JP2011529049A - 自己免疫障害および炎症性障害の処置において有用な置換型１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体 - Google Patents

自己免疫障害および炎症性障害の処置において有用な置換型１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体 Download PDF

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Abstract

Figure 2011529049

本発明は、有用な薬理学的特性、例えば、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとしての特性を示す、式（Ｉａ）の特定の置換型１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体およびその薬学的に許容され得る塩に関する。また、本発明により、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびにＳ１Ｐ１受容体関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、座瘡、微生物による感染または疾患およびウイルスによる感染または疾患の処置における本発明の化合物および組成物の使用方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、有用な薬理学的特性、例えば、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとしての特性を示す、式（Ｉａ）の特定の置換型１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体およびその薬学的に許容され得る塩に関する。また、本発明により、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびにＳ１Ｐ１関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、座瘡、微生物による感染または疾患およびウイルスによる感染または疾患の処置における本発明の化合物および組成物の使用方法を提供する。
発明の背景
本発明は、例えば、白血球輸送のモジュレーション、二次リンパ組織内のリンパ球の隔離および／または血管の完全性の増強により、少なくとも免疫抑制活性、抗炎症活性および／または止血性活性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニストである化合物に関する。
本出願は、一部において、経口利用可能であり得る免疫抑制剤であって、少なくとも自己免疫性の疾患および障害、炎症性の疾患および障害（例えば、急性および慢性炎症性の病状）、移植片拒絶、癌、および／または血管の完全性の原因欠陥を有する病状、あるいは血管新生と関連している病状（病理学的であり得る（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化において存在し得る）病状など）に対して治療有効性を有し、全身性感染に対する免疫応答の障害などの副作用が少ないものなどの免疫抑制剤の、未だ対処されていない必要性に対する取り組みに焦点をあてたものである。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１〜５は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型受容体ファミリーを構成している。これらの受容体は、Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５と称され（以前は、それぞれ、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６および−８と称されていた；Ｃｈｕｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５４：２６５−２６９，２００２）、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒型リン酸化によって生成されるスフィンゴシン−１−リン酸による結合によって活性化される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体は、Ｇｉを活性化するがＧｑは活性化しないのに対して、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体は、ＧｉおよびＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ３受容体は、細胞内カルシウムの増加を伴ってアゴニストに応答するが、Ｓ１Ｐ１受容体は応答しない。
Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストは、急速に可逆的にリンパ球減少症（末梢血リンパ球数減少（ｌｏｗｅｒｉｎｇ）（ＰＬＬ）とも称される；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を誘導することが示されている。これは、二次リンパ組織（リンパ節およびパイアー斑）内のＴ細胞およびＢ細胞の隔離による臨床的に有用な免疫抑制に随伴し、したがって、炎症部位および臓器移植片とは別である（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。このリンパ球隔離（例えば、リンパ節内の）は、Ｔ細胞に対するＳ１Ｐ１受容体の併存するアゴニスト駆動型機能性アンタゴニスト作用（それにより、Ｓ１ＰがＴ細胞をリンパ節から遊出させる能力が低減される）と、リンパ節内皮に対するＳ１Ｐ１受容体の持続的なアゴニスト作用（その結果、リンパ球の遊出に対抗するバリア機能が増大する）（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４２７：３５５−３６０，２００４；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７）との結果であると考えられている。Ｓ１Ｐ１受容体単独のアゴニスト作用で充分にリンパ球隔離が達成されること（Ｓａｎｎａら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）、およびこれは、全身性感染に対する免疫応答の障害なく行なわれること（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１）が報告されている。
内皮Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用が血管の完全性の促進に広範な役割を有することは、マウスの皮膚および肺の毛細血管の完全性におけるＳ１Ｐ１受容体の関与の研究によって裏付けられる（Ｓａｎｎａら，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２：４３４−４４１，２００６）。血管の完全性は、例えば、セプシス、急性肺損傷または呼吸窮迫症候群に至るような大きな外傷および手術によって誘導され得る炎症プロセスによって損なわれ得る（Ｊｏｈａｎ Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：２４７−２５６，２００３）。
Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐ受容体アゴニストは、現在臨床試験中の免疫抑制剤であるＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）である（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７）。ＦＴＹ７２０は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとしての機能を果たし、リン酸化された誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体に対するアゴニストとなる（が、Ｓ１Ｐ２受容体に対してはならない）（Ｃｈｉｂａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０８：３０８−３１９，２００５）。ＦＴＹ７２０は、急速に可逆的にリンパ球減少症（末梢血リンパ球数減少（ＰＬＬ）とも称される；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を誘導することが示されている。これは、二次リンパ組織（リンパ節およびパイアー斑）内のＴ細胞およびＢ細胞の隔離による臨床的に有用な免疫抑制に随伴し、したがって、炎症部位および臓器移植片とは別である（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。
臨床試験では、ＦＴＹ７２０によって、そのＳ１Ｐ３受容体のアゴニスト作用による有害事象（すなわち、一過性の無症候性徐脈）が誘発された（Ｂｕｄｄｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１３：１０７３−１０８３，２００２；Ｓａｎｎａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４；Ｏｇａｗａら，ＢＢＲＣ、３６１：６２１−６２８，２００７）。
ＦＴＹ７２０は、少なくとも、自己免疫性心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：４１０−４１６，２０００；Ｍｉｙａｍｏｔｏら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３７：１７１３−１７１８，２００１）；炎症性腸疾患（大腸炎など）のマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１０：１８２−１９２，２００４；Ｄｅｇｕｃｈｉら，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１６：６９９−７０３，２００６；Ｆｕｊｉｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９１：Ｇ２６７−Ｇ２７４，２００６；Ｄａｎｉｅｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７８：２４５８−２４６８，２００７）；進行性のメサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９２：Ｆ１７６１−Ｆ１７７０，２００７）；喘息のマウスモデル（Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を用いた研究に基づき、主に、Ｓ１Ｐ１受容体によるものであることが示唆）（Ｉｄｚｋｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：２９３５−２９４４，２００６）；気道の炎症および気管支過剰応答性誘導のマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１；６２０６−６２１４，２００３）；アトピー性皮膚炎のマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７：１３９２−１３９６，２００４）；虚血−再灌流障害のマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ、３９：４９９−５０２，２００７）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉら，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９：７０７−７１６，２００２；Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，８：３２９−３３６，２００７）；関節リウマチのラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３２３−３３１，２０００；Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９：４０４−４１０，２０００）；自己免疫性ブドウ膜炎のラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，７０：７−１５，２０００）；Ｉ型糖尿病のマウスモデル（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７４：１６８４−１６８６，２００２；Ｙａｎｇら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０７：３０−３５，２００３；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９：１０５１−１０５５，２００５）；アテローム性動脈硬化のマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５：５０１−５０８，２００７；Ｋｅｕｌら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：６０７−６１３，２００７）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の脳の炎症性反応のラットモデル（Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１１：３０７−３１４，２００７）；ならびに移植冠動脈疾患および対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）のマウスモデル（Ｈｗａｎｇら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００：１３２２−１３２９，１９９９；Ｔａｙｌｏｒら，Ｂｌｏｏｄ、１１０：３４８０−３４８８，２００７）において治療有効性を有することが報告されている。インビトロでの結果では、ＦＴＹ７２０が、β−アミロイド関連炎症性疾患（例えば、アルツハイマー病）に対して治療有効性を有しているかもしれないことが示されている（Ｋａｎｅｉｄｅｒら，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１８：３０９−３１１，２００４）。Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストであるＫＲＰ−２０３は、自己免疫性心筋炎のラットモデルで、治療有効性を有することが報告されている（Ｏｇａｗａら，ＢＢＲＣ、３６１：６２１−６２８，２００７）。Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を使用し、内皮Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用によって、Ｉ型糖尿病の血管内皮における炎症促進性の単球／内皮相互作用が抑制され（Ｗｈｅｔｚｅｌら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９９：７３１−７３９，２００６）、ＴＮＦα媒介性の単球／内皮相互作用から血管構造が保護される（Ｂｏｌｉｃｋら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：９７６−９８１，２００５）ことが示されている。
また、ＦＴＹ７２０は、ヒト多発性硬化症モデルのラットおよびマウスでの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において治療有効性を有することが報告されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２１４５３−２１４５７，２００２；Ｆｕｊｉｎｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０５：７０−７７，２００３；Ｗｅｂｂら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：１０８−１２１，２００４；Ｒａｕｓｃｈら，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０：１６−２４，２００４；Ｋａｔａｏｋａら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４３９−４４８，２００５；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｂａｌａｔｏｎｉら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，７４：３０７−３１６，２００７）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験で、多発性硬化症に対して治療有効性を有することがわかっている。再発寛解型多発性硬化症のフェーズＩＩ臨床試験では、ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症を有する患者において、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出される病変の数、および臨床的な疾患活性を低減させることがわかった（Ｋａｐｐｏｓら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１１２４−１１４０，２００６；Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７；Ｚｈａｎｇら，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：８４５−８５０，２００７；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７）。ＦＴＹ７２０は、現在、寛解再発型多発性硬化症のフェーズＩＩＩ試験中である（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。
最近、ＦＴＹ７２０は、抗ウイルス活性を有することが報告されている。具体的なデータが、ＬＣＭＶのアームストロング株またはクローン１３株のいずれかに感染させたリンパ球脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて提示されている（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，４５４，８９４，２００８）。
ＦＴＹ７２０は、野兎病菌に感染した樹状細胞が縦隔リンパ節に遊走するのを障害し、それにより、そこでの該細菌のコロニー形成を低減させることが報告されている。野兎病菌は、野兎病、潰瘍腺感染、呼吸器感染および腸チフス様疾患と関連している（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍら，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，４（１１）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１，２００８）。
最近、短期間で高用量のＦＴＹ７２０により、実験的自己免疫性網膜ブドウ膜炎において、眼内浸潤物が速やかに低減されることが報告されている。眼内炎症の初期段階でＦＴＹ７２０を投与すると、ＦＴＹ７２０によって網膜の損傷が速やかに抑制された。標的器官の浸潤物が抑制されるだけでなく、すでに存在している浸潤物も低減されることが報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２６（１０），１３９０，２００８）。
ＦＴＹ７２０での処置によって、骨表面に結合される成熟破骨細胞の数を減少させることにより、マウスにおいて卵巣摘出誘導性の骨粗鬆症が軽減されたことが報告されている。提供されたデータは、Ｓ１Ｐによって、破骨前駆細胞の遊走挙動が制御され、骨ミネラルの恒常性が動的に調節されたことを示す（Ｉｓｈｉｉら，Ｎａｔｕｒｅ，ａｄｖａｎｃｅ ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年２月８日，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０７７１３）。
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用は、希突起膠細胞の始原細胞の生存の向上と関係づけられている。希突起膠細胞の始原細胞の生存は、再ミエリン化プロセスに必要な要素である。多発性硬化症病変の再ミエリン化は、臨床的再発からの回復を促進させると考えられている（Ｍｉｒｏｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８；Ｃｏｅｌｈｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：６２６−６３５，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。また、Ｓ１Ｐ１受容体は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）誘導型の希突起膠細胞始原細胞有糸分裂誘発に役割を果たしていることが示されている（Ｊｕｎｇら，Ｇｌｉａ、５５：１６５６−１６６７，２００７）。
また、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用は、例えば、脊髄損傷ラットモデルで、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域への神経幹細胞の遊走を媒介することが報告されている（Ｋｉｍｕｒａら，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ、２５：１１５−１２４，２００７）。
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用はケラチノサイトの増殖の阻害と関係づけられており（Ｓａｕｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：３８４７１−３８４７９，２００４）、Ｓ１Ｐがケラチノサイトの増殖を阻害するという報告と整合する（Ｋｉｍら，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，１６：８９−９５，２００４）。毛包への入口でケラチノサイトが過剰増殖すると、この入口はブロックされた状態となり、炎症を伴うことになり得、これは、座瘡の大きな病原性要素である（Ｋｏｒｅｃｋら，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：９６−１０５，２００３；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｃｕｔｉｓ，７６：４−７，２００５）。
ＦＴＹ７２０は、病理学的血管新生（腫瘍発生に見られ得るものなど）の抑止において治療有効性を有することが報告されている。ＦＴＹ７２０による血管新生の抑止は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用が関与していると考えられる（Ｏｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２；９０８２−９０８９，２００７；Ｓｃｈｍｉｄら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：２５９−２７０，２００７）。ＦＴＹ７２０は、黒色腫のマウスモデルで、原発性および転移性の腫瘍成長の抑止に対して治療有効性を有することが報告されている（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６：２２１−２３１，２００６）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌のマウスモデルで、治療有効性を有することが報告されている（Ｌｅｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１１：８４５８８４６６，２００５）。
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与により、血管新生、炎症ならびにセプシス、低酸素症および充実性腫瘍成長などの病理学的状態と関連している重要なプロセスであるＶＥＧＦ誘導型血管透過性が強力にブロックされたことが報告されている（Ｔ Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４７），４７２８１−４７２９０，２００３）。
シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６（カルシニューリンインヒビター）は、移植された器官の拒絶を抑制するために使用される薬物である。シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６などの古典的な免疫抑制薬は、移植片拒絶の遅延または抑制に有効であるが、いくつかの望ましくない副作用（例えば、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性および胃腸の不快感）を引き起こすことがわかっている。このような副作用のない、例えば、移植組織へのアロ抗原反応性Ｔ細胞の遊走を抑止し、それにより移植片生存を長期化するための、単独療法剤として、または古典的な免疫抑制薬との組み合わせで有効な器官移植における免疫抑制薬の、未だ対処されていない必要性が存在している。
ＦＴＹ７２０は、移植片拒絶において、単独療法剤として、ならびに古典的な免疫抑制薬（例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲインヒビター））との相乗的組合せでのどちらでも治療有効性を有することが示されている。古典的な免疫抑制薬シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なり、ＦＴＹ７２０は、一般的な免疫抑制を誘導することなく移植片生存の長期化に対する有効性を有することが示されており、この薬物作用の違いは、組合せで観察される相乗作用に関連していると考えられる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１）。
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用は、マウスおよびラット皮膚同種移植モデルで、同種移植片生着の長期化に対して治療有効性を有することが報告されている（Ｌｉｍａら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，３６：１０１５−１０１７，２００４；Ｙａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６：３６７９−３６８３，２００６）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種移植モデルで、同種移植片生着の長期化に対して治療有効性を有することが報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４：２５２−２５５，１９９６）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡとともに、ラット皮膚同種移植片生着が長期化するように相乗的に作用すること（Ｙａｎａｇａｗａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：５４９３−５４９９，１９９８）、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６とともに、ラット心臓同種移植片生着が長期化するように相乗的に作用すること、ならびにシクロスポリンＡとともに、イヌ腎臓同種移植片生着およびサル腎臓同種移植片生着が長期化するように相乗的に作用すること（Ｃｈｉｂａら，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１１−１９，２００６）が報告されている。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストであるＫＲＰ−２０３は、ラット皮膚同種移植モデルで、同種移植片生着の長期化に対して治療有効性を有すること、ならびにラット心臓同種移植モデルで、単独療法剤として、およびシクロスポリンＡとの相乗的組合せでのどちらでも治療有効性を有することが報告されている（Ｓｈｉｍｉｚｕら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２２２−２２９，２００５）。また、ＫＲＰ−２０３は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；活性代謝産物がミコフェノール酸であるプロドラッグ、プリン生合成のインヒビター）との組合せでも、同種移植片生着の長期化に対し、ラット腎臓同種移植モデルとラット心臓同種移植モデルとの両方において、治療有効性を有することが報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：３０２−２０９，２００６；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：８２５−８３３，２００６）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであるＡＵＹ９５４は、治療量以下用量のＲＡＤ００１（Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ，ｍＴＯＲインヒビター）との組み合わせで、ラット心臓同種移植片生着を長期化させ得ることが報告されている（Ｐａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１３：１２２７−１２３４，２００６）。ラット小腸同種移植モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡとともに、小腸同種移植片生着が長期化するように相乗的に作用することが報告されている（Ｓａｋａｇａｗａら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：１６１−１６８，２００４）。ＦＴＹ７２０は、マウス島移植片モデルにおいて（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｌｉｕら，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２７：３００−３０４；２００７）、およびヒト島機能に対して有害な効果はないことを示すヒト島細胞を用いた試験において（Ｔｒｕｏｎｇら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７：２０３１−２０３８，２００７）治療有効性を有することが報告されている。
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害性の痛みの神経部分損傷（ｓｐａｒｅｄ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ）モデルにおける侵害受容挙動を低減させることが報告されている（Ｏ．Ｃｏｓｔｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２（３），９９５−１００４，２００８）。
ＦＴＹ７２０は、マウス接触過敏症（ＣＨＳ）の起始を弱めることが報告されている。感作期間中にＦＴＹ７２０で処置されたマウス由来の免疫処置リンパ節細胞の養子移入は、事実上、レシピエントにおいてＣＨＳ応答を誘導することができない（Ｄ．Ｎａｋａｓｈｉｍａら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１２８（１２），２８３３−２８４１，２００８）。
予防的なＦＴＹ７２０の経口投与により（１ｍｇ／ｋｇ、週３回）、Ｃ５７ＢＬ／６マウスで、実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症が完全に予防されたことが報告されている（Ｔ．Ｋｏｈｏｎｏら，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（４），７３６−７３９，２００５）。
一実施形態において、本発明は、Ｓ１Ｐ３受容体に対して選択性を有するＳ１Ｐ１受容体のアゴニストである化合物を包含する。Ｓ１Ｐ３受容体は徐脈に直接関与しているが、Ｓ１Ｐ１受容体は関与していない（Ｓａｎｎａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）。少なくともＳ１Ｐ３受容体に対して選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、治療濃度域の向上により、高用量での良好な耐容性が可能になり、したがって、治療剤としての有効性が改善されるという、現在使用されている治療薬と比べて利点を有する。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであり、徐脈に対する活性を示さない、または実質的に示さない化合物を包含する。
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、免疫機構またはＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用の抑制が妥当（ｉｎ ｏｒｄｅｒ）である病状、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫性の疾患および障害、炎症性の疾患および障害など、ならびに血管の完全性の原因欠陥を有する病状、または血管新生に関連している病状（病理学的であり得る病状など）の処置または予防に有用である。
一実施形態において、本発明は、全体的に良好な物性および生物学的活性を有し、少なくとも実質的に、Ｓ１Ｐ１受容体において活性を有する既存の化合物のものである有効性を有するＳ１Ｐ１受容体のアゴニストである化合物を包含する。
本出願書類全体における参考文献の引用はいずれも、かかる参考文献が本出願に対する先行技術であることの是認と解釈されるべきでない。
発明の概要
本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2011529049
 （式中：
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ＹはＮまたはＣＲ１であり；
ＺはＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物を包含する。
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2011529049
 （式中：
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ＹはＮまたはＣＲ１であり；
ＺはＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されている）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物を包含する。
本発明は、例えば、白血球輸送のモジュレーション、二次リンパ組織内のリンパ球の隔離および／または血管の完全性の増強により、少なくとも免疫抑制活性、抗炎症活性および／または止血性活性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニストである化合物を包含する。
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、免疫機構またはＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用の抑制が妥当である病状、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫性の疾患および障害、炎症性の疾患および障害（例えば、急性および慢性炎症性の病状）、癌など、ならびに血管の完全性の原因欠陥を有する病状、または血管新生に関連している病状（病理学的であり得る（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化において存在し得る）病状など）の処置または予防に有用である。免疫機構またはＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用の抑制が妥当であるかかる病状としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害、血管の完全性の原因欠陥を有する病状、自己免疫性の疾患および障害、炎症性の疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症性の病状）、細胞、組織または実質性器官の移植片の急性または慢性拒絶、関節炎（乾癬性関節炎および関節リウマチなど）、糖尿病（Ｉ型糖尿病など）、脱髄疾患（多発性硬化症など）、虚血再灌流障害（腎臓および心臓の虚血再灌流障害など）、炎症性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎および座瘡など）、過剰増殖性皮膚疾患（座瘡など）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、全身性エリテマトーデス、喘息、ブドウ膜炎、心筋炎、アレルギー、アテローム性動脈硬化、脳の炎症（アルツハイマー病および外傷性脳損傷後の脳の炎症性反応など）、中枢神経系の疾患（脊髄損傷または脳梗塞など）、病理学的血管新生（原発性および転移性の腫瘍成長、関節リウマチ、糖尿病性網膜症およびアテローム性動脈硬化に見られ得るものなど）、癌、慢性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸器疾患症候群、セプシスなどが挙げられる。
本発明の一態様は、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、本発明の化合物、塩、水和物もしくは溶媒和物または結晶性形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体のＳ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体のＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物、その塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶性形態または医薬組成物を投与することを含む、個体のＳ１Ｐ１受容体関連Ｓ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体のＳ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体と関連している障害が、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択される、方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物、その塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶性形態または医薬組成物を投与することを含む、個体のＳ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体と関連している障害が、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択される方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体のリンパ球によって媒介される疾患または障害の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の自己免疫性の疾患または障害の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の炎症性の疾患または障害の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の癌の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の障害の処置方法であって、前記障害が、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択される方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の乾癬の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の関節リウマチの処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体のクローン病の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の移植片拒絶の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の多発性硬化症の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の全身性エリテマトーデスの処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の潰瘍性大腸炎の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体のＩ型糖尿病の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の座瘡の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体のＳ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体と関連している障害が、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患である方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物、その塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶性形態または医薬組成物を投与することを含む、個体のＳ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体と関連している障害が、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患である方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の胃炎の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の多発性筋炎の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の甲状腺炎の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の白斑の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の肝炎の処置方法に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、個体の胆汁性肝硬変の処置方法に関する。
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶性形態または医薬組成物の使用に関する。
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶性形態または医薬組成物の使用に関する。
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、自己免疫性の疾患または障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、炎症性の疾患または障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、癌の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、乾癬の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、関節リウマチの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、クローン病の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、移植片拒絶の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、多発性硬化症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、座瘡の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患であるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶性形態または医薬組成物の使用であって、該Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患である、使用に関する。
本発明の一態様は、胃炎の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、多発性筋炎の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、甲状腺炎の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、白斑の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、肝炎の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、胆汁性肝硬変の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための本発明の化合物、塩、水和物または溶媒和物、結晶性形態に関する。
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物または溶媒和物、結晶性形態に関する。
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物または溶媒和物、結晶性形態に関する。
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、自己免疫性の疾患または障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、炎症性の疾患または障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、癌の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、乾癬の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、関節リウマチの処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、クローン病の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、移植片拒絶の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、多発性硬化症の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスの処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、座瘡の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患であるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患であるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物または溶媒和物、結晶性形態に関する。
本発明の一態様は、胃炎の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、多発性筋炎の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、甲状腺炎の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、白斑の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、肝炎の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、胆汁性肝硬変の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む、組成物の調製方法に関する。
本発明の一態様は、本発明の化合物、塩、水和物または溶媒和物、結晶性形態と、薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む、組成物の調製方法に関する。
本明細書に開示した本発明のこれらおよび他の態様を、本特許の開示を進めながら、より詳細に示す。
図１は、マウスにおいて、化合物７が、ビヒクルと比べて末梢血リンパ球の絶対数を減少させる能力が測定された実験の結果を示す。 図２は、マウスにおいて、化合物５が、ビヒクルと比べて末梢血リンパ球の絶対数を減少させる能力が測定された実験の結果を示す。 図３は、ハロゲン化アリールメチルまたはアルコールと、２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルとのカップリングによる、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体の調製のための一般的な合成スキームを示す。続くエステル官能基の加水分解により、式中「ｍ」が１であり、「ｎ」が１である式（Ｉａ）の化合物が得られる。 図４は、ハロゲン化アリールメチルと、２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルのカップリングによる、ハロゲン化１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。続く芳香族ハロゲンにおける官能基付与およびエステル官能基の加水分解により、式中「ｍ」が１であり、「ｎ」が１である式（Ｉａ）の化合物が得られる。 図５は、式（Ｉａ）の化合物の調製に使用されるアルコール中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。この合成スキームは、金属触媒型カップリングによる芳香族ハロゲンにおける官能基付与の後、トリフレート部分へのヒドロキシル基の変換を示す。続く金属触媒型カップリング反応によるさまざまな官能基でのトリフレートの置換、およびエステル部分の還元により、アルコール中間体が得られる。 図６は、式（Ｉａ）の化合物の調製に使用される臭化物中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。この合成スキームは、金属触媒型カップリングまたは求核置換による芳香族ハロゲンにおける官能基付与を示す。続くメチル基の臭素化により臭化物中間体が得られる。 図７は、マウスにおいて、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）が、ビヒクルと比べて末梢血リンパ球の絶対数を減少させる能力が測定された実験の結果を示す。 図８は、ラットにおいて、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）が、ビヒクルと比べて、末梢血リンパ球の絶対数を減少させる能力が測定された実験の結果を示す。 図９は、ラットにおいて、３つの異なる用量の化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）が、ビヒクルと比べて足首の平均直径を低減させる能力が測定された実験の結果を示す。 図１０は、３つの異なる用量の化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）が、ビヒクルと比べて実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において有効性を有する能力が測定された実験の結果を示す。 図１１は、ビヒクルと比べて、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）では、処置に応答してラットの心拍数の低下が示されなかった、または実質的に示されなかった実験の結果を示す。 図１２は、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 図１３は、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 図１４は、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）の水分吸着分析を示す。 図１５は、化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．３２に記載のもの）のＣａ塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 図１６は、化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．３２に記載のもの）のＣａ塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図１７は、化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．３２に記載のもの）のＣａ塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 図１８は、化合物１２の第１エナンチオマー（実施例１．３４に記載のもの）のＤ−リシン塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 図１９は、化合物１２の第１エナンチオマー（実施例１．３４に記載のもの）のＤ−リシン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図２０は、化合物１２の第１エナンチオマー（実施例１．３４に記載のもの）のＤ−リシン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 図２１は、化合物１２の第１エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間９．１分）であると思われる分子の図を示す。 図２２は、フィッシャーのインドール合成による１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体の調製のための一般的な合成スキームを示す。続く加水分解と脱炭酸とにより、式中「ｍ」が１であり、「ｎ」が１である式（Ｉａ）の化合物が得られる。 図２３は、化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．３３に記載のもの）のＬ−アルギニン塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 図２４は、化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．３３に記載のもの）のＬ−アルギニン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図２５は、化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．３３に記載のもの）のＬ−アルギニン塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 図２６は、化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．３３に記載のもの）のＬ−アルギニン塩の水分吸着分析を示す。
発明の詳細な説明
定義
明確性および一貫性のため、本特許文献全体を通して以下の定義を使用する。
用語「アゴニスト」は、Ｇタンパク質共役型受容体（Ｓ１Ｐ１受容体など）と相互作用して該受容体活性化させ、それにより、例えば、該受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を起始させ得る部分を意味することを意図する。例えば、アゴニストは、該受容体に結合すると、細胞内応答を活性化、または膜へのＧＴＰ結合を向上させる。一部の特定の実施形態において、本発明のアゴニストは、Ｓ１Ｐ１受容体インターナリゼーションの持続を助長することができるＳ１Ｐ１受容体アゴニストである（例えば、Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４２７，３５５，２００４参照）。
用語「アンタゴニスト」は、該受容体に対して、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位に競合的に結合するが、該受容体の活性形態によって起始される細胞内応答を活性化させず、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答が抑止され得る部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下では、ベースライン細胞内応答を減弱させない。
用語「水和物」は、本明細書で用いる場合、非共有結合性の分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水分をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。
用語「溶媒和物」は、本明細書で用いる場合、非共有結合性の分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。ましい溶媒は、微量で、揮発性で無毒性のもの、および／またはヒトに対する投与に許容され得るものである。
用語「処置を必要とする」および用語「必要とする（ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）」は、処置に言及している場合、医療担当者（例えば、ヒトの場合は医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；動物（例えば、非ヒト哺乳動物）の場合は獣医）によってなされる、個体または動物に処置が必要である、または処置の恩恵があるという判断を意味するために互換的に用いる。この判断は、医療担当者の専門知識の範囲内であるさまざまな要素に基づいて行なわれるだけてなく、本発明の化合物によって処置可能な疾患、病状または障害の結果、個体または動物が病気である、または病気になるであろうとわかることも包含する。したがって、本発明の化合物は、防御的または予防的様式で使用され得、本発明の化合物は、疾患、病状または障害を軽減、抑止または改善するために使用され得る。
用語「個体」は、任意の動物を意味することを意図し、例えば、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトである。
用語「インバースアゴニスト」は、該受容体の内在性形態または該受容体の構成的活性化形態に結合し、該受容体の活性形態によって起始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される通常の基礎活性レベル未満に抑止する、あるいは膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味することを意図する。一部の実施形態において、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で少なくとも３０％抑止される。一部の実施形態では、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で少なくとも５０％抑止される。一部の実施形態では、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比べて少なくとも７５％抑止される。
用語「モジュレートする、またはモジュレート」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増大または低減を意味することを意図する。
用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分；例えば、限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含む組成物であって、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定の有効な転帰の調査に適した組成物を意味することを意図する。当業者には、自身のニーズに基づいて活性成分が所望の有効な転帰を有するかどうかを調べるのに適切な手法が理解および認識されよう。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医、医療担当者、あるいは個人が求めている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、病状または障害に対する素因を有するが、該疾患の病態または総体的症状がまだ起こっていない、または示していない個体の該疾患、病状または障害の予防；
（２）疾患の抑止、例えば、疾患、病状または障害の病態または総体的症状が起こっているまたは示している個体の該疾患、病状または障害の抑止
（すなわち、該病態および／または総体的症状のさらなる発生の停止）；ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、病状または障害の病態または総体的症状が起こっているまたは示している個体の該疾患、病状または障害の改善（すなわち、該病態および／または総体的症状の逆転）
の１以上を含む、生物学的または医学的応答を誘起させる活性化合物または医薬用薬剤の量を意味することを意図する。
化学基、化学部分または原子団
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に直接結合された本明細書に定義したＣ１〜Ｃ６アルキル原子団を意味することを意図する。一部の実施形態は炭素数が１〜５であり、一部の実施形態は炭素数が１〜４であり、一部の実施形態は炭素数が１〜３であり、一部の実施形態は炭素数が１または２である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素を含む直鎖または分枝鎖の炭素原子団を意味することを意図する。一部の実施形態は炭素数が１〜５であり、一部の実施形態は炭素数が１〜４であり、一部の実施形態は炭素数が１〜３であり、一部の実施形態は炭素数が１または２である。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」は、-ＮＨ-原子団に結合されたアルキル原子団を意味することを意図し、アルキル原子団は本明細書に記載のものと同じ意味を有する。一例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン原子団のイオウに結合されたＣ１〜Ｃ６アルキル原子団を意味することを意図し、アルキル原子団は、本明細書に記載のものと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられる。
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２を意味することを意図する。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈを意味することを意図し、カルボン酸基とも称する。
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味することを意図する。
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環原子団を意味することを意図する。一例としては、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、シクロペンチル−Ｏ−、シクロヘキシル−Ｏ−などが挙げられる。
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含む飽和環原子団を意味することを意図する。一部の実施形態は３〜６個の炭素を含む。一部の実施形態は３〜５個の炭素を含む。一部の実施形態は５〜７個の炭素を含む。一部の実施形態は３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合された本明細書に定義したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを意味することを意図する。例としては、限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、アルキルが１つのハロゲンで置換されたものから
完全に置換されたまでの本明細書に定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、完全に置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５または６である）で表わされ得る。１つより多くのハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードからなる群より選択され、好ましくはフルオロである。一部の実施形態は炭素数が１〜５であり、一部の実施形態は炭素数が１〜４であり、一部の実施形態は炭素数が１〜３であり、一部の実施形態は炭素数が１または２である。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味することを意図する。
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の芳香族環内原子を含む芳香族環系を意味することを意図し、単環、縮合した２つの環または縮合した３つの環であり得、少なくとも１個の芳香族環内原子が、例えば、限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され得る。一部の実施形態は５〜６個の環内原子を含むもの、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルなどである。一部の実施形態は、８〜１４個の環内原子を含むもの、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、およびイソベンゾフランなどである。
用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環内原子を含む非芳香族環を意味することを意図し、１、２または３個の環内原子は、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨ（式中、Ｎは、本明細書に記載のように任意選択で置換されている）からなる群から選択されるヘテロ原子である。一部の実施形態において、該窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されている。一部の実施形態において、環内炭素原子はオキソで任意選択的に置換されており、したがってカルボニル基を形成する。一部の実施形態では、環内イオウ原子がオキソ原子で任意選択的に置換されており、したがってチオカルボニル基を形成する。複素環式基は、任意の利用可能な環内原子（例えば、環内炭素、環内窒素など）に結合（ａｔｔａｃｈｅｄ／ｂｏｎｄｅｄ）され得る。一部の実施形態において、複素環式基は、３−、４−、５−、６−または７−員環である。複素環式基の例としては、限定されないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなどが挙げられる。
本発明の化合物：
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
Figure 2011529049
 （式中：
ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、本明細書において上記および下記のものと同じ定義を有する）
の特定の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物に関する。
本発明には、本明細書に記載の化合物、該化合物の溶媒和物および／または水和物、該化合物の薬学的に許容され得る塩、ならびに該化合物の薬学的に許容され得る塩の溶媒和物および／または水和物が包含されることを理解されたい。
明確性のため、本文中で別々の実施形態に記載した本発明の一部の特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせて提供されることもあり得ることは認識されよう。逆に、簡潔性のため、本文中で単一の実施形態に記載した本発明の種々の特徴が別々に、または任意の適当な下位の組合せで提供されることもあり得る。本明細書に記載の一般化学式、例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）中に含まれる可変部（例えば、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺ）で表わされる化学基に関する実施形態のあらゆる組合せは、あらゆる組合せの各々が、あたかも個々に明白に記載されているかのように、かかる組合せによって、安定な化合物（すなわち、単離され、特性評価され、生物学的活性について試験され得る化合物）が包含される程度に本発明に具体的に包含される。また、かかる可変部を示す本実施形態に記載の化学基のあらゆる下位の組合せ、ならびに本明細書に記載の使用および医学的適応症のあらゆる下位の組合せも、該化学基の下位の組合せならびに使用および医学的適応症の下位の組合せの１つ１つが、あたかも個々に明白に本明細書に記載されているかのように、本発明に具体的に包含される。
本明細書で用いる場合、「置換されている」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または基（ｇｒｏｕｐ）で交換されていることを示す。非水素置換基または基は一価であっても二価であってもよい。置換基または基が二価である場合、この基が、別の置換基または基でさらに置換されることは理解されよう。本明細書における化学基が「置換されている」場合、該化学基は、置換の最大結合価まで有し得、例えば、メチル基は１、２または３つの置換基で置換され得、メチレン基は１つまたは２つの置換基で置換され得、フェニル基は１、２、３、４または５つの置換基で置換され得、ナフチル基は１、２、３、４、５、６または７つの置換基で置換され得るなどである。同様に、「１以上の置換基で置換されている」とは、１つの置換基から、該当する基に対して物理的に許容される総数までの置換基での該基の置換をいう。さらに、基が１つより多くの置換基で置換されている場合、該置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、本発明の化合物は、互変異性形態（例えば、ケト−エノール互変異性体など）も包含する。互変異性形態は、平衡状態であっても、適切な置換によって一方の形態に立体的に固定された状態であってもよい。種々の互変異性形態が本発明の化合物の範囲に含まれることは理解されよう。
また、本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物に存在する原子のあらゆる同位体も包含する。同位体には、同じ原子数を有するが質量数は異なる原子が包含される。例えば、水素の同位体としては、ジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。
式（Ｉａ）およびこれに関連する式の化合物は、１以上のキラル中心を有するものであり得、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することがあり得ることは理解および認識されよう。本発明は、かかるエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物（例えば、限定されないが、ラセミ化合物）すべてに拡張され、これらを包含することを理解されたい。特に記載のない限り、式（Ｉａ）および本開示全体を通して使用している式は、個々のあらゆるエナンチオマーおよびその混合物を表していることを意図することを理解されたい。
可変数「ｎ」
一部の実施形態において、ｎは１である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す式（Ｉｃ）：
Figure 2011529049
 で表わされ、式（Ｉｃ）中の各可変部は、本明細書において上記および下記のものと同じ意味を有する。
一部の実施形態において、ｎは２である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す式（Ｉｅ）：
Figure 2011529049
 で表わされ、式（Ｉｅ）中の各可変部は、本明細書において上記および下記のものと同じ意味を有する。
可変数「ｍ」
一部の実施形態において、ｍは１である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す式（Ｉｇ）：
Figure 2011529049
 で表わされ、式（Ｉｇ）中の各可変部は、本明細書において上記および下記のものと同じ意味を有する。
一部の実施形態において、ｍは２である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す式（Ｉｉ）：
Figure 2011529049
 で表わされ、式（Ｉｉ）中の各可変部は、本明細書において上記および下記のものと同じ意味を有する。
可変部ＹおよびＺ
一部の実施形態において、ＹはＮまたはＣＲ１であり、ＺはＮまたはＣＲ４である。
一部の実施形態では、ＹがＮであり、ＺがＮである。
一部の実施形態では、ＹがＮであり、ＺがＣＲ４である。
一部の実施形態では、ＹがＣＲ１であり、ＺがＮである。
一部の実施形態では、ＹがＣＲ１であり、ＺがＣＲ４である。
一部の実施形態では、ＹがＮである。
一部の実施形態では、ＹがＣＲ１である。
一部の実施形態では、ＺがＮである。
一部の実施形態では、ＺがＣＲ４である。
Ｒ１基
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１がＨである。
一部の実施形態において、Ｒ１がトリフルオロメチルである。
Ｒ２基
一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２がＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２がシアノである。
一部の実施形態では、Ｒ２がトリフルオロメトキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２がトリフルオロメチルである。
Ｒ３基
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、カルボキサミド、クロロ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメチル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、エチルアミノ、イソブチル、イソプロポキシ、メチルスルホニル、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｎｅ ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｎｅ ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）。
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３がＨである。
一部の実施形態では、Ｒ３がクロロである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシクロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシクロペンチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ３が３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がイソブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がイソプロポキシである。
一部の実施形態では、Ｒ３がネオペンチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がピロリジン−１−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がトリフルオロメトキシである。
一部の実施形態では、Ｒ３がトリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がカルボキサミドである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシアノである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシクロペンチルオキシである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシクロプロピルメトキシである。
一部の実施形態では、Ｒ３がシクロヘキシルメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３がエチルアミノである。
一部の実施形態では、Ｒ３がメチルスルホニルである。
一部の実施形態では、Ｒ３が１，２，３−チアジアゾル−４−イルである。
Ｒ４基
一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４がＨである。
一部の実施形態では、Ｒ４がシアノである。
一部の実施形態では、Ｒ４がトリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ４がトリフルオロメトキシである。
特定の組合せ
本発明の一部の実施形態は、式中：
ｍが１または２であり；
ｎが１または２であり；
ＹがＮまたはＣＲ１であり；
ＺがＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される、
式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式中：
ｍが１または２であり；
ｎが１または２であり；
ＹがＮまたはＣＲ１であり；
ＺがＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、Ｈまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択されるからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、
式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｋ）：
Figure 2011529049
 の式中：
ＹがＮまたはＣＲ１であり；
ＺがＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される
化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｋ）：
Figure 2011529049
 の式中：
ＹがＮまたはＣＲ１であり；
ＺがＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される
化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｋ）：
Figure 2011529049
 の式中：
ＹがＮまたはＣＲ１であり；
ＺがＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、Ｈまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキサミド、クロロ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメチル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、エチルアミノ、イソブチル、イソプロポキシ、メチルスルホニル、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される
化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、
式中：
ＹがＮまたはＣＲ１であり；
ＺがＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、Ｈまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択されるからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、
式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｍ）：
Figure 2011529049
 の式中：
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、
化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｍ）：
Figure 2011529049
 の式中：
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択される、
化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｍ）：
Figure 2011529049
 の式中：
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキサミド、クロロ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメチル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、エチルアミノ、イソブチル、イソプロポキシ、メチルスルホニル、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択されるからなる群より選択される、
化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、式中：
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、
式（Ｉｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物に関する。
エステルおよびプロドラッグ
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な合成中間体および／または式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩａ）：
Figure 2011529049
 （ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ＺおよびＷは、本明細書において上記および下記のものと同じ定義を有し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物に関する。
本発明の一態様は式（ＩＩａ）の化合物に関する。
一部の実施形態において、Ｒ５はエチルである。
一部の実施形態において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
簡潔性のため、式（Ｉａ）および（ＩＩａ）の化合物が共有する共通の可変部、（すなわち、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ＺおよびＷ）に関する本明細書において上記および下記の実施形態はすべて、式（ＩＩａ）の化合物に対して、あたかも各々が個々に式（ＩＩａ）に対する具体的な言及に関して本明細書において開示されているかのように適用されることを認識されたい。
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な合成中間体としての式（ＩＩａ）の化合物に関する。
本発明の一態様は、式中、Ｒ５がエチルである表Ａの化合物などの本明細書において記載および図示した化合物のエステルとしての式（ＩＩａ）の化合物に関する。
本発明の一態様は、式中、Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである表Ａの化合物などの本明細書において記載および図示した化合物のエステルとしての式（ＩＩａ）の化合物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩａ）の化合物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物のプロドラッグとして有用な
式（ＩＩａ）の化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、表Ａに示す以下の群から選択される１以上の化合物のあらゆる組合せを含む。
Figure 2011529049
Figure 2011529049
Figure 2011529049
Figure 2011529049
Figure 2011529049
また、本発明の個々の化合物および化学物質種、例えば、表Ａに示す化合物（そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）は、そのすべての薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物を包含する。
本発明は、各化合物の各ジアステレオマー、各エナンチオマーおよびそれらの混合物ならびに本明細書に開示した一般式を、あたかも各々が各キラル炭素を具体的に立体化学的に表示して個々に開示されているかのように包含することを理解されたい。個々の異性体の分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶などによる）または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマー選択的合成などによる）は、当業者によく知られた種々の方法を適用することによって行なわれる。
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、関連する刊行物文献の当業者によって使用されている手順に従って調製され得る。このような反応の例示的な試薬および手順を、以下、本明細書において、実際に行なった実施例に示す。保護および脱保護は、当該技術分野で一般的に知られた手順によって行なわれ得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９９ ［Ｗｉｌｅｙ］参照；引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の実施形態は、以下の群：
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸のカルシウム塩；および
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩
から選択される１以上の塩ならびにその薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物のあらゆる組合せを含む。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の１以上の化合物と１以上の薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。一部の実施形態は、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の一部の実施形態は、本明細書に開示したいずれかの化合物の実施形態による少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物の作製方法を含む。
製剤は、任意の適当な方法によって、典型的には、活性化合物（１つまたは複数）を、液状担体または微細に細分した固形担体または両方と、必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に成形することにより調製され得る。
慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、許容され得る湿潤剤、打錠用滑沢剤および崩壊剤などが、経口投与のための錠剤およびカプセル剤に使用され得る。経口投与のための液状調製物は、液剤、乳剤、水性または油性の懸濁剤およびシロップ剤の形態であり得る。あるいはまた、経口調製物は乾燥粉末の形態であってもよく、これは、使用前に水または別の適当な液状ビヒクルで再構成され得る。さらなる添加剤、例えば、懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油など）、保存料およびフレーバーおよび着色料などを、該液状調製物に添加してもよい。非経口投薬形態は、本発明の化合物を適当な液状ビヒクルに溶解させ、この溶液を濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより調製され得る。これらは、当該技術分野でよく知られた多くの適切な投薬形態調製方法のほんの一例のいくつかにすぎない。
本発明の化合物は、当業者に充分わかる手法を用いて医薬組成物に製剤化され得る。本明細書に記載のもの以外の好適な薬学的に許容され得る担体は当該技術分野で知られている；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）参照。
予防または処置における使用のために、本発明の化合物が、択一的な用途において、未処理の化学物質または純粋な化学物質として投与され得ることが予想されるが、該化合物または活性成分を、薬学的に許容され得る担体をさらに含む医薬用製剤または組成物で提示することが好ましい。
したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、その薬学的に許容され得る１以上の担体および／または予防的成分とともに含む医薬用製剤を提供する。担体（１つまたは複数）は、製剤のその他の成分と適合性であり、レシピエントに対して過度に有害でないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。
医薬用製剤としては、経口、経直腸、経鼻、経表面（例えば、口腔内および舌下）、経膣または非経口（例えば、筋肉内、皮下および静脈内）投与に適したもの、または
吸入、吹送もしくは経皮パッチによる投与に適した形態のものが挙げられる。経皮パッチでは、吸収させる薬物を、薬物の分解が最小限となる効率的な様式で提示することにより、薬物が制御された速度で施与される。典型的には、経皮パッチは、不透性の裏面層、単一の感圧接着部および剥離ライナーを有する取り外し可能な保護層を備える。当業者には、自身のニーズに基づいた所望の有効な経皮パッチを製造するための適切な手法が理解および認識されよう。
したがって、本発明の化合物は、慣用的な佐剤、担体または希釈剤とともに医薬用製剤の形態およびその単位投薬形態内に配置され得、かかる形態は、固形剤（錠剤もしくは充填カプセル剤など）、または液状剤（液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤など）（すべて、経口使用のため）として；経直腸投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口（例えば、皮下）使用のための滅菌注射用液剤の形態で使用され得る。かかる医薬組成物およびその単位投薬形態に、慣用的な成分を慣用的な割合で、さらなる活性化合物または基本的成分とともに、またはなしで含めてもよく、かかる単位投薬形態は、意図される日投薬量使用範囲に相応する任意の適当な有効量の活性成分を含むものであり得る。
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含む投薬単位の形態に作製される。かかる投薬単位の例は、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤または懸濁剤であって、慣用的な添加剤（ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはイモデンプンなど）；結合剤（結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）；崩壊剤（コーンスターチ、イモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；および滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）を含む。また、活性成分を、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水が適当な薬学的に許容され得る担体として使用され得る組成物として、注射によって投与してもよい。
本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、特に、Ｓ１Ｐ１受容体モジュレータとして使用され得る。用語「活性成分」は、「医薬組成物」との関連において定義され、主要な薬理学的効果をもたらす医薬組成物の成分を意味することを意図し、これに対して、「不活性成分」は、一般的に、医薬としての有益性をもたらさないと認識されているものであり得る。
本発明の化合物を使用する場合の用量は、医師にはわかる慣用的な広い範囲内で種々であり得、個々の各場合で個々の条件に対して調整される。用量は、例えば、処置対象の疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性疾患状態を処置するのか、慢性疾患状態を処置するのか、予防を行なうのか、あるいは、本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物が投与されているかどうかに依存する。本発明の代表的な用量としては、限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられる。特に、比較的多くの量が必要であると判断される場合は、１日の間で複数回用量（例えば、２、３または４回用量）で投与してもよい。個体に応じて、および患者の医師または医療担当者が適切と判断した場合は、本明細書に記載の用量を上方または下方に偏向することが必要となり得る。
処置における使用に必要とされる活性成分またはその活性な塩、溶媒和物もしくは水和物誘導体の量は、選択される具体的な塩によって異なるだけでなく、投与経路、処置対象の病状の性質ならびに患者の年齢および体調によっても異なり、最終的には、担当医師または臨床医の自由裁量に任される。一般に、当業者には、あるモデル系（典型的には、動物モデル）において取得したインビボデータを別の系（ヒトなど）に対して、どのように外挿するかが理解されよう。一部の状況では、このような外挿は、別の系（例えば、哺乳動物、好ましくはヒト）との比較において、単に動物モデルの体重を基準にして行なわれ得る。しかしながら、たいていは、このような外挿は、単純に体重を基準にしたものではなく、さまざまな要素が組み込まれる。代表的な要素としては、患者の型、年齢、体重、性別、食生活および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的考慮事項、例えば、使用される具体的な化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒物学プロフィール、薬物送達系が使用されるかどうか、急性疾患状態を処置しているのか、慢性疾患状態を処置しているのか、あるいは予防予防を行なうのか、または本発明の化合物に加えて、および併用薬の一部としてさらなる活性化合物が投与されているかどうかなどが挙げられる。本発明の化合物および／または組成物での疾患状態の処置のための投薬レジメンは、上記のものなどのさまざまな要素に応じて選択される。このため、使用される実際の投薬レジメンは広く異なり得、したがって、好ましい投薬レジメンから偏向されることもあり得るが、当業者には、このような典型的な範囲外の投薬量および投薬レジメンが試験され得、適切な場合には本発明の方法に使用され得ることが認識されよう。
所望の用量は、単回用量または適切な間隔（例えば、１日２、３、４回もしくはそれ以上の下位用量）で投与される分割用量にて好都合に提示され得る。下位用量自体を、例えば、大雑把な間隔での個々の数回の投与にさらに分割してもよい。特に、比較的多くの量を数回（例えば、２、３または４回の投与）で投与することが適切と判断される場合は、日用量を分割してもよい。個体の様子に応じて、適切であれば、表示した日用量から上方または下方に偏向させることが必要であり得る。
本発明の化合物からの医薬組成物の調製では、適当な薬学的に許容され得る担体は、固形、液状または両者の混合物のいずれでもあり得る。固形形態の調製物としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、フレーバー薬剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としての機能も果たし得る１以上の物質であり得る。
粉剤では、担体は微細に細分された固形物であり、これを、微細に細分した活性成分と混合する。
錠剤では、活性成分を、必要な結合能を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧密化する。
粉剤および錠剤は、種々のパーセンテージ量の活性化合物を含むものであり得る。粉剤または錠剤中の代表的な量は、活性化合物が０．５〜約９０パーセントであり得る。しかしながら、当業者には、この範囲外の量が必要な場合もあることが認識され得よう。粉剤および錠剤に好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。用語「調製物」は、活性成分が諸担体とともに、またはなしで所与の担体に囲まれ、したがって該所与の担体と一体となっているカプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材料との活性化合物の製剤を包含することを意図する。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固形形態として使用され得る。
坐剤の調製では、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を、まず溶融させ、活性成分を内部に均一に分散させる（例えば、攪拌により）。次いで、均一な溶融混合物を好都合な大きさの鋳型に注入し、放冷し、それにより固化させる。
経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切なことが知られたものなどの担体を含む膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示され得る。
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコールの液剤が挙げられる。例えば、非経口注射用の液状調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤として製剤化され得る。注射用調製物、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術にしたがって製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤）であってもよい。とりわけ、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油（例えば、合成モノ−またはジグリセリド）が使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸も、注射用剤の調製に有用であることがわかっている。
したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入によるもの）のために製剤化してもよく、保存料を添加したアンプル、充填済シリンジ、小容量注入または反復用量容器での単位用量形態にて提示され得る。医薬組成物には、懸濁剤、液剤または乳剤（油性もしくは水性ビヒクル中）などの形態が採用され得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤が含有され得る。あるいはまた、活性成分を、滅菌固形体の無菌的単離または液状体からの凍結乾燥によって得られ、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成する粉末形態にしてもよい。
経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、所望により、適当な着色料、フレーバー、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。
経口使用に適した水性懸濁剤は、微細に細分した活性成分を水に、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質、または他のよく知られた懸濁化剤とともに分散させることにより作製され得る。
また、使用直前に、経口投与のための液状形態の調製物に変換されることが意図される固形形態の調製物も包含される。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。このような調製物には、活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などが含有され得る。
表皮への経表面投与のためには、本発明による化合物は、軟膏、クリーム剤もしくはローション剤、または経皮パッチとして製剤化され得る。
軟膏およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を使用し、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化され得る。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤化され得、また、一般に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤が含有される。
口内での経表面投与に適した製剤としては、活性薬剤をフレーバー入り基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含むロゼンジ剤；活性成分を不活性な基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に含むトローチ剤；ならびに活性成分を適当な液状担体中に含むマウスウォッシュが挙げられる。
液剤または懸濁剤は、鼻腔に直接、慣用的な手段によって、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレーにより適用される。製剤は、単回用量形態または反復用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットで後者の場合、これは、患者が適切な所定の容量の液剤または懸濁剤を投与することによってなされ得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量噴霧スプレーポンプによってなされ得る。
また、気道への投与は、活性成分が加圧パック内に適当な噴射剤とともに提供されたエーロゾル製剤によってなされ得る。本発明の化合物または該化合物を含む医薬組成物がエーロゾル剤（例えば、吸入による経鼻エーロゾル剤）として投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプ式ネブライザー、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行なわれ得る。本発明の化合物の投与のためのエーロゾル剤としての医薬形態は、当業者によく知られたプロセスによって調製され得る。例えば、水、水／アルコール混合物または適当な生理食塩水溶液中の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体の液剤または懸濁剤が、慣用的な添加剤（例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料）、バイオアベイラビリティを増大させるための吸収向上剤、可溶化剤、分散剤などおよび、適切であれば、慣用的な噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンなど）を用いて使用され得る。また、好都合には、エーロゾル剤には、レシチンなどの界面活性剤も含有され得る。薬物の用量は、定量弁を設けることにより制御され得る。
気道への投与が意図される製剤（例えば、鼻腔内製剤）では、該化合物は、一般的に、小粒径、例えば、１０ミクロン以下程度の粒径を有するものである。かかる粒径は、当該技術分野で知られた手段（例えば、微粉化）によって得られ得る。所望の場合、活性成分の徐放がもたらされるように適合された製剤が使用され得る。
あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末（例えば、該化合物と適当な粉末基剤（ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）およびポリビニールピロリドン（ＰＶＰ）の混合粉末）の形態で提供され得る。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するものである。粉末組成物は、該粉末が吸入器によって投与され得るゼラチンパックまたはブリスターパックなどのための単位用量形態（例えば、カプセル、カートリッジ）で提示され得る。
医薬調製物は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態では、該調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分されている。単位投薬形態は、パッケージ内に所与の量の調製物が個々に内包されたパッケージ包装調製物、例えば、パケット包装錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル内の粉剤であり得る。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってもよく、これらの任意のものが、適切な数でパッケージングされた形態であってもよい。
一部の実施形態において、該組成物は、経口投与のための錠剤またはカプセル剤である。
一部の実施形態において、該組成物は静脈内投与のための液状体である。
本発明による化合物は、任意選択で、薬学的に許容され得る塩、例えば、薬学的に許容され得る無毒性の酸（例えば、無機酸および有機酸）から調製される薬学的に許容され得る酸付加塩として存在してもよい。代表的な酸としては、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫（sulfiric）酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる（Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に示された薬学的に許容され得る塩など）。
酸付加塩は、化合物合成のそのままの生成物として得たものであってもよい。択一的例では、遊離塩基を、適切な酸を含む適当な溶媒に溶解させ、溶媒をエバポレーションすること、あるいは塩と溶媒とを分離することによって塩が単離され得る。本発明の化合物は、当業者にわかる方法を使用し、標準的な低分子量溶媒を用いて溶媒和物に形成してもよい。
本発明の化合物を「プロドラッグ」に変換してもよい。用語「プロドラッグ」は、当該技術分野で知られた特定の化学基で修飾されており、個体に投与されると、生体内変化を受けて親化合物になる化合物をいう。したがって、プロドラッグは、本発明の化合物の性質を改変または消去するために一時的に使用される１以上の特別な無毒性の保護基を含む本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を助長するために使用される。充分な論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ 第１４巻；ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されており、どちらも、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の一部の実施形態は、本明細書に開示したいずれかの化合物の実施形態による少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載の少なくとも１つの既知の医薬用薬剤とともに、薬学的に許容され得る担体と混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物の作製方法を含む。
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストが医薬組成物の活性成分として利用される場合、これは、ヒトだけでなく、他の非ヒト哺乳動物にも同様に使用されることが意図されることに注意されたい。実際、動物の健康管理分野における最近の進歩により、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類など）のＳ１Ｐ１受容体に関連する疾患または障害の処置に対するＳ１Ｐ１受容体アゴニストなどの活性薬剤の使用を考慮することが義務付けられている。当業者には、かかる状況におけるかかる化合物の使用に対する理解が容易に認識されよう。
水和物および溶媒和物
語句「薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物」が、本明細書において特定の式に関して使用されている場合、該特定の式の化合物の溶媒和物および／または水和物、該特定の式の化合物の薬学的に許容され得る塩、ならびに該特定の式の化合物の薬学的に許容され得る塩の溶媒和物および／または水和物を包含することが意図されていることを理解されたい。また、当業者には、水和物が溶媒和物の亜属であることが理解されよう。
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口投薬形態にて投与され得る。当業者には、以下の投薬形態に、活性成分として、本発明の化合物または薬学的に許容され得る塩のいずれかが、あるいはその溶媒和物または水和物として含まれ得ることが充分に自明であろう。さらに、本発明の化合物およびその塩の種々の水和物および溶媒和物が、医薬組成物の製造における中間体として有用であることがわかるだろう。本明細書に記載のもの以外の適当な水和物および溶媒和物の作製および同定のための典型的な手順は、当業者には充分わかる；例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ， Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ編，第９５巻，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ，”の第２０２〜２０９頁（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。したがって、本発明の一態様は、本明細書に記載の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の水和物および溶媒和物に関し、これは、当該技術分野で知られた方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、カール・フィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などによって単離および特性評価され得る。溶媒和物および水和物をルーチン作業で同定するための迅速で効率的なサービスを提供する商業的企業がいくつか存在する。このようなサービスを提供する企業の一例としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
本発明の実施形態は、以下：
（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物のＤ−リシン塩；および
（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸アセトニトリル溶媒和物の（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩
の群から選択される１以上の溶媒和物または水和物のあらゆる組合せを包含する。
一部の実施形態において、結晶性形態は、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物である。
一部の実施形態において、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物の結晶性形態は、実質的に図１２に示された粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告したピークの２θが約±０．２°異なり得ることを意図する。
一部の実施形態において、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物の結晶性形態は、実質的に図１３に示された示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで、「実質的に」とは、報告したＤＳＣの特徴が約±４℃異なり得ることを意図する。
一部の実施形態において、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物の結晶性形態は、実質的に図１３に示された熱重量分析サーモグラムを有する。
一部の実施形態において、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物の結晶性形態は、実質的に図１４に示された水分吸着分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告した水分吸着分析の特徴が約±５％相対湿度異なり得ることを意図する。
他の有用性
本発明の別の目的は、ラジオイメージングだけでなく、組織試料（例えば、ヒト）中のＳ１Ｐ１受容体の位置測定および定量のため、ならびに放射性標識化合物の結合の阻害によってＳ１Ｐ１受容体リガンドを同定するためのアッセイ（インビトロおよびインビボ両方）にも有用な放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射性標識化合物を含む新規なＳ１Ｐ１受容体アッセイを開発することである。
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体標識または放射性標識された化合物は、１以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で交換または置換されていること以外は、本明細書に開示した化合物と同一であるものである。本発明の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種としては、限定されないが、２Ｈ（ジュウテリウムのＤとも表記される）、３Ｈ（トリチウムのＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。即時的（ｉｎｓｔａｎｔ）放射性標識された本発明の化合物に組み込まれ得る放射性核種は、該放射性標識化合物の具体的な適用用途に依存する。例えば、インビトロＳ１Ｐ１受容体標識および競合アッセイのためには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓが組み込まれた化合物が、一般的に最も有用である。ラジオイメージング適用用途のためには、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
「放射性標識された」または「標識された化合物」は少なくとも１つの放射性核種を含む式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）または（Ｉｍ）の化合物であることは理解されよう。一部の実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択される。
同位体標識された一部の特定の本発明の化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態において、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体が、このような試験に有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの重量の大きい同位体での置換により、代謝安定性の増大に起因する特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）が得られることがあり得、したがって、状況によっては好ましいことがあり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、図３〜６および後述の実施例に開示したものと同様の手順に従い、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより調製され得る。有用な他の合成方法は、以下に論考する。さらに、本発明の化合物に示した原子はすべて、かかる原子の最も一般的に存在する同位体、稀少な放射性同位体、または非放射性同位体のいずれであってもよいことを理解されたい。
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術分野でよく知られている。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込むための一部の特定の合成方法は、以下のとおりである。
Ａ．トリチウムガスによる触媒的還元：この手順では、通常、比放射能が高い生成物が得られ、ハロゲン化された、または不飽和の前駆物質が必要である。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順は、いくぶん安価であり、例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの環元性官能基を含む前駆物質が必要である。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元：この手順では、ほぼ理論的比放射能の生成物が得られる。これも、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの環元性官能基を含む前駆物質が必要である。
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、適当な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含む前駆物質をトリチウムガスに曝露することを伴う。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化：この手順は、通常、適切な前駆物質を高比放射能ヨウ化メチル［３Ｈ］で処理することにより、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル［３Ｈ］生成物を調製するために使用される。この方法により、一般に、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどの高比放射能が可能である。
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法としては：
Ａ．サンドマイヤーおよび同様の反応：この手順では、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩（テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩など）に変換させ、続いて、Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識化合物に変換させる。表示したこの手順は、Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．および共同研究者らによって、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，９４３−９４８に報告されたものである、
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順により、フェノールのオルト位への１２５Ｉの組込みが可能である（Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者ら， Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６に報告）、
Ｃ．１２５Ｉでの臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの置換：この方法は、一般的には２工程プロセスである。第１工程は、例えば、Ｐｄ触媒型反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いた、あるいはハロゲン化トリアルキルスズまたはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でのアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムによる、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応トリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｌｅ Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者ら， Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２に報告されている、
が挙げられる。
放射性標識された式（Ｉａ）のＳ１Ｐ１受容体化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。一般論として、新規に合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、Ｓ１Ｐ１受容体に対する「放射性標識された式（Ｉａ）の化合物」の結合を低減させる能力について評価され得る。したがって、試験化合物が「放射性標識された式（Ｉａ）の化合物」と、Ｓ１Ｐ１受容体に対する結合について競合する能力は、その結合親和性と直接相関している。
標識された本発明の化合物はＳ１Ｐ１受容体に結合する。一実施形態において、該標識された化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、該標識された化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、また別の実施形態では、該標識された化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、また別の実施形態では、該標識された化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらにまた別の実施形態では、該標識されたインヒビターは約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
開示した受容体および方法の他の用途は、当業者には、とりわけ、本開示の検討に基づいて自明になるだろう。
認識されるであろうが、本発明の方法の諸工程は、なんら特定の回数またはなんら特定の順序で行なう必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、以下の実施例の試験を行なうと、当業者には自明となろう。本実施例は、例示を意図し、限定を意図しない。
実施例
実施例１：本発明の化合物の合成
本発明の化合物の例示的な合成を図３〜６に示す。図において、可変部は、本開示全体を通して使用しているものと同じ定義を有する。
本発明の化合物およびその合成を、以下の実施例によってさらに説明する。以下の実施例は、本発明をさらに規定するために示すが、本発明はこの実施例の具体例に限定されない。本明細書において上記および下記の化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２，ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．７に従って命名している。場合によっては一般名を使用しているが、このような一般名は、当業者によって認識され得るものであることは理解されよう。
化学的性質：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ Ｎｕｃｌｅｕｓ Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。また、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−５００でも記録した。化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ）で示し、残留溶媒シグナルを参照として使用している。使用したＮＭＲの略号は、以下のとおり：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝ブロード一重線である。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒＴＭまたはＥｍｒｙｓ ＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行なった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）において行ない、分取用薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０ Ａ １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）において行ない、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムにおいて、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いて行なった。エバポレーションは、減圧下、Ｂｕｅｃｈｉ回転式エバポレータで行なった。パラジウムの濾過には、セライト（登録商標）５４５を使用した。
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステム制御装置：ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ；自動試料採取装置：ＣＴＣ ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：Ｔｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ源，ＡＢ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘを有するＡＰＩ １５０ＥＸ
；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ １．２。
実施例１．１：２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物４）の調製
工程Ａ：１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの調製
２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（９３．２７ｇ，５９７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（１４４．６４ｇ，８６６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．２Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｇ，１１９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５６℃で２４時間加熱した。固形物を濾別し、濾過ケークをアセトン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた液状物をシリカゲルプラグによって精製し、標題化合物を淡黄色液状物として得た（５４．７ｇ）。LCMSm/z = 243.3 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm 1.23（t，J = 7.14 Hz，3H），1.24（t，J = 7.14 Hz，3H），1.95-2.03（m，1H），2.06 - 2.15（m，2H），2.35-2.50（m，2H），2.55-2.60（m，1H），2.80（dd，J = 15.2，2.09 Hz，1H），2.95（dd，J = 15.2，2.09 Hz，1H），4.09（q，J = 7.14 Hz，2H），4.12（q，J = 7.14 Hz，2H）。
工程Ｂ：２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸の調製
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（５０．０ｇ，２０６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５００ｍＬ）／６Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）溶液を、１００℃で６時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た（２２ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.59-1.72（m，1H），1.75-1.90（m，1H），2.03-2.10（m，1H），2.20（dd，J = 10.9、8.9 Hz，1H），2.30-2.40（m，2H），2.40- 2.50（m，2H），2.80（dd，J = 15.7，7.2 Hz，1H），11.5（s，1H）。
工程Ｃ：２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチルの調製
２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸（２３．６ｇ，１６６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４００ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１６．２８ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、還流加熱した。反応混合物を濃縮し、液状残渣を氷水（２００ｍＬ）中に添加した。水性混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、濃縮し、真空乾燥させ、標題化合物を淡黄色液状物として得た（２７．２ｇ）。LCMS m/z = 171.3 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.19（t，J = 7.14 Hz，3H），1.50-1.62（m，1H），1.65-1.80（m，1H），1.92-2.02（m，1H），2.12（dd，J= 16.7，8.86 Hz，1H），2.19-2.29（m，2H），2.30-2.44（m，2H），2.65（dd，J = 15.12、2.6 Hz，1H），4.07（q，J= 7.14 Hz，2H）。
工程Ｄ：２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−ヨード−４−メトキシアニリン（２．０ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（２．０５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、オルトケイ酸テトラエチル（２．１２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（０．０８１ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、１３５℃で４時間攪拌した。１２０℃まで冷却後、ＤＩＥＡ（３．１１ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた溶液を５０％酢酸エチル含有ヘキサンで希釈し、シリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、残留２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチルを含む１．９ｇの２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルを得た。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（２１．０ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ，ＤＣＭ中１．０Ｍ）を添加し、反応液を１．５時間攪拌した。氷水を添加し、反応混合物を室温に至らせた。水性混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（６５０ｍｇ）。LCMSm/z = 260.3 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm 1.29（t，J = 7.2 Hz，3H），2.05-2.14（m，1H），2.50（dd，J = 16.8、11.2 Hz，1H），2.68-2.86（m，4H），3.48-3.58（m，1H），4.16-4.24（m，2H），6.66（dd，J = 8.6，2.4 Hz，1H），6.85（d，J = 2.4 Hz，1H），7.15（d，J = 8.7 Hz，1H），8.4（s，1H）。
工程Ｅ：塩化３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルの調製
塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、０．６３６ｍＬ，１．２７２ｍｍｏｌ）を、未希釈３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（９８ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）に添加し、１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。
工程Ｆ：３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルの調製
塩化３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（８４４ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、メタノール（２ｍＬ）を添加し、反応液を０℃で２０分間攪拌した後、室温まで昇温させた。２時間後、１．０Ｍ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ３に酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（４４０ｍｇ）。LCMS m/z = 218.3 [M+H]+.
工程Ｇ：２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（８４ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（２０２ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１５ｍＬ，０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。さらにＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ，０．７７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０２ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０．８ｍｇの純粋でない２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルを得た。この物質をジオキサン（１．３ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍの水性ＬｉＯＨ（０．３３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、ＨＰＬＣによって終了と判断されるまでモニタリングし、次いで、１．０Ｍ ＨＣＬでｐＨ２に酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た（１．１ｍｇ）。LCMSm/z = 431.2 [M+H]+；1HNMR（400MHz，CD3OD）δ ppm2.11-2.20（m，1H），2.50（dd，J = 15.8，8.0 Hz，1H），2.66-2.84（m，4H），3.51-3.60（m，1H），5.18（s，2H），6.78（dd，J = 8.8，2.5 Hz，1H），6.95（d，J = 2.4 Hz，1H），7.20（d，J = 8.9 Hz，1H），7.64（s，1H），7.73（s，1H），7.84（s，1H）。
実施例１．２：２−（７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１０）の調製
工程Ａ：２−（７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（６１ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（７７ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（７２ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（２８．６ｍｇ）。LCMSm/z = 486.4 [M+H]+。
工程Ｂ：２−（７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２８．６ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍの水性ＬｉＯＨ（０．１６６ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３時間攪拌した後、１．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（２３ｍｇ）。LCMSm/z = 458.3 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm2.12-2.24（m，1H），2.61（dd，J = 17.0，10.7 Hz，1H），2.73-2.89（m，4H），3.53-3.63（m，1H），5.19（s，2H），6.86（dd，J = 8.6，2.5 Hz，1H），7.0（d，J = 2.5 Hz，1H），7.24（d，J = 8.8 Hz，1H），7.82（s，1H），7.94（s，2H），8.33（s，1H）。
実施例１．３：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物５）の調製
工程Ａ：５−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの調製
３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸から、実施例１．１，工程ＥおよびＦに記載のものと同様にして標題化合物を得た。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ ppm 1.40（d，J = 6.2 Hz，6H），1.72（t，J = 5.6 Hz，1H），4.6-4.69（m，3H），6.95（d，J = 8.8 Hz，1H），7.50（dd，J = 8.6，2.0 Hz，1H），7.55（d，J = 2.3 Hz，1H）。
工程Ｂ： ５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの調製
５−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（５．９６ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（９０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１３．６５ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで昇温させ、２０分間攪拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このヘキサン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（５．６ｇ）。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ ppm 1.41（d，J = 6.1 Hz，6H），4.52（s，2H），4.66（七重線，J = 6.1 Hz，1H），6.95（d，J = 8.6 Hz，1H），7.51（dd，J = 8.7，2.4 Hz，1H），7.57（d，J = 2.3 Hz，1H）。
工程Ｃ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１．２３７ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．５５４ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１．０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却した。この不均一な混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（１．３２ｇ）。LCMSm/z = 433.5 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm 1.29（t，J = 7.2 Hz，3H），1.40（d，J = 6.1 Hz，6H），2.05-2.16（m，1H），2.50（dd，J = 16.7，11.1 Hz，1H），2.69-2.88（m，4H），3.50-3.59（m，1H），4.16-4.26（m，2H），4.65（七重線，J = 6.1 Hz，1H），5.00（s，2H），6.80（dd，J = 8.7，2.5 Hz，1H），6.94-6.97（m，2H），7.20（d，J = 8.8 Hz，1H），7.58（dd，J = 8.7，2.3 Hz，1H），7.64（d，J = 2.0 Hz，1H），8.45（s，1H）。
工程Ｄ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１．３２ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３４ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍの水性ＬｉＯＨ（９．１６ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６時間攪拌し、次いで３５℃まで昇温させ、さらに１時間攪拌した。室温まで冷却後、１．０Ｍ ＨＣｌで反応液をｐＨ３に酸性化し、水および酢酸エチルに分配した。有機液を除去し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（１．２３ｇ）。LCMSm/z = 405.6 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ ppm 1.32（d，J = 5.9 Hz，6H），2.03-2.13（m，1H），2.35（dd，J = 15.9，9.0 Hz，1H），2.58-2.77（m，4H），3.41-3.51（m，1H），4.79（七重線，J = 5.9 Hz，1H），5.01（s，2H），6.69（dd，J = 8.8，2.4 Hz，1H），6.91（d，J = 2.4 Hz，1H），7.19（d，J = 8.6 Hz，1H），7.28（d，J = 8.8 Hz，1H），7.70（dd，J = 8.8，2.3 Hz，1H），7.76（d，J = 2.1 Hz，1H），10.45（s，1H），12.1（bs，1H）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取用ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ，５０×５００ｍｍ ＩＤ，粒径２０μｍ
溶離液：７５％ヘキサン／２５％イソプロパノール，０．０５％のトリフルオロ酢酸含有
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２５４ｎｍ
保持時間：第１エナンチオマー：３３分間；第２エナンチオマー：４０分間
実施例１．４：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１２）の調製
工程Ａ：４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．３７ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．５１ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、還流加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮すると固形物が形成された。固形物を濾過し、水で洗浄した。次いで、固形物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに攪拌して、残留硫酸（あれば）を除去し、濾過し、真空乾燥させ、標題化合物を白色固形物として得た（１０．１８ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm3.96（s，3H），7.60（d，J = 8.34 Hz，1H），8.14（dd，J = 8.34，2.02 Hz，1H），8.37（d，J = 2.02Hz，1H）。
工程Ｂ：４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
塩化亜鉛（ＩＩ）（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、８８．０ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）に、シクロペンチルマグネシウムクロリド（エーテル中２Ｍ溶液，２０．５ｍＬ，４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。上記の懸濁液に、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．００ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．３５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を油状物として得た（７．６４ｇ）。LCMS m/z = 273.2 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.57-1.66（m，2H），1.68-1.82（m，2H），1.82-1.94（m，2H），2.04-2.21（m，2H），3.33-3.49（m，1H），3.93（s，3H），7.54（d，J= 8.21 Hz，1H），8.13（dd，J = 8.34，1.77 Hz，1H），8.27（s，1H）。
工程Ｃ：（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（８．１６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ，３０．０ｍＬ，５９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２．５時間還流加熱した。混合物を室温まで放冷し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５まで注意深くクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｈｙ）によって精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２１ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.56-1.63（m，2H），1.66-1.77（m，2H），1.81-1.91（m，2H），2.03-2.15（m，2H），3.37（五重線，J =8.00 Hz，1H），4.71（d，J = 4.29 Hz，2H），7.45-7.47（m，1H），7.49（d，J = 1.14 Hz，1H），7.60（s，1H）。
工程Ｄ：４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．２１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５．５ｍＬ，７４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱した後、室温まで放冷し、室温で一晩攪拌した。混合物を氷に注入し、５分間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、標題化合物を油状物として得た（１．１６ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.55-1.63（m，2H），1.69-1.77（m，2H），1.82-1.90（m，2H），2.05-2.13（m，2H），3.37（五重線，J =8.59 Hz，1H），4.58（s，2H），7.46（d，J = 8.00 Hz，1H），7.52（d，J = 8.00 Hz，1H），7.61（d，J =1.52 Hz，1H）。
工程Ｅ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（５０．０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５２．０ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７５．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、セライト（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を淡いピンク色の油状物としてを得た（３８．７ｍｇ）。LCMS m/z = 486.5 [M+H]+。
工程Ｆ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（３８．７ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合溶媒溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１１．７ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、真空乾燥させた。泡状物を水とともに摩砕し、固形物を得た。固形物を濾過し、標題化合物を淡いピンク色の固形物として得た（２５．７ｍｇ）。LCMS m/z = 458.4 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.56-1.70（m，4H），1.80-1.87（m，2H），1.95-2.11（m，3H），2.34（dd，J = 16.04，8.97 Hz，1H），2.59-2.74（m，4H），3.21-3.25（m，1H），3.41-3.49（m，1H），5.11（s，2H），6.70（dd，J= 8.72，2.40 Hz，1H），6.92（d，J = 2.27 Hz，1H），7.19（d，J = 8.72 Hz，1H），7.61（d，J =8.00 Hz，1H），7.68（d，J = 8.00 Hz，1H），7.70（s，1H），10.45（s，1H），12.18（bs，1H）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取用ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ，５０×５００ｍｍ ＩＤ，粒径２０μｍ
溶離液：０．０５％ＴＦＡ含有ＩＰＡ／０．０５％ＴＦＡ含有ヘキサン（８／９２）
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２２０ｎｍ
保持時間：第１エナンチオマー：３８．９分間；第２エナンチオマー：４８．４分間
実施例１．５：２−（７−（（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１１）の調製
工程Ａ：２−イソプロポキシ−５−メチルピラジンの調製
２−ブロモ−５−メチルピラジン（３ｇ，１７．３４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１４ｍＬ）溶液に、プロパン−２−オレイン酸（ｓｏｄｉｕｍ ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌａｔｅ）ナトリウム（３．５６ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下、１１５℃で１．１時間加熱した。有機溶媒をエバポレートした後、残渣に水を添加した。混合物をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を褐色油状物として得た（１．０ｇ）。LCMS m/z = 153.4 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.27（d，J = 6.19 Hz，6H），2.39（s，3H），5.10-5.20（m，1H），7.84（s，1H），7.99（s，1H）。
工程Ｂ：２−イソプロポキシ−５−メチルピラジンの調製
２−イソプロポキシ−５−メチルピラジン（０．２５０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．２９３ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中のＡＩＢＮ（０．２７０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した後、１．０当量のＮＢＳを添加した。反応混合物を２０分間還流加熱した後、室温まで冷却した。固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を褐色油状物として得た（３５ｍｇ）。
工程Ｃ：２−（７−（（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（０．０３５ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０４８ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間攪拌した。この混合物に、０℃で、２−（ブロモメチル）−５−イソプロポキシピラジン（０．０３４ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液を添加し、室温で６０時間攪拌した。固形物を濾過によって除去した。濾液をＨＰＬＣによって精製し、２−（７−（（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１１ｍｇ）を得た。このエステルをジオキサン（２８８μＬ）に溶解させたものに、水性ＬｉＯＨ（１Ｎ，７２μＬ）添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、さらに水性ＬｉＯＨ（１Ｎ，２００μＬ）を添加した。攪拌を１時間継続した。この反応混合物に水（１．５ｍＬ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ３に酸性化した。混合物をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を黄色固形物として得た（７ｍｇ）。LCMS m/z = 382.4 [M+H]+；1HNMR（500 MHz，CDCl3）δ ppm 1.32（d，J = 6.31 Hz，6H），1.95-2.18（m，1H），2.28-2.41（m，1H），2.56-2.79（m，4H），3.36-3.56（m，1H），5.09（s，2H），5.15-5.33（m，1H），6.71（d，J= 8.83 Hz，1H），6.94（s，1H），7.20（d，J = 8.83 Hz，1H），8.20（s，1H），8.30（s，1H），10.37（s，1H）。
実施例１．６：２−（７−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物７）の調製
工程Ａ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）と塩化鉄（ＩＩＩ）（１．５７４ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に、臭素（０．４９７ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液をマイクロ波照射下、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム五水和物の水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（１．５ｇ）。LCMS m/z = 287.0 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 7.67（d，1H），8.06（d，1H），8.29（s，1H），13.47（s，1H）。
工程Ｂ：３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．４ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）およびシアノ銅（０．５７２ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１４ｍＬ）中で混合した。混合物をマイクロ波中、２００℃で２時間加熱した。反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。セライト（登録商標）を添加し、混合物を１０分間、激しく攪拌した。固形物を濾過によって除去した。有機層を水（１２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．９７９ｇ）。LCMS m/z = 232.3 [M+H]+。
工程Ｃ：５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルの調製
３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から、実施例１．３，工程Ａに記載のものと同様にして、標題化合物を透明な油状物として得た。LCMS m/z = 218.2 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 4.81（s，2H），7.40-7.44（m，1H），7.67-7.71（m，2H），7.78（s，1H）。
工程Ｄ：５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルの調製
５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．３０３ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１５分間加熱した。水を添加し、混合物をヘキサン（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機液を水性ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（１２０ｍｇ）。LCMS m/z = 236.2 [M+H]+. 1H NMR（500 MHz，CDCl3）δppm 1.98（s，1H），4.52（s，2H），7.32-7.34（m，1H），7.59-7.62（m，1H），7.68（s，1H）。
工程Ｅ：２−（７−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（０．１００ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３８ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間攪拌した後、５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（０．１００ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（０．３００ｍＬ）中）を０℃で添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた後、水性１Ｎ ＬｉＯＨ（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間攪拌した後、水でクエンチし、水性３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。混合物をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た（０．０４０ｇ）。LCMS m/z = 431.2 [M+H]+、1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δppm 2.00-2.20（m，1H），2.01-2.21（m，1H），2.23-2.43（m，1H），2.55-2.83（m，4H），3.33-3.57（m，1H），5.16（s，2H），6.73（dd，J= 8.83、2.52 Hz，1H），6.94（s，1H），7.21（d，J = 8.83 Hz，1H），7.69（dd，J = 8.67，1.42 Hz，1H），7.94（dd，J= 8.67，2.05 Hz，1H），8.09（s，1H），10.40（s，1H）。
実施例１．７：２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物８）の調製
工程Ａ：２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（０．１３０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０６９ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１５４ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、橙色固形物の標題化合物を得た（０．１９５ｇ）。LCMS m/z = 486.3 [M+H]+。
工程Ｂ：２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（０．１９１ｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．３１２ｍＬ）／水（０．６５６ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．８２６ｍＬ，０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。ＤＣＭで洗浄後、水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物をマゼンタ色固形物として得た（１９．９ｍｇ）。LCMS m/z = 458.1 [M+H]+、1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 2.03-2.13（m，1H），2.35（dd，J = 15.98，9.03 Hz，1H），2.58-2.78（m，4H），3.41-3.52（m，1H），5.31（s，2H），6.72（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.92（d，J = 2.40 Hz，1H），7.23（d，J = 8.72 Hz，1H），7.99-8.19（m，3H），10.52（s，1H），12.19（s，1H）。
実施例１．８：２−（７−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２）の調製
工程Ａ：１−クロロ−４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（５．１ｇ，２４．２２ｍｍｏｌ）を少量に分割して、塩化チオニル（２０ｍＬ，２７５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、２３時間還流加熱した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を無色の液状物として得た（５．４１ｇ）。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ ppm 4.58（s，2H），7.50-7.51（m，2H），7.71（s，1H）。
工程Ｂ：２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２２２ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４０ｍｇ，１．０４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（１６５ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。３日後、さらに炭酸セシウム（１６５ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２日間攪拌後、混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（２５８ｍｇ）。LCMSm/z = 452.1 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm 1.29（t，J = 7.2 Hz，3H），2.06-2.14（m，1H），2.47-2.54（m，1H），2.71-2.86（m，4H），3.51-3.57（m，1H），4.17-4.25（m，2H），5.10（s，2H），6.82（dd，J = 8.8，2.5、1H），6.96（d，J = 2.5 Hz，1H），7.21（dd，J = 8.8，0.32 Hz，1H），7.49-7.52（m，1H），7.58（dd，J = 8.2，2.6 Hz，1H），7.80（d，J = 1.92 Hz，1H），8.48（s，1H）。
工程Ｃ：２−（７−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、０．５Ｍ臭化シクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ，３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ，５．８７μｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ 水和物（７０ｍｇ，１．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を１Ｍ ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、一部濃縮した。残渣を０．５Ｍクエン酸およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を粘着性の褐色固形物として得た（１４．４ｍｇ）。LCMSm/z = 472.2 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.38-1.50（m，4H），1.76-1.85（m，6H），2.11-2.17（m，1H），2.58-2.65（m，1H），2.75-2.93（m，5H），3.56-3.60（m，1H），5.07（s，2H），6.84（dd，J = 8.8，2.5 Hz，1H），7.00（d，J = 2.4 Hz，1H），7.21（d，J = 8.8 Hz，1H），7.46（d，J = 8.1 Hz，1H），7.59（d，J = 8.1 Hz，1H），7.70（d，J = 1.2 Hz，1H），8.27（s，1H）。
実施例１．９：２−（７−（４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１３）の調製
工程Ａ：２−（７−（４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（５０．９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０４７ｍＬ，０．５６３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１．２６４ｍｇ，５．６３μｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３．３６ｍｇ，１１．０μｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）中のナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（ｓｏｄｉｕｍ ２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌａｔｅ）（２７．１ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を１Ｍ ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮した。残渣を０．５Ｍクエン酸とＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た（１７．８ｍｇ）。LCMS m/z = 487.4 [M+H]+。
工程Ｂ：２−（７−（４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１７．８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（３：１：１，５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水和物（７．６８ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌後、混合物を一部濃縮し、残渣を０．５Ｍクエン酸およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を褐色がかった粘着性固形物として得た（１６．３ｍｇ）。LCMSm/z = 459.4 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.83-1.95（m，4H），2.09-2.16（m，1H），2.57-2.64（m，1H），2.73-2.90（m，4H），3.27-3.35（m，4H），3.53-3.59（m，1H），4.99（s，2H），6.82（dd，J = 8.8，2.4 Hz，1H），6.96-7.01（m，2H），7.19（d，J = 8.7 Hz，1H），7.45（dd，J = 8.6 Hz，2.0 Hz，1H），7.66（d，J = 2.0 Hz，1H），8.27（s，1H）。
実施例１．１０：２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１４）の調製
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２００ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、臭化イソブチル亜鉛（ＩＩ）（２．６６ｍＬ，１．３２８ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間攪拌し、５０℃まで昇温させた。２４時間攪拌後、臭化イソブチル亜鉛（ＩＩ）（４ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃まで加熱した。反応液を室温まで冷却し、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を添加した。反応液を室温で２４時間攪拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（３３ｍｇ）。LCMSm/z = 446.7 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ ppm 0.89（d，J = 6.6 Hz，6H），1.87-1.98（m，1H），2.03-2.13（m，1H），2.35（dd，J = 15.9，9.0 Hz，1H），2.60-2.76（m，6H），3.42-3.50（m，1H），5.12（s，2H），6.71（dd，J = 8.6，2.4 Hz，1H），6.93（d，J = 2.4 Hz，1H），7.20（d，J = 8.7 Hz，1H），7.47（d，J = 8.0 Hz，1H），7.67（d，J = 8.2 Hz，1H），7.75（d，J = 1.4 Hz，1H），10.47（bs，1H）。
実施例１．１１：２−（７−（４−ネオペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１５）の調製
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２００ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ネオペンチル亜鉛（ＩＩ）（２．６６ｍＬの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで５０℃まで昇温させた。２４時間攪拌後、ヨウ化ネオペンチル亜鉛（ＩＩ）（５．０ｍＬの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加し、反応混合物を９０℃まで加熱した。反応槽を室温まで冷却した後、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン（５．０ｍＬ）を添加した。２４時間攪拌後、反応液を１．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。精製画分を重炭酸ナトリウムで中和し、次いで、１．０Ｍクエン酸でｐＨ５に酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（１２．３ｍｇ）。LCMSm/z = 460.6 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm 0.96（s，9H），2.08-2.19（m，1H），2.61（dd，J = 17.0，10.9 Hz，1H），2.73-2.90（m，6H），3.54-3.63（m，1H），5.09（s，2H），6.85（dd，J = 8.8，2.5 Hz，1H），7.0（d，J = 2.5 Hz，1H），7.22（d，J = 9.0 Hz，1H），7.36（d，J = 8.0 Hz，1H），7.55（d，J = 8.1 Hz，1H），7.74（d，J = 1.1 Hz，1H），8.29（bs，1H）。
実施例１．１２：２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１６）の調製
標題化合物は、実施例１．１１の副生成物として単離した。LCMSm/z = 424.2 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm2.09-2.19（m，1H），2.61（dd，J = 17.3，11.0 Hz，1H），2.72-2.89（m，4H），3.53-3.63（m，1H），5.10（s，2H），6.83（dd，J = 8.7，2.4 Hz，1H），6.97（d，J = 2.4 Hz，1H），7.22（d，J = 8.6 Hz，1H），7.50（d，J = 8.2 Hz，1H），7.57（dd，J = 8.2，1.6 Hz，1H），7.80（d，J = 1.8 Hz，1H），8.33（bs，1H）。
実施例１．１３：２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１７）の調製
工程Ａ：３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．７８ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．８９７ｇ，１０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、２００℃まで２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ブラインの添加後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を減圧濃縮し、冷水とともに摩砕し、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．６３ｇ）。LCMS m/z = 178.2 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 3.92（s，3H），6.55（bs，1H），7.04（d，J = 8.72 Hz，1H），8.15（dd，J = 8.72，2.15 Hz，1H），8.23（d，J= 1.89 Hz，1H）。
工程Ｂ：３−シアノ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチルの調製
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．２４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を褐色油状物として得た（１．４４ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm3.99（s，3H），7.59（d，J = 8.84 Hz，1H），8.37（dd，J = 8.84，2.15 Hz，1H），8.44（d，J = 2.02Hz，1H）。
工程Ｃ：３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸メチルの調製
３−シアノ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（０．７ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ臭化シクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）のテトラヒドロフラン（１３．６ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）溶液と、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）とを室温で添加した。混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を油状物として得た（０．２４ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.24-1.33（m，1H），1.42-1.53（m，4H），1.77-1.84（m，1H），1.86-1.95（m，4H），2.99-3.08（m，1H），3.93（s，3H），7.45（d，J= 8.34 Hz，1H），8.17（dd，J = 8.15，1.71 Hz，1H），8.27（d，J = 1.52 Hz，1H）。
工程Ｄ：２−シクロヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの調製
３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸メチル（２９９．０ｍｇ，１．２２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン（１．２３ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を２．５時間還流加熱した。混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５までゆっくりクエンチした。ブライン溶液の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（１９０．５ｍｇ）。LCMS m/z = 216.5 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.23-1.33（m，1H），1.41-1.52（m，4H），1.76-1.83（m，1H），1.84-1.92（m，4H），2.90-3.05（m，1H），4.70（d，J= 5.81 Hz，2H），7.36（d，J = 8.21 Hz，1H），7.53（dd，J = 8.27，1.71 Hz，1H），7.61（d，J =1.39 Hz，1H）。
工程Ｅ：５−（クロロメチル）−２−シクロヘキシルベンゾニトリルの調製
２−シクロヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１９０．５ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５．０ｍＬ，６８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間、次いで室温一晩加熱した。混合物を氷に注入し、５分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た（１８４．９ｍｇ）。LCMS m/z = 234.1 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.23-1.31（m，1H），1.40-1.52（m，4H），1.76-1.82（m，1H），1.83-1.92（m，4H），2.93-3.03（m，1H），4.55（s，2H），7.37（d，J= 8.08 Hz，1H），7.55（dd，J = 8.02，1.83 Hz，1H），7.62（d，J = 1.64 Hz，1H）。
工程Ｆ：２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１６６．０ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−２−シクロヘキシルベンゾニトリル（１４７．０ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２４６．０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を黄色泡状物として得た（１８５．３ｍｇ）。LCMS m/z = 457.5 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.18-1.28（m，1H），1.30（t，J = 7.20 Hz，3H），1.41-1.52（m，4H），1.79（dd，J = 12.82、1.33Hz，1H），1.85-1.93（m，4H），2.06-2.15（m，1H），2.50（dd，J = 16.80，11.24 Hz，1H），2.68-2.86（m，4H），2.94-3.04（m，1H），3.49-3.61（m，1H），4.16-4.25（m，2H），5.06（s，2H），6.82（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.97（d，J = 2.53 Hz，1H），7.21（d，J = 8.72 Hz，1H），7.37（d，J =8.21 Hz，1H），7.62（dd，J = 8.15，1.71 Hz，1H），7.71（d，J = 1.52 Hz，1H），8.47（bs，1H）。
工程Ｇ：２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１８５．３ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．２２ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、次いで、１Ｎ 水性ＨＣｌ酸溶液でｐＨ４に酸性化した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタンとともに摩砕し、標題化合物をピンク色固形物として得た（９８．９ｍｇ）。LCMS m/z = 429.6 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.21-1.31（m，1H），1.33-1.54（m，4H），1.68-1.74（m，1H），1.74-1.88（m，4H），2.08（dd，J =4.93，3.54 Hz，1H），2.34（dd，J = 16.04，8.97 Hz，1H），2.61-2.76（m，4H），2.81-2.89（m，1H），3.45（bs，1H），5.07（s，2H），6.70（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.91（d，J = 2.40 Hz，1H），7.19（d，J = 8.72 Hz，1H），7.52（d，J =8.08 Hz，1H），7.72（dd，J = 8.15，1.71 Hz，1H），7.81（d，J = 1.52 Hz，1H），10.46（s，1H），12.18（bs，1H）。
実施例１．１４：２−（７−（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１８）の調製
工程Ａ：２−（７−（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）アセテートの調製
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２１３．８ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ臭化プロピル亜鉛のテトラヒドロフラン（４．７ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）溶液とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２４．７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を９０℃で６４時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を黄色泡状物として得た（６９．１ｍｇ）。LCMS m/z = 460.5 [M+H]+。
工程Ｂ：２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（７５．８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．４９５ｍＬ，０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５にクエンチした。ブライン溶液の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を紫色の泡状物として得た（９．７ｍｇ）。LCMS m/z = 432.5 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CD3CN）δppm 0.98（t，J = 7.33 Hz，3H），1.57-1.71（m，2H），2.04-2.18（m，1H），2.60（d，J = 7.45 Hz，2H），2.66-2.83（m，5H），3.46-3.57（m，1H），5.10（s，2H），6.76（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.96（d，J = 2.40 Hz，1H），7.23（d，J = 8.84 Hz，1H），7.44（d，J =7.96 Hz，1H），7.62（d，J = 7.96 Hz，1H），7.73（s，1H），8.86（bs，1H）。
実施例１．１５：２−（７−（４−シクロブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２１）の調製
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２０２．８ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ臭化シクロブチル亜鉛（ＩＩ）のテトラヒドロフラン（８．９８ｍＬ，４．４９ｍｍｏｌ）溶液とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４６．８ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）とを室温で添加した。混合物を９０℃で６３時間加熱した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄して過剰のＨＣｌを除去し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに摩砕して塩基性溶液とし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ｐＨ４に酸性化した。水層が中性になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、標題化合物をピンク色固形物として得た（３２．３ｍｇ）。LCMS m/z = 444.6 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.78-1.87（m，1H），1.93-2.02（m，1H），2.03-2.12（m，1H），2.16-2.28（m，4H），2.34（dd，J =15.98，9.03 Hz，1H），2.60-2.75（m，4H），3.41-3.51（m，1H），3.74-3.84（m，1H），5.12（s，2H），6.70（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.92（d，J = 2.40 Hz，1H），7.19（d，J = 8.84 Hz，1H），7.66-7.78（m，3H），10.46（s，1H），12.20（bs，1H）。
実施例１．１６：２−（７−（４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２２）の調製
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２００．５ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）のテトラヒドロフラン（８．８７ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ）溶液とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４６．３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）とを室温で添加した。混合物を９０℃で６３時間加熱した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄して過剰のＨＣｌを除去し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに摩砕して塩基性溶液とし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ｐＨ４に酸性化した。水層が中性になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、標題化合物を淡褐色固形物として得た（３６．６ｍｇ）。LCMS m/z = 430.5 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 0.74-0.88（m，2H），0.98-1.07（m，2H），2.02-2.12（m，2H），2.34（dd，J = 15.98，9.03 Hz，1H），2.59-2.76（m，4H），3.39-3.52（m，1H），5.10（s，2H），6.69（dd，J= 8.72，2.53 Hz，1H），6.91（d，J = 2.40 Hz，1H），7.10-7.26（m，2H），7.61（d，J = 8.34 Hz，1H），7.72（d，J= 1.14 Hz，1H），10.45（s，1H），12.20（bs，1H）。
実施例１．１７：２−（７−（（６−シクロペンチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１９）の調製
工程Ａ：２−クロロ−５−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
５−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）冷却溶液に、ＰＯＣｌ３（１．０２ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を、密閉チューブ内にて１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水（１０ｍＬ）上に注いだ。反応液をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（０．２０ｇ）。LCMS m/z = 230.1 [M+H]+. 1HNMR（400MHz，CDCl3）δ ppm4.62（s，2H），8.06（d，J = 2.3 Hz，1H），8.57（d，J = 2.3 Hz，1H）。
工程Ｂ：２−［７−｛（６−クロロ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルと２−クロロ−５−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンから、実施例１．４，工程Ｅに記載のものと同様にして標題化合物を得た。LCMSm/z = 453.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm 1.29（t，J = 7.1 Hz，3H），2.06-2.14（m，1H），2.50（dd，J = 16.9，11.2 Hz，1H），2.71-2.86（m，4H），3.50-3.58（m，1H），4.16-4.24（m，2H），5.14（s，2H），6.81（dd，J = 8.7および2.4 Hz，1H），6.97（d，J = 2.4 Hz，1H），7.22（d，J = 8.6 Hz，1H），8.14（d，J = 2.1 Hz，1H），8.52（bs，1H），8.63（d，J = 2.1 Hz，1H）。
工程Ｃ：２−［７−｛（６−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチルの調製
２−［７−｛（６−クロロ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチルおよび臭化シクロペンチル亜鉛（ＩＩ）から、実施例１．８，工程Ｃに記載のものと同様にして標題化合物を得た。LCMSm/z = 487.4 [M+H]+。
工程Ｄ：２−［７−｛（６−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸の調製
標題化合物を、２−［７−｛（６−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチルから、実施例１．４ 工程Ｆに記載のものと同様にして得た。LCMSm/z = 459.5 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.68-1.75（m，2H），1.87-1.95（m，4H），1.98-2.05（m，2H），2.10-2.19（m，1H），2.62（dd，J = 17.1および10.8 Hz，1H），2.72-2.88（m，4H），3.44-3.50（m，1H），3.55-3.62（m，1H），5.11（s，2H），6.83（dd，J = 8.8および2.4 Hz，1H），7.01（d，J = 2.4 Hz，1H），7.22（d，J = 8.7 Hz，1H），8.00（d，J = 1.8 Hz，1H），8.35（bs，1H），8.80（d，J = 1.8 Hz，1H）。
実施例１．１８：２−（７−（（６−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２３）の調製
工程Ａ：２−［７−｛（６−ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチルの調製
２−［７−｛（６−クロロ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチル（６０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、およびＩＰＡ（０．７ｍＬ）を重溶接（ｗｅｌｌｅｄ）チューブ内で、マイクロ波照射下、１８０℃で２時間加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た（２０ｍｇ）。LCMSm/z = 488.5 [M+H]+。
工程Ｂ：２−［７−｛（６−ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸の調製
２−［７−｛（６−ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチルから、実施例１．４，工程Ｆに記載のものと同様にして標題化合物を得た。LCMSm/z = 460.6 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.92-1.96（m，4H），2.10-2.17（m，1H），2.60（dd，J = 17.1，10.6 Hz，1H），2.74-2.87（m，4H），3.55-3.62（m，5H），4.97（s，2H），6.80（dd，J = 8.7，2.4 Hz，1H），7.00（d，J = 2.4 Hz，1H），7.19（d，J = 8.6 Hz，1H），7.91（d，J = 2.2 Hz，1H），8.30（bs，1H），8.34（d，J = 2.2 Hz，1H）。
実施例１．１９：２−（７−（（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２０）の調製
工程Ａ：２−（７−（（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−［７−｛（６−クロロ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸エチルおよび３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から、実施例１．１８，工程Ａに記載のものと同様にして標題化合物を得た。LCMSm/z = 524.4 [M+H]+。
工程Ｂ：２−［７−｛（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］酢酸の調製
２−［７−｛（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル］ 酢酸エチルを１Ｎ ＬｉＯＨで、実施例１．４，工程Ｆに記載のものと同様にして加水分解し、標題化合物を得た。LCMSm/z = 496.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm2.09-2.18（m，1H），2.35-2.46（m，2H），2.60（dd，J = 17.1，10.8 Hz，1H），2.74-2.88（m，4H），3.54-3.61（m，1H），3.84（t，J = 7.3 Hz，2H），3.94（t，J = 13.4 Hz，2H），5.00（s，2H），6.80（dd，J = 8.6，2.4 Hz，1H），6.99（d，J = 2.5 Hz，1H），7.20（d，J = 8.7 Hz，1H），7.96（d，J = 2.2 Hz，1H），8.32（bs，1H），8.39（d，J = 2.2 Hz，1H）。
実施例１．２０：２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物３０）の調製
工程Ａ：２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）攪拌混合物に、１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（７２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、固形物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣによって精製し、標題化合物（４０ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得た。LCMSm/z = 428.3 [M+H]+. 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 1.30（t，J = 7.2 Hz，3H），2.07-2.15（m，1H），2.50（dd，J = 16.7および11.2 Hz，1H），2.70-2.86（m，4H），3.05（s，3H），3.52-3.58（m，1H），4.17-4.25（m，2H），5.20（s，2H），6.84（dd，J = 8.8および2.4 Hz，1H），6.96（d，J = 2.1 Hz，1H），7.21（d，J = 8.8 Hz，1H），7.68（d，J = 8.1 Hz，2H），7.95（d，J = 8.3 Hz，2H），8.49（s，1H）。
工程Ｂ：２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（４０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のジオキサン攪拌溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．４７ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を一部除去し、水で希釈し、ＨＣｌ溶液で酸性化した。ピンク色がかった固形物を収集し、乾燥させ、標題化合物を得た（２６ｍｇ）。LCMS m/z = 400.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ2.04-2.08（m，1H），2.35（dd，J = 16.0および9.0 Hz，1H），2.63-2.75（m，4H），3.20（s，3H），3.45-3.50（m，1H），5.21（s，2H），6.73（dd，J= 8.7および2.4 Hz，1H），6.92（d，J = 2.4 Hz，1H），7.20（d，J = 8.7 Hz，1H），7.71（d，J = 8.3Hz，2H），7.92（d，J = 8.3 Hz，2H），10.47（s，1H），12.18（s，1H）。
実施例１．２１：２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２８）の調製
工程Ａ：４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、臭化（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）（６ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間還流加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（２８０ｍｇ）を無色の油状物として得た。LCMS m/z = 301.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ0.96-1.06（m，2H），1.14-1.22（m，3H），1.62-1.72（m，6H），2.71（d，J = 6.7 Hz，2H），3.94（s，3H），7.39（d，J= 8.1 Hz，1H），8.10（dd，J = 8.0および1.5 Hz，1H），8.30（d，J = 1.4 Hz，1H）。
工程Ｂ：（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）攪拌溶液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（０．９３ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、水に注入し、ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１９０ｍｇ）を無色の油状物として得た。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ0.96-1.06（m，2H），1.14-1.22（m，3H），1.62-1.72（m，6H），2.67（d，J = 6.7 Hz，2H），4.71（d，J= 5.7 Hz，2H），7.29（d，J = 7.9 Hz，1H），7.45（dd，J = 8.0および1.6 Hz，1H），7.62（d，J = 1.6Hz，1H）。
工程Ｃ：４−（ブロモメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）攪拌溶液に、トリブロモホスフィン（１１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１時間攪拌し、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（８０ｍｇ）を無色の油状物として得た。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ0.96-1.06（m，2H），1.14-1.22（m，3H），1.55-1.72（m，6H），2.65（d，J = 6.5 Hz，2H），4.49（s，2H），7.28（d，J= 8.0 Hz，1H），7.47（dd，J = 8.0および1.7 Hz，1H），7.63（d，J = 1.6 Hz，1H）。
工程Ｄ：２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌反応混合物に、４−（ブロモメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣによって精製し、標題化合物（４０ｍｇ）油状物として得た。LCMS m/z = 514.5 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ0.96-1.06（m，2H），1.14-1.22（m，3H），1.30（t，J = 7.2 Hz，3H），1.55-1.72（m，6H），2.07-2.15（m，1H），2.50（dd，J= 16.7および11.2 Hz，1H），2.66（d，J = 6.8 Hz，2H），2.70-2.86（m，4H），3.52-3.58（m，1H），4.18-4.25（m，2H），5.08（s，2H），6.85（dd，J= 8.8および2.4 Hz，1H），7.00（d，J = 2.4 Hz，1H），7.21（d，J = 8.8 Hz，1H），7.31（d，J = 7.9Hzおよび1.6 Hz，1H），7.55（d，J = 7.8 Hz，1H），7.72（d，J = 1.6 Hz，1H），8.46（s，1H）。
工程Ｅ：２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のジオキサン攪拌溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．３９ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を一部除去し、次いで水で希釈し、ＨＣｌ溶液で酸性化した。ピンク色がかった固形物を収集し、乾燥させ、標題化合物を得た（１９．５ｍｇ）。LCMS m/z = 486.3 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ0.96-1.06（m，2H），1.14-1.22（m，3H），1.55-1.70（m，6H），2.05-2.10（m，1H），2.40（dd，J =16.0および9.0 Hz，1H），2.62-2.75（m，6H），3.42-3.50（m，1H），5.12（s，2H），6.72（dd，J = 8.7および2.4Hz，1H），6.94（d，J = 2.4 Hz，1H），7.21（d，J = 8.8 Hz，1H），7.45（d，J = 8.0 Hz，1H），7.66（d，J= 7.8 Hz，1H），7.75（s，1H），10.48（s，1H），12.20（br、1H）。
実施例１．２２：２−（７−（４−（エチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２７）の調製
ジオキサン中の２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ，５．５μｍｏｌ）、２Ｍエタンアミン（ＴＨＦ中（０．２８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ））およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、まず分取用ＴＬＣによって、続いて分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（７ｍｇ）を白色固形物として得た。LCMS m/z = 433.5 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.30（t，J = 7.1 Hz，3H），2.10-2.17（m，1H），2.62（dd，J = 17.0および10.9 Hz，1H），2.75-2.86（m，4H），3.23（q，J= 7.1 Hz，2H），3.54-3.62（m，1H），4.96（s，2H），6.73（d，J = 8.6 Hz，1H），6.83（dd，J = 8.8および2.4Hz，1H），7.00（d，J = 2.4 Hz，1H），7.19（d，J = 8.8 Hz，1H），7.46（dd，J = 8.5および1.7 Hz，1H），7.53（d，J= 1.7 Hz，1H），8.28（s，1H）。
実施例１．２３：２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２６）の調製
工程Ａ：４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸シクロプロピルメチルの調製
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４８３ｇ，２．３４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２９ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５６８ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。この有機溶液を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を油状物として得た（０．６４３ｇ）。LCMS m/z = 315.3 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 0.33-0.44（m，4H），0.59-0.69（m，4H），1.21-1.34（m，2H），4.01（d，J = 6.57 Hz，2H），4.15（d，J= 7.20 Hz，2H），6.99（d，J = 8.84 Hz，1H），8.18（dd，J = 8.72，2.15 Hz，1H），8.28（d，J =2.02 Hz，1H）。
工程Ｂ：４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸シクロプロピルメチル（０．６４２ｇ，２．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ，水溶液）（１２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ，水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た（０．５０２ｇ）。LCMS m/z = 261.1 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 0.39-0.46（m，2H），0.62-0.71（m，2H），1.23-1.38（m，1H），4.03（d，J = 6.57 Hz，2H），7.02（d，J= 8.72 Hz，1H），8.23（dd，J = 8.72，2.15 Hz，1H），8.34（d，J = 2.02 Hz，1H）。
工程Ｃ：（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３ ・ＤＭＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．５９２ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。０℃で０．５時間攪拌後、反応液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応混合物を、０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液にゆっくり添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を固形物として得た（０．３５８ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm0.34-0.43（m，2H），0.57-0.67（m，2H），1.22-1.32（m，1H），3.94（d，J = 6.57 Hz，2H），4.66（s，2H），6.96（d，J= 8.46 Hz，1H），7.46（dd，J = 8.46、2.02 Hz，1H），7.57（s，1H）。
工程Ｄ：４−（クロロメチル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．２５８ｇ，１．４５４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．６３７ｍＬ，８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、ヘキサンで抽出した（２回）。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た（０．２７５ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm0.36-0.43（m，2H），0.59-0.67（m，2H），1.21-1.34（m，1H），3.95（d，J = 6.44 Hz，2H），4.56（s，2H），6.95（d，J= 8.59 Hz，1H），7.48（dd，J = 8.53，2.34 Hz，1H），7.58（d，J = 2.15 Hz，1H）。
工程Ｅ：２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（０．０６９ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８６ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した後、４−（クロロメチル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０７０ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．０２３ｇ）。LCMS m/z = 488.2 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 0.35-0.44（m，2H），0.58-0.67（m，2H），1.24-1.34（m，4H），2.04-2.16（m，1H），2.51（dd，J =16.74，11.05 Hz，1H），2.68-2.90（m，4H），3.49-3.61（m，1H），3.94（d，J = 6.44 Hz，2H），4.15-4.27（m，2H），5.03（s，2H），6.82（dd，J= 8.72，2.40 Hz，1H），6.93-7.02（m，2H），7.20（d，J = 8.84 Hz，1H），7.56（dd，J = 8.53，1.96Hz，1H），7.67（d，J = 1.89 Hz，1H），8.45（bs，1H）。
工程Ｆ：２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２２．９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１８８ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製し、標題化合物を固形物として得た。LCMS m/z = 460.3 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 0.30-0.38（m，2H），0.52-0.59（m，2H），1.17-1.27（m，1H），2.03-2.13（m，1H），2.35（dd，J =15.98，8.91 Hz，1H），2.59-2.76（m，4H），3.99（d，J = 6.69 Hz，2H），5.05（s，2H），6.69（dd，J =8.84，2.40 Hz，1H），6.91（d，J = 2.53 Hz，1H），7.19（d，J = 8.72 Hz，1H），7.24（d，J = 8.46Hz，1H），7.62-7.71（m，2H），10.45（s，1H）。
実施例１．２４：２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２４）の調製
工程Ａ：４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸シクロペンチルの調製
ブロモシクロプロパンから、標題化合物を、実施例１．２３，工程Ａに記載のものと同様の方法を用いて調製し、油状物を得た。LCMS m/z = 343.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.58-1.72（m，4H），1.75-1.88（m，6H），1.88-2.02（m，6H），4.87-4.99（m，1H），5.32-5.45（m，1H），7.00（d，J= 8.72 Hz，1H），8.12（dd，J = 8.72，2.02 Hz，1H），8.20（d，J = 1.89 Hz，1H）。
工程Ｂ：４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸シクロペンチルから、標題化合物を、実施例１．２３，工程Ｂに記載のものと同様の方法を用いて調製し、白色固形物を得た。LCMS m/z = 275.4 [M+H]+。
工程Ｃ：（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸から、標題化合物を、実施例１．２３，工程Ｃに記載のものと同様の方法を用いて調製し、油状物を得た。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.61-1.68（m，2H），1.76-1.86（m，2H），1.86-1.96（m，4H），4.64（s，2H），4.84-4.91（m，1H），6.98（d，J= 8.59 Hz，1H），7.45（dd，J = 8.59，2.15 Hz，1H），7.55（d，J = 1.89 Hz，1H）。
工程Ｄ：４−（クロロメチル）−１−（シクロペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールから、標題化合物を、実施例１．２３，工程Ｄに記載のものと同様の方法を用いて調製し、油状物を得た。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.58-1.70（m，2H），1.76-1.86（m，2H），1.86-1.95（m，4H），4.56（s，2H），4.84-4.90（m，1H），6.96（d，J= 8.59 Hz，1H），7.47（dd，J = 8.53，2.34 Hz，1H），7.57（d，J = 2.15 Hz，1H）。
工程Ｅ：２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
４−（クロロメチル）−１−（シクロペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、標題化合物を、実施例１．２３，工程Ｅに記載のものと同様の方法を用いて調製し、油状物を得た。LCMS m/z = 502.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.30（t，J = 7.14 Hz，3H），1.57-1.69（m，2H），1.76-1.97（m，6H），2.05-2.16（m，1H），2.51（dd，J= 16.74，11.18 Hz，1H），2.68-2.89（m，4H），3.49-3.61（m，1H），4.14-4.28（m，2H），4.84-4.91（m，1H），5.02（s，2H），6.83（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.94-7.04（m，2H），7.21（d，J = 8.72 Hz，1H），7.55（dd，J = 8.59，2.02Hz，1H），7.65（d，J = 2.02 Hz，1H），8.45（bs，1H）。
工程Ｆ：２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
標題化合物を、実施例１．２３，工程Ｆに記載のものと同様の方法を用いて調製し、固形物を得た。LCMS m/z = 474.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.53-1.79（m，6H），1.82-1.97（m，2H），2.00-2.15（m，1H），2.35（dd，J = 15.92，8.97 Hz，1H），2.58-2.79（m，4H），3.41-3.51（m，1H），4.94-5.08（m，3H），6.69（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.92（d，J = 2.40 Hz，1H），7.19（d，J = 8.72 Hz，1H），7.25（d，J =9.22 Hz，1H），7.61-7.72（m，2H），10.45（s，1H），12.18（bs，1 H）。
実施例１．２５：２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２５）の調製
工程Ａ：４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．３００ｇ，１．４２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液に、ジシアノ亜鉛（０．３３５ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６５ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを脱気して窒素をチャージし、次いで、マイクロ波照射下、１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（０．１０５ｇ）。LCMS m/z = 202.1 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.98（bs，1H），4.87（s，2H），7.69（d，J = 0.88 Hz，1H），7.77-7.88（m，2 H）。
工程Ｂ：４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから、標題化合物を、実施例１．２３，工程Ｄに記載のものと同様の方法を用いて調製し、油状物を得た。LCMS m/z = 220.2 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 4.65（s，2H），7.73（d，J = 1.39 Hz，1H），7.84（d，J = 7.71 Hz，2 H）。
工程Ｃ：２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから、標題化合物を、実施例１．２３ 工程Ｅに記載のものと同様の方法を用いて調製し、油状物を得た。LCMS m/z = 443.3 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.30（t，J = 7.14 Hz，3H），2.03-2.18（m，1H），2.50（dd，J = 16.80，11.24 Hz，1H），2.68-2.91（m，4H），3.48-3.63（m，1H），4.13-4.28（m，2H），5.21（s，2H），6.83（dd，J= 8.72，2.53 Hz，1H），6.96（d，J = 2.40 Hz，1H），7.23（d，J = 8.72 Hz，1H），7.73-7.81（m，1H），7.81-7.88（m，1H），7.91（s，1H），8.52（bs，1H）。
工程Ｄ：２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
標題化合物を、実施例１．２３，工程Ｆに記載のものと同様の方法を用いて調製し、固形物を得た。LCMS m/z = 415.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 2.01-2.14（m，1H），2.35（dd，J = 15.98，9.03 Hz，1H），2.57-2.78（m，4H），3.38-3.53（m，1H），5.29（s，2H），6.75（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.94（d，J = 2.53 Hz，1H），7.22（d，J = 8.72 Hz，1H），7.97（s，1H），8.07（s，1H），8.19（d，J= 7.96 Hz，1H），10.50（s，1H），12.18（bs，1 H）。
実施例１．２６：２−（７−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物２９）の調製
２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（９．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）（３．０ｍＬ）を添加した。反応液を５０℃で４８時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加してｐＨを３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を分取用ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製し、標題化合物を固形物として得た（２．１ｍｇ）。LCMS m/z = 433.2 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 2.01-2.14（m，1H），2.32-2.42（m，1H），2.57-2.78（m，4H），5.20（s，2H），6.72（d，J = 11.37Hz，1H），6.93（d，J = 2.40 Hz，1H），7.20（d，J = 8.72 Hz，1H），7.50-7.59（m，2H），7.76（d，J =7.58 Hz，1H），7.82（s，1H），7.91（s，1H），10.47（s，1H），12.17（bs，1H）。
実施例１．２７：２−（７−（４−（ピラジン−２−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物３１）の調製
工程Ａ：（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノールの調製
２−クロロピラジン（０．２３０ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（５１７ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０３ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の２Ｍ リン酸カリウム水溶液（２．６２ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得た。LCMS m/z = 187.0 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ4.79（s，2H），7.52（d，J = 8.1 Hz，2H），8.02（d，J = 8.1 Hz，2H），8.51（d，J = 2.5 Hz，1H），8.63（dd，J= 2.4および1.6 Hz，1H），9.03（d，J = 1.6 Hz，1H）。
工程Ｂ：メタンスルホン酸４−（ピラジン−２−イル）ベンジルの調製
（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール（４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５６μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２９．５ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得（５０ｍｇ）、さらに精製しなかった。LCMS m/z = 265.1 [M+H]+。
工程Ｃ：２−（７−（４−（ピラジン−２−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（２０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸４−（ピラジン−２−イル）ベンジル（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製し、標題化合物を得た（１５ｍｇ）。LCMS m/z = 428.3 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.30（t，J = 7.1 Hz，3H），2.07-2.14（m，1H），2.50（dd，J = 16.7および11.2 Hz，1H），2.70-2.87（m，4H），3.50-3.57（m，1H），4.18-4.24（m，2H），5.18（s，2H），6.87（dd，J= 8.8および2.4 Hz，1H），7.01（d，J = 2.3 Hz，1H），7.21（d，J = 8.7 Hz，1H），7.62（d，J = 8.2Hz，2H），8.03（d，J = 8.3 Hz，2H），8.46（s，1H），8.51（d，J = 2.5 Hz，1H），8.64（dd，J = 2.3および1.6Hz，1H），9.04（d，J = 1.4 Hz，1H）。
工程Ｄ：２−（７−（４−（ピラジン−２−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（ピラジン−２−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｍ 水酸化リチウム溶液（０．１７５ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（８ｍｇ）をピンクがかった固形物として得た。LCMS m/z = 400.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ2.04-2.12（m，1H），2.35（dd，J = 16.0および9.0 Hz，1H），2.62-2.75（m，4H），3.44-3.50（m，1H），5.17（s，2H），6.74（dd，J= 8.7および2.4 Hz，1H），6.95（d，J = 2.4 Hz，1H），7.21（d，J = 8.7 Hz，1H），7.62（d，J = 8.2Hz，2H），8.15（d，J = 8.3 Hz，2H），8.61（d，J = 2.5 Hz，1H），8.72（dd，J = 2.3および1.6 Hz，1H），9.26（d，J= 1.5 Hz，1H），10.47（s，1H），12.20（s，1H）。
実施例１．２８：２−（７−（４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物３２）の調製
工程Ａ：２−（７−（４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
４ｍＬ容バイアル内に、２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（６４．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、および４−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，３−チアジアゾール（６３．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＡ（１ｍＬ）を添加し、反応液を室温で一晩攪拌した。固形物を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃですすぎ処理した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（４２．７ｍｇ）。LCMS m/z = 434.2 [M+H]+。
工程Ｂ：２−（７−（４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（４２．７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．３９４ｍＬ，０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を固形物として得た。LCMS m/z = 406.4 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 2.03-2.12（m，1H），2.36（dd，J = 16.04，8.97 Hz，1H），2.58-2.79（m，4H），3.41-3.51（m，1H），5.16（s，2H），6.74（dd，J= 8.78，2.46 Hz，1H），6.95（d，J = 2.40 Hz，1H），7.21（d，J = 8.72 Hz，1H），7.63（d，J =8.21 Hz，2H），8.15（d，J = 8.21 Hz，2H），9.61（s，1H），10.46（s，1H），12.19（bs，1H）。
実施例１．２９：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１２）の調製
工程Ａ：４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｇ，８９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ，１４．８ｍｏｌ）溶液に、硫酸（２７ｍＬ，４４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で６時間攪拌し、放冷し、溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた液状残渣（約２５０ｍＬ）氷水上に注ぐと、白色懸濁液が形成された。固形物を濾過し、０．０５Ｎ ＮａＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した後、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下で１６時間、続いて４０℃で４時間乾燥させ、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１９７．０ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm、3.98（s，3H），7.62（d，J= 8.4 Hz，1H），8.16（dd，J = 8.8 Hz，2.0 Hz，1H），8.39（d，J = 2.0 Hz，1H）。
工程Ｂ：４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１９６．７ｇ，８２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化シクロペンチル亜鉛（ＩＩ）（１９７９ｍＬ，９８９ｍｍｏｌ）を７．８℃で滴下した。滴下終了時の温度は２２℃に上昇していた。同温度のこの暗褐色溶液に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２１．０７ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で８時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に０℃で添加し、同温度で３０分間、次いで２２℃で２時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。固形物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を先の濃縮液と合わせ、合わせた有機液をＨ２Ｏ（２×６００ｍＬ）、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカンテーションし、減圧濃縮し、標題化合物を橙色油状物として得（２２７ｇ）、さらに精製しなかった。LCMS m/z = 273.4 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.71-1.60（m，2H），1.83-1.75（m，2H），1.95-1.87（m，2H），2.21-2.11（m，2H），3.46（五重線，J= 8.8 Hz，1H），3.97（s，3H），7.58（d，J = 8.4 Hz，1H），8.18（dd，J = 8.0 Hz，1.6 Hz，1H），8.31（d，J= 1.6 Hz，1H）。
工程Ｃ：（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２２４ｇ，８２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（４９４ｍＬ，９８７ｍｍｏｌ，２ＭのＴＨＦ溶液）を２２℃で滴下した。得られた懸濁液を８５．５℃で５．５時間攪拌した。この暗褐色溶液を０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１３０ｍＬ）をゆっくり添加することによりｐＨを５に調整した。層を分離し、水相に、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＮａＣｌ（２０ｇ）添加した。合わせた水性液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を先で分離した有機相に添加し、合わせた有機液を減圧濃縮した。得られた懸濁液をセライト／Ｎａ２ＳＯ４パッドに通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液を回転式エバポレーションに供し、暗褐色の油状残渣をシリカでのクロマトグラフィーに供し、標題化合物を無色の液状物として得た（１１０ｇ）。LCMS m/z = 243.3 [M - H]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 1.67-1.55（m，2H），1.82-1.69（m，2H），1.95-1.83（m，2H），2.19-2.04（m，2H），3.39（五重線，J= 8.0 Hz，1H），4.72（s，2H），7.55-7.46（m，2H），7.62（s，1H）。
工程Ｄ：４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３２９ｍＬ，４．５０ｍｏｌ）を、内部温度が１０〜２５℃（氷水で冷却）に維持されるような速度で滴下した。得られた混合物を、５０℃で３．５時間、続いて２５℃で６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた油状残渣を、激しく攪拌しながら氷水（４５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、新たなＮａ２ＳＯ４にて濾過し、真空濃縮し、標題化合物を薄黄色油状物として得た（１１３．３ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.67-1.57（m，2H），1.81-1.71（m，2H），1.94-1.84（m，2H），2.16-2.07（m，2H），3.39（五重線，J =8.6 Hz，1H），4.61（s，2H），7.49（d，J = 8.4 Hz，1H），7.54（dd，J = 8.4 Hz，1.6 Hz，1H），7.63（d，J= 1.6 Hz，1H）。
工程Ｅ：２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２−ヨード−４−メトキシアニリン（２０．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）、エチル−２−（２−オキソシクロペンチル）アセテート（２０．５ｇ，１２０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびオルトケイ酸テトラエチル（２１．７ｇ，１０４ｍｍｏｌ，１．３当量）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン（０．８０７ｇ，３．２１ｍｍｏｌ，０．０４当量）を添加した。この暗褐色溶液を、Ｎ２下、１３５℃で５時間攪拌し、１００℃まで放冷し、次いで、ＤＩＰＥＡ（３１．１ｇ，２４１ｍｍｏｌ，３当量）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５４１ｇ，２．４１ｍｍｏｌ，０．０３当量）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、１２０℃で２２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカのプラグに通して濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。LCMS m/z = 274.4 [M+H]+。
工程Ｆ：２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
ＤＣＭ（３０５ｍＬ）を１Ｌ容３つ口丸底フラスコに移し、−１１℃（内部）まで冷却した（氷アセトン浴）。このＤＣＭに、ＢＢｒ３（７２．０ｍＬ，７６１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（４１．６２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４５ｍＬ）溶液を、内部温度を−５〜０℃に維持しながら滴下した。滴下後、反応液を０℃未満で１時間攪拌した。反応混合物を、氷（４００ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３（４００ｍＬ）の混合物中にゆっくり注入し、充分攪拌した（ｐＨは９〜７に維持）。有機層を分離し、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留した褐色油状物をシリカゲルパッドによって精製し、標題化合物を得た（８．０３ｇ）。LCMS m/z = 260.2。
工程Ｇ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
２Ｌ容３つ口丸底フラスコ内に、窒素雰囲気下、２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（５５．８５ｇ，２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４．２ｇ，２５８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６８ｇ，２５９ｍｍｏｌ）（ＤＭＡ（６７０ｍＬ）中）を入れた。混合物を室温で１５分間攪拌し、５０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン（４００ｍＬ）に添加し、４０℃まで加熱し、暗色溶液を得た。この溶液を室温まで週末の間冷却した。混合物を真空濃縮し、真空乾燥させ、標題化合物を得た（１２９．７ｇ）。LCMS m/z = 486.2。
工程Ｈ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
３Ｌ容３つ口丸底フラスコ内に、２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（１３９．４ｇ，２８７ｍｍｏｌ）（ジオキサン（１．８Ｌ）中）を入れた。混合物を２Ｎ水酸化リチウム（０．４３１Ｌ，８６１ｍｍｏｌ）に添加し、４５〜５５℃まで３時間加熱した。混合物を真空濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／水に添加し、氷浴で温度を２０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ３まで）。水層を分離し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を、洗浄終了時にｐＨ３となるまで水で数回洗浄した。このＭＴＢＥ溶液にアセトニトリルおよび水を添加し、混合物を真空濃縮し、標題化合物を得（１３０ｇ）、さらに精製しなかった。LCMS m/z = 458.4.
キラルＨＰＬＣによる分割（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃにより実施）
カラム：順相分取用ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＪＨ（登録商標）
溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（７５／２５％）
勾配：定組成
流速：４００ｍＬ／分
検出器：２５４ｎｍ
保持時間：第１エナンチオマー：９．１分（実施例１．４に記載のキラルＨＰＬＣ条件下で精製された第２エナンチオマーに対応するようである）；第２エナンチオマー：１３．９分（実施例１．４に記載のキラルＨＰＬＣ条件下で精製された第１エナンチオマーに対応するようである）。
キラル分割後、それぞれの精製画分を濃縮乾固した。
実施例１．２９に記載の化合物１２の第１エナンチオマーのアセトニトリル／エタノール溶液に、（Ｓ）−１−フェネチルアミン（１当量）を添加した。混合物を短時間加熱し、低速エバポレーションによって濃縮した。析出物が形成され、濾過し、乾燥させた。化合物１２の第１エナンチオマー（実施例１．２９に記載のもの）の単結晶が得られ、Ｘ線結晶学的解析に供した。これは、図２１に示されたようなものとして観察された。
実施例１．３０：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（化合物１２）の調製
工程Ａ：１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタノールの調製
１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ，２．２２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却した（ドライアイスＩＰＡ浴）。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．０６８ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を、効率的に攪拌しながら滴下した。反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。シクロペンタノン（０．２４３ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、−７８℃でゆっくり添加した（滴下）。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌して徐々に室温にし、１時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水でクエンチし、濃ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５に酸性化した。溶媒を減圧除去した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を油状物として得た（２５０ｍｇ）。LCMS m/z = 213.1 [M-H2O+H]+。
工程Ｂ：１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタノール（５．１ｇ，２２．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（３２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ；Ｄｅｇｕｓｓａ；湿潤）を添加し、混合物を水素バルーンで一晩水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を氷水（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を水（１×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、標題化合物を得た（４．３ｇ）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.58-1.67（m，4H），1.81-1.90（m，2H），2.06-2.15（m，2H），3.32-3.43（m，1H），7.22-7.26（m，1H），7.45-7.51（m，2H），7.58（d，J= 8 Hz，1H）。
工程Ｃ：４−ブロモ−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ，２．３３４ｍｍｏｌ）の酢酸（２．５ｍＬ）溶液に、臭素（１．２０２ｍＬ，２３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を充分攪拌し、濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）に添加し、４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水で洗浄した後、チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（２５０ｍｇ）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.52-1.75（m，4H），1.78-1.88（m，2H），1.95-2.04（m，2H），3.16-3.26（m，1H），7.57（d，J = 8.4Hz、1H），7.76（d，J= 2 Hz，1H），7.81（dd，J = 8.4 Hz，2 Hz，1H）。
工程Ｄ：４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
１５ｍＬ容丸底フラスコ内に、アルゴン雰囲気下で、４−ブロモ−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１８６ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．８６ｍＬ）を入れた。この溶液を充分に攪拌し、−７８℃まで冷却した（ドライアイスＩＰＡ浴）。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２８１ｍＬ，０．７０３ｍｍｏｌ）を滴下し（ゆっくり）、反応混合物を低温で２５分間攪拌した。無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ，０．７６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した（ゆっくり）。混合物を−７８℃で２０分間、次いで室温にて３０分間攪拌した。反応液を水でクエンチし、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を油状物として得た（６０ｍｇ）。LCMS m/z = 243.3 [M+H]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.55-1.7（m，4H），1.79-1.94（m，2H），1.95-2.09（m，2H），3.29-3.37（m，1H），7.86（d，J = 8Hz，1H），8.12（d，J = 8 Hz，1H），8.16（d，J = 1.2 Hz，1H），10.46（s，1H）。
工程Ｅ：（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ，１．０３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ，１．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、さらに水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を得た（０．２２ｇ）。LCMS m/z = 227.5 [M-H2O+H]+. 1HNMR（400 MHz，DMSO-d6）δ ppm 1.54-1.72（m，4H），-1.77-1.89（m，2H），1.93-2.05（m，2H），3.19-3.28（m，1H），4.52（d，J= 6 Hz，2H），5.28（t，J = 5.6 Hz，1H），7.52-7.6（m，3H）。
工程Ｆ：４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３２９ｍＬ，４．５０ｍｏｌ，１０当量）を、内部温度が１０〜２５℃（氷水で冷却）に維持されるような速度で滴下した。得られた混合物を５０℃で３．５時間、続いて２５℃で６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた油状残渣を、激しく攪拌しながら氷水（４５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、新たなＮａ２ＳＯ４にて濾過し、真空濃縮し、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを薄黄色油状物として得た（１１３．３ｇ，９６ ％）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm1.67 - 1.57（m，2H），1.81 - 1.71（m，2H），1.94 - 1.84（m，2H），2.16 - 2.07（m，2H），3.39（五重線，J= 8.6 Hz，1H），4.61（s，2H），7.49（d，J = 8.4 Hz，1H），7.54（dd，J = 8.4 Hz，1.6 Hz，1H），7.63（d，J= 1.6 Hz，1H）。
工程Ｇ：３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［β］インドール−３−カルボン酸エチルの調製
（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３７９．５ｇ，２．１７ｍｏｌ）および１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（５２６ｇ，２．１７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０Ｌ）懸濁液に、ＡｃＯＨ（１３１ｇ，１２４ｍＬ，２．１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、７５℃で１８時間攪拌した。この微細な暗褐色懸濁液を放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。溶媒を減圧下でエバポレートした。褐色油状残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解させ、濾過し、有機液を水（３×５００ｍＬ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下でエバポレートし、標題化合物（７０３．４ｇ）を粘稠性の暗褐色油状物として得た。LCMS m/z = 346.2 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.15（t，J = 7.2 Hz，3H），1.17（t，J = 7.2 Hz，3H），2.48-2.42（m，1H），2.81（d，J = 16.6Hz，1H），2.82-2.70（m，2H），3.05-2.99（m，1H），3.18（d，J = 16.6 Hz，1H），3.73（s，3H），4.12-4.00（m，4H），6.67（dd，J= 8.8，2.5 Hz，1H），6.85（d，J = 2.4 Hz，1H），7.21（d，J = 8.7 Hz，1H），10.57（s，1H）。
工程Ｈ：３−（カルボキシメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［β］インドール−３−カルボン酸の調製
ＮａＯＨ（３４６ｇ，４．３２ｍｏｌ，４当量）の５０ｗｔ％水溶液を、３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［β］インドール−３−カルボン酸エチル（３７３ｇ，１．０８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０Ｌ）溶液にゆっくり添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で１８時間攪拌した。この褐色懸濁液を０℃にて６Ｎ ＨＣｌで中和し、溶媒をエバポレートした。褐色残渣をＨ２Ｏ（２Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に分配し、層を分離した。さらに、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、水相のｐＨを６Ｎ ＨＣｌで３〜４に調整した。析出物を収集し、周囲温度で一晩真空乾燥させ、標題化合物（１９１．４ｇ）を褐色固形物として得た。LCMS m/z = 290.4 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 2.43-2.36（m，1H），2.68（d，J = 16.9 Hz，1H），2.82-2.69（m，2H），3.07-3.01（m，1H），3.12（d，J= 16.9 Hz，1H），3.72（s，3H），6.66（dd，J = 8.7，2.4 Hz，1H），6.84（d，J = 2.4 Hz，1H），7.20（d，J= 8.6 Hz，1H），10.55（s，1H），12.30（s，2H）。
工程Ｉ：２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［β］インドル−３−イル）酢酸の調製
３−（カルボキシメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［β］インドール−３−カルボン酸（１９１ｇ，０．６６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．０Ｌ）溶液を、Ｎ２下、６０℃で４．５時間攪拌した。この暗褐色溶液を濃縮した。析出物を収集し、Ｈ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で一晩乾燥させ、標題化合物（１２６．４ｇ）を褐色固形物として得た。LCMS m/z = 246.1 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 2.12-2.04（m，1H），2.35（dd，J = 16.0、9.1 Hz，1H），2.77-2.60（m，4H），3.50-3.43（m，1H），3.72（s，3H），6.62（dd，J= 8.8，2.5 Hz，1H），6.81（d，J = 2.3 Hz，1H），7.18（d，J = 8.7 Hz，1H），10.42（s，1H），12.16（s，1H）。
工程Ｊ：２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［β］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
ＢＢｒ３（１１５ｇ，４３．３ｍＬ，４５８ｍｍｏｌ，３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸（３７．４４ｇ，１５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）懸濁液を、反応温度を−５℃〜０℃に維持しながらゆっくり添加した。得られた暗褐色懸濁液を−５〜０℃でさらに１時間攪拌した。この反応混合物に、温度を０〜１０℃に維持しながらＥｔＯＨ（１８７ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を４０℃で３０分間加熱した。この溶液を冷却し、温度を０〜３℃に維持しながら、１０Ｎ ＮａＯＨ（１４２．９ｍＬ，１．４３ｍｏｌ）をゆっくり添加することによってｐＨを８に調整した。約２００ｍＬの濃縮液が残留するまで溶媒を減圧除去した。ｐＨを濃ＨＣｌで約７に調整し、懸濁液を濾過し、固形物をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で一晩真空乾燥させた。淡褐色物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を回転式エバポレーションに供し、標題化合物（３５．２ｇ）を淡褐色固形物として得た。LCMS m/z = 260.1 [M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.20（t，J = 7.1 Hz，3H），2.11-2.03（m，1H），2.42（dd，J = 15.7，8.9 Hz，1H），2.71-2.55（m，3H），2.76（dd，J= 15.7，5.5 Hz，1H），3.49-3.42（m，1H），4.11（q，J = 7.1 Hz，2H），6.49（dd，J = 8.6，2.3 Hz，1H），6.62（d，J= 2.1 Hz，1H），7.07（d，J = 8.6 Hz，1H），8.47（s，1H），10.25（s，1H）。
工程Ｋ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチルの調製
４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４６．２ｇ，１７６ｍｍｏｌ，１．２当量）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［β］インドル−３−イル）酢酸エチル（３８．０ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、Ｃｓ２ＣＯ３（７１．６ｇ，２２０ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。最初の１５分間に発熱が観察され（温度は７２．８℃まで上昇）、その後、混合物を、Ｎ２下、５０℃で１３．５時間さらに攪拌した。反応混合物を放冷し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄しながら吸引濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。暗褐色油状残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転式エバポレーションに供し、標題化合物（７７ｇ）を粘稠性の暗褐色油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。LCMS m/z = 486.4 [M + H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.19（t，J = 7.2 Hz，3H），1.73 - 1.54（m，4H），1.89 - 1.77（m，2H），2.12 - 1.94（m，3H），2.44（dd，J= 17.2、8.4 Hz，1H），2.81 - 2.60（m，4H），3.30 - 3.20（m，1H），3.54 - 3.44（m，1H），4.12（q，J= 7.2 Hz，2H），5.12（s，2H），6.72（dd，J = 8.8，2.4 Hz，1H），6.94（d，J = 2.4 Hz，1H），7.20（d，J= 8.8 Hz，1H），7.62（d，J = 7.8 Hz，1H），7.73 - 7.67（m，2H），10.47（s，1H）。
工程Ｌ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸エチル（７１．２ｇ，１４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２０ｍＬ，２Ｍ、３当量）水溶液を添加した。得られた２相混合物を、Ｎ２下、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を放冷し、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで３〜４に調整した。溶媒を回転式エバポレーションに供し、２相水性／生成物混合物にＣＨ２Ｃｌ２を添加した。層を分離し、有機液をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転式エバポレーションに供した。暗褐色油状残渣をＭｅＯＨに溶解させ、溶媒を減圧下でエバポレートした。暗褐色残渣を、再度、最小量のＭｅＯＨに溶解させ、冷蔵庫内に１６時間にわたって放置した。析出物を吸引下で収集し、固形物をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させ、生成物（３４．５ｇ，５１％）をオフホワイト色固形物として得た。生成物を含む濾液を濃縮乾固し、暗褐色の綿毛状の固形物（３３．６ｇ）を得、これを、別途、さらに処理した。LCMS m/z = 458.2 [M + H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 1.76 - 1.57（m，4H），1.93 - 1.81（m，2H），2.16 - 1.97（m，3H），2.38（dd，J = 15.2，8.8Hz，1H），2.80 - 2.62（m，4H），3.32 - 3.23（m，1H），3.54 - 3.44（m，1H），5.15（s，2H），6.74（dd，J= 8.8，2.4 Hz，1H），6.96（d，J = 2.4 Hz，1H），7.23（d，J = 8.8 Hz，1H），7.65（d，J = 8.4 Hz，1H），7.76- 7.70（m，2H），10.48（s，1H）,12.20（s，1H）。
実施例１．３１：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
工程Ａ：１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
メカニカルスターラー、温度プローブ、乾燥窒素供給口、冷却器および滴下漏斗を取り付けた５Ｌ容３つ口丸底フラスコ内に、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）およびマグネシウム（４０．５ｇ，１６６７ｍｍｏｌ）を入れた。スラリーを氷浴内で１０℃まで冷却した。ＦｅＣｌ３（１８．０２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）（注：ＴＨＦへのＦｅＣｌ３の溶解は発熱性であった）溶液を、マグネシウムスラリーにシリンジによって滴下した。Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（２０１ｍＬ，１３３３ｍｍｏｌ）を、１５℃で５００ｍＬ容滴下漏斗によって反応混合物に添加すると、温度が２２．５℃まで上昇した。反応混合物を１８℃まで冷却し、この温度で１時間４５分間攪拌した。次いで、これを４４〜４５℃まで加熱し、１時間攪拌し、５〜１０℃まで冷却し、内部温度を３０℃未満に維持しながら（温度は２２〜３０℃に維持した）、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５０ｍＬ，１１１１ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（１４３ｍＬ，１３３３ｍｍｏｌ）混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を１７〜１８℃まで冷却し、室温で一晩攪拌した。この主反応混合物を１０℃まで冷却し、マグネシウム（１５ｇ）に添加した。一方、別の１Ｌ容丸底フラスコ内で、Ｎ２下、Ｍｇ（２０ｇ，０．５当量）（ＴＨＦ（３００ｍＬ）中）を、上記のようにしてＦｅＣｌ３（９ｇ，０．５当量）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、４５℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、内部温度を３０℃未満に維持しながら、滴下漏斗によって主反応混合物に滴下した（残留マグネシウムは、スパチュラによって移した）。反応を室温で１時間継続し、５℃まで冷却し（氷浴）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）でゆっくりクエンチした（クエンチは、発熱性であり、効率的に攪拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくり添加した）。反応液をクエンチした後、セライトを添加し、充分攪拌した。混合物を３Ｌ容焼結漏斗に通して濾過した。濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を３７℃（浴温度）／１５５トールで減圧濃縮し、褐色油状物を得た。この油状物を氷浴で冷却し、効率的に攪拌しながら６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）をゆっくり注入した）（ＨＣｌの添加は最初は発熱であり、次いで発熱はおさまった）。混合物をヘキサン（２×４００ｍＬ）で抽出した。ヘキサン層を分取し、セライトパッドに通して濾過した。濾液（ヘキサン層）を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ（５５０ｇ）を添加し、充分にスラリー化した。このスラリーを濾過し、濾液（淡黄色に着色）を減圧濃縮し（回転式エバポレータ；１８５〜１８８トールで浴温度３７Ｃ）、標題化合物を淡橙色油状物として得た（１９０ｇ，２１４ｎｍでＬＣによる９１．４％純度）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ1.56-1.71（m，4H），1.80-1.88（m，2H），1.96-2.05（m，2H），3.22-3.29（m，1H），7.35-7.40（m，1H），7.16-7.65（m，2H）。
工程Ｂ：４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
メカニカルスターラー、温度プローブ、滴下漏斗および乾燥窒素供給口を取り付けた１Ｌ容３つ口反応フラスコ内に、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５０ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を入れた。この物質を攪拌し、−１２℃まで冷却した（ドライアイス／ＩＰＡ浴）。濃硫酸（１００ｍＬ，１８７７ｍｍｏｌ）を、温度が−１２℃〜−１０℃に維持されるように滴下した。混合物を−１５℃まで冷却し、温度を−１５℃〜−１０℃に維持しながら、ｓ−トリオキサン（２７．３ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を３回のバッチ（各バッチ９．１ｇ）で添加した。混合物を−１０℃で攪拌し、ほぼ直後に、温度を−１０℃〜−５℃に維持しながら、塩化スルフロ（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ）酸（２８．１ｍＬ，４２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−５℃で２０分間および−２〜−３℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）にゆっくり注入した（効率的に攪拌しながら）。ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を添加し、混合物を充分攪拌した。セライト（３００ｇ）を添加し、充分攪拌した。このセライトスラリーを濾過し、セライト床をＭＴＢＥで洗浄した。濾液の水層を分離し、ＭＴＢＥ（１×７００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を水（１×５００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２×３５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ＭＴＢＥ層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し（浴温度３８℃で；２００トール）、黄色油状物を得た。この油状物をヘキサン（５００ｍＬ）に溶解させ、シリカ床に通して濾過し、次いで、シリカ床をヘキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し（浴温度３８℃；２００トールで）、標題化合物を淡黄色油状物として得た（３６．２ｇ；２１４ｎｍでＬＣによる８９％純度）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ1.55-1.72（m，4H），1.78-1.89（m，2H），1.94-2.04（m，2H），3.19-3.28（m，1H），4.82（s，2H），7.62-7.72（m，3H）。
工程Ｃ：１−シクロペンチル−４−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
攪拌器、熱電対、冷却器および窒素供給口を取り付けた１Ｌ容フラスコ内に、ニトロフェノール（２８ｇ，２０１ｍｍｏｌ）（ＤＭＡ（１５０ｍＬ）中）および炭酸カリウム粉末（２８．７ｇ，２０７ｍｍｏｌ）を入れた。４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４５．４ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＡ（１２０ｍＬ）中で洗浄した。反応液を一晩８０℃で加熱した（浴，内部７７℃）。混合物を冷却し、氷水（１Ｌ）に注入した。形成された固形物を、４時間攪拌しながら沈降させ、濾過によって収集した。収集した固形物を重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、水で洗浄し、風乾させた。薄黄色の残渣をヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、固形物を真空炉内で一晩乾燥させ、標題化合物を得た（４１．４ｇ，ＬＣにより約８５％純度）。LCMS m/z = 366.2 [M+H]+。
工程Ｄ：４−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）アニリン塩酸塩の調製
攪拌器と熱電対を取り付けた２Ｌ容フラスコ内に、１−シクロペンチル−４−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）（ＡＣＮ（５２０ｍＬ）中）を入れた。塩化アンモニウム（３Ｍ、５２０ｍＬ）を添加し、混合物を攪拌し、２．５℃まで冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、亜鉛（３５．８ｇ，５４７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物をセライト床（５０ｇ）に通して濾過し、この濾過床をＡＣＮ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の水層を分離し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ，１４０ｍＬ）に添加し、周囲環境で２．５時間攪拌した。溶媒の除去後、残留固形物をＡＣＮ（１２０ｍＬ）とともに摩砕し、濾過し、ＡＣＮ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物を得た（２９．８ｇ）。
工程Ｅ：（４−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の調製
４−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（３０ｇ，８１ｍｍｏｌ）を、水（２８５ｍＬ）に懸濁させ、濃ＨＣｌ（１８ｍＬ）を添加した。この懸濁液を効率的に攪拌し、氷／ＩＰＡ浴中で−０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（５．５７ｇ，８１ｍｍｏｌ）（水（１２ｍＬ）中）を添加した。添加後、反応液を２℃で４０分間攪拌した。側面上の一部の固形物をＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を−１℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解させた塩化錫（ＩＩ）（４５．９ｇ，２４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。粘稠性の析出物が形成され、攪拌を３０分間継続した。混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。混合物を濾過し、ＨＣｌ（０．１Ｍ）で洗浄し、固形物を真空乾燥させ、標題化合物を得た（４０．６ｇ）。
工程Ｆ：７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルの調製
１Ｌ容フラスコ内にＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を入れた。硫酸（２．４ｇ，２３．９８ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した後、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（１５．２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を添加した。（４−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（２４．０ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）を添加すると、溶液は淡黄色で均一になった。ディーン・スターク冷却器を取り付けて、反応混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機液を水（２００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（２×７０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（８０：２０，３００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（３０ｇ）に添加し、３５分間攪拌した。スラリーを濾過し、同じ溶出溶媒（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、標題化合物を得た（２６．７ｇ）。LCMS m/z = 558.5 [M+H]+。
工程Ｇ：３−（カルボキシラトメチル）−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸ナトリウムの調製
５００ｍＬ容フラスコ内に、７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル（２４．１ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）（イソプロパノール（２７５ｍＬ）中）を入れた。水酸化ナトリウム溶液（２０％，１２９．５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で（浴）２．５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下、４０℃で一晩乾燥させ、標題化合物を得た（１７．５ｇ）。LCMS m/z = 502.6 [M-2Na+3H]+。
工程Ｈ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸の調製
３−（カルボキシラトメチル）−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸ナトリウム（１６．５ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）の水攪拌溶液に、４０℃で、塩化アンモニウム溶液（９．７１％、１００ｍＬ）を添加した。反応液を９２℃（浴）で４．４時間加熱した。混合物を一晩冷蔵し、デカンテーションし、氷冷６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過によって収集し、希ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空炉内で４０℃にて一晩乾燥させ、標題化合物を得た（８．５ｇ）。LCMS m/z = 458.3 [M+H]+。
実施例１．３２：化合物１２の第２エナンチオマーのＣａ塩の調製
使用前に、実施例１．２９に記載の化合物１２の第２エナンチオマーを、アセトニトリル中で一晩スラリー化し、濾過し、乾燥させ、結晶性形態を得た。この結晶性形態（４０ｍｇ）に、アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃まで昇温させた。２０μＬの酢酸カルシウム溶液（２Ｍ）および２０μＬの水を添加することにより対イオンを添加し、次いで、結晶性の塩をシード添加し、室温までゆっくり放冷した。得られた固形物を濾過し、乾燥させ、白色固形物を得た。
実施例１．３３：化合物１２の第２エナンチオマーのＬ−アルギニン塩の調製
実施例１．２９に記載の化合物１２の第２エナンチオマー（１７４．７ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１．５７ｍＬ）に溶解させ、Ｌ−アルギニン（６６．４ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を水（２６３μＬ）溶液として添加した。この均一な溶液を４０℃まで昇温させた。この温度で１５分後、析出物が形成された。反応混合物を７０℃まで昇温させると、析出物が溶解した。加熱浴のスイッチを切った。４０℃で析出物が形成され始め、反応液を２８℃まで放冷した後、固形物を濾過によって収集した。固形物をＩＰＡ中１４％の水で洗浄し、標題化合物のＬ−アルギニン塩を得た（１３０ｍｇ）。
実施例１．３４：化合物１２の第１エナンチオマーのＤ−リシン塩の調製
実施例１．２９に記載の化合物１２の第１エナンチオマー（３％の水を含むアセトニトリル中）に、Ｄ−リシン（１Ｍ水溶液）を添加した。周囲温度で一晩攪拌後、得られた固形物を濾過し、乾燥させた。
実施例１．３５：化合物１２の第２エナンチオマーの（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩のアセトニトリル溶媒和物の調製
実施例１．２９に記載の化合物１２の第２エナンチオマーのアセトニトリル溶液に、（Ｒ）−１−フェネチルアミン（１当量）を添加した。混合物を短時間加熱し、放冷した。析出物が形成され、濾過し、乾燥させた。化合物１２の第２エナンチオマー（実施例１．２９に記載のもの）の（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン塩の単結晶を、アセトニトリルおよびアセトンからの低速エバポレーションによって再結晶させ、Ｘ線結晶学的解析に供した。アセトニトリル溶媒和物が、アセトニトリル１分子に対して４つの塩部分の比で観察された。
実施例２：ｃＡＭＰの直接測定のための均質系時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
化合物を、Ｓ１Ｐ１受容体（例えば、ヒトＳ１Ｐ１受容体）のアゴニストに関して（ｆｏｒ）、ｃＡＭＰの直接測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｇａｂｒｉｅｌら，Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：２９１−３０３，２００３）およびＳ１Ｐ１受容体で安定的にトランスフェクトした組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いてスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ；カタログ番号ＣＣＬ−６１）から取得した。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、ｃＡＭＰの直接測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいて、ｃＡＭＰ濃度を低下させる化合物として検出した。また、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを使用し、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストのＥＣ５０値も求めた。
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットを、Ｃｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。このキットによってサポートされるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって生成される内在性ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識したトレーサｃＡＭＰ間の競合的イムノアッセイである。このトレーサの結合は、クリプテートで標識したモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって可視化される。特異的シグナル（すなわち、蛍光共鳴エネルギー転移，ＦＲＥＴ）は、標準または試料中の非標識ｃＡＭＰの濃度に反比例する。
標準曲線：キットの製造業者の使用説明書に従い、このアッセイに含まれた標準（０．１７〜７１２ｎＭのｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、ｃＡＭＰの標準曲線の作成に使用した。試料（試験化合物または化合物バッファー）の蛍光比を計算し、ｃＡＭＰの標準曲線を参照することにより、それぞれのｃＡＭＰ濃度の推定に使用した。
アッセイの構成装備：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、本質的にキットの製造業者の使用説明書に従う２工程プロトコルを使用し、全容量２０μＬ／ウェルで、３８４ウェルプレート形式（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ；カタログ番号６００８２８０）にて行なった。各実験ウェルに、ＩＢＭＸ（２５０μＭ）およびロリプラム（２０μＭ）（ホスホジエステラーゼインヒビター；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；それぞれ、カタログ番号Ｉ５８７９およびカタログ番号Ｒ６５２０）を補給した塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有する５μＬのリン酸緩衝生理食塩水（“ＰＢＳ＋”；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；カタログ番号１４０４０）に入れた１５００個の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を移した後、試験化合物を含む５μＬの化合物バッファー（ＰＢＳ＋１０μＬのＮＫＨ４７７補給（水溶性フォルスコリン誘導体；ＳｉｇｎａＧｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ；カタログ番号ＰＫＩ−ＮＫＨ４７７−０１０））または５μＬの化合物バッファーを移した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、各ウェルに、キットの製造業者の使用説明書に従って、５μＬのｃＡＭＰ−ｄ２コンジュゲート（溶解バッファー中）および５μＬのＣｒｙｐｔａｔｅコンジュゲート（溶解バッファー中）を添加した。次いで、プレートを室温で１時間さらにインキュベートした後、アッセイプレートの読み取りを行なった。
アッセイの読み出し：ＨＴＲＦ（登録商標）読み出しは、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを用いて行なった。
本発明の一部の特定の化合物およびその対応する活性値を表Ｂに示す。
Figure 2011529049
本発明の他の一部の特定の化合物は、このアッセイで、約３５ｐｍ〜約３６２ｎＭの範囲の活性値を有した。
実施例３：Ｓ１Ｐ３受容体に対するアゴニスト活性に関する細胞内／機能性Ｃａ２＋アッセイ
本発明の化合物はＳ１Ｐ３受容体に対するアゴニスト活性を有しない、または実質的に有しないことが、アッセイにおいて、Ｓ１Ｐ３（大部分）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ５受容体を内在的に発現するが、Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ４受容体は発現しないヒト神経芽細胞腫細胞株を使用することにより、ｍＲＮＡ解析に基づいて示され得る（Ｖｉｌｌｕｌｌａｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，７３：２１５−２２６，２００３）。これらのうち、Ｓ１Ｐ３およびＳ１Ｐ２受容体は、細胞内カルシウムの増加を伴ってＳ１Ｐなどのアゴニストに応答する。試験化合物に応答した細胞内カルシウムがない、または実質的にないことは、試験化合物が、Ｓ１Ｐ３受容体に対するアゴニスト活性を示さない、または実質的に示さないことを示す。かかるアッセイは、例えば、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）によって商用的に行なわれ得る。
アッセイ：ヒト神経芽細胞腫細胞を洗浄し、生理学的バッファー中に再懸濁させる。次いで、細胞に細胞内カルシウムが測定される色素を負荷する。Ｓ１Ｐを、参照アゴニストとして使用する。Ｓ１Ｐまたは試験化合物の添加後、蛍光を４８５ｎｍ励起／５２５ｎｍ発光で、２秒毎に少なくとも６０秒間測定する。次いで、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を内部陽性対照として添加する。
実施例４：末梢血リンパ球数減少（ＰＬＬ）アッセイにおける化合物の効果
本発明の化合物は、末梢血リンパ球数減少（ＰＬＬ）を誘導することが示され得る。
Ａ．マウスのＰＬＬアッセイ
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をケージ１つあたりに４匹で収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で内に維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させた。試験前、マウスをこの動物施設に１週間馴化させた。
ＰＬＬアッセイ：マウスに、所与の経口投与の化合物５、化合物７のまたはビヒクル（０．５％メチルセルロース）の投与を総容量１０ｍＬ／ｋｇで行なった。末梢血試料を投与の５時間後に収集した。マウスをイソフルランで麻酔し、心臓穿刺によって血液を収集した。全血球数（ＣＢＣ）（リンパ球計数を含む）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）計測器を用いて取得した。結果を図１および２に示す。図中、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）計数は５時間群について示している。ビヒクルと比較して試験化合物によりＰＢＬ計数が減少していることは、試験化合物が活性を示すこと、または末梢血リンパ球数減少を誘導することを示す。図１および２の検討により、化合物５および化合物７がマウスにおいて、ＰＢＬ低減（リンパ球減少症）の誘導に対する活性を示したことがわかる。
ＰＬＬアッセイ：マウスに、１．００ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）またはビヒクル（滅菌水中０．５％メチルセルロース）の投与を総容量１０ｍＬ／ｋｇで行なった。末梢血試料を投与の５時間後に収集した。マウスをイソフルランで麻酔し、心臓穿刺によって血液を収集した。全血球数（ＣＢＣ）（リンパ球計数を含む）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）計測器を用いて取得した。結果を図７に示す。図中、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）計数は５時間群について示している。ビヒクルと比較して試験化合物によりＰＢＬ計数が減少していることは、試験化合物が活性を示すこと、または末梢血リンパ球数減少を誘導することを示す。図７の検討により、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）がマウスにおいて、ＰＢＬ低減（リンパ球減少症）の誘導に対する活性を示したことがわかる。
Ｂ．ラットのＰＬＬアッセイ
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（試験開始時、７週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をケージ１つあたりに２匹で収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させた。試験前、ラットをこの動物施設に１週間馴化させた。
ＰＬＬアッセイ：ラットに、１．００ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）またはビヒクル（滅菌水中０．５％メチルセルロース）の投与を総容量１．００ｍＬ／ｋｇで行なった。末梢血試料を投与の５時間後に収集した。留置カテーテルによって血液を収集した。全血球数（ＣＢＣ）（リンパ球計数を含む）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）計測器を用いて取得した。結果を図８に示す。図中、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）計数は５時間群について示している。ビヒクルと比較して試験化合物によりＰＢＬ計数が減少していることは、試験化合物が活性を示すこと、または末梢血リンパ球数減少を誘導することを示す。図８の検討により、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）がラットにおいて、ＰＢＬ低減（リンパ球減少症）の誘導に対する活性を示したことがわかる。
実施例５：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する化合物の効果
本発明の化合物は、多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において治療有効性を有することを示すことにより、多発性硬化症において治療有効性を有することが示され得る。特定の例示的な充分確立されたモデルにおいて、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチドの注射によって、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の注射によって、またはプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドの注射によって齧歯類にＥＡＥが誘導される。
Ａ．マウスにおけるＭＯＧ誘導型ＥＡＥ
動物：雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（試験開始時８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）をケージ１つあたりに４匹で収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させた。試験前、マウスをこの動物施設に１週間馴化させた。
ＥＡＥの誘導：マウスの各後側腹部の皮下に５０μＬ、合計１００μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチド（４ｍｇ／ｍＬの加熱殺菌ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有する完全フロイントアジュバントで１：１に乳化）で免疫処置した。また、マウスに２００ｎｇの百日咳毒素を、免疫処置の日および４８時間後に腹腔内投与した。
臨床的スコアリング：疾患症状の重症度を以下のとおり（重症度が増大する順に）：０＝正常；１＝尾を引きずる（ｌｉｍｐ ｔａｉｌ）、または後肢脱力；２＝尾を引きずる、かつ肢部脱力／２肢以上脱力；３＝重度の肢部脱力または１肢麻痺；４＝２肢以上の麻痺；５＝死亡、にスコアリングした。
薬物処置：マウスに、ビヒクルまたは化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）を、３日目から２１日目まで１日１回経口投与した。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）は０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇで投与した。マウスの体重を毎日測定した。マウスを疾患症状について、７日目以降毎日モニタリングした。２１日目の最後の投与後、疾患の進行を、さらに２週間毎日モニタリングした。ビヒクルと比べ、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）によって疾患症状の重症度が低減されたことにより、試験化合物がＥＡＥにおいて治療有効性を示すことが示された。図１０の検討により、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）がマウスＥＡＥアッセイにおいて活性を示したことがわかる。
Ｂ．マウスにおけるＰＬＰ誘導型ＥＡＥ
動物：雌ＳＪＬ／Ｊマウス（試験開始時８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）をケージ１つあたりに４匹で収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させる。試験前、マウスをこの動物施設に１週間馴化させる。
ＥＡＥの誘導：マウスを、皮下にて、１００μｇのＰＬＰ１３９−１５１ペプチド（４ｍｇ／ｍＬの加熱殺菌ヒト型結核菌を含有する完全フロイントアジュバントで１：１に乳化）で免疫処置する。また、マウスに２００ｎｇの百日咳毒素を免疫処置の日に静脈内投与する。
臨床的スコアリング：疾患症状の重症度を以下のとおり（重症度が増大する順に）：０＝正常；１＝尾を引きずる、または後肢脱力；２＝尾を引きずる、かつ肢部脱力／２肢以上脱力；３＝重度の肢部脱力または１肢麻痺；４＝２肢以上の麻痺；５＝死亡、にスコアリングする。
薬物処置：マウスにビヒクルまたは試験化合物を、３日目から２１日目まで１日１回経口投与する。投与容量は５ｍｌ／ｋｇである。試験化合物を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスの体重を毎日測定する。マウスを疾患症状について、７日目以降毎日モニタリングする。２１日目の最後の投与後、疾患の進行を、さらに２週間毎日モニタリングする。
Ｃ．ラットにおけるＭＢＰ誘導型ＥＡＥ
動物：雄Ｌｅｗｉｓラット（試験開始時３２５〜３７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）をケージ１つあたりに２匹で収容し、湿度制御（３０〜７０％）および温度制御（２０〜２２℃）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓ．，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させる。試験前、ラットをこの動物施設に１週間馴化させる。試験期間中、午前１１時の臨床的スコアリング前に、ラットの体重を毎日測定する。
ＥＡＥの誘導：ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ；モルモット）を滅菌生理食塩水に１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させ、次いで、完全フロイントアジュバント（１ｍｇ／ｍｌ）で１：１に乳化する。この乳剤５０μＬを、足底内（ｉｐｌ）注射によって各ラットの両後足に投与する（総注射容量１００μＬ／ラットおよび総用量５０μｇのＭＢＰ／ラット）。
臨床的スコアリング：疾患症状の重症度を、体重測定後および薬物投与前に毎日スコアリングする。疾患症状の重症度を以下のとおり（重症度が増大する順に）：０＝正常；１＝尾または肢部の脱力；２＝尾および肢部の脱力；３＝重度の後肢脱力または１肢麻痺；４＝尾の緊張力の低下および２肢以上の麻痺；５＝死亡、にスコアリングする。
薬物処置：ラットにビヒクルまたは試験化合物を、第０日のＭＢＰ注射の１時間前および試験期間中、その後毎日、臨床的スコアリング後に経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。ビヒクルと比べて試験化合物によって疾患症状の重症度が低減されていることは、試験化合物がＥＡＥにおいて治療有効性を示すことを示す。
実施例６：Ｉ型糖尿病に対する化合物の効果
本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病の動物モデルを使用し、Ｉ型糖尿病（マウスのシクロホスファミド誘導型Ｉ型糖尿病）において治療有効性を有することが示され得る。
動物：ベースラインの血中グルコースの測定を９〜１０週齢の雌ＮＯＤ／Ｌｔｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）において行ない、正常血糖である（血中グルコースは８０〜１２０ｍｇ／ｄＬである）ことを確かめた後、実験を開始する。血中グルコースは、尾部からの採血により、ＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）メーターおよびテストストリップ（ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を用いて測定する。
シクロホスファミドによるＩ型糖尿病の誘導：第０日および１４日目に、正常血糖ＮＯＤマウスに、４ｍｇのシクロホスファミド一水和物（２００ｍｇ／ｋｇ）（０．９％生理食塩水に溶解）を腹腔内注射する。マウスが糖尿病である（血中グルコースが＞２５０ｍｇ／ｄＬである）場合、１４日目に追加刺激用量のシクロホスファミドは投与しない。
薬物処置：マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を、第０日から２５日目まで１日１回経口投与する。化合物は、０．５％メチルセルロースビヒクルに超音波処理器を用いて懸濁させ、均一な懸濁を確実にする。マウスの体重を１週間に２回測定し、体重に応じて投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。血中グルコースを週に２回測定する。２５日目に投与終了後、マウスのモニタリングを継続し、血中グルコースの測定を週に１回、３週間行なう。ビヒクルと比べて試験化合物によって正常血糖が促進されることは、試験化合物がＩ型糖尿病において治療有効性を示すを示す。
実施例７：同種移植片生着
本発明の化合物は、例えば、動物モデルにおいて皮膚同種移植片の生存の長期化において治療有効性を有することを示すことにより、同種移植片生着の長期化において治療有効性を有することが示され得る。
動物：雌Ｂａｌｂｃ／Ｊマウス（試験開始時、６〜７週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）をケージ１つあたりに４匹で収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させる。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（試験開始時８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）も同様に収容し、維持する。試験前、マウスをこの動物施設に１週間馴化させる。
皮膚同種移植片：Ｂａｌｂｃ／ＪマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウスを、それぞれ、皮膚同種移植片移植モデルのドナーおよびレシピエントとして使用する。ドナーＢａｌｂｃ／Ｊマウスに麻酔し、直径０．５ｃｍの領域の腹部全層皮膚を外科的に取り出す。Ｂａｌｂｃ／Ｊマウスから採取した皮膚移植片を、麻酔したレシピエントＣ５７ＢＬ／６マウスの背部に縫合する。縫合した同種移植片をワセリンガーゼおよびＢｏｌｓｔｅｒ包帯で７日間覆う。同種移植片を有するマウスを、各々８匹のマウスの８つの群に分ける。
臨床的スコアリング：皮膚同種移植片を検査し、拒絶までデジタル画像を毎日記録する。拒絶は、移植片の８０％超が壊死性となる最初の日と規定する。拒絶移植片の組織学的解析は、ヘマトキシリン／エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片において行なう。任意選択の関連試験において、移植後の５日目、末梢リンパ節および脾臓から単離したリンパ球を計数し、活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）について、フローサイトメトリーによって特性評価する。また、５日目に、移植片を移植したレシピエントから取り出し、小断片に切断し、コラゲナーゼで消化し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で沈降させ、移植片浸潤リンパ球を単離し、これを計数して、活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）についてフローサイトメトリーによって特性評価する。５日目に移植片の組織学的解析は、ヘマトキシリン／エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片において行なわれ得る。
薬物処置：マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を１日１回、移植の日から試験終了時まで、例えば、１４、２１または２８日目まで経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。ビヒクルと比べて試験化合物によって皮膚同種移植片の拒絶時点が遅延されることは、試験化合物が、皮膚同種移植片生着の長期化において治療有効性を示すことを示す。
実施例８：大腸炎に対する化合物の効果
本発明の化合物は、大腸炎の動物モデルを用いて、大腸炎において治療有効性を有することが示され得る。好適な動物モデルは当該技術分野で知られている（Ｂｏｉｓｍｅｎｕら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６７：２６７−２７８，２０００）。第１の例示的な大腸炎の動物モデルは、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導型大腸炎であり、これは、クローン病のものに類似した臨床的および組織病理学的所見を示す（Ｎｅｕｒａｔｈら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１２８１−１２９０，１９９５；Ｂｏｉｓｍｅｎｕら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６７：２６７−２７８，２０００）。第２の例示的な大腸炎の動物モデルは、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導型大腸炎であり、これは、潰瘍性大腸炎のものに類似した臨床的および組織病理学的所見を示す（Ｏｋａｙａｓｕら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：６９４−７０２，１９９０；Ｂｏｉｓｍｅｎｕら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６７：２６７−２７８，２０００）。化合物は、有効性について、少なくともＤＳＳ誘導型大腸炎およびＴＮＢＳ誘導型大腸炎において、例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）によって商用的に試験され得る。
Ａ．大腸炎のマウスモデル
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢 試験開始時）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）をケージ１つあたりに４匹で収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させる。試験前、マウスをこの動物施設に１週間馴化させる。
ＴＮＢＳによる大腸炎の誘導：マウスの体重を測定してベースライン体重とし、その日以降、絶食させる（消灯直前の午後６：１５から開始）（第０日）。翌朝（１日目）、午前７：３０頃に再度体重を測定する。マウスにイソフルランを麻酔した後、大腸炎を誘導する。大腸炎は、マウスにおいて、肛門内に完全に挿入した挿管ニードル（２２ｇ，１．５インチ）を用いて、約１５０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ（５０％エタノール中）の結腸内注射によって（１５０μＬの容量で）誘導し、尾部を垂直位にすることによってマウスを保持する。充分に吸収させ、漏出を最小限にするため、マウスをさらに３０秒間垂直に保持した後、マウスをケージに戻す。次いで、マウスに、先のほぼ１４時間の絶食後の摂食を行なわせる。その後、毎朝、マウスの体重を測定する。対照実験では、マウスに、同じプロトコルを用いて５０％エタノール単独を与える。
薬物処置：薬物処置は２日目に開始する。マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を１日１回、２日目から、例えば、７、１４または２１日目の実験終了時まで経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。
臨床的スコアリング：実験が終了したら、結腸を取り出し、測定を行なう。マウスをＣＯ２で安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。摘出した結腸を、全長、肛門から炎症性領域末端部までの長さ、および炎症性（罹患）領域の長さについて測定する。測定後、生理食塩水でフラッシュ洗浄することにより、結腸から排泄物を除去し、次いで、切開し、さらに充分に清浄化する。次いで、結腸の重量を測定し、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン，ｐＨ６．７〜７．０）中に保存する。結腸組織をパラフィン中に包埋し、ヘマトキシリン／エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色用切片に加工処理する。疾患症状の重症度を、染色切片から、以下のとおり：０＝炎症の徴候なし；１＝白血球浸潤は低レベル、高倍率視野で見られる浸潤は＜１０％、かつ構造変化なし；２＝白血球浸潤は中等度、高倍率視野で見られる浸潤は１０％〜２５％、かつ陰窩の伸長（ｃｒｙｐｔ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）、かつ壁層内には拡延していない腸壁肥厚、かつ潰瘍形成なし；３＝高レベルの白血球、高倍率視野で見られる浸潤は２５％〜５０％、かつ陰窩伸長、かつ壁層内への浸潤、かつ腸壁肥厚、かつ表在性の潰瘍形成；４＝著しい程度の経壁白血球、高倍率視野で見られる浸潤は＞５０％かつ、陰窩の伸長および変形、かつ腸壁肥厚、かつ広範な潰瘍形成、に組織学的にスコアリングする。ビヒクルと比べて試験化合物によって疾患症状の重症度が低減されることは、試験化合物が大腸炎において治療有効性を示すことを示す。
Ｂ．大腸炎のラットモデル
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（試験開始時、１７５〜２００ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をケージ１つあたりに２匹で収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させる。試験前、ラットをこの動物施設に１週間馴化させる。
ＴＮＢＳによる大腸炎の誘導：ラットの体重を測定してベースライン体重とし、その日以降、絶食させる（消灯直前の午後６：１５から開始）（第０日）。翌朝（１日目）、午前７：３０頃に再度体重を測定する。ラットにイソフルランを麻酔した後、大腸炎を誘導する。大腸炎は、ラットにおいて、肛門内に８ｃｍ挿入した組み立て式挿管ニードル（７．５Ｆｒ臍動脈カテーテルおよび１４ｇのハブ）を用いて、約６０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ（５０％エタノール中）の結腸内注射によって（５００μＬの容量で）誘導し、尾部を垂直位にすることによってラットを保持する。充分に吸収させ、漏出を最小限にするため、ラットをさらに３０秒間垂直に保持した後、ラットをケージに戻す。次いで、ラットに、先のほぼ１４時間の絶食後の摂食を行なわせる。その後、毎朝、ラットの体重を測定する。対照実験では、ラットに、同じプロトコルを用いて５０％エタノール単独を与える。
薬物処置：薬物処置は２日目に開始する。ラットに、ビヒクルまたは試験化合物を１日１回、２日目から、例えば、７、１４または２１日目の実験終了時まで経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。
臨床的スコアリング：実験が終了したら、結腸を取り出し、測定を行なう。ラットをＣＯ２で安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。摘出した結腸を、全長、肛門から炎症性領域末端部までの長さ、および炎症性（罹患）領域の長さについて測定する。測定後、生理食塩水でフラッシュ洗浄することにより、結腸から排泄物を除去し、次いで、切開し、さらに充分に清浄化する。次いで、結腸の重量を測定し、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン，ｐＨ６．７〜７．０）中に保存する。結腸組織をパラフィン中に包埋し、ヘマトキシリン／エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色用切片に加工処理する。疾患症状の重症度を、染色切片から、以下のとおり：０＝炎症の徴候なし；１＝白血球浸潤は低レベル、高倍率視野で見られる浸潤は＜１０％、かつ構造変化なし；２＝白血球浸潤は中等度、高倍率視野で見られる浸潤は１０％〜２５％、かつ陰窩の伸長、かつ壁層内には拡延していない腸壁肥厚、かつ潰瘍形成なし；３＝高レベルの白血球、高倍率視野で見られる浸潤は２５％〜５０％、かつ陰窩伸長、かつ壁層内への浸潤、かつ腸壁肥厚、かつ表在性の潰瘍形成；４＝著しい程度の経壁白血球、高倍率視野で見られる浸潤は＞５０％かつ、陰窩の伸長および変形、かつ腸壁肥厚、かつ広範な潰瘍形成、に組織学的にスコアリングする。ビヒクルと比べて試験化合物によって疾患症状の重症度が低減されることは、試験化合物が大腸炎において治療有効性を示すことを示す。
実施例９：ラットにおける心電図遠隔測定に対する化合物の効果
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（外科処置時、２５０〜３００ｇ）に、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）で、下行大動脈内に挿入した感圧カテーテルにより、腹膜腔内に心臓発信装置（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ Ｃ５０−ＰＸＴ）を埋め込んだ。ラットを少なくとも１週間回復させる。ラットを個々のケージに収容し、湿度制御（３０〜７０％）および温度制御（２０〜２２℃）された施設内に、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前７：００に点灯）で維持し、飼料（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水を随意に摂取させた。試験前、ラットをこの動物施設に１週間馴化させた。
心血管パラメータの測定：埋め込んだ発信装置から、自由に動いている意識のある動物の血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧、脈圧）、心拍数、体温、および自発運動量の測定値が連続的に送信された。これらのデータは、無線周波数によって、コンピュータに送信され、ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ ＡＲＴソフトウェアを用いて、データを１分間の平均に２値化した。遠隔測定記録は、正午に開始して、翌日の午前９：００まで継続し、２１時間にわたって行なった。主題の計画内で最大８匹のラットを一度に試験し、同じ８匹のラットを全処置群に使用した。
薬物処置：ラットに、ビヒクル（ＰＥＧ４００）および化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）を、午後１：００に経口注射した。全試験（ビヒクル＋３つの投与）には、４回の個別の試験実施期間（月曜−火曜および木曜−金曜に実施）が必要であった。各試験実施期間中、８匹のラットを、各群について任意の所与の実施期間がＮ＝２で構成されるように、４つの処置群に分けた。続く試験実施期間では、４つの実施期間の終了時までにすべての動物がすべての処置を擬似ランダム順に受け、各群がＮ＝８で構成されるようなクロスオーバー計画においてラットを再試験した。
例示的な徐脈アッセイ：このラットを用いて、本発明の化合物が徐脈に対する活性をもたない、または実質的にもたないことを示すことができることが明白に想定された。一例であって限定されないが、ラットに、ビヒクル（ＰＥＧ ４００）および化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）を投与した。次いで、心拍数を１２０分間にわたって測定した。結果を図１１に示す。図１１の検討により、ビヒクルと比べて、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）では、処置に応答してラットの心拍数の低下が示されなかった、または実質的に示されなかったことがわかる。心拍数の低下がない、または実質的にないことにより、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）が徐脈に対する活性を示さない、または実質的に示さないことが示された。
実施例１０：関節炎に対する化合物の効果
この試験では、雌Ｌｅｗｉｓラットを使用した。馴化させた動物にイソフルランを麻酔し、最初のコラーゲン注射（第０日）を行なった。６日目、再度麻酔し、２回目のコラーゲン注射を行なった。コラーゲンは、０．０１Ｎ 酢酸中４ｍｇ／ｍＬの溶液を作製することにより調製した。等容量のコラーゲンおよび不完全フロイントアジュバントを、水中に入れるとこの物質がビーズ状の形態に保持されるまで、手動で混合することにより乳化した。各動物に、各時点で３００μＬの該混合物を与え、背中の３ヶ所の皮下部位に塗布した。
処置（ｐ．ｏ．，ｑ．ｄ．，投与容量５ｍＬ／ｋｇ）は、第０日に開始して１６日目まで継続し、ビヒクルまたは化合物を２４時間間隔で投与した。ラットの体重を第０日、３日目、６日目および９日目から１７日目まで測定し、カリパスで足首の測定を９日目から１７日目まで行なった。化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）は、０．３、１および３ｍｇ／ｋｇで投与した。結果を図９に示す。図９の検討により、化合物１２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に単離したもの、実施例１．２９に報告した条件で保持時間１３．９分）が、ラットの足首の平均直径の低減に対して活性を示したことがわかる。
実施例１１：粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＣｕ線源、Ｃｕ Ｋβ放射線を除去するためのＮｉフィルター、およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）において収集した。計測器の較正は、製造供給元により、シリコン粉末標準ＮＩＳＴ ＃ ６４０ｃを用いてなされた。ＮＩＳＴ ＃６７５小角回折標準を用いて試験すると、較正は正確であることがわかった。ＰＸＲＤスキャン用の試料は、軽く摩砕した数ミリグラムの化合物を試料ホルダーに入れ、試料上に平坦な物体とともにペーパーウェイトで加圧することによって、できるだけ平坦に平滑化することにより調製した。試料スピンステージを用いて試料を解析した。スキャン範囲は、５〜４０oの２θ範囲である。連続スキャンモードを使用し、ステップサイズは０．０１６７o ２θとする。回折データは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，バージョン１．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，バージョン１．０ｂを用いて観察および解析した。
実施例１２：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．社のＤＳＣ Ｑ２０００にて、約２５℃から約２１０℃まで１０℃／分で行なった。計測器の較正は、このスキャン速度で、製造供給元により、温度およびエネルギーについてインジウム標準の融点および融解エンタルピーを用いてなされた。試料は、試料パンの蓋に画鋲または他の鋭利なツールで孔をあけ、この蓋を試料パンの下側部分とともにＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｄｅｏ ＭＸ５天秤で風袋計測することにより調製した。試料を、風袋計測した試料パンの下側部分に入れた。試料パンの蓋を、試料パンの下側部分にぴったり（ｓｎｕｇｇｌｙ）嵌め込んだ。試料およびパンの重量を再度測定し、試料の重量を得た。熱量測定（ｔｈｅｒｍａｌ）事象（開始温度、融解エンタルピーなど）は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア，バージョン４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ ４．１．０．１６を用いて計算した。
実施例１３：熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．社のＴＧＡ Ｑ５００において行なった。計測器の較正は、製造供給元により、温度について１０℃／分で、強磁性標準のキュリー点を用いてなされた。天秤の較正は、標準の重量を用いてなされた。試料のスキャンは、約２５℃から約２５０℃まで１０℃／分で行なった。試料を、ＴＧＡ天秤上の事前に風袋計測した開口試料パンに入れた。重量減量などの熱量測定事象は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア，バージョン４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ ４．１．０．１６を用いて計算した。
実施例１４：水分吸着分析
吸湿性は、ダイナミック水分吸着解析装置ＳＧＡ−１００（ＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定した。試料をそのまま、ＶＴＩ天秤上の風袋計測した試料ホルダーに入れた。乾燥工程は、４０℃および１％ＲＨで２０分間行なった。等温条件は２５℃とし、２０％ＲＨを段階的に１０％ＲＨから９０％ＲＨまでにし、１０％ＲＨに戻した。重量は５分毎に確認した。次の段階へ継続する前に、重量の変化％の連続が＜０．０１％であるか、または２時間経過のいずれか早い方が起こることが必要であった
当業者には、種々の修正、付加、置換および変形が、本明細書に示した例示的な実施例に対して本発明の精神から逸脱することなく行われ得、したがって、本発明の範囲に含まれるとみなされることが認識されよう。上記に引用した文献、例えば限定されないが、出版刊行物および特許仮出願および通常の特許出願はすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (53)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    ｍは１または２であり；
    ｎは１または２であり；
    ＹはＮまたはＣＲ１であり；
    ＺはＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物。
  2. ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが１である、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物。
  5. ｎが２である、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物。
  6. ＹがＮである、請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物。
  7. ＹがＣＲ１である、請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、Ｈまたはトリフルオロメチルである、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、請求項１〜１１いずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｈ、カルボキサミド、クロロ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメチル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、エチルアミノ、イソブチル、イソプロポキシ、メチルスルホニル、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項１〜１１いずれか１項に記載の化合物。
  14. ＺがＮである、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物。
  15. ＺがＣＲ４である、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されている、請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項１〜５および１８いずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項１〜５および１８いずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜５および１８〜２０いずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項１〜５および１８〜２０いずれか１項に記載の化合物。
  23. 式中：
    ｍが１または２であり；
    ｎが１または２であり；
    ＹがＮまたはＣＲ１であり；
    ＺがＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ２が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される、
    式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 式中：
    ｍが１または２であり；
    ｎが１または２であり；
    ＹがＮまたはＣＲ１であり；
    ＺがＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１が、Ｈまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ２が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、
    式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  25. 式（Ｉｋ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    ＹはＮまたはＣＲ１であり；
    ＺはＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. 式（Ｉｋ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    ＹはＮまたはＣＲ１であり；
    ＺはＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. 式（Ｉｋ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    ＹはＮまたはＣＲ１であり；
    ＺはＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１は、Ｈまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、カルボキサミド、クロロ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメチル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、エチルアミノ、イソブチル、イソプロポキシ、メチルスルホニル、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. 式（Ｉｋ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    ＹはＮまたはＣＲ１であり；
    ＺはＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１は、Ｈまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  29. 式（Ｉｍ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  30. 式（Ｉｍ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. 式（Ｉｍ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、カルボキサミド、クロロ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメチル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、エチルアミノ、イソブチル、イソプロポキシ、メチルスルホニル、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. 式（Ｉｍ）：
    Figure 2011529049
     （式中：
    Ｒ２は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、クロロ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、イソブチル、イソプロポキシ、ネオペンチル、プロピル、ピロリジン−１−イル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. 以下：
    （Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    （Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    （Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−ネオペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３イル）酢酸；
    ２−（７−（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（（６−シクロペンチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（（６−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（エチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（ピラジン−２−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；および
    ２−（７−（４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  34. 以下：
    （Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    （Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    （Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−ネオペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３イル）酢酸；
    ２−（７−（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（（６−シクロペンチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；
    ２−（７−（４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸；および
    ２−（７−（（６−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸
    の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  35. 以下の塩：
    （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸のカルシウム塩；および
    （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩
    ならびにその薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の塩。
  36. 以下の溶媒和物または水和物：
    （Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物のＤ−リシン塩；および
    （Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸アセトニトリル溶媒和物の（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩
    から選択される、請求項１に記載の溶媒和物または水和物。
  37. （Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸水和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物の結晶性形態。
  38. 実質的に図１２に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３７に記載の結晶性形態。
  39. 実質的に図１３に示された示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３７または３８に記載の結晶性形態。
  40. 実質的に図１３に示された熱重量分析サーモグラムを有する、請求項３７〜３９いずれか１項に記載の結晶性形態。
  41. 実質的に図１４に示された水分吸着分析を有する、請求項３７〜４０いずれか１項に記載の結晶性形態。
  42. 請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、または請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  43. 処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物を投与することを含む、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置方法。
  44. 処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物を投与することを含む、個体におけるＳ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体と関連している障害が、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択される、方法。
  45. 処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物を投与することを含む、個体におけるＳ１Ｐ１受容体と関連している障害の処置方法であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体と関連している障害が、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患である、方法。
  46. Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
  47. Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物の使用であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択される、使用。
  48. Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物の使用であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患である、使用。
  49. 治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物。．
  50. Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための、請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物。
  51. リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性の疾患または障害、炎症性の疾患または障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための、請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物。
  52. 微生物による感染もしくは疾患またはウイルスによる感染もしくは疾患であるＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための方法における使用のための、請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態、または請求項４２に記載の医薬組成物。
  53. 請求項１〜３４いずれか１項に記載の化合物、請求項３５に記載の塩、請求項３６に記載の水和物もしくは溶媒和物、または請求項３７〜４１いずれか１項に記載の結晶性形態と、薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む、組成物の調製方法。
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