.87(4H,m),2.55-2.57(1H,m),3.05(2H,t,J=8.7Hz),3.96(2H,s),5.17(2H,s),6.76-6.78(2H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.51-7.54(1H,m),7.62(1H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,dd,J=5.8,3.3Hz).
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
（６）５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリンを４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。減圧下にて乾燥し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06-1.47(4H,m),1.61-1.87(6H,m),2.55-2.73(1H,m),3.16(2H,t,J=7.8Hz),3.57-3.83(2H,m),5.17(2H,s),6.96(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,t,J=7.0Hz),7.65(1H,d,J=7.8Hz),10.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:376(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン 塩酸塩（０．２１ｇ），［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノ］酢酸（０．１５ｇ），ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ），ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.82-0.98(2H,m),1.16-1.53(20H,m),1.66-2.08(5H,m),2.45-2.65(3H,m),3.05-3.27(2H,m),3.58(2H,t,J=6.9Hz),3.92-4.25(4H,m),4.82-5.02(1H,m),5.17(2H,s),6.63-6.91(2H,m),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,t,J=6.1Hz),7.58-7.67(1H,m),8.22-8.03(1H,m).
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．２２ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え，２３時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16-1.52(3H,m),1.55-1.89(6H,m),2.42-2.79(4H,m),3.23-3.13(4H,m),4.05(2H,t,J=8.3Hz),4.14(2H,s),5.13(2H,s),6.85(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.98(1H,s),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,s),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2927,2852,2723,2598,2465,2418,2258,2166,2024,1709,1649.
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
HR-MS(AqTOF)Calcd for C27H32F3N2O4:505.2314.Found:505.2290.
Anal.Calcd for C27H31F3N2O4・HCl:C,59.94;H,5.96;Cl,6.55;F,10.54;N,5.18.Found:C,59.56;H,5.92;Cl,6.90;F,10.39;N,4.97.90;F,10.39;N,4.97.
［製造例９９］３−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチルアミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−カルボン酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（１９５ｍｇ）のトルエン溶液（４０ｍｌ）に、フェニルボロン酸（１１９ｍｇ）、炭酸セシウム（６３７ｍｇ）、水（２０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７５ｍｇ）を加え、加熱還流下で２時間半攪拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７５．４ｍｇ）を追加し、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.41-7.53(6H,m),8.01-8.04(2H,m).
MS(ESI)m/z:297(M+H)+.
（２）２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−メタノール
２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−カルボン酸 メチル エステル（１７２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（３７．９ｍｇ）を加え、加熱還流下、一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.81(1H,t,J=5.6Hz),4.77(2H,d,J=5.6Hz),7.3,5-7.47(8H,m).
MS(ESI)m/z:251(M-OH)+.
（３）４−クロロメチル−２−トリフルオロメトキシビフェニル
２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−メタノールの１，２−ジクロロエタン溶液（５０ｍｌ）に、塩化チオニル（１８９μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.63(2H,s),7.38-7.46(8H,m).
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１４０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−２−トリフルオロメトキシビフェニル（１１５ｍｇ）、炭酸カリウム（８７．７ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.07(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,s),5.07(2H,s),6.78-6.83(2H,m),7.3,5-7.47(8H,m),7.76(1H,s).
（５）５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン（１８５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.18(2H,t,J=7.7Hz),3.72(3H,t,J=7.7Hz),5.26(2H,s),7.04(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.18(1H,d,J=2.5Hz),7.36-7.57(9H,m).
MS(ESI)m/z:386(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（４−フェノキシメチルベンジルオキシ）インドリン 塩酸塩（１５５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にＤＩＥＡ（１８７μｌ）、クロロアセチルクロリド（４４μｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（６２４μｌ）、β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル 塩酸塩（２００ｍｇ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.47(2H,t,J=6.7Hz),2.93(2H,t,J=6.7Hz),3.20(2H,t,J=8.3Hz),3.50(2H,s),4.02(2H,t,J=8.3Hz),5.08(2H,s),6.81-6.85(2H,m),7.38-7.48(8H,m),8.17(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:571(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.74-2.78(2H,m),3.17-3.22(4H,m),4.05-4.14(4H,m),5.20(2H,s),6.91(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.04(1H,d,J=2.6Hz),7.41-7.56(8H,m),7.98(1H,d,J=8.7Hz).
IR(ATR)cm-1:2715,1643,1490,1249,1211,1145.
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C27H26F3N2O5(M+H)+:515.1794.found 515.1832.
Anal.Calcd for C27H25F3N2O5・HCl・0.5H2O:C,57.91;H,4.86;Cl,6.33;F,10.18;N,5.00.Found:C,58.16;H,4.69;Cl,6.51;F,10.34;N,5.02.
［製造例１００］３−［Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
原料は文献（Heterocycles, Vol.27, No.12, 2857-2862, 1988.）に従い合成した。
５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 エチル エステル（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（２７１ｍｇ）を加え、加熱還流下、４０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（７１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.09(1H,t,J=6.0Hz),4.80(2H,d,J=6.0Hz),7.03(1H,s),7.44-7.55(3H,m),7.67-7.70(2H,m).
MS(ESI)m/z:200(M+H)+.
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（２３５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２９９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（６８２μｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57-1.58(9H,m),3.06(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,s),5.14(2H,s),6.78-6.82(2H,m),7.10(1H,s),7.45-7.56(3H,m),7.69-7.76(3H,m).
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
（３）５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン（２７５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（２３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.18(2H,t,J=7.7Hz),3.71(2H,t,J=7.7Hz),5.23(2H,s),7.04(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),7.18(1H,d,J=2.5Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.55-7.66(4H,m),7.73-7.76(2H,m).
MS(ESI)m/z:317(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン（２２５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２０３ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５４２μｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４８ｍｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.49(18H,m),2.55-2.62(2H,m),3.16-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.17(4H,m),5.14(2H,s),6.79-6.84(2H,m),7.09(1H,s),7.45-7.55(3H,m),7.70(2H,d,J=7.6Hz),8.11-8.15(1H,m).
MS(ESI)m/z:602(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３３０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトニトリルで懸濁洗浄し、標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.76-2.80(2H,m),3.17-3.21(4H,m),4.06-4.14(4H,m),5.17(2H,s),6.92(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.05(1H,s),7.55-7.75(6H,m),7.98(1H,d,J=8.6Hz).
IR(ATR)cm-1:2566,2235,1725,1664,1488,1373.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C24H24N5O4(M+H)+:446.1828.found 446.1830.
Anal.Calcd for C24H23N5O4・1.0HCl:C,59.81;H,5.02;Cl,7.36;N,14.53.Found:C,59.63;H,4.94;Cl,7.26;N,14.54.
［製造例１０１］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）４−ニトロ−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−ニトロ−２−トリフルオロメチル安息香酸（１．００ｇ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に、塩化チオニル（５９９μｌ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した後、塩化チオニル（８９８μｌ）を追加し、加熱還流下で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（８２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),7.98(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),8.61(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z：分子イオンピークは確認できなかった．
（２）４−アミノ−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（WO2006/076706）
４−ニトロ−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（８２０ｍｇ）のメタノール溶液（３０ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（７３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),4.18(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.3,8.5Hz),6.98(1H,d,J=2.3Hz),7.76(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:220(M+H)+.
（３）４−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−アミノ−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（３２８ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．５ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（４０２ｍｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７μｌ）を加え、加熱還流下で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,m),7.68-7.77(2H,m),7.90(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)m/z:283(M+H)+.
（４）３−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸 メチル エステル
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（３５０ｍｇ）のトルエン溶液（８．０ｍｌ）に、フェニルボロン酸（３０２ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０１ｇ）、水（４０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.41-7.63(5H,m),7.80-7.96(3H,m).
MS(ESI)m/z：分子イオンピークは確認できなかった．
（５）３−トリフルオロメチルビフェニル−４−メタノール
２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−カルボン酸 メチル エステル（３２５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（７５．８ｍｇ）を加え、加熱還流下、一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90(1H,s),4.93(2H,s),7.37-7.49(3H,m),7.58-7.61(2H,m),7.79(2H,m),7.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:235(M-OH)+.
（６）５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３８５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、３−トリフルオロメチルビフェニル−４−メタノール（２７５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４２９ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（７４３μｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.07(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,s),5.07(2H,s),6.78-6.83(2H,m),7.3,5-7.47(8H,m),7.76(1H,s).
MS(ESI)m/z:469 M+.
（７）５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン 塩酸塩
５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（３７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.19(2H,t,J=7.8Hz),3.72(2H,t,J=7.8Hz),5.30(2H,s),7.02(1H,dd,J=2.5,8.6Hz),7.17(1H,d,J=2.5Hz),7.36-7.54(4H,m),7.75-7.86(3H,m),8.01-8.04(2H,m).
MS(ESI)m/z:370(M+H)+.
（８）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン 塩酸塩（３５３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７４０μｌ）、ＨＯＢｔ（１４１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２００ｍｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.50(18H,m),2.55-2.63(2H,m),3.16-3.23(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.18(4H,m),5.27(2H,s),6.78-6.84(2H,m),7.38-7.52(3H,m),7.59-7.61(2H,m),7.75-7.81(2H,m),7.90(1H,s),8.11-8.16(1H,m).
MS(ESI)m/z:655(M+H)+.
（９）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４１０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（３１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.78(2H,t,J=7.5Hz),3.20(4H,t,J=7.6Hz),4.06-4.15(4H,m),5.25(2H,s),6.90(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.03(1H,d,J=2.7Hz),7.43-7.54(3H,m),7.75-7.86(3H,m),7.99-8.02(3H,m).
IR(ATR)cm-1:2632,1702,1654,1494,1164,1112,1043.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C27H26F3N2O4(M+H)+:499.18447.found 499.18050.
Anal.Calcd for C27H25F3N2O4・1.0HCl:C,60.02;H,4.90;Cl,6.63;F,10.65;N,5.24.Found:C,60.39;H,4.92;Cl,6.70;F,10.66;N,4.94.
［製造例１０２］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）４−イソブチル−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（３７７ｍｇ）のトルエン溶液（８．０ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（４０７ｍｇ）、炭酸セシウム（２．１７ｇ）、水（４０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１５４ｍｇ）を加え、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.85-1.96(1H,m),2.57(2H,d,J=7.1Hz),3.93(3H,s),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,s),7.72(1H,d,J=7.8Hz).
（２）（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルフェニル）メタノール
４−イソブチル−２−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（８０．３ｍｇ）を加え、加熱還流下、一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.80-1.93(2H,m),2.52(2H,d,J=7.1Hz),4.84(2H,d,J=6.1Hz),7.33-7.36(2H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:215(M-OH)+.
（３）５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３７２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルビフェニル）メタノール（２４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４１５ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（７１９μｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.55(9H,s),1.83-1.93(1H,m),2.52(2H,d,J=7.4Hz),3.06(2H,t,J=8.6Hz),3.96(2H,s),5.18(2H,s),6.75-6.80(2H,m),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.45(1H,s),7.61-7.75(2H,m).
MS(ESI)m/z:449 M+.
（４）５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン 塩酸塩
５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２９０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.6Hz),1.82-1.92(1H,m),2.56(2H,d,J=7.1Hz),3.18(2H,t,J=7.7Hz),3.71(2H,t,J=7.7Hz),5.20(2H,s),6.99(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.13(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,s),7.66(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン 塩酸塩（２４０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２２６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５２９μｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４３ｍｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（３７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.40-1.49(18H,m),1.83-1.93(1H,m),2.52-2.63(4H,m),3.16-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.99-4.17(4H,m),5.19(2H,s),6.76-6.82(2H,m),7.32-7.62(3H,m),8.09-8.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３７５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.87(6H,d,J=6.6Hz),1.84-1.91(1H,m),2.56(2H,d,J=7.4Hz),2.79(2H,t,J=7.4Hz),3.17-3.22(4H,m),4.06-4.15(4H,m),5.16(2H,s),6.86(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.00(1H,d,J=2.3Hz),7.50-7.67(3H,m),7.98(1H,d,J=8.6Hz).
IR(ATR)cm-1:2867,1706,1646,1494,1118.
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C25H30F3N2O4(M+H)+:479.21577.found 479.21404.
［製造例１０３］３−［Ｎ−［２−［５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル（６２４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に、５５％水素化ナトリウム（１９６ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌後、ヨウ化イソブチル（５１８μｌ）を加えて、同温度で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（６０４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.20-2.30(1H,m),3.95(2H,d,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),7.94(1H,s).
MS(ESI)m/z:265(M+H)+.
（２）１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール
１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル エステル（６００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１０３ｍｇ）を加えて、加熱還流下で２０分間攪拌した。室温まで放冷後、氷冷し、反応液に水（１０５μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０５μｌ）、水（３１５μｌ）の順で加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、標記化合物（５２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=6.6Hz),1.73(1H,t,J=5.9Hz),2.17-2.27(1H,m),3.92(2H,d,J=7.1Hz),4.68(2H,d,J=5.9Hz),7.45(1H,s).
MS(ESI)m/z:223(M+H)+.
（３）５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（７７８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール（４９０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８６８ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（１．５０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（５６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=6.6Hz),1.55(9H,s),2.16-2.27(1H,m),3.05(2H,t,J=8.6Hz),3.91-3.97(4H,m),4.99(2H,s),6.73-6.77(2H,m),7.46(1H,s),7.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
（４）５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン
５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５５５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）を加えて、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重層水を加え、クロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（３５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),2.16-2.26(1H,m),3.00(2H,t,J=8.3Hz),3.54(2H,t,J=8.3Hz),3.91(2H,d,J=7.4Hz),4.95(2H,s),6.56-6.65(2H,m),6.79-6.80(1H,m),7.46(1H,s).
MS(ESI)m/z:339 M+.
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン（１７０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１８２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２５５μｌ）、ＨＯＢｔ（８１．１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.40-1.50(18H,m),2.18-2.25(1H,m),2.55-2.63(2H,m),3.15-3.22(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.91-4.18(6H,m),5.00(2H,s),6.74-6.80(2H,m),7.46-7.48(1H,m),8.10-8.15(1H,m).
MS(ESI)m/z:625(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（１−イソブチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２７０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.84(6H,d,J=6.6Hz),2.05-2.16(1H,m),2.73(2H,t,J=7.4Hz),3.16-3.23(4H,m),3.99-4.15(6H,m),4.98(2H,s),6.85(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),6.97(1H,d,J=2.5Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,s),8.98(1H,s).
MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
［製造例１０４］２−［Ｎ−［３−オキソ−３−［５−［（４−フェニル５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］プロピル］アミノ］酢酸
（１）１−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（３１６μｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１４９ｍｇ）を加えた。１０分間攪拌後、５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（２４７ｍｇ）を室温にて加えた。１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１０．０ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）を加え分液し、酢酸エチル（３×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.61(2H,t,J=5.4Hz),3.18(2H,t,J=8.4Hz),3.51(2H,dt,J=5.4,5.4Hz),4.03(2H,t,J=8.4Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.84(1H,br s),7.06(1H,s),7.42-7.39(5H,m),8.15(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
（２）１−（３−アミノプロピオニル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩
１−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（３２４ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を室温にて加えた。１３時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
（３）２−［Ｎ−［３−オキソ−３−［５−［（４−フェニル５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］プロピル］アミノ］酢酸 エチル エステル
１−（３−アミノプロピオニル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（２０３ｍｇ）のアセトニトリル（３．５ｍｌ）懸濁液に、室温にてブロモ酢酸（６８．４μｌ）およびＤＩＥＡ（２９３μｌ）を加えた。８０℃にて７時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、２０％メタノール／クロロホルム混合液（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液し、２０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５．０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.63(2H,t,J=6.3Hz),3.00(2H,t,J=6.3Hz),3.18(2H,t,J=8.4Hz),3.35(2H,s),4.06(2H,t,J=8.4Hz),5.19(2H,s),6.80(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.83(1H,br s),7.06(1H,s),7.38-7.43(5H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:561(M+H)+.
（４）２−［Ｎ−［３−オキソ−３−［５−［（４−フェニル５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］プロピル］アミノ］酢酸
２−［Ｎ−［３−オキソ−３−［５−［（４−フェニル５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］プロピル］アミノ］酢酸 エチル エステル（１２９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を室温にて加えた。１３時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（７８．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.86-2.92(2H,br m),3.16(2H,t,J=8.3Hz),3.26(2H,t,J=6.8Hz),3.92(2H,s),4.06(2H,t,J=8.3Hz),5.35(2H,s),6.87(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.01(1H,d,J=2.2Hz),7.36(1H,s),7.50-7.41(5H,m),7.99(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H23F3N2O4S・1.0HCl:C,55.50;H,4.47;Cl,6.55;F,10.54;N,5.18;S,5.93.Found:C,55.53;H,4.23;Cl,6.35;F,10.31;N,5.22;S,5.98.
［製造例１０５］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
（１）２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）フェノール（Eur. J. Med. Chem. 37 (2002) 461-468）
６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（市販）（５．００ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム（１２．４ｇ）水溶液（７０ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に６Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加え、酸性にし、ろ過をした。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩基性にした後、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥（真空ライン，室温，１０時間）した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン系で再沈殿し、標記化合物（３．００ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.10(2H,br s),4.90(2H,s),6.24(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),6.36(1H,d,J=2.8Hz),6.48(1H,d,J=8.4Hz),7.37-7.41(5H,m),9.00(1H,br s).
MS(ESI)m/z:216(M+H)+.
（２）４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Tetrahedron 56 (2000) 605-614）
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）フェノール（３．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてＢｏｃ２Ｏ（３．６４ｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．６８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),5.03(2H,s),6.45(1H,br s),6.50(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),6.65(1H,d,J=2.8Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.29-7.45(5H,m),8.43(1H,br s).
MS(ESI)m/z:316(M+H)+.
（３）７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Tetrahedron 56 (2000) 605-614）
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．５０ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、室温にてジブロモエタン（３．２８ｍｌ）および炭酸カリウム（１３．２ｇ）を加え室温にて１６時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),3.83(2H,t,J=4.4Hz),4.24(2H,t,J=4.4Hz),5.02(2H,s),6.51(1H,d,J=2.9Hz),6.55(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.29-7.45(5H,m),7.64(1H,br s).
MS(ESI)m/z:342(M+H)+.
（４）７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．２５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）混合溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（８５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),3.82(2H,t,J=4.5Hz),4.22(2H,t,J=4.5Hz),4.65(1H,s),6.3,5-6.40(2H,m),7.59(1H,br s).
MS(ESI)m/z:252(M+H)+.
（５）７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（クロロメチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（１９８ｍｇ）および７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１４８ｍｇ）を室温にて加えた。５０℃にて１６時間撹拌後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除き、ろ液に水（４０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３１３ｍｇ）を得た
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),3.83(2H,t,J=4.4Hz),4.24(2H,t,J=4.4Hz),5.17(2H,s),6.51(1H,d,J=2.8Hz),6.54(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.06(1H,s),7.37-7.45(5H,m),7.69(1H,br s).
MS(ESI)m/z:514(M+Na)+.
（６）７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン 塩酸塩
７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１０ｍｇ）に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を室温にて加え、室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をヘキサンスラリー化後、生じた固体をろ取、乾燥（真空ポンプ，４０℃，２ｈ）して標記化合物（２６８ｍｇ）を得た
1H-NMR(CDCl3)δ:3.62-3.70(2H,m),4.44-4.56(2H,m),5.19(2H,s),6.59(1H,d,J=2.7Hz),6.66(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.08(1H,s),7.38-7.45(5H,m),7.52(1H,d,J=8.8Hz).NHは観測されなかった。
MS(ESI)m/z:391 M+.
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン 塩酸塩（１４０ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸（１１０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８１．５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５７．９ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１７１ｍｌ）を加え１２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.60(18H,m),2.49-2.61(2H,m),3.48-3.60(2H,m),3.89(2H,br s),4.21-4.32(4H,m),5.18(1/2 of 2H,s),5.19(1/2 of 2H,s),6.50-6.60(2H,m),7.08(1H,s),7.10(1/2 of 1H,br s),7.37-7.46(5H,m),7.50(1/2 of 1H,br s).
MS(ESI)m/z:677(M+H)+.
（８）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ＴＦＡ塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［７−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４７．０ｍｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。ジエチルエーテル−ヘキサン系で固化し、生じた固体をろ取、乾燥（真空ポンプ，室温，１時間）して、標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.70(2H,br s),3.17(2H,br s),3.76(2/3 of 2H,br s),3.89(1/3 of 2H,br s),4.27(4H,br s),5.37(2H,s),6.60-6.70(2H,m),7.29(1/3 of 1H,br s),7.29(1H,s),7.40-7.50(5H,m),8.02(2/3 of 1H,br s).COOHとNHは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:3157,2978,1726,1680,1508,1381,1288,1174,1119,1014,791,766,721,696.
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C25H24F3N2O5S(M+H)+:521.13580.Found:521.13115.
Anal.Calcd for C25H23F3N2O5S・1.0TFA:C,51.11;H,3.81;F,17.96;N,4.41;S,5.05.Found:C,50.83;H,3.73;F,18.06;N,4.30;S,4.90.
［製造例１０６］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（０．２０ｇ）、３７％ホルマリン溶液（９４μｌ），酢酸（０．１０ｍｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ）を室温にて加え３．５時間攪拌した。この反応液に、飽和重曹水を加えｐＨを８に調整した後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製後、ジエチルエーテル／ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（１１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-1.89(12H,m),2.22-2.87(10H,m),3.03-3.16(1H,m),4.02-4.26(1H,m),5.02-5.21(2H,m),6.74-7.04(2H,m),7.57-7.74(3H,m),7.81-8.00(1H,m).
IR(ATR)cm-1:2925,2854,1637,1589,1489,1408,1379.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
HR-MS(AqTOF)Calcd for C28H34F3N2O4:519.2471.Found:519.2409.
［製造例１０７］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−エチルアミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（０．２０ｇ）、ホルムアルデヒド（６７μｌ），酢酸（０．１０ｍｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温にて加え３日間攪拌した。この反応液に、飽和重曹水を加えｐＨを８に調整した後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を逆層クロマトグラフィー（ＧＩＬＳＯＮ，ＮＯＭＵＲＡ ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ ＣＯＭＢＩ−ＲＰ５）にて精製後、ジエチルエーテル／ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90-1.06(3H,m),1.14-1.59(6H,m),1.61-1.86(4H,m),2.36(2H,t,J=7.1Hz),2.58-2.70(2H,m),2.74-2.86(3H,m),3.01-3.14(2H,m),3.41(2H,s),4.12(2H,t,J=8.3Hz),5.09(2H,s),6.80(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.93(1H,s),7.61-7.69(3H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.14(1H,s).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
HR-MS(AqTOF)Calcd for C29H36F3N2O4(M+H)+:533.2627.Found:533.2699.
［製造例１０８］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（０．１５ｇ）、３７％ホルマリン溶液（０．１２ｍｌ），酢酸（０．５０ｍｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）を室温にて加え１日間攪拌した。この反応液に、飽和重曹水を加えｐＨを８に調整した後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製後、ジエチルエーテル／ヘキサンを加え析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.77-0.88(4H,m),1.11-1.35(4H,m),1.54-1.72(2H,m),1.74-1.91(2H,m),1.92-2.04(1H,m),2.29(3H,s),2.38(2H,t,J=7.0Hz),2.74(2H,t,J=7.0Hz),3.08(2H,t,J=8.2Hz),4.05-4.18(2H,m),5.11(2H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,s),7.54-7.74(2H,m),7.96(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
［製造例１０９］３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（９４．６ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４８．５μｌ）および酢酸（１００μｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間攪拌したのち、水素化シアノホウ素ナトリウム（３８．６ｍｇ）を室温にて加えた。３時間攪拌したのち、反応液に水（３０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨを７とした。反応液に２０％メタノール／クロロホルム混合液（５０ｍｌ）を加え、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（３９．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21-1.54(5H,m),1.69-1.85(5H,m),2.29(3H,s),2.38(2H,t,J=6.8Hz),2.74(2H,t,J=6.8Hz),2.80-2.88(1H,m),3.08(2H,t,J=8.5Hz),3.32(2H,s),4.10(2H,t,J=8.5Hz),5.06(2H,s),6.80(1H,s),6.93(1H,s),7.53(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.80(1H,s),7.96(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
Anal.Calcd for C28H33N3O4・1.5H2O:C,66.91;H,7.22;N,8.36.Found:C,67.09;H,7.02;N,8.15.
［製造例１１０］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
（１）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
β−アラニン エチル エステル 塩酸塩（５．０ｇ）およびＤＩＥＡ（４．５ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍｌ）に、室温にてブロモ酢酸 ベンジル エステル（２．１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加え８０℃に加温して１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.50(2H,t,J=6.6Hz),2.91(2H,t,J=6.5Hz),3.47(2H,s),4.10-4.17(2H,m),5.17(2H,s),7.31-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
（２）３−（Ｎ―カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸 エチル エステル
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（２．４ｇ）、３７％ ホルマリン水溶液（２ｍｌ）および１０％水酸化Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）のエタノール懸濁液（５０ｍｌ）を、水素雰囲気下、室温にて１日間攪拌した。触媒をろ別後、得られたろ液を濃縮し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.33(3H,m),2.53(3H,s),2.54-2.70(2H,m),2.74-3.07(2H,m),3.29(2H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:190(M+H)+.
（３）５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１１８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.55(9H,s),1.91-2.01(1H,m),2.66(2H,d,J=7.4Hz),3.06(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,s),5.01(2H,s),6.75-6.80(2H,m),7.32(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.68-7.76(2H,m).
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
（４）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸 エチル エステル
５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、３−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸 エチル エステル（９２．６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２２７μｌ）、ＨＯＢｔ（７８．２ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１１ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、あわせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で再精製して、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.91-2.01(1H,m),2.39(3H,s),2.51(2H,t,J=7.0Hz),2.66(2H,d,J=7.1Hz),2.88(2H,t,J=7.0Hz),3.15(2H,t,J=8.3Hz),3.30(2H,s),4.07-4.17(4H,m),5.02(2H,s),6.78-6.83(2H,m),7.32(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.67(1H,s),8.15(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸 エチル エステル（６０．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に、メタノール（０．３５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５０ｍｌ）を加えて室温で１時間半攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、中和し、水で希釈後、１７％メタノール／クロロホルム溶液で５回抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.89(6H,d,J=6.6Hz),1.89-2.05(3H,m),2.19(3H,s),2.57-2.63(4H,m),3.07-3.18(4H,m),4.18(2H,t,J=8.5Hz),5.11(2H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,s),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,s),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
［製造例１１１］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
（１）５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１１８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１４２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.55(9H,s),3.06(2H,t,J=8.7Hz),3.32-3.39(1H,m),3.97(2H,s),5.00(2H,s),6.75-6.81(2H,m),7.3,5-7.76(3H,m).
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸 エチル エステル
５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１８０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、３−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸 エチル エステル（８６．０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２１１μｌ）、ＨＯＢｔ（７２．７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、あわせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で再精製して、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.28(9H,m),2.39(3H,s),2.51(2H,t,J=7.0Hz),2.88(2H,t,J=7.0Hz),3.15(2H,t,J=8.3Hz),3.30-3.39(3H,m),4.04-4.17(4H,m),5.02(2H,s),6.78-6.83(2H,m),7.48-7.65(3H,m),8.15(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸 エチル エステル（９０．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、メタノール（０．５３ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３０ｍｌ）を加えて室温で１時間半攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、中和し、水で希釈後、１７％メタノール／クロロホルム溶液で８回抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(6H,d,J=6.6Hz),2.11-2.21(5H,m),2.60-2.64(2H,m),3.07-3.26(5H,m),4.16(2H,t,J=8.3Hz),5.10(2H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,s),7.65-7.70(3H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
［製造例１１２］２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸 メチル エステル 塩酸塩
（ＤＬ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸（１．０５ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１．３１ｍｌ）を室温にて徐々に加えた。３時間加熱還流したのち、反応液を減圧下濃縮して標記化合物（１．５０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.88(1H,br s),3.06(1H,br s),3.66(3H,s),4.30-4.36(1H,m),8.19(1H,br s),8.25(2H,br s).
（２）２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 メチル エステル
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（３４６ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液に、室温にて（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸 メチル エステル 塩酸塩（２９８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（８０１μｌ）を加えた。８５℃にて１時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えた後、２０％メタノール／クロロホルム混合液（３×１０ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.06(1H,br s),3.07(2H,ddd,J=22.9,12.7,4.8Hz),3.20(2H,t,J=8.3Hz),3.55(2H,d,J=4.8Hz),3.79(3H,s),3.99(2H,t,J=8.3Hz),4.30(1H,dd,J=5.7,4.0Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),6.84(1H,br s),7.06(1H,s),7.39-7.43(5H,m),8.16(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
（３）２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 メチル エステル（１９９ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて４時間半攪拌したのち、反応液に水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした。２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ過し、標記化合物（１２５ｍｇ％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.15(2H,t,J=8.4Hz),3.81(2H,s),3.92(1H,t,J=6.6Hz),4.03(2H,t,J=8.4Hz),5.35(2H,s),6.89(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.00(1H,d,J=2.4Hz),7.36(1H,br s),7.41-7.51(5H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H23F3N2O5S・0.5H2O:C,56.71;H,4.57;F,10.76;N,5.29;S,6.06.Found:C,56.87;H,4.42;F,10.90;N,5.38;S,6.11.

［製造例１１３］３−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−［２−（Ｎ−エチルアミノ）アセチル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１８１ｍｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３４８μｌ）および２Ｎエチルアミン／ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）を室温にて加えた。９０℃にて２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（２０ｍｌ）を加え、１０％メタノール／クロロホルム混合液（４×３０ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４５．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,t,J=7.1Hz),2.71(2H,q,J=7.1Hz),3.20(2H,t,J=8.3Hz),3.49(2H,s),4.02(2H,t,J=8.3Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,d,J=9.0Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.38-7.43(5H,m),8.17(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
１−［２−（Ｎ−エチルアミノ）アセチル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（４５．４ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム六フッ化リン（２０ｍｌ）およびアクリル酸 エチル エステル（２６．７μｌ）を室温にて加えた。６０℃にて４日間攪拌したのち、反応液を減圧下に濃縮し、１０％メタノール／クロロホルム混合液（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え分液し、さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４６．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.49(2H,t,J=7.0Hz),2.71(2H,q,J=7.1Hz),2.98(2H,t,J=7.1Hz),3.15(2H,t,J=8.3Hz),3.39(2H,s),4.08(2H,q,J=7.2Hz),4.16(2H,t,J=8.3Hz),5.19(2H,s),6.80(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.84(1H,br s),7.06(1H,s),7.42-7.37(5H,m),8.16(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:561(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（４６．３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、メタノール（０．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間半攪拌した後、反応液に水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした。２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣にジメチルスルホキシド（２ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、目的の分画を濃縮して標記化合物（３０．５ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
Anal.Calcd for C27H27F3N2O4S・1.5H2O:C,57.95;H,5.40;F,10.18;N,5.01;S,5.73.Found:C,57.86;H,5.19;F,9.95;N,4.95;S,5.69.
［製造例１１４］３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸
（１）３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸 エチル エステル
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（２２６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（２７９μｌ）およびＮ−メチルグリシン エチル エステル 塩酸塩（１１５ｍｇ）を室温にて加えた。８０℃にて１時間攪拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加え分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.57(2H,s),2.96(2H,s),3.18(2H,t,J=8.3Hz),3.54(3H,d,J=10.7Hz),4.16(2H,t,J=8.3Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),6.81(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.84(1H,br s),7.06(1H,s),7.43-7.39(5H,m),8.17(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸
３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸 エチル エステル（２１８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、メタノール（０．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌したのち、反応液に水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした。２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.27(2H,br s),2.90-3.15(2H,m),3.32(3H,br s),3.40-3.51(3H,br m),4.07(2H,br s),5.33(2H,s),6.86(1H,br s),6.98(1H,s),7.33(1H,s),7.38-7.48(5H,m),8.03(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
［製造例１１５］３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）アセチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（２６２ｍｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（６０６μｌ）およびイソプロピルアミン（１４８μｌ）を室温にて加えた。８５℃にて２時間攪拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（３０ｍｌ）を加え、分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１７３ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(6H,d,J=6.1Hz),2.85(1H,dq,J=6.1,6.1Hz),3.20(2H,t,J=8.4Hz),3.49(2H,s),4.03(2H,t,J=8.4Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),6.84(1H,br s),7.06(1H,s),7.43-7.38(5H,m),8.17(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:475(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
１−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）アセチル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１７３ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム六フッ化リン（０．７５ｍｌ）およびアクリル酸 エチル エステル（０．７５０ｍｌ）を室温にて加えた。６０℃にて４日間攪拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、１０％メタノール／クロロホルム混合液（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え分液し、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.19(3H,t,J=7.2Hz),2.46(2H,t,J=7.0Hz),2.89(2H,t,J=7.0Hz),3.05(1H,dq,J=6.6,6.6Hz),3.15(2H,t,J=8.4Hz),3.38(2H,s),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.23(2H,t,J=8.4Hz),5.20(2H,s),6.81(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.85(1H,d,J=2.2Hz),7.06(1H,s),7.43-7.38(5H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
（３）３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌したのち、反応液に水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした。２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
［製造例１１６］１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボン酸
（１）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボン酸 エチル エステル
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（２２６ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（２３５μｌ）および４−ピペリジンカルボン酸 エチル エステル（１００ｍｇ）を室温にて加えた。８０℃にて１時間攪拌した後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５．０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.76-1.88(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.24-2.37(3H,m),2.97(2H,d,J=10.7Hz),3.17(2H,t,J=8.3Hz),3.26(2H,s),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.20(2H,t,J=8.4Hz),5.20(2H,s),6.81(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.39-7.43(5H,m),8.17(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:573(M+H)+.
（２）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボン酸
１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボン酸 エチル エステル（１４５ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌したのち、反応液に水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした。２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、目的の分画を減圧下に濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１０ｍｌ）およびヘキサン（２０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（６４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.53(2H,dtd,J=11.0,11.0,3.4Hz),1.75(2H,dd,J=13.4,2.7Hz),2.03-2.16(3H,m),2.81(2H,d,J=11.0Hz),3.10(2H,t,J=8.4Hz),3.18(2H,s),4.16(2H,t,J=8.4Hz),5.34(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.97(1H,d,J=2.2Hz),7.35(1H,s),7.50-7.41(5H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:545(M+H)+.
Anal.Calcd for C28H27F3N2O4S・1.75H2O,0.1HCl:C,58.01;H,5.32;Cl,0.61;F,9.83;N,4.83;S,5.53.Found:C,57.93;H,5.16;Cl,0.83;F,9.66;N,4.80;S,5.30.
［製造例１１７］３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−［２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）アセチル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（２６２ｍｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（６０６μｌ）およびシクロプロピルアミン（１４８μｌ）を室温にて加えた。８５℃にて２時間攪拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（３０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.38-0.48(4H,m),2.26-2.32(1H,m),3.20(2H,t,J=8.4Hz),3.55(2H,s),4.04(2H,t,J=8.4Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.43-7.39(5H,m),8.18(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:473(M+H)+.
（２）３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
１−［２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）アセチル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１２１ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム六フッ化リン（０．７５ｍｌ）およびアクリル酸 エチル エステル（０．７５０ｍｌ）を室温にて加えた。６０℃にて４日間攪拌したのち、反応液を減圧下に濃縮し、１０％メタノール／クロロホルム混合液（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え分液し、さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（８４．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.40-0.52(4H,m),1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.19-2.25(1H,br m),2.56(2H,t,J=7.1Hz),3.14(2H,t,J=8.0Hz),3.18(2H,t,J=7.3Hz),3.52(2H,s),4.09(4H,q,J=7.1Hz),5.19(2H,s),6.81(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.84(1H,br s),7.06(1H,s),7.43-7.37(5H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:573(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（８４．８ｍｇ）のＴＨＦ（１．４ｍｌ）溶液に、メタノール（０．７ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌した後、反応液に水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした。２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５８．８ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:545(M+H)+.
［製造例１１８］１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−（３Ｓ）−カルボン酸 メチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン）−（３Ｓ）−カルボン酸（２．７５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ）およびヨウ化メチル（１．１２ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に水（１５．０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液した。さらに、水層を酢酸エチル（３×１０．０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．８８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.56-1.74(3H,m),2.00-2.08(1H,m),2.45(1H,tdd,J=10.2,3.9,3.9Hz),2.81(1H,ddd,J=11.5,3.2,13.7Hz),2.88-3.10(1H,br m),3.69(3H,s),3.91(1H,d,J=13.7Hz),4.29-4.00(1H,br m).
（２）（３Ｓ）−ピペリジンカルボン酸 メチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−（３Ｓ）−カルボン酸 メチル エステル（２．８８ｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を１６時間攪拌した後、減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（１５．０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨを９とした。次いで，１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×１５．０ｍｌ）で抽出した後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物（５７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.52(1H,m),1.63-1.72(2H,m),1.95-2.02(1H,m),2.46(1H,tt,J=9.8,3.9Hz),2.64(1H,ddd,J=9.8,12.4,3.2Hz),2.82(1H,dd,J=12.4,9.3Hz),2.93(1H,dt,J=12.4,3.9Hz),3.16(1H,dd,J=12.4,3.2Hz),3.68(3H,s).
（３）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｓ）−カルボン酸 メチル エステル
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（３６０ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３４７μｌ）および（３Ｓ）−ピペリジンカルボン酸 メチル エステル（１４３ｍｇ）を室温にて加えた。８０℃にて３０分間攪拌したのち、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加え分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５．０ｍｌ）で抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.69(2H,m),1.70-1.78(1H,m),1.89-1.97(1H,br m),2.25(1H,td,J=9.8,2.4Hz),2.44(1H,t,J=9.8Hz),2.65(1H,ddd,J=9.8,13.7,3.9Hz),2.79-2.86(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.17(2H,t,J=8.3Hz),3.25(2H,s),3.64(3H,s),4.18(2H,dt,J=3.9,8.3Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,d,J=8.8Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.43-7.39(5H,m),8.18(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:559(M+H)+.
（４）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｓ）−カルボン酸
１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｓ）−カルボン酸 メチル エステル（３２２ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌した後、水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした後、２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26-1.47(2H,br m),1.60(1H,br s),1.75(1H,br s),2.15(1H,br s),2.32(2H,br s),2.65(1H,br s),2.88(1H,br s),3.08(2H,t,J=7.8Hz),3.21(2H,br s),4.14(2H,t,J=7.8Hz),5.33(2H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,s),7.34(1H,s),7.49-7.40(5H,m),7.98(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:545(M+H)+.
［製造例１１９］１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 メチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸（２．７５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ）およびヨウ化メチル（１．１２ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を室温にて３時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣に水（１５．０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチル（３×１０．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.56-1.75(3H,m),2.00-2.07(1H,m),2.45(1H,tdd,J=10.5,3.9,3.9Hz),2.78-2.85(1H,m),2.98(1H,br s),3.69(3H,s),3.91(1H,d,J=13.2Hz),4.11(1H,br s).
（２）（３Ｒ）−ピペリジンカルボン酸 メチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 メチル エステル（２．２８ｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を１６時間攪拌した後、減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（１５．０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨを９とし、１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×１５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して標記化合物（３８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46-1.53(1H,m),1.62-1.72(2H,m),1.96-2.03(1H,br m),2.48(1H,tt,J=9.3,3.9Hz),2.65(1H,ddd,J=10.7,12.7,3.2Hz),2.82(1H,dd,J=12.4,9.3Hz),2.95(1H,dt,J=12.7,3.7Hz),3.18(1H,dd,J=12.4,3.2Hz),3.68(3H,s).
（３）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 メチル エステル
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（３６０ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３４７μｌ）および（３Ｒ）−ピペリジンカルボン酸 メチル エステル（１４３ｍｇ）を室温にて加えた。反応液を８０℃にて３０分間攪拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣に水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５．０ｍｌ）で抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.68(2H,m),1.74(1H,dt,J=13.4,3.9Hz),1.88-1.96(1H,m),2.25(1H,dt,J=2.0,10.0Hz),2.44(1H,t,J=10.0Hz),2.62-2.69(1H,m),2.80-2.86(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.17(2H,t,J=8.4Hz),3.25(2H,s),3.64(3H,s),4.18(2H,dt,J=3.4,8.4Hz),5.20(2H,s),6.81(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.39-7.43(5H,m),8.18(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:559(M+H)+.
（４）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸
１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 メチル エステル（３２３ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした後、２０％メタノール／クロロホルム混合液（５ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（２×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.48(2H,br m),1.60(1H,br s),1.75(1H,br s),2.10-2.38(3H,br m),2.65(1H,br s),2.88(1H,br s),3.09(2H,t,J=7.3Hz),3.22(2H,br s),4.14(2H,t,J=7.3Hz),5.33(2H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,s),7.34(1H,s),7.49-7.39(5H,m),7.98(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:545(M+H)+.
［製造例１２０］１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
（１）３−ピロリジンカルボン酸 エチル エステル 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸 エチル エステル（１．６１ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．０９ｍｌ）を室温にて徐々に加えた。反応液を２時間加熱還流した後、減圧下に濃縮して標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.95-2.05(2H,m),2.15(2H,dtt,J=14.2,7.1,7.1Hz),3.19-3.29(2H,m),3.38-3.31(1H,m),4.10(2H,q,J=7.2Hz).
（２）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−３−カルボン酸 エチル エステル
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（３５０ｍｇ）のアセトニトリル（８．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（５３９μｌ）および３−ピロリジンカルボン酸 エチル エステル 塩酸塩（２０９ｍｇ）を室温にて加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加え分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５．０ｍｌ）で抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.13(2H,dt,J=8.5,7.1Hz),2.66(1H,dt,J=7.6,7.6Hz),2.79(1H,dd,J=5.9,8.3Hz),2.90(1H,dt,J=8.5,7.1Hz),3.04-3.14(2H,m),3.17(2H,t,J=7.8Hz),3.40(2H,d,J=1.7Hz),4.14(4H,q,J=7.2Hz),5.20(2H,s),6.81(1H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,s),7.06(1H,s),7.44-7.39(5H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:559(M+H)+.
（３）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−３−カルボン酸 エチル エステル（３１３ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、メタノール（１．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を室温にて加え、室温にて１５時間攪拌した。、反応液に水（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした後、２０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を２０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５ｍｌ）で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、乾燥して，標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.94(2H,br s),2.66(2H,br s),3.09(1H,br s),3.26-3.58(6H,br m),4.08(2H,br s),5.32(2H,s),6.86(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,br s),7.34(1H,s),7.43-7.45(5H,m),7.97(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
［製造例１２１］１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−（３Ｒ）−カルボン酸
（１）（３Ｒ）−ピロリジンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−（３Ｒ）−カルボン酸（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（７１２μｌ）を室温にて徐々に加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮して標記化合物（６１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.96-2.04(1H,m),2.11-2.19(1H,m),3.12-3.20(4H,m),3.23-3.36(4H,m),9.37(1H,br s).
（２）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 ２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル エステル
１−（２−クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（４０７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）懸濁液に、室温にて３−（Ｒ）−ピロリジンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（１６４ｍｇ）およびＤＩＥＡ（７８４μｌ）を加え、８５℃にて２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下に濃縮し、１０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え分液した。さらに、１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×１０ｍｌ）で抽出し、あわせた抽出液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.17-2.33(2H,m),2.72(1H,dt,J=8.0,7.6Hz),2.90-3.00(2H,m),3.14-3.32(6H,m),3.42(2H,s),4.04(2H,t,J=8.3Hz),4.15(2H,t,J=8.4Hz),4.76(2H,s),5.19(4H,s),6.78-6.86(4H,m),7.06(2H,br s),7.39-7.43(10H,m),8.10(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:946(M+H)+.
（３）１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−（３Ｒ）−カルボン酸
１−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］ピロリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 ２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル エステル（２４４ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍｌ）を室温にて加え、室温にて７時間攪拌した。次いで、反応液に水（２ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を分液し、得られた水層を１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした後、２０％メタノール／クロロホルム混合液（３×５ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮して、得られた残渣にジメチルスルホキシド（３ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、目的の分画を凍結乾燥して、標記化合物（６７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.89(2H,dt,J=7.1,7.1Hz),2.58(2H,dt,J=7.9,7.9Hz),2.69(1H,dd,J=8.0,6.3Hz),2.80(1H,t,J=8.5Hz),2.86(1H,dt,J=7.1,7.1Hz),3.04(2H,t,J=8.0Hz),3.31(2H,s),4.05(2H,t,J=8.5Hz),5.28(2H,s),6.79(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.91(1H,s),7.30(1H,s),7.44-7.35(5H,m),7.92(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
Anal.Calcd for C27H25F3N2O4S・1.0H2O:C,59.12;H,4.96;F,10.39;N,5.11;S,5.85.Found:C,58.96;H,4.71;F,10.20;N,4.98;S,5.70.
［製造例１２２］１−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸
（１）（３Ｒ）−エトキシカルボニルピペリジン−１−酢酸 ベンジル エステル
ブロモ酢酸 ベンジル エステル（２．３８ｍｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３．９２ｍｌ）および３−（Ｒ）−ピペリジンカルボン酸 エチル エステル（２．３６ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣に水（２０ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（３０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（２×１．５ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（４．１８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,dt,J=1.0,7.1Hz),1.3,5-1.47(1H,m),1.58-1.77(2H,m),1.97(1H,dd,J=12.4,3.2Hz),2.20(1H,dt,J=3.2,11.0Hz),2.36(1H,t,J=11.0Hz),2.59-2.67(1H,m),2.85(1H,d,J=11.0Hz),3.09(1H,dd,J=11.0,2.9Hz),3.29(2H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),5.16(2H,s),7.32-7.36(5H,m).
（２）（３Ｒ）−エトキシカルボニルピペリジン−１−酢酸
（３Ｒ）−エトキシカルボニルピペリジン−１−酢酸 ベンジル エステル（４．１８ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮して標記化合物（２．６９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.60(1H,m),1.89(1H,dt,J=14.6,3.4Hz),2.01-2.10(1H,m),2.11-2.20(1H,m),2.69(1H,dt,J=2.2,11.7Hz),2.85(1H,t,J=11.6Hz),3.06-3.14(1H,m),3.54(2H,s),3.58-3.65(1H,m),3.74(1H,d,J=12.4Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz).
（３）１−［２−（５−ベンジルオキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 エチル エステル
（３Ｒ）−エトキシカルボニルピペリジン−１−酢酸（６４６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．５７ｍｌ）、ＨＯＢｔ（５２７ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（７４８ｍｇ）を室温にて加え、１０分間攪拌した後、５−ベンジルオキシインドリン 塩酸塩（７８５ｍｇ）を室温にて加えた。反応液を室温にて３時間撹拌後、減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（３０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製して標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.8Hz),1.60-1.77(3H,m),1.87-2.02(1H,m),2.15-2.47(2H,m),2.59-2.67(1H,m),2.79-2.87(1H,m),3.01-3.10(1H,m),3.14(2H,t,J=8.5Hz),3.25(2H,s),4.11(2H,q,J=7.8Hz),4.16(1H,dt,J=9.0,7.1Hz),5.04(2H,s),6.79-6.84(2H,m),7.44-7.29(6H,m),8.14(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
（４）１−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 エチル エステル
１−［２−（５−ベンジルオキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 エチル エステル（９８０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製して、標記化合物（４６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.68(2H,m),1.69-1.77(1H,m),1.87-1.94(1H,m),2.24(1H,dt,J=3.2,10.5Hz),2.43(1H,t,J=10.3Hz),2.60-2.66(1H,m),2.79-2.85(1H,m),3.03(1H,dd,J=11.2,2.7Hz),3.09(2H,t,J=8.3Hz),3.24(2H,d,J=2.7Hz),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.14(2H,t,J=8.5Hz),6.72-6.68(2H,m),8.07(1H,d,J=8.5Hz).
（５）１−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 エチル エステル
４−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（１６６ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２９０ｍｇ）および１−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 エチル エステル（２３３ｍｇ）を室温にて加えた。６０℃にて４時間攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。得られた残渣に水（１．５ｍｌ）および１０％メタノール／クロロホルム混合液（３０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（２×１．５ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（３２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.26(6H,d,J=6.6Hz),1.46-1.57(1H,m),1.60-1.67(1H,m),1.72-1.76(1H,m),1.89-1.93(1H,m),2.21-2.29(1H,m),2.45(1H,t,J=10.7Hz),2.60-2.66(1H,m),2.78-2.86(1H,m),3.03(1H,d,J=8.8Hz),3.15(2H,t,J=8.4Hz),3.25(2H,d,J=3.9Hz),3.36(1H,dq,J=6.6,6.6Hz),4.10(2H,t,J=7.1Hz),4.17(2H,q,J=7.3Hz),5.02(2H,s),6.79(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.83(1H,br s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.65(1H,s),8.15(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
（６）１−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸
１−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−（３Ｒ）−カルボン酸 エチル エステル（３２４ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、メタノール（１．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を室温にて２時間攪拌した後、水（５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とし、１０％メタノール／クロロホルム混合液（３０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（２×１．５ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣にジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、目的の分画を凍結乾燥して標記化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(6H,d,J=6.8Hz),1.31-1.52(2H,m),1.58-1.66(1H,m),1.72-1.80(1H,m),2.21(1H,t,J=9.8Hz),2.29-2.37(1H,m),2.40-2.46(1H,m),2.63-2.70(1H,m),2.89(1H,d,J=8.5Hz),3.08(2H,t,J=8.4Hz),3.18-3.22(1H,m),3.24(1H,d,J=5.4Hz),3.30(2H,br s),4.14(2H,t,J=8.4Hz),5.10(2H,s),6.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.93(1H,br s),7.70-7.64(3H,m),7.95(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
Anal.Calcd for C27H31F3N2O4・0.75H2O:C,62.60;H,6.32;F,11.00;N,5.41.Found:C,62.66;H,6.18;F,10.81;N,5.38.
［製造例１２３］３−［Ｎ−［（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−［（２Ｓ）−［Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（１８９ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（５２３μｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２４９ｍｇ）を加えた。反応液を１０分間攪拌後、５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（４１２ｍｇ）を加え、１４時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１０．０ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）を加え分液し、酢酸エチル（３×５．０ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),3.17-3.25(2H,br m),4.04-4.14(1H,m),4.30(1H,dt,J=8.0,9.8Hz),4.58(1H,dq,J=7.3,7.1Hz),5.20(2H,s),5.44(1H,d,J=8.0Hz),6.82(1H,d,J=8.8Hz),6.85(1H,s),7.06(1H,s),7.43-7.38(5H,m),8.15(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:547(M+H)+.
（２）１−［（２Ｓ）−アミノプロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩
１−［（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（３２４ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え、１３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、乾燥して標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43(3H,d,J=6.8Hz),3.18(2H,t,J=8.3Hz),4.08-4.27(3H,m),5.37(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.04(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,s),7.41-7.51(5H,m),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.45-8.29(2H,br m).
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−［（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−［（２Ｓ）−アミノプロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（２３６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム六フッ化リン（２０ｍｌ）およびアクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１１６μｌ）を室温にて加え、６０℃にて２４時間攪拌し、次いで、アクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６００μｌ）を加え、６０℃にて２日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、クロロホルム（１０．０ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）を加え分液し、さらに水層をクロロホルム（３×５．０ｍｌ）で抽出し、あわせた抽出液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),2.41(2H,t,J=7.6Hz),2.70(1H,dt,J=11.7,7.3Hz),2.87(1H,dt,J=11.7,7.3Hz),3.21(2H,t,J=8.5Hz),3.53(1H,q,J=6.8Hz),4.06(1H,dt,J=7.3,9.8Hz),4.22(1H,dt,J=8.5,9.8Hz),5.21(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.43-7.38(5H,m),8.22(1H,d,J=8.8Hz).
（４）３−［Ｎ−［（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）を室温にて加え、１３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（３０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨを７とした後、２０％メタノール／クロロホルム混合液（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(3H,d,J=5.6Hz),2.26(2H,t,J=6.8Hz),2.56-2.73(2H,m),3.13(2H,t,J=7.8Hz),3.59(1H,d,J=5.4Hz),4.06(1H,dt,J=8.5,8.0Hz),4.25(1H,dt,J=8.5,8.5Hz),5.34(2H,s),6.86(1H,d,J=8.3Hz),6.98(1H,s),7.35(1H,s),7.40-7.49(5H,m),8.06(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
Anal.Calcd for C26H25F3N2O4S・1.75H2O:C,56.77;H,5.22;F,10.36;N,5.09;S,5.83.Found:C,56.76;H,5.07;F,10.16;N,5.09;S,5.66.
［製造例１２４］３−［Ｎ−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−［２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルグリシン（２０３ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（５２３μｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２４９ｍｇ）を加えた。１０分間攪拌後、５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（４１２ｍｇ）を室温にて加えた。１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０．０ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）を加え分液し、さらに、クロロホルム（３×５．０ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製して、標記化合物（５６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28-1.45(9H,br m),1.58(3H,br s),1.65(3H,s),3.09(2H,t,J=8.0Hz),4.21(2H,t,J=8.0Hz),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.39-7.43(5H,m),8.02(1H,s),8.27-8.19(1H,br m).
MS(ESI)m/z:560(M)+.
（２）１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニル］−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（５６１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）を室温にて加え，１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（２０ｍｌ）１０％メタノール／クロロホルム混合液（３０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し，さらに、水層を１０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(6H,s),3.11(2H,t,J=8.1Hz),4.48(2H,t,J=8.1Hz),5.20(2H,s),6.81(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),6.85(1H,br s),7.06(1H,s),7.38-7.43(5H,m),8.18(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:461(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（３１８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム六フッ化リン（２０ｍｌ）およびアクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．５０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を６０℃にて２４時間攪拌した後、アクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３０ｍｌ）を加え、６０℃にて４日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、クロロホルム（１０．０ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）を加え分液し、さらに水層をクロロホルム（３×５．０ｍｌ）で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製して、標記化合物（４０．６ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:589(M+H)+.
（４）３−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチルアミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４０．６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（２０ｍｌ）、２０％メタノール／クロロホルム混合液（３０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７とした。混合液を２０％メタノール／クロロホルム混合液（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１９．９ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:533(M+H)+.
［製造例１２５］２−フルオロ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−（ジベンジルアミノ）−２−フルオロプロパン酸 エチル エステル（Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2375）
亜鉛（１．１０ｇ）にＴＨＦ（１０ｍｌ）および塩化トリメチルシラン（１．０６ｍｌ）を室温にて加えた。１０分間室温にて撹拌後、室温にて２−ブロモ−２−フルオロ酢酸 エチル エステル（１．００ｇ）を加えた。１０分間室温にて撹拌後、１Ｈ−１，２，３−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジベンジルメタナミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，２３７５）（２．７４ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を室温にて加えた。室温にて１８時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、セライトを用いてろ過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.92-3.12(2H,m),3.55(2H,d,J=13.6Hz),3.83(2H,d,J=13.6Hz),4.07-4.29(2H,m),4.96-5.13(1H,m),7.21-7.36(10H,m).
MS(ESI)m/z:316(M+H)+.
（２）３−アミノ−２−フルオロプロパン酸 エチル エステル トリフルオロ酢酸塩
３−（ジベンジルアミノ）−２−フルオロプロパン酸 エチル エステル（１．１５ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に室温にて、水酸化パラジウム（１２０ｍｇ）を加え、水素置換をした後、トリフルオロ酢酸（０．３３７ｍｌ）を加え１８時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮し、標記化合物（８５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.25-3.48(2H,m),4.21(2H,q,J=7.1Hz),5.30-5.47(1H,m),8.26(3H,br s).TFAを8.26のピークに含む。
MS(ESI)m/z:135 M+.
（３）２−フルオロ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル
３−アミノ−２−フルオロプロパン酸 エチル エステル トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、室温にて２−ブロモ−１−［５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−エタノン（１００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１７５ｍｌ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６０．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),3.12-3.32(4H,m),3.56(2H,s),4.01(2H,t,J=8.5Hz),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.96-5.12(1H,m),5.20(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.85(1H,s),7.06(1H,s),7.37-7.44(5H,m),8.16(1H,d,J=8.6Hz).NHは観測されなかった。
MS(ESI)m/z:551(M+H)+.
（４）２−フルオロ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
２−フルオロ−３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチル エステル（６０．０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１０ｍｌ）、水（０．５０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５４５ｍｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸（０．５４５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、減圧下有機溶媒を留去した。生じた固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（５３．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.00-3.20(4H,m),3.65(2H,s),4.02(2H,t,J=8.4Hz),4.90-5.07(1H,m),5.35(2H,s),6.87(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.99(1H,s),7.36(1H,s),7.40-7.51(5H,m),7.99(1H,d,J=8.8Hz).CO2HおよびNHは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:3055,1674,1491,1371,1290,1265,1242,1115,1093,1014,808,762,698.
MS(ESI)m/z:523(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C25H23F4N2O4S(M+H)+:523.15654.Found:523.15758.
Anal.Calcd for C25H22F4N2O4S:C,57.47;H,4.24;F,14.54;N,5.36;S,6.14.Found:C,57.63;H,4.37;F,14.06;N,4.98;S,5.95.
［製造例１２６］３−［Ｎ−［２−［４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（市販）（６．９９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＭＡＰ（２６５ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（９．９５ｇ）加えた。反応液を室温にて１７時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１１．３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(9H,s),2.38(3H,s),3.87(3H,s),6.55(1H,d,J=3.5Hz),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,br d,J=3.5Hz),7.90(1H,br d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:262(M+H)+
（２）５−メトキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてエタノール（２００ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（６．３５ｇ）を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温にて１５時間撹拌後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、水（３００ｍｌ）でスラリー化後、ろ取、乾燥（真空ポンプ，５０℃，４ｈ）して標記化合物（１２．４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.10(3H,s),2.98(2H,t,J=8.5Hz),3.79(3H,s),3.97(2H,br s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1/2 of 1H,br s),7.61(1/2 of 1H,br s).
MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
（３）５−ヒドロキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Padwa, Albert. et al., J. Org. Chem., (1999), 64(10), 3595-3607.）
５−メトキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．００ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液）（８．３０ｍｌ）を加えた。反応混合液を徐々に室温まで昇温し、１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ（８７０ｍｇ）を加えた。反応液を室温にて１時間撹拌後、分液し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製した。得られた固体をヘキサンでスラリー化後、ろ取、乾燥して標記化合物（５８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.12(3H,s),2.98(2H,t,J=8.7Hz),3.97(2H,br s),4.50(1H,s),6.58(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1/2 of 1H,br s),7.55(1/2 of 1H,br s).
MS(ESI)m/z:250(M+H)+.
（４）４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（クロロメチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（３３３ｍｇ）および５−ヒドロキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を室温にて加えた。５０℃にて１６時間撹拌後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除き、ろ液に水（４０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製して標記化合物（５４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.16(3H,s),3.00(2H,t,J=8.5Hz),3.98(2H,br s),5.19(2H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,s),7.24(1/2 of 1H,br s),7.3,5-7.45(5H,m),7.63(1/2 of 1H,br s).
MS(ESI)m/z:512(M+Na)+.
（５）４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−１−インドリン 塩酸塩
４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５４７ｍｇ）に室温にて、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（市販）（５０ｍｌ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ヘキサンを加えてスラリー化し、生じた固体をろ取、乾燥して標記化合物（４３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.16(3H,s),3.13(2H,t,J=7.7Hz),3.70(2H,t,J=7.7Hz),5.44(2H,s),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,s),7.40-7.52(5H,m),11.00(2H,br s).HClを11.00のピークに含む。
MS(ESI)m/z:390(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−１−インドリン 塩酸塩（１３０ｍｇ）および２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸（１１１ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液に、室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（８７．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６１．８ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２１３ｍｌ）を加え１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.3,5-1.62(18H,m),2.17(2/3 of 3H,s),2.19(1/3 of 3H,s),2.54-2.63(2H,m),3.08-3.18(2H,m),3.54-3.62(2H,m),4.00-4.20(4H,m),5.20(2/3 of 2H,s),5.21(1/3 of 2H,s),6.70-6.78(1H,m),7.05(1H,s),7.36-7.46(5H,m),7.95-8.05(1H,m).
MS(ESI)m/z:675(M+H)+.
（７）３−［Ｎ−［２−［４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［４−メチル−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１７６ｍｇ）に室温にて、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（市販）（５０ｍｌ）を加え１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えてスラリー化し、ろ取した固体を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５（１０ｃｍ））を用いて精製し、目的フラクションを凍結乾燥して標記化合物（６０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.11(3H,s),2.37(2H,t,J=6.7Hz),2.84(2H,t,J=6.7Hz),3.07(2H,t,J=8.1Hz),3.59(2H,s),4.05(2H,t,J=8.1Hz),5.35(2H,s),6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.35(1H,s),7.40-7.50(5H,m),7.86(1H,d,J=8.7Hz).CO2HおよびNHは観測されなかった。
IR(ATR)cm-1:2951,1641,1597,1377,1288,1257,1173,1117,1099,1014,766,698.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C26H26F3N2O4S(M+H)+:519.15654.Found:519.15631.
Anal.Calcd for C26H25F3N2O4S・1.0H2O:C,58.20;H,5.07;F,10.62;N,5.22;S,5.98.Found:C,58.07;H,4.82;F,10.48;N,5.13;S,5.92.
［製造例１２７］（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン 塩酸塩（０．１３ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（７８ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８６ｍｇ）、ＨＯＡｔ（６１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．２６ｍｌ）を加え１８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.18(3H,s),2.48-2.60(1H,m),2.70-2.85(3H,m),3.00-3.26(3H,m),3.57-3.75(3H,m),3.96-4.35(2H,m),5.10-5.19 and 5.45-5.58(total 1H,each m,amide isomers),5.21(2H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,s),7.45-7.33(5H,m),8.00(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:633(M+H).
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステル（８０ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１ｍｌ／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸（０．１３ｍｌ）を加え、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して（Ｒ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステルを得、引続き次の工程に付した。
上記の（Ｒ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸 メチル エステルのジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え２日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残さに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを７に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、さらにジオキサンより凍結乾燥し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),2.43-2.67(5H,m),3.03-3.23(2H,m),3.75-3.92(1H,m),4.01-4.30(2H,m),5.20(2H,s),6.74(1H,s),7.05(1H,s),7.32-7.44(5H,m),8.01(1H,s).
IR(ATR)cm-1:2929,2848,1647,1593,1473,1377,1317,1288.
MS(ESI)m/z:519(M+H).
HR-MS(AqTOF)Calcd for C26H26F3N2O4S:519.1567.Found:519.1574.
［製造例１２８］（３Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチル］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ−４−メチル］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン 塩酸塩（１８７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１１ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１３ｇ）、ＨＯＡｔ（９０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．３８ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.54(12H,m),1.67-1.93(3H,m),2.16(3H,s),2.42-2.61(1H,m),2.70-3.25(9H,m),3.59-3.75(5H,m),3.94-4.36(2H,m),5.03(2H,s),5.11-5.57(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.67(1H,s),7.98(1H,d,J=8.3Hz).
（２）（３Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．２１ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１ｍｌ／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して（Ｒ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ−４−メチル］−４−メチルインドリン−１−イル］酪酸を得、引続き次の工程に付した。
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（１ｍｌ）を加え５時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後に、ｎ−ヘキサンにて固化させ、生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-1.88(11H,m),2.09(3H,s),2.43-2.57(6H,m),2.71-2.88(1H,m),3.00-3.13(2H,m),3.78-3.87(1H,m),4.31-4.01(2H,m),5.11(2H,s),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,s),7.88(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
IR(ATR)cm-1:2925,2854,1647,1593,1477,1375,1315,1255.
Anal.Calcd for C28H33F3N2O4・0.05HCl・2H2O:C,60.24;H,6.70;Cl,0.64;F,10.21;N,5.02.Found:C,60.42;H,6.40;Cl,0.65;F,10.06;N,4.83.

［製造例１２９］４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン 塩酸塩（０．２６ｇ），Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１７ｇ），ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ），ＨＯＡｔ（０．１３ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．５６ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-2.01(14H,m),2.04-2.33(5H,m),2.41-2.59(1H,m),2.69-2.84(3H,m),2.96-3.22(3H,m),3.30-3.43(1H,m),3.48-3.84(4H,m),3.91-4.36(2H,m),5.02(2H,s),5.08-5.57(1H,m),6.72(1H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,s),7.98(1H,d,J=8.6Hz).
（２）４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．１７ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え析出した固体をろ取、乾燥して（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
上記の（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え７時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後、ｎ−ヘキサンにて固化し、生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49-1.70(5H,m),1.73-2.06(5H,m),2.09(3H,s),2.42-2.63(5H,m),3.01-3.13(2H,m),3.17-3.31(1H,m),3.79-3.88(1H,m),4.06-4.35(2H,m),5.11(2H,s),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.58-7.74(3H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:505(M+H).
IR(ATR)cm-1:2954,2871,1651,1593,1475,1431,1375.
Anal.Calcd for C27H31F3N2O4・2H2O:C,59,99;H,6.53;F,10.54;N,5.18.Found:C,60.32;H,6.22;;F,10.28;N,4.97.
［製造例１３０］３−［Ｎ−［２−［５−［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−４−メチルインドリン
４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル クロリド（０．５０ｇ），１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−５−ヒドロキシインドリン（０．４７ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（０．７８ｇ）を加え、７０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られたろ液を濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶して標記化合物（０．６１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.93(15H,m),2.02-2.21(5H,m),2.95-3.09(2H,m),3.31-3.44(1H,m),3.87-4.08(2H,m),5.01(2H,s),6.70(1H,d,J=8.3Hz),7.19-7.33(1H,m),7.39-7.61(2H,m),7.66(1H,s).
（２）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−４−メチルインドリン（０．６１ｇ）を、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し１５時間攪拌した。反応液を濃縮して５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン 塩酸塩（０．５３ｇ）を得、引続き次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記の５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン 塩酸塩（０．２６ｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１９ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ）、ＨＯＡｔ（０．１３ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．５６ｍｌ）を加え１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-1.91(22H,m),1.98-2.28(6H,m),2.47-2.66(3H,m),2.98-3.16(2H,m),3.33-3.42(1H,m),3.52-3.66(2H,m),3.88-4.24(4H,m),5.01(2H,s),6.63-6.78(1H,m),7.43-7.59(1H,m),7.67(1H,s),8.05-7.91(2H,m).
MS(ESI)m/z:661(M+H)+.
（３）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．２０ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、２０時間攪拌した。この反応液にさらにＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調整した後に、クロロホルム／メタノール（１０／１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をろ取、ヘキサンで洗浄後、乾燥して標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.73(4H,m),1.73-2.00(4H,m),2.11(3H,s),2.67(2H,t,J=7.0Hz),3.04-3.18(4H,m),3.17-3.40(2H,m),4.00-4.11(4H,m),5.13(2H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.61-7.73(3H,m),7.82(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:3055,2925,2852,2224,1732,1631,1604.
MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
［製造例１３１］４−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ）、４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（０．１６ｇ）、ジクロロメタン（７ｍｌ）を加え懸濁させた。反応混合液を８０℃で終夜攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（０．２１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.79(2H,m),1.03-1.05(2H,m),1.54(9H,s),2.14(3H,s),2.18-2.21(1H,m),2.99(2H,t,J=8.5Hz),3.96-3.99(2H,m),5.00(2H,s),6.68(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.53-7.66(1H,m),7.68(1H,s).
（２）５−（シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩
５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロー１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．２１ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮することで標記化合物の塩酸塩（０．２０ｇ）を得た。
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−（シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩（０．２０ｇ）、ＨＯＡｔ（０．１０ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ）、ＤＩＥＡ（０．４４ｍｌ）、（２Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］コハク酸 ４−メチル エステル（０．１３ｇ）にジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.80(2H,m),1.02-1.07(2H,m),1.47(9H,s),2.16-2.23(4H,m),2.52-2.56(1H,m),2.76-2.79(3H,m),3.07-3.18(3H,m),3.66-3.73(4H,m),4.11-4.20(2H,m),5.03(2H,s),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.05(1H,d,J=8.1Hz),7.47-7.48(1H,m),7.68(1H,s),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI);m/z:591(M+H)+.
（４）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．２３ｇ）、水酸化リチウム（０．０３０ｇ）にＴＨＦ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶液（メタノール／クロロホルム＝１０％）で３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.72-0.80(2H,m),0.97-1.07(2H,m),1.33-1.47(9H,m),2.04-2.23(4H,m),2.55-2.58(1H,m),2.73-2.78(3H,m),3.02-3.21(3H,m),3.99-4.24(2H,m),4.98-5.01(2H,m),5.46-5.47(1H,m),6.70-6.73(1H,m),7.04-7.05(1H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,s),7.97(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI);m/z:577(M+H)+.
（５）４−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸（０．２０ｇ）に１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮することで、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.78-0.79(2H,m),1.03-1.05(2H,m),2.17(4H,s),2.75(3H,s),2.85-2.92(1H,m),3.09-3.22(3H,m),4.20-4.33(2H,m),4.57(1H,dd,J=8.0,4.6Hz),5.09(2H,s),6.83(1H,d,J=8.9Hz),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.56(1H,d,J=7.9Hz),7.70(1H,s),7.95(1H,d,J=8.9Hz).
MS(ESI);m/z:477(M+H)+.
Anal.Calcd for
C25H27F3N2O4・CF3CO2H,0.25H2O:C,54.50;H,4.83;N,4.71;F,19.16.Found:C,54.44;H,4.70;N,4.66;F,19.48.
IR(ATR)cm-1:1655,1479,1182,1120,823,717.
［製造例１３２］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸
（１）４−メチル−５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に炭酸カリウム（１８１ｍｇ）および５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（９０ｍｇ）を加え、７０℃で３日間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),2.16(3H,s),3.00(2H,t,J=8.5Hz),3.96-3.98(2H,m),5.11(2H,s),6.78(1H,d,J=8.5Hz),6.90(1H,s),7.46-7.57(6H,m).
（２）４−メチル−５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン
４−メチル−５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（７９ｍｇ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物の粗生成物（６４ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:374(M+H)+.
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸 メチル エステル
５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−４−メチル−インドリンの粗生成物（６２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 ４−メチル エステル（５２ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ）およびＤＩＥＡ（８５μｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物の粗生成物（５１ｍｇ）を得た。
（４）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸 メチル エステルの粗生成物（５１ｍｇ）を５０％メタノール／ＴＨＦ溶媒（４０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて約ｐＨ６に調整し、水を加え水層を１０％メタノール／クロロホルム溶媒で抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.18(3H,s),2.60-2.62(1H,m),2.78-2.81(3H,m),3.14-3.16(3H,m),4.08-4.19(2H,m),5.03-5.50(1H,m),5.14(2H,s),6.82(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,s),7.49(5H,s),7.99(1H,d,J=8.8Hz).
（５）（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸（４１ｍｇ）を１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.17(3H,s),2.55(1H,dd,J=16.9,10.2Hz),2.72(3H,s),2.78(1H,dd,J=16.9,3.6Hz),3.19(2H,t,J=8.9Hz),4.18(1H,q,J=8.9Hz),4.30(1H,q,J=8.9Hz),4.41(1H,dd,J=10.2,3.6Hz),5.15(2H,s),6.91(1H,d,J=8.9Hz),7.04(1H,s),7.49-7.51(2H,m),7.55-7.56(3H,m),7.97(1H,d,J=8.9Hz).
IR(ATR)cm-1:1649,1597,1473,1392,1261,1225,1182,1124,1099,1084,823,690.
MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
HR-MS(ESI):Calcd for C25H26F3N4O4(M+H)+:503.19061.Found:503.18967.
Anal.Calcd for C25H25F3N4O4・H2O:C,57.69;H,5.23;F,10.95;N,10.76.Found:C,57.81;H,5.10;F,10.74;N,10.50.
［製造例１３３］４−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 ＴＦＡ塩
（１）５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−シクロブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１６２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),1.82-2.39(9H,m),2.99(2H,t,J=8.5Hz),3.85-3.98(3H,m),5.02(2H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.58-7.66(4H,m).
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で３時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］コハク酸 ４−メチル エステル（１３６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３５０μｌ）、ＨＯＢｔ（８３．５ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.52(9H,m),1.83-2.39(9H,m),2.51-2.57(1H,m),2.77-3.18(6H,m),3.66-4.27(6H,m),5.04(2H,s),5.16-5.52(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,s),7.66(1H,s),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（２３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、メタノール（１．１４ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.82-2.38(9H,m),2.55-2.60(1H,m),2.77-2.80(3H,m),3.06-3.24(3H,m),3.85-4.23(3H,m),5.04-5.07(2H,m),5.45-5.48(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.58-7.66(3H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
（４）４−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 ＴＦＡ塩
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混液を加え、生じた析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.80-1.87(1H,m),1.94-2.31(8H,m),2.49(3H,s),2.63(1H,dd,J=7.3,17.1Hz),2.89(1H,dd,J=5.6,17.1Hz),3.11(2H,t,J=8.2Hz),3.75-3.83(1H,m),4.13-4.35(3H,m),5.16(2H,s),6.88(1H,d,J=9.0Hz),7.75(3H,t,J=7.9Hz),7.88(1H,d,J=9.0Hz).
IR(ATR)cm-1:2944,1652,1475,1315,1255,1197,1162,1116,1056.
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C26H30F3N2O4(M+H)+:491.21577;found 491.21224.
［製造例１３４］４−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 ＴＦＡ塩
（１）５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１５２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製して標記化合物（１９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(6H,d,J=6.8Hz),1.55(9H,s),2.15(3H,s),3.00(2H,t,J=8.5Hz),3.27-3.37(1H,m),3.98(2H,s),4.99(2H,s),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.30-7.61(4H,m).
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で３時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］コハク酸 ４−メチル エステル（１３５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３４７μｌ）、ＨＯＢｔ（８２．７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製して標記化合物（２４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(6H,d,J=7.1Hz),1.43-1.53(9H,m),2.17(3H,s),2.51-2.57(1H,m),2.77-3.35(7H,m),3.66-3.74(3H,m),4.03-4.31(2H,m),5.01(2H,s),5.14-5.52(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.29-7.35(3H,m),7.97(1H,d,J=8.8Hz).
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（２４０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、メタノール（１．１８ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１８ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(6H,d,J=7.1Hz),1.47(9H,s),2.17(3H,s),2.55-2.60(1H,m),2.77-2.80(3H,m),3.06-3.35(4H,m),3.99-4.27(2H,m),5.01(2H,s),5.45-5.49(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.30-7.35(3H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz).
（４）４−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 ＴＦＡ塩
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混液を加え、生じた析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(6H,d,J=6.8Hz),2.11(3H,s),2.50(3H,s),2.66(1H,dd,J=7.1,17.1Hz),2.92(1H,dd,J=5.6,17.3Hz),3.10(2H,t,J=8.2Hz),3.17-3.24(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.27-4.35(2H,m),5.10(2H,s),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.37-7.51(3H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz).
IR(ATR)cm-1:2967,1654,1477,1245,1201,1151,1087.
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C25H30F3N2O5(M+H)+:495.21068;found 495.20701.
［製造例１３５］４−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン
４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル クロリド 塩酸塩（５１８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．２４ｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン（４４８ｍｇ）を室温にて加えた。反応液を６０℃にて６時間攪拌後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（２０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（２×２０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（３９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.48(5H,m),1.55(9H,s),1.74-1.86(5H,m),2.16(3H,s),2.68(6H,s),2.99(2H,t,J=8.7Hz),3.07-3.15(1H,m),3.97(2H,br s),4.96(2H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),7.11(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.17(1H,br s),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,br s).
（２）５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン 塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン（３９７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、１Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を３時間攪拌したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて、析出した固体をろ取して標記化合物（４０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21-1.54(5H,m),1.67-1.79(5H,m),2.49(3H,br s),3.00-3.25(7H,m),3.13(3H,t,J=7.8Hz),3.70(2H,t,J=7.8Hz),5.13(2H,s),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.48(2H,br s),7.78(1H,br s).
MS(ESI)m/z:365(M+H)+.
（３）４−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］酪酸 メチル エステル
（２Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］コハク酸 ４−メチル エステル（１１２ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３７２μｌ）、ＨＯＢｔ（７５．０ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１０６ｍｇ）を室温にて加えて１０分間攪拌後、５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン 塩酸塩（２００ｍｇ）を室温にて加えた。反応液を室温にて３時間撹拌後、減圧下濃縮し、水（５ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27-1.50(17H,m),1.83-1.87(5H,m),2.18(3H,s),2.68(6H,s),2.77-2.81(3H,m),3.04-3.22(3H,m),3.65-3.74(4H,m),4.01-4.32(2H,m),4.98(2H,s),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.17(1H,s),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:608(M+H)+.
（４）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（２４３ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３日間攪拌したのち、反応液に水（５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを４とした。２０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加えて分液した。２０％メタノール／クロロホルム混合液（２×１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して標記化合物（２４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.49(17H,m),1.74-1.87(5H,m),2.17(3H,s),2.55-2.94(8H,m),3.04-3.25(4H,m),3.98-4.27(2H,m),4.99(2H,s),6.76(1H,d,J=8.5Hz),7.14-7.25(3H,m),7.98(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:594(M+H)+.
（５）４−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（２４７ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍｌ）を室温にて加え、３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、目的の分画を濃縮して凍結乾燥して標記化合物（９１．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17-1.39(5H,m),1.56-1.75(5H,m),2.03(3H,s),2.23(3H,s),2.24(1H,dd,J=16.2,7.9Hz),2.51-2.57(1H,m),2.54(6H,s),3.01(2H,t,J=8.4Hz),3.23(1H,br s),3.80(1H,t,J=7.1Hz),4.07(1H,dt,J=9.8,8.5Hz),4.23(1H,dt,J=8.1,10.0Hz),4.92(2H,s),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,s),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.81(1H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:494(M+H)+.
Anal.Calcd for C29H39N3O4・1.75H2O:C,66.32;H,8.16;N,8.00.Found:C,66.28;H,7.88;N,7.86.
［製造例１３６］（３Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
７−メチル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．５０ｇ）とＤＭＡＰ（９０．０ｍｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム４Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１．７６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63(9H,s),2.64(3H,s),6.53(1H,d,J=3.7Hz),7.17-7.08(2H,m),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,d,J=3.7Hz).
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（２．５０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ）を加え、攪拌下、常圧で１日間接触水素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ３Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１．７１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.30(3H,s),2.96(2H,t,J=7.7Hz),4.06(2H,t,J=7.3Hz),7.04-6.93(3H,m).
MS(ESI)m/z:256(M+Na)+.
（３）７−メチルインドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチルインドリン（１．７１ｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物（１．００ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.13(3H,s),3.05(2H,t,J=8.1Hz),3.54-3.59(3H,m),6.65(1H,t,J=7.3Hz),6.86(1H,d,J=7.3Hz),6.98(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:134(M+H)+.
（４）５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インド−ル（WO1995/23141）
７−メチルインドリン（５００ｍｇ）のアセトン（２５ｍｌ）溶液に、攪拌下、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）（１００ｍｌ）、次いで（ＫＳＯ３）２ＮＯ（２．２２ｇ）を加えた。反応液を１時間攪拌後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.36(3H,d,J=0.5Hz),6.20(1H,t,J=2.3Hz),6.41-6.39(1H,m),6.65(1H,d,J=1.7Hz),7.17(1H,t,J=2.7Hz),8.44(1H,s),10.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:148(M+H)+.
（５）５−ベンジルオキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール（Buchheit,K.-H.らBioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5(21), 2495-500）
５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インド−ル（６４０ｍｇ）、ベンジルブロミド（７７６μｌ）、炭酸カリウム（９０２ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（７６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(3H,s),5.09(2H,s),6.48(1H,dd,J=3.2,2.0Hz),6.77-6.79(1H,m),7.01-7.06(1H,m),7.18(1H,t,J=2.9Hz),7.28-7.49(5H,m),7.96(1H,br s).
MS(ESI)m/z:238(M+H)+.
（６）５−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール（７６３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下にＢｏｃ２Ｏ（１．０５ｇ）とＤＭＡＰ（３９．３ｍｇ）を加え、１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.62(9H,s),2.61(3H,s),5.09(2H,s),6.43(1H,d,J=4.2Hz),6.82(1H,d,J=2.4Hz),6.91(1H,d,J=2.7Hz),7.50-7.28(6H,m).
MS(ESI)m/z:338(M+H)+.
（７）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−７−メチルインドリン
５−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．１８ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、攪拌下、常圧で２０時間接触水素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（６１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.23(3H,s),2.89(2H,t,J=7.8Hz),4.04(2H,t,J=7.8Hz),5.08(1H,s),6.44(1H,d,J=2.0Hz),6.52(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:272(M+Na)+.
（８）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−フェニル−５−トリルフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−７−メチルインドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−７−メチルインドリン（６１３ｍｇ）、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニルメチル クロリド（１．０２ｇ）、炭酸カリウム（５１０ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、８５℃で２０時間攪拌した。室温に放冷後、反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.29(3H,s),2.94(2H,t,J=7.6Hz),4.06(2H,t,J=8.1Hz),5.17(2H,s),6.62-6.65(1H,m),6.69-6.71(1H,m),7.06-7.04(1H,m),7.3,5-7.44(5H,m).
（９）７−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリルフルオロメチル−２−エチニル）メトキシ］インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−フェニル−５−トリルフルオロメチル−２−エチニル）メトキシ］−７−メチルインドリン（１．０７ｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えてアルカリ性とし、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.14(3H,s),3.04(2H,t,J=8.4Hz),3.57(3H,t,J=8.8Hz),5.13(2H,s),6.55-6.57(1H,m),6.69-6.72(1H,m),7.02-7.05(1H,m),7.3,5-7.44(5H,m).
MS(ESI)m/z:390(M+H)+.
（１０）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［７−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
７−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリルフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１６６ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（１１１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ）、ＴＥＡ（５９μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）を用いて精製して標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.54(9H,m),2.21(3H,s),2.54(1H,dd,J=15.5,5.7Hz),2.80-2.94(4H,m),3.08-3.24(2H,m),3.64-3.71(3H,m),3.83-4.00(1H,m),4.20-4.35(1H,m),5.18(2H,s),5.42-5.69(1H,m),6.66(1H,s),6.73(1H,s),7.07-7.04(1H,m),7.44-7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:655(M+Na)+.
（１１）（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［７−メチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（９０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、１８時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて中和し、２０％メタノール／クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。次に、残渣に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体をろ取、乾燥して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.04(1.5H,s),2.24(1.5H,s),2.40-2.43(2H,m),2.80-3.09(5H,m),3.53(1H,t,J=8.3Hz),3.90-4.01(1H,m),4.21-4.30(0.5H,m),4.54-4.60(0.5H,m),5.28(2H,s),6.66-6.68(0.5H,m),6.73-6.76(0.5H,m),6.80-6.85(1H,m),7.28-7.30(1H,m),7.43-7.33(5H,m).NH2ClとCO2Hのプロトンピークは観測されず。
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
［製造例１３７］３−［Ｎ−［２−［４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２，３−ビス−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（市販）（１０．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（４０．０ｇ）および臭化ベンジル（２５．８ｍｌ）を加え、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合液を室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮後、得られた濃縮物をジクロロメタンヘキサン系で固化した。生じた固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（２０．９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.19(2H,s),5.20(2H,s),7.11(1H,t,J=7.9Hz),7.25-7.50(12H,m),10.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:319(M+H)+.
（２）２，３−ビス−（ベンジルオキシ）−６−ニトロベンズアルデヒドおよび２，３−ビス−（ベンジルオキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド
２，３−ビス−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２０．９ｇ）の氷酢酸（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下、発煙硝酸（９５ｍｌ）を加えた。反応液を室温にて４時間撹拌後、氷（１ｋｇ）にあけ、生じた沈殿物をろ取後、乾燥（減圧ライン，５０℃，１５時間）し、固体を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉｘ２）を用いて精製し、２，３−ビス−（ベンジルオキシ）−６−ニトロベンズアルデヒド（６．９３ｇ）を得、２，３−ビス−（ベンジルオキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド（１１．３ｇ）を得た。
６−ニトロ体：
1H-NMR(CDCl3)δ:5.08(2H,s),5.26(2H,s),7.13(1H,d,J=9.2Hz),7.29-7.35(5H,m),7.38-7.46(5H,m),7.93(1H,d,J=9.2Hz),10.21(1H,s).
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
５−ニトロ体：
1H-NMR(CDCl3)δ:5.28(2H,s),5.35(2H,s),7.25-7.53(10H,m),8.08(1H,d,J=2.7Hz),8.28(1H,d,J=2.7Hz),10.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:386(M+Na)+.
（３）酢酸 ６−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−３−ニトロフェニル エステル
２，３−ビス−（ベンジルオキシ）−６−ニトロベンズアルデヒド（６．９０ｇ）にベンゼン（３４０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５４ｍｌ）を加え、７５℃に加熱し溶液とした。そこに臭化マグネシウム−ジエチルエーテル錯体（５．４０ｇ）を少しずつ加えた。７５℃にて１５時間撹拌後、反応液を室温まで放冷し、攪拌下に２Ｎ塩酸（２００ｍｌ）および氷（２００ｇ）に注ぎいれた。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、分液後、水層をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（５．９０ｇ）を得た。このアルデヒドを無水酢酸（３５ｍｌ）に溶解し、室温にて酢酸ナトリウム（３５０ｍｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。室温まで放冷後、氷（４００ｇ）に注ぎ、２０時間撹拌した。生じた固体をろ取後、水で洗浄し、乾燥（真空ライン，５０℃，２日間）して標記化合物（５．２０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),5.24(2H,s),7.13(1H,d,J=9.3Hz),7.33-7.45(5H,m),8.11(1H,d,J=9.3Hz),10.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:316(M+H)+.
（４）３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロベンズアルデヒドおよび６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメトキシメチル）−３−ニトロフェノール
酢酸 ６−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−３−ニトロフェニル エステル（２．６１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５．０ｍｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸（２５．０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下有機溶媒を留去した。得られた濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（６８０ｍｇ）を得た。また、高極性物質として、６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメトキシメチル）−３−ニトロフェノール（１．４９ｇ）を得た。
アルデヒド：
1H-NMR(CDCl3)δ:5.28(2H,s),7.06(1H,d,J=8.9Hz),7.33-7.46(5H,m),7.67(1H,d,J=8.9Hz),10.49(1H,d,J=2.4Hz),12.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:272(M-H)+.
アセタール：
1H-NMR(CDCl3)δ:3.51(6H,s),5.22(2H,s),6.13(1H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.30-7.48(6H,m),9.21(1H,s).
MS(ESI)m/z:288(M-OMe(31))+.
（５）３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロベンズアルデヒド
６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメトキシメチル）−３−ニトロフェノール（１．４９ｇ）の２−プロパノール（１０ｍｌ）溶液に、室温にて濃塩酸（０．６０ｍｌ）を加えた。８０℃にて１時間撹拌後、室温まで放冷し、生じた固体を水でろ取し、乾燥（真空ポンプ，４０℃，１時間）して標記化合物（１．２４ｇ）を得た。
（６）３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド
３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（１．９３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（２．９３ｇ）およびヨウ化メチル（０．６６０ｍｌ）を加えた。室温にて４日間撹拌後、反応液に水（４００ｍｌ）を加え、生じた固体をろ取、乾燥して標記化合物（１．９９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),5.25(2H,s),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.33-7.50(5H,m),7.91(1H,d,J=9.0Hz),10.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:288(M+H)+.
（７）１−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−４−ニトロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼン
３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（１．９９ｇ）、フッ化カリウム（１７３ｍｇ）およびクラウンエーテル（５５．０ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（３５ｍｌ）溶液に、１０℃にてニトロメタン（１．８８ｍｌ）を加えた。反応液を５℃にて２日間撹拌後、水（２００ｍｌ）にあけ、クロロホルム（２×２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、１−［３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル］−２−ニトロ−１−エタノール（２．０８ｇ）を得た。これを無水酢酸（１８ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４００ｍｇ）を室温にて加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合液を室温まで放冷し、氷水（２００ｇ）に注ぎ入れた。生成した固体をろ取後、乾燥（真空ポンプ，４０℃，２ｈ）して標記化合物（１．８８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),5.25(2H,s),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.36-7.45(5H,m),7.71(1H,d,J=13.6Hz),7.92(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,d,J=13.6Hz).
（８）５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（ＥＰ３４３５７４）
１−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−４−ニトロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼン（１．８８ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液にシリカゲル（１４．０ｇ）、還元鉄（５．４０ｇ）および氷酢酸（３０ｍｌ）を加え、９０℃で１０分間撹拌した。反応混合液を室温まで放冷後、酢酸エチルを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１００ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物をろ過した後、ろ液を分液した。水層をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製して標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.08(3H,s),5.13(2H,s),6.64-6.68(1H,m),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,t,J=2.8Hz),7.25-7.52(5H,m),8.06(1H,br s).
MS(ESI)m/z:254(M+H)+.
（９）５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（１．２４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＭＡＰ（３０．０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．１２ｇ）加えた。室温にて１５時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．７１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65(9H,s),4.02(3H,s),5.16(2H,s),6.67(1H,d,J=3.7Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.28-7.50(5H,m),7.51(1H,d,J=3.7Hz),7.75(1H,br d,J=8.9Hz).
MS(ESI)m/z:354(M+H)+.
（１０）５−ヒドロキシ−４−メトキシ−１Ｈ−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．７０ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、室温にて５％Ｐｄ／Ｃ（１．３０ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて２日間撹拌後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、少量のヘキサンでスラリー化後、生じた固体をろ取、乾燥して標記化合物（９８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),3.15(2H,t,J=8.7Hz),3.87(3H,s),3.99(2H,br t,J=7.7Hz),5.32(1H,s),6.75(1H,d,J=8.5Hz),7.09(1/2 of 1H,br s),7.48(1/2 of 1H,br s).
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
（１１）４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（クロロメチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（３３３ｍｇ）および５−ヒドロキシ−４−メトキシ−１Ｈ−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１８ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を室温にて加えた。５０℃にて１６時間撹拌後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除き、ろ液に水（４０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.09(2H,t,J=8.5Hz),3.91(3H,s),3.99(2H,br s),5.21(2H,s),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=1.0Hz),7.06(1/2 of 1H,br s),7.3,5-7.45(5H,m),7.48(1/2 of 1H,br s).
MS(ESI)m/z:506(M+H)+.
（１２）４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］インドリン 塩酸塩
４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５５０ｍｇ）に室温にて、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ヘキサンを用いてスラリー化し、生じた固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（４４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.19(2H,t,J=7.8Hz),3.68(2H,t,J=7.8Hz),3.86(3H,s),5.43(2H,s),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.40-7.51(5H,m),10.87(1H,br s).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
（１３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］インドリン 塩酸塩（１３５ｍｇ）および２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸（１１１ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（８７．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６１．８ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２１３ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.61(18H,m),2.54-2.63(2H,m),3.18-3.26(2H,m),3.54-3.62(2H,m),3.91(2/3 of 3H,s),3.93(1/3 of 3H,s),4.00-4.20(4H,m),5.22(2/3 of 2H,s),5.23(1/3 of 2H,s),6.79-6.86(1H,m),7.06(1H,s),7.3,5-7.45(5H,m),7.84-7.90(1H,m).
MS(ESI)m/z:691(M+H)+.
（１４）３−［Ｎ−［２−［４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［４−メトキシ−５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１８０ｍｇ）に室温にて、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を加え１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルでスラリー化し、ろ取した固体を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５，１０ｃｍ）を用いて精製し、目的分画を凍結乾燥し、標記化合物（２２．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.37(2H,t,J=6.6Hz),2.83(2H,t,J=6.6Hz),3.13(2H,t,J=8.3Hz),3.57(2H,s),3.81(3H,s),4.05(2H,t,J=8.3Hz),5.36(2H,s),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,s),7.40-7.52(5H,m),7.74(1H,d,J=8.7Hz).CO2HおよびNHは観測されなかった。
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C26H26F3N2O5S(M+H)+:535.15145.Found:535.14835.
［製造例１３８］３−［Ｎ−［２−［４−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−１−ニトロベンゼン
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．００ｇ）、ベンジル ブロミド（３．９７ｍｌ）、炭酸カリウム（６．６０ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を混合し、８０℃で２０時間攪拌した。反応混合液を室温に放冷後、水（２００ｍｌ）を加え、析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（７．７５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.25(2H,s),7.10-7.04(1H,m),7.46-7.34(5H,m),8.04-7.97(2H,m).
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
（２）３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニルアセトニトリルおよび５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトニトリル（WO2000/047212）
４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．００ｇ）、４−クロロフェノキシアセトニトリル（２．２８ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、攪拌下、−１０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．００ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、同温で３０分間攪拌を続けた。反応液に氷冷した１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニルアセトニトリル（高極性分画，１．８３ｇ）および５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトニトリル（低極成分画，１．０９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.16(2H,d,J=2.0Hz),5.27(2H,s),7.10(1H,t,J=8.8Hz),7.45-7.35(5H,m),8.07(1H,dd,J=9.4,1.8Hz).
（３）５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニルアセトニトリル（５００ｍｇ）を９５％エタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を加え、攪拌下に１０気圧で接触水素化を１５時間行った。窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.15(2H,s),6.60-6.63(1H,m),6.94(1H,dd,J=8.5,7.6Hz),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.15-7.17(1H,m),7.28-7.50(5H,m),8.10(1H,br s).
MS(ESI)m/z:242(M+H)+.
（４）５−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（２４４ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（３３１ｍｇ）とＤＭＡＰ（１２．４ｍｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65(9H,s),5.18(2H,s),6.64(1H,d,J=3.7Hz),7.01(1H,t,J=8.4Hz),7.29-7.40(3H,m),7.48-7.44(2H,m),7.53(1H,d,J=3.4Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz).
（５）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシインドリン
５−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（２２５ｍｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃを加え、攪拌下常圧で１５時間接触水素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),3.10(2H,t,J=8.7Hz),3.96-4.06(2H,m),4.72(1H,d,J=3.4Hz),6.79(1H,t,J=8.8Hz),7.49(1H,brs).
MS(ESI)m/z:254(M+H)+.
（６）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシインドリン（７４ｍｇ）、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニルメチル クロリド（９７ｍｇ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を混合し、８０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.11(2H,t,J=8.5Hz),4.01(2H,t,J=8.1Hz),5.22(2H,s),6.85(1H,t,J=8.5Hz),7.07-7.04(1H,m),7.63-7.33(6H,m).
MS(ESI)m/z:394(M-99)+.
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［４−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１４３ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノ］酢酸（８８ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ）、ＴＥＡ（２０２μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.50(18H,m),2.49-2.64(2H,m),3.21-3.30(2H,m),3.46-3.65(2H,m),3.70-3.77(2H,m),3.99-4.30(2H,m),5.24(2H,s),6.87(1H,dd,J=18.1,9.5Hz),7.07(1H,s),7.39-7.43(5H,m),7.93-7.86(1H,m).
MS(ESI)m/z:679(M+H)+.
（８）３−［Ｎ−［２−［４−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［４−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１日間攪拌した。反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製装置で精製し、目的分画を凍結乾燥して標記化合物（１１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.35(2H,t,J=6.6Hz),2.82(2H,t,J=6.7Hz),3.14-3.25(2H,m),3.56(2H,s),4.11(2H,t,J=8.4Hz),5.42(2H,s),7.15(1H,t,J=8.7Hz),7.39(1H,s),7.42-7.52(5H,m),7.80(1H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,br s).CO2Hのプロトンは観測されず。
MS(ESI)m/z:523(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H22F4N2O4S・0.75H2O:C,56.02;H,4.42;F,14.18;N,5.23;S,5.98.Found:C,55.96;H,4.15;F,13.84;N,5.11;S,5.88.
［製造例１３９］３−［Ｎ−［２−［６−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリ］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
（１）５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（ＥＰ５０５３２２）
５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトニトリル（１．８３ｇ）を９５％エタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を加え、攪拌下に１０気圧で１５時間接触水素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.15(2H,s),6.43-6.45(1H,m),7.11-7.17(2H,m),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.28-7.41(3H,m),7.46-7.51(2H,m),8.04(1H,br s).
MS(ESI)m/z:242(M+H)+.
（２）５−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１４０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１８９ｍｇ）とＤＭＡＰ（７．０９ｍｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(9H,s),5.15(2H,s),6.44(1H,d,J=3.7Hz),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.28-7.40(3H,m),7.44-7.48(2H,m),7.52(1H,m),7.96-7.86(1H,m).
MS(ESI)m/z:342(M+H)+.
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシインドリン
５−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１８５ｍｇ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１８５ｍｇ）を加え、攪拌下常圧で１５時間接触水素化を行った。窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),3.01(2H,t,J=8.3Hz),3.89-4.01(2H,m),4.79-4.83(1H,m),6.78(1H,d,J=8.5Hz),7.71-7.57(1H,m).
MS(ESI)m/z:254(M+H)+.
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシインドリン（１１４ｍｇ）、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニルメチル クロリド（１４９ｍｇ）、炭酸カリウム（９３ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、８０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.03(2H,t,J=8.7Hz),3.93-4.03(2H,m),5.21(2H,s),6.85(1H,d,J=8.1Hz),7.05(1H,s),7.43-7.36(6H,m).
MS(ESI)m/z:494(M+H)+.
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［６−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（２２８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノ］酢酸（１４０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ）、ＴＥＡ（２３４μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.51(18H,m),2.54-2.63(2H,m),3.12-3.21(2H,m),3.54-3.79(4H,m),4.00-4.19(2H,m),5.23(2H,s),6.88(1H,t,J=8.4Hz),7.05(1H,s),7.38-7.43(5H,m),8.10-8.01(1H,m).
MS(ESI)m/z:679(M+H)+.
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［６−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸 塩酸塩
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１−インドリニルカルボニルメチルアミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２８０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１日間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム／ヘキサンを加えて固化させ、固形物をろ取、乾燥して標記化合物（１５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.77(2H,t,J=7.4Hz),3.16-3.25(4H,m),4.11(2H,t,J=8.4Hz),4.16(2H,s),5.45(2H,s),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.41-7.38(1H,m),7.52-7.42(5H,m),7.88(1H,d,J=12.2Hz).COOHとNH2Clのプロトンは観測されず。
MS(ESI)m/z:523(M+H)+.
Anal.Calcd for C25H22F4N2O4S・0.75H2O・HCl:C,52.45;H,4.31;F,13.27;N,4.89;S,5.60.Found:C,52.40;H,4.27;F,12.90;N,4.89;S,5.38.
［製造例１４０］４−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−１−インドリニル］−（３Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（１）（３Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−１−インドリン 塩酸塩（２５０ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１５３ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ）、ＴＥＡ（４０９μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、２２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム ２Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（３１０ｍｇ）を得た。
（２）４−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−１−インドリニル］−（３Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（３Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メチル−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３１０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体を乾燥し、標記化合物（２５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.78(10H,m),2.05(3H,s),2.49(3H,s),2.70-3.08(5H,m),4.07-4.16(1H,m),4.26-4.35(1H,m),4.40(1H,t,J=6.2Hz),5.07(2H,s),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.66-7.55(3H,m),7.81(1H,d,J=8.8Hz).NH2ClとCO2Hのプロトンピークは観測されず。
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
Anal.Calcd for C28H33F3N2O4・0.5H2O・HCl:C,59.62;H,6.25;Cl,6.29;F,10.10;N,4.97.Found:C,59.29;H,6.37;Cl,6.45;F,1.10;N,4.92.
〔試験方法〕
１．被験物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価：
（１）ＨＡ−Ｇｑｉ５ ＤＮＡのクローニング
ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社より購入）より、ＤＮｅａｓｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡを抽出した。抽出液を鋳型として、ＫＯＤ ｐｌｕｓ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いてＰＣＲを行った。目的とするＰＣＲ産物を精製およびｂｌｕｎｔｉｎｇ ｋｉｎａｔｉｏｎ処理（ＢＫＬ Ｋｉｔ：タカラバイオ）しｐＵＣ１１８／ＨｉｎｃＩＩ−ＢＡＰ（タカラバイオ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｍｉｘを大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ）に導入し、ＰＣＲ法によって陽性クローンを選択した後、ＨＡ−Ｇｑｉ５ ＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
（２）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたＨＡ−Ｇｑｉ５遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１Ｈｙｇｒｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを得た。
（３）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞の作成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）試薬を用いて（２）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを導入して、ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎを用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、抗ＨＡ抗体を用いたウエスタンブロッティング法によってＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞を選択した。
（４）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のクローニング
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のｃＤＮＡクローン（ｏｐｅｎ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｃＤＮＡ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＃４０７１２１７）を鋳型にして、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＤＮＡをＰＣＲで得た。このＰＣＲ産物をｐＵＣ１１８に組込んだ後、ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｋｉｔ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）により目的配列（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２６５， Ｎｏ．１６， ９３０８−９３１３， １９９０）のＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
（５）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）遺伝子（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２６５， Ｎｏ．１６， ９３０８−９３１３， １９９０）を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／ｍｙｃＨｉｓＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを得た。
（６）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現ＣＨＯ細胞の作成
（３）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）試薬を用いてＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを導入して、Ｇ４１８を用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、Ｓ１Ｐ刺激によって細胞内カルシウムが上昇する細胞を選択した。
（７）細胞内カルシウムフラックスアッセイ
（６）で得た、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）を導入したＧｑｉ５蛋白発現ＣＨＯ細胞を黒色底面透明９６穴プレートに２．５×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種して一晩培養し、血清不含培地で１回洗浄した後に、２．５ｍＭ ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ、０．２５％脂肪酸不含ＢＳＡを含むアッセイ用緩衝液（カルシウムアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）１００μＬを加えて３７℃および５％ＣＯ２で１時間反応させた。最終試験濃度の５倍の濃度を生じるように、試験化合物を希釈した液２５μＬを添加して細胞内カルシウム濃度変化をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体に対するアゴニスト活性として、ＥＣ５０値を算出した。
２．被験物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球数減少試験）：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少することが報告されている［ＳＣＩＥＮＣＥ， ２９６， ３４６−３４９ （２００２）］。本評価法を用いて、被検化合物の評価を実施した。被験物質は表１に従ってＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、マウス体重２０ｇあたり０．２ｍｌを経口投与した。
経口投与４時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤としてＥＤＴＡを用いて後大静脈より採血（０．５ｍｌ）した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（バイエルメディカル）で決定した。被検薬の薬理作用はコントロール（溶媒投与）群に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比Ｔ／Ｃ（％）で効果を判定した。
Ｔ／Ｃ（％）の計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
〔試験結果〕
前記試験方法に従って、製造例化合物について試験した結果を表２に示す。
３．被験物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のラット末梢血中リンパ球数減少試験）：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト投与後の末梢血中のリンパ球数の減少をラット（雌性Ｌｅｗｉｓ）において評価した。被験物質は表３に従って０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、ラット体重２００ｇあたり１ｍｌを経口投与した。
抗凝固剤としてＥＤＴＡを用い、経口投与４時間後、エーテル麻酔下で頚静脈より採血（０．５ｍｌ）した。末梢血中のリンパ球数ならびに細胞分画は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（バイエルメディカル）で決定した。被検薬の末梢血中リンパ球数の減少作用は、各採血時点におけるコントロール（溶媒投与）群に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比Ｔ／Ｃ（％）で示した。
Ｔ／Ｃ（％）の計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
〔試験結果〕
前記試験方法に従って、製造例化合物について試験した結果を表４に示す。経口投与４時間後と同様に、経口投与２４時間後における末梢血中リンパ球数減少作用も良好であった。
製造例で得られた化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有し、かつ、経口投与で末梢血中リンパ球数を減少させ、有効性を示した。
本発明の医薬組成物は、高いＳ１Ｐ受容体アゴニスト活性と、経口吸収性と持続性に優れることから、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物として使用可能であり、臨床上の有用性が極めて高い。

Claims (22)

  1. 一般式（Ｉ）

    ［式中、
    Aは、単結合、-O-、または-CH2-を示し、
    R1は水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
    Vは、次の（１）〜（３）より選ばれるいずれか１つの基：
    （１）-G1-（ここで、G1は置換基を有していてもよい炭素数1〜5の直鎖状アルキレン基を示す。）、
    （２）-G2-N(R2)-G3-（ここで、G2は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜3の直鎖状アルキレン基を示し、G3は置換基を有していてもよい炭素数1〜4の直鎖状アルキレン基を示し、R2は水素原子、C1〜C6アルキル基または3〜8員のシクロアルキル基を示す。）、
    （３）下記の基

    （ここで、G4は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数1〜2の直鎖状アルキレン基を示し、mおよびnはそれぞれ独立して1、2または3を示す。）を示し、
    Z1およびZ2は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
    Z3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲノC1〜C6アルコキシ基を示し、
    Qは、単結合、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-または-CH=CH-CH2-O-（ここで、これらの基は1〜2個のC1〜C6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）を示し、
    Yは、下記の基

    （ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ独立してベンゼン環または5〜6員の芳香族複素環を示し、J1、J2、J3、J4およびJ5は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、アミノ基、モノC1〜C6アルキルアミノ基、ジC1〜C6アルキルアミノ基、カルボキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノC1〜C6アルキルカルバモイル基、ジC1〜C6アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノC1〜C6アルキルスルファモイル基、ジC1〜C6アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい5〜6員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい4〜6員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい5〜6員のヘテロアリールオキシ基を示す。）を示す。］
    で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  2. 一般式（Ｉ）中のAが単結合である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 一般式（Ｉ）中のAが-O-である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 一般式（Ｉ）中のYが、下記の基

    （ここで、J1、J2およびJ3は、請求項１と同じものを示す。）であり、Ar1が、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. J1、J2およびJ3が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ジC1〜C6アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもよい5〜6員の芳香族複素環基である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 一般式（Ｉ）中のYが、下記の基

    （ここで、J4およびJ5は、請求項１と同じものを示す。）であり、Ar2が、オキサゾール環、チアゾール環、またはトリアゾール環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. J4およびJ5が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい3〜8員のシクロアルキル基である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 一般式（Ｉ）中のVが、-G1-（ここで、G1は請求項１と同じものを示す。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. G1が、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルキル基、アミノ基、モノC1〜C6アルキルアミノ基およびジC1〜C6アルキルアミノ基からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい-CH2-CH2-である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. G1が、モノC1〜C6アルキルアミノ基を置換基として有する-CH2-CH2-である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 一般式（Ｉ）中のVが、-G2-N(R2)-G3-（ここで、G2、G3およびR2は、請求項１と同じものを示す。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. G2が、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい-CH2-であり、G3が、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい-CH2-CH2-であり、R2が水素原子またはC1〜C6アルキル基である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 一般式（Ｉ）中のVが、下記の基

    （ここで、G4、mおよびnは、請求項１と同じものを示す。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. G4が-CH2-であり、mが1であり、nが1、2または3である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 一般式（Ｉ）中のQが、-CH2-O-（ここで、この基は1〜2個のC1〜C6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. 一般式（Ｉ）中のZ1およびZ2が、ともに水素原子である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 一般式（Ｉ）中のZ3が水素原子である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 一般式（Ｉ）中のZ3がメチル基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 免疫を抑制するために用いられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 自己免疫性疾患を治療および／または予防するために用いられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. アレルギー性疾患を治療および／または予防するために用いられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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