KR20090060333A - 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체 - Google Patents

림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체 Download PDF

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필립 그로셰
필립 얀세르
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 에스테르를 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112009020841198-PCT00376
상기 식 중, 기 R1-R5, R10 및 X1-X7은 명세서에 정의된 바와 같다.
바이아릴 술폰아미드 화합물, 림프구 상호작용 매개 질환

Description

림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 Ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체 {N-BIARYL (HETERO)ARYLSULPHONAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY LYMPHOCYTES INTERACTIONS}
본 발명은 바이아릴 술폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법, 제약으로서 이들의 용도 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 제1 측면에서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염을 제공한다:
Figure 112009020841198-PCT00001
상기 식 중,
X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 N 또는 CR6으로부터 선택되고,
각각의 경우 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, OH, 또는 임의로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 C1-C6 알콕시, 헤테로아릴 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민으로부터 선택되고,
R6 상의 임의의 치환기는 C1-C6 알콕시, OH, 할로, 시아노, 술포닐, C1-C6 알킬, 아미노, 머캅토, COOH로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 O이고;
R3은 하나 이상의 치환기 R3'에 의해 임의의 위치에서 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R3'는 독립적으로 COOR11, CON(R12)2, 히드록실, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 시아노, 머캅토 및 술포닐로부터 선택되고,
임의의 치환기 R3'는 그 자체로 COOR11, CON(R12)2, 히드록실, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 시아노, 머캅토, 술포닐에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
2개의 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 CO, CHCOOR11, NR12, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 고리원을 임의로 함유한 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
여기서 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고;
R12는 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 벤질 또는 아실이고;
R4는 H, 아실 또는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 하나 이상의 기 R3'에 의해 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 상의 임의의 치환기는 할로, C1-C6 알킬, NO2, C1-C6 알콕시, 시아노, 아미노, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 머캅토로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이고,
여기서 R5 상의 치환기는 이들 자체가 할로, NO2, C1-C6 알콕시, 시아노, 아미노, 술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
R10은 H, 또는 임의로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 C1-C6 알콕시, 헤테로아릴 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민이고,
R10 상의 임의의 치환기는 C1-C6 알콕시, OH, 할로, 시아노, 술포닐, C1-C6 알킬, 아미노, 머캅토, COOH로부터 선택된다.
하기 의미가 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직하다:
(i) X1-X7은 모두 CR6이고;
(ii) X1-X7은 모두 CH, CCH3 또는 COCH3으로부터 선택되고;
(iii) R1 및 R2는 함께 O이고;
(iv) R1 및 R2는 둘다 H이고;
(v) R4는 H 또는 메틸이고;
(vi) R4는 H이고;
(vii) R5는 임의로 치환된 아릴이고;
(viii) R5는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴로부터 선택되고;
(ix) R5는 임의로 치환된 페닐이고;
(x) R5는 임의로 치환된 나프틸이고;
(xi) R5는 2개 이상의 치환기를 갖는 페닐이고, 이 치환기 중 하나 이상은 할로이고, 이 치환기 중 하나 이상은 메틸이다;
(xiia) R6은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, 할로, OH이고;
(xiib) R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
(xiic) R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
(xiid) R6은 H 또는 메틸이고;
(xiie) R6은 1:6 또는 2:5 비율의 메틸 및 H이고;
(xiii) R10은 H, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
(xiv) R10은 H이고;
(xiva) R12는 독립적으로 H 또는 OH이고;
(xivb) R12는 독립적으로 H 또는 아실이고;
(xivc) R12는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고;
(xivd) R12는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질 또는 아실이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염을 제공한다:
Figure 112009020841198-PCT00002
상기 식 중,
X1-X7, R1, R2, R4, R5 및 R10은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
R7은 H, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아릴 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R7 상의 임의의 치환기는 OH, C1-C6 알콕시 및 N(R12)2로부터 선택되고; R12는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 CO, CHCOOH, CHCOOR11, NR12, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 고리원을 임의로 함유한 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R9는 COOR11, CON(R12)2 또는 테트라졸이다.
상기 정의된 의미 (i) 내지 (xiv) 이외에도, 하기 표시는 독립적으로, 집합적으로, 또는 조합 또는 하위-조합으로 바람직하다:
(xv) R7은 CH2OH, (CH2)1-4N(R12)2, (CH2)1-2N(R12)2, 이소프로필, 에틸, 페닐, 벤질 또는 메틸이고;
(xvi) R7은 CH2OH 또는 CH2N(R12)2이고;
(xvii) R8은 H 또는 메틸이고;
(xviii) R8은 H이고;
(xix) R9는 COOR11이고;
(xx) R11은 H, 메틸 또는 에틸이고;
(xxia) R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 아세틸이고;
(xxib) R12는 H, 메틸, C1 - 6알킬-CO 또는 C1 - 4알콕시-CO이고;
(xxic) R12는 H, 메틸, C1 - 4알킬-CO 또는 아세틸 (CH3CO)이고;
(xxid) R12는 H, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염을 제공한다:
Figure 112009020841198-PCT00003
상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
상기 정의된 의미 (i)-(xxi)는 화학식 III, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물에도 또한 적용된다.
또다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염을 제공한다:
Figure 112009020841198-PCT00004
상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 부가염 또는 아민 부가염을 제공한다:
Figure 112009020841198-PCT00005
상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9, R10 및 R12는 상기 정의된 바와 같고,
n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 4, 보다 바람직하게는 1 또는 2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 IIIc의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염을 제공한다:
Figure 112009020841198-PCT00006
상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고,
o 및 p는 정수이고, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되되, o + p의 합은 1 내지 5, 보다 바람직하게는 o + p는 1 내지 4이고; Y는 CH2, CO, CHCOOH, CHCOOR11, NR12, O, S, SO 또는 SO2이다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 유기산 또는 무기산, 예를 들어, 염산 또는 아세트산과의 부가염, 또는 R3이 COOH를 포함하는 경우에 얻어질 수 있는, 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨, 또는 비치환 또는 치환된 암모늄 염, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민 또는 D-글루카민으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물이 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있음이 인지될 것이다. 본 발명이 모든 거울상이성질체 및 형태이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 유사한 고려사항이 상기 언급된 바와 같은 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질과 관련하여 적용된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 생리학상 가수분해가능한 유도체는 생리학적 조건하에 가수분해가능하여 화학식 I의 화합물 및 그자체로 생리학상 허용되는 부산물을 수득하는 화합물, 예를 들어 가수분해되어 목적하는 투여량 수준으로 화학식 I의 화합물 및 비-독성 알콜을 수득하는 에스테르를 의미한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 하기 열거된 용어는 본 발명의 설명 및 청구범위를 통틀어 하기 의미를 갖는다는 것을 이해한다:
유기 라디칼 또는 화합물을 지칭하는 경우 용어 "저급"은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지될 수 있는 화합물 또는 라디칼을 의미한다.
알킬은 분지, 비분지 또는 시클릭일 수 있다. C1-C6 알킬은, 예를 들어: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 또는 2,2-디메틸프로필을 나타낸다. 상기에 따라, 시클로알킬은 3 내지 12개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 함유한 시클릭 탄화수소를 나타낸다. 시클로알킬은, 예를 들어: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다. 시클로알킬은 임의로 치환될 수 있다.
알콕시기는 분지 또는 비분지될 수 있다. C1-C6 알콕시는, 예를 들어: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시를 나타낸다. 알콕시는 시클로알킬옥시 및 시클로알킬-알킬옥시를 포함한다.
알켄, 알케닐 또는 알켄옥시기는 분지 또는 비분지되고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이 중 결합을 함유한다. 알켄, 알케닐 또는 알켄옥시는 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐 및 이의 옥시 등가물을 나타낸다.
알킨 또는 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 저급 알키닐 또는 저급 알케닐옥시는 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐을 나타낸다.
본 출원에서, 산소를 함유한 치환기, 예를 들어 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 이들의 황 함유 유사체, 예를 들어 티오알킬, 알킬-티오알킬, 티오알케닐, 알케닐-티오알킬, 티오알키닐, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등을 포함한다.
할로 또는 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 바람직하게는 할로 또는 할로겐은 클로로 또는 플루오로를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이 아실은 라디칼 RdCO이고, 여기서 Rd는 H, C1 - 6알킬, C3-6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬옥시, C1 - 6알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시이고, 바람직하게는 아실은 C1 - 6알킬-CO, C1 - 6알콕시-CO, 벤질옥시-CO 또는 벤질-CO, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬-CO 또는 C1 - 4알콕시-CO, 특히 C1 - 4알킬-CO, C1 - 4알콕시-CO, t-부톡시카르보닐 또는 아세틸 (CH3CO)이다.
아릴은 카르보시클릭 아릴 또는 바이아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 6 내지 18개의 고리 원자를 함유한 방향족 시클릭 탄화수소이다. 이것은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭, 예를 들어 나프틸, 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐일 수 있다.
헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 5 내지 18개의 고리 원자를 함유한 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소이고, 상기 원자 중 하나 이상은 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로시클릭 아릴은, 예를 들어: 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈티오페닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릭 아릴은 또한 이러한 치환된 라디칼을 포함한다.
헤테로시클로알킬은 포화 또는 불포화될 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소를 나타낸다. 바람직하게는 이것은 3 내지 18개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클로알킬은 예를 들어 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐을 나타낸다. 용어 헤테로시클로알킬은 가교된 헤테로시클로알킬기, 예컨대 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 2,6-디아자-트리시클로[3.3.1.1*3,7*]데 스-1-일을 포함하는 것으로 의도된다.
제약상 허용되는 염에는 통상의 산, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 히드록실말레산, 피루브산, 팜산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 시클로헥실술팜산; 또한 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 라이신과의 산 부가염이 포함된다. 산기, 예를 들어 유리 카르복시기를 갖는 본 발명의 화합물에 대하여, 제약상 허용되는 염은 또한 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 암모늄 염 (암모니아 또는 적합한 유기 아민과 함께 형성됨), 예를 들어 N-메틸-D-글루카민 또는 D-글루카민을 나타낸다.
유리 히드록실기를 포함하는 본 발명의 작용제는 또한 제약상 허용되고 생리학상 절단가능한 에스테르의 형태로 존재할 수 있고, 이 자체로 본 발명의 범주에 포함된다. 상기 제약상 허용되는 에스테르는 바람직하게는 전구약물 에스테르 유도체이고, 이것은 유리 히드록실기를 포함하는 본 발명의 상응하는 작용제에 대한 생리학적 조건 하에 가용매분해 또는 절단에 의해 전환가능하다. 적합한 제약상 허용되는 전구약물 에스테르는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유래된 에스테르, 유리하게는 임의로 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유래된 에스테르이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은:
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2,4,5-트리클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-2-{[3'-(3,4-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-3-메틸-2-{[3'-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
{[3'-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산,
(S)-2-{[3'-(5-클로로-나프탈렌-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-3-메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(2,4-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(2,4-디클로로-5-메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(2,5-디클로로-3,6-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-2-{[3'-(2,3-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(3-클로로-2-메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2-메틸-5-니트로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(3,5-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(2,4-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-3-메틸-2-[(3'-펜타메틸벤젠술포닐아미노-바이페닐-4-카르보닐)-아미노]-부티르산,
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2,3,5,6-테트라메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-2-{[3'-(2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세테이트메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-암모늄,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
(S)-1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피오네이트 메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시- 헥실)-암모늄,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-아세트산,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(R)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-4-메틸-펜탄산,
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산,
(S)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산,
(R)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1- 카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-2-메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(2S,3R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-부티르산,
(S)-3-tert-부톡시-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸- 바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산 에틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산 에틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산,
1-아세틸-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산,
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산,
1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보 닐]-아제티딘-3-카르복실산,
(2S,3S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-3-메틸-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 시아노메틸-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
{[5'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보 닐]-아미노}-아세트산,
(S)-2-{[5'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메톡시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메톡시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-({5-[3-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-페닐]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-이소부톡시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-(2-메톡시-에톡시)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-프로폭시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-(피리딘-3-일메톡시)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
{4-[5-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-3-일]-벤조일아미노}-아세트산,
(S)-2-{4-[5-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-3-일]-벤조일 아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-({5-[3-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-페닐]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-3-히드록시-프로피온산,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드,
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-2-메틸-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 시아노메틸-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (1H-테 트라졸-5-일메틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-플루오로-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2,2-디플루오로-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-아미노-2-메틸-프로필)-아미드,
4-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-피페 라진-2-카르복실산,
(S)-2-{[3'-(벤조푸란-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(벤조[b]티오펜-3-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-3-히드록시-2-{[3'-(티오펜-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(2,4-디메틸-티아졸-5-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-3-히드록시-2-{[3'-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4,5-디클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-3-히드록시-2-{[3'-(티오펜-3-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐- 4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산 tert-부틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐- 4-카르보닐]-메틸-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르,
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르,
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르,
(S)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드,
(R)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르,
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르,
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-테트라히드로-피란-4-카르복실산 에틸 에스테르,
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르,
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-프로피온산,
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-프로피온산,
(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(S)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
(R)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산,
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-테트라히드로-피란-4-카르복실산,
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로부탄카르복실산,
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산,
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산,
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-카르바모일-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-메틸카르바모일-에틸)-아미드,
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-에틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산,
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-피페리딘-4-카르복실산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일]-펜틸아미노}-3-히드록시-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산,
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-메틸-아미노}-프로피온산,
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산,
1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산,
1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산,
4-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-모르폴린-3-카르복실산,
(2S,3S)-1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-3-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산,
(2S,4R)-1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산
이다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 형태의 본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 S1P 수용체 조절제, 특히 S1P1 조절제, 특히 S1P1 수용체 길항제로서 가치있는 약리학적 성질을 나타내고, 따라서 요법을 위해, 특히 하기 더 상세하게 기재되는 것에 대해 적응된다.
따라서, 제2 측면에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염을 제공한다.
제3 측면에서 본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염의 용도를 제공한다.
제4 측면에서 본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능 한 에스테르 또는 산 부가염의 용도를 제공한다.
제5 측면에서 본 발명은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
제6 측면에서 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제7 측면에서 본 발명은
a) R1 및 R2가 함께 O인 화학식 I의 화합물에 대하여, 적합한 커플링 시약, 예를 들어 TBTU 또는 HATU, 및 염기, 예를 들어 휘니그 염기(Huenig's base) 또는 트리에틸 아민을 사용하여 화학식 IV의 카르복실산을 화학식 V의 임의로 보호된 아민 또는 이의 염과 커플링시키는 단계, 및 이어서 필요한 경우 탈보호 단계:
Figure 112009020841198-PCT00007
b) R1 및 R2가 둘다 H인 화학식 I의 화합물에 대하여, 환원성 아미노화 조건하에 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드를 사용하여 화학식 VI의 알데히드를 화학식 V의 임의로 보호된 아민 또는 이의 염과 반응시키는 단계, 및 이어서 임의의 탈보호 단계:
Figure 112009020841198-PCT00008
c) R1 및 R2 중 하나가 알킬이거나 또는 R1 및 R2가 함께 O인 화학식 I의 화합물에 대하여, 염기, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸 아민의 존재하에 화학식 VII의 임의로 보호된 아닐린을 화학식 VIII의 술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계, 및 이어서 임의의 탈보호 단계:
Figure 112009020841198-PCT00009
d) R3 상의 하나의 임의의 치환기가 COOH인 화학식 I의 화합물에 대하여, 염기, 예를 들어 피리딘 또는 DMAP의 존재하에 화학식 IX의 중합체-결합된 아닐린을 화학식 VIII의 술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계, 및 이어서 중합체로부터의 산성 절단 단계:
Figure 112009020841198-PCT00010
를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한 다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다.
본 발명의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되고, 통상의 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상이성질체는 통상의 방식으로, 예를 들어 키랄 보조제를 사용하는 분별 결정화에 의해 또는 임의로는 키랄상을 포함하는 분리에 의해 또는 상응하는 비대칭적으로 치환된, 예를 들어 광학 활성의 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
제8 측면에서 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화합물, 및 면역억제제 또는 면역조절제, 소염제, 화학요법제, 칼시네우린 억제제, mTOR 억제제, 코르티코스테로이드; PKC 억제제, JAK3 키나제 억제제, 면역억제 모노클로날 항체, 접합 분자 억제제 또는 항-감염제로부터 선택된 활성 작용제의 조합물을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다:
약어:
AcOH: 아세트산
BOC: t-부틸옥시카르보닐
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 에틸-디이소프로필-아민, 휘니그 염기, DIEA
DMAP: 디메틸-피리딘-4-일-아민
DMA: N,N-디메틸-아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시-에탄
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
EDC: (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
에테르: 에톡시-에탄
EtOAc: 아세트산 에틸 에스테르
EtOH: 에탄올
Fmoc: (9H-플루오렌-9-일)-메톡시카르보닐
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 벤조트리아졸-1-올
LAH: 리튬 알루미늄히드리드
MeOH: 메탄올
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
TBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA: 트리플루오로-아세트산
THF: 테트라히드로푸란
rt: 체류 시간
1H-NMR 스펙트럼은 바리안 게미니(Varian Gemini) 400 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 유의한 피크를 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은) 및 양성자의 수의 순서로 표로 만들었다. 전자 분무 이온화 (ESI) 질량 스펙트럼은 헤울렛 패커드(Hewlett Packard) 5989A 질량 분광계 상에서 기록하였다. 질량 분석법은 전하에 대한 질량의 비율로서 기록하였다. 하기 HPLC 방법을 사용하여 정제하고 생성물을 특징화시켰다.
방법 A (정제용): 방법507509: 정제용 HPLC
워터스(Waters) 정제용 HPLC 기기. 컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis)TM dC18, 100x30 mm, 5 ㎛, 역상. 용출액 A: 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴. 유속: 30 ml/분. 검출: 광다이오드 어레이 검출기(Photodiode Array Detector). 방법: 1.0분에 걸쳐 A 중 5％ B 일정용매조성, 이어서 14분에 걸쳐 A 중 5-100％ B 구배, 이어서 1.5분에 걸쳐 일정용매조성 A 중 100％ B.
방법 B: 방법507.102
워터스 2795 알리안스(Alliance) HT 기기. 컬럼: 엑스테라(XTerra) MS C18, 50x4.6 mm, 5 ㎛, 역상. 용출액 A: 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴, 0.1％ 트리플루오로아세트산. 유속: 2 ml/분. 검출: 광다이오드 어레이 검출기, 마이크로매스(Micromass) ZQ, ELSD. 방법: 8분에 걸쳐 A 중 5-100％ B 구배.
방법 C: 방법507.102단축법
워터스 2795 알리안스 HT 기기. 컬럼: 썬파이어(SunFire) C18 20x4.6mm, 3.5 ㎛, 역상. 용출액 A: 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴, 0.1％ 트리플루오로아세트산. 유속: 3 ml/분. 검출: 광다이오드 어레이 검출기, 마이크로매스 ZQ, ELSD. 방법: 4분에 걸쳐 A 중 5-100％ B 구배.
방법 D: 방법507.701:
워터스 2795 알리안스 HT 기기. 컬럼: 마케레이-나겔(Macherey-Nagel) C-18, 뉴클레오실(Nucleosil), 70x4.6 mm, 3 ㎛, 역상. 용출액 A: 물, 0.05％ 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴, 0.05％ 트리플루오로아세트산. 유속: 1.4 ml/분. 검출: 광다이오드 어레이 검출기, 질량 분광계. 방법: 8분에 걸쳐 A 중 5-95％ B 구배.
방법 E: 표준-4.5분-215 nm:
머크 히타치 라크롬(Merck Hitachi LaChrom) 기기. 컬럼: 인터킴 모듈로 카트(Interchim Modulo Cart) QS 업티스피어(Uptisphere) 3 ㎛ ODB, 50 x 4.6 mm, 역상. 용출액 A: 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴, 0.1％ 트리플루오로아세트산. 유속: 1.8 ml/분. 검출: UV (215nm). 방법: 0.5분에 걸쳐 A 중 5％ B 일정용매조성, 이어서 2분에 걸쳐 A 중 10-95％ B 구배, 이어서 1.4분에 걸쳐 A 중 일정용매조성 95％ B.
이 실시예에 사용된 모든 시약, 출발 물질 및 중간체는 상업 공급처로부터 구입가능하거나, 또는 당업자들에게 공지된 방법으로 용이하게 제조된다.
벤즈아미드 유도체의 합성
본 발명의 작용제는 고체 지지체 상에서 또는 용액 중에서 또는 두 기술의 조합으로 제조될 수 있다.
고체 지지체 상에서의 합성
고체 지지체 상의 반응 순서에 대한 예시 실시예는 하기 반응식 1에 나타낸다. 보호된 (예를 들어 FMOC) 아미노산을 통상적으로 그의 카르복실기를 통해 고체 지지체에 부착시켰다. 보호기의 절단, 보호된 바이아릴 산을 사용한 아미드화, 보호기의 절단, 술포닐 클로라이드를 사용한 술폰아미드화 및 마지막으로 수지로부터의 산 절단으로 목적 생성물을 수득하였고, 이것은 용액 중 표준 화학 변환에 의해 추가 변형시킬 수 있다.
Figure 112009020841198-PCT00011
실시예 1
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2,4,5-트리클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00012
(1) (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부티르산 4-메톡시-벤질폴리스티릴 에스테르 (1)
Figure 112009020841198-PCT00013
왕 수지(Wang Resin)ref (5.0 g, 로딩 1.8 mmol/g, 9.0 mmol)의 현탁액에 1/1 DMA/THF (42 ml) 중 N-L-Fmoc-발린 (9.2 g, 27.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20분 동안 실온에서 궤도 진탕기 상에서 진탕시킨 후에, 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1.87 ml, 27.0 mmol) 및 피리딘 (3.23 ml, 45.0 mmol)을 첨가하였다. 교반을 18시간 동안 다시 시작하였다. 그 시간 후에, 표제의 수지 1을 배수시키고, DMA, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
(2) (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 4-벤질옥시-폴리스티릴 에스테르 (2)
Figure 112009020841198-PCT00014
단계 1에서 얻어진 수지 1 (9.0 mmol)을 피페리딘과 DMA의 혼합물 (1/4, 42 ml) 중에 현탁시키고, 궤도 진탕기 상에서 20분 동안 진탕시킨 후에, 배수시키고 상기 용액으로 세척하였다. 이 절차를 1회 더 반복한 후에, DMA, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하였다. 이어서 표제 수지 2를 진공하에 건조시켰다.
(3) (S)-2-{[3'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 4-벤질옥시-폴리스티릴 에스테르 (3)
Figure 112009020841198-PCT00015
단계 2에서 얻어진 수지 2 (결합종의 3.6 mmol)를 NMP (36 ml) 중 HATU (4.2 g, 10.8 mmol), DIPEA (3.77 ml, 21.6 mmol) 및 3'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (4.75 g, 10.8 mmol)의 미리 형성된 용액으로 2시간 동안 60℃에서 처리하였다. 이 시간 후에, 수지를 배수시키고, DMA, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하여 표제 수지 3을 수득하였다.
(4) (S)-2-[(3'-아미노-바이페닐-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-펜탄산 4-벤질옥시-폴리스티릴 에스테르 (4)
Figure 112009020841198-PCT00016
단계 3에서 얻어진 수지 3 (결합종의 3.6 mmol)을 피페리딘과 DMA의 혼합물 (1/4, 36 ml) 중에 현탁시키고, 궤도 진탕기 상에서 20분 동안 진탕시킨 후에, 배수시키고, 상기 용액으로 세척하였다. 상기 절차를 1회 더 반복한 후에, DMA, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하였다. 이어서, 표제 수지 4를 진공하에 건조시켰다.
(5) (S)-3-메틸-2-{[3'-(2,4,5-트리클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4- 카르보닐]-아미노}-부티르산 4-벤질옥시-폴리스티릴 에스테르 (5)
Figure 112009020841198-PCT00017
단계 4에서 얻어진 수지 4 (결합종의 0.18 mmol)를 DCE (2 ml) 중 피리딘 (516 ㎕, 7.20 mmol), DMAP (20.2 mg, 0.16 mmol) 및 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 (509 mg, 1.8 mmol)의 미리 형성된 용액으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 궤도 진탕기 상에서 진탕시켰다. 이어서, 수지를 DMA, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하고, 진공하에 완전히 건조시켜 표제 수지 5를 수득하였다.
(6) (S)-3-메틸-2-{[3'-(2,4,5-트리클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
수지 5 (결합종 0.18 mmol)를 1시간 동안 실온에서 TFA와 DCM의 1/1 혼합물 (2 ml)로 처리하였다. 상기 수지를 배수시키고, DCM (2 ml, 3회)으로 세척하였다. 이어서, 합친 유기상을 농축하고, 최소의 메탄올 중에 용해시키고, AP-RP-HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 실시예 1의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
HPLC rt = 6.32분 (방법 D), MS (ESI): 554-557 [M+H]+.
Figure 112009020841198-PCT00018
실시예 2
(S)-2-{[3'-(3,4-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00019
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 3,4-디클로로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00020
실시예 3
(S)-3-메틸-2-{[3'-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00021
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00022
실시예 4
{[3'-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00023
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00024
실시예 5
(S)-2-{[3'-(5-클로로-나프탈렌-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00025
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 5-클로로-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00026
실시예 6
(S)-2-{[3'-(4-클로로-3-메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00027
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00028
실시예 7
(S)-2-{[3'-(2,4-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00029
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5- 트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,4-디메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00030
실시예 8
(S)-2-{[3'-(2,4-디클로로-5-메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00031
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,4-디클로로-5-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00032
실시예 9
(S)-2-{[3'-(2,5-디클로로-3,6-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00033
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,5-디클로로-3,6-디메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00034
실시예 10
(S)-2-{[3'-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00035
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00036
실시예 11
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00037
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 5.97분 (방법 D), MS (ESI): 495 [M+H]+.
실시예 12
(S)-2-{[3'-(2,3-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00038
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 5.97분 (방법 D), MS (ESI): 495 [M+H]+.
실시예 13
(S)-2-{[3'-(3-클로로-2-메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00039
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-클로로-2-메틸 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 5.93분 (방법 D), MS (ESI): 500-502 [M+H]+.
실시예 14
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2-메틸-5-니트로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00040
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2-메틸-5-니트로-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 5.62분 (방법 D), MS (ESI): 512 [M+H]+.
실시예 15
(S)-2-{[3'-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00041
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.71분 (방법 B), MS (ESI): 525 [M+H]+.
실시예 16
(S)-2-{[3'-(3,5-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00042
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 3,5-디클로로-벤젠벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.88분 (방법 B), MS (ESI): 520-522 [M+H]+.
실시예 17
(S)-2-{[3'-(2,4-디클로로-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00043
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,4-디클로로-벤젠벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.68분 (방법 B), MS (ESI): 520-522 [M+H]+.
실시예 18
(S)-3-메틸-2-[(3'-펜타메틸벤젠술포닐아미노-바이페닐-4-카르보닐)-아미노]-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00044
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 펜타메틸벤젠벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.92분 (방법 B), MS (ESI): 523 [M+H]+.
실시예 19
(S)-3-메틸-2-{[3'-(2,3,5,6-테트라메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00045
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,3,5,6-테트라메틸벤젠벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.82분 (방법 B), MS (ESI): 509 [M+H]+.
실시예 20
(S)-2-{[3'-(2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00046
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2,5-디메틸벤젠벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.50분 (방법 B), MS (ESI): 481 [M+H]+.
실시예 21
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산
Figure 112009020841198-PCT00047
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-L-이소류신 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00048
실시예 22
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00049
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 6.17 분 (방법 D), MS (ESI): 515-517 [M+H]+.
실시예 23a
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00050
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-글리신 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.48 분 (방법 B), MS (ESI): 472-474 [M+H]+.
실시예 23b
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세테이트메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-암모늄
Figure 112009020841198-PCT00051
MeOH 2.5 ml 중 실시예 23a (100 mg, 0.211 mmol)의 용액을 MeOH 2.5 ml 중 (2R,3R,4R,5S)-6-메틸아미노-헥산-1,2,3,4,5-펜타놀 (N-메틸-D-글루카민, 41.3 mg, 0.211 mmol)의 용액과 혼합하였다. 맑은 용액을 여과하고 증발 건조시켜 백색 발포체를 수득하였다. 이것을 에테르로 연화처리하고 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI): 471-473 [M-H]-.
실시예 24
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00052
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-D-발린 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 5.12 분 (방법 B), MS (ESI): 515-517 [M+H]+.
실시예 25
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00053
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-L-알라닌 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 3.51 분 (방법 E), MS (ESI): 487-489 [M+H]+.
실시예 26
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00054
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-L-페닐알라닌 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00055
실시예 27
(S)-1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00056
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-L-프롤린 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00057
실시예 28a
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00058
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-O-tBu-L-세린 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00059
실시예 28b
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피오네이트 메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-암모늄
Figure 112009020841198-PCT00060
MeOH 20 ml 중 실시예 28a의 화합물 (1 g, 2 mmol)의 용액을 MeOH 40 ml 중 (2R,3R,4R,5S)-6-메틸아미노-헥산-1,2,3,4,5-펜타놀 (N-메틸-D-글루카민, 388 mg, 2 mmol)의 용액과 혼합하였다. 맑은 용액을 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 이것을 에테르로 연화처리하고 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 29
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-메틸- 아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00061
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 N-Fmoc-L-사르코신 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00062
실시예 30
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00063
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-프로피온산 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00064
실시예 31
(S)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00065
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 (S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-부티르산 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 4.52 분 (방법 B), MS (ESI): 500-502 [M+H]+.
실시예 32
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00066
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-부티르산 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00067
실시예 33
(R)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-4-메틸-펜탄산
Figure 112009020841198-PCT00068
상기 화합물을 실시예 1과 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 N-Fmoc-L-발린 대신 (R)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-메틸-펜탄산 및 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00069
실시예 34
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00070
(1) 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피온산 (2-클로로-페닐)-(4-폴리스티릴-페닐)-페닐-메틸 에스테르 (6)
Figure 112009020841198-PCT00071
2-클로로트리틸 클로라이드 수지ref (150 mg, 로딩 1.05 mmol/g, 0.16 mmol)의 현탁액에 DCM (1.6 ml) 중 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피온산 (155 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA (165 ㎕, 0.96 mmol)의 미리 형성된 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 18시간 동안 실온에서 궤도 진탕기 상에서 진탕시켰다. 이 시간 후에, 표제 수지 6을 배수시키고, DMA, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
(2) 2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산
상기 수지 6을 실시예 1의 단계 2 내지 5에 기재된 바와 같이 처리하되, 단계 5에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하였다. 생성된 수지를 TFA와 DCM의 1/1 혼합물 (2 ml)로 1시간 동안 실온에서 처리하고, 배수시키고, DCM (2 ml, 3회)으로 세척하였다. 이어서 합친 유기상을 농축하고, 최소의 메탄올 중에 용해시키고, AP-RP-HPLC (방법 A)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 실시예 34의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. HPLC rt = 4.63분 (방법 B), MS (ESI): 501-503 [M+H]+.
Figure 112009020841198-PCT00072
실시예 35
(S)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00073
상기 화합물을 실시예 34와 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피온산 대신 (S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-페닐-부티르산을 사용하여 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00074
실시예 36
(R)-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00075
상기 화합물을 실시예 34와 동일한 합성 순서를 이용하되 단계 1에서 2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피온산 대신 (S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판산을 사용하여 합성하였다. HPLC rt = 5.00 분 (방법 B), MS (ESI): 563-565 [M+H]+.
Figure 112009020841198-PCT00076
실시예 37
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00077
(1) (4-폴리스티릴옥시-2,6-디메톡시-벤질)-(3-메톡시-프로필)-아민 (7)
Figure 112009020841198-PCT00078
시판 구입가능한 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌 (25 g, 1 mmol/g, 25 mmol)를 DCE와 트리메톡시-메탄의 10/3 혼합물 (150 ml)로 4 회 세척하였다. 이어서, 수지를 상기 DCE와 트리메톡시-메탄의 10/3 혼합물 (150 ml) 중에 다시 용해시키고, 1-아미노-3-메톡시-프로판 (11.1 g, 125 mmol)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 궤도 진탕기 상에서 실온에서 16시간 동안 진탕시킨 후에, 상기 수지를 배수시키고, DMA, THF 및 DCM으로 차례로 세척하였다. 이어서, DCM 중 MeOH (5.1 ml, 125 mmol), AcOH (7.2 ml, 125 mmol) 및 보란-피리딘 착물 (125 mmol)의 미리 형성된 용액을 상기 수지에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 다시 진탕시켰다. 이어서, 수지를 최종적으로 배수시키고, DMA, AcOH/DMA (1/19), DMA, THF/H2O (9/1), THF, DCM, MeOH, THF, MeOH로 차례로 세척하였다. 표제 수지 7을 마지막으로 일정 중량으로 진공하에 완전히 건조시켰다.
(2) {4'-[(4-폴리스티릴옥시-2,6-디메톡시-벤질)-(3-메톡시-프로필)-카르바모일]-바이페닐-3-일}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (8)
Figure 112009020841198-PCT00079
상기 단계를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방식으로 수행하였다.
(3) 3'-아미노-바이페닐-4-카르복실산 (4-폴리스티릴옥시-2,6-디메톡시-벤질)-(3-메톡시-프로필)-아미드 (9)
Figure 112009020841198-PCT00080
상기 단계를 실시예 1의 단계 4와 동일한 방식으로 수행하였다.
(4) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (4-에톡시-2,6-디메톡시-벤질)-(3-메톡시-프로필)-아미드 (10)
Figure 112009020841198-PCT00081
상기 단계를 실시예 1의 단계 5와 동일한 방식으로 수행하였다.
(5) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드
단계 4로부터의 수지 10 (결합종의 0.12 mmol)을 TFA와 DCM의 1/4 혼합물 (2 ml)로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 수지를 배수시키고, DCM (2 ml, 3회)으로 세척하였다. 이어서 합친 유기상을 농축하고, 최소의 메탄올 중에 용해시키고, AP-RP-HPLC (방법 A)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 실시예 37의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. HPLC rt = 6.33분 (방법 D), MS (ESI): 487-489 [M+H]+.
실시예 38
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00082
DMF (180 ㎕) 중 실시예 22의 화합물 (15 mg, 0.027 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (19 ㎕, 0.135 mmol) 및 HATU (11.5 mg, 0.029 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, MeOH 중 암모니아의 용액 (7M, 50 ㎕, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 교반을 1시간 동안 다시 시작한 후에, AP-RP-HPLC (방법 A)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 실시예 38의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. HPLC rt = 4.79분 (방법 D), MS (ESI): 536-538 [M+Na]+.
실시예 39
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-2-메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00083
암모니아 대신 메틸아민을 사용하여 실시예 38의 화합물과 유사하게 합성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00084
실시예 40
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-디메틸카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00085
암모니아 대신 디메틸아민을 사용하여 실시예 38의 화합물과 유사하게 합성하였다. HPLC rt = 5.32분 (방법 B), MS (ESI): 542-544 [M+H]+.
용액 중 합성
본 발명의 작용제는 또한 하기 반응식 2a에 나타낸 바와 같이, 상응하는 아릴 할라이드를 사용하는 보론산의 스즈끼(Suzuki) 커플링, 적절한 술포닐 클로라이드를 사용하는 술폰아미드화, 에스테르 절단 및 아미드 커플링, 및 임으로는 이후 탈보호 단계를 포함하는 반응 순서로 용액 중에서 제조될 수 있다:
Figure 112009020841198-PCT00086
실시예 41
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00087
(1) 3'-아미노-2'-메틸-바이페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (11)
Figure 112009020841198-PCT00088
DME (2.60 ml) 중 3-브로모-2-메틸-페닐아민 (100 mg, 0.54 mmol), (4-메톡 시카르보닐페닐)-보론산 (106 mg, 0.59 mmol), 탄산나트륨 2M 수용액 (1.30 ml, 2.60 mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스피노팔라듐 (31 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 17분 동안 150℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 플로리실(Florisil)® 상에서 여과하였다. 유기층을 따라버리고 농축하여 중유(thick oil)를 얻고, 이것을 1％ 농도의 NH4OH를 함유한 헥산과 EtOAc의 구배 (10％ 극성 용매부터 100％ 극성 용매까지)를 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축한 후에, 표제 화합물 11을 중유로서 수득하였다.
(2) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (12)
Figure 112009020841198-PCT00089
DCE (0.90 ml) 중 화합물 11 (80 mg, 0.33 mmol)의 용액에 0℃에서 DCE (1.00 ml) 중 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (79 mg, 0.33 mmol) 및 피리딘 (63 ㎕, 0.65 mmol)의 미리 형성된 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc (10 ml)로 희석시켰다. 매질을 1N 염산 수용액 (10 ml)으로 3회 세척하고, 염수 (10 ml)로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 고체로 농축하였다. 조 물질을 1％ 농도의 NH4OH를 함유한 헥산과 EtOAc의 구배 (10％ 극성 용매부터 100％ 극성 용매까지)를 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축한 후에, 표제 화합물 12를 백색 분말로서 수득하였다.
(3) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르복실산 (13)
Figure 112009020841198-PCT00090
화합물 12 (80.0 mg, 0.18 mmol)를 THF와 물의 1/1 혼합물 (1 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 수화물 (7.5 mg, 0.18 mmol)로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압하에 메탄올을 조심스럽게 증발시켰다. 생성된 수성상을 물 (5 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (5 ml)로 2회 추출하였다. 이어서, 수성상을 0.1 N 염산 수용액으로 pH 1까지 산성화시키고, EtOAc (5 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 화합물 13을 갈색 분말로서 수득하였다.
(4) {[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
산 13 (15 mg, 0.035 mmol) 및 글리신 tert-부틸 에스테르 (6.9 mg, 0.052 mmol)를 DMA (300 ㎕) 중에 용해시키고, HATU (20.0 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA (18.3 ㎕, 0.105 mmol)로 처리하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물 을 메탄올로 희석시키고, 정제용 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고 증발 건조시키고, 2시간 동안 실온에서 DCM 중 TFA의 1/1 혼합물로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 조물질을 tert-부탄올 중에 용해시키고 동결건조시켜 실시예 41의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00091
실시예 42
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00092
상기 화합물의 합성을 단계 4에서 글리신 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 41의 합성과 유사하게 수행하였다.
Figure 112009020841198-PCT00093
실시예 43
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00094
상기 화합물의 합성을 실시예 41의 합성과 유사하게 수행하되 단계 1에서 3-아미노페닐보론산 및 4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00095
실시예 44
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00096
상기 화합물의 합성을 실시예 43의 합성과 유사하게 수행하되 글리신 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00097
실시예 45
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카 르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00098
(1) 3'-아미노-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (14)
Figure 112009020841198-PCT00099
DME (12 ml) 및 중탄산나트륨 수용액 (10％, 12.8 ml, 15.28 mmol) 중 4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.183 mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스피노팔라듐 (126 mg, 0.109 mmol)의 혼합물에 (3-아미노페닐)-보론산 일수화물 (338 mg, 2.183 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 100℃로 가열하였다. 또다른 부분의 (3-아미노페닐)-보론산 일수화물 (169 mg, 1.09 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (50 ml) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/2％ 내지 10％의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 14를 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00100
(2) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (15)
Figure 112009020841198-PCT00101
DCE (14 ml) 중 아닐린 14 (339 mg, 1.405 mmol) 및 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (336 mg, 1.405 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸-아민 (393 ㎕, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc (50 ml)로 희석시켰다. 매질을 2N-HCl (25 ml)로 2회, 염수 (25 ml)로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/2％ 내지 10％ EtOAc)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축한 후에, 표제 화합물 15를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00102
(3) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 (16)
Figure 112009020841198-PCT00103
에스테르 15 (223 mg, 0.501 mmol)를 THF, 물 및 에탄올의 1/1/1 혼합물 (5 ml) 중에 용해시키고, 고체 KOH (112 mg, 2.004 mmol)로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후에, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 수성상을 물 (10 ml)로 희석시키고, 에테르 (20 ml)로 1회 추출하였다. 이어서 수성상을 2N-HCl로 pH 1까지 산성화시키고, EtOAc (20 ml)로 3회 추출 하였다. 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 화합물 16을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00104
(4) (S)-3-tert-부톡시-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (17)
Figure 112009020841198-PCT00105
산 16 (210 mg, 0.488 mmol), (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (159 mg, 0.732 mmol) 및 DIPEA (336 ㎕, 1.952 mmol)를 DMF (5 ml) 중에 용해시키고, TBTU (162 mg, 0.488 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 고진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/1％ 내지 10％의 EtOAc)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축한 후에, 표제 화합물 17을 백색 분말로서 수득하였다.
(5) (S)-3-tert-부톡시-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
에스테르 17 (170 mg, 0.27 mmol)을 DCM (3 ml) 중에 용해시키고, TFA (3 ml)로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, 2N-NaOH (10 ml)로 추출하였다. 이어서 수성층을 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc (30 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/2％ 내지 100％의 EtOAc)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축한 후에, 실시예 45의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00106
실시예 46
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00107
상기 화합물의 합성을 실시예 45의 합성과 유사하게 수행하되 단계 4에서 (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00108
실시예 47
(2S,3R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00109
상기 화합물의 합성을 실시예 45의 합성과 유사하게 수행하되 단계 4에서 (2S,3R)-2-아미노-3-히드록시-부티르산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00110
실시예 48
(S)-3-tert-부톡시-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00111
(1) (S)-3-tert-부톡시-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (18)
Figure 112009020841198-PCT00112
DCM (20 ml) 중 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 (1 g, 2.33 mmol), (S)- 2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (739 mg, 3.49 mmol), 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.3 mmol) 및 HOBt 일수화물 (356 mg, 2.33 mmol)의 교반된 혼합물에 고체 EDC 히드로클로라이드 (535 mg, 2.79 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석시키고, 2N-HCl (50 ml), 물 (50 ml), 10％ 탄산나트륨 (50 ml) 및 염수 (20 ml)로 2회 세척하였다. 이어서 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 표제 생성물 18을 백색 발포체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
임의로는, 조물질을 시클로헥산/5％ 내지 50％의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
MS (ESI): 587-589 [M+H]+
(2) (S)-3-tert-부톡시-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
상기 단계로부터의 에스테르 18 (1.39 g, 2.37 mmol)을 THF (40 ml) 중에 용해시키고, 수성 1M-LiOH (9.5 ml, 9.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 대부분의 THF를 증발시키고, 잔류물을 물 (50 ml)로 희석시키고, 에테르 (100 ml)로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 2N-HCl로 산성화시키고, 에테르 (2회, 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 실시예 48의 표제 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00113
실시예 49
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00114
상기 화합물의 합성을 PJ@1의 합성의 단계 1과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 아미노 에스테르 29 (실시예 124의 제법 참조)를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00115
실시예 50
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00116
표제 화합물을 PJ@1의 단계 2에 기재된 바와 같이 실시예 49의 화합물의 LiOH-가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00117
실시예 51
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00118
표제 화합물을 실온에서 디옥산 중 과량의 4M HCl을 사용한 실시예 50의 화합물의 표준 Boc-절단에 이은 증발에 의해 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00119
실시예 52
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00120
표제 화합물을 실시예 129와 유사하게 실시예 51의 화합물의 에스테르화에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00121
실시예 53
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00122
표제 화합물을 실온에서 DCM 중 과량의 TFA를 사용하여 실시예 49의 화합물을 표준 Boc-절단시킨 다음 증발시켜 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00123
실시예 54
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00124
상기 화합물의 합성을 실시예 162의 단계 3에 기재된 절차에 따라 실시예 53의 화합물을 수성 포름알데히드로 환원성 아미노화시킴으로써 달성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00125
실시예 55
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00126
표제 화합물을 PJ@1의 단계 2와 유사하게 실시예 54의 화합물의 LiOH-가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00127
실시예 56
1-아세틸-3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00128
실시예 51 (183.3 mg, 0.284 mmol)을 THF (1 ml) 중에 용해시켰다. 0℃에서 2N NaOH 용액 (0.59 ml, 1.20 mmol)을 첨가한 다음, 아세틸 클로라이드 (0.022 ml, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 1 N HCl 용 액 (50 ml)으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)로 실시예 56의 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00129
실시예 57
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00130
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 1-아미노-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00131
실시예 58
1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00132
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00133
실시예 59
(2S,3S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00134
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 (2S,3S)-2-아미노-3-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00135
실시예 60
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00136
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 (S)-2-아미노-3-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00137
실시예 61
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-3-메틸-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00138
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 (S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00139
실시예 62
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카 르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00140
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 (S)-2-아미노-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00141
실시예 63
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00142
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 (S)-2-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00143
실시예 64
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00144
상기 화합물의 합성을 실시예 48의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 45의 단계 4로부터의 산 16 및 아미노-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00145
실시예 65
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 시아노메틸-아미드
Figure 112009020841198-PCT00146
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 16 및 아미노-아세토니트릴을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00147
실시예 66
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00148
상기 화합물의 합성을 실시예 88의 합성과 유사하게 달성하되 상기로부터의 실시예 PJ#10의 니트릴을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00149
실시예 67
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00150
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 16 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00151
실시예 68
{[5'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보 닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00152
상기 화합물의 합성을 실시예 41의 합성과 유사하게 달성하되 단계 1에서 3-브로모-2-메틸-페닐아민 대신 3-브로모-4-메틸-페닐아민을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00153
실시예 69
(S)-2-{[5'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-2'-메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00154
상기 화합물의 합성을 실시예 68의 합성과 유사하게 달성하되 글리신 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00155
실시예 70
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메톡시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00156
상기 화합물의 합성을 실시예 41의 합성과 유사하게 달성하되 단계 1에서 3-아미노페닐보론산 및 4-브로모-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00157
실시예 71
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메톡시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00158
상기 화합물의 합성을 실시예 70의 합성과 유사하게 달성하되 글리신 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00159
실시예 72
(S)-2-({5-[3-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-페닐]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00160
(1) (S)-2-(4-브로모-2-히드록시-벤조일아미노)-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (19)
Figure 112009020841198-PCT00161
4-브로모-2-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (1000 mg, 4.61 mmol) 및 HATU (2100 mg, 5.53 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, DIPEA (2.90 ml, 16.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 5분 교반한 후에, (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1450 mg, 5.53 mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 교반을 다시 시작하였다. 이어서, 매질을 농후한 시럽으로 농축하였다. 이것을 EtOAc (75 ml) 중에 용해시키고, 1M HCl 수용액 (2x75 ml) 및 pH 7 수성 포스페이트 완충액 (75 ml)으로 차례로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 조 생성물을 헥산 중 EtOAc 10％ 내지 30％ 구배를 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19를 백색 분말로서 수득하였다.
(2) (S)-2-(2-벤질옥시-4-브로모-벤조일아미노)-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (20)
Figure 112009020841198-PCT00162
탄산세슘 (376 mg, 1.14 mmol) 및 화합물 19 (200 mg, 0.48 mmol)를 함께 DMF (2.0 ml) 중에 용해시키고, 벤질 브로마이드 (103 ㎕, 0.86 mmol)로 처리하였다. 생성된 매질을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후에 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 (5 ml)으로 희석시키고, EtOAc (3x 5 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 생성물 20을 수득하였다.
(3) (S)-2-[(3'-아미노-3-벤질옥시-바이페닐-4-카르보닐)-아미노]-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (21)
Figure 112009020841198-PCT00163
상기 화합물을 화합물 14의 합성을 위해 사용되는 방식과 유사한 방식으로 합성하되 4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 대신 화합물 20을 사용하였다.
(4) (S)-2-{[3-벤질옥시-3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이 페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (22)
Figure 112009020841198-PCT00164
상기 화합물을 화합물 15의 합성을 위해 사용되는 방식과 유사한 방식으로 합성하되 화합물 14 대신 21을 사용하였다.
(5) (S)-2-({5-[3-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-페닐]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-3-히드록시-프로피온산
중간체 22를 1시간 동안 실온에서 TFA로 처리하였다. 이어서, TFA를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 DMA, 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 정제용 역상 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 이어서 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 실시예 72의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00165
실시예 73
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-이소부톡시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00166
상기 화합물의 합성을 실시예 72의 합성과 유사하게 달성하되 단계 2에서 벤질 브로마이드 대신 이소부틸 브로마이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00167
실시예 74
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-(2-메톡시-에톡시)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00168
상기 화합물의 합성을 실시예 72의 합성과 유사하게 달성하되 단계 2에서 벤질 브로마이드 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00169
실시예 75
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-프로폭시-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00170
상기 화합물의 합성을 실시예 72의 합성과 유사하게 달성하되 단계 2에서 벤질 브로마이드 대신 프로필 브로마이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00171
실시예 76
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-(피리딘-3-일메톡시)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00172
상기 화합물의 합성을 실시예 72의 합성과 유사하게 달성하되 단계 2에서 벤질 브로마이드 대신 3-브로모메틸-피리딘을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00173
실시예 77
{4-[5-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-3-일]-벤조일아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00174
상기 화합물의 합성을 실시예 41의 합성과 유사하게 달성하되 단계 1에서 3-브로모-2-메틸-페닐아민 대신 3-아미노-5-브로모-피리딘을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00175
실시예 78
(S)-2-{4-[5-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-3-일]-벤조일아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00176
상기 화합물의 합성을 실시예 77의 합성과 유사하게 달성하되 글리신 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다. HPLC rt = 5.42 분 (방법 D), MS (ESI): 503-505 [M+H]+.
실시예 79
(S)-2-({5-[3-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-페닐]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00177
상기 화합물의 합성을 실시예 45의 합성과 유사하게 달성하되 단계 1에서 4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 대신 5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하였다. HPLC rt = 2.04 분 (방법 C), MS (ESI): 505-507 [M+H]+.
실시예 80
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00178
(1) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (23)
Figure 112009020841198-PCT00179
상기 화합물의 합성을 화합물 12의 합성과 유사하게 달성하되 화합물 11 대신 시판 구입가능한 3'-아미노-바이페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하였다.
(2) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (24)
Figure 112009020841198-PCT00180
상기 화합물의 합성을 화합물 13의 합성과 유사하게 달성하였다.
(3) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
산 24 (50.0 mg, 0.119 mmol), HATU (48.5 mg, 0.125 mmol) 및 트리에틸아민 (33.3 ㎕, 0.238 mmol)을 DMF (0.6 ml) 중에서 5분 동안 실온에서 함께 교반한 후에, 1-아미노-2-히드록시에탄 (8.0 ㎕, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 120℃에서 5분 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물을 마지막으로 메탄올 및 물로 희석시키고, 정제용 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고 증발 건조시키고, 조물질을 tert-부탄올 중에 용해시키고 동결건조시켜 실시예 80의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. HPLC rt = 4.26 분 (방법 B), MS (ESI): 459-461 [M+H]+.
실시예 81
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00181
상기 화합물의 합성을 실시예 80의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-2-히드록시에탄 대신 2-아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하였다. HPLC rt = 4.48 분 (방법 B), MS (ESI): 517-519 [M+H]+.
실시예 82
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00182
상기 화합물의 합성을 실시예 80의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-2-히드록시에탄 대신 2-아미노-2-메틸-프로판-1,3-디올을 사용하였다. HPLC rt = 4.36 분 (방법 B), MS (ESI): 503-505 [M+H]+.
실시예 83
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00183
상기 화합물의 합성을 실시예 80의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-2-히드록시에탄 대신 2-아미노-프로판-1,3-디올을 사용하였다. HPLC rt = 4.00 분 (방법 B), MS (ESI): 489-491 [M+H]+.
실시예 84
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-2-메틸-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00184
상기 화합물의 합성을 실시예 80의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-2-히드록시에탄 대신 2-아미노-3-히드록시-2-메틸-프로피온산을 사용하였다. HPLC rt = 4.24 분 (방법 B), MS (ESI): 517-519 [M+H]+.
실시예 85
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00185
상기 화합물의 합성을 실시예 80의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-2-히드록시에탄 대신 (S)-3-히드록시-2-메틸아미노-프로피온산을 사용하였다. HPLC rt = 4.11 분 (방법 B), MS (ESI): 517-519 [M+H]+.
실시예 86
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00186
상기 화합물의 합성을 실시예 80의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-2-히드록시에탄 대신 D-세린을 사용하였다. HPLC rt = 4.12 분 (방법 B), MS (ESI): 503-505 [M+H]+.
실시예 87
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 시아노메틸-아미드
Figure 112009020841198-PCT00187
실시예 80의 단계 2로부터의 산 24 (105 mg, 0.252 mmol), DIPEA (129 ㎕, 0.756 mmol) 및 아미노-아세토니트릴 (21 mg, 0.378 mmol)을 DMF (2 ml) 중에 용해 시켰다. 이어서 TBTU (81 mg, 0.252 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에 재용해시키고, 2N-HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (DCM/0％ 내지 2％ 메탄올)로 정제하여 실시예 87의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00188
실시예 88
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00189
DME (1.5 ml) 중 실시예 87의 화합물 (45 mg, 0.099 mmol), 아지도트리메틸실란 (23 mg, 0.198 mmol) 및 디-n-부틸주석 옥시드 (2.5 mg 0.0099 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 넣고 밀폐시키고, 마이크로파 조사하에 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 바이알을 개봉하고, 추가 부분의 아지도트리메틸실란 및 디-n-부틸주석 옥시드를 첨가하였다. 150℃에서의 가열을 10분 동안 반복하였다. 냉각시킨 후에, 조질 혼합물을 증발 건조시키고, 2N-NaOH (10 ml) 중에 용해시키고, 에테르 (20 ml)로 2회 세척하였다. 수성층을 2N-HCl로 산성화시키고, DCM 으로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 실시예 88의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00190
실시예 89
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00191
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00192
실시예 90
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-플루오로-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00193
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 3-플 루오로-프로필아민을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00194
실시예 91
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2,2-디플루오로-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00195
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 3,3-디플루오로-프로필아민을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00196
실시예 92
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00197
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 3,3,3-트리플루오로-프로필아민을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00198
실시예 93
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00199
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00200
실시예 94
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00201
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00202
실시예 95
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00203
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00204
실시예 96
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00205
상기 화합물의 합성을 실시예 87의 합성과 유사하게 달성하되 산 24 및 2-메톡시-에틸아민을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00206
실시예 97
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (2-아미노-2-메틸-프로필)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00207
실시예 80의 단계 2로부터의 산 24 (184 mg, 0.442 mmol)를 DCM (4 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 상기 용액에 DIPEA (150 ㎕, 0.884 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (69 ㎕, 0.53 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 DCM (4 ml) 중 2-메틸-프로판-1,2-디아민 (390 mg, 4.42 mmol)의 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (10 ml)로 켄칭하고, DCM (20 ml, 2회) 및 에틸 아세테이트 (20 ml, 2회)로 추출하고, 건조 및 증발 후에 실시예 97의 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00208
실시예 98
4-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-피페라진-2-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00209
상기 화합물의 합성을 실시예 80의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-2-히드록시에탄 대신 피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르 및 커플링 시약으로서의 EDC를 사용한 다음, TFA 매개로 BOC-제거하고, THF 중 1M LiOH를 사용하여 메틸 에스테르를 비누화시켰다.
Figure 112009020841198-PCT00210
별법으로, 본 발명의 작용제는 또한, 하기 반응식 2b에 나타낸 바와 같이, 보호된 아닐린 카르복실산과 아민 사이의 아미드 커플링에 이은 적절한 술포닐 클로라이드를 사용한 술폰아미드화, 임의로는 탈보호 단계를 포함하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009020841198-PCT00211
실시예 99
(S)-2-{[3'-(벤조푸란-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00212
(1) (S)-3-tert-부톡시-2-{[3'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (25)
Figure 112009020841198-PCT00213
THF 50 ml 중 3'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-바이페닐-4-카르복실산 (3 g, 6.889 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.647 g, 7.578 mmol)의 용액을 DIPEA (3.55 ml, 20.667 mmol), HOBT (1.024 g, 7.578 mmol) 및 EDC 히드로클로라이드 (1.453 g, 7.578 mmol)로 차례로 처리하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하고, EtOAc (200 ml)로 희석시키고, 2N-HCl (200 ml), 2N-NaOH (100 ml), 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 이어서, 조물질을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/5％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 25를 백색 고체로서 수득하였다.
(2) (S)-2-[(3'-아미노-바이페닐-4-카르보닐)-아미노]-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (26)
Figure 112009020841198-PCT00214
DCM (50 ml) 중 중간체 25 (3.7 g, 5.829 mmol)의 용액을 트리스(2-아미노에 틸)아민 (43.6 ml, 291.5 mmol)으로 처리하고, 40분 동안 교반하였다. 이어서 교반된 흐린 용액에 염수 (60 ml)를 조심스럽게 첨가하였다. 발열 반응을 진정시킨 후에, 수성층을 분리하고, DCM (50 ml)으로 2회 추출하였다. 이어서 합친 유기층을 포스페이트 완충액 (pH 5.6)으로 3회 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조질 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/5％ 내지 20％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 26을 백색 분말로서 수득하였다.
(3) (S)-2-{[3'-(벤조푸란-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
아닐린 26 (100 mg, 0.2 mmol)을 피리딘 (1 ml) 중에 용해시키고, DCM (1 ml) 중 벤조푸란-2-술포닐 클로라이드 (52.5 mg, 0.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 용액을 EtOAc (20 ml)로 희석시키고, 2N-HCl (20 ml)로 3회 세척하고, 포화 중탄산나트륨 (10 ml)으로 1회 세척하였다. 이것을 건조시키고 증발시켰다. 이어서 이 조물질을 DCM (1 ml) 및 TFA (1 ml) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 증발 후에 잔류물을 2N-NaOH (10 ml) 중에 용해시키고, 에테르 (20 ml)로 세척하였다. 이어서 수성층을 pH 약 3으로 산성화시키고 (흐린 침전물이 형성될 때), EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00215
실시예 100
(S)-2-{[3'-(벤조[b]티오펜-3-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00216
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 벤조[b]티오펜-3-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
실시예 101
(S)-3-히드록시-2-{[3'-(티오펜-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00218
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 티오펜-2-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00219
실시예 102
(S)-2-{[3'-(2,4-디메틸-티아졸-5-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미 노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00220
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 2,4-디메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00221
실시예 103
(S)-2-{[3'-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00222
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00223
실시예 104
(S)-2-{[3'-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00224
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00225
실시예 105
(S)-3-히드록시-2-{[3'-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00226
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00227
실시예 106
(S)-2-{[3'-(4,5-디클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00228
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 4,5-디클로로-티오펜-2-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00229
실시예 107
(S)-3-히드록시-2-{[3'-(티오펜-3-술포닐아미노)-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00230
상기 화합물의 합성을 실시예 99의 합성과 유사하게 달성하되 중간체 26 및 티오펜-3-술포닐 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00231
별법으로, 본 발명의 작용제는 또한 하기 반응식 2c에 나타낸 바와 같이, 비보호된 아닐린 보론산과 비보호된 4-브로모-벤조산 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응, 및 이어서 적절한 술포닐 클로라이드를 사용한 술폰아미드화, 및 산 클로라이드 중간체를 사용한 반응의 수단에 의한 적절한 아민의 커플링, 임의로는 이후의 탈보호 단계를 포함하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009020841198-PCT00232
실시예 108
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00233
(1) 3'-아미노-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (27)
Figure 112009020841198-PCT00234
DME (200 ml) 중 4-브로모-2,6-디메틸-벤조산 (1.66 g, 7.23 mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스피노팔라듐 (25 mg, 0.022 mmol) 및 중탄산나트륨 수용액 (10％, 45 ml, 50.6 mmol)의 혼합물에 (3-아미노페닐)-보론산 (1.09 g, 7.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 10℃로 가열하였다. 냉각시킴에 따라, 갈색빛 오일층이 형성되고, 이것을 조심스럽게 따라버렸다. 이어서 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 세척하였다. 2N-HCl로 수성층의 pH를 약 3으로 조정하였고, 이에 따라 약간 점성의 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발로 표제 화합물 27을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00235
(2) 3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 (28)
Figure 112009020841198-PCT00236
DCM과 피리딘의 혼합물 중 아닐린 27 (339 mg, 1.405 mmol)의 용액에 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (336 mg, 1.405 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, EtOAc (50 ml)로 희석시켰다. 매질을 2N-HCl (25 ml), 물 (25 ml) 및 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물 28의 오랜지색 분말을 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00237
(3) (R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이 페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르
DCM (20 ml) 중 산 28 (500 mg, 1.13 mmol) 및 촉매량의 DMF (3방울)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (164 ㎕, 2.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 30 내지 60분 동안 환류로 가열하고, 이에 따라 모든 고체가 용해되었다. 산 클로라이드 중간체가 완전히 형성된 것을 메탄올로 분취액을 켄칭하고 샘플을 메틸 에스테르로서 분석함으로써 체크하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 고진공하에 약 15분 동안 건조시켰다. 생성된 발포체를 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 고체 (R)-2-아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (210 mg, 1.356 mmol)를 첨가한 다음, DIEA (771 ㎕, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸 아세테이트 (30 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2N-HCl, 0.5N-HCl, 물, 10％ 탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 실시예 108의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
물질의 질은 보통 충분히 순수하지만, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/10％ 내지 80％의 EtOAc)에 의해 더 정제될 수 있다.
Figure 112009020841198-PCT00238
다음 에스테르 유도체를 실시예 108의 단계 3에 기재된 절차와 유사하게 제조하되 중간체 산 28 및 적절한 아미노산 에스테르를 사용하였다:
실시예 109
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00239
Figure 112009020841198-PCT00240
실시예 110
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00241
실시예 111
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00242
실시예 112
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00243
실시예 113
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00244
실시예 114
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00245
실시예 115
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00246
실시예 116
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00247
실시예 117
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00248
표제 화합물은 회전이성질체의 혼합물이다.
MS (ESI): 557-559 [M-H]-.
실시예 118
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00249
표제 화합물은 회전이성질체의 혼합물이다.
MS (ESI): 541-543 [M-H]-.
실시예 119
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00250
실시예 120
(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00251
실시예 121
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00252
실시예 122
(S)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112009020841198-PCT00253
표제 화합물을 실온에서 디옥산 중 과량의 HCl을 사용한 실시예 120의 화합물의 표준 Boc-절단에 이은 증발에 의해 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00254
실시예 123
(R)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112009020841198-PCT00255
표제 화합물을 실온에서 디옥산 중 과량의 HCl을 사용한 실시예 121의 화합물의 표준 Boc-절단에 이은 증발에 의해 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00256
실시예 124
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00257
상기 화합물의 합성을 실시예 108의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 3-아미노-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (29) (하기 제법 참조)를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00258
3-아미노-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (29)의 합성
(1) 3-벤질옥시카르보닐아미노-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (30)
Figure 112009020841198-PCT00259
1-벤질-아제티딘-3,3-디카르복실산 디에틸 에스테르 (문헌 [Synth. Commun. 2003, 33, 3347-3353]) (2.00 g, 6.86 mmol)를 EtOH (23 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M-HCl (1.72 ml)을 첨가한 다음, 차콜 상 수산화팔라듐 (0.36 g, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 하이플로(hyflo) 상에서 여과하고, 여액을 농축하였다.
THF (23 ml) 중에 용해시킨 조질 아제티딘-3,3-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.38 g, 6.86 mmol)에 BOC2O (1.65 g, 7.54 mmol), DIPEA (3 ml, 21 mmol) 및 촉매량의 DMAP (82.8 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다.
조질 아제티딘-1,3,3-트리카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3,3-디에틸 에스테르 (1.57 g, 3.12 mmol)를 EtOH (21 ml) 중에 용해시키고, 1N-NaOH 용액으로 처리하였다. 39시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고, 0.5 N-HCl 용액을 첨가함으로써 pH를 1로 조정하였다. EtOAc (3x100 ml)로 추출한 후에, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다.
조질 아제티딘-1,3,3-트리카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (990 mg, 3.63 mmol)를 톨루엔 (36 ml) 중에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드 (0.93 ml, 4.31 mmol) 및 트리에틸아민 (0.60 ml, 4.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 벤질 알콜 (0.78 ml, 7.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 시클로헥산/EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한 후에, 3-벤질옥시카르보닐아미노-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 30을 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00260
(2) 3-아미노-아제티딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (29)
Figure 112009020841198-PCT00261
에스테르 30 (5.22 g, 13.8 mmol)을 EtOH(50 ml) 및 시클로헥센 (84 ml, 828 mmol) 중에 용해시켰다. 팔라듐 상의 팔라듐 (0.73 g)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고 냉각시키고 하이플로 상에서 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00262
실시예 125
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00263
상기 화합물의 합성을 실시예 108의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 4-아미노-1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. 2007, 50, 2341-2351])를 사용하였다.
MS (ESI): 598-600 [M+H]+.
실시예 126
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카 르보닐]-아미노}-테트라히드로-피란-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00264
상기 화합물의 합성을 실시예 108의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 4-아미노-테트라히드로-피란-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00265
실시예 127
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00266
상기 화합물의 합성을 실시예 108의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00267
실시예 128
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00268
상기 화합물의 합성을 실시예 108의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 1-아미노-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하하였다.
Figure 112009020841198-PCT00269
실시예 129
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00270
MeOH (15 ml) 중 실시예 145의 화합물 (1.02 g, 1.50 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.218 ml, 3.0 mmol)의 용액을 60℃에서 6.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 충분히 순수한 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00271
실시예 130
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00272
상기 화합물의 합성을 실시예 162의 단계 3에서 기재된 절차에 따라 실시예 129의 화합물 및 수성 포름알데히드의 환원성 아미노화에 의해 달성하였다.
Figure 112009020841198-PCT00273
상기 에스테르의 유리 카르복실산 유도체를 실시예 48의 단계 2에 기재된 바와 같이 THF 중 LiOH-가수분해에 의해 수득하였다.
실시예 131
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00274
표제 화합물을 실시예 112의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00275
실시예 132
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00276
표제 화합물을 실시예 110의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00277
실시예 133
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00278
표제 화합물을 실시예 108의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00279
실시예 134
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00280
표제 화합물을 실시예 113의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00281
실시예 135
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-부티르산
Figure 112009020841198-PCT00282
표제 화합물을 실시예 114의 화합물의 TFA 절단에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00283
실시예 136
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00284
표제 화합물을 실시예 115의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00285
실시예 137
{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아세트산
Figure 112009020841198-PCT00286
표제 화합물을 실시예 116의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00287
실시예 138
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-메틸-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00288
표제 화합물을 실시예 117의 화합물의 가수분해에 의해 회전이성질체의 혼합물 (LC-MS 스펙트럼)로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00289
실시예 139
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐- 4-카르보닐]-메틸-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00290
표제 화합물을 실시예 118의 화합물의 가수분해에 의해 회전이성질체의 혼합물 (LC-MS 스펙트럼)로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00291
실시예 140
(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00292
표제 화합물을 실시예 120의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00293
실시예 141
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00294
표제 화합물을 실시예 121의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00295
실시예 142
(S)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00296
표제 화합물을 실시예 122의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00297
실시예 143
(R)-3-아미노-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00298
표제 화합물을 실시예 123의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00299
실시예 144
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르
Figure 112009020841198-PCT00300
표제 화합물을 실시예 124의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00301
실시예 145
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00302
표제 화합물을 실온에서 디옥산 중 과량의 4M HCl로 실시예 144의 표준 Boc-절단에 이은 증발에 의해 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00303
실시예 146
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-테트라히드로-피란-4-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00304
표제 화합물을 실시예 126의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00305
실시예 147
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로부탄카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00306
표제 화합물을 실시예 127의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00307
실시예 148
2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00308
표제 화합물을 실시예 119의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00309
실시예 149
1-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-시클로프로판카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00310
표제 화합물을 실시예 128의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00311
실시예 150
3-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00312
표제 화합물을 실시예 130의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00313
실시예 151
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-카르바모일-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00314
표제 화합물을 실시예 108의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하되 중간체 산 28 및 (S)-2-아미노-프로피온아미드을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00315
실시예 152
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-메틸카르바모일-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00316
표제 화합물을 실시예 108의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하되 중간체 산 28 및 (S)-2-아미노-N-메틸-프로피온아미드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00317
실시예 153
3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르복실산 ((S)-1-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009020841198-PCT00318
표제 화합물을 실시예 108의 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하되 중간체 산 28 및 (S)-2-아미노-3-히드록시-프로피온아미드를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00319
실시예 154
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-에틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00320
표제 화합물의 합성을 실시예 108의 합성과 유사하게 달성하되 단계 1에서 4-브로모-2-에틸-벤조산 및 단계 3에서 (S)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르를 사용한 다음, 실시예 48의 단계 2에 기재된 바와 같이 LiOH 가수분해시켰다.
Figure 112009020841198-PCT00321
실시예 155
4-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-카르보닐]-아미노}-1-메틸-피페리딘-4-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00322
표제 화합물을 실시예 48의 단계 2에 기재된 바와 같이 실시예 125의 화합물의 가수분해에 의해 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00323
벤질아민 유도체의 합성
본 발명의 작용제를 편리하게 상기 기재된 방법에 의해 얻어진 카르복실산으로부터 제조할 수 있다. 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 알콜로의 환원 (예를 들어 LAH 사용) 및 알데히드로의 산화 (예를 들어 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 사용), 및 이후 적절한 아민을 사용한 환원성 아미노화로 (임의로는 탈보호 단계 후) 목적 생성물을 수득하였다:
Figure 112009020841198-PCT00324
실시예 156
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00325
(1) 4-클로로-N-(4'-히드록시메틸-바이페닐-3-일)-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (26)
Figure 112009020841198-PCT00326
실시예 80의 단계 2로부터의 산 24 (500 mg, 1.19 mmol)를 THF (12 ml) 중에 용해시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 1M 용액, 6.0 ml, 6.00 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 교반한 후에, 디에틸 에테르 (50 ml)로 희석시켰다. 물 (2 ml)을 적가하여 잉여의 시약을 파괴한 다음, 8N 수산화나트륨 수용액 (4 ml)을 적가하였다. 2상 매질을 여과하고 본질적으로 수성상으로 농축하였다. 이것을 DCM (50 ml)으로 추출한 후에, 1N 염산 수용액으로 pH를 5까지 조정하였다. 매질을 EtOAc (3x50 ml)로 다시 추출하였다. 이어서 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 생성물 26을 황색 오일로서 수득하였다.
(2) 4-클로로-N-(4'-포르밀-바이페닐-3-일)-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (27)
Figure 112009020841198-PCT00327
알콜 26 (94 mg, 0.21 mmol)을 DCM (0.640 ml) 중에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (101 mg, 0.23 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, DCM (5 ml)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2x5 ml)으로 세척하였다. 유기상을 따라버리고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조질 고체를 최종적으로 실리카겔 크로마토그래피 ((헥산/DCM: 5/1)/EtOAc: 9/1)로 정제하여 표제 생성물 27을 황색 고체로서 수득하였다.
(3) (S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
THF (800 ㎕) 중 알데히드 27 (48 mg, 0.12 mmol)의 용액을 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (17 mg, 0.08 mmol), 아세트산 (80 ㎕) 및 중합체-지지된 나트륨 시아노보로히드리드 (노바바이오켐(Novabiochem), 59 mg, 0.24 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 실온에서 진탕시킨 후에, 수지를 여과하고 세척하고 (DCM 3x3 ml), 유기물을 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 TFA (500 ㎕) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반한 후에 농축하고 정제용 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고 증발 건조시키고, 조물질을 tert-부탄올 중에 용해시키고 동결건조시켜 실시예 156의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00328
실시예 157
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00329
상기 화합물의 합성을 실시예 156의 합성과 유사하게 달성하되 단계 3에서 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 대신 (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00330
실시예 158
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00331
표제 화합물을 실시예 156의 단계 1 및 2에 기재된 바와 같은 환원 및 환원, 및 이어서 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용한 환원성 아미노화 및 TFA-매개의 에스테르 가수분해에 의해 실시예 45의 단계 3으로부터의 산 16으로부터 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00332
실시예 159
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00333
상기 화합물의 합성을 실시예 158의 합성과 유사하게 달성하되 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 대신 (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00334
실시예 160
(S)-2-{1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00335
(1) (S)-2-[1-(4-브로모-페닐)-에틸아미노]-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (28)
Figure 112009020841198-PCT00336
4-브로모아세토페논 (800 mg, 3.98 mmol), (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1166 mg, 5.37 mmol) 및 47.5％ 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트 용액 (120 ㎕, 0.40 mmol)의 용액을 톨루엔 (13 ml) 중에서 6시간 동안 딘-스타크(Dien-Stark) 기기에서 환류시켰다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하고 메탄올 (23 ml) 중에 용해시키고 나트륨 보로히드리드 (188 mg, 4.77 mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 이어서 매질을 물 (250 ml)로 희석시키고, 8M 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조정하였다. 이것을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 EtOAC:99/DCM:5 중 NH4OH:1/헥산:1 0％ 내지 25％ 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 28을 2개의 부분입체이성질체의 1/1 혼합물로서 수득하였다.
(2) (S)-2-[1-(3'-아미노-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (29)
Figure 112009020841198-PCT00337
상기 화합물 실시예 14의 합성을 위해 사용되는 방식과 유사한 방식으로 합성하되 4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 대신 화합물 28을 사용하였다.
(3) (S)-3-tert-부톡시-2-{1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (30)
Figure 112009020841198-PCT00338
상기 화합물을 화합물 15의 합성을 위해 사용되는 방식과 유사한 방식으로 합성하되 화합물 14 대신 화합물 29를 사용하였다.
(4) (S)-2-{1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-3-히드록시-프로피온산
중간체 30을 1시간 동안 실온에서 TFA로 처리하였다. 이어서 TFA를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 DMA, 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 정제용 역상 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 이어서 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 실시예 160의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00339
실시예 161
(S)-2-{1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일]-펜틸아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00340
상기 화합물의 합성을 실시예 160의 합성과 유사하게 달성하되 단계 1에서 4-브로모아세토페논 대신 1-(4-브로모-페닐)-펜탄-1-온을 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00341
실시예 162
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00342
(1) 4-클로로-N-(4'-히드록시메틸-3',5'-디메틸-바이페닐-3-일)-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (int#32)
Figure 112009020841198-PCT00343
DCM (30 ml) 중 실시예 108의 단계 2로부터의 산 28 (1.2 g, 2.7 mmol) 및 촉매량의 DMF (3방울)의 현탁액에 티오닐클로라이드 (392 ㎕, 5.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 환류로 가열하였고, 이에 따라 모든 고체가 용해되었다. 산 클로라이드 중간체의 형성은 분취액을 메탄올로 켄칭하고 샘플을 메틸 에스테르로서 분석함으로써 체크하였다. 이어서 용매를 증발시키고 고진공하에 약 15분 동안 건조시켰다. 생성된 발포체를 THF (20 ml) 중에 용해시키고 빙조에서 냉각시켰다. DMF (3 ml) 중 나트륨 보로히드리드 (511 mg, 13.51 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 2N-HCl로 가수분해시키고, EtOAc (50 ml)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질 표제 생성물을 int#32를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI): 429-431 [M+H]+.
(2) 4-클로로-N-(4'-포르밀-3',5'-디메틸-바이페닐-3-일)-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (int#33)
Figure 112009020841198-PCT00344
알콜 int#32 (500 mg, 1.16 mmol)를 DCM (12 ml) 중에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (592 mg, 1.4 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 데스-마틴 페리오디난 (246 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 새로 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이어서 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10％ 탄산나트륨 용액, 2N-HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조물질을 시클로헥산/2％ 내지 10％ 에틸 아세테이트을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 마지막으로 정제하여 표제 생성물 int#33을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 426-428 [M-H]-.
(3) (S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (int#34)
Figure 112009020841198-PCT00345
DCM (1 ml) 중 알데히드 int#33 (43 mg, 0.1 mmol)의 용액을 (S)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (14 mg, 0.1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 (53 mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 당량의 (S)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ml)로 희석시키고, 2N-HCl, 10％ 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조물질을 시클로헥산/2％ 내지 15％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 마지막으로 정제하여 표제 화합물 int#34를 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI): 513-515 [M-H]-.
(4) (S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산
에스테르 int#34 (20 mg, 0.039 mmol)를 THF 중에 용해시키고, 1N-LiOH 용액 (0.16 ml, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 대부분의 THF를 증발시키고, 잔류물을 물 (5 ml)로 희석시키고, 에테르 (5 ml)로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 2N-HCl로 pH를 3-5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 실시예 162의 표제 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00346
실시예 163
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00347
표제 화합물의 합성을 실시예 162와 유사하게 수행하되 단계 3에서 (R)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00348
실시예 164
(S)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-메틸-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00349
표제 화합물의 합성을 실시예 162와 유사하게 수행하되 단계 3에서 (S)-2-메틸아미노-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하였다.
MS (ESI): 513-515 [M-H]-.
실시예 165
(R)-2-{[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3,5-디메틸-바이페닐-4-일메틸]-아미노}-프로피온산
Figure 112009020841198-PCT00350
표제 화합물의 합성을 실시예 162와 유사하게 수행하되 단계 3에서 (R)-2-아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00351
실시예 166
1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00352
상기 화합물의 합성을 실시예 162의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 156으로부터의 알데히드 27 및 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00353
실시예 167
1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-3-메틸-바이페닐-4-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00354
표제 화합물을 실시예 156의 단계 1 및 2에 기재된 바와 같은 환원 및 산화, 및 이어서 실시예 162의 단계 3 및 4에 기재된 바와 같은 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용한 환원성 아미노화 및 에스테르 가수분해에 의해 실시예 45의 단계 3으로부터의 산 16으로부터 수득하였다.
Figure 112009020841198-PCT00355
실시예 168
4-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-모르폴린-3-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00356
상기 화합물의 합성을 실시예 162의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 156으 로부터의 알데히드 27 및 모르폴린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00357
실시예 169
4-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-모르폴린-2-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00358
상기 화합물의 합성을 실시예 162의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 156으로부터의 알데히드 27 및 모르폴린-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00359
실시예 170
(2S,3S)-1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-3-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00360
상기 화합물의 합성을 실시예 162의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 156으로부터의 알데히드 27 및 (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테 르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00361
실시예 171
(2S,4R)-1-[3'-(4-클로로-2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-바이페닐-4-일메틸]-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112009020841198-PCT00362
상기 화합물의 합성을 실시예 162의 합성과 유사하게 달성하되 실시예 156으로부터의 알데히드 27 및 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하였다.
Figure 112009020841198-PCT00363
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 시험관내 및 생체내 시험에서 나타낸 바와 같이, 예를 들어 S1P1 수용체 길항제로서 가치있는 약리학적 성질을 나타내고, 따라서 요법에 대해 적응된다.
A. 시험관내
화학식 I의 화합물은 전형적으로 하기 검정법에서 측정되는 바와 같이 인간 S1P 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는다:
인간 S1P 수용체 칼슘 FLIPR 길항제 검정법
HeLa Gα16 S1P1:
상기 검정법으로 HeLa-S1P1/Gα16 세포 클론 1에서 합성 프로빙(probing) 효능제 3-{[2-(2-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일)-벤조[b]티오펜-5-일메틸]-아미노}-프로피온산 (GNF-AC-1)에 의해 매개되는 Ca2 +의 세포내 변화를 측정하였다: N-말단 myc-태깅된 인간 S1P1 수용체 (진뱅크(GenBank)™ 등록 번호 NM_001400; UNIPROT P21453) 및 무작위 Gα16 단백질 (진뱅크™ 등록 번호 M63904, 스위스프롯(Swissprot) P30679)을 안정하게 발현시키는 HeLa (인간 자궁경부 암종, ATCC CCL2) 세포를 37℃, 5％ CO2 및 95％ 상대 습도에서 배양하였다. 상기 세포를 384웰 흑색 플레이트에 플레이팅하였다 (웰 당 10'000개의 세포). 24시간 후에, 상기 세포를 1시간 동안 37℃에서 Fluo4-AM (HBSS 중 1.6 μM 및 2.5 mM 프로베니시드)로 로딩하였다. 세척 후, 세포를 FLIPR에 옮겼다. 시험 화합물을 0.1％ BSA의 존재하에 HBSS 중 상이한 농도 (≤30 μM)로 첨가하고, 형광 변화를 기록하였다 (효능작용의 표시). 프로빙 효능제를 15분 후에 최대 활성의 80％를 제공하는 농도 (EC80)로 웰에 첨가하였다. 각각의 첨가 후에, 하기와 같은 시점에서 수집하였다: 효능제 첨가 전 20 시점 (2초) (Fmin) 및 프로빙 효능제 첨가 후 60 시점 (1 또는 2초). 이로써 최대 형광 (Fmax)을 측정하였다. 비율 (Fmax-Fmin)/Fmin를 시험 화합물 농도의 로그값에 대해 플로팅하고, IC50 (상대 길항작용)을 XLfit-4 소프트웨어의 도움으로 측정하였다. <20％의 억제를 나타내는 화합물은 보통 "비활성" 인 것으로 간주된다. 프로빙 효능제의 용량 반응 곡선을 각각의 플레이트 상에서 동일하게 측정하였다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 전형적으로 <1 nM 내지 30 μM, 보통 <1 nM 내지 1 μM의 농도에서 활성이었다.
상기 기재된 화합물은 상기 기재된 인간 S1P 수용체 칼슘 FLIPR 길항제 검정법에서 하기 IC50 값을 갖는다:
Figure 112009020841198-PCT00364
Figure 112009020841198-PCT00365
CHO S1P1 검정법:
상기 검정법으로 인간 S1P1 (진뱅크™ 등록 번호. NM_001400; UNIPROT P21453)을 안정하게 발현시키는 CHO-K1 세포 (ATCC CCL 61)에서 내인성 효능제 S1P에 의해 매개되는 Ca2 +의 세포내 변화를 측정하였다. 상기 세포를 37℃, 5％ CO2 및 95％ 상대 습도에서 배양하였다. 상기 세포를 384웰 흑색 플레이트에 플레이팅하였다 (웰 당 10'000개의 세포). 24시간 후에, 세포를 1시간 동안 37℃에서 Fluo4-AM (HBSS 중 1.6 μM 및 2.5 mM 프로베니시드)로 로딩하였다. 세척 후, 세포를 FLIPR에 옮겼다. 시험 화합물을 0.1％ BSA의 존재하에 HBSS 중 상이한 농도 (≤30 μM)로 첨가하였다. 10분 후에, 세포를 10 μM ATP로 처리하였다. S1P를 30분 후에 최대 활성의 80％를 제공하는 농도 (EC80)로 웰에 첨가하였다. 각각의 첨가 후에, 하기와 같은 시점에서 수집하였다: 효능제 첨가 전 20 시점 (2초) (Fmin) 및 효능제 첨가 후 60 시점 (1 또는 2초). 이로써 최대 형광 (Fmax)을 측정하였다. 비율 (Fmax-Fmin)/Fmin를 시험 화합물 농도의 로그값에 대해 플로팅하고, IC50 (상대 길항작용)을 XLfit-4 소프트웨어의 도움으로 측정하였다. <20％의 억제를 나타내는 화합물은 전형적으로 "비활성"인 것으로 간주된다. S1P의 용량 반응 곡선을 각각의 플레이트 상에서 동일하게 측정하였다. 본 발명의 화합물은 보통 전형적으로 <1 nM 내지 30 μM, 보통 <1 nM 내지 1 μM의 농도에서 활성이었다.
CHO hS1P4 및 CHO hS1P5 검정법:
이 검정법을 CHO S1P1 세포에 대해 기재된 바와 같이 정확하게 수행하였다. 인간 S1P5 cDNA (진뱅크™ 등록 번호 AY262689, UNIPROT: Q9H228) 및 인간 S1P4 cDNA (진뱅크™ 등록 번호 AJ000479, UNIPROT:O95977)를 사용하여 안정한 CHO-K1 세포 (ATCC CCL 61) 세포주를 생성하였다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 상기 검정법에서 보통 >1 μM, 바람직하게는 10 μM 초과, 전형적으로 30 μM 초과의 농도에서 활성이었다.
CHO hS1P3 및 CHO hS1P2 검정법:
상기 검정법으로 인간 S1P3 (진뱅크™등록 번호s: X83864 및 UNIPROT:Q99500) 및 인간 S1P2 (진뱅크™ 등록 번호s: AF034780, UNIPROT:O95136)을 안정하게 발현시키는 CHO-K1 세포 (ATCC CCL 61) 세포주에서 내인성 효능제 S1P에 의해 매개되는 Ca2 +의 세포내 변화를 측정하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2 및 95％ 상대 습도에서 배양하였다. 상기 세포를 384웰 흑색 플레이트에 플레이팅하였다 (웰 당 10'000개의 세포). 24시간 후에, 세포를 1시간 동안 37℃에서 Fluo4-AM (HBSS 중 1.6 μM 및 2.5 mM 프로베니시드)로 로딩하였다. 세척 후, 세포를 FLIPR 에 옮겼다. 시험 화합물을 0.1％ BSA의 존재하에 HBSS 중 상이한 농도 (≤30 μM)로 첨가하고, 형광 변화를 기록하였다 (효능작용의 표시). S1P를 20분 후에 최대 활성의 80％를 제공하는 농도 (EC80)로 웰에 첨가하였다. 각각의 첨가 후에, 하기와 같은 시점에서 수집하였다: 효능제 첨가 전 20 시점 (2초) (Fmin) 및 효능제 첨가 후 60 시점 (1 또는 2초). 이로써 최대 형광 (Fmax)을 측정하였다. 비율 (Fmax-Fmin)/Fmin를 시험 화합물 농도의 로그값에 대해 플로팅하고, IC50 (상대 길항작용)을 XLfit-4 소프트웨어의 도움으로 측정하였다. <20％의 억제를 나타내는 화합물은 전형적으로 "비활성"인 것으로 간주된다. S1P의 용량 반응 곡선을 각각의 플레이트 상에서 동일하게 측정하였다. 본 발명의 화합물은 보통 전형적으로 >1 μM, 바람직하게는 10 μM 초과, 전형적으로 30 μM 초과의 농도에서 활성이었다.
인간 S1P1 GTP γ 35 S 결합 검정법:
상기 인간 S1P1 의존성 GTPγ-35S 결합 검정법으로 기능적 인간 S1P1 길항제, 예를 들어 S1P 유도성 GTPγ-35S 결합을 간섭하는 화합물을 측정하였다. 이 검정법은 섬광 근접법을 기초로 하고, 프로빙 효능제 S1P 및 상이한 농도의 길항 화합물의 첨가 후에 S1P1을 안정하게 발현시키는 CHO 막에 대한 S1P 유도성 GTPγ-35S를 측정하였다. 인간 S1P1을 발현시키는 CHO 세포로부터 수득된 막 단백질을 섬광액으로 함침시킨 렉틴-비드 (SPA 비드)에 흡수시키고, 96웰 플레이트에 분배하였 다. 상이한 농도의 시험 화합물을 비드/막 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 부드럽게 혼합한 후, 0.5 nM 내지 5 nM의 S1P (각각 ~EC50 및 ~EC90)를 첨가하였다. 15분 동안의 추가 인큐베이션 후에, GTPγ-35S를 첨가하여 검정을 시작하였다. 2시간 후에 반응을 원심분리로 중단시키고, 플레이트를 탑카운트(TopCount) NXT 기기로 측정하였다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 상기 분석법에서 전형적으로 <1 nM 내지 30 μM, 보통 1 nM 미만 내지 1 μM의 농도에서 활성이었다.
B. 생체내
화학식 I의 화합물은 보통 하기 분석법에서 측정되는 바와 같이 혈액 림프구결핍을 유도하였다:
순환 림프구의 측정:
시험 화합물 (또는 이의 염)을 물, 염수, PEG (폴리에틸렌 글리콜) 200 또는 PBS (포스페이트 완충된 염수)와 같은 비히클 중에 용해시켰다. 래트 (루이스(Lewis) 계통, 수컷, 6-12주령)에 피하 투여를 통해 비히클 2 ml/kg 중 시험 화합물 100 mg/kg 이하를 투여하였다. 염수 및 FTY720 (0.3 mg/kg) 중 용해시킨 비히클 또는 참조 염 (참조 염은 N-메틸-D-글루카민 아세테이트임)은 각각 음성 및 양성 대조군으로서 포함시켰다.
단기 이소플루란 마취하에 시험 화합물 투여 후 0, 2, 8 및 24시간에 설하 정맥으로부터 혈액을 수집하였다. 전혈 샘플을 혈액학 분석에 적용하였다. 말초 림프구수를 자동 분석기를 이용하여 측정하였다. 혈액학 시스템은 2개의 독립적인 채널 상의 광 산란, 세포화학적 염색 및 핵 밀도의 조합을 이용하여 전체 및 차동 백혈구수를 측정하였다. 2 내지 4마리의 래트를 이용하여, 스크리닝된 각각의 화합물의 림프구 결핍 활성을 평가하였다. 그 결과는 ED50 (혈액 림프구수의 50％의 감소를 유도하는 유효 용량으로서 정의됨)이다. 상기 검정법에 따라 시험된 화학식 I의 화합물의 ED50은 전형적으로 50 mg/kg 미만이었다.
화학식 I의 화합물은 따라서 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 이식, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식 신기능 지연, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 또는 II형 당뇨병 및 이와 관련된 장애, 맥관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군(Sjoegren syndrome), 포도막염, 건선, 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 원형 탈모증 및 기타, 알러지성 질환, 예를 들어 알러지성 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염/결막염, 알러지성 접촉 피부염, 근원적인 이상 반응을 임의로 갖는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성경화증, 골관절염, 과민성 접촉 피부염 및 추가 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역원성-매개 장애의 피부 증상, 염증성 안질환, 각결막염, 심근염 또는 간염, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근 경색증, 졸중, 소화관 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, 암, 예를 들어 유방암, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어 초항원 유도됨), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스성 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 바이러스성 감염, 또는 노인성 치매에서의 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식의 예에는, 예를 들어 췌장 도세포, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴런 조직, 심장, 폐, 연합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도가 포함된다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 탈조절 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 안구 신혈관형성에 의해 발병되는 질환, 특히 망막증 (당뇨성 망막증, 연령-관련 황반 변성); 건선; 혈관아세포종, 예컨대 "스트로베리-마크(strawberry-marks)" (=혈관종); 이식 후 발생하는 다양한 염증성 질환, 예컨대 관절염, 특히 류마티스 관절염, 동맥 아테롬성경화증 및 아테롬성경화증, 자궁내막증 또는 만성 천식; 및 특히, 종양 질환 (고형 종양, 및 또한 백혈병 및 기타 액상 종양)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 바람직하게는 하기를 제공한다:
1.1 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 급성 또는 만성 이식 거부의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 급성 또는 만성 이식 거부의 예방 또는 치료 방법;
1.2 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 건선 또는 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 자 가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 건선 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법;
1.3 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법;
2. 예를 들어 상기 1.1, 1.2 또는 1.3에 나타낸 바와 같은 임의의 방법에서 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
3. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 이에 대한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 1.1, 1.2 또는 1.3에서와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
4. 상기 1.1, 1.2 또는 1.3에서와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
5. 치료 유효량의 비독성량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 성분, 예를 들어 하기 나타낸 바와 같은, 예를 들어 면역억제, 면역조절, 소염 또는 화학요법 약물과, 예를 들어 동시에 또는 차례로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법.
6. a) 본원에 개시된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 1종 이상의 공동-작용제, 예를 들어 면역억제제, 면역조절제, 소염제, 화학요법제 또는 항-감염제를 포함하는 제약 조합 물, 예를 들어 키트. 상기 기트는 이의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다.
상기 용도를 위해 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 다양할 것이다.
일반적으로, 체중 kg 당 약 0.03 내지 5.0 mg의 일일 투여량으로 전신적으로 얻어지는 만족스러운 결과를 나타낸다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 나타낸 일일 투여량은, 통상적으로 투여되는 경우, 예를 들어, 일일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연 형태에서 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 범위이다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 통상의 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사용 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상의 방식으로 제조되고, 유리 화합물로서의 활성과 동일한 정도를 나타낼 수 있다. 이러한 화합물을 위한 투여의 바람직한 경로는 염, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민 염 또는 D-글루카민 염을 사용하는 비경구적 경로이다.
화학식 I의 화합물은 단일 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 기타 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 기타 소염제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항-증식제와 함께, 예를 들어 이에 보강제로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 칼시네우린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 성질을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산 또는 염; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 이의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 바와 같은 PKC 억제제, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (타이르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디기오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (또한 CP-690,550로 지칭됨), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부 또는 이의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 이의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (지칭된 ATCC 68629) 또는 이의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 접합 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀, 겜시타빈, 시스백금, 독소루비신 또는 5-플루오로우라실; 또는 항-감염제와 함께 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함함을 의미하고, 상기 작용제들이 반드시 투여의 동일한 경로에 의해 또는 동시에 투여되지 않는 경우의 치료 섭생도 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "제약 조합물"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제를 단일체 또는 단일 제형의 형태로 동시에 환자에게 둘다 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제를 둘다 특정 시간 제한 없이 동시에, 병발적으로 또는 차례로 별도의 본체로서 환자에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에 2종의 화합물을 치료 유효량의 수준으로 제공한다. 비-고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염:
    <화학식 I>
    Figure 112009020841198-PCT00366
    상기 식 중,
    X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 N 또는 CR6으로부터 선택되고,
    각각의 경우 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, OH, 또는 임의로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 C1-C6 알콕시, 헤테로아릴 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민으로부터 선택되고,
    R6 상의 임의의 치환기는 C1-C6 알콕시, OH, 할로, 시아노, 술포닐, C1-C6 알킬, 아미노, 머캅토, COOH로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 O이고;
    R3은 하나 이상의 치환기 R3'에 의해 임의의 위치에서 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
    R3'는 독립적으로 COOR11, CON(R12)2, 히드록실, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 시아노, 머캅토 및 술포닐로부터 선택되고,
    임의의 치환기 R3'는 그 자체로 COOR11, CON(R12)2, 히드록실, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 시아노, 머캅토, 술포닐에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
    2개의 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 CO, CHCOOR11, NR12, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 고리원을 임의로 함유한 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    여기서 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고;
    R12는 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 벤질 또는 아실이고;
    R4는 H, 아실 또는 C1-C6 알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 하나 이상의 기 R3'에 의해 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5 상의 임의의 치환기는 할로, C1-C6 알킬, NO2, C1-C6 알콕시, 시아노, 아미노, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 머캅토로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이고,
    여기서 R5 상의 치환기는 이들 자체가 할로, NO2, C1-C6 알콕시, 시아노, 아미노, 술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    R10은 H, 또는 임의로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 C1-C6 알콕시, 헤테로아릴 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민이고,
    R10 상의 임의의 치환기는 C1-C6 알콕시, OH, 할로, 시아노, 술포닐, C1-C6 알킬, 아미노, 머캅토, COOH로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염:
    <화학식 II>
    Figure 112009020841198-PCT00367
    상기 식 중,
    X1-X7, R1, R2, R4, R5 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    여기서 R7은 H, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
    R7 상의 임의의 치환기는 OH, C1-C6 알콕시 및 N(R12)2로부터 선택되고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 CO, CHCOOH, CHCOOR11, NR12, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 고리원을 임의로 함유한 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R9는 COOR11, CON(R12)2 또는 테트라졸이고;
    여기서 R11 및 R12는 서로 독립적으로 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염:
    <화학식 III>
    Figure 112009020841198-PCT00368
    상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염;
    <화학식 IIIa>
    Figure 112009020841198-PCT00369
    상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 및 R10은 제1항 내지 제3항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아 민 부가염;
    <화학식 IIIb>
    Figure 112009020841198-PCT00370
    상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9, R10 및 R12는 제1항 내지 제4항에 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 4, 보다 바람직하게는 1 또는 2이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIc의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산 부가염 또는 아민 부가염;
    <화학식 IIIc>
    Figure 112009020841198-PCT00371
    상기 식 중, X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 및 R10은 제1항 내지 제5항에 정의된 바와 같고, o 및 p는 정수이고 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되 되, o + p의 합은 1 내지 5이고, 보다 바람직하게는 o + p는 1 내지 4이고; Y는 CH2, CO, CHCOOH, CHCOOR11, NR12, O, S, SO 또는 SO2이다.
  7. a) R1 및 R2가 함께 O인 화학식 I의 화합물에 대하여, 적합한 커플링 시약 및 염기를 사용하여 화학식 IV의 카르복실산을 화학식 V의 임의로 보호된 아민 또는 이의 염과 커플링시키는 단계, 및 이어서 필요한 경우 탈보호 단계:
    Figure 112009020841198-PCT00372
    b) R1 및 R2가 둘다 H인 화학식 I의 화합물에 대하여, 환원성 아미노화 조건하에 환원제를 사용하여 화학식 VI의 알데히드를 화학식 V의 임의로 보호된 아민 또는 이의 염과 반응시키는 단계, 및 이어서 임의의 탈보호 단계:
    Figure 112009020841198-PCT00373
    c) R1 및 R2 중 하나가 알킬이거나 또는 R1 및 R2가 함께 O인 화학식 I의 화합물에 대하여, 염기, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸 아민의 존재하에 화학식 VII의 임의로 보호된 아닐린을 화학식 VIII의 술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계, 및 이어서 임의의 탈보호 단계:
    Figure 112009020841198-PCT00374
    d) R3 상의 하나의 임의의 치환기가 COOH인 화학식 I의 화합물에 대하여, 염기, 예를 들어 피리딘 또는 DMAP의 존재하에 화학식 IX의 중합체-결합된 아닐린을 화학식 VIII의 술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계, 및 이어서 중합체로부터의 산성 절단 단계:
    Figure 112009020841198-PCT00375
    를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 면역억제제 또는 면역조절제, 소염제, 화학요법제, 칼시네우린 억제제, mTOR 억제제, 코르티코스테로이드, PKC 억제제, JAK3 키나제 억제제, 면역억제 모노클로날 항체, 접합 분자 억제제 또는 항-감염제로부터 선택된 활성 작용제를 동시에, 별도로 또는 순차로 사용하기 위한 조합물.
  9. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또 는 조합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르.
  10. 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 산 부가염을 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 상기 장애의 치료가 이식, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식 신기능 지연, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 또는 II형 당뇨병 및 이와 관련된 장애, 맥관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군(Sjoegren syndrome), 포도막염, 건선, 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 원형 탈모증 및 기타, 알러지성 질환, 예를 들어 알러지성 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염/결막염, 알러지성 접촉 피부염, 근원적인 이상 반응을 임의로 갖는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성경화증, 골관절염, 과민성 접촉 피부염 및 추가 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역원성-매개 장애의 피부 증상, 염증성 안질환, 각결막염, 심근염 또는 간염, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근 경색증, 졸중, 소화관 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, 암, 예를 들어 유방암, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어 초항원 유도됨), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스성 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 바이러스성 감염, 또는 노인성 치매이고, 세포, 조직 또는 고형 기관 이식의 예가 예를 들어 췌장 도세포, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴런 조직, 심장, 폐, 연합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도를 포함하는 것인 치료 방법, 또는 화합물의 용도 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
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