BR112014020773A2 - compostos de sulfonamida e seus usos como inibidores tnap - Google Patents

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BR112014020773A2
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Anthony B. Pinkerton
Russell Dahl
Nicholas D.P. Cosford
Jose Luis Millan
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Sanford-Burnham Medical Research Institute
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Abstract

  COMPOSTOS DE SULFONAMIDA E USO COMO INIBIDORES DE TNAP Aqui descrito são compostos que modulam a atividade de TNAP. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos inibem TNAP. Em certas modalidades, os compostos aqui descritos são úteis no tratamento de condições associadas com a hiper-mineralização.

Description

COMPOSTOS DE SULFONAMIDA E USO COMO INIBIDORES DE TNAP REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US No. 61/601957, depositado em 22 de Fevereiro de 2012, o qual é incorporado por referência na sua totalidade.
DECLARAÇÃO SOBRE PESQUISA PATROCINADA PELO GOVERNO FEDERAL
[002] Essa invenção foi feita com o apoio do governo sob RC1l HL101899 concedido pelo National Institutes of Health. O governo tem certos direitos sobre a invenção.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[003] Entre as fosfatases alcalinas humanas, e fosfatase alcalina não específica do tecido (TNAP) é essencial para a mineralização da matriz óssea. A função biológica de TNAP é para hidrolisar pirofosfato inorgânico extracelular (ePPi), o qual é um inibidor da calcificação. Os baixos níveis de ePPi têm sido associados com hiper- mineralização. Existe uma necessidade de compostos que inibem a TNAP para evitar condições médicas associadas com hiper-mineralização, por exemplo, osteoartrite, calcificação vascular medial, e anquilose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Descrevem-se aqui os compostos que modulam a atividade de TNAP. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos inibem TNAP. Em certas modalidades, os compostos aqui descritos são úteis no tratamento de condições associadas com a hiper-mineralização.
[005] Em um aspecto, proporcionam-se aqui Compostos de Fórmula IT, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos,
tautômeros, metabolitos ou os N-óxidos destes. tu NS do À 1 O ns RR (Fórmula 1)
em que:
Y e Yº são independentemente uma ligação ou - N(RÓ)-, em que pelo menos um de vYeyré -N(RÓ)-;
L' e 1º são independentemente uma ligação Ou alquileno opcionalmente substituído;
Xº é =N- ou =C(R)-;
Xº é =N- ou =C(R*)-;
R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -Cl, -Br, - IT, -CN, —-C(0) -N(R')-R?, —-C(0) -O-R?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
R, R?, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R')-Rº, -C(0) -O-Rº?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Ré é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R' e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e A é selecionado a partir do grupo que consiste em —-C(0) -N(R')-Rº, -C(0) -O-R?, fenil opcionalmente substituído, e, heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído.
[006] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IT, em que Y" é uma ligação e Yº é -N(R)-; Xº é =C(R)-; Lº é uma ligação; Lº é uma ligação; e Rº é hidrogênio, como mostrado na Fórmula Ie: Rº 2 “O. Í XL 2 so NO Nães (Fórmula Ie).
[007] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula [I, em que A é fenil opcionalmente substituído ou heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A é selecionado a partir de: ET Sure ER Boal RAT ALA 2eME
DAI TIA AS nº No, Não: Nho, o nã, CNS, ; O, Ê => É Ss. É ” À ge Á e . PR bPD Er EP" Re Ré Re Re - Rº Ã . RR O. O, De O Ss Ro Soo Pg Noz Re e N em que: Rº e R? são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, OH, -C(O0)-N(R)-R", -C(0)-O-R”*, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; em que: R e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R e R*º em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; e R* é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e Rº é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído.
[008] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui os compostos da Fórmula II, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, tautômeros, metabolitos ou os N-óxidos destes.
Ro ; 0. p ,
SOS 2 2 NR nº e Re (Fórmula II) em que: Y' e Yº são independentemente uma ligação ou -N(RÓ)-, em que pelo menos um de vYeré N(RÓ)-; 1 e L? são independentemente uma ligação Ou alquileno opcionalmente substituído; X* é =N- ou =C(Rº)-; Xº é =N- ou =C(R*)-; R* é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, -CN, -C(O)-N(R')-Rº, -C(0)-O-R', alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R')-Ri, -C(0)-O-Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Rº, R, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R')-Rº, -C(0) -O-Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Rº é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído;
R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R' e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído;
Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e
A é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, -OH, alcóxi opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, —-C(0) -N(R')-Rº?, -C(0) -O-R?, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou de 6- membros opcionalmente substituídos; em que: se A e Rº são hidrogênio e Rº é metóxi, então Rº é independentemente “selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, -CN, -C(O)-N(R')-Rº, -C(0)-O-R?, alquil C;- a C«“- Opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi C;- a C;- opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído.
[009] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Yº é uma ligação e o Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; L' é uma ligação; Lº é uma ligação; e Rº é hidrogênio, como mostrado na Fórmula IlIe: Re Rà SM , yu KAS, ue N e À má | R nº 2. (Fórmula IIe).
[010] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui os compostos de Fórmula III, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, tautômeros, metabolitos, ou N-óxidos destes. RU oo T & 12 RÉ RN Não da (U
X À
Ê N R* (Fórmula III) em que:
Y' e Y? são independentemente uma ligação ou -N(Ró)-;
1 e 1? são independentemente uma ligação ou alquileno opcionalmente substituído;
X* é =N- ou =C(R*)-;
Xº é =N- ou =C(R*)-;
R é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, -CN, -C(O)-N(R')-Rº, -C(0)-O-Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
R* é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, Br, -CN, -C(O0)-N(R')-Rº, -C(0)-O-R', alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Rº, R, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, CN, -C(O)N(R')-R, -C(0) -O-R?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6o- membros opcionalmente substituído;
Rº é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído;
R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R eR em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e Z é hidrogênio ou -N(RO)-RÔ, em que: se Zz e Rº são hidrogênio e R* é alcóxi, então, Rº é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, Br, -CN, -C(O)-N(R')-Rº, -C(0)-O-Rº, alquil Can a Ceó opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi C3;- a C«“- opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; e R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou RU e RÉ em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído.
[011] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula
III, em que Yº é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; Lº é uma ligação; Lº é uma ligação; e Rº é hidrogênio, como mostrado na Fórmula IlIlIe: Re à
CEA Roo nÔZ (Fórmula IIIe).
[012] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui os compostos de Fórmula IV, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, tautômeros, metabolitos ou N-óxidos destes: xP x SiS e
O Ré (Fórmula IV) em que: Y' e Yº são independentemente uma ligação ou -N(Rº)-; 1 e L? são independentemente uma ligação ou alquileno opcionalmente substituído; X* é =N- ou =C(Rº)-; Xº é =N- ou =C(R*)-; R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, CN, -C(0)- N(R')-Rº, -C(0) -O-Rº, um grupo alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; R, R', e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R') -Rº, -C(0) -O-Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; RU é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e W é selecionado a partir do grupo consistindo em um heteroaril com 5 membros opcionalmente substituído, um heteroaril com 6 membros opcionalmente substituído que não seja piridin-3-il, um heteroaril com 9 membros opcionalmente substituído, ou um heteroaril com 10 membros opcionalmente substituído com exceção de quinolin-3-il.
[013] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV,
1 4 2 2 4 6 . 2 4 = 3 . 14 em que Y' é uma ligação e Y“ é -N(Rº)—-; X“ é =C(R)—; Lº é uma ligação; Lº é uma ligação; e Rº é hidrogênio, como mostrado na Fórmula IVe: Ré 3 à à ! H
AND AN A (Fórmula IVe) ROO '
[014] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que W é selecionado a partir de: ao ” = nã Al ao ERA fas FEssb Jos o O O. DT To N 2" no R . nº .
no TT DB DS D+ 1? o” 2 A To A : a” aº E são É nº Á on Se A A 4 | - N a 1x. en el Se o vt en qm Á Aedo À A E 4 NE ex o e e Pa 2 . E TD TA > sã = E. Aa, A ao, na” ento ar fz 7 " ss em que: Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -C(O)-N(R)-R"*, -C(0)-O- Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído,
em que: R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R” e R* em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; e Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e R” é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído.
[015] Em outro aspecto, aqui proporcionada são composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[016] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui métodos para o tratamento de uma doença em um sujeito mediado por fosfatase alcalina não específica de tecido (TNAP), método esse que compreende administrar ao sujeito uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II, Fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável destas, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a doença é uma doença da calcificação vascular, ossificação ectópica dos ligamentos em espinhal, anquilose, ou osteoartrite. Em certas modalidades, a calcificação vascular é uma calcificação arterial. Em algumas modalidades, a calcificação vascular está associada ao diabetes mellitus tipo 1I, diabetes mellitus tipo IT, calcificação arterial infantil idiopática (IIAC), doença de Kawasaki, obesidade, ou aumento da idade. Em certas modalidades, a calcificação vascular está associada com doença renal crônica (insuficiência renal crônica), doença renal em fase terminal, ou pré- ou pós- diálise ou uremia. Em outras modalidades, a doença é uma calcificação patológica. Em certas modalidades, a calcificação patológica é espondilite anquilosante, calcinose tumoral, fibrodisplasia ossificante progressiva, heteroplasia Óssea progressiva, pseudoxantoma elástica, anquilose, osteoartrite, calcificação arterial geral na infância (GACI), calcificação arterial devido à deficiência de CD73 (ACDC), síndrome de Keutel, calcificação peritoneal, calcificação heterotópica em amputados, calcificação da artéria tibial, metástase óssea, calcificação da prótese, ou doença de Paget do osso.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[017] Todas as publicações, os pedidos de patente e as patentes mencionadas neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[018] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas.
Um melhor entendimento das características e vantagens da presente invenção será obtida através da referência à seguinte descrição detalhada que se apresenta em modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e os desenhos que acompanham dos quais:
[019] A Figura 1 é uma representação esquemática da construção utilizada para gerar camundongos transgênicos Hprt*""". O cDNA ALPL humano é conduzido pelo promotor CAG ubíquo apenas quando a Cre-recombinase foi excisada ao cassete STOP flanqueado-loxP. Em células ES recombinadas, Hprt é reconstituída por introdução do promotor humano e exons. O sinal de polyA do hormônio de crescimento humano foi fundido com a extremidade de cDNA ALPL. Diagrama não está representado na escala.
[020] A Figura 2 ilustra a caracterização do fenótipo de camundongos [Hprt,; Tagln-Cre"]. Os painéis superiores mostram a coloração histoquímica para a atividade de fosfatase alcalina (ALP), a deposição de cálcio (Vermelho de Alizarina) e deposição de fosfato (von Kossa). os painéis inferiores mostram imagens de calcificação aórtica por raio-X e tomografia microcomputadorizada (pCcT) e pela coloração de todo quantidade de Vermelho de Alizarina.
[021] A Figura 3 ilustra a curva de sobrevivência e tamanho do coração em camundongos machos [Hprt*=/";, Tagln-Cre"”]. A) A curva de sobrevivência é baseada em 17 camundongos machos. B) O tamanho do coração na autópsia aos 37 dias de idade.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[022] As fosfatases alcalinas (APs) são enzimas diméricas presentes na maioria dos organismos (Millan JL 2006, Wiley VCH Verlag GmbH & Co, Weinheim, Alemanha pp. 1-322). Elas catalisam a hidrólise de fosfomonoésteres com liberação de fosfato inorgânico (Pi) e álcool. Nos seres humanos, três das quatro isozimas são específicas do tecido, isto é, o intestino (IAP), a placenta (PLAP), e a célula germinativa (GCAP) APs.
[023] A quarta AP é não específica do tecido (TNAP ou ALPL) e é expressa no osso, fígado e rim. Especificamente, TNAP é expressa em membranas celulares de condrócitos hipertróficos, osteoblastos, e odontoblastos e é concentrada sobre as membranas das vesículas de matriz desenvolvendo-se a partir destas células. (Hoshi K, Amizuka N, Oda K., Ikehara Y, Ozawa H, Histochem Cell Biol, 1997, 107: 183-191; Miao D, Scutt A, H Histochem Cytochem 2002, 50: 333-340). TNAP foi encontrado para hidrolisar pirofosfato extracelular (ePPi) durante o processo de mineralização óssea. (Johnson KA, Hessle L, Wennberg C, Mauro S, Narisawa S, Goding J, Sano K, Millan OL, Terkeltauo R 2000; Am J Phys Regulatory and Integrative Physiology 279: R1365-1377-17; Hessle L, Johnson KA, Anderson HC, Narisawa S, SAIi A, Goding JW, Terkeltaub R, Millan JL 2002; Proc Natl Acad Sci USA 99:9445-9449; Johnson K, Goding J, Van Etten D, SAIi A, Hu SI, Farley D, Krug H, Hessle L, Millan JL, Terkeltaub R 2003; J Bone Min Res 18: 994-1004). Isso diminui a quantidade de ePPi, oO qual é um inibidor da formação de hidroxiapatita, e fornece fosfato (Pi) para a formação de hidroxiapatita. Assim, TNAP é um jogador importante na geração de osso, como o equilíbrio entre ePPi e Pi é fundamental na mineralização. (Terkeltaub RA, Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281: Cl- c11).
[024] A calcificação fisiológica ocorre em tecidos duros, isto é, osso, cartilagem da placa de crescimento e dentina, como parte do desenvolvimento normal e manutenção do sistema esquelético. Calcificação patológica ocorre em tecidos moles, tais como a cartilagem articular, tecidos cardiovasculares, rim, pele, músculos e tendões. (Kirsch T, Curr Opin Rhematol 2006: 18: 174-180). “Pathological Calcification”, como aqui utilizado, refere-se a qualquer formação, crescimento ou deposição do depósito de cristais da hidroxiapatita (fosfato de cálcio) de matriz extracelular, em qualquer tecido diferente do osso, da cartilagem da placa de crescimento e da dentina, ou a calcificação óssea, a cartilagem da placa de crescimento e dentina, que não é parte do desenvolvimento normal e manutenção do sistema esquelético. Exemplos de distúrbios que envolvem a calcificação patológica incluem espondilite anquilosante, calcinose tumoral, fibrodisplasia ossificante progressiva, heteroplasia óssea progressiva e pseudoxantoma elástica. Outras condições que envolvem calcificação patológica incluem anquilose, osteoartrite, calcificação arterial geral na infância (GACI), calcificação arterial devido à deficiência de CD73 (ACDC) e síndrome de Keutel. Calcificação patológica também foi encontrada ocorrer em calcificação peritoneal, calcificação heterotópica em amputados, calcificação da artéria tibial, metástase óssea, calcificação da prótese, e doença de Paget do osso.
[025] A calcificação vascular é a forma mais comum de calcificação patológica. “Calcificação Vascular”, tal como aqui utilizada, refere-se à formação, crescimento ou deposição de depósitos de cristais de hidroxiapatita (fosfato de cálcio) da matriz extracelular nos vasos sanguíneos. A calcificação vascular engloba coronária, valvular, aórtica e outra calcificação dos vasos sanguíneos. O termo inclui calcificação aterosclerótica e medial das paredes.
[026] TNAP foi encontrado desempenhar um papel na calcificação patológica de tecidos vasculares. A expressão aumentada de TNAP foi encontrada para acelerar a calcificação por células musculares lisas vasculares bovinas (VSMCs) (Shioi A, Nishizawa Y, Jono S, Koyama H, Hosoi M, Morii H 1995, Arterioscler Thromb Vase Biol 15: 2003-2009), e vesículas TNAP ricas são encontradas em locais de mineralização nas artérias humanas (Hsu HH, Camacho NP 1999, Aterosclerose 143: 353-362; Hui M, LiSQ, Holmyard D, Cheng P 1997, Tecido Calcificado Internacional 60: 467-72; Hui M, Tenenbaum HC 1998, Registro Anatômico 253: 91-94. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, JJ Exp Pathol 2: 261-273 Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, J Exp Pathol 2: 275-297). Além disso, a calcificação das células intersticiais da válvula aorta do rato e da válvula humana na cultura demonstrou ser dependente da atividade TNAP (Lomashvili K, Cobbs Ss, Hennigar R, Hardcastle K, O'Neill WC 2004, J Am Soc. Nephrol. 15: 1392- 1401; Mathieu P, Voisine P, Pepin A, Shetty R, Savard N, Dagenais F 2005, J Heart Valve Disease 14: 353-357).
[027] A calcificação vascular é uma complicação bem reconhecida e comum da doença renal crônica (CKD)
(Giachelli, C.J. Am. Soc. Nephrol. 15.: 2959-64, 2004; Raggi, P. et al. J. Am Coll. Cardiol 39:. 695-701, 2002). Os estudos mostram que as anormalidades no metabolismo de cálcio e de fósforo, resultando em aumento da deposição de HA contribuem para o desenvolvimento da calcificação arterial, e para as doenças cardiovasculares, em pacientes com doença renal em fase terminal (Goodman, W. et al. N. Engl. J. Med 342: 1478-1483, 2000; Guerin, A. et al Nephrol Dial Transplant 15: 1014-1021, 2000; Vattikuti, R. & Towler, D. Am J. Physiol Endocrinol. Metab. 286: E686-96, 2004). Embora as causas da calcificação vascular em CKD ainda devam ser elucidadas, fatores de risco associados incluem idade, sexo, hipertensão arterial, tempo em diálise, diabetes e intolerância à glicose, obesidade e tabagismo (Zoccali C. Nephrol. Dial Transplant 15: 454-7, 2000). Esses fatores de risco convencionais, no entanto, não explicam adequadamente as altas taxas de mortalidade por causas cardiovasculares na população de doentes.
[028] CKD é, geralmente, acompanhada por hiperparatireoidismo secundário (HPT). HPT é caracterizada por níveis elevados séricos do hormônio da paratireoide (PTH) e metabolismo mineral desordenado. Os aumentos nos níveis séricos de cálcio, fósforo, e HA em pacientes com hiperparatiroidismo HPT secundário têm sido associados ao aumento do risco de calcificação vascular (Chertow, G. et al. Kidney Int. 62: 245-52, 2002; Goodman, W. et al. N. Engl J. Med 342: 1478-1483, 2000; Raggi, P. et al., J. Am Coll. Cardiol. 39: 695-701, 2002). As intervenções terapêuticas comumente usadas para HPT secundário, tais como ligantes de fosfato à base de cálcio e doses de esteróis de vitamina D ativos podem resultar em hipercalcemia e hiperfosfatemia (Chertow, G. et al. Kidney hit. 62: 245-52, 2002; Tan, A. et al. Kidney Int 51: 3177 23, 1997; Gallieni, M. et al. Kidney Int 42: 1191-8, 1992), os quais estão associados com o desenvolvimento ou agravamento da calcificação vascular.
[029] Alguns pacientes com doença renal em estágio terminal desenvolvem uma forma grave da doença arterial oclusiva chamada calcifilaxia ou arteriolopatia urêmica calcificada. Esta síndroma é caracterizada por uma deposição de cálcio extensa em pequenas artérias (Gipstein R. et al. Arch Intern Med 136: 1273-800, 1976; Richens G. et al. J Am Acad. Dermatol. 6: 537-9, 1982). Em pacientes com essa doença, a calcificação arterial e a oclusão vascular levam à isquemia tecidual e necrose. O envolvimento de vasos periféricos pode causar ulceração da pele da parte inferior das pernas ou gangrena dos dedos dos pés ou das mãos. Isquemia e necrose da pele e tecido adiposo subcutâneo da parede abdominal, coxas e/ou nádegas são características de uma forma proximal de arteriolopatia calcificada urêmica (Budisavljevic M. et al. J Am Soc Nephrol. 7: 978-82, 1996; Ruggian J. et al Am. J. Kidney Dis. 28: 409-14, 1996).
[030] A “calcificação aterosclerótica” refere-se à calcificação vascular ocorrendo em placas de ateroma ao longo da camada íntima das artérias. Calcificação aterosclerótica está associada com macrófagos carregados de lipídios e hiperplasia da íntima. A “calcificação medial”, “calcificação das paredes mediais” ou “esclerose de Monkenberg”, como aqui utilizado, significa a calcificação caracterizada pela presença de cálcio na parede média das artérias. A calcificação medial ocorre nos meios de um vaso sanguíneo em conjugação com uma transformação fenotípica de células do músculo liso em células semelhantes aos osteoblastos.
[031] Ambas as formas de calcificação vascular, estão associadas com várias doenças e distúrbios. Por exemplo, tanto a calcificação aterosclerótica quanto medial foi encontrada para ser comum em pacientes urêmicos (Proudfoot, D & Shanahan, C. Herz 26: 245-51, 2001; Chen, N. & Moe, S. Semin Nephrol 24: 61-8, 2004) e em pacientes com diabetes mellitus tipo I e II. Condições caracterizadas por calcificação da parede medial incluem calcificação idiopática infantil arterial (IIAC), doença de Kawasaki, doença renal em estágio terminal, diabetes, e obesidade. Calcificação da parede Medial também é uma característica geral de aumento da idade.
[032] A calcificação aterosclerótica é, geralmente, maior em grandes lesões bem desenvolvida, e foi verificado que tais lesões aumentam com a idade (Wexler L. et al. Circulation 94: 1175-1192, 1996; Rumberger J. et al Mayo Clin. Proc 1999; 74: 243-52). A extensão da calcificação aterosclerótica em pacientes com aterosclerose, geralmente, corresponde à gravidade da doença. Ao contrário de calcificação da parede medial, as lesões vasculares ateroscleróticas, se contêm ou não contêm cálcio, incidem sobre o lúmen arterial e comprometimento do fluxo sanguíneo. A deposição localizada do cálcio no interior das placas ateroscleróticas ocorre provavelmente por causa da inflamação devido aos lipídios oxidados e outros tipos de estresse oxidativo e infiltração de monócitos e macrófagos (Berliner J. et al. Circulation 91: 2488-96, 1995).
[033] As terapias atuais para normalizar os níveis séricos de minerais ou para diminuir, inibir ou prevenir a calcificação extraesquelética têm uma eficácia limitada e causam efeitos colaterais inaceitáveis. Portanto, existe uma necessidade para um método eficaz para a inibição e prevenção da calcificação extraesquelético.
[034] Devido ao seu papel na hidrólise ePPi, inibindo a função TNAP reduz a calcificação patológica. Em algumas modalidades, a administração de um composto de Fórmulas I-IV retarda, inverte, ou impede a formação, O crescimento ou a deposição dos depósitos dos cristais de hidroxiapatita da matriz extracelular. Em certas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir ou prevenir a calcificação patológica em um indivíduo. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir ou prevenir a calcificação vascular em um indivíduo. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção da calcificação aterosclerótica, calcificação medial, calcificação vascular associada com diabetes mellitus tipo I e II, a calcificação arterial infantil idiopática (IIAC), doença de Kawasaki, obesidade, e/ou o aumento da idade. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir ou prevenir a calcificação vascular associada com doença renal crônica (insuficiência renal crônica) ou doença renal em fase terminal.
Definições
[035] Na descrição que se segue, certos detalhes específicos são estabelecidos para proporcionar um entendimento completo das várias modalidades. No entanto, um perito na técnica compreenderá que a invenção pode ser praticada sem estes detalhes. Em outros casos, as estruturas bem conhecidas não foram apresentadas Ou descritas em detalhes para evitar descrições obscuras desnecessariamente das modalidades. A menos que o contexto exija de outra forma, ao longo do relatório descritivo e reivindicações que se seguem, a palavra “compreendem” e suas variações, tais como, “compreende” e “compreendendo (er)” devem ser interpretadas em um sentido inclusivo aberto, isto é, como “incluindo, mas não se limitando a”. Além disso, os títulos aqui proporcionados são apenas para conveniência e não para interpretar o escopo ou o significado da invenção reivindicada.
[036] A referência ao longo deste relatório descritivo para “uma modalidade” ou “uma modalidade” significa que um determinado aspecto, estrutura ou característica descrita em conexão com a modalidade está incluído em pelo menos em uma modalidade. Assim, os aspectos das frases “em uma modalidade” ou “em uma modalidade” em vários locais ao longo deste relatório descritivo não são necessariamente todos referentes à mesma modalidade. Além disso, os aspectos particulares, estruturas ou as características podem ser combinados de quaisquer formas adequadas em um ou mais modalidades. Além disso, como utilizado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, e
“o/a” incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Também deve ser notado que o termo “ou” é geralmente empregado no seu sentido incluindo “e/ou” a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[037] Os termos abaixo, como aqui utilizados, têm os seguintes significados, salvo indicação em contrário:
[038] “Amino” refere-se ao radical -NH;.
[039] “Ciano” ou “nitrila” refere-se ao radical - CN.
[040] “Hidróxi” ou “hidroxila” refere-se ao radical -OH.
[041] “Nitro” refere-se ao radical -NO;.
[042] “Oxo” refere-se ao substituinte =O.
[043] “Tioxo” refere-se aos substituintes =S.
[044] O termo “alquil” refere-se ao radical de cadeia linear ou ramificada de hidrocarboneto, o qual está totalmente saturado ou compreende insaturações, tem de um a trinta átomos de carbono, e está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Radicas alquilas que compreendem qualquer número de átomos de carbono a partir de 1 a 30 estão incluídos. Um alquil compreendendo até 30 átomos de carbono é referido como um alquil C;1-C39, de igual modo, por exemplo, um alquil compreendendo até 12 átomos de carbono é um alquil C1;-Ci2. Alquilas (e outras porções aqui definidas aqui) compreendendo outros números de átomos de carbono são representadas de modo semelhante. Os grupos de alquila incluem, mas não estão limitados a, alquil C1-C3o,r alquil Ci-Cxww, alquil C;i-Cis, alquil Ci-Cio, alquil Ci-Cg, alquil Ci-Cç, alquil C;i-Ca, alquil C1-C3, alquil Ci-Co,
alquil C3x-Cg, alquil C3-C; e alquil C4a-Cg. Os grupos alquil representativos incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, l-metiletil (iso-propil), n-butil, i-butil, s-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), 3-metilhexil, 2-metilhexil, vinil, alil, propinil, e semelhantes. Alquil compreendendo —insaturações incluem grupos alquenil e alquinil. A menos que especificamente indicado de outra forma no relatório descritivo, um grupo alquil pode ser opcionalmente substituído tal como descrito abaixo.
[045] “Alquileno” e “cadeia de alquileno” refere- se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada, como descrito acima para alquil. A menos que de outra forma especificamente indicado no relatório, um grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído tal como descrito abaixo.
[046] “Alcóxi” refere-se a um radical da fórmula - ORa., onde R, é um radical alquil como definido. A menos que de outra forma especificamente indicado no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído tal como descrito abaixo.
[047] O termo “aril” refere-se a um radical derivado a partir de um sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 30 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O radical aril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas em anel fundido ou em ponte. Os radicais de aril incluem, mas não estão limitados a, radicais de aril derivados a partir dos sistemas de anel de hidrocarboneto de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno,
fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, e trifenileno. A menos que especificamente indicado de outra forma no relatório descritivo, o termo “aril” ou o prefixo “ar-“ (tal como em “aralquil”) pretende incluir radicais aril que são opcionalmente substituídos.
[048] O termo “cicloalquil” refere-se a um anel carbocíclico não aromático, monocíclico ou Ppolicíclico estável, o qual pode incluir sistemas de anel em ponte ou anel fundido, o qual está saturado ou insaturado, e está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Cicloalquilas representativas incluem, mas não estão limitadas a, cicloalquilas tendo a partir de três a quinze átomos de carbono, a partir de três a dez átomos de carbono, a partir de três a oito átomos de carbono, a partir de três a seis átomos de carbono, a partir de três a cinco átomos de carbono, ou de três a quatro átomos de carbono. Radicais de cicloalquil monocíclico incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, e ciclo-octil. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil, decalinil, e 7,7- dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil. A menos que especificamente indicado de outra forma nesse relatório descritivo, um grupo de cicloalquil pode ser opcionalmente substituído. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados aos seguintes radicais: POODOODOODIO0e O Co CO SO CO. similares
[049] “Fundida” refere-se a qualquer estrutura de anel aqui descrita, a qual está fundida com uma estrutura de anel existente. Quando o anel fundido é um anel heterocíclico ou um anel heteroaril, qualquer átomo de carbono na estrutura de anel existente torna-se parte do anel heterociclil fundido ou o anel heteroaril fundido pode ser substituído com um átomo de nitrogênio.
[050] “Halo” ou “halogênio” refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.
[051] “Haloalquil” refere-se a um radical alquil como definido acima, que está substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, triclorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2 fluoropropil, 1,2-dibromoetil, e outros semelhantes. A menos que de outra forma especificamente indicado no relatório descritivo, um grupo haloalquil pode ser opcionalmente substituído.
[052] “Haloalcóxi” refere-se de forma semelhante a um radical de fórmula -OR., onde R., é um radical haloalquil como definido. A menos que outra forma especificamente indicado no relatório descritivo, um grupo haloalcóxi pode ser opcionalmente substituído tal como descrito abaixo.
[053] “Heterocicloalquil” ou “heterociclil” ou “anel heterocíclico” refere-se a um radical de anel não aromático de 3- a 24- membros compreendendo de 2 a 23 átomos de carbono e a partir um até 8 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. A menos que de outra forma especificamente indicado no relatório descritivo, o radical heterociclil pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel em ponte ou anel fundido; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclil pode ser parcialmente ou totalmente saturado.
Exemplos de tais radicais heterociclil incluem, mas não estão limitados a, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2- oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, l-oxo-tiomorfolinil, 1,1- dioxo-tiomorfolinil, 12-coroa-4, 15-coroa-5, 18-coroa-6 21-coroa-7, aza-l8-coroa-6, diaza-l8-coroa-6, aza-2l1-coroa- 7, e diaza-2l1-coroa-l.
A menos que de outra forma especificamente indicado na descrição, um grupo heterociclil pode ser opcionalmente substituído. os exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil também referidos como heterociclos não aromáticos, incluem: o qo o o o o
CF. A CS A. DPS AS
DO OOOOOIS do
PE nl
O termo heterocicloalquil inclui também todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, mas não limitado aos monossacarídeos, aos dissacarídeos e aos oligossacarídeos. A menos que indicado de outra maneira, heterocicloalquilas têm de 2 a 10 átomos de carbono no anel. Entende-se que quando se refere ao número de átomos de carbono em um heterocicloalquil, o número de átomos de carbono em que o heterocicloalquil não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que compõem o heterocicloalquil (por exemplo, átomos do esqueleto do anel heterocicloalquil). A menos que de outra forma especificamente indicado na descrição, um grupo heterocicloalquil pode ser opcionalmente substituído.
[054] O “heteroaril” refere-se a um sistema de anel de 5 a 14 membros radicais compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas em ponte ou anel fundido; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroaril podem estar opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioxolil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b] [1,4] dioxepinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil,
benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, naftiridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 1- oxidopiridinil, l-oxidopirimidinil, l-oxidopirazinil, 1- oxidopiridazinil, l-fenil-lH-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil e tiofenil (isto é, tienil). A menos que de outra forma especificamente indicado na descrição, um grupo de heteroaril pode ser opcionalmente substituído.
[055] Todos os grupos acima referidos podem ser, ou substituído ou não substituído. O termo “substituído”, como aqui utilizado, significa que qualquer um dos grupos acima (por exemplo, alquil, alquileno, alcóxi, aril, cicloalquil, haloalquil, heterociclil e/ou heteroaril) pode ser adicionalmente funcionalizado em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a um substituinte de átomo diferente do hidrogênio. A menos que indicado especificamente no relatório descritivo, um grupo substituído pode incluir um ou mais substituintes selecionados a partir de: oxo, -COH, nitrila, nitro, hidroxil, tio-oxi, alquil, alquileno, alcóxi, aril,
cicloalquil, heterociclil, heteroaril, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, trialquilamônio (-N'R3), N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilil, grupos dialquilarilsilil, alquildiarilsilil, grupos triarilsilil, perfluoroalquil ou perfluoroalcóxi, por exemplo, trifluorometil ou trifluorometóxi. “Substituído” também significa qualquer um dos grupos acima referidos, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma dupla ou tripla-ligação) a um heteroátomo, tal como oxigênio em oxo, carbonil, carboxil, e grupos éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilas.
Por exemplo, “substituído” inclui qualquer dos grupos acima referidos, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com -NRJIC(=O)NR4ARn, -NRJAC(=0O)ORn, -NRgSO2Rn, - OC(=O)NRAgRn, -ORgy, -SRgy, -SORgy, -SO2Rg, -OSO2Rg, —SO2ORg, =NSO2Rg, e —SO2NRARn . “Substituído” também significa qualquer um dos grupos acima referidos, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com -C(=O)R,W, - C(=0) ORg, -CH2SO2Rg, -CHoSO2NRyRu,- SH, ou -SR, ou SSRf.
No que precede, Rg e Rn são iguais ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquil, alcóxi, alquilamino, tioalquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, haloalquil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, N-heteroaril e/ou heteroarilalquil.
Além disso, cada um dos substituintes anteriores pode também ser opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes acima mencionados.
Além disso, qualquer um dos grupos acima pode ser substituído para incluir um ou mais de átomos de oxigênio interno, de enxofre ou de nitrogênio. Por exemplo, um grupo alquil pode ser substituído com um ou mais átomos de oxigênio interno para formar um grupo éter ou poliéter. Do mesmo modo, um grupo alquil pode ser substituído com um ou mais átomos de enxofre internos para formar um tioéter, dissulfeto, etc.
[056] o termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o referido evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, “alquil opcionalmente substituído” significa ou “alquil” ou “alquil substituído”, tal como definido acima. Além disso, um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CHxCH;), totalmente substituído (por exemplo, - CF2CF3), monosubstituído (por exemplo, -CH;CH2F) ou substituído em um nível qualquer entre totalmente substituído e mono substituído (por exemplo, -CH2CHF3x, - CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF,, etc.). Será entendido pelos peritos na técnica em relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes que tais grupos não se destinam a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição (por exemplo, alquil substituído inclui grupos cicloalqaquil opcionalmente substituídos, os quais por sua vez são definidos como incluindo grupos alquil opcionalmente substituídos, potencialmente até o infinito) que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não viáveis. Assim, qualquer dos substituintes descritos geralmente deve ser entendido como tendo um peso molecular máximo de cerca de 1000 Daltons, e mais tipicamente, até cerca de 500 Daltons.
[057] Uma “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto administrado a um sujeito mamífero, ou como uma dose única ou como parte de uma série de doses, o que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado.
[058] O “tratamento” de um indivíduo (por exemplo, um mamífero, tal como um humano) ou uma célula é qualquer tipo de intervenção utilizada em uma tentativa para alterar o curso natural do indivíduo ou da célula. Em algumas modalidades, o tratamento inclui a administração de uma composição farmacêutica, subsequente à iniciação de um evento patológico ou contato com um agente etiológico e inclui a estabilização da doença (por exemplo, a condição não piora, por exemplo, o câncer não entra em metástase e semelhantes) ou o alívio da condição (por exemplo, redução do tamanho do tumor, a remissão de câncer, a ausência de sintomas de doenças autoimunes e similares). Em outras modalidades, o tratamento também inclui o tratamento profilático (por exemplo, a administração de uma composição aqui descrita, quando se suspeita de um indivíduo sofrendo de uma condição aqui descrita).
[059] Um “tautômero” refere-se a uma mudança de prótons a partir de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. Os compostos aqui apresentados podem existir como tautômeros. Os tautômeros são compostos que são interconvertíveis pela migração de um átomo de hidrogênio, acompanhados por um interruptor de uma ligação simples e ligação dupla adjacente. Em arranjos de ligação onde tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros existirá. Todas as formas tautoméricas dos compostos aqui revelados estão contempladas. A razão exata das tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente, e pH. Alguns exemplos de interconversões tautoméricas incluem: ou o o ou VS — V5SO VS — SA H HH Hs o oH NH; NH F. " poe ia o sã À À o) Foo Ni Sm e Ph E =
H N É o H e PR ES — “E = Rs = EN n N N N
[060] Um “metabolito” de um composto aqui divulgado é um derivado desse composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolito ativo” refere-se a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolizado”, como aqui utilizado, refere-se à soma dos processos (incluindo, mas não limitados às reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas, tais como reações de oxidação), através do qual uma determinada substância é alterada por um organismo. Assim, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas para um composto. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas, enquanto transferases glucuronil de difosfato de uridina catalisa a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativado para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidril livres. Mais informações sobre o metabolismo podem ser obtidas a partir de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9º edição, MeGraw-Hill (1996). Os metabolitos dos compostos aqui divulgados podem ser identificados ou pela administração de compostos em um hospedeiro e a análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou pela incubação dos compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes. Ambos os métodos são bem conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, os metabolitos de um composto são formados por processos oxidativos e corresponde ao composto contendo hidróxi correspondente. Em algumas “modalidades, um composto é metabolizado em metabolitos farmacologicamente ativos.
Compostos
[061] Descrevem-se aqui os compostos que modulam a atividade de TNAP. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos inibem TNAP. Em certas modalidades, os compostos aqui descritos são úteis no tratamento de condições associadas com a hiper-mineralização.
[062] Em um aspecto, proporcionam-se aqui compostos de Fórmula I, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, tautômeros, metabolitos ou N-óxidos destes.
to
STO x2 e É ““. (Fórmula 1) Ré em que: Y' e Yº são independentemente uma ligação ou - N(RÓ)-, em que pelo menos um de Y ev é -N(R)-; L' e 1º são independentemente uma ligação ou alquileno opcionalmente substituído;
X' é =N- ou =C(R)-;
Xº é =N- ou =C(R*)-;
R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R') -Rº, -C(0) -O-Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Rº, Rº, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R') -Rº, -C(0) -O-R?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Ré é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído;
R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído;
Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e A é selecionado à partir do grupo que consiste em - C(O0)-N(R')-Rº, -C(0)-O-Rº, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído.
[063] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo são aqui proporcionados os compostos de Fórmula I, em que Yº é uma ligação e Yº é -N(Rº)-, como mostrado na Fórmula (Ia): Rº e NX
MUDA AA 1 6 ? ç No (Fórmula Ia).
[064] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; e Xº é =C(R)- como mostrado na Fórmula (Ib): Rº : E a Dx Rº Ré Ne a (Fórmula Tb).
[065] Em algumas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R); e Lº é uma ligação, como mostrado na Fórmula Ic: TRE,
DOT R CM * NÃ. Re R (Fórmula Ic).
[066] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; L' é uma ligação; e Lº é uma ligação, como mostrado na Fórmula Id: Ré 3 R ; ço nº
Ú 1
NAN À i gs R no. (Fórmula Id).
[067] Em algumas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; L é uma ligação; Lº é uma ligação; e RU é hidrogênio como mostrado na Fórmula Ie: Rº R& . * HW A 8 E do | Fó la I R ea nº (Fórmula Ie).
[068] Para todas as modalidades descritas acima, ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IT, em que Lº é um grupo alquileno opcionalmente substituído.
[069] Para todas as modalidades descritas acima, ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que X* é =C(R)-.
[070] Para todas as modalidades descritas acima, ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IT, em que Rº, R?, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em por hidrogênio, -F, -Cl, - Br, —CN, -C(0)OMe, metil, -OMe, e -OCF;z. Em algumas modalidades, Rº, Rº, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, metil e OMe. Em certas modalidades, Rº e Rº são hidrogênio.
[071] Para todas as modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -CN, - C(O)-N(R')-R', -C(0)-O-Rº, metil, OMe, -OCF;, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril de 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é fenil opcionalmente substituído ou heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Ré -C(0) -N(R')-Ri, -C(0)-O-Rº. Em algumas modalidades, Rº e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CN, -OMe, e -OCF3. Em certas modalidades, R' é OMe ou OCF;. Em algumas modalidades, R1 é -OMe e Rº é Cl.
[072] Em algumas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula I, em que A é fenil opcionalmente substituído ou heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A é selecionado a partir de:
O ÇA TIS Rº Age Nº ge ão Pra nº Re Ngi Aro Ax Aos Ax AD As PER PE bp E" Re Re Re Re né Rº Ro * “RB xr E “Es Ex Nr sn: S-ANpe Se Noz SNpg e N em que: Rº e RR são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, - C(O)-N(R)-R, -C(0)-O-Rº, um grupo alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril de 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; em que: R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou RU e RÉ em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; e Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e Rº é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído.
[073] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula [I, em que A é O , em que Rº e Rº são selecionados independentemente — a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -CN, -OH, -OMe, e -C(0)-O-Me.
[074] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1,
em que A é As em que R? e R*? são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -CN, -OH, -OMe, e -C(0)-O-Me.
[075] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, Proporcionam-se aqui compostos de Fórmula I, em que A 6 em que Rº e R*?* são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -CN, -OH, -OMe, e -C(0)-O-Me.
[076] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, Ro em que A é à e , em que Rº e R* são selecionados ee independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -CN, -OH, -OMe, e -C(0)-O-Me.
[077] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que A é CC em que Rº e R”* são selecionados No independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -CN, -OH, -OMe, e -C(0)-O-Me.
[078] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que A é -C(0) -O-R?. Em certas modalidades, Rº é selecionado a partir de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é selecionado a partir de hidrogênio, metil, etil, propil, ciclohexil e fenil.
[079] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula 1, em que A é -C(O)-N(R')-Rº. Em algumas modalidades, R' e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído. Em certas modalidades, o heterocicloamino opcionalmente substituído é uma pirrolidina opcionalmente substituída, uma piperidina opcionalmente substituída, uma morfolina opcionalmente substituída, Ou uma piperazina opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio e Rº é alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou fenil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é hidrogênio e Rº é selecionado a partir de metil, etil, propil, 2-dimetilaminoetil, 2-metoxietil, ciclohexil e fenil. Em algumas modalidades, R' e Rº são hidrogênio.
[080] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui os compostos da Fórmula II, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, tautômeros, metabolitos ou N-óxidos destes: Ro ; 0, ,;
STO
SE NX RÉ ne 2 (Fórmula II), em que: Y' e Yº são independentemente uma ligação ou -N(RÓ)-, em que pelo menos de Y' e Yº é -N(R)-; 1 e 1? são independentemente uma ligação Ou alquileno opcionalmente substituído; X* é =N- ou =C(Rº)-; Xº é =N- ou =C(R*)-; R* é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, -CN, -C(O)-N(R)-RI,y -C(0)-O-R, um grupo alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e opcionalmente com 5- ou 6- membros, heteroaril substituído;
R* é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R)-Ri, -C(0)-O-Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
R, R, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R') -Rº, -C(0) -O-R?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Rº é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído;
R e R' são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído;
Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e A é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, -OH, alcóxi opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, -C(0) -N(R')-Rº?, -C(0) -O-R?, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; em que: se A e Rº são hidrogênio e R é metóxi, então Rº é independentemente “selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Cl, -CN, -C(O0) -N(R')-Rº, -C(0)-O- Rº, alquil C;- a Cç- opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi C;- a C«- opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído.
[081] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-, como mostrado na Fórmula IIa: Ro O xP
FE OO RR Rº Nº , (Fórmula IIa).
[082] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Y* é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; e Xº é =C(R)- como mostrado na Fórmula IIb:
Re ê º * op ! VW ,
Ú Rº R nÔ NX : (Fórmula IIb).
E
[083] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; e L é uma ligação, como mostrado na Fórmula IIc: o NRP, 0 VOS | o 2. ed e Leo Ré (Fórmula IIc).
[084] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Yº é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; e Lº é uma ligação; e Lº é uma ligação, como mostrado na Fórmula IId: ne “O. s
T Al AN A % OI ROO Fr . W Rº (Fórmula IId).
[085] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Yº é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; e Lº é uma ligação; Lº é uma ligação; e Rº é hidrogênio, como mostrado na Fórmula IlIe: Re Rê A | O. No
A T nu dO A > " Re (Fórmula IIe).
[086] Para todas as modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Lº é um grupo alquileno opcionalmente substituído.
[087] Para todas as modalidades descritas acima, ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que Xº é =C(R)-.
[088] Para todas as modalidades descritas acima, ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que R, R, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Cl, -Br, -CN, -C(0) OMe, metil, -OMe, e -OCF;. Em algumas modalidades, R?, R?, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, metil e -OMe. Em certas modalidades, Rº e Rº são hidrogênio.
[089] Em algumas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que R* é selecionado a partir do grupo consistindo em - Cl, -CN, -C(O)-N(R')-R, -C(O0)-O-Rº, metil, -OMe, -OCF3, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; e R”* é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R')-R', -C(0)-O-R', metil, -OMe, -OCF;y fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é fenil opcionalmente substituído ou heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -C(O)-N(R)-Ri, -C(O0)-O-R. Em certas modalidades, Rº* e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -Cl, -Br, -CN, -OMe, e - OCF;. Em algumas modalidades, R* é -OMe, e -OCF;3.
[090] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que A é -C(0)-O-R. Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio ou metil.
[091] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que A é -C(O)-N(R')-R. Em certas modalidades, R' é hidrogênio e Rº é alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou fenil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio e Rº é selecionado a partir de hidrogênio, metil, etil, propil, ciclopropil e ciclonhexil.
[092] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula II, em que A é selecionado a partir de alquil opcionalmente substituído, -OH, alcóxi opcionalmente substituído, e haloalcóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, A é metil, dimetilaminometil, -OH, -OMe, ou - OCF3.
[093] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui os compostos de Fórmula III, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, tautômeros, metabolitos, ou N-óxidos destes.
xs Pies TA, RÉ (Fórmula IITL), em que: Y' e Y? são independentemente uma ligação ou -N(RÓ)-; 1 e 1? são independentemente uma ligação Ou alquileno opcionalmente substituído; X* é =N- ou =C(Rº)-; Xº é =N- ou =C(R)-; R* é selecionado a partir do grupo consistindo em -
Cl, -CN, -C(O)-N(R')-Rº, -C(O0)-O-R', alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi opcionalmente fenil substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, Br, CN, -C(O)-N(R'/)-Ri, -C(0)-O-Rº, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e, heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
R, R, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R') -R?, -C(0) -O-Rº?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído;
Rº é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído;
R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e Z é hidrogênio ou -N(R')-R”*, em que: se Z e Rº são hidrogênio e R é alcóxi, então R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, Br, -CN, -C(O)-N(R')-R', -C(0)-O-R', alquil Can a Cs opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi C;- a C«“- opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; e R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou RU e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído.
[094] Em algumas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-, como mostrado na Fórmula (IITIa): — E. E A a É E EA, DO” (Fórmula IITIa).
[095] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que em que Y é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; e Xº é =C(R)- como mostrado na Fórmula IIIb: nu PP. fa - Ad e qua o A "ET, RU is a (Fórmula IIIb).
[096] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº); Xº é =C(R)-; eL é uma ligação, como mostrado na Fórmula IIIc:
E NRP o xs ada
AS E AA
R N Ré (Fórmula IIIc).
[097] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que em que Y' é uma ligação e Yº é -N(R)-; Xº é =C(R*)-; L' é uma ligação; e Lº é uma ligação como mostrado na Fórmula IIId: Re ia bão Re
AEE de ds Tl (Fórmula IIId).
WU
[098] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que em que Yº é uma ligação e Yº é -N(R(); Xº é =C(R)-; L' é uma ligação; Lº é uma ligação; e Rº é hidrogênio, como mostrado na Fórmula IIIe: Re Xl é ". E E Lo, nz (Fórmula IIIe).
[099] Para todas as modalidades descritas acima, ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula
III, em que Lº é um alquileno opcionalmente substituído.
[100] Para todas as modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que Xº é =C(R)-.
[101] Para todas as modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que R, R?, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Cl, -Br, - CN, —-C (0) -OMe, metil, -OMe, e -OCF3. Em algumas modalidades, Rº, R, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, metil e - OMe. Em certas modalidades, Rº e Rº são hidrogênio.
[102] Em algumas modalidades fornecidas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula III, em que R' é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, -CN, -C(O0)-N(R')-Rº, -C(0)-O-R', metil, -OMe, -OCF3, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; e R"* é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, Br, -CN, - C(O)-N(R')-R', -C(0)-O-R', metil, -OMe, ou -OCF;, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Rº é fenil opcionalmente substituído ou heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, RÉ é —-C(0) -N(R')-Ri, -C(0) -O-Rº. Em certas modalidades, R* e R** são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -Cl, -Br, -CN, -OMe, e - OCF;. Em algumas modalidades, R* é -OMe ou -OCF;3.
[103] Em certas modalidades fornecidas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula
III, em que Z é -N(R')-Rº*. Em algumas modalidades, 2 é amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, 27 metoxietilamino, dimetilamino, 2- (dimetilamino)etilamino, morfolina, ou 4-metilpiperazinil.
[104] Em outro aspecto, aqui são proporcionados compostos de Fórmula IV, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, polimorfos, tautômeros, metabolitos ou N-óxidos destes: 1 ao As "
NE Rº (Fórmula IV), em que: Y e xY são independentemente uma ligação ou -N(RÓ)-; 1 e L? são independentemente uma ligação ou alquileno opcionalmente substituído; X* é =N- ou =C(Rº)-; Xº é =N- ou =C(R*)-; R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0)- N(R)-R,y -C(0)-O-R, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6o- membros opcionalmente substituído; Rº, R, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(0) -N(R') -R?, -C(0) -O-R?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; Rº é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R eR em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e W é selecionado a partir do grupo consistindo em um heteroaril com 5 membros opcionalmente substituído, um heteroaril com 6 membros opcionalmente substituído outro que não Ppiridin-3-il, um heteroaril com 9 membros opcionalmente substituído, ou um heteroaril com 10 membros opcionalmente substituído, exceto quinolin-3-il.
[105] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-, como mostrado na Fórmula IVa: É KO. MV 1? CL" N w " F (Fórmula IVa).
[106] Em certas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; e Xº é =C(R)-, como mostrado na Fórmula IVb: Rº
RÉ se CAM e Ng ana eo, i E” Rº (Fórmula IVb).
[107] Em algumas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que Y é uma ligação e Yº é -N(R)-; Xº é =C(R)-; L é uma ligação como mostrado na Fórmula IVc: Tas 2 ar ”” 1 Rº É (Fórmula IVc).
[108] Em certas modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; L é uma ligação; e Lº é uma ligação, como mostrado na Fórmula IVd: ns e Ré 1 END N-. A O"
ROO (Fórmula IVd).
[109] Em algumas modalidades descritas acima, Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que Y' é uma ligação e Yº é -N(Rº)-; Xº é =C(R)-; L é uma ligação; e Lº é uma ligação; e Rº é hidrogênio, como mostrado na Fórmula IVe: =
RÃ x
A não (Fórmula IVe).
[110] Para todas as modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que Lº é um alquileno opcionalmente substituído.
[111] Para todas as modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que X* é =C(R)-.
[112] Para todas as modalidades descritas acima ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que Rº, Rà, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Cl, -Br, -CN, -C(0) OMe, metil, -OMe, e -OCF;. Em algumas modalidades, R?, R?, e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, metil e -OMe. Em certas modalidades, Rº e Rº são hidrogênio.
[113] Em algumas modalidades descritas acima, ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Cl, -Br, -CN, -C(0)- NIR')-R, -C(0) -O-Rº, metil, -OoMe, -OCF3, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, Rº é fenil opcionalmente substituído ou heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -C(O)-N(R)-R', ou -C(0)-O-Rº. Em certas modalidades, R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -Cl, -Br, -CN, -OMe, -OCF3; e. Em algumas modalidades, R é -OMe, ou -OCF3.
[114] Em certas modalidades descritas acima Ou abaixo, são aqui proporcionados os compostos de Fórmula IV, em que W é selecionado a partir de:
F A ' FP oo " DT TB. OO CC» Feio, A Fes Á Á o ão
Á E AQ
À FE A nº em que: Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -C(O)-N(R')-Rº, -C(0)-O-R', um grupo alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; em que: R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R e R* em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; e Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e R*” é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído.
[115] Em algumas modalidades descritas acima ou abaixo, é proporcionado aqui um composto de Fórmula IV, em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, e haloalquil. Em certas modalidades, Rº é metil ou trifluorometil. Em algumas modalidades, R** é metil.
Preparação de Compostos
[116] São aqui descritos compostos de Fórmulas I- IV que inibem a atividade de TNAP e processos para a sua preparação. Também aqui descritos estão os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente ativos e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. As composições farmacêuticas que compreendem pelo menos tal composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de tal composto, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, também são fornecidos.
[117] Os compostos de Fórmula I - IV podem ser sintetizados usando as reações de síntese convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou através dos métodos conhecidos na técnica. As reações podem ser empregadas em uma sequência linear para fornecer os compostos ou elas podem ser usadas para sintetizar fragmentos que são subsequentemente ligados por métodos conhecidos na técnica.
[118] O material de partida utilizado para a síntese dos compostos aqui descritos pode ser sintetizado ou pode ser obtido a partir de fontes comerciais, tais como, mas não se limitando a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, Califórnia), ou Sigma Chemical Co. (St.
Louis, Mo). Os compostos aqui descritos, e outros compostos relacionados tendo diferentes substituintes podem ser sintetizados utilizando as técnicas e os materiais conhecidos dos peritos na técnica, tais como descritos, por exemplo, em Março, ADVANCED “ORGANIC CHEMISTRY 4º Ed, (Wiley 1992); Carey e Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4º Ed., Vols.
A e B (Plenum 2000, 2001); Green e Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYSNTHESIS 3º Ed., (Wiley, 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of carbon compounds, Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reaction, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); e Larock's Comprehensive Organic Transformation (VCH Publishers Inc., 1989). (todas as quais são incorporadas por referência na sua totalidade). Outros métodos para a síntese de compostos aqui descritos podem ser encontrados na Publicação de Patente Internacional Nº WO 01/01982901, Arnold et al.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Os métodos gerais para a preparação do composto como aqui revelado pode ser derivada a partir de reações conhecidas no campo, e as reações podem ser modificadas através da utilização de reagentes apropriados e as condições apropriadas, como seria reconhecido por um perito na técnica, para a introdução das diversas porções encontradas nas fórmulas tal como aqui proporcionada.
[119] Os produtos das reações podem ser isolados e purificados, se desejado, utilizando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitado à filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[120] os compostos aqui descritos podem ser preparados como um único isômero ou uma mistura de isômeros.
Outras Formas de Compostos aqui Divulgados Isômeros
[121] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem uma Ou mais ligações duplas. Os compostos aqui apresentados incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, oposta - entgegen (E), e em conjunto - zusammen (Z) assim como as misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos aqui descritos incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas aqui descritas. Em algumas situações, os compostos aqui descritos possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R ou configuração S. Os compostos aqui descritos incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas, assim como as misturas correspondentes das mesmas. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos aqui proporcionados, as misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, resultando a partir de uma única etapa preparativa, combinação, Ou interconversão são úteis para as aplicações aqui descritas. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são preparados como os seus estereoisômeros individuais por reagir uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, os complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados tirando vantagem dessas dissimilaridades. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, de preferência, por técnicas de separação/resolução baseadas nas diferenças de solubilidade. Em algumas modalidades, o enântiomero opticamente puro é em seguida recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização.
Compostos marcados
[122] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em suas formas marcadas isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos, incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos marcados isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos aqui divulgados incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos marcados isotopicamente como composições farmacêuticas.
Assim, em algumas modalidades, os compostos aqui descritos incluem compostos marcados isotopicamente, os quais são idênticos aos aqui citados, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente a partir da massa atômica ou número de massa usualmente encontrada na natureza.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, tais como ?H, A, “e, o, *N, o, Vo, !p, Pp, s, rF, e 36C1, respectivamente. os compostos aqui descritos, e os seus metabolitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, solvato, hidrato ou derivados destes, os quais contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção.
Certos compostos marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como *H e *'C são incorporados, são úteis na distribuição de tecido de substrato de fármacos e/ou ensaios.
Tritiada, isto é, *H e carbono-l4, isto é, *C, isótopos são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade.
Além disso, a substituição com isótopos pesados tais como deutério, isto é, ?H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes a partir de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento na meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos.
Em algumas modalidades, os compostos marcados com isótopos, o sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado deste é preparado por qualquer método adequado.
[123] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos estão marcados por outros meios, incluindo, mas não limitado ao uso de cromóforos ou porções fluorescentes, etiquetas bioluminescentes ou etiquetas quimioluminescentes.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[124] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos, incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos, incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis, como composições farmacêuticas.
[125] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer um de um número de bases inorgânicas ou de bases orgânicas e de ácidos inorgânicos e de ácidos orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção, ou reagindo separadamente um composto purificado na sua forma livre com um ácido adequado ou uma base adequada, e isolando o sal assim formado.
[126] os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais preparados por reação dos compostos aqui descritos com um mineral, um ácido orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluindo, acetato,
acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, butin-l,4-dioato, canforato, canforssulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilssulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexina-l1,6-dioato, hidroxibenzoato, vY hidroxibutirato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 27 hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato maleato, malonato, metanossulfonato, mandelato de metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, l-naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, perssulfífato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfífato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartarato, tiocianato, tosilato undeconato e xilenossulfonato.
[127] Além disso, os compostos aqui descritos podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados por reagir a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitados aos ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, e outros semelhantes; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico,
ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido p- toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3- (4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilssulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno- l-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4'- metilenobis-(1-3-hidróxi-2-eno-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico. Em algumas modalidades, outros ácidos, tais como oxálico, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, são empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[128] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos, os quais compreendem um grupo ácido livre, reagem com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia, Ou com uma amina orgânica primária, secundária, terciária Ou quaternária farmaceuticamente aceitável. os sais representativos incluem os sais de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, e sais de alumínio e outros semelhantes. Como exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, Nº (alquil Ci-1a)a, E Similares.
[129] As aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e outros semelhantes. Deve entender-se que os compostos aqui descritos incluem também a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico que eles contêm. Em algumas modalidades, produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo são obtidos por esta quaternização.
Solvatos
[130] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como solvatos. A invenção proporciona métodos para o tratamento de doenças através da administração de tais solvatos. A invenção proporciona ainda métodos de tratamento de doenças através da administração de tais solvatos como composições farmacêuticas.
[131] os solvatos contêm ou quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes. Os hidratos são formados quando o solvente é a água, ou os alcoolatos são formados quando o solvente é o álcool. Os solvatos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos.
A título de exemplo, os hidratos dos compostos aqui descritos podem ser preparados convenientemente por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquoso/orgânico, utilizando os solventes orgânicos, incluindo, mas não limitado ao dioxano, tetrahidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos aqui proporcionados podem existir nas formas não solvatadas assim como nas formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos dos compostos e métodos aqui fornecidos.
Polimorfos
[132] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como polimorfos. A invenção proporciona métodos para o tratamento de doenças através da administração de tais polimorfos. A invenção proporciona ainda métodos de tratamento de doenças através da administração de tais polimorfos, como composições farmacêuticas.
[133] Deste modo, os compostos aqui descritos incluem as suas formas cristalinas conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristalino da mesma composição elementar de um composto. Em certos exemplos, os polimorfos têm diferentes padrões de difração de raios-X, espectros de infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, forma do cristal, propriedades óticas e propriedades elétricas, estabilidade, e solubilidade. Em certos exemplos, por vários fatores, tais como o solvente de recristalização, a velocidade de cristalização, e a temperatura de armazenamento causam uma forma de cristal único para dominar.
Pró-fármacos
[134] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em forma de pró-fármaco. A invenção proporciona métodos para o tratamento de doenças através da administração de tais pró-fármacos. A invenção proporciona ainda métodos de tratamento de doenças através da administração de pró-fármacos tais como as composições farmacêuticas.
[135] os pró-fármacos são, geralmente, os precursores de fármacos que após a administração de uma absorção individual e subsequente, são convertidos em uma espécie ativa ou uma espécie mais ativas através de algum processo, tais como a conversão de uma via metabólica. Alguns pró-fármacos têm um grupo químico presente no pró- fármaco que o torna menos ativo e/ou confere a solubilidade ou alguma outra propriedade ao fármaco. Uma vez que o grupo químico foi clivado e/ou modificado a partir do pró- fármaco, o fármaco ativo é gerado. Os pró-fármacos são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco original. Eles são, por exemplo, biodisponíveis por via oral enquanto o original não é. Em certos exemplos, o pró-fármaco também melhorou a solubilidade em composições farmacêuticas mais do que o fármaco original. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco que seria um composto tal como aqui descrito, o qual é administrado como um éster (o “pró-fármaco”) para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade em água é prejudicial para a mobilidade, mas o qual depois de hidrolisado metabolicamente ao ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade em água é benéfica. Outro exemplo de um pró-fármaco pode ser um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido em que o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa. (Vide, por exemplo, Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs” em A Textbook of Drug Design e Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, capítulo 5, 113- 191, o qual é aqui incorporado por referência).
[136] Em algumas modalidades, os pró-fármacos são concebidos como derivados reversíveis de fármacos, para utilização como modificadores para melhorar o transporte do fármaco a tecidos específicos do sítio. A concepção de pró- fármacos, até a presente data tem sido de aumentar a solubilidade em água eficaz do composto terapêutico para o direcionamento para as regiões em que a água é o solvente principal.
[137] Adicionalmente, os derivados de pró-fármacos de compostos aqui descritos podem ser preparados por métodos aqui descritos são também conhecidas na técnica (para maiores detalhes ver Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). A título de exemplo apenas, pró-fármacos adequados podem ser preparados por reagir um composto não derivado com um agente de carbamilação adequado, tal como, mas não limitados a 1,1- aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenil ou outros semelhantes. As formas de pró-fármacos dos compostos aqui descritos, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um derivado como aqui estabelecido são incluídas dentro do escopo das reivindicações. De fato, alguns dos compostos aqui descritos são pró-fármacos para outro derivado ou composto ativo.
[138] Em algumas modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos está covalentemente unida através de uma ligação amida ou de éster a um grupo livre de amino, grupo hidróxi ou ácido carboxílico de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, mas não se limitam aos 20 aminoácidos de ocorrência natural e inclui também 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Em outras modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de ácido nucleico, ou um oligonucleotídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de ácidos nucleicos está covalentemente ligado a um composto da presente invenção.
[139] Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos incluemy mas não estão limitados aos ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acil, derivados de N-aciloxialquil, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sais de metais e ésteres de sulfonato. os compostos que têm grupos livres amino, amido, hidróxi ou grupos carboxílicos podem ser convertidos em pró-fármacos. Por exemplo, grupos carboxil livres podem ser derivados como amidas ou ésteres de alquil. Em certos exemplos, todas essas porções de pró-fármacos incorporam grupos incluindo mas não se limitando às funcionalidades de éter, de amina e de ácido carboxílico.
[140] Os pró-fármacos de hidróxi incluem ésteres tais como, embora não se limitando aos ésteres de aciloxialquil (por exemplo, aciloximetil, aciloxietil), ésteres de alcoxicarboniloxialquil, ésteres de alquil, ésteres de aril, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato e ésteres contendo dissulfeto; éteres, amidas, carbamatos, hemisuccinatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, conforme descrito em Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[141] Os pró-fármacos derivados de amina incluem, mas não estão limitados aos seguintes grupos e combinações dos grupos: o o o s s Ro Ro Pr Ao? As? so? he? Po ho? H b H H H H r o s R Rs Rs RF o TO O nr; sv. ss Po srs H n H à. R H H H | | R Ss RS R O Rs RO RO note? Proto? Poe? hehe? sho? neh?
H H H H H assim como as sulfonamidas e fosfonamidas.
[142] Em certos exemplos, os sítios em quaisquer porções no anel aromático são suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas do anel aromático, podem reduzir, minimizar ou eliminar esta via metabólica.
Metabólitos
[143] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas I-IV são susceptíveis em várias reações metabólicas. Portanto, em algumas modalidades, a incorporação de substituintes adequadas na estrutura irá reduzir, minimizar ou eliminar uma via metabólica. Em modalidades específicas, o substituinte adequado para diminuir ou eliminar a susceptibilidade de um anel aromático para reações metabólicas é, a título de exemplo apenas, um halogênio, ou um grupo alquil.
[144] Em modalidades adicionais ou suplementares, os compostos de Fórmulas I-IV aqui descritos são metabolizados após administração a um organismo em necessidade de produzir um metabólito que é então utilizado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.
Composições/Formulações Farmacêuticas
[145] Em outro aspecto, aqui proporcionada estão as composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[146] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos sejam formulados em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis inativos que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Um resumo das composições farmacêuticas aqui descritas podem ser encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima Nona Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), aqui incorporado por referência para tal revelação.
[147] Estão aqui proporcionadas composições farmacêuticas que incluem um composto de Fórmulas I-IV e, pelo menos, um ingrediente inativo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são administrados como composições farmacêuticas em que um composto de Fórmulas I-IV é misturado com outros ingredientes ativos, como na terapia de combinação. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas incluem outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, conservantes, estabilizantes, agentes de umidificação ou agentes emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas incluem outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[148] Uma composição farmacêutica, tal como aqui utilizada, refere-se a uma mistura de um composto de Fórmulas I-IV com outros componentes químicos (isto é, ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis), tais como veículos, excipientes, aglutinantes, agentes de carga, agentes de suspensão, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes de desintegração, agentes dispersantes, agentes tensoativos, lubrificantes, corantes, diluentes, solubilizadores, agentes de umidificação, plastificantes, estabilizadores, intensificadores de penetração, agentes de umidificação, agentes antiespumante, antioxidantes, conservantes, ou uma ou mais combinação dos mesmos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos de tratamento ou utilização aqui proporcionados, as quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos aqui descritos são administradas em uma composição farmacêutica em um mamífero que tenha uma doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e a saúde relativa do sujeito, a potência do composto utilizado e de outros fatores. Os compostos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
[149] As formulações farmacêuticas aqui descritas são administradas a um sujeito por vias de administração apropriadas, incluindo, mas não se limitando à via oral parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), nasal, bucal, tópica, retal, ou vias de administração transdérmica. As formulações farmacêuticas aqui descritas incluem, mas não estão limitadas a, dispersões aquosas líquidas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões, dispersões autoemulsificantes, soluções sólidas, dispersões de lipossomas, aerossóis, formas de dosagem sólidas orais, pós, formulações de liberação imediata, formulações de liberação controlada, formulações de derretimento instantâneo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, drágeas, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, formulações de liberação controlada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações de multipartículas, e formulações mistas de liberação imediata e controlada.
[150] As composições farmacêuticas, incluindo um composto da Fórmula I-IV, são fabricadas de um modo convencional, tal como, a título de exemplo apenas, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsão, encapsulação, aprisionamento ou processos de compressão.
[151] As composições farmacêuticas incluirão pelo menos um composto das Fórmulas I-IV como um ingrediente ativo em uma forma livre de ácido ou uma forma livre de base, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, os métodos e composições farmacêuticas aqui descritas incluem o uso de N-óxidos (se apropriado), as formas cristalinas, as fases amorfas, assim como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em forma não solvatada ou sob formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e outros semelhantes. Também são consideradas as formas solvatadas dos compostos aqui apresentadas para serem aqui descritas.
[152] As preparações farmacêuticas para utilização oral são obtidas por mistura de um ou mais excipiente sólido com um ou mais dos compostos aqui descritos,
opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter os comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, agentes de carga, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, os agentes de desintegração são adicionados, tais como à croscarmelose de sódio reticulada, polivinilpirrolidona, ágar ou ácido algínico ou seu sal, tal como alginato de sódio. Em algumas modalidades, materiais corantes ou pigmentos são adicionados aos comprimidos ou revestimentos das drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de compostos ativos.
[153] As preparações farmacêuticas que são administradas oralmente incluem cápsulas de controle de empuxe feitas de gelatina, bem como cápsulas moles e seladas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de controle de empuxe contêm os ingredientes ativos em mistura com a carga tal como lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos são dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Em algumas modalidades, os estabilizadores são adicionados.
[154] Em certas modalidades, podem ser empregados sistemas de distribuição para compostos farmacêuticos, tais como, por exemplo, lipossomas e emulsões. Em certas modalidades, as composições aqui proporcionadas podem também incluir um polímero mucoadesivo, selecionado de entre, por exemplo, carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metil) poliacrilamida, policarbofil, ácido acrílico/copolímero de acrilato de butil, alginato de sódio e dextrano.
Métodos
[155] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui métodos para o tratamento de uma doença em um sujeito mediado por fosfatase alcalina de tecido não específico (TNAP), método esse que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, ou Fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a doença é uma calcificação vascular medial, ossificação ectópica dos ligamentos espinhais, anquilose, ou osteoartrite. Em certas modalidades, a doença é a calcificação arterial.
[156] Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-IV, retarda ou inverte a formação, oO crescimento ou a deposição de depósitos de cristais da hidroxiapatita da matriz extracelular. Em certas modalidades, a administração de um composto de Fórmula I-IV, retarda ou inverte a formação, oO crescimento ou a deposição de depósitos de cristais da hidroxiapatita da matriz extracelular. Em algumas modalidades, a administração do composto da invenção previne a formação, o crescimento ou a deposição de matriz extracelular de depósitos de cristais de hidroxiapatita.
[157] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir, tratar ou prevenir a calcificação patológica em um indivíduo por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-IV. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio caracterizado por calcificações patológicas, tais como a espondilite anquilosante, a calcinose tumoral, a fibrodisplasia ossificante progressiva, heteroplasia Óssea progressiva, pseudoxantoma elástica, anquilose, osteoartrite, a calcificação arterial geral na infância (GACI), calcificação arterial devido à deficiência de CD73 (ACDC), síndrome Keutel, calcificação peritoneal, calcificação heterotópica/ossificação em amputados, calcificação da artéria tibial, metástase óssea, calcificação da prótese e/ou doença de Paget do osso.
[158] Em certas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir, tratar ou prevenir a calcificação vascular em um indivíduo por administração de um composto de Fórmula I-IV. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção da calcificação aterosclerótica, calcificação medial e outras condições caracterizadas por calcificação vascular. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção da calcificação vascular associada com diabetes mellitus tipo I e l1II, a calcificação arterial infantil idiopática (IIAC), doença de Kawasaki, obesidade e/ou o aumento da idade.
[159] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir, tratar ou prevenir a calcificação vascular associada com doença renal crônica (insuficiência renal crônica) ou doença renal em fase terminal por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I-IV. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir ou prevenir a calcificação vascular associada com uremia pré- ou pós- diálise. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir ou prevenir a doença renal crônica associada a calcificação vascular, em que a doença renal crônica está associada com hiperparatiroidismo secundário (HPT), caracterizado por elevados níveis de hormônio da paratiróide (PTH). Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de inibir, diminuir ou prevenir os sintomas associados com calcifilaxia ou arteriolopatia de uremia calcificada. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de administração de uma quantidade eficaz de um inibidor TNAP para reduzir PTH no soro sem causar calcificação da aorta. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV) para reduzir o nível de creatinina no soro ou prevenir aumento do nível de creatinina no soro.
Avaliação de Calcificação Vascular
[160] os métodos para detectar e medir a calcificação vascular são bem conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, os métodos de medir a calcificação incluem métodos diretos de detectar e medir a extensão de deposições de cálcio e de fósforo nos vasos sanguíneos.
[161] Em algumas modalidades, os métodos diretos de medir a calcificação vascular compreendem métodos de imagem in vivo, tais como radiografia de filme liso, angiograma coronário; fluoroscopia, incluindo fluoroscopia de subtração digital; cinefluorografia; tomografia computadorizada de feixe de elétrons, convencional, e helicoidal; ultrassom intravascular (IVUS); imagem de ressonância magnética; ecocardiografia transesofágica e transtorácica. Os especialistas na técnica geralmente usam fluoroscopia e EBCT para detectar de forma não invasiva de calcificação. Intervencionistas coronários usam cinefluorografia e IVUS para avaliar a calcificação nas lesões específicas antes da angioplastia.
[162] Em algumas modalidades, a calcificação vascular pode ser detectada por radiografia de filme liso. A vantagem deste método é a disponibilidade do filme e o baixo custo do método, no entanto, a desvantagem é a sua baixa sensibilidade (Kelley M. & Newell J. Cardiol Clin. 1: 575-595, 1983). Em algumas modalidades, a fluoroscopia pode ser utilizada para detectar a calcificação das artérias coronárias. Embora a fluoroscopia possa detectar moderada a grandes calcificações, sua capacidade de identificar pequenos depósitos calcificados é baixa (Loecker et al. J.
Am. Coll. Cardiol 19: 1167-1172, 1992). A fluoroscopia é amplamente disponível em ambas as configurações de internação e ambulatório e é relativamente barata. Em algumas modalidades, a detecção vascular pode ser detectada por meio de tomografia computadorizada convencional (CT). Porque o cálcio atenua o feixe de raios-x, a tomografia computadorizada (CT) é extremamente sensível na detecção de calcificação vascular. Enquanto a CT convencional parece ter melhor capacidade de fluoroscopia para detecção da calcificação da artéria coronária, suas limitações são tempos lentos de varredura, resultando em artefatos de movimento, nivelamento médio do volume, registro incorreto de respiração, e incapacidade para quantificar quantidade de placa (Wexler et al. Circulation 94: 1175- 1192, 1996).
[163] Em algumas modalidades, a calcificação pode ser detectada por meio de tomografia computadorizada helicoidal ou em espiral, a qual tem consideravelmente tempos de varredura mais rápidos do que CT convencional. Seções sobrepostas também melhoram a detecção de cálcio. Imagem de cálcio coronário por CT helicoidal tem uma sensibilidade de 91% e uma especificidade de 52% quando comparado com doença obstrutiva coronária significativa angiograficamente (Shemesh et al. Radiology 197.: 779-783 1995). Leitor laser de CT de dupla hélice parece ser mais sensível do que o leitor laser de hélice única na detecção de calcificação coronariana, devido à sua maior resolução e capacidades fatia mais finas.
[164] Em algumas modalidades, Tomografia Computadorizada de Feixe de Elétron - Electron Beam Computed Tomography (EBCT) pode ser usada para a detecção de calcificação vascular.
EBCT usa um disparador de elétrons e um “alvo” de tungstênio estacionário, em vez de um tubo de raios-x padrão para gerar raios-x, permitindo tempo de varredura mais rápido.
Originalmente conhecido como CT cine ou CT ultrarápido, o termo EBCT é agora usado para distinguir as varreduras padrões CT porque os leitores a laser espirais modernos também estão atingindo os tempos de análise em subsegundos.
Para fins de detecção de cálcio coronário, imagens de EBCT são obtidas em 100 ms com uma espessura de fatia de varredura de 3 mm.
Trinta a 40 varreduras axiais adjacentes são obtidas por incrementação da tabela.
As varreduras que são normalmente adquiridas durante uma ou duas sequências separadas da manutenção da respiração são acionadas pelo sinal de eletrocardiograma em 80% do intervalo RR, perto da extremidade da diástole e antes da contração auricular, para minimizar o efeito do movimento cardíaco.
O tempo de aquisição rápido de imagem praticamente elimina artefatos de movimento relacionado à contração cardíaca.
As artérias coronárias não opacas são facilmente identificadas por EBCT porque a densidade CT inferior de gordura periarterial produz contraste marcado com sangue nas artérias coronárias, enquanto que o cálcio mural é evidente devido à sua elevada densidade de CT em relação ao sangue.
Adicionalmente, o software do leitor a laser permite a quantificação da área de cálcio e densidade.
Um sistema de pontuação arbitrário foi desenvolvido com base no coeficiente de atenuação de raios X, ou o número de CT medido em unidades Hounsfield, e a área de depósitos calcificados (Agatston et al.
J.
Am.
Coll.
Cardiol 15: 827-832, 1990). Um estudo de rastreamento para cálcio coronário pode ser concluído dentro de 10 ou 15 minutos, necessitando apenas de alguns segundos de tempo de varredura. Leitores a laser CT de feixe de elétron são mais caros do que os leitores a laser convencionais ou em espiral e estão disponíveis em relativamente poucos locais.
[165] Em algumas modalidades, o ultrassom intravascular (IVUS) pode ser utilizado para a detecção de calcificação vascular, em particular, a aterosclerose, coronária (Waller et al. Circulation 85: 2305-2310, 1992). Utilizando transdutores com refletores montados nas pontas dos cateteres, é possível obter imagens transversais das artérias coronárias durante a cauterização cardíaca. As ultrassonografias fornecem informações não só sobre o lúmen da artéria, mas também sobre as características de espessura e de tecido da parede arterial. A calcificação é vista como uma área hiperecogênica com sombreamento: placas não calcificadas fibróticas são vistas como áreas hiperecóicas sem sombreamento (Honye et al. Trends Cardiovasc Med. 1: 305-311, 1991). As desvantagens na utilização de IVUS, ao contrário de outras modalidades de imagem, são que ela é invasiva e atualmente realizada apenas em conjunto com a angiografia coronária seletiva e visualiza apenas uma porção limitada da árvore coronariana. Embora invasiva, a técnica é clinicamente importante porque pode mostrar comprometimento aterosclerótico em pacientes com resultados normais na arteriografia coronária e ajuda a definir as características morfológicas das lesões estenóticas antes de angioplastia com balão e seleção de dispositivos de aterectomia (Tuzcu et al. J. Am. Coll. Cardiol 27:. 832-838, 1996).
[166] Em algumas modalidades, a calcificação vascular pode ser medida por imagem de ressonância magnética (MRI). Em algumas modalidades, a calcificação vascular pode ser medida por ecocardiografia transtorácica (superfície), a qual é particularmente sensível para a detecção de calcificação valvular mitral e aórtica. Em algumas modalidades, a calcificação vascular pode ser avaliada ex vivo pelo método de Van Kossa. Este método baseia-se no princípio de que os íons de prata podem ser deslocados a partir da solução de íons carbonato ou fosfato devido a suas respectivas posições na série eletroquímica. A reação de célula enteroendócrina (argentaffin) é fotoquímica na natureza e a energia de ativação é fornecida a partir de forte luz visível ou ultravioleta. Uma vez que as formas demonstráveis de íons de fosfato ou carbonato de tecido são invariavelmente associadas com os íons de cálcio, o método pode ser considerado como sítio de demonstração de deposição de cálcio do tecido.
[167] Outros métodos de calcificação de medição direta podem incluir, mas não se limitando a, coloração imunofluorescente e densitometria. Em outro aspecto, oOS métodos de avaliação da calcificação vascular incluem métodos de medição determinantes e/ou fatores de risco de calcificação vascular. Tais fatores incluem, mas não estão limitados aos níveis séricos produto de fósforo, cálcio, fósforo e cálcio, hormônio paratireoide (PTH), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de alta densidade (HDL), triglicerídeos, e creatinina. Métodos de mediar estes fatores são bem conhecidos na técnica. Outros métodos de avaliação da calcificação vascular incluem fatores de avaliação da formação óssea. Tais fatores incluem marcadores de formação Óssea, como a fosfatase alcalina específica do osso (BSAP), osteocalcina (OC), propeptídeo carboxiterminal do colágeno do tipo 1 (PICP) e propeptídeo aminoterminal do colágeno do tipo I (PINP); marcadores de reabsorção Óssea no soro, como C- telopeptídeo de reticulação do colágeno do tipo I (ICTP), fosfatase ácida resistente ao tartarato, TRACP e TRAPSB, N- telopeptídeo de reticulações do colágeno (NTx) e C- telopeptídeo de reticulações do colágeno (CTX) ; e marcadores de reabsorção óssea na urina, como a hidroxiprolina, piridinolinas livres e totais (Pyd), deoxipiridinolinas livres e totais (Dpd), N-telopeptídeo de reticulações de colágeno (NTx) e C-telopeptídeo de reticulações de colágeno (CTx).
Administração de Composição Farmacêutica
[168] As vias adequadas de administração incluem, mas não estão limitadas às vias oral, intravenosa, retal aerossol, parentérica, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal, e a administração tópica. Além disso, apenas a título de exemplo, administração parentérica inclui a administração intramuscular, subcutânea, intravenosa, injeções intramedulares, bem como intratecal, intraventricular direta, intraperitoneal, intralinfática, e injeções intranasais.
[169] Em determinadas modalidades, um composto como aqui descrito, é administrado em um local em vez da forma sistémica, por exemplo, através de injeção do composto diretamente em um órgão, muitas vezes, em uma preparação de depósito ou formulação de liberação sustentada. Em modalidades específicas, as formulações de ação prolongada são administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Além disso, em outras modalidades, o fármaco é administrado em um sistema de entrega de fármaco direcionado, por exemplo, em um lipossoma revestido com anticorpo específico de órgão. Em tais modalidades, os lipossomas são orientados para e absorvidos seletivamente pelo órgão. Em ainda outras modalidades, o composto como aqui descrito, é fornecido sob a forma de uma formulação de libertação rápida, sob a forma de uma formulação de liberação prolongada, ou sob a forma de uma formulação de liberação intermediária. Em ainda outras modalidades, o composto aqui descrito, é administrado por via tópica.
[170] Em algumas modalidades, os inibidores de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV) são administrados sozinhos ou em combinação com outros fármacos para o tratamento da calcificação vascular, tais como ésteróis de vitamina D e/ou RENAGELO. Ésteróis de Vitamina D podem incluir calcitriol, alfacalcidol, doxercalciferol, maxacalcitol ou paricalcitol. Em certas modalidades, os compostos de Fórmulas I-IV são utilizados com calcimiméticos, vitaminas e seus análogos, antibióticos, carbonato de lantânio, agentes hipolipemiantes, tais como Lipitoro, anti-hipertensivos, agentes anti-inflamatórios (ésteróides e não-ésteróides), inibidores de citocina pró- inflamatória (ENBRELO, KINERETO), e agentes cardiovasculares.
[171] Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são administradas antes, simultaneamente ou após a administração de ésteróis calcimiméticos, vitamina D e/ou RENAGELO. O regime de dosagem para tratar uma condição de doença com a terapia de combinação aqui descrita é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, e o composto particular utilizado, e assim pode variar amplamente.
[172] Em algumas modalidades, os inibidores de TNAP (por exemplo, o composto de Fórmula I-IV) são administrados antes ou após a administração de esteróis de vitamina D. Em algumas modalidades, os inibidores de TNAP são coadministrados com esteróis de vitamina D. Em certas modalidades, os métodos aqui descritos são praticados para atenuar o efeito de mineralização de calcitriol sobre o tecido vascular. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos são utilizados para inverter o efeito de calcitriol de aumentar os níveis séricos de cálcio, fósforo e produto de cálcio-fósforo impedindo, assim, ou inibindo a calcificação vascular. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos são utilizados para estabilizar ou reduzir os níveis de creatinina no soro. Em algumas modalidades, em adição ao aumento do nível de creatinina devido a uma doença, um aumento adicional no nível de creatinina é devido ao tratamento com vitamina D ou derivados, tais como o calcitriol.
[173] Em modalidades adicionais, os compostos de Fórmulas I-IV são administrados em conjunto com os tratamentos cirúrgicos e não cirúrgicos. Em um aspecto, os métodos aqui descritos podem ser praticados em prescrição com diálise.
[174] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas I-IV e suas composições são administrados em qualquer forma adequada. A forma de administração pode ser escolhida com base em, por exemplo, se o tratamento local ou sistémico é desejado, e sobre a área a ser tratada. Por exemplo, as composições podem ser administradas por via oral, parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou injeção intramuscular), por inalação, extracorporalmente, tópica (incluindo transdérmica, oftalmicamente, vaginal, retal, por intranasal) ou semelhante. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I - IV é administrado diretamente no local da hipermineralização usando um dispositivo de entrega de fármaco ou formulação. Em certas modalidades, o dispositivo de entrega de fármaco ou formulação libera o composto para Fórmula I-IV, durante um período de tempo no sítio alvo local.
[175] É ainda entendido e aqui contemplado que os inibidores revelados podem ser administrados em conjunto com cateteres de balão com pontas e/ou sondas. É aqui contemplado que as sondas, cateteres e/ou balões podem ser ligados com os inibidores TNAP (por exemplo, compostos de Fórmula I-IV) ou administrados concomitantemente com o uso. Por “ligando/ar” ou “ligado” entenda-se qualquer método de colocar um inibidor TNAP sobre a sonda tal como imersão, revestimento, infusão, ou quaisquer métodos químicos conhecidos. Também contemplados neste documento são métodos de tempo liberado de fixação de um inibidor TNAP para um balão ou sonda. Assim, por exemplo, sondas são divulgadas aqui utilizadas para o tratamento de uma condição vascular, em que a sonda tenha sido revestida com um inibidor TNAP. Também são aqui divulgados métodos para a inibição, a redução ou prevenção da calcificação vascular, compreendendo a administração a um indivíduo de uma sonda um balão, e/ou um cateter que tem sido associado a um inibidor TNAP. Assim, por exemplo, são aqui divulgados métodos para a inibição, a redução ou a prevenção da calcificação vascular compreendendo a administração a um sujeito de uma sonda vascular revestida com um inibidor de TNAP.
[176] É ainda entendido e aqui contemplado que os inibidores revelados podem ser administrados em conjunto com a prótese, como uma prótese de válvula cardíaca. É aqui contemplado que a prótese pode ser ligada com os inibidores TNAP ou administrada simultaneamente com o uso. Por “ligando/ar” ou “ligado” entenda-se qualquer método de colocar um inibidor TNAP sobre a prótese, tais como método de imersão, revestimento, infusão, ou quaisquer métodos químicos conhecidos. Também contemplados neste documento são métodos de tempo liberado de fixação de um inibidor TNAP em uma prótese. Assim, por exemplo, divulgadas aqui são as próteses usadas para o tratamento de uma doença vascular, em que a prótese tenha sido revestida com um inibidor TNAP. Também são aqui divulgados métodos de inibir, diminuir ou prevenir a calcificação da prótese, compreendendo a administração a um indivíduo de uma prótese que tem sido ligada a um inibidor TNAP.
[177] É ainda entendido e aqui contemplado que os inibidores revelados podem ser administrados como um implante de fármacos. É aqui contemplado que os inibidores TNAP podem ser formulados em uma partícula de liberação prolongada para a inserção de tecido localizado. Também aqui contemplados estão métodos de tempo libertado de administração localizada de TNAP para uma região particular de tecido. Assim, por exemplo, divulgados aqui são implantes de fármacos de inibidores de TNAP utilizados para o tratamento da ossificação heterotópica, em que o implante do fármaco do inibidor de TNAP de liberação sustentada é colocado no local em um sítio de deposição de hidroxiapatita indesejada, tal como por via subcutânea em um sítio de amputação.
[178] A administração parenteral da composição, quando utilizada, é geralmente caracterizada por injeção. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução de suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Uma abordagem mais recentemente revista para administração parentérica envolve a utilização de um sistema de liberação lenta ou liberação sustentada de modo a que uma dosagem constante é mantida.
EXEMPLOS
[179] As seguintes preparações de compostos com as Fórmulas I-IV e os intermediários são dados para permitir aos peritos na técnica para compreender mais claramente e para praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitativos do escopo da invenção, mas meramente como ilustrativos e representativos da mesma.
Exemplos Sintéticos
EXEMPLO I Exemplo I-1: 5-Cloro-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida Cc! Cc H2oN ge “Q — Qi [No 0. O Nº
[180] Uma mistura de cloreto de 5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil (213 mg, 0,88 mmols), piridina-3-ilamina (100 mg, 0,88 mmols), DMAP (10 mg, cat.) em piridina (5 mL) foi agitada em 50ºC durante 2h. LCMS indicou que a reação estava completa. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi tratado com DCM (5 mL). A suspensão foi coletada por filtração para fornecer o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa para obter 100 mag (rendimento: 38%) de 5-cloro-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida como um sólido amarelo pálido.
[181] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,45 (1H, brs), 8,37 (1H, s), 8,32 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,69 -7,64 (2H, m), 7,38 (1H, q), 7,25 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 398,9 (M+H”). Exemplo 1-2: 2-Metóxi-N-piridin-3-il-5-trifluorometil- benzenossulfonamida Fr FF FF —> —— H . Oss Cf Os 0... O 0, O Nº
[182] Etapa 1: Para ácido clorossulfúrico (15 mL) foi adicionado l-metóxi-4-trifluorometil-benzeno (3,0 g, 17 mmols) em porções em 0O0ºC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em gelo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos foram secos sobre Nas;SO0, e a solução foi filtrada através de um enchimento de gel de sílica, seca em vácuo para obter 500 mg (rendimento: 11%) de cloreto de 2- metóxi-5S-trifluorometil-benzenossulfonil como um sólido branco.
[183] H NMR (DMSO-d6): 8 = 7,90 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 3,84 (3H, s).
[184] Etapa 2: O procedimento é similar ao Exemplo I-1.
[185] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,70 (1H, brs), 8,35 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 8,03-7,98 (2H, m), 7,62-7,58 (1H, m), 7,43-7,34 (2H, m), 3,92 (3H, s). MS: m/z 332,9 (MH). Exemplo 1-3: 5-Bromo-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida Br 0 O nº
[186] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-1l.
[187] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,45 (1H, brs), 8,30 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,78-7,74 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 344,8 (M+H'). Exemplo 1-4: 2-Metóxi-4-metil-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida Th O 8 Le
[188] Esse composto foi preparado como descrito no
Exemplo I-1.
[189] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,80 (1H, brs), 8,34 (1H, s), 8,26 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,63-7,60 (1H, m), 7,42-7,36 (1H, m), 7,01 (1H, s), 6,86 (1H, d), 3,82 (3H, s), 2,32 (3H, s). MS: m/z 279,0 (M+H'). Exemplo I-5: 2,4-dimetóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida o O O Le
[190] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-1.
[191] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,17 (1H, brs), 8,29 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 7,30- 7,23 (1H, m), 6,64 (1H, d), 6,58 (1H, d), 3,85 (3H, s), 3,79 (3H, s). MS: m/z 295,0 (M+H'). Exemplo 1-6: 5-Ciano-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida
Ú Oy “ o Ta
[192] Uma mistura de 5-bromo-2-metóxi-N- (piridin- 3-il)benzenossulfonamida (100 mg, 0,29 mmol), Zn(CN); (136 mg, 1,16 mmols) e Pd(PPh;). (5% de quantidade de cat.) em DMF (3 mL) foi feito borbulhar com Nr durante 5 min e aqueceu-se em 120ºC durante 1 h sob irradiação em micro- ondas. Depois de resfriada em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado no vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM (5 mL) e HO (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (15 mL x 3). Os extratos foram secos sobre NasSO, e concentrados em vácuo para fornecer o composto bruto, o qual foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 30 mg (rendimento: 36%) de 5-ciano-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida como um sólido branco.
[193] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,57 (1H, brs), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,28 (1H, d), 3,95 (s, 3H). MS: m/z 290,0 (MHH*). Exemplo I-7: Piridin-3-ilamida do ácido 4-metóxi-bifenil-3- sulfônico
O AE
[194] A mistura de 5-bromo-2-metóxi-N-piridin-3- il-benzeno-sulfonamida (50 ma, 0,15 mmols), ácido fenilborônico (34 mg, 0,29 mmol), Pd(PPh3). (20 mg, cat.), K2CO3z (40 mg, 0,30 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em 130ºC durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. Depois de resfriado em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado no vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM (5 mL) e H5O (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (15 mL x 3). Os extratos foram secos sobre NasSO. e concentrados em vácuo para fornecer o composto bruto, o qual foi purificado por meio de prep-TLC (EtOAc) para obter 22 mg (rendimento: 43%) de piridina-3-ilamida do ácido 4-metóxi-bifenil-3-sulfônico como um sólido amarelo.
[195] *H NMR (CDC13): 8 = 8,32 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,47 (2H, dd), 7,42 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,19 (1H, t), 7,14 (1H, Ss), 7,08 (1H, s), 4,01 (3H, s). MS: m/z 341,0 (M+H')
Exemplo 1-8: 2-Metóxi-N-piridin-3-1il-5-tiofen-3-il- benzenossulfonamida .
O 2H =
[196] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,81(1H, brs), 8,28 (1H, s), 8,11 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,21 7,17 (2H, m), 3,87 (3H, s). MS: m/z 347,0 (M+H*). Exemplo 1-9: 5-Furan-3-il-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida & oH
[197] *H NMR (DMSO-d6): 8 =10,44 (1H, brs), 8,35 (1H, s), 8,22-8,18 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,22 (1H, d), 6,94 (1H, s), 3,87 (3H, s). MS: m/z 331,0 (M+H*). Exemplo I-10: 2-Metóxi-5-piridin-4-il-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida N N No 2 C Co E A Ed Os
[198] Etapa 1: A mistura de 1l-bromo-4-metóxi- benzeno (1,8 g, 10 mmols), ácido piridina-4-borônico (10 mmols), K2CO3;z (2,7 g, 20 mmols), Pd(PPh3); (400 mg) em DMF (40 mL) foi agitada em 120ºC durante 4 h. TLC indicou que a reação estava completa. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/ACOEt, 20/1) para fornecer 1,28 g de 4-(4-metóxi- fenil)-piridina (rendimento: 69%) como um sólido branco.
MS: m/z 186,0 (M + H*).
[199] Etapa 2: Ao ácido clorossulfúrico (10 mL) foi adicionado uma porção de 4-(4-metoxi-fenil)-piridina (1,28 g, 6,91 mmol) em 0ºC e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi vertida em água com gelo, neutralizada com NaHCO; saturado até pH = 7- 8 e extraída com EtOAc (25 ml x 3). Os extratos foram secos sobre Nas;SO0, e concentrados em vácuo para obter 600 mg (rendimento: 31%) de cloreto de 2-metóxi-5-piridin-4-il- benzenossulfonil.
[200] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 8,70 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,44-7,41 (2H, m), 7,36 (1H, d), 4,12 (3H, s).
[201] Etapa 3: O procedimento é similar ao Exemplo 1-1.
[202] *H NMR (DMSO-d6): 8 =10,45 (1H, brs), 8,61 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7,67 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,25 (1H, d), 3,93 (3H, s). MS: m/z 299,0 (M+H*).
Exemplo I1-11: 4-Cloro-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida Br Br Br e er e e: Q— Que— "Oy — Qt S& WE. o o TT o. 8 é
[203] Etapa 1: Ao ácido clorossulfúrico (20 mL) foi adicionado l-bromo-2-cloro-4-metóxi-benzeno (5,0 g, 23 mmol) gota a gota em 0ºC. A mistura foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. TLC indicou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi vertida em água com gelo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos foram secos sobre Nas;SO0s e a solução foi filtrada através de um enchimento de sílica gel, seca em vácuo para obter 2,0 g (rendimento: 27%) de cloreto de 5- bromo-4-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil como um sólido branco. 'H RMN (DMSO-d6): 8 = 7,90 (1H, s), 7,24 (1H, s), 3,79 (3H, s).
[204] Etapa 2: O procedimento é similar ao Exemplo 1-1.
[205] 'H NMR (DMSO-d6): 8 = 11,0 (1H, brs), 8,47- 8,42 (2H, m), 8,04 (1H, t), 7,90-7,80 (1H, m), 7,58-7,56 (1H, m), 7,56 (1H, s), 3,84 (3H, s). MS: m/z 378,8 (M+H).
[206] Etapa 3: A mistura de 5-bromo-4-cloro-2- metóxi-N-piridin-3-il-benzenossulfonamida (200 mg, 0,53 mmol), 10% Pd/C (40 mg) em EtOH/DMF (10 mL/10 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob pressão de balão de hidrogênio durante 2 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto bruto, o qual foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 40 mg de (25% de rendimento) 4-cloro-2-metóxi-N- piridin-3-il-benzenossulfonamida como um sólido branco.
[207] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,62 (1H, brs), 8,35 (1H, s), 8,28 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 3,88 (3H, s). MS: m/z 398,9 (M+H*). Exemplo I1-12: 3-Cloro-4-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida ei º ” er ã or SO Ages $ O
[208] Etapa 1: O procedimento é similar à etapa 1,
Exemplo I-10. “H NMR (DMSO-d6): 8 = 8,01 (1H, s), 7,52 (1H, d), 6,98 (1H, d).
[209] Etapa 2: O procedimento é similar ao I-l.
[210] “H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,74 (1H, brs), 8,33- 8,30 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,60-7,56 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 3,92 (3H, s). MS: m/z 299,0 (M+H*). Exemplo 1-13: 3-Cloro-2-metóxi-N-piridin-3-il- benzenossulfonamida fe] Cc o. o CG o Os O eo FND õ 3 TD
[211] Etapa 1: A uma mistura de l-cloro-2-metóxi- benzeno (1,75 g, 12,3 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado s-BuLi (11,3 mL, 14,7 mmols) gota a gota em -78ºC. A mistura foi agitada em -78ºC durante lh. E então, o SO; foi injetado com um balão. A mistura foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída com DCM anidro (10 mL). NCS (4,9 g, 37 mmols) foi adicionado à mistura, em porções, em 0ºC e a reação foi lentamente aquecida até temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para obter 800 mg (rendimento: 27%) de cloreto de 3-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil. 'H NMR (DMSO-d6): 8 = 7,84-7,81 (2H, m), 7,10 (1H, d), 3,87 (3H, s).
[212] Etapa 2: O procedimento é similar ao Exemplo 1-1.
[213] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,90 (1H, brs), 8,32 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,44-7,40 (3H, m),
7,27 (1H, dd), 3,90 (3H, s). MS: m/z 349,0 (M+H*). Exemplo I-14: Metil éster de ácido 4-metóxi-3-(piridin-3- ilsulfamoil) -benzóico OO O O. Ox O O OT Os e” Oss a A) O. O O Oo O Nº
[214] Etapa 1: Ao ácido clorossulfúrico (40 mL) foi adicionado ao metil éster de ácido 4-metóxi-benzóico (20 g, 0,12 mol) gota a gota em 0ºC. A mistura foi, em seguida, aquecida lentamente até à temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi vertida em água com gelo e extraída com EtOAc (200 mL x 3). Os extratos foram secos sobre NasSO. e concentrados em vácuo para se obter metil 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato bruto, o qual foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA, 100/1 a 10/1) para obter 1,6 g (5% de rendimento) de metil 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato como um sólido branco. "H RMN(CDCl3): 8 = 8,65 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,18 (1H, d), 4,17 (3H, s), 3,94 (3H, s).
[215] Etapa 2: Este composto foi preparado como descrito no Exemplo I-1l.
[216] *H NMR (DMSO-d6): ô = 10,47 (1H, brs), 8,29 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 8,13-8,08 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,25-7,22 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,83 (3H, Ss). MS: m/z 323,0 (M+H'). Exemplo I-15: 4-Metóxi-3-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida Ox NH2 Cgi o Ta
[217] 3- (Clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metil (100 mg, 0,31 mmol) e amônia aquosa (2 mL) foram aquecidos em um recipiente selado em 120ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 25 mg (rendimento: 26%) de 4- metóxi-3-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida como um sólido branco.
[218] '*H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,39 (1H, brs), 8,31 (2H, s), 8,19 (1H, d), 8,07 (2H, dd), 7,47 (1H, d), 7,42 (1H, s), 7,29-7,22 (2H, m), 3,92 (3H, s). MS: m/z 307,9 (M+H”). Exemplo I-16: 4-Metóxi-N-metil-3-(piridin-3-ilsulfamoil)- benzamida H OsoN O. O nº
[219] 3- (Clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metil (100 mag, 0,31 mmol) e uma solução de álcool MeNH; (3 mL) foram aquecidos em um recipiente selado em 120ºC durante 18 horas. A mistura da reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para obter 32 mg (rendimento: 33%) de 4-metóxi-3-(piridin-3-ilsulfamoil)benzamida como um sólido branco.
[220] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,60 (1H, brs), 8,58 (1H, d), 8,31-8,26 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 3,92 (3H, s), 2,76 (3H, d). MS: m/z 322,0 (M+H').
Exemplo I-17: N-Etil-4-metóxi-3-(piridin-3-ilsulfamoil)- benzamida O oo lo Ca A x, <Ô nº - nó o. nN
[221] Etapa 1: A mistura de metil éster de ácido 4-metóxi-3-(piridin-3-ilsulfamoil)benzóico (1,5 g, 4,65 mmols), LiOH (0,45 g, 18,6 mmol) em THF/H;5O (10 mL/10 mL) foi agitada em 50ºC durante 2h. O THF foi evaporado em vácuo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos foram secos sobre Nas;SO0s e concentrados em vácuo para obter 1,1 g de (rendimento: 77%) ácido 4-metóxi- 3- (N- (piridin-3-il)sulfamoil)benzóico como um sólido amarelo.
[222] Etapa 2: A mistura de ácido 4-metóxi-3-(N- (piridin-3-il)sulfamoil)benzóico (100 mg, 0,32 mmol), HATU (127 mg, 0,34 mmol), DIPEA (124 mg , 0,96 mmol) e sal HCl de acetato de amina (52 mg, 0,64 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 32 mg (rendimento: 30%) de N- etil-4-metóxi-3-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida como um sólido amarelo.
[223] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,39 (1H, brs), 9,61 (1H, t), 8,30-8,26 (2H, m), 8,20 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,26-7,22 (2H, m), 3,92 (3H, s), 1,50 (2H, qa), 1,10 (3H, t). MS: m/z 336,1 (M+H').
Exemplo 1I-18: 4-Metóxi-N-propil-3-(piridin-3-ilsulfamoil)- benzamida ci Mera
QN
[224] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-17.
[225] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,39 (1H, brs), 9,61 (1H, t), 8,30-8,26 (2H, m), 8,20 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,26-8,22 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,25-3,21 (2H, m), 1,53-1,50 (2H, m), 1,10 (3H, t). MS: m/z 350,1 (M+H”). Exemplo I1-19: 4-Metóxi-N-fenil-3-(piridin-3-ilsulfamoil)- benzamida <P.
SEA
[226] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-17.
[227] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,45 (1H, brs), 10,35 (1H, s), 8,42 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,22 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 7,37-7,34 (3H, m), 7,26 (1H, t), 7,12 (1H, t), 3,97 (3H, s). MS: m/z 384,1 (MH). Exemplo I1-20: N-Ciclohexil-4-metóxi-3-(piridin-3- ilsulfamoil) -benzamida do
CO —o OR É
[228] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-17.
[229] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,33 (1H, brs), 8,32
(1H, d), 8,29-8,25 (2H, m), 8,16 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 7,23-7,19 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,31-3,27 (1H, m), 1,75-1,25 (10H, m). MS: m/z 390,1 (M+H). Exemplo 11-21: 4-Metóxi-N- (2-metóxi-etil)-3-(piridin-3- ilsulfamoil)-benzamida " Se 2
[230] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-17.
[231] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,40 (1H, brs), 8,69 (1H, t), 8,34-8,30 (2H, m), 8,20 (1H, dd), 8,00 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,29-7,25 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,45-3,39 (4H, m), 3,35 (3H, s). MS: m/z 366,1 (M+H*). Exemplo I-22: 2-Metóxi-5-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-N- piridin-3-il-benzenossulfonamida - es
E C
[232] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-17.
[233] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,43 (1H, brs), 8,29 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 8,13-8,10 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,25-7,21 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,57-3,17 (4H, m), 2,34-2,29 (4H, m), 2,20 (3H, s). MS: m/z 391,1 (M+H'). Exemplo 1-23: 2-Metóxi-5-(morfolina-4-carbonil)-N-piridin- 3-il-benzenossulfonamida o O
[234] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-17.
[235] *H NMR (DMSO-d6): ô = 10,40 (1H, brs), 8,29 (1H, d), 8,22 (1H, dd), 7,77-7,74 (1H, m), 7,64 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,28-7,24 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,57-3,37 (8H, m). MS: m/z 378,1 (M+H)).
EXEMPLO II Exemplo II-1: 5-Cloro-2-metóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida e Cy: A u
[236] A mistura de cloreto de 5-cloro-2-metóxi- benzenossulfonil (167 mg, 0,69 mmol), quinolin-3-ilamina (100 mg, 0,69 mmol), DMAP (10 mg, cat.) em piridina (5 mL) foi agitada em 50ºC durante 2 h. LCMS indicou que a reação estava completa. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi triturado com DCM (5 mL). A suspensão foi coletada por filtração para fornecer o produto bruto, o qual foi purificado por prep-HPLC para obter 100 mg (42% de rendimento) de 5-cloro-2-metóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida como sólido amarelo pálido.
[237] HO NMR (CDCl;): 3 = 8,54 (1H, brs), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,80-7,77 (2 H, m), 7,65 (1H, tt), 7,58 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,26 (1H, s), 6,96 (1H, d), 4,05 (3H, s). MS: m/z 295,0 (M+H'). Exemplo I1I-2: 2-Metóxi-N-quinolin-3-il-5-trifluorometil- benzenossulfonamida FF Ee.
[238] “H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,63 (1H, brs), 8,70 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,91-7,85 (4H, m), 7,64 (1H, tt), 7,55 (1H, t), 7,40 (1H, dd), 3,93 (3H, s). MS: m/z 382,9 (M+H”). Exemplo I11-3: 2-Metóxi-4-metil-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida hs
[239] *H NMR (CDCl;): 8 = 8,52 (1H, brs), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,29-7,25 (1H, m), 6,78 (1H, Ss), 6,74 (1H, d), 4,04 (3H, s), 2,32 (1H, s). MS: m/z 329,0 (M+H'). Exemplo II-4: 2,4-Dimetóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida o Fe
[240] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,45 (1H, brs), 8,66 (1H, d), 7,89-7,84 (3H, m), 7,75 (1H, d), 7,61 (1H, t), 7,53 (1H, t), 6,62 (1H, d), 6,55 (1H, dd), 3,85 (3H, s), 3,75 (1H, s). MS: m/z 345,0 (M+H'). Exemplo II-5: 5-Ciano-2-metóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida ú o O nº
[241] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-6.
[242] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,86 (1H, brs), 8,70 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,97-7,94 (3H, m), 7,62(1H, t), 7,55 (1H, t), 7,36 (1H, dd), 3,95 (3H, s). MS:
m/z 340,0 (M+H*). Exemplo II-6: Quinolin-3-ilamida de ácido 4-Metóxi-bifenil- 3-sulfônico
O Tico 0 Ô nº
[243] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-7.
[244] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,67 (1H, brs), 8,70 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,90-7,84 (3H, m), 7,60-7,53 (3H, m), 7,48 (1H, t), 7,46 (2H, t), 7,37-7,33 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 3,89 (3H, s). MS: m/z 391,0 (MH+H*). Exemplo II-7: 5-Furan-3-il-2-metóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida Gs DL nº
[245] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,64 (1H, brs), 8,70 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,98-7,94 (2H, m), 7,91-7,87 (2H, m), 7,76 (1H, dd), 7,73 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,19 (1H, d), 6,93 (1H, s), 3,87 (3H, s). MS: m/z 381,0 (M+H”). Exemplo 11-88: 2-Metóxi-N-quinolin-3-il-5-tiofen-3-il- benzenossulfonamida
O
[246] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,67 (1H, brs), 8,70 (1H, dd), 8,09 (1H, s), 8,02-7,98 (2H, m), 7,86-7,81 (4H,
m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,20 (1H, d), 3,89 (3H, s). MS: m/z 397,0 (MH). Exemplo I1I-9: 2-Metóxi-5-piridin-4-il-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida Ns, | Ps envo
[247] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-10.
[248] 'H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,74 (1H, brs), 8,72 (1H, d), 8,62 (2H, d), 8,21 (1H, d), 8,04-8,00 (2H, m), 7,90-7,86 (2H, m), 7,71-7,68 (2H, m), 7,61 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,31 (1H, t), 3,93 (3H, s). MS: m/z 392,0 (MH). Exemplo II-10: 4-Cloro-2-metóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida Br nº a MO CO — Qt E
[249] Etapa 1: O procedimento para bromo-4-cloro- 2-metóxi-N-quinolin-3-il-benzenossulfonamida é similar ao do Exemplo II-1l.
[250] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,82 (1H, brs), 8,88 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,92-7,88 (2H, m), 7,83 (1H, t), 7,56 (1H, t), 7,51 (1H, s), 3,88 (3H, s). MS: m/z 428,8 (M+H*).
[251] Etapa 2: A mistura de 5-bromo-4-cloro-2- metóxi-N-quinolin-3-il-benzenossulfonamida (100 mg, 0,23 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado em BuLi (0,3 mL, 2,5 M em THF) gota a gota em -78ºC, e a mistura foi agitada durante mais 3 h. A mistura foi resfriada bruscamente com água e concentrada para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 40 mg (rendimento: 50%) de 4-cloro-2-metóxi-N-quinolin-3-il- benzeno-sulfonamida como sólido branco.
[252] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,69 (1H, brs), 8,88 (1H, s), 8,04-7,99 (3H, m), 7,81 (1H, d), 7,63 (1H, t), 7,55 (1H, t), 7,29 (1H, s), 7,10 (1H, d), 3,89 (3H, s). MS: m/z 349,0 (M+H*). Exemplo II-11: 3-Cloro-4-metóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida e o St u
[253] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-12.
[254] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,74 (1H, brs), 8,62 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,97-7,94 (2H, m), 7,86 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,65 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,26 (1H, d), 3,93 (3H, s). MS: m/z 349,0 (M+H'). Exemplo I1-12: 3-Cloro-2-metóxi-N-quinolin-3-il- benzenossulfonamida e Ox. Fo uu o nº
[255] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-13.
[256] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 11,22 (1H, brs), 8,77 (1H, dd), 7,97-7,93 (3H, m), 7,77 (1H, d), 7,70 (1H, tt), 7,62-7,59 (1H, m), 7,51 (1H, t), 7,45 (1H, t), 3,91 (3H, Ss). MS: m/z 349,0 (M+H').
Exemplo II-13: 4-Metóxi-3-(N-(quinolin-3- 11) sul famoil)benzoato de metil Ox O. O Pp 8 LO
[257] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-14.
[258] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,74 (1H, brs), 8,67 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,88 (2H, d), 7,63 (1H, m), 7,50-7,46 (1H, m), 7,31-7,28 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,81 (3H, s). MS: m/z 373,0 (M+H'). Exemplo II-l4: 4-Metóxi-3-(quinolin-3-ilsulfamoil)- benzamida Os, NHa
0. Ô TOO
[259] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-15.
[260] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,69 (1H, brs), 8,69 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,05-8,01 (2H, m), 7,96 (1H, d), 7,91-7,87 (2H, m), 7,63-7,60 (1H, m), 7,50-7,47 (1H, m), 7,29-7,26 (1H, m), 7,23 (1H, d), 3,9 (3H, s). MS: m/z 358,0 (M+H'). Exemplo II-15: 4-Metóxi-N-metil-3-(quinolin-3-ilsulfamoil)- benzamida H o. N fes TOO
[261] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo I-16.
[262] “H NMR (DMSO-d6): 6 = 8,44-8,35 (3H, m),7,84 (1H, dd), 7,71 (1H, t), 7,55-7,50 (2H, m), 7,33-7,29 (2H, m), 7,06 (1H, d), 7,00 (1H, brs), 3,76 (3H, s), 2,36 (3H, s). MS: m/z 372,0 (M+H').
Exemplo II-16: N-Etil-4-metóxi-3-(quinolin-3-ilsulfamoil)- benzamida [NA O0.0H o No =—. nH —— Oss L: Og PO O (XI 0 8 TO .. nº O nº
[263] Etapa 1: A mistura de metil éster de ácido 4-metóxi-3-(quinolin-3-ilsulfamoil)-benzóico (2,6 9, 7,0 mmols), LiOH (1,5 g, 35 mmols) em THF/HsO (10 mL/10 mL) foi agitada em 50ºC durante 2h. LCMS indicou que a reação estava completa. O THF foi evaporado no vácuo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). Os extratos foram secos sobre Na7;SO, e concentrado em vácuo para obter 1,8 g de (rendimento: 72%) de ácido 4-metóxi-3-(quinolin-3- ilsulfamoil)-benzóico como um sólido amarelo. MS: m/z 357,1 (M-H).
[264] Etapa 2: A mistura de ácido 4-metóxi-3- (quinolin-3-ilsulfamoil)-benzóico (100 mg, 0,28 mmol), HATU (127 mg, 0,34 mmol), DIPEA (72 mg, 0,56 mmol) e sal de HCl de etil amina (46 mg, 0,56 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 30 mg (rendimento: 28%) de N-etil- 4-metóxi-3- (quinolin-3-ilsulfamoil)-benzamida como um sólido amarelo. “H RMN (DMSO-d6): 8 = 10,87 (1H, brs), 8,67 (1H, d), 8,56 (1H, t), 8,33 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 7,95
(1H, d), 7,88-7,84 (2H, m), 7,61-7,58 (1H, m), 7,54-7,51 (1H, m), 7,25 (1H, d), 3,91 (3H, s), 3,24 (2H, q), 1,11 (3H, t). MS: m/z 386.1 (M+H)). Exemplo II-17: 4-Metóxi-N-propil-3-(quinolin-3- ilsulfamoil)-benzamida atadas Og Fs o o TO
[265] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II-16.
[266] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,68 (1H, brs), 8,69 (1H, d), 8,60-8,55 (1H, m), 8,35 (1H, d), 8,03 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,88-7,84 (2H, m), 7,63 (1H, t), 7,54 (1H, t), 7,24 (1H, d), 3,91 (3H, s), 3,16 (2H, q), 1,50-1,46 (2H, m), 0,86 (3H, t). MS: m/z 400,1 (M+H*). Exemplo II-18: 4-Metóxi-N-fenil-3-(quinolin-3-ilsulfamoil)- benzamida O Os NH eu 55 CO
[267] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II-l6.
[268] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,72 (1H, brs), 10,32 (1H, brs), 8,71 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,97- 7,94 (1H, m), 7,88-7,84 (2H, m), 7,70-7,66 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,55-7,52 (1H, m), 7,32-7,28 (3H, m), 7,10-7,07 (1H, m), 3,95 (3H, s). MS: m/z 434,1 (M+H'). Exemplo II-19: N-Ciclohexil-4-metóxi-3-(quinolin-3- ilsulfamoil)-benzamida e
QL EEN AP
[269] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II-16.
[270] H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,66 (1H, brs), 8,69 (1H, d), 8,34-8,30 (2H, m), 8,04 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,86-7,82 (2H, m), 7,63 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 3,91 (3H, s), 3,72-3,68 (1H, m), 1,72-1,62 (4H, mM), 1,57-1,53 (1H, m), 1,20-1,16 (4H, m), 1,10-1,07 (1H, mM). MS: m/z 440,1 (M+H*). Exemplo I1-20: 4-Metóxi-N- (2-metóxi-etil)-3-(quinolin-3- ilsulfamoil)-benzamida ot See.
[271] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II-l16.
[272] *H NMR (DMSO-d6): 8 = 10,89 (1H, brs), 8,70- 8,66 (2H, m), 8,36 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,97-7,93 (1H, m), 7,88-7,84 (2H, m), 7,65-7,62 (1H, m), 7,54-7,51 (1H, m), 7,26 (1H, d), 3,95 (3H, s), 3,40-3,32 (4H, m), 3,20 (3H, s). MS: m/z 416,1 (M+H'). Exemplo II-21: N- (2-Dimetilamino-etil)-4-metóxi-3- (quinolin-3-ilsulfamoil)-benzamida ol |
[273] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II-1l6.
[274] *H NMR (CD3;OD): 8 = 8,70 (1H, s), 8,43 (1H, dad), 8,09-8,04 (2H, m), 7,93 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,30 (1H, d), 4,08 (3H, s), 3,72 (2H, t), 3,37 (2H, t), 2,96 (6H, s). MS: m/z 429,1 (MH). Exemplo II-22: 2-Metóxi-5-(4-metil-piperazina-l-carbonil)- N-quinolin-3-il-benzenossulfonamida
PONO oXN A
0. O nº
[275] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II-l6.
[276] *H NMR (CD;OD): 8 = 8,77 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,91(1H, d), 7,76-7,73 (1H, m), 7,65 -7,62 (2H, m), 7,26 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,60- 3,30 (8H, m), 2,94 (3H, s). MS: m/z 441,1 (MH). Exemplo 11-23: 2-Metóxi-5- (morfolina-4-carbonil)-N- quinolin-3-il-benzenossulfonamida "e O. O nº
[277] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II-l6.
[278] *H NMR (CD;OD): 8 = 8,67 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,90-7,86 (3H, m), 7,70 (1H, t), 7,60 (2H, m), 7,22 (1H, d), 3,98 (3H, s), 3,50-2,50 (8H, m). MS: m/z 428,1 (M+H').
EXEMPLO III Exemplo III-l: 5-Bromo-2-metóxi-N-[5-(4-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida . O OOLEESSÇO = Qu 129ºC, MW, 10min N se o o NE
[279] Etapa 1: Uma mistura de 5-bromopiridin-3- amina (300 mg, 1,74 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico (395 mg, 2,60 mmols), KxCO3z (240 mg, 5,10 mmols) e Pd(PPh3). (197 mg, 0,17 mmol) em DMF/H5O (5 ml/1 ml) foi purgada com N,o durante 20 min. Em seguida, a mistura foi agitada em 120ºC sob irradiação de micro-ondas durante 10 min. Depois de resfriada em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL). A mistura foi lavada com água, salmoura e seca sobre NazS0O.. A solução foi evaporada até secura e purificada por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 1/0-40/1) para obter 264 mg (rendimento: 44%) de 5-(4-metoxifenil)piridin-3-amina como sólido branco. MS: m/z 201,1 (M + H*).
[280] Etapa 2: Uma mistura de 5- (4- metoxifenil)piridin-3-amina (70 mg, 0,35 mmol), cloreto de 2, 5-dimetoxibenzeno-l-sulfonil (83 mg, 0,35 mmol) e DMAP (51 mg, 0,42 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida em 90ºC durante 18 h. Depois de resfriado em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com EtoAc (20 mL). A mistura foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na7;SOs. A solução foi evaporada até secura e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer mg (rendimento: 18%) de 5-bromo-2-metóxi-N-[5-(4-metóxi- fenil)-piridin-3-il] -benzenossulfonamida como um sólido esbranquiçado.
[281] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,42 (1H, brs), 8,48 (1H, s), 8,25 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,17-7,14 (2H, m), 7,05 (2H, d), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 401,1 (M+H'). Exemplo III-2: 5-Bromo-2-metóxi-N-[5-(4-metóxi-fenil)- piridin-3-1il] -benzenossulfonamida Br OMe o H Os. D nº
[282] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1.
[283] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,65 (1H, brs), 8,56 (1H, s), 8,29 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 7,69 (1H, s), 7,56 (2H, d), 7,22 (1H, d), 7,10 (2H, d), 3,91 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS: m/z 448,9 (M+H') Exemplo III-3: 5-Cloro-2-metóxi-N-[5- (4-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida e OMe
H
IS o O nº
[284] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[285] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,58 (1H, brs), 8,50 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,66-7,54 (2H, m), 7,51 (2H, d), 7,23 (1H, d), 7,06 (2H, d), 3,86 (3H, s), 3,80 (3H, s). MS: m/z 404,9 (M+H').
Exemplo III-4: N- (5- (4- (Benzilóxi) fenil)piridin-3-il)-2,5- dimetóxibenzenossulfonamida e LS
SENA EO
[286] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[287] *H NMR (DMSO, 400 HMz): 5 = 10,41 (1H, brs), 8,48 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,51-7,31 (8H, m), 7,17-7,10 (4H, m), 5,16 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 477,1 (MH).
Exemplo III-5: N- (5- (4- (Benzilóxi) fenil)piridin-3-il)-5- bromo-2-metoxibenzenossulfonamida x O o. o nº
[288] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[289] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,58 (1H, brs), 8,52 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,80-7,76 (1H, m), 7,64 (1H, d), 7,51 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,41 (2H, t), 7,35 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,13 (2H, d), 5,17 (2H, s) 3,85 (3H, s). MS: m/z 525,0 (M+H*).
Exemplo III-6: N- (5- (4- (Benzilóxi) fenil)piridin-3-il)-5- cloro-2-metoxibenzenossulfonamida x O Os O dê Ly
[290] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[291] Ho NMR (DMSO-d6, 400 HMz): àd = 10,56 (1H, brs), 8,51 (1H, d), 8,24 (1H, d) , 7,77 (1H, d) , 7,64-7,53 (2H, m) , 7,53-7,34 (7H, m), 7,24 (1H, d), 7,13 (2H, d) 5,17 (2H, s), 3,86 (3H, s). MS: m/z 481,1 (MH).
Exemplo III-7: N-[5- (4-Hidróxi-fenil)-piridin-3-i1]-2,5-
dimetóxi-benzenossulfonamida
O Fo OH o o nº
[292] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[293] '*H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): 3 = 9,70 (1H, brs), 8,37 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,57 (1H, t), 7,37 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,13-7,09 (2H, m), 6,86 (2H, d), 3,78 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 387,0 (M+H*).
Exemplo II1-8: 5-Bromo-N-[5- (4-hidróxi-fenil)-piridin-3- i1]-2-metóxi-benzenossulfonamida
O OH
CE oo Le
[294] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[295] Ho NMR (DMSO-d6, 400 HMz): àd = 9,71 (1H, brs), 8,42 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,55 (1H, t), 7,37-7,33 (2H, m), 7,15 (1H, d), 6,84 (2H, d), 3,82 (3H, s). MS: m/z 434,8 (M+H').
Exemplo III-9: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-pirimidin-2-il- piridin-3-il) -benzenossulfonamida R oH o nº
[296] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[297] *H NMR (DMSO, 400 HMz): à = 9,70 (1H, brs), 8,37 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,57 (1H, t), 7,37 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,13-7,09 (2H, m), 6,86 (2H, d), 3,78 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 391,0 (MH).
Exemplo III-10: 2, 5-Dimetóxi-N-(5-p-tolil-piridin-3-il)- benzenossulfonamida o
ÇÃO O O MM
[298] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[299] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,44 (1H, brs), 8,49 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,33-7,28 (3H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s), 2,35 (3H, s). MS: m/z 385,0 (M+H”).
Exemplo III-11: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-p-tolil-piridin-3- i1) -benzenossulfonamida sã O. O nº
[300] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[301] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,70 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,24 (1H, dad), 3,84 (3H, s), 2,35 (3H, s). MS: m/z 432,9 (M+H'). Exemplo III-12: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-p-tolil-piridin-3- 11) -benzenossulfonamida Pr o O nº
[302] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[303] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 10,67 (1H, brs), 8,56 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,67 (1H, dd), 7,47 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,24 (1H,
d), 3,85 (3H, s), 2,35 (3H, s). MS: m/z 388,9 (M+H') Exemplo III-13: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzenossulfonamida Oo CF; oo nº
[304] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[305] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,53 (1H, brs), 8,59 (1H, d), 8,36 (1H, d), 7,87 (2H, d), 7,82-7,75 (3H, m), 7,32 (1H, d), 7,18-7,13 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 439,0 (M+H').
Exemplo III-14: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-(4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzenossulfonamida E or [ Jor er” a
[306] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[307] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,68 (1H, brs), 8,63 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,91-7,75 (7H, m), 7,18 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 486,8 (M+H').
Exemplo III-15: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzenossulfonamida a * CFs
SS o. o nó
[308] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[309] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): di = 10,68 (1H, brs), 8,62 (1H, s), 8,36 (1H, d), 7,89-7,76 (6H, m), 7,67 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 442,9 (M+H').
Exemplo III-l6: N-[5- (4-Flúor-fenil)-piridin-3-i1]-2,5- dimetóxi-benzenossulfonamida o
F o H
MI o Le
[310] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[311] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,47 (1H, brs), 8,50 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,61 (2H, dad), 7,37-7,30 (3H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 389,0 (M+H').
Exemplo III-17: 5-Bromo-N-[5- (4-flúor-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Br
F n
0. O nº
[312] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[313] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,62 (1H, brs), 8,53 (1H, s), 8,28 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,68-7,60 (3H, m), 7,34 (2H, t), 7,18 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 436,9 (M+H').
Exemplo III-18: 5-Cloro-N-[5- (4-flúor-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Cc!
F
LAOS O O nº
[314] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[315] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,57 (1H,
brs), 8,53 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,68-7,60 (4H, m), 7,34 (2H, t), 7,23 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 392,9 (MH+H*). Exemplo III-19: N-[5- (4-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-2,5- dimetóxi-benzenossulfonamida o Cc! Og 0 O bet
[316] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[317] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,49 (1H, brs), 8,53 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,63-7,52 (4H, m), 7,32 (1H, d), 7,15-7,13 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 404,9 (M+H').
Exemplo III-20: 5-Bromo-N-[5- (4-cloro-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Br cl Qt
0. O NÉ
[318] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[319] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,65 (1H, brs), 8,55 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,78 (1H, dd), 7,69 (1H, s), 7,63-7,54 (3H, m), 7,17 (2H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 452,8 (M+H').
Exemplo III-21: 5-Cloro-N-[5- (4-cloro-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Cc Cc O. O nº
[320] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[321] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,61 (1H, brs), 8,56 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,77-7,54 (6H, m), 7,23 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 408,9 (M+H'). Exemplo III-22: N-[5- (4-Bromo-fenil)-piridin-3-il]-2,5- dimetóxi-benzenossulfonamida x => Br o. o
[322] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[323] *H NMR (DMSO, 400 HMz): 3 = 10,46 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,32 (1H, d), 7,71-7,69 (3H, m), 7,53 (2H, dd), 7,31 (1H, d), 7,19-7,12 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 448,7 (M+H').
Exemplo III-23: 5-Bromo-N-[5- (4-bromo-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Br ss Br
P MO oo ty
[324] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[325] *H NMR (DMSO, 400 HMz): ô = 10,61 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,31 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,71-7,69 (3H, m), 7,54 (2H, dd), 7,18 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 496,7 (M+H).
Exemplo III-24: N-[5- (4-Bromo-fenil)-piridin-3-il]-5-cloro- 2-metóxi-benzenossulfonamida Os à Br > N
[326] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[327] *H NMR (DMSO, 400 HMz): 5 = 10,60 (1H, brs), 8,56 (1H, d), 8,31 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,68-7,71 (4H, m), 7,54 (2H, d), 7,24 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 452,8 (M+H”).
Exemplo III-25: N- (5-Fenil-piridin-3-11)-2,5-dimetóxi- benzenossulfonamida “o Os LO o. TT
[328] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[329] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,48 (1H, brs), 8,52 (1H, s), 8,30 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,57-7,42 (6H, m), 7,32 (1H, d), 7,18-7,11 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 371,0 (M+H').
Exemplo I1I1I-26: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-fenil-piridin-3-il)- benzenossulfonamida Br 0 o nº
[330] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[331] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 10,65 (1H, brs), 8,54 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,69 (1H, t), 7,58-7,43 (5H, m), 7,18 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 418,9 (M+H').
Exemplo III-27: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-fenil-piridin-3-il)- benzenossulfonamida fo O. O nº
[332] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[333] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,63 (1H, brs), 8,55 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,71-7,65 (7H, m), 7,24 (1H, d), 3,86 (3H, s). MS: m/z 374,9 (M+H'). Exemplo III-28: Metil éster de ácido 4-[5-(2,5-Dimetóxi- benzenossulfonilamino)-piridin-3-il]-benzóico o CO.Me Qu
0. O Ee
[334] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1.
[335] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,52 (1H, brs), 8,59 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,06 (2H, d), 7,78-7,71 (3H, d), 7,32 (1H, d), 7,20-7,11 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 429,0 (MH).
Exemplo I11-29: Metil éster de ácido 4-[5-(5-Bromo-2- metóxi-benzenossulfonilamino)-piridin-3-il]-benzóico Br CO Me
0. Ô Le
[336] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[337] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,71 (1H, brs), 8,62 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,07 (2H, d), 7,91 (1H, d), 7,81-7,72 (4H, m), 7,18 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s). MS: m/z 476,9 (M+H).
Exemplo I1II-30: Metil éster de ácido 4-[5-(5-Cloro-2- metóxi-benzenossulfonilamino)-piridin-3-il]-benzóico
Cc CO Me 0 o ye
[338] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[339] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,69 (1H, brs), 8,63 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,06 (2H, d), 7,81-7,72 (4H, m), 7,67 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS: m/z 432,9 (M+H').
Exemplo III-31: N- (5- (4-Cianofenil)piridin-3-il)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida Oo
O O
APENAS oo E
[340] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[341] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,56 (1H, brs), 8,60 (1H, s), 8,36 (1H, d), 7,97 (2H, d), 7,80-7,76 (3H, m), 7,32 (1H, d), 7,20-7,11 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 396,0 (MH).
Exemplo III-32: 5-Bromo-N-(5-(4-cianofenil)piridin-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida x CN aaa oO Lya
[342] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[343] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 10,70 (1H, brs), 8,63 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,98 (2H, d), 7,89 (1H d), 7,82-7,75 (4H, m), 7,18 (1H, d), 3,83 (3H, s). MS: m/z
443,9 (M+H*). Exemplo III-33: 5-Cloro-N-(5-(4-cianofenil)piridin-3-il)-2- metóxibenzenossulfonamida Cl! Os ÃO PP 8 * fo Le
[344] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[345] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,68 (1H, brs), 8,64 (1H, s), 8,36 (1H, d), 7,97 (2H, d), 7,82-7,76 (4H, m), 7,67 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 399,9 (MHH*).
Exemplo III-34: 2,5-Dimetóxi-N-[5- (2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il] -benzenossulfonamida Oo
0...0 NÃ
[346] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[347] 1H NMR (DMSO, 400 HMz): à = 10,39 (1H, brs), 8,29 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,61 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,12-7,23 (4H, m), 7,04 (1H, t), 3,81 (3H, s), 3,72 (6H, d). MS: m/z 401,0 (MHH').
Exemplo III-35: 5-Bromo-2-metóxi-N-[5-(2-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida Br 7 oo no A
[348] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[349] “"H NMR (DMSO, 400 HMz): à = 10,54 (1H, brs), 8,31 (1H, s), 8,25 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,61 (1H, s), 7,39 (1H, t), 7,22 (2H, t), 7,14 (1H, d ), 7,06 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,74 (3H, s). MS: m/z 448,9 (M+H').
Exemplo II1-36: 5-Cloro-2-metóxi-N-[5-(2-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida Cc Pur O o ô À não O
[350] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[351] *H NMR (DMSO, 400 HMz): 3 = 10,54 (1H, brs), 8,32 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,62 (1H, t), 7,42-7,38 (1H, m), 7,38-7,23 (2H, m), 7,13 (1H, d), 7,05 (1H, t), 3,87 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 448,9 (MHH').
Exemplo III-37: 2, 5-Dimetóxi-N-(5-(o-tolil)piridin-3- il) benzenossulfonamida o
0. O Ná
[352] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[353] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): & = 10,45 (1H, brs), 8,31 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,33-7,26 (4H, m), 7,20-7,10 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,72 (3H, s),
2.04 (3H, s). MS: m/z 385,0 (M+H').
Exemplo III 38: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(5-(o-tolil)piridin-3- il) benzenossulfonamida
Br = oo nº
[354] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[355] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,61 (1H, brs), 8,30 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,85-7,77 (2H, m), 7,41 (1H, t), 7,34-7,24 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,12 (1H, d), 3,87 (3H, s), 2,06 (3H, s). MS: m/z 432,9 (MH).
Exemplo III-39: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-o-tolil-piridin-3- il) -benzenossulfonamida Cc O O Nº
[356] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[357] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,61 (1H, brs), 8,30 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,71-7,65 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,32-7,22 (4H, m), 7,12 (1H, d), 3,87 (3H, s), 2,05 (3H, s). MS: m/z 389,0 (MH).
Exemplo III-40: N-[5- (2-Cloro-fenil)-piridin-3-11]-2,5- dimetóxi-benzenossulfonamida o o. O nã O
[358] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[359] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 10,50 (1H, brs), 8,35 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,61-7,55 (2H, m), 7,477 7,33 (2H, m), 7,37 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,18-7,12 (2H,
m), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 404,9 (M+H”) Exemplo III-41: 5-Bromo-N-[5- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Br
0. O bz Cc
[360] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1.
[361] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,67 (1H, brs), 8,35 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,79 (1H, dd), 7,61-7,36 (5H, m), 7,19 (1H, d), 3,87 (3H, s). MS: m/z 452,8 (MH+H*).
Exemplo III-42: 5-Cloro-N-[5- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida [9 O O nã O
[362] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[363] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,67 (1H, brs), 8,34 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,70-7,37 (6H, m), 7,24 (1H, d), 3,87 (3H, s). MS: m/z 408,9 (M+H). Exemplo III-43: 2,5-Dimetóxi-N-[5-(2-trifluorometil-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida
DO
[364] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[365] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 10,50 (1H,
brs), 8,35 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,68 (1H, t), 7,44 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,13 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,70 (3H, s). MS: m/z 439,0 (M+H*). Exemplo III-44: 5-Bromo-2-metóxi-N-[5-(2-trifluorometil- fenil)-piridin-3-il] -benzenossulfonamida Br Eu? AEN = oo Lo CFa
[366] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1.
[367] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,66 (1H, brs), 8,35 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,88-7,66 (5H, m), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,18 (1H, d), 3,86 (3H, s). MS: m/z 486,9 (M+H*).
Exemplo III-45: 5-Bromo-2-metóxi-N-[5-(2-trifluorometil- fenil)-piridin-3-il] -benzenossulfonamida cr oo no CFz
[368] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[369] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): & = 10,66 (1H, brs), 8,37 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,78-7,64 (4H, m), 7,45 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,24 (1H, d), 3,870 (3H, s). MS: m/z 442,9 (M+H').
Exemplo III-46: 2,5-Dimetóxi-N-[5-(3-metóxi-fenil)-piridin- 3-i1] -benzenossulfonamida 2 Os Oo
[370] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[371] *H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): 3 = 10,47 (1H, brs), 8,52 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,06-7,20 (4H, m), 6,99 (1H, dd), 3,81 (6H, d), 3,72(3H, s). MS: m/z 401,0 (M+H*).
Exemplo III-47: 5-Bromo-2-metóxi-N-[5-(3-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida Br o. o nº
[372] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[373] *H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): 3 = 10,61 (1H, brs), 8,55 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,67 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,09 (2H, t), 7,00 (1H, dd), 3,85(3H, s), 3,82(3H, s). MS: m/z 448,9 (M+H”).
Exemplo III-48: 5-Cloro-2-metóxi-N-[5-(3-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida Cc! - Pã NAO O. O nº
[374] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[375] *H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): 3 = 10,60 (1H, brs), 8,56 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,66-7,69 (2H, m), 7,42 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,12 (2H, t), 7,01 (1H, dd), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s). MS: m/z 404,9 (M+H'). Exemplo III-49: 2, 5-Dimetóxi-N- (5-m-tolil-piridin-3-il)-
benzenossulfonamida
DO oo Le
[376] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[377] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,47 (1H, brs), 8,47 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,39-7,32 (4H, m), 7,27-7,13 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,37 (3H, s). MS: m/z 385,0 (M+H').
Exemplo III-50: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-m-tolil-piridin-3- i1) -benzenossulfonamida Br 2
Ú Oo. O nº
[378] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[379] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,63 (1H, brs), 8,52 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,66 (1H, t), 7,40-7,34 (3H, m), 7,26-7,l16 (2H, mM), 3,85 (3H, s), 2,38 (3H, s). MS: m/z 432,9 (MHH').
Exemplo III-51: 5-Cloro-2-metóxi-N- (5S-m-tolil-piridin-3- il) -benzenossulfonamida Cc! Ai SO 0 O Lis
[380] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[381] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,62 (1H, brs), 8,52 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,71-7,65
(2H, m), 7,39-7,34 (3H, m), 7,26-7,23 (2H, m), 3,86 (3H, s), 2,38 (3H, s). MS: m/z 389,0 (M+H'). Exemplo III-52: N-[5- (3-Cloro-fenil)-piridin-3-11]-2,5- dimetóxi-benzenossulfonamida q o o H É | ENA a O Oo nº
[382] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1.
[383] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,53 (1H, brs), 8,56 (1H, s), 8,33 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,53-7,51 (3H, m), 7,33 (1H, d), 7,19-7,12 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 405,0 (M+H”).
Exemplo III-53: 5-Bromo-N-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Br o H
4.N Ss O. 0 O nº
[384] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[385] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,64 (1H, brs), 8,58 (1H, d), 8,32 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,70 (1H, t), 7,65 (1H, s), 7,56-7,50 (3H, m), 7,18 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 452,8 (M+H').
Exemplo III-54: 5-Cloro-N-[5- (3-cloro-fenil)-piridin-3-il]- 2-metóxi-benzenossulfonamida Cc oH Cs o O nº
[386] Esse composto foi preparado como descrito no
Exemplo III-1l.
[387] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,64 (1H, brs), 8,58 (1H, d), 8,32 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,72 -7,63 (3H, m), 7,55-7,50 (3H, m), 7,24 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 408,9 (M+H').
Exemplo III-55: N- (5- (2, 4-Dimetóxifenil)piridin-3-il)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
O
O Oo. O nº O.
[388] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1.
[389] *H NMR (DMSO, 400 HMz): 5 = 10,33 (1H, brs), 8,25 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,14-7,18 (3H, m), 6,66 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,72 (6H, d). MS: m/z 431,0 (M+H') Exemplo III-56: 5-Bromo-N-(5-(2,4-dimetoxifenil)piridin-3- 11) -2-metoxibenzenossulfonamida Br Ox.
ST OO Ego O
[390] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[391] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 10,50 (1H, brs), 8,28 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,58 (1H, s), 7,22-7,15 (2H, m), 6,67 (1H, d), 6,65- 6,60 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,76 (3H, s). MS: m/z 478,9 (M+H').
Exemplo III-57: 5-Cloro-N-(5-(2,4-dimetoxifenil)piridin-3- il) -2-metoxibenzenossulfonamida
Cc H o
0. O Nº O
[392] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[393] *H NMR (DMSO, 400 HMz): 5 = 10,51 (1H, brs), 8,27 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,58 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,67 (1H, d), 6,63 (1H, dd), 3,87 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 434,9 (M+H*). Exemplo III-58: N- ([2, 3' -Bipiridin] -5'-i1)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida ss O, o Os o “o aid IR Qua OE Au O Nº 1,4 dioxano moh | TD à. STE nº pr our Sd É É N
[394] Etapa 1, 2: 5-Bromo-piridin-3-ilamina (1,0 g, 5,8 mmols), bis(pinacolato)diboro (1,46 g, 5,7 mmols), Pd(ídppf)Cl, (200 mg), AcCcOK (1,1 g, 11,4 mmols) foram agitados em 1,4-dioxano (15 mL) em 100ºC sob N, durante 4 h. Depois do resfriamento em temperatura ambiente, à mistura foi adicionada 2-bromo-piridina (0,91 gq, 5,7 mmols), Cs,CO; (7,4 g, 22,8 mmols), Pd(PPh3), (200 mg), água (3 mL). A mistura foi, então, aquecida em 100ºC sob N, durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e a fase aquosa foi extraída com EtoOAc (30 ml x3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Nas;SO, anidro e concentrada até secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 20/1)
para obter 300 mg (rendimento de duas etapas: 30%) de [2, 3' IBipiridinil-5'-ilamina. MS: m/z 172,0 (M+ H).
[395] Etapa 3: Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[396] *H NMR (DMSO-d;, 400 HMz): 3 = 10,48 (1H, brs), 8,87 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,91-7,95 (2H, m), 7,32-7,43 (2H, m), 7,13-7,14 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 372,1 (M+H'). Exemplo III-59: N- ([2, 3'-Bipiridin] -5'-il1) -5-bromo-2- metoxibenzenossulfonamida Br Ofo Oo O nº
[397] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[398] *H NMR (DMSO-ds, 400 HMz): 3 = 10,63 (1H, brs), 8,91 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,98-7,75 (4H, m), 7,41-7,44 (1H, m), 7,17 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 420,1 (M+H').
Exemplo III-60: N- ([2, 3'-Bipiridin] -5'-il)-5-cloro-2- metoxibenzenossulfonamida Cc 3 | TT Oo O nº
[399] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[400] *H NMR (DMSO-ds;, 400 HMz): àd = 10,62 (1H, brs), 8,90 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,98-7,89 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,66-7,64 (1H, mM), 7,40-7,44 (1H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 3,85 (3H, s). MS: m/z
376,0 (M+H*). Exemplo III-61: N-([3, 3'-Bipiridin] -5-il1)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
DO
H O A a N oo nº
[401] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[402] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,54 (1H, brs), 8,77 (1H, d), 8,63 (1H, dd), 8,58 (1H, d), 8,35 (1H d), 8,00 (1H, dt), 7,74 (1H, t), 7,53 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,20-7,12 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 372,0 (MH+H*).
Exemplo III-62: N-([3,3'-Bipiridin] -5-il)-5-bromo-2- metoxibenzenossulfonamida Br = o H e LL z 2N O se N O. O nº
[403] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[404] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,68 (1H, brs), 8,80 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,74 (1H, s), 7,56-7.50 (1H, m), 7,18 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 419,9 (M+H*).
Exemplo III-63: N-([3,3'-Bipiridin]-5-il)-5-cloro-2- metoxibenzenossulfonamida Cc
H Â RN NaN o 6 lo = N
[405] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[406] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,68 (1H, brs), 8,80 (1H, d), 8,62 (1H, dd), 8,60 (1H, dd), 8,34 (1H, d), 8,01 (1H, dt), 7,75 (2H, dd), 7,67 (1H, dd), 7,55-7,50 (1H, m), 7,24 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 375,9 (M+H'). Exemplo III-64: N-([3, 4'-Bipiridin] -5-1i1)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
DO O O Le
[407] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[408] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,58 (1H, brs), 8,69-8,64 (3H, m), 8,38 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,63- 7,60 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 372,0 (MH).
Exemplo III-65: N-([3,4'-Bipiridin] -5-il)-5-bromo-2- metoxibenzenossulfonamida Br Oi + Cs
[409] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[410] *H NMR (DMSO, 400 HMz): 5 = 10,72 (1H, brs), 8,72-8,65 (3H, m), 8,38 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 7,81-7,77 (2H, m), 7,63 (2H, dd), 7,18 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 419,9 (MH).
Exemplo III-66: N-([3,4'-Bipiridin] -5-il)-5-cloro-2- metoxibenzenossulfonamida
Cc! = oo >
[411] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[412] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,76 (1H, brs), 8,82 (2H, d), 8,76 (1H, d), 8,42 (1H, d), 7,92-7,88 (3H, m), 7,80 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 375,9 (M+H').
Exemplo III-67: N- (5- (Furan-2-il)piridin-3-11)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
O Os H o
0.6 nº
[413] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[414] *H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): à = 10,49 (1H, brs), 8,59 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,16-7,04 (3H, m), 6,63 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 360,9 (M+H').
Exemplo III-68: 5-Bromo-N-(5-(furan-2-il)piridin-3-i1)-2- metoxibenzenossulfonamida iV Cio O. O Le
[415] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[416] Ho NMR (DMSO-d6, 400 HMz): àd = 10,63 (1H, brs), 8,63 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,72-7,87 (4H, m), 7,18 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 3,85 (3H, s). MS: m/z 408,8 (M+H').
Exemplo III-69: 5-Cloro-N-(5-(furan-2-il)piridin-3-il)-2- metosibanzenssauifonamida. Os H OR O. O nº
[417] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[418] *H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): 3 = 10,63 (1H, brs), 8,63 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,76-7,65 (3H, m), 7,24 (1H, d), 7,07 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 3,85 (3H, s). MS: m/z 364,9 (M+H').
Exemplo III-70: N-(5- (Furan-3-il)piridin-3-il1)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
DO Quo O... nº
[419] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[420] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,36 (1H, brs), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,80 (1H, Ss), 7,62 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,19-7,10 (2H, m), 6,88 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 361,0 (M+H'). Exemplo III-71: 5-Bromo-N-(5- (furan-3-il)piridin-3-il1)-2- metoxibenzenossulfonamida Br Qui O EN y PÁ oo Le
[421] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[422] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,51 (1H,
brs), 8,54 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,15 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,81-7,60 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,18 (1H, d), 6,90 (1H, s), 3,85 (3H, s). MS: m/z 408,9 (M+H*). Exemplo III-72: 5-Cloro-N-(5-(furan-3-il)piridin-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida e Oi *» d-N = ÊÍ
[423] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1.
[424] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,51 (1H, brs), 8,54 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,81-7,75 (2H, m), 7,68-7,61 (2H, m), 7,24 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,86 (3H, s). MS: m/z 364,9 (M+H').
Exemplo III-73: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(tiofen-2-il)piridin-3- il) benzenossulfonamida
DO Out O Oo O Le
[425] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[426] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,51 (1H, brs), 8,54 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,81-7,75 (2H, m), 7,68-7,61 (2H, m), 7,24 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,86 (3H, s). MS: m/z 364,9 (MH).
Exemplo III- 74: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(5-(tiofen-2-il)piridin- 3-il) benzenossulfonamida ai
A O oo Le
[427] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[428] “H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,64 (1H, brs), 8,60(1H, d), 8,22 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,68-7,62 (2H, m), 7,56 (1H, dd), 7,20-7,17 (2H, m), 3,86 (3H, s). MS: m/z 424,8 (M+H').
Exemplo III-75: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(tiofen-2-il)piridin- 3-1il)benzenossulfonamida Cc Os nas
Z AI 0 o E
[429] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[430] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 10,63 (1H, brs), 8,60 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,69-7,64 (3H, m), 7,55 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,18 (1H, dd), 3,86 (3H, s). MS: m/z 380,9(M+H').
Exemplo III-76: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(tiofen-3-il)piridin-3- il) benzenossulfonamida
DO o H | &% o. O né
[431] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[432] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,39 (1H, brs), 8,60 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,73-7,68 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,16-7,13 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,71 (3H, s). MS: m/z 377,0 (MH).
Exemplo III-77: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-(tiofen-3-il)piridin- 3-1il)benzenossulfonamida
B o H E Po” 7 o. O nº
[433] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[434] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,54 (1H, brs), 8,63 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, dd), 7,80-7,72 (3H, m), 7,47 (1H, d), 7,18 (1H, d), 3,86 (3H, s). MS: m/z 424,9 (M+H').
Exemplo III-78: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(tiofen-3-il)piridin- 3-il)benzenossulfonamida Cc Ce O SN “ PÁ
0. O ”
[435] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[436] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,55 (1H, brs), 8,63 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,78-7,63 (4H, m), 7,47 (1H, d), 7,23 (1H, d), 3,87 (3H, s). MS: m/z 380,9 (M+H*).
Exemplo III-79: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(tiazol-2-il)piridin-3- il) benzenossulfonamida Oo e 2 E mão 38 Oss s HAN A BÃO — ( p— EN & Eme DO EE CEO N 2CO, 90º N
[437] Etapa 1: 5-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridin-3-ilamina (1,25 g9, 5,7 mmols), 2-bromo-tiazol (923 mg, 5,7 mmols), Cs,CO; (7,4 g, 22,8 mmols), Pa(PPh;)s. (200 mg) foram agitados em 1,4- dioxano (15 mL) e água (3 mL) em 100ºC sob Nº durante 4 h. Em seguida, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre NasSO, anidro e concentrada até secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 20/1) para obter 350 mg (rendimento: 35%) de 5-tiazol-2-il- piridin-3-ilamina. MS: m/z 177,9 (M + H*).
[438] Etapa 2: Este composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[439] *H NMR (DMSO-di;, 400 HMz): 3 = 10,65 (1H, brs), 8,87 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,06 (1H, t), 7,99 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,17-7,11 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,78 (3H, s). MS: m/z 378,0 (M+H*).
Exemplo III-80: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(5-(tiazol-2-il)piridin- 3-il) benzenossulfonamida Br Oss ED Ss É N
[440] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-l.
[441] *H NMR (DMSO-dk;, 400 HMz): à = 10,76 (1H, brs), 8,78 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,05-8,00 (2H, m), 7,91- 7,87 (2H, m), 7,79-7,77 (1H, m), 7,18 (1H, d), 3,84 (3H, Ss). MS: m/z 425,9 (M+H').
Exemplo III-8l: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(tiazol-2-il)piridin- 3-11) benzenossulfonamida ai Oss Ev
Z ATO oo Lya
[442] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[443] *H NMR (DMSO-dk;, 400 HMz): à = 10,78 (1H,
brs), 8,79 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,07-8,01 (2H, m), 7,92 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,69-7,67 (1H, m), 7,25 (1H, d), 3,86 (3H, s). MS: m/z 382,0 (M+H'). Exemplo I1II-82: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(tiazol-5-il)piridin-3- il) benzenossulfonamida x, o
SA Ce o & O O nº
[444] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[445] *H NMR (DMSO-di;, 400 HMz): 3 = 10,45 (1H, brs), 9,24 (1H, d), 8,81 (1H, d), 8,29-8,27 (2H, m), 8,11(1H, t), 7,31 (1H, d), 7,17-7,12 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 378,0 (M+H').
Exemplo III-83: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(5-(tiazol-5-il)piridin- 3-1il)benzenossulfonamida Br oH +. IN A = 7 0 O nº
[446] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II1I-79.
[447] *H NMR (DMSO-ds, 400 HMz): 5 = 10,58 (1H, brs), 9,25 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,27 (1H, dad), 8,10 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,78-7.75 (1H, m), 7,17 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 425.9 (M+H*).
Exemplo III-84: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(tiazol-5-il)piridin- 3-1il)benzenossulfonamida Cc Cs E» Ss TT” OL O nº
[448] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[449] *H NMR (DMSO-ds, 400 HMz): 3 = 10,59 (1H, brs), 9,25 (1H, d), 8,85 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,11 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,23 (1H, da), 3,86 (3H, s). MS: m/z 382,0 (M+H*).
Exemplo III-8B5: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(tiazol-4-il)piridin-3- il) benzenossulfonamida « [) Qi e.
O
0. O nº
[450] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[451] *H NMR (DMSO-ds, 400 HMz): 3 = 10,53 (1H, brs), 9,17 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,18-7,10 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 378,0 (MHH').
Exemplo III-86: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-(tiazol-4-il)piridin- 3-1il)benzenossulfonamida Br e. hs
0. O Lya
[452] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[453] *H NMR (DMSO-d., 400 HMz): à = 10,67 (1H, brs), 9,19 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,66 (1H, t), 7,18 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 425,9 (M+H').
Exemplo III-87: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(tiazol-4-il)piridin- 3-il)benzenossulfonamida
[6 7
0. O nº
[454] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[455] *H NMR (DMSO-ds, 400 HMz): 3 = 10,67 (1H, brs), 9,18 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,69-7,65 (2H, m), 7,23 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 382,0 (M+H').
Exemplo III-88: 2, 5-Dimetóxi-N-(5- (l1-metil-lH-pirazol-4- il) piridin-3-il)benzenossulfonamida
DO EN SS == OL O Le
[456] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-I.
[457] *H NMR (DMSO, 400 MHz): 5 = 10,30 (1H, brs), 8,45 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,58 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,15-7,11 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,71 (3H, s). MS: m/z 375,1 (M+H'). Exemplo I1I1-89: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-(l-metil-lH-pirazol- 4-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida Br Os RE 2-N a oo Le
[458] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[459] *H NMR (DMSO, 400 MHz): 3d = 10,45 (1H, brs), 8,49 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,87-7,76 (3H, m), 7,57 (1H, t), 7,18 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,86 (3H, s).
MS: m/z 423,0 (M+H*). Exemplo III-90: 5-Cloro- 2-metóxi-N-(5-(l-metil-lH-pirazol- 4-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida Cc H =N o N— nm 0 O nº
[460] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-1l.
[461] *H NMR (DMSO, 400 MHz): 3 = 10,45 (1H, brs), 8,49 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,57 (1H, t), 7,23 (1H, d), 3,87 (3H, s). MS: m/z 379,0 (M+H'). Exemplo II1I-91: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(pirimidin-2-il)piridin- 3-il)benzenossulfonamida qS o nº et) E Yo o 6 ll.
[462] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[463] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,60 (1H, brs), 9,14 (1H, s), 8,93 (2H, d), 8,50-8,43 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,16-7,12 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 373,0 (MH). Exemplo III-92: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-(pirimidin-2- il)piridin-3-il)benzenossulfonamida Br et) o. o nº
[464] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[465] “H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,71 (1H, brs), 9,17 (1H, d), 8,95 (2H, d), 8,48 (1H, t), 8,44 (1H, dad), 7,87 (1H, d), 7,78-7,75 (1H, m), 7,53 (1H, E), 7,17 (1H, d) , 3,84 (3H, s). MS: m/z 421,0 (M+H*).
Exemplo III1-93: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(pirimidin-2- il)piridin-3-1il)benzenossulfonamida Cc nº 0 O Nº
[466] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[467] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,72 (1H, brs), 9,17 (1H, d), 8,95 (2H, d), 8,48 (1H, t), 8,45 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,53 (1H, t), 7,23 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 377,0 (MH+H*).
Exemplo III-94: 2,5-Dimetóxi-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-3- il) benzenossulfonamida
O 2N Cet 0 O nº
[468] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II1I-79.
[469] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,59 (1H, brs), 9,26 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,12-7,18 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 373,0 (M+H'). Exemplo III-95: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-(pirazin-2- il)piridin-3-il)benzenossulfonamida x N Á- N
[470] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo II1I-79.
[471] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,73 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,79-8,78 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,89 (1H, ss), 7,77- 7,80 (1H, m), 7,17 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 421,0 (M+H”).
Exemplo III1-96: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(pirazin-2- il)piridin-3-il)benzenossulfonamida Cc Pá BP O O nº
[472] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo III-79.
[473] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,74 (1H, brs), 9,29 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,79-8,70 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,66-7,80 (2H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 3,87 (3H, s). MS: m/z 377,0 (MH+H*).
EXEMPLO IV Exemplo IV-1: 5- (5-Bromo-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de metil Br Br O o AO ro Oss o o. o 0. O nº
[474] A uma solução de metil-5-aminonicotinato (100 mg, 0,66 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzeno-l-sulfonil (186 mg, 0,66 mmol) e DMAP (10 mg, 0,08 mmol), e a mistura foi então aquecida em 60ºC durante a noite. LC-MS mostrou que a reação estava completa. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com metanol, por onda ultrassônica para obter 87 mg (rendimento: 33%) de 5- (5-bromo-2-metoxifenilssulfonamido) nicotinato de metil como um sólido branco.
[475] H NMR (DMSO-d6): ô = 10,82 (1H, brs), 8,74 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,18 (1H, d), 3,86 (3H, s), 3,80 (3H, s). MS: m/z 401,0 (MHH*). Exemplo IV-2: 5- (5-Bromo-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de etil B'
CA
SO 0 O Lie
[476] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,82 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 8,53 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,18 (1H, d), 4,32 (2H, q), 3,81 (3H, s), 1,31 (3H, t). MS: m/z 414,9 (MH). Exemplo IV-3: 5- (5S-Bromo-2- metóxifenilsulfonamido)nicotinato de propil r Os H o Er a! O *
[477] “"H NMR (DMSO-d6): 53 = 10,83 (1H, brs), 8,73 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 4,25-4,21 (2H, m), 3,82 (3H, s), 1,74-1,68 (2H, m), 0.96 (2H, t). MS: m/z 429,0 (M+H') Exemplo IV-A4: 5- (5-Bromo-2-
metóxifenilsulfonamido)nicotinato de ciclohexil Br Br B Qu e 2 COM e mnA—= Cut aQÇZCOH — Cy fn OD 8 CY O O TJ e à rr à. N Es N > N
[478] Etapa 1: A uma solução de 5-(5-bromo-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de metil (1 9, 2,5 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada solução aquosa. NaOH (2 M, 10 mL), foi então aquecida em 60ºC durante 3 h. A TLC mostrou que a reação estava completa. A solução foi concentrada em vácuo para remover o THF. A fase aquosa remanescente foi ajustada acidificada para pH = 2 com 2N de HCl. O sólido resultante foi filtrado para fornecer 0,95 g (rendimento: 98%) de ácido 5- (5-bromo-2- metoxifenilssulfonamido) nicotínico como um sólido branco.
[479] Etapa 2: A uma solução de ácido 5-(5-bromo- 2-metoxifenilssulfonamido)nicotínico (80 mg, 0,21 mmol) em ciclohexanol (5 mL) foi adicionado SOCl; (0,2 ml), foi em seguida, submetida a refluxo durante a noite. LC-MS mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi concentrado em vácuo para remover o ciclohexanol. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol para fornecer 54 mg (rendimento: 55%) de 5-(5-bromo-2-metoxifenilssulfonamido) nicotinato de ciclohexil como um sólido branco.
[480] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,84 (1H, brs), 8,73 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,98 (1H, t), 7,87 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 4,96-4,92 (1H, m), 3,83 (3H, s), 1,84-1,62 (4H, m), 1,58-1,34 (6H, m). MS: m/z 469,0 (M+H*) Exemplo IV-5: 5- (5-Bromo-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de fenil
Br o oH O o nº
[481] “H NMR (DMSO-d6): 53 = 10,90 (1H, brs), 8,93 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,48 (2H, t), 7,36-7,30 (3H, m), 7,20 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 463,0 (M+H”) Exemplo IV-6: 5- (5-cloro-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de metil Cc! oH q
RO os nº
[482] *H NMR (DMSO-d6): 53 = 10,82 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 8,54 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s). MS: m/z 356,1 (M+H*). Exemplo IV-7: 5-(5-Cloro-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de etil Cc! oH q o 2
N
[483] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,83 (1H, brs), 8,74 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,98 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 4,33-4,29 (2H, m), 3,82 (3H, s), 1,31 (2H, t). MS: m/z 371,0 (MH). Exemplo IV-8: 5-(5-Cloro-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de propil Cl oH i
ET OS o ne
[484] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,84 (1H, brs), 8,74 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,99 (1H, t), 7,77 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 4,23 (2H, t), 3,82 (3H, s), 1,75- 1,67 (2H, m), 0,96 (2H, t). MS: m/z 385,0 (M+H*). Exemplo IV-9: 5-(5-Cloro-2- metóxifenilsulfonamido)nicotinato de ciclohexil [5 o Qi O O Le
[485] H NMR (DMSO-d6): 53 = 10,84 (1H, brs), 8,74- 8,73 (1H, d), 8,55-8,54 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,78-7,77 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,26-7,24 (1H, d), 4,97-4,93 (1H, m), 3,84 (3H, s), 1,86-1,83 (2H, m), 1,73-1,67 (2H, mM), 1,58-1,35 (6H, m). MS: m/z 425,1 (MH). Exemplo IV-10: 5- (5-cloro-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinato de fenil Cc! o O O nº
[486] “H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,90 (1H, brs), 8,92 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,52-7,45 (2H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 3,85 (3H, Ss). MS: m/z 419,0 (M+H'). Exemplo IV-11: 5-(2,5-Dimetoxifenilssulfonamido)nicotinato de metil O
E PE E
[487] “H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,70 (1H, brs), 8,71 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,01 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,227 7,12 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,74 (3H, s). MS:
m/z 353,1 (M+H*). Exemplo IV-12: 5-(2,5-dimetoxifenilssulfonamido)nicotinato de etil
DO Pei le
[488] H NMR (DMSO-d6): ô = 10,70 (1H, brs), 8,71 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,99 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,19- 7,12 (2H, m), 4,32 (2H, q), 3,77 (3H, s), 3,74 (3H, s), 1,31 (3H, t). MS: m/z 367,1 (M+H'). Exemplo IV-13: 5-(2,5-Dimetoxifenilssulfonamido)nicotinato de propil “o
PE Fio * Ô Le
[489] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,69 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,53-8,52 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,31-7,30 (1H, d), 7,20-7,12 (2H, m), 4,24-4,21 (2H, t), 3,76 (3H, s), 3,73 (3H, s), 1,72-1,67 (2H, m), 0,96-0,92 (3H, t)ppm MS: m/z 381 (M+H+) Exemplo IV-14: 5-(2,5-Dimetoxifenilssulfonamido)nicotinato de ciclohexil o) o Cgi Ato Nº
[490] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,69 (1H, brs), 8,70 (1H, s), 8,54 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,19- 7,15 (2H, m), 4,97-4,92 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 1,88-1,82 (2H, m), 1,72-1,64 (2H, m), 1,55-1,36 (6H, m). MS: m/z 421,2 (M+H'). Exemplo IV-15: 5-(2,5-Dimetoxifenilssulfonamido)nicotinato de fenil “o o Ps Os O nº
[491] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,78 (1H, brs), 8,89 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,48 (2H, t), 7,35- 7,27 (4H, m), 7,22-7,15 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,73 (3H, Ss). MS: m/z 415,1 (M+H). Exemplo IV-l6: 5- (5-Bromo-2-metoxifenilssulfonamido)-N- metilnicotinamida o o no om Soc H2N o” “o o a eo Vo 5 o “oo x o DEN so O Aos o 7 piridina,DMAP N etanol N sr sv sr sr
[492] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 5- amino-nicotínico (10,0 g, 72,5 mmols) em metanol (100 mL) foi adicionado SOCl, (10,4 g, 86,9 mmols) gota a gota em 0ºC. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e, em seguida, submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura foi resfriada, concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com água (200 ml). A mistura foi neutralizada com solução aquosa de NaHCO; até pH = 7. A mistura aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na;SO, anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo até secura para fornecer 9,5 g (rendimento: 86%) de metil éster do ácido 5-amino-nicotínico como sólido branco.
[493] *H NMR (DMSO-d;, 400 MHz): 3d = 8,24 (1H, d),
8,12 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 5,65 (2H, brs), 3,84 (3H, s).
[494] Etapa 2: A HSO;Cl agitado (100 g) foi adicionado 1l-bromo-4-metóxi-benzeno (15,0 g, 80,6 mmols gota a gota em 25ºC. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 16 horas. A mistura foi vertida em água gelada (1 L) gota a gota e o sólido resultante foi filtrado. O sólido foi evaporado em vácuo até secura para fornecer 17,3 g (rendimento: 75%) de cloreto de 5-bromo-2- metóxi-benzenossulfonil como um sólido branco.
[495] *H NMR (DMSO-ds., 400 MHz): 3 = 7,77 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 3,76 (3H, s).
[496] Etapa 3: A uma mistura agitada de metil éster de ácido 5-amino-nicotínico (6,5 g, 42,8 mmols) e cloreto de 5-bromo-2-metóxi-benzenossulfonil (15,8 g, 55,6 mmols) em piridina (60 mL) foi adicionado DMAP (260 mg, 2,14 mmols). A mistura foi agitada em 80ºC durante 17 horas. A mistura foi resfriada, concentrada em vácuo até secura. O resíduo foi diluído com MeOH (100 mL) e agitado durante 30 minutos. O sólido suspenso foi filtrado e lavado com metanol (50 mL), evaporado em vácuo até secura para fornecer 12,1 g (rendimento: 70%) de metil éster de ácido 5- (S5-bromo-2-metóxi-benzenossulfonilamino)nicotínico como o branco sólido.
[497] *H NMR (DMSO-di;, 400 MHz): 5 = 10,86 (1H, brs), 8,80 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 3,92 (3H, s), 3,86 (3H, s).
[498] Etapa 4: A uma solução de uma solução de etanol metilamina (30-33%, 30 mL) foi adicionado metil éster de ácido 5- (5-bromo-2-metóxi-
benzenossulfonilamino)nicotínico (2,0 g, 5 mmols). A mistura foi agitada em 80ºC durante 17 horas, resfriada, e concentrada em vácuo até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de DCM a DCM/MeOH = 20/1) para fornecer um sólido branco. O sólido foi lavado com metanol (10 mL) e evaporado em vácuo até secura para fornecer 1,2 g (rendimento: 60%) de 5 (5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -N-metil-nicotinamida como um sólido branco.
[499] 'H NMR (DMSO-d., 400 MHz): 3 = 10,62 (1H, brs), 8,61-8,65 (2H, m), 8,40 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,83 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 3,82 (3H, s), 2,77 (3H, d). MS: m/z 400,0 (M+H'). Exemplo IV-17: 5-(5-Bromo-2-metóxi-benzenossulfonilamino)- nicotinamida Tal Falo O” Da amônio O CO nº nº Br Br
[500] A uma solução de hidróxido de amônio (28- 29%, 60 mL) foi adicionado metil éster do ácido 5- (5-bromo- 2-metóxi-benzenossulfonilamino)nicotínico (10,0 g, 25 mmols). A mistura foi agitada em 80ºC durante 16 horas, resfriada, e concentrada para fornecer um sólido branco. O sólido foi lavado com metanol (20 mL x 2) e evaporado em vácuo até secura para fornecer 8,2 g (rendimento: 85%) de 5 (5-bromo-2-metóxi-benzenossulfonilamino)nicotinamida como um sólido branco.
[501] *H NMR (DMSO-d;, 400 MHz): ô = 10,62 (1H,
brs), 8,70 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,13 (1H, brs), 7,91 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 7,61 (1H, brs), 7,17 (1H, d), 3,82 (3H, s). MS: m/z 385,9(M+H"). Exemplo IV-18: 5- (5S-Bromo-2-metoxifenilssulfonamido)-N- etilnicotinamida Br oH 1 na 8 MERO NO à | + * N
[502] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,65 (1H, brs), 8,68- 8,64 (2H, m), 8,40 (1H, d), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,18 (1H, d), 3,82 (3H, s), 3,27-3,24 (2H, m), 1,12-1,08 (3H, t). MS: m/z 414,1 (MH+B*). Exemplo IV-19: 5- (5-Bromo-2-metoxifenilssulfonamido)-N- propilnicotinamida Br oH j 4 ES NO 8 US AH : a N
[503] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,64 (1H, brs), 8,66- 8,63 (2H, m), 8,47 (1H, s), 7,87-7,83 (3H, m), 7,18 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,21-3,17 (2H, m), 1,53-1,49 (2H, mM), 0,89-0,82 (3H, m). MS: m/z 427,1 (M+H') Exemplo I1V-20: 5- (5-Bromo-2-metóxifenilsulfonamido)-N- ciclohexilnicotinamida Br
TONS a, N | H O. O Nº
[504] A uma solução de ácido 5- (5-bromo-2- metoxifenilssulfonamido)nicotínico (80 mg, 0,21 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (21 mg, 0,21 mmol), ciclohexilamina (20 mg, 0,21 mmol) e HATU (80 mg, 0,21 mmol), foi então agitada em temperatura ambiente durante 4 h. LC-MS mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi concentrado em vácuo para remover a maior parte do DMF e o resíduo foi recristalizado a partir de metanol para fornecer 50 mg (rendimento: 51%) de 5-(5- bromo-2-metoxifenilssulfonamido) -N-ciclohexilnicotinamida como um sólido branco.
[505] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,62 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,44-8,38 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 3,82 (3H, s), 3,70-3,81 (1H, m) 1,80-1,57 (5H, m), 1,32-1,10 (5H, m). MS: m/z 468,1 (M+H*) Exemplo IV-21: 5-(5-Bromo-2-metoxifenilssulfonamido)-N-(2- metoxietil)nicotinamida Br Sp
ENS A NO
DOS > N
[506] *H NMR (DMSO-d6): 53 = 10,65 (1H, brs), 8,75 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 3,81 (3H, s), 3,39- 3,44 (4H, m), 3,22 (3H, s). MS: m/z 444,0 (M+H') Exemplo IV-22: 5-(5-Bromo-2-metoxifenilssulfonamido)-N-(2- (dimetilamino)etil)nicotinamida Br oH q |
ERA so Nº
[507] “H NMR (DMSO-d6): 3d = 10,72 (1H, brs), 9,42 (1H, brs, sal TFA), 8,91 (1H, t), 8,72 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 3,84 (3H, s), 3,61-3,58 (2H, m), 3,27-3,23 (2H, Mm),
2,84 (3H, s), 2,83 (3H, s). MS: m/z 457,1 (MH+H). Exemplo IV-23: 5- (5-Bromo-2-metoxifenilssulfonamido)-N- fenilnicotinamida B1 Os LO ã Mm O O nº
[508] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,73 (1H, brs), 10,45 (1H, brs), 8,81 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,95 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,72 (2H, d), 7,36 (2H, t), 7,16 (1H, d), 7,13 (1H, t), 3,84 (3H, s). MS: m/z 462,0 (MH). Exemplo IV-24: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-(morfolina-4- carbonil)piridin-3-il)benzenossulfonamida Br o Pio
9.2 Nº E
[509] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,70 (1H, brs), 8,36 (1H, d), 8,28 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,48 (1H, s), 7,17 (1H, d), 3,84 (3H, s), 3,70-3,50 (6H, m), 3,17-3,12 (2H, m). MS: m/z 456,0 (M+H*) Exemplo IV-25: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(5-(4-metilpiperazina-l- carbonil)piridin-3-1l1)benzenossulfonamida Br Os: À
FO 0,6 Le LN
[510] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,71 (1H, brs), 8,35 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,44 (1H, s), 7,17 (1H, d), 3,84 (3H, s), 3,60-3,56 (2H, m), 3,16-3,10 (2H, m), 2,37-2,34 (2H, m), 2,33-2,18 (5H, s).
MS: m/z 469,0 (M+H*) Exemplo IV-26: 5-(5-Cloro-2- metoxifenilssulfonamido)nicotinamida
CI Qu À Ss Cf «3 le
[511] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,65 (1H, brs), 8,70 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,15 (1H, s), 7,91 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,68-7,63 (2H, m), 7,23 (1H, d), 3,83 (3H, s). MS: m/z 342,0 (M+H*). Exemplo IV-27: 5- (5-Cloro-2-metóxifenilsulfonamido)-N- metilnicotinamida
CI o H q Qt dO Nº
[512] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,65 (1H, brs), 8,67- 8,62 (2H, m), 8,41(1H, s), 7,89 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,74-7,66 (1H, m), 7,24-7,22 (1H, m), 3,83 (3H, s), 2,77 (3H, s). MS: m/z 356,0 (M+H') Exemplo I1V-28: 5- (5-Cloro-2-metoxifenilssulfonamido)-N- etilnicotinamida Cl oH 7
A
0. O ”
[513] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,64 (1H, brs), 8,67- 8,65 (2H, m), 8,41(1H, d), 7,88 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,28-3,25 (2H, mM), 1,10 (3H, t). MS: m/z 370,1 (M+H') Exemplo 1V-29: 5- (5-Cloro-2-metoxifenilssulfonamido)-N- propilnicotinamida
Cc! oH j na Ss TV”
0.0 Ly
[514] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,66 (1H, brs), 8,66- 8,63 (2H, m), 8,39 (1H, d), 7,87 (1H, t), 7,73 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,23 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,20 (2H, q), 1,52-1,50 (2H, m), 0,875 (3H, t). MS: m/z 384,1 (M+H”) Exemplo IV-30: 5- (5-Cloro-2-metoxifenilssulfonamido)-N- ciclohexilnicotinamida Cc!
AISO
SS ES CN o 6 dz + : > N
[515] "H NMR (DMSO-d6): 53 = 10,63 (1H, brs), 8,65 (1H, s), 8,42-8,38 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,72(1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,74-3,71 (1H, m) 1,80-1,71 (5H, m), 1,30-1,10 (5H, m). MS: m/z 424,1 (M+H*) Exemplo I1V-31: 5- (5-Cloro-2-metoxifenilssulfonamido)-N- fenilnicotinamida Cc
AL IO 208 No Nº
[516] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,73 (1H, brs), 10,45 (1H, s), 8,81(1H, s), 8,49 (1H, s), 7,96 (1H, Ss), 7,77-7,68 (4H, m),7,39-7,35 (2H, t), 7,27-7,24 (1H, dd), 7,15-7,11 (1H, m), 3,86 (3H, s). MS: m/z 418,1 (M+H') Exemplo IV-32: 5-(5-Cloro-2-metioxifenilssulfonamido) -N-(2- metoxietil)nicotinamida Cc! oH j 4 Es NO à 1 > N
[517] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,66 (1H, brs), 8,75- 8,73 (1H, m), 8,67 (1H, d), 8,41 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,44-3,40 (4H, m), 3,26 (3H, s). MS: m/z 400,1 (M+H'). Exemplo IV-33: 5-(5-Cloro-2-metoxifenilssulfonamido)-N-(2- (dimetilamino)etil)nicotinamida
CI o gh Í SO SROONO e 8 dd
[518] H NMR (DMSO-d6): 53 = 10,73 (1H, brs), 9,56 (1H, brs, sal TFA), 8,93-8,91 (1H, m), 8,72 (1H, s), 8,45 (1H, d), 7,95 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 3,85 (3H, s), 3,62-3,58 (2H, m), 3,27-3,25 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,84 (3H, s). MS: m/z 413,1 (M+H') Exemplo IV-34: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(morfolina-4- carbonil)piridin-3-il)benzenossulfonamida [] o H q
DO | oo LA ll
[519] “H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,70 (1H, brs), 8,37 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,48 (1H, t), 7,23 (1H, d), 3,84 (3H, s), 3,75-3,47 (6H, mM), 3,18-3,12 (2H, m). MS: m/z 412,1 (M+H*). Exemplo IV-35: 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(4-metilpiperazina-l- carbonil)piridin-3-il)benzenossulfonamida Cc! oH G 7 7 y ( n TOS | oo Re LN
[520] “H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,77 (1H, brs), 10,18 (1H, brs, sal TFA), 8,38 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,76 (1H,
d), 7,69 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 7,24 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,81-3,00 (8H, m), 2,82 (3H, s). MS: m/z 425,1 (M+H'). Exemplo IV-36: 5-(2,5-Dimetoxifenilsulfonamido)nicotinamida
O o O 0 nº
[521] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,51 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,16-7,11 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 338,1 (M+H). Exemplo IV-37: 5- (2, 5-Dimetoxifenilssulfonamido)-N- metilnicotinamida “. Oi ”
CE
[522] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,51 (1H, brs), 8,63- 8,59 (2H, m), 8,40 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,17-7,12 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,72 (3H, s), 2,75 (3H, d). MS: m/z 352.1 (M+H') Exemplo I1V-38: 5- (2, 5S-Dimetoxifenilssulfonamido) -N- propilnicotinamida
O fio o Loo H
[523] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,53 (1H, brs), 8,64- 8,61 (2H, m), 8,40 (1H, d), 7,88 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,19-7,10 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,18 (2H, qa), 1,55-1,46 (2H, m), 0,87 (3H, t). MS: m/z 380,1 (M+H') Exemplo I1V-39: 5- (2, 5-Dimetoxifenilssulfonamido) -N-
ciclohexilnicotinamida S o
ESSO o nº
[524] "H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,49 (1H, brs), 8,62 (1H, s), 8,41-8,36 (2H, m), 7,86 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,17-7,12 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,76-3,72 (4H, m), 1,752 1,52 (5H, m), 1,29-1,00 (5H, m). MS: m/z 420,2 (M+H). Exemplo IV-40: 5- (2, 5-Dimetoxifenilssulfonamido)-N- fenilnicotinamida DO Oss SAO 0 O Te n
[525] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,60 (1H, brs), 10,43 (1H, brs), 8,77 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,72 (2H, m), 7,38-7,30 (3H, m), 7,19-7,11 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 414,1 (M+H') Exemplo IV-41: 5- (2, 5-Dimetoxifenilssulfonamido)-N-(2- metóxietil)nicotinamida o
ET EO o Le H
[526] “"H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,51 (1H, brs), 8,72 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,13 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,437 3,39 (4H, m), 3,24 (3H, s). MS: m/z 396,2 (MH). Exemplo IV-42: 5- (2, 5-Dimetoxifenilssulfonamido)-N-(2- (dimetilamino)etil)nicotinamida
DO eds o Ls H
[527] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,59 (1H, brs), 9,35
(1H, brs, sal TFA), 8,86 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,19-7,13 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,59-3,56 (2H, m), 3,26-3,22 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,83 (3H, s). MS: m/z 409,2 (M+H') Exemplo IV-43: 2, 5-Dimetoxi-N-(5-(morfolina-4- carbonil)piridin-3-1l1)benzenossulfonamida Oo Og A
SO N
[528] H NMR (DMSO-d6): ô = 10,56 (1H, brs), 8,37 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,18 7,10 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,72-3,48 (6H, m), 3,45-3.10 (2H, m). MS: m/z 408.1 (M+H*). Exemplo IV-44: 2, 5-Dimetóxi-N-(5-(4-metilpiperazina-l- carbonil)piridin-3-il)benzenossulfonamida o Pita o DJ La
[529] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 10,63 (1H, brs), 10,17 (1H, brs, sal TFA), 8,37 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,20-7,13 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,61-3,00 (8H, m), 2,81 (3H, s). MS: m/z 421,2 (M+H').
EXEMPLO V Exemplo Vv-1l: 5-Bromo-2-metóxi-N-(tiofen-3- il) benzenossulfonamida Br Br Age o — Aja, 2o o o o =
[530] A mistura de cloreto de 5-bromo-2-metóxi-
benzenossulfonil (145 mg, 0,51 mmol), tiofeno-3-ilamina (50 mg, 0,51 mmol), DMAP (75 mg, 0,61 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada em 60ºC durante 4 h. E, então, a água (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (10 mL x3). Os extratos foram secos sobre Nas;SO0s Ee concentrados até secura. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 60 mg (rendimento: 36%) de 5- bromo-2-metóxi-N-(tiofen-3-il) benzenossulfonamida.
[531] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,28 (1H, brs), 7,78- 7,75 (2H, m),7,38 (1H, dd),7,18 (1H, d), 6,86-6,83 (2H, mM), 3,90 (3H, s). MS: m/z 348,0 (M+H'). Exemplo Vv-2: 2, 5-Dimetóxi-N-(tiofen-3- il) benzenossul fonamida o” a 2 O Es
[532] *H NMR (DMSO-d6): 5 = 10,15 (1H, s), 7,37- 7,36 (1H, d), 7,25-7,24 (1H, d), 7,15-7,13 (2H, m), 6,847 6,81 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 300 (M+H”). Exemplo Vv-3: S-Bromo-2-metóxi-N-oxazol-2-il- benzenossulfonamida Br
RH N Qs
[533] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[534] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 11,90 (1H, Ss), 7,89 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,73 (3H, s). MS: m/z 334,9 (M+H') Exemplo V-4: 2,5-Dimetóxi-N-oxazol-2-il-benzenossulfonamida o
QN N ..
[535] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[536] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,76 (1H, Ss), 7,64 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,14-7,10 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,67 (3H, s). MS: m/z 285,1 (M+H*). Exemplo V-5: 5-Bromo-2-metóxi-N-(3-metil-isoxazol-5-il)- benzenossulfonamida Br Br HoN o O o O -N
[537] A mistura de cloreto de 5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonil (145 mg, 0,51 mmol), 3-metil-isoxazol-5- ilamina (50 mg, 0,51 mmol), DMAP (75 mg, 0,61 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada em 40ºC durante 4 h. E, então, água (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (10 ml x 3). Os extratos foram secos sobre Na,S0º e concentrados até secura. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 10 mg (rendimento: 6%) de 5-bromo-2-metóxi-N- (3-metil-isoxazol-5-il) benzenossulfonamida como um sólido amarelo.
[538] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): di = 12,13 (1H, Ss), 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,26 (1H, d), 5,65 (1H, s), 3,87 (3H, s), 2,11 (3H, s). MS: m/z 348,9 (M+H'). Exemplo Vv-6: 2, 5-Dimetóxi-N- (3-metil-isoxazol-5-il)- benzenossulfonamida fo
[539] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,99 (1H, brs), 7,32-7,17 (3H, m), 5,59 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,08 (3H, s). MS: m/z 298,9 (M+H*).
Exemplo vV-7: 5-Bromo-2-metóxi-N- (l1H-pirazol-3-il)- benzenossulfonamida Br Br HAN ON HAN, N Pe — Drs Ai Qi, 2 ô & o 8 &
[540] Etapa 1: A uma mistura de lH-pirazol-3- ilamina (500 mg, 6,0 mmol), TEA (1,21 g, 12,0 mmols), DMAP (50 mg, 0,4 mmol) em dioxano (20 mL), foi adicionada (Boc)»O (1,5 g, 6,9 mmols) gota a gota em temperatura ambiente (TA). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL), lavada com água (20 mL x 2), salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo para obter 700 mg (rendimento: 64%) de terc-butil éster do ácido 3- amino-pirazol-l-carboxílico. MS: m / z 184,0 (M+ H).
[541] Etapa 2: Essa etapa é similar ao Exemplo V-
1. MS: m/z 430,0 (MH).
[542] Etapa 3: A mistura de 3-(5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -pirazol-l-carboxilato de terc-butil (200 mg, 0,46 mmol) em HCl (4,0 M em MeOH, 10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de prep-TLC (PE/EtOAc, 2/1) para obter 11 mg (rendimento: 7%) de 5-bromo-2-metóxi-N-(lH-pirazol-3-il) benzenossulfonamida como um sólido branco.
[543] “H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 12,34 (1H, s), 7,78-7,73 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,17 (1H, d), 5,85 (1H, s), 3,85 (3H, s). MS: m/z 331,8 (M+H*).
Exemplo v-8: 2, 5-Dimetóxi-N- (lH-pirazol-3-il)- benzenossulfonamida o ZH oo fio»
[544] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-5.
[545] 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 7,96 (1H, d), 7,29-7,25 (2H, m), 7,16 (1H, d), 5,81 (1H, d), 5,50 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,70 (3H, s). MS: m/z 284,0 (M+H”). Exemplo V-9: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)- benzenossulfonamida Br
9.8 N
[546] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[547] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,27 (1H, Ss), 7,76-7,73 (2H, m), 7,46 (1H, d), 7,18 (1H, d), 5,81 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,64 (3H, s). MS: m/z 348,0 (M+H'). Exemplo Vv-10: 2, 5-Dimetóxi-N- (1-metil-lH-pirazol-3-il)- benzenossulfonamida O Cgi Pr o à
[548] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[549] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,09 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,14 (2H, d), 5,79 (1H, d), 3,81 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,63 (3H, s). MS: m/z 298,0
(M+H”). Exemplo V-11: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- benzenossulfonamida
B Oi À
[550] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[551] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,27 (1H, Ss), 7,84 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,26 (1H, t), 5,67 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,63 (3H, s). MS: m/z 346,0 (M+H”). Exemplo Vv-12: 2, 5-Dimetóxi-N- (2-metil-2H-pirazol-3-il)- benzenossulfonamida “O Qt, oo
[552] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[553] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,09 (1H, Ss), 7,25-7,21 (3H, m), 7,12 (1H, Ss), 5,66 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,63 (3H, s). MS: m/z 298,1 (MH). Exemplo V-13: 5-Bromo-2-metóxi-N-(l-metil-5-trifluorometil- lH-pirazol-3-il)-benzenossulfonamida Br pe
[554] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[555] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,76 (1H,
s), 7,78-7,82 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,45 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s). MS: m/z 415,7 (M+H'). Exemplo V-14: 2,5-Dimetóxi-N- (lI-metil-5-trifluorometil-l1H- pirazol-3-il)-benzenossulfonamida o RN o ço
[556] Esse composto toi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[557] 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,63 (1H, s), 7,27 (1H, d), 7,20-7,14 (2H, m), 6,41 (1H, s), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 366,0 (M+H'). Exemplo V-15: 5-Bromo-2-metóxi-N-tiazol-2-il- benzenossulfonamida Br
STD
[558] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[559] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 12,75 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,87 (1H, d), 3,70 (3H, s). MS: m/z 350,9 (M+H'). Exemplo v-l6: 2, 5-Dimetóxi-N-tiazol-2-il- benzenossulfonamida “o Cgi Ss
STD
[560] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[561] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 12,63 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,13-7,11 (2H, m), 6,84
(1H, d), 3,75 (3H, s), 3,64 (3H, s). MS: m/z 301,0 (M+H'). Exemplo V-17: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol- 2-il) -benzenossulfonamida Br 2 o =
[562] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[563] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 13,95 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 3,74 (3H, s), 2,53 (3H, s). MS: m/z 365,9 (M+H*). Exemplo V-18: 2,5-Dimetóxi-N-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2- 11) -benzenossulfonamida o FS. RR
[564] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[565] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 13,82 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,14-7,12 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,65(3H, s), 2,51 (3H, s). MS: m/z 316,0 (MH). Exemplo Vv-19: 5-Bromo-2-metóxi-N-(5-trifluorometil- [1, 3,4] tiadiazol-2-11) -benzenossulfonamida Br 2H N o
É F
[566] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[567] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 10,57 (1H,
s), 7,87 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,17 (1H, d), 3,69 (3H, s). MS: m/z 419,9 (M+H'). Exemplo v-20: N- (S-Difluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)- 2, 5-dimetóxi-benzenossulfonamida o oH a. N N 3 EN o Ar
E
[568] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[569] 'H NMR (CD3;OD, 400 MHz): 3 = 7,45 (1H, s), 7,00 (1H, t), 3,76 (3H, s), 3,63 (3H, s). MS: m/z 370,0 (M+H”). Exemplo V-21: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol- 2-il) -benzenossulfonamida Br o H UN. N 3 EN o o ii
[570] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[571] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 13,48 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 3,76 (3H, s), 2,35 (3H, s). MS: m/z 349,9 (M+H"). Exemplo Vv-22: 2, 5-Dimetóxi-N- (5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2- il) -benzenossulfonamida “. o o H
4. N. N. Sã Fo o o a
[572] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[573] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 13,28 (1H,
s), 7,37 (1H, d), 7,14-7,11 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,36 (3H, s). MS: m/z 300,0 (M+H'). Exemplo Vv-23: 2, 5-Dimetóxi-N-pirazin-2-il- benzenossulfonamida o Asi u e oo nº
[574] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[575] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,30 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,21-8,17 (2H, m), 7,39 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,11(1H, d), 3,77 (3H, s), 3,68 (3H, s). MS: m/z 296,1 (MH+H*). Exemplo Vv-24: 5-Bromo-2-metóxi-N-piridazin-3-il- benzenossulfonamida Br
H fo, É O ”
[576] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[577] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 14,41 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,68 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,77-7,71 (2H, m), 7,14 (1H, d), 3,66 (3H, s). MS: m/z 346,0 (M+H'). Exemplo Vv-25: 2, 5-Dimetóxi-N-piridazin-3-il- benzenossulfonamida s Q$y ” O 2
[578] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[579] “H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 11,00 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,15-8,12 (1H, m), 7,71 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,13-7,08 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,60 (3H, s). MS: m/z 296,1 (M+H*). Exemplo Vv-26: 5-Bromo-2-metóxi-N-piridazin-4-il- benzenossulfonamida Br Oss É "N o Oo É
[580] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[581] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 14,37 (1H, s), 8,53 (1H, t), 8,31 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 3,71(3H, s). MS: m/z 345,9 (M+H”). Exemplo v-27: 2, 5-Dimetóxi-N-piridazin-4-il- benzenossulfonamida “o Qu o o É
[582] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[583] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 14,25 (1H, Ss), 8,49-8,45 (1H, m), 8,27 (1H, s), 7,38-7,34 (2H, m), 7,11-7,07 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,65 (3H, s). MS: m/z 296,1 (MH). Exemplo V1-28: 5-Bromo-2-metóxi-N-pirimidin-2-il- benzenossulfonamida Br
E STO
[584] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[585] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 14,36 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,33 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,70(1H, d), 7,37(1H, t), 7,12 (1H, d), 3,71(3H, s). MS: m/z 343,9 (M+H”). Exemplo V1v-29: 2, 5-Dimetóxi-N-pirimidin-2-il- benzenossulfonamida o Oss '
ÍTD
[586] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo V-1.
[587] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,69 (1H, Ss), 8,48-8,44 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,02 (1H, d), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s). MS: m/z 296,1 (M+H')
EXEMPLO VI Exemplo VI-1: Quinolin-3-ylamida de ácido 5-bromo-2-metóxi- piridina-3-sulfônico Br Ae "0h — Qu NÓ NH Nº NH ne NH NZ E DO NH, Ô nº Br Br — Oss SA Os N OD 5
[588] Etapa 1: A mistura de piridin-2-ilamina (10,0 gq, 106 mmols) em acetona (200 mL), foi adicionado NBS (22,6 g, 127 mmols) em porções em 0ºC. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 20/1) para obter 18 g (rendimento: 98%) de 5-bromo-piridin-2-ilamina como um sólido amarelo.
[589] *H RMN (DMSO-d6): 3 = 7,94 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 6,43 (1H, d), 6,10 (2H, brs).
[590] Etapa 2: A mistura de 5-bromo-piridin-2- ilamina (8,0 g, 46,2 mmols) em C1SO;H (20 mL) foi agitada em 200ºC durante 4 h. Depois de resfriada em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água gelada e neutralizada com NaHCO; sólido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x3). Os extratos foram secos sobre NazSO. e concentrados em vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 20/1) para obter 2,5 g (rendimento: 23%) 7,7-dióxido de 4-bromo- 7T-tia-2,8-diaza-biciclo[4.2.0]octa-l1,3,5-trieno.
[591] RMN de 1H (DMSO-d6): à = 9,11 (1H, brs), 8,47 (1H, d), 8,08 (1H, d).
[592] Etapa 3: A mistura de 7,7-dióxido de 4- bromo-7-tia-2,8-diaza-biciclo[4.2.0]octa-l1,3,5-trieno (1,0 g, 4,3 mmols), quinolin-3-ilamina (735 mg, 5,l mmols) em piridina (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi lavado com DCM (5 mL x 2). O sólido resultante foi coletado por filtração para obter 800 mg (rendimento: 49%) de quinolin-3-ilamida de ácido 2-amino-5-bromo- piridina-3-sulfônico como um sólido branco.
[593] *H RMN (DMSO-d6): 3 = 11,07 (1H, brs), 8,63 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,98-7,93 (4H, m), 7,69-7,66 (1H, m), 7,60-7,58 (1H, m), 6,95 (2H, brs). MS: m/z 379,0 (M +
HH).
[594] Etapa 4: A mistura de quinolin-3-ilamida do ácido 2-amino-5-bromo-piridina-3-sulfônico (600 mg, 1,6 mmols) em HCl concentrado (40 mL) foi adicionado NaNO,s; (110 mg; 69 mmols) em porções a 0ºC. A mistura foi lentamente aquecida até temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada para produzir 1,0 g (75% de pureza em LCMS) de quinolin-3- ilamida de ácido 5-bromo-2-cloro-piridina-3-sulfônico como um sólido branco. MS: m/z 397,9 (M + H*).
[595] Etapa 5: A mistura de quinolin-3-ilamida do ácido 5-bromo-2-cloro-piridina-3-sulfônico (300 mg bruto) NaOMe (200 mg, 3,7 mmols) em MeOH (3 mL) foi agitada em 100ºC em um tubo selado durante 2 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para obter 40 mg (rendimento de duas etapas: 21%) de quinolin-3-ilamida do ácido 5-bromo-2-metoxi- piridina-3-sulfônico como um sólido branco.
[596] *H RMN (DMSO-d6): 3 = 11,01 (1H, brs), 8,69 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7.93- 7,89 (2H, m), 7,66-7,63 (1H, m), 7,56-7,53 (1H, m), 3,91 (3H, s). MS: m/z 393,6 (M + H').
Exemplo VI-2: 2, 5-Dimetóxi-N-metil-N-(quinolin-3-il) piridina-3-sulfonamida Br dE oH
A L Ã o nº 0 Oo nº 0,0 Re
[597] Etapa 1: A uma solução de quinolin-3-ilamida do ácido 5-bromo-2-metóxi-piridina-3-sulfônico (100 mg, 0,25 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado Pd(PPh3). (10mg),
K20CO3 (70 mg, 0,5 mmol) e bis(pinacolato)diboro (127 mg, 0,5 mmol), e a mistura foi irradiada com micro-ondas em 120ºC durante 2 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi vertido para água, e extraído com EtOAc (20 ml x3). Os extratos foram secos sobre NazSO, e concentrados em vácuo para fornecer quinolin-3-ilamida de 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridina-3-sulfônico.
[598] Etapa 2: Para quinolin-3-ilamida do ácido 2- metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridina-3-sulfônico bruto em DCM (5 mL) foi adicionado H70, (2 mL) e ACOH (0,5 mL). A mistura foi agitada em TA durante 1 h. TLC mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi concentrado em vácuo e purificado diretamente por meio de placas de sílica gel (EP/AcCOEt, 1:1) para fornecer 25 mg (rendimento de duas etapas: 29%) de quinolin-3-ilamida do ácido 5-hidróxi-2-metóxi-piridina- 3-sulfônico como um sólido incolor.
[599] *H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 = 8,55 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,72-7,68 (2H, m), 7,57-7,53 (2H, m ), 7,47-7,43 (1H, m), 3,82 (3H, s). MS: m/z 332 (M + HH).
EXEMPLO VII Exemplo VII-l1: 5-Bromo-2-metóxi-N-metil-N-(quinolin-3-il) benzenossulfonamida Br Br Nico — Neo 7 m Ooo nº oo nº
[600] A uma solução de 5-bromo-2-metóxi-N- (quinolin-3-il)benzenossulfonamida (100 mg, 0,26 mmol) em
THF (2 mL) foi adicionado KxCO;z (70 mg, 0,52 mmol) e iodeto de metano (74 mg, 0,52 mmol) em temperatura ambiente, em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 ml). A mistura foi lavada com água, salmoura e seca sobre Nas;SO0s. A solução foi evaporada até secura e purificada por meio de prep-HPLC (PE/EtOAc, 10/1) para obter 15 mg (rendimento: 14%) de 5- bromo-2-metóxi-N-metil-N-(quinolin-3-il)benzenossulfonamida como um sólido branco.
[601] *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 8,82 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,82-7,73 (2H, m), 7,65 (1H, t), 7,21 (1H, d), 3,57 (3H, s), 3,38 (3H, s). MS: m/z 406,9 (M + H*) Exemplo VII-2: 5-Bromo-2-metoxi-N-etil-N-(quinolin-3-il) benzenossulfonamida Br Os Ss a
0. O TO
[602] A uma solução de 5-bromo-2-metóxi-N- (quinolin-3-1il)benzenossulfonamida (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado K2CO;z (70 mg, 0,52 mmol) e brometo de etil (40 mg, 0,31 mmol) em temperatura ambiente, em seguida, a mistura foi agitada em 80ºC durante a noite. Depois de resfriada em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 ml). A mistura foi lavada com água, salmoura e seca sobre NasSOs. A solução foi evaporada até secura e purificada por coluna de sílica gel (PE/ACOEt, 20/1) para obter 15 mg (rendimento: 14%) de 5-bromo-2-metóxi-N-etil-N-(quinolin-3
11) benzenossulfonamida como um sólido branco.
[603] *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 8,68 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,01 (2H, t), 7,85-7,76 (2H, m), 7,67-7,61 (2H, m), 7,27 (1H, d), 3,87 (2H, q), 3,77 (3H, s), 1,06 (3H, t). MS: m/z 420,9 (M + H') Exemplo VII-3: 5-Bromo- 2-metóxi-N-propil-N-(quinolin-3-il) benzenossulfonamida Br
QE
[604] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[605] 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,70 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,01 (2H, t), 7,84-7,75 (2H, m), 7,67-7,63 (2H, m), 7,26 (1H, d), 3,83-3,75 (5H, m), 1,44-1,35 (2H, m), 0,87 (3H, t). MS: m/z 434,9 (MH+H*) Exemplo VII-4: 5-Bromo-N-isopropil-2-metóxi-N-(quinolin-3- il) benzenossulfonamida Br
O oo nº
[606] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[607] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,43 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,06 (2H, t), 7,89-7,81 (2H, m), 7,67 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,34 (1H, d), 4,65-4,59 (1H, m), 3,99 (3H, s), 1,09 (6H, d). MS: m/z 435,0 (M+H') Exemplo VII-5: 5-Bromo-N-butil-2-metóxi-N-(quinolin-3- il) benzenossulfonamida
Aee Oss fe O O Nº
[608] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[609] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,70 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,01 (2H, t), 7,85-7,78 (2H, m), 7,67-7,63 (2H, m), 7,26 (1H, d), 3,83 (2H, t), 3,77 (3H, s), 1,377 1,28 (4H, m), 0,82 (3H, t). MS: m/z 449,0 (M+H*) Exemplo VII-6: 5-Bromo-N-benzil-2-metóxi-N- (quinolin-3- il) benzenossulfonamida Br O
ES 6x0 nº
[610] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[611] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 8,55 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,71-7,60 (3H, m), 7,52 (1H, t), 7,30-7,18 (5H, m), 6,94 (1H, d), 5,05 (2H, s), 3,88 (3H, s). MS: m/z 483,0 (M+H') Exemplo VII-7: 5-Bromo-2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N- (quinolin-3-il)benzenossulfonamida Br Oo
P e O. O TO
[612] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[613] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 8,67 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,80 (2H, t), 7,84-7,75 (2H, m), 7,66-7,60
(2H, m), 7,28 (1H, d), 4,02 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,41 (2H, t), 3,13 (3H, s). MS: m/z 451,0 (M+H') Exemplo VII-8: 5-Bromo-2-metóxi-N- (3-metóxipropil)-N- (quinolin-3-1il)benzenossulfonamida ó Br g No o O nº
[614] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[615] *H NMR (CDCl;, 400 MHz) 3: 8,66 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,74 (1H, td), 7,61-7,55 (2H, m), 6,87 (1H, d), 3,96 (2H, t), 3,75 (3H, s), 3,44 (2H, t), 3,23 (3H, s), 1,85-1,77 (2H, t). MS: m/z 465,0 (M+H') Exemplo VII-9: 5-Bromo-N- (2- (dimetilamino)etil)-2-metóxi-N- (quinolin-3-il)benzenossulfonamida Br NÓ ”
SE 0 O TO
[616] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[617] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,63 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,73-7,67 (1H, m), 7,66-7,59 (2H, m), 7,58-7,54 (1H, m), 7,07 (1H, d), 3,93 (2H, t), 3,69 (3H, s), 2,41 (2H, t), 2,13 (6H, s). MS: m/z 464,0 (M+H') Exemplo VII-10: N-alil-5-bromo-2-metóxi-N- (quinolin-3- il) benzenossulfonamida
Br | he Peco nu O O Nº
[618] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[619] H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,68 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,99 (2H, t), 7,84 (1H, dd), 7,81-7,75 (1H, m), 7,68-7,60 (2H, m), 7,28 (1H, d), 5,83-5,74 (1H, mM), 5,21-5,16 (1H, m), 5,07 (1H, d), 4,50 (2H, d), 3,81 (3H, s). MS: m/z 433,0 (M+H') Exemplo VII-11: 5-Bromo-2-metóxi-N- (prop-2-in-1-il)-N- (quinolin-3-1il)benzenossulfonamida Br + Os! [ * : 0 oO nº
[620] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[621] *H NMR (CDCl3, 400 MHz) 3: 8,71 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75 (1H, td), 7,65-7,57 (2H, m), 6,91 (1H, d), 4,71 (2H, d), 3,82 (3H, s), 2,24 (1H, t). MS: m/z 431,0 (M+H') Exemplo VII-12: 2, 5-Dimetóxi-N-metil-N-(quinolin-3- il) benzenossulfonamida
DO Os Oo o nº
[622] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[623] "H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 8,79 (1H, d), 8,07-8,04 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,55 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 3,73 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,47 (3H, s). MS: m/z 359,1 (M+H') Exemplo VII-13: 2, 5-Dimetóxi-N-etil-N-(quinolin-3- il) benzenossulfonamida o = iso N
[624] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[625] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 8,67 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,00 (2H, t), 7,78 (1H, td), 7,66-7,61 (1H, m), 7,23-7,20 (2H, m), 7,10 (1H, t), 3,87 (2H, q), 3,70 (3H, s),3,66 (3H, s), 1,06 (3H, t). MS: m/z 373,1 (M+H'). Exemplo VII-14: 2, 5-Dimetóxi-N-isopropil-N- (quinolin-3- il) benzenossulfonamida
PO SE A EN
[626] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[627] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,42 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,05 (2H, t), 7,83 (1H, td), 7,68-7,63 (1H, m), 7,32-7,23 (2H, m), 7,08 (1H, d), 4,64-4,56 (1H, mM), 3,92 (3H, s), 3,66 (3H, s), 1,09 (6H, d). MS: m/z 387,1 (M+H'). Exemplo VII-15: 2, 5-Dimetóxi-N-butil-N-(quinolin-3- il) benzenossulfonamida
O us WALN A,
[628] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[629] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,69 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,02-7,97 (2H, m), 7,80-7,74 (1H, m), 7,63 (1H, t), 7,22-7,20 (2H, m), 7,08 (1H, s), 3,83 (2H, t), 3,72 (3H, s), 3,65 (3H, s), 1,40-1,26 (4h, m), 0,81 (3H, t). MS: m/z 401,1 (M+H') Exemplo VII-16: 2, 5-Dimetóxi-N-benzil-N-(quinolin-3- il) benzenossulfonamida
DO
2.O Wo u Oo O nº
[630] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[631] *H NMR (CDCl;, 400 MHz) 3: 8,57 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,69-7,63 (2H, m), 7,52-7,47 (1H, m), 7,32-7,18 (6H, m), 7,06 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 5,07 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,68 (3H, s). MS: m/z 435,1 (M+H”) Exemplo VII-17: 2,5-Dimetóxi-N-(2-metóxietil)-N-(quinolin- 3-1i1l) benzenossulfonamida “o o” Ogt x
LE XD
[632] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[633] “H NMR (CDCl;z, 400 MHz) õô: 8,66 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,71 (1H, td), 7,58-7,52 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 4,08 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,27 (3H, s). MS: m/z 403,1 (M+H') Exemplo VII-18: 2, 5-Dimetóxi-N- (3-metoxipropil)-N- (quinolin-3-1il)benzenossulfonamida | “o Ss o O TO > N
[634] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[635] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3: 8,71 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,01 (2H, t), 7,82-7,76 (1H, m), 7,64 (1H, t), 7,25-7,22 (2H, m), 7,11 (1H, s), 3,90 (2H, t), 3,73 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,14 (3H, s), 1,68- 1,61 (2H, m). MS: m/z 417,1 (M+H') Exemplo VII-19: N- (2- (Dimetilamino)etil)-2,5-dimetóxi-N- (quinolin-3-il)benzenossulfonamida “o NO r eo O 6 TO
[636] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[637] *H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 3: 8,71 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,77 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,25-7,20 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,16-4,00 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,80-2,60 (2H, m), 2,36 (6H, s). MS: m/z 416,2 (M+H')
Exemplo VII-20: N-Alil-2,5-dimetóxi-N-(quinolin-3- 11) benzenossulfonamida NS, j - o Os: f “ "
6.06 nº
[638] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[639] *H NMR (CDCl;, 400 MHz) 3: 8,61 (1H, d), 8,07-8,02 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,71 (1H, td), 7,55 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 5,91-5,81 (1H, m), 5,15-5,06 (2H, m), 4,51 (2H, d), 3,82 (3H, s), 3,68 (3H, s). MS: m/z 385,1 (M+H') Exemplo VII-21: 2, 5-Dimetóxi-N- (prop-2-in-1-il)-N- (quinolin-3-1il)benzenossulfonamida
O || E õ ES SN | nu
0. O ÇA 2
[640] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[641] Ho NMR (CDCl3, 400 MHz) 3: 8,70 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,73 (1H, td), 7,57 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 4,73 (2H, d), 3,84 (3H, s), 3,69 (3H, s), 2,22 (1H, t). MS: m/z 383,1 (M+H”)
EXEMPLO VIII Exemplo VIII1: 5-Bromo-2-metóxi-N-(6-morfolinopiridin-3- il) benzenossulfonamida Br ON ON SS HAN e u MM = Tao ln NT Lo to O Fobias to
[642] Etapa 1: A uma solução de 2-cloro-5- nitropiridina (200 mg, 1,27 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada morfolina (115 mg, 1,27 mmols) e TEA (256 mg,
2.54mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL), concentrado em vácuo e purificado por coluna de sílica gel (PE/ AcCOEt, 10/1) para fornecer 210 mg (rendimento: 79%) de 4-(5-nitropiridin-2-il)morfolina como um sólido amarelo. MS: m/z 210,1 (M + H*).
[643] Etapa 2: A uma solução de 4- (5-nitropiridin- 2-il)morfolina (210 mg, 1 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg), e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente (TA) sob pressão atmosférica durante 3 h. TLC mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi filtrado para remover Pd/C, e o filtrado foi purificado por coluna de sílica gel (PE/AcCOEt, 1/1) para fornecer 150 mg (rendimento: 84%) de 6-morfolinopiridin-3- amina como um sólido castanho.
[644] Etapa 3: A uma solução de 6- morfolinopiridin-3-amina (80 mg, 0,45 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzeno-l1- sulfonil (126 mg, 0,45 mmol) e DMAP (10 mg), e a mistura foi agitada em 60ºC durante a noite. LCMS mostrou que a reação estava completa. o produto resultante foi concentrado em vácuo para remover a piridina e o resíduo foi diluído com DCM (20 mL). A mistura foi lavada com 1N de HCl (15 mL), seco sobre Nas;SO, e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de prep-TLC (DCM/MeOH, 15/1) para fornecer 30 mg (rendimento: 16%) de
5S-bromo-2-metóxi-N-(6-morfolinopiridin-3- il)benzenossulfonamida como de um sólido branco.
[645] *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 9,72 (1H, brs), 7,80-7,76 (2H, m), 7,64 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,20 (1H, d), 6,72 (1H, d), 3,94 (3H, s), 3,64 (4H, t), 3,357 3,30 (4H, m). MS: m/z 428,0 (M + H)).
Exemplo VIII-2: 2, 5-Dimetóxi-N- (6-morfolinopiridin-3- il) benzenossulfonamida
O Os N 0 ó TA Lo
[646] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 9,55 (1H, brs), 7,79 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,17-7,12 (2H, m), 7,10 (1H, d), 6,70 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,63 (4H, t), 3,33-3,29 (4H, m). MS: m/z 380,1 (M+H*).
Exemplo VIII-3: 5-Bromo-2-metóxi-N-(6-amino-piridin-3-il)- benzenossulfonamida Br Br Pã a A, o Qu — Qui Nº “NO; Nº “NO, o T & T). O NÉ “NO; 0 o NÉ “NH
[647] Etapa 1: A uma solução de 5-cloro-2-nitro- piridina (3 g, 19 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionado NH3.H2O saturado (20 mL), a mistura foi agitada sob 50 psi (344,74 KPa) em 150ºC durante a noite. TLC mostrou que a reação estava completa. Depois a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com PE (100 mL) para fornecer 0,7 g (rendimento: 26%) de 6-nitro- piridin-3-ilamina na forma de um sólido amarelo. MS: m/z
140,1 (M + HH).
[648] Etapa 2: A uma solução de 6-nitro-piridin-3- ilamina (50 mg, 0,33 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 25 mg, 0,66 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, cloreto de 5-bromo-2-metóxi-benzenossulfonil (86 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em 50ºC durante a noite. TLC mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi concentrado em vácuo para remover o DMF. O resíduo foi diluído com DCM (30 mL) e a mistura foi lavada com 1N de HCl (30 ml x3). A camada orgânica foi seca sobre Na,;SO, e concentrada até secura em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/AcOEt, 1/1) para fornecer 30 mg (rendimento: 26%) de 5-bromo-2- metóxi-N- (6-nitro-piridin-3-il)- benzenossulfonamida como um sólido castanho.
[649] Etapa 3: A uma solução de 5-bromo-2-metóxi- N- (6-nitro-piridin-3-il)benzenossulfonamida (200 mg, 0,5 mmols) em metanol (20 mL) foi adicionado SnCl;.H2O (450 mg, 2 mmols), e a mistura foi agitada em refluxo durante 24 h. A TLC mostrou que a reação estava completa. O produto resultante foi concentrado em vácuo para remover o MeOH. Tornou-se básico com NaHCO; saturado (10 mL). A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi purificado por meio de pré- HPLC para fornecer 56 mg (rendimento: 31%) de 5-bromo-2- metóxi-N- (6-amino-piridin-3-il)benzenossulfonamida como um sólido castanho.
[650] *H RMN (DMSO-d6): 3d = 9,46 (1H, brs), 7,74 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 6,29 (1H, d), 5,85 (2H, brs), 3,93 (3H, s). MS:
m/z 358,0 (M + HH). Exemplo VIII-A: 2, 5-Dimetóxi-N- (6-amino-piridin-3-il) benzenossulfonamida o Oss RN
0. ô Qu,
[651] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo VII-2.
[652] 'H NMR (CD;OD-d6, 400 MHz): 3 = 7,58 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,09-7,04 (2H, m), 6,79 (1H, d), 3,81 (3H, s), 3,65 (3H, s). MS: m/z 310,1 (MH). Exemplo VIII-5: 5-Bromo- 2-metóxi-N-(6-metilamino-piridin-3- il) -benzenossulfonamida Br
0. o Ty
H
[653] *H NMR (DMSO-d6): 3 = 9,47 (1H, brs), 7,79- 7,75 (1H, m), 7,62-7,59 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 6,30 (1H, d), 3,96 (3H, s), 2,67 (3H, d). MS: m/z 372,0 (M+H)). Exemplo VIII-6: 2,5-Dimetóxi-N- (6-metilamino-piridin-3-il)- benzenossulfonamida “o Os ; foro ” a” . H
[654] "H NMR (DMSO-d6): 3 = 9,31 (1H, brs), 7,65 (1H, d), 7,21-7,17 (2H, m), 7,14-7,10 (2H, m), 6,46-6,44 (1H, d), 6,33-6,31 (1H, d), 3,93 (3H, s), 3,72 (3H, s),
2,69 (3H, d). MS: m/z 324,1 (M+H') Exemplo VIII-7: 5-Bromo-N- (6- (dimetilamino)piridin-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida Br Cgi & o à TA,
[655] H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) : 5 = 9,56 (1H, brs), 7,77 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,22-7,17 (2H, m), 6,50 (1H, d), 3,95 (3H, s), 2,93 (6H, s). MS: m/z 386,0 (M+H*) Exemplo VIII-8: N- (6- (Dimetilamino)piridin-3-il)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
DO Ho Ao NÓ NO |
[656] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 9,37 (1H, brs), 7,72 (1H, d), 7,21-7,14 (3H, m), 7,07 (1H, d), 6,49 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,91 (6H, s). MS: m/z 338,1 (MH).
Exemplo VIII-9: 5-Bromo-N-(6-(dietilamino)piridin-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida B' o õ Le ct”
[657] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9,51 (1H, brs), 7,77 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,23 (1H d), 7,15 (1H, dd), 6,46 (1H, d), 3,96 (3H, s), 3,38 (4H, qa), 1,03 (6H, t). MS: m/z 414,1 (M+H').
Exemplo VIII-10: N- (6- (Dietilamino)piridin-3-il)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
O
ST O Õ Le Ni
[658] *H NMR (DMSO-d6, 400 o 5 = 9,37 (1H, brs), 7,75 (1H, d), 7,23-7,18 (3H, m), 7,15-7,14 (1H, d) 6,51-6,48 (1H, d), 3,94 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,43 (4H, q), 1,08 (6H, t). MS: m/z 366,1 (MH). Exemplo VIII-11: 5-Bromo-2-metóxi-N-(6-((2- metóxietil)amino)piridin-3-il)benzenossulfonamida Br o o Le NOS
H
[659] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): di = 9,48 (1H, brs), 7,76 (1H, dd), 7,63-7,57 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 6,58 (1H, t), 6,38 (1H, d), 3,95 (3H, s), 3,40- 3,29 (4H, m), 3,23 (3H, s). MS: m/z 416,0 (M+H'). Exemplo VIII-12: 2, 5-Dimetóxi-N-(6-((2- metoxietil)amino)piridin-3-il)benzenossulfonamida
O Pio o Ô Ge NO
H
[660] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9,29 (1H, brs), 7,59 (1H, d), 7,18-7,14 (2H, m), 7,08-7,06 (2H, m), 6,54 (1H, t), 6,37 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,39-3,28 (4H, m), 3,23 (3H, Ss). MS: m/z 368,1 (M+H')
Exemplo VIII-13: 5-Bromo-N- (6- ((2- (dimetilamino)etil)amino)piridin-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida
B Oss O ê CAIA,
[661] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 9,74 (1H, brs), 9,70 (1H, brs), 7,77 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,25-7,21 (2H, m), 6,52 (1H, d), 3,94 (3H, s), 3,53 (2H, t), 3,20 (2H, t), 2,79 (6H, Ss). MS: m/z 429,1 (M+H*) Exemplo VIII-14: N-(6-((2- (Dimetilamino)etil)amino)piridin- 3-11) -2, 5-dimetoxibenzenossulfonamida
DO >o o nn
H
[662] *H NMR (CD3;OD, 400 MHZ): 3 = 6,83 (1H, s), 6,34-6,20 (4H, m), 5,53 (1H, d), 3,06 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,59 (2H, t), 2,08 (2H, t), 1,75 (6H, s). MS: m/z 381,2 (M+H'). Exemplo VIII-15: 5-Bromo-2-metóxi-N-(6-(fenilamino)piridin- 3-il) benzenossulfonamida Br Pa 6 eo | nº DO
H
[663] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9,76 (1H, brs), 9,00 (1H, brs), 9,81-9,73 (2H, m), 7,67 (1H, d), 7,56 (2H, d), 7,29 (1H, dd), 7,25-7,19 (3H, m), 6,85 (1H, d),
6,72 (1H, d), 3,94 (3H, s). MS: m/z 434,0 (M+H*). Exemplo VIII-16: 2, 5-Dimetóxi-N- (6-morfolinopiridin-3- il) benzenossulfonamida o Oss x cto(ço
[664] 'H NMR (CDCla, 400 MHz): 3 = 7,77 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,33-7,23 (5H, m), 7,06-6,97 (3H, m), 6,84 (1H, s), 6,73 (1H, d), 6,46 (1H, brs), 4,03 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 386,1 (M+H'). Exemplo VIII-17: 5-Bromo-2-metóxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' lbipiridinil-5'-il) -benzenossulfonamida Br Oi is o Ô E
[665] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 9,60 (1H, brs), 7,78-7,71 (2H, m), 7,63 (1H, d), 7,22-7,16 (2H, mM), 6,68 (1H, d), 3,93 (3H, s), 3,39 (4H, m), 1,56-1,46 (6H, m). MS: m/z 426,0 (M+H'). Exemplo VIII-18: 2, 5-Dimetóxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' bipiridinil-5'-il) -benzenossulfonamida o Qg
FANAR o a
[666] Ho NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9,44 (1H, brs), 7,73 (1H, d), 7,22-7,07 (4H, m), 6,67 (1H, d), 3,88 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,41-3,32 (4H, m), 1,55-1,45 (6H, m). MS: m/z 378,1 (M+H).
Exemplo VIII-19: 5-Bromo-2-metóxi-N-[6-(4-metil-piperazin- 1-1i1) -piridin-3-il] -benzenossulfonamida Br o H
A O O PRE EN
[667] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 53 = 9,84 (1H, brs), 9,83 (1H, brs, sal TFA), 7,82 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 6,84 (1H, d), 4,30-4,24 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,49-3,42 (2H, m), 3,06- 2,95 (4H, m), 2,81 (3H, s). MS: m/z 441,1 (M+H*). Exemplo VIII-20: 2, 5-Dimetóxi-N-[6- (4-metil-piperazin-l- il) -piridin-3-il]-benzenossulfonamida o o H
SH o o NEN
OS
[668] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 9,75 (1H, brs), 9,67 (1H, brs, sal TFA), 7,84 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,16-7,11 (3H, m), 6,83 (1H, d), 4,25-4,20 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,48-3,40 (2H, m), 3,09-2,95 (4H, m), 2,81 (3H, s). MS: m/z 393,2 (MHH*).
EXEMPLO IX Exemplo IX-1: S-Bromo-N- (6-hidroxiquinolin-3-1i1)-2- metoxibenzenossulfonamida NH; oH CoH NOz HOAc, PhSH Nº nº Br HJN. OH —“OO — Qu A $ é CIO o Nº
[669] Etapa 1: Em um balão de 2 L de fundo redondo de três gargalos, equipado com um termômetro, um funil de gotejamento, um agitador mecânico e uma passagem de gás, são colocados nitrito de sódio (258 g, 3,74 mols) e água (250 mL). Os conteúdos do balão são aquecidos e agitados para dissolver o sólido. Uma solução de ácido mucobrômico (258 g, 1 mol) em etanol quente a 95% (250 mL) é colocada no funil de gotejamento e adicionado gota a gota com agitação constante durante um período de 70-80 minutos. A reação suavemente exotérmica; a solução no frasco torna-se vermelho escuro, e o gás é evoluído. Durante a adição, a temperatura é mantida em 54 + 1ºC por aplicação intermitente de um banho de gelo ao balão. A mistura é agitada durante um período adicional de 10 minutos em 54 + 1ºC. Enquanto estava sendo agitada de forma contínua, foi, então, resfriada em 0-5º através da aplicação de um banho de gelo. O precipitado amarelo e fino é coletado em um funil de Búchner previamente resfriado. O bolo ligeiramente úmido do produto bruto é transferido para um balão de 1 L e aquecido até ebulição com uma mistura de 95% de etanol (400 mL) e água (100 ml). A solução quente é filtrada para remover um sólido fino amarelo, e o vermelho filtrado claro é resfriado para 0-5º. O produto recristalizado é coletado por filtração e seco ao ar em temperatura ambiente para fornecer 57g (rendimento: 36%) de nitromalonaldeído de sódio monohidrato 2-nitromalonaldeído como agulhas castanhas.
[670] Etapa 2: A uma solução mecanicamente agitada de p-anisidina (74,5 g, 0,6 mol) em 1,7 M de solução aquosa de HCl (544 mL) foi adicionada uma solução de 2- nitromalonaldeído (monohidrato, 63,0 g, 0,4 mol) em água (520 ml). Um precipitado amarelo foi formado instantaneamente e foi adicionado água para facilitar a agitação. Após 10 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco ao ar. O bolo de filtração (98,0 g) foi seco até um peso constante sobre P;Os para obter 68,0 g de enamina como um sólido amorfo amarelo. A enamina (68,0 g, 0,3 mol) foi adicionada a uma suspenção vigorosamente agitada de cloridrato de p-anisidina (97,6 9, 0,6 mol) em ácido acético (612 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob Nº. Após 20 minutos tiofenol (6,739, 0,06 mol) foi adicionado e a mistura aquecida em refluxo durante 50 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi principalmente consumido. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e neutralizada com solução saturada de NaHCO; até pH = 9. A fase aquosa foi extraída com CHCl; (200 mL x 3). Os extratos foram secos sobre Nas;SO. e concentrados até secura em vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 10/1) para fornecer 30 g (rendimento: 25%) de 6-metóxi-3-nitroquinolina como um sólido castanho.
[671] Etapa 3: Uma suspensão vigorosamente de 6- metóxi-3-nitroquinolina (21,2 g, 0,1 mol) em HCl conc. (320 mL) foi aquecida em 50ºC, o banho de aquecimento foi removido, e SnCl;.H25O (71,0 g, 0,3 mol) foi adicionado em porções ao longo de 3 minutos. A mistura foi agitada vigorosamente durante mais 10 minutos e diluída com água até 1,0 L. O pH foi ajustado para 9 por adição de 5 M de NaOH. A camada aquosa foi resfriada e extraída com EtOAc (150 mL x 3). Os extratos foram lavados com salmoura e secos sobre Nas;SO,. A mistura foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 10/1) para fornecer 15 g (rendimento: 86%) de 6- metoxiquinolin-3-amina como um sólido castanho. MS: m/z 175,1 (M + HH).
[672] Etapa 4: A uma suspensão vigorosamente de 6- metoxiquinolin-3-amina (1,0 g, 5,7 mols) em CH;Cl; anidro (20 mL) em -60ºC foi adicionado BBr3; (3,0 mL) em porções ao longo de 20 minutos. A mistura foi agitada vigorosamente durante mais 12 h e diluída com água até 100 mL. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL x3). Os extratos foram lavados com salmoura e secos sobre Nas;SOs. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 10/1) para fornecer 500 mg (rendimento: 55%) de 3-aminoquinolin-6-0l como um sólido castanho. MS: m/z 161,1 (M + H')
[673] Etapa 5: Uma solução de 3-aminoquinolin-6-ol (150 mg, 0,9 mmol) e cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzeno-l- sulfonil (143 mg, 0,5 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida a 40ºC durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/ACOEt, 10/1) para fornecer 50 mg (rendimento: 25%) de S5S-bromo-N- (6-hidroxiqguinolin-3-1i1)-2- metoxibenzenossulfonamida como um sólido branco.
[674] *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3d = 10,59 (1H, brs), 10,06 (1H, brs), 8,42 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,78- 7,73 (3H, m), 7,20-7,17 (2H, m), 7,03 (1H, s), 3,85 (3H, Ss). MS: m/z 409,2 (M+ H).
Exemplo IX-2: 5-Bromo-2-metóxi-N- (6-metoxiquinolin-3-il) benzenossulfonamida
Br Oy ss o Ô TO
[675] Esse composto foi preparado como descrito na etapa 5, Exemplo IX-1.
[676] *H NMR (CDCl3, 400 MHz): 3 = 8,24 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 7,21-7,19 (1H, m), 6,95 (1H, d), 6,83 (1H, d), 3,98 (3H, s), 3,86 (3H, s). MS: m/z 423,0 (M+H*). Exemplo IX-3: N- (6-Hidroxiquinolin-3-il)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida
DO Oss e oo CS
[677] Esse composto foi preparado como descrito na etapa 5, Exemplo IX-1.
[678] *H NMR (CDCl;, 400 MHz): 3 = 10,46 (1H, brs), 10,03 (1H, brs), 8,43 (1H, s), 7,73-7,70 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,18-7,11 (my, 3H), 6,99 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,71 (3H, s). MS: m/z 361,2 (M+H*). Exemplo IX-4: metil éster do ácido 3-(5-Bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico Br Br Br 0 o nº 0 o nº 0 nº
[679] Etapa 1: Todos os frascos utilizados na reação foram aquecidos sob vácuo durante 30 minutos e purgados com N;, durante 10 minutos. 1,1,l1-trifluoro-N-
fenil-N-(trifluorometilssulfonil)metanossulfonamida (214 mg, 0,6 mmol) foi adicionada a uma solução de N-(6- hidroxiquinolin-3-11)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida (122 mg, 0,3 mmol), DIPEA (0,12 mL, 0,7 mmol) em THF anidro (3 mL) em 0ºC e, em seguida, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/AcCOEt, 10/1) para fornecer 100 mg de (rendimento: 66%) 3-(5-bromo-2-metoxifenilsulfonamido) quinolin-6-il como um sólido branco. MS: m/z 541,1 (M + HH).
[680] Etapa 2: Uma solução de trifluorometanossulfonato de 3- (5-bromo-2- metoxifenilssulfonamido) quinolin-6-il (100 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl, (20 mg, 0,02 mmol), NEt3; (0,1 mL, 0,7 mmol) em MeOH (1 mL) e DMF (1 mL) foi purgado com CO durante 3 vezes. A mistura foi aquecida para 90ºC sob 50 psi (344,74 KPa) de CO atmosfera durante 17 h. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel para fornecer 60 mg (rendimento: 72%) de metil éster do ácido 3-(5-bromo-2- metóxi-benzenossulfonilamino)-quinolina-6-carboxílico.
[681] *H RMN (CDCl3, 400 MHz): 3 = 8,65 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,08 (1H, d), 8,01 (1H, s), 7,90-7,88 (2H, m), 7,54 (1H, d), 6,97 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,78 (3H, s). MS: m / z 450,9 (M+ H).
Exemplo IX-5: Ácido 3- (5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico
Br oH r Quito le
[682] LiOoOH 1,0 M (0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido 3-(5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico (20 mg, 0,044 mmol) em THF (1 mL) e HO (1 mL) em 0ºC e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi concentrada em vácuo e a solução remanescente foi acidificada em pH = 3 com 2N de HCl. A mistura foi extraída com AcOEt (10 mL x 3) e os extratos foram secos sobre Nas;SO0s. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (PE/ACOEt, 1/1) para fornecer 10 mg (rendimento: 53%) de ácido 3-(5-bromo-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-quinolina- 6-carboxílico como um pó branco.
[683] 1H-NMR (CD3O0D, 400 MHz): 3 = 8,66 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,10 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,91-7,88 (2H, m), 7,55 (1H, d), 6,98 (1H, d), 3,79 (3H, s). MS: m/z 434,7 (M-H +). Exemplo IX-6: amida de ácido 3- (5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico Br ot '"
[684] Uma suspensão de metil éster do ácido 3-(5- bromo-2-metóxi-benzenossulfonilamino)quinolina-6- carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) em NH3.H7O (2,5 mL) em um tubo selado foi aquecida em 80ºC durante 2 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para fornecer 9,8 mg (rendimento: 20%) de amida de ácido 3-(5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico como laranja sólido.
[685] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 53 = 10,83 (1H, brs), 8,74 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,98-7,89 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,75-7,73 (1H, m), 7,52 (1H, sl), 7,15 (1H, d), 3,83 (3H, s). MS: m / z 436,0 (M + HH).
Exemplo IX-7: Metilamida do ácido 3- (5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico Br o e. nº
[686] Uma solução de metil éster do ácido 3-(5- bromo-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-quinolina-6- carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) em MeNH;/MeOH (2,5 mL) em tubo selado foi aquecida em 80ºC durante 2 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado através de prep-HPLC para fornecer 14,4 mg (rendimento: 29%) de metilamida do ácido 3-(5-bromo-2- metóxi-benzenossulfonilamino)-quinolina-6-carboxílico como branco sólido.
[687] Ho RMN (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 10,81 (1H, brs), 8,76 (1H, d), 8,62 (1H, sl), 8,38 (1H, d), 8,04-8,02 (2H, m), 8,02 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,77-7,74 (1H, m), 7,16 (1H, d), 3,93 (3H, s), 2,83 (3H, d). MS: m / z 450,0
(M + HH). Exemplo IX-8: Metil éster de ácido 3-(2,5-dimetóxi-benzeno- sulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico o “o “o oo nº 0. O nº 0 o nº
[688] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo IX-4.
[689] *H NMR (CDCls, 400 MHz): 3 = 8,73 (1H, s) 8,51 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,01-6,97 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 402,9 (M+H') Exemplo IX-9: Ácido 3-(2,5-Dimetóxi-benzenossulfonilamino)- quinolina-6-carboxílico o No 8 CO o Re
[690] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo IX-5.
[691] *H NMR (CD30D, 400 MHz): 3 = 8,65 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,18-7,11 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,64 (3H, s). MS: m/z 386,8 (M-H). Exemplo IX-10: 3- (2, 5-Dimetóxi-benzenossulfonilamino)- quinolina-é-carbosígico ácido amida co * NHz2
[692] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo IX-6.
[693] “"H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,67 (1H, brs), 8,77 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,09-8,05 (1H, m), 8,03-7,93 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,16-7,10 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s). MS: m/z 388,1 (MHH').
Exemplo IX-11: Metilamida do ácido 3- (2, 5-Dimetóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico o co - Nº
[694] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo IX-7.
[695] 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 8,73 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,99-7,92 (3H, m), 7,35-7,34 (1H, d), 7,12-7,08 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,93 (3H, s). MS: m/z 401,9 (M+H').
Exemplo IX-12: 3- (2, 5-Dimetóxi-benzenossulfonilamino)- quinolina-6-carboxílico ácido propilamida o Po
SN NO O! E N
[696] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo IX-7.
[697] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 10,68 (1H, brs), 8,76 (1H, d), 8,61 (1H, t), 8,36 (1H, s), 8,03-8,00 (2H, m), 7,94 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,16-7,09 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,28-3,23 (2H, m), 1,59-1,52 (2H, m), 0,91 (3H, t). MS: m/z 430,1 (M+H*).
Exemplo IX-13: Ciclopropilamida do ácido 3-(2,5-dimetóxi- benzenossulfonilamino)-quinolina-6-carboxílico o Qt À root >. N
[698] A uma solução de ácido 3-(2,5-dimetóxi- benzeno-sulfonilamino)-quinolina-6-carboxílico (40 mg, O,1 mmol), ciclopropilamina (30 mg, 0,5 mmol), NEt3 (0,05 ml, 0,3 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (150 mg, 0,4 mmol) em 0ºC e, em seguida, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (PE/ACOEt, 10/1) para fornecer 10 mg (rendimento: 23%) de ciclopropilamida do ácido 3- (2, 5-dimetóxi-benzeno- sulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico como um pó branco.
[699] “H-NMR (CD;OD, 400 MHz): 3 = 8,64 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,96-7,84 (2H, m), 7,31 (1H, Ss), 7,00-6,94 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,82- 2,77 (1H, m), 0,76-0,71 (2H, m), 0,59-0,55 (2H, m). MS: mM / z 428,1 (M+ H'). Exemplo IX-14: Ciclohexilamida do ácido 3-(2,5-dimetóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico Oo o LO is N
[700] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo IX-13.
[701] *H NMR (CD;OD, 400 MHz): 5 = 8,61 (1H, d),
8,14 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,92-7.84 (2H, m), 7,30 (1H, d), 6,99-6.94 (2H, m), 3,80-3,76 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,62 (3H, s), 1,89-1,87 (2H, m), 1,74-1,71 (2H, m), 1,347 1,26 (6H, m). MS: m/z 470,1 (M+H)). Exemplo IX-15: Ciclohexilamida do ácido 3-(2,5-Dimetóxi- benzenossulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico “o “o o o É Ss N > N ” N o e N
[702] Etapa 1: A uma solução de 3-(2,5- dimetoxifenilsulfonamido) quinolina-6-carboxilato de metil (50 mg, O0,l mmol) em THF anidro (2 mL) foi adicionado LiAlH, (20 mg, 0,5 mmol) em 0ºC, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 há reação foi resfriada bruscamente com água (0,1 mL) e NaOH a 15% (0,1 mL) em 0OºC. A mistura foi filtrada através de um enchimento de NasSO, e o filtrado foi concentrado até secura em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/ACOEt, 10/1) para fornecer 40 mg de N-(6-(hidroximetil)quinolin-3-11)- 2, 5-dimetoxibenzenossulfonamida (rendimento: 85%) no líquido viscoso amarelo claro. MS: m/z 375,1 (M+ H).
[703] Etapa 2: A uma solução de N- (6- (hidroximetil)quinolin-3-il)-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida (40 mg, O,l mmol), NEt3 (0,05 ml, 0,3 mmol) em THF (2 mL), em O0ºC foi adicionado com cloreto de metanossulfonil (50 mg, 0,4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi concentrada em vácuo e o produto em bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[704] Etapa 3: O produto bruto foi dissolvido em dimetilamina em THF (2,0 M). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 10: 1) para fornecer 5mg de ciclohexilamida do ácido 3- (2, 5-dimetóxi- benzenossulfonilamino)-quinolina-6-carboxílico (rendimento de duas etapa: 12%) como um sólido branco.
[705] *H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 = 8,61 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,02-6,95 (2H, m), 4,35 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,64 (3H, s), 2,79 (6H, s). MS: m/z 402,0 (M+ H') Exemplo IX-16: Ciclohexilamida do ácido 3-(2,5-dimetóxi- benzeno-sulfonilamino) -quinolina-6-carboxílico .” a sr es - nN
[706] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo IX-15.
[707] *H NMR (CD;OD, 400 MHZ): 5 = 8,61 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,96-7,91 (2H, m), 7,84 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,38 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,79 (6H, s). MS: m/z 451,0 (M+H')
EXEMPLO X
Exemplo X-1: S5-Bromo-N-quinolin-3-il-2-trifluorometóxi- benzenossulfonamida Br Br ê Br O HSO;3CI O. nO O. o DD FM s OS FÃão Fogo PE Fo FU + + +
[708] Etapa 1: Uma solução de l1-bromo-4- (trifluorometoxi)benzeno (1,0 g, 4,18 mmols) em C1SO;H (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura de reação foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com DCM (15 x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (10 mL), seca sobre Na>zSO,s e concentrada em vácuo para fornecer 1 gq (rendimento: 70%) de cloreto de 5-bromo-2- (trifluorometoxi)benzeno-l-sulfonil como óleo incolor.
[709] Etapa 2: Uma mistura de cloreto de 5-bromo- 2- (trifluorometoxi)benzeno-l-sulfonil (150 mg, 0,44 mmol) quinolin-3-ilamina (64 mo, 0,44 mmol) e DMAP (5 mg) em piridina (5 mL) foi agitada em 70ºC durante a noite. TLC mostrou o material de partida foi completamente consumido. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (20 ml), salmoura (10 mL) e seca sobre NasSOs. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por meio de prep-TLC (PE/EtOAc 5/1) para fornecer 33 mg (rendimento: 17%) de 5-bromo-N- quinolin-3-il-2-trifluorometoxi-benzenossulfonamida como sólido incolor.
[710] *H RMN (CDCl3, 400 MHz): 3 = 8,59 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,06-8,02 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,71-7,65 (2H, m), 7,60-7,55 (1H, m), 7,56-7,26 (1H, m), 7,05 (1H,
brs). MS: m/z 447,0 (M + H)). Exemplo x-2: 5-Flúor-N-quinolin-3-il-2-trifluorometoxi- benzenossulfonamida Dus OR Auto F Fr F:
[711] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo X-1.
[712] *H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 = 8,58 (1H, s), 8,04-8,01 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,72-7,63 (2H, m), 7,56 (1H, t), 7,43-7,38 (1H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 7.06 (1H, brs). MS: m/z 387,1 (M+H').
Exemplo x-3: 5-Cloro-N-quinolin-3-il-2-trifluorometoxi- benzenossulfonamida co Cc! N Cc! O ua Ae Bsto FÃho O FÃo oe, Fio Êo - r * t
[713] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo X-1.
[714] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,22 (1H, brs), 8,67 (1H, d), 8,04 (2H, dd), 7,94 (2H, d), 7,87-7,82 (1H, m), 7,68 (1H, t), 7,61-7,56 (2H, mM). MS: m/z 403,0 (M+H').
Exemplo Xx-4 and Xx-5: S-Metil-N-quinolin-3-il-2- trifluorometoxi-benzenossulfonamida e 2-metil-N-quinolin-3- il-5-trifluorometoxi-benzenossulfonamida Le Lr O HSOXC! O “ T al à o O a El mnA— el soe! Fo | PN =P * o Nas º o O. o o Hd LO
[715] Uma mistura de cloreto de 2-metil-5- trifluorometoxi-benzenossulfonil e cloreto de 5-Metil-2- trifluorometoxi-benzenossulfonil (razão: 1/1) foi obtido como descrito no Exemplo X-1.
[716] S5-Metil-N-quinolin-3-1il-2-trifluorometoxi- benzenossulfonamida e 2-metil-N-quinolin-3-11-5- trifluorometoxi-benzenossulfonamida foram separados por prep-HPLC.
[717] Para 5-metil-N-quinolin-3-il-2- trifluorometoxi-benzenossulfonamida: 'H NMR (CDCl;, 400 MHz): 3d = 8,64 (1H, s), 8,04-8,00 (2H, m), 7,77-7,73 (2H, m), 7,65 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,34 (1H, dd), 7,29-7,24 (1H, m), 2,30 (3H, s). MS: m/z 383,0 (M + H*).
[718] Para 2-metil-N-quinolin-3-il1-5- trifluorometoxi-benzenossulfonamida: Ho NMR (CDCl3, 400 MHz): à = 8,63 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,90 (1H, s), 7,70 (1H, d), 7,64 (1H, td), 7,54 (1H, t), 7,35- 7,25 (2H, m), 2,66 (3H, s). MS: m/z 383,0 (M + H*).
Exemplo X-6: 2-Metóxi-N-(quinolin-3-il)-5 (trifluorometoxi) benzenossulfonamida r *S E. nº
[719] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10.75 (1H, brs), 8.67 (1H, d), 8.00-7.84 (3H, m), 7.77 (1H, d), 7.65-
7.60 (2H, m), 7.55 (1H, t), 7.28 (1H, d), 3.82 (3H, s). MS: m/z 399.1 (M+H*).
EXEMPLO XI Exemplo XI-1: 5-cloro-N-[5-(4-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-
2-trifluorometóxi-benzenossulfonamida OMe [oil foi e Cc E— Ou DP Qu E e! EN neo pe meo O Le
[720] Etapa 1: Uma solução de l1-cloro-4- (trifluorometoxi)benzeno (5,0 g, 25,0 mmol) em C1ISO;H (35 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com DCM (50 x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL), seca sobre Nas;SO0s e concentrada em vácuo para obter 3,9 g (rendimento: 53%) de cloreto de 5-cloro-2-(trifluorometoxi)benzeno-l- sulfonil como óleo incolor.
[721] Etapa 2: Uma mistura de 5-bromopiridin-3- amina (300 mg, 1,74 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico (395 mg, 2,60 mmols), K2xCO3; (240 mg, 5,10 mmol) e Pd(PPh3). (197 mg, 0,17 mmol) em DMF/H2O (5 mL/l1 mL) foi purgada com N,o durante 20 min. Em seguida, a mistura foi agitada em 120ºC sob micro-ondas durante 10 min. Depois de resfriada em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL). A mistura foi lavada com água, salmoura e seca sobre Nas;SO0s. A solução foi evaporada até secura e purificada por coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 1/0-40/1) para obter 264 mg (rendimento: 44%) de 5- (4-metoxifenil)piridin-3-amina como sólido branco. MS: m/z 201,1 (M+ H)).
[722] Etapa 3: Uma mistura de cloreto de 5-cloro- 2- (trifluorometoxi)benzeno-l-sulfonil (150 mg, 0,5 mmol),
5- (4-metoxifenil)piridin-3-amina (100 mg, 0,5 mmol) e DMAP (15 mg) em piridina (5 mL) foi agitada em 70ºC durante 4 h. TLC mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (20 ml), salmoura (10 mL) e seca sobre NaszSOs. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por prep-HPLC para fornecer 6,5 mg (rendimento: 3%) de 5-cloro-N-[5- (4-metóxi-fenil)- piridin-3-11]-2-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida como um sólido branco.
[723] H-NMR (CD;OD, 400 MHz): 5 = 8,48 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,77-7,75 (2H, m), 7,51-7,49 (3H, m), 7,04 (2H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 458,9 (M + HH).
Exemplo XI-2: 2-Metóxi-N-(5-(4-metoxifenil)-3-piridinil)-5 (trifluorometoxi)benzenossulfonamida OMe os E. a oe: 2 O o o o o à NR
[724] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1l.
[725] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,62 (1H, brs), 8,49 (1H, s), 8,23 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,66-7,63 (2H, m), 7,49 (2H, d), 7,30 (1H, d),7,04 (2H, d), 3,88 (3H, s), 3,80 (3H, s). MS: m/z 454,8 (M+H').
Exemplo XI-3: 5-Cloro-2- (trifluorometoxi) -N-(5-(4- (trifluorometoxi) fenil)piridin-3-il)benzenossulfonamida cl OCF; r.cº Õ Nº
[726] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[727] *H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 3 = 11,19 (1H, brs), 8,65 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,77-7,72 (3H, m), 7,62 (1H, d), 7,50 (2H, d). MS: m/z 512,7 (MH).
Exemplo XI-4: 5-Bromo-2- (trifluorometóxi) -N-(5-(4- (trifluorometóxi) fenil)piridin-3-il)benzenossulfonamida Br OCF;3 F.cº O nº
[728] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1l.
[729] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,18 (1H, brs), 8,65 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,00-7,97 (1H, m), 7,75-7,73 (3H, m), 7,54-7,49 (3H, m). MS: m/z 556,6 (M+H*).
Exemplo XI-5: 5-Cloro-N-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- 11) -2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Cc O.
ENS Fc ô Le o.
[730] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[731] *H NMR (CD;OD, 400 MHz): 3 = 8,32 (1H, s),
8,18 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,74-7,72 (2H, m), 7,52 (1H, d), 7,20 (1H, d), 6,67-6,64 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s). MS: m/z 488.9 (M+H'). Exemplo XI-6: 5-Bromo-N-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- 11) -2- (tri fluorometoxi)benzenossulfonamida Br Ox
PE Faço Ô Le 0.
[732] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[733] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,0 (1H, brs), 8,35 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8,10-8,09 (1H, m), 8,00- 8,79 (1H, m), 7,58-7,55 (2H, m), 7,20-7,19 (1H, d), 6,68- 6,63 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,73 (3H, s). MS: m/z 532,9 (M+H”).
Exemplo KIT: N- (5- (3, 4-Dimetoxifenil)piridin-3-11)-2- metóxi-5- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida o-F. O. - Ô Le ã
[734] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[735] *H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 = 8,41 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,65-7,64 (1H, m), 7,30-7,29 (1H, m), 7,09-7,07 (1H, m), 6,98-6,96 (1H, d), 6,51-6,47 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,70 (3H, s). MS: m/z 484,9 (MH).
Exemplo XI-8: 5-Cloro-N-(5-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-2-
(trifluorometoxi)benzenossulfonamida cr oH "
EN OS SS ego o nº
[736] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[737] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,11 (1H, brs), 8,61 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,72 (1H, t), 7,68-7,58 (3H, m), 7,36-7,31l (2H, m). MS: m/z 446,9 (M+H*).
Exemplo XI-9: 5-Bromo-N-(5-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Br
À F oH
OQ S Frage O nó
[738] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[739] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,06 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,71-7,70 (1H, m), 7,66 (2H, dd), 7,54-7,51 (1H, m), 7,35 (2H, t). MS: m/z 490,8 (M+H').
Exemplo XI-10: N-(5-(4-Fluorofenil)piridin-3-il)-2-metóxi- 5- (tri fluorometoxi)benzenossulfonamida o E m , | Pra 28 Í ES o o nº
[740] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[741] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,72 (1H, brs), 8,53 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,68-7,58
(4H, m), 7,35-7,30 (3H, m), 3,89 (3H, s). MS: m/z 442,8 (M+H'). Exemplo XI-11: 5-Bromo-N-(5-(4-cianofenil)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Br
CN Fac Ô Le
[742] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[743] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,19 (1H, brs), 8,64(1H, s), 8,32 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,98-7,94 (3H, m), 7,82-7,77 (3H, m), 7,51-7,49 (1H, m). MS: m/z 497,6 (MH+H*).
Exemplo XI-12: 5-Cloro-N-(5-(furan-2-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Cc pgto OS
[744] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[745] *H NMR (CD3;OD, 400 MHz): 3 = 8,53 (1H, s), 8,13 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,67 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,55 (1H, dd). MS: m/z 418,9 (M+H').
Exemplo XI 13: N-(5-(Furan-2-il)piridin-3-il)-2-metóxi-5- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida o Fs ão O Nº
[746] Esse composto to1 preparado como descrito no
Exemplo XI-1.
[747] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,70 (1H, brs), 8,61 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75-7,70 (3H, m), 7,30 (1H, d), 7,04 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 3,87 (3H, s). MS: m/z 414,8 (M+H').
Exemplo XI-14: 5-Cloro-N-(5-(tiofen-2-il)piridin-3-il)-2- (trifliuorometóxi)benzenossul fonamida pe nº
[748] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[749] *H NMR (CD;OD, 400 MHz): 3 = 8,42 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,68-7,67 (1H, m), 7,61 (1H, dd), 7,43-7,34 (3H, m), 7,07-7,05 (1H, m). MS: m/z 435,0 (M+H”).
Exemplo XI-15: 5-Bromo-N-(5- (tiofen-2-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Br " pg O
[750] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[751] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,70 (1H, brs), 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,97 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,41 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,13 (1H, dd). MS: m/z 478,9 (M+H+).
Exemplo XI-16: 2 -Metóxi-N-(5-(tiofen-2-il)piridin-3-il)-5- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida
-CF3 o oH BB SO (S Ss o o Nº
[752] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[753] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,68 (1H, brs), 8,59 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,68-7,65 (3H, m), 7,52 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,17 (1H, dd), 3,89 (3H, s). MS: m/z 431,0 (M+H').
Exemplo XI-17: N- ([2, 3'-Bipiridin] -5'-il) -5-cloro-2- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida cr oH E e O SS ego SD E
[754] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[755] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,11 (1H, brs), 8,98 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,37(1H, d), 8,21(1H, dd), 8,03-7,83 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,41 (1H, d). MS: m/z 430,0 (M+H*).
Exemplo XI-18: N- ([2, 3'-Bipiridin] -5'-il) -5-bromo-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Br o H o EN A. SN fee nº
[756] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[757] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 11,12 (1H, brs), 8,95 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,20 (1H,
s), 8,13 (1H, d), 8,00-7,90 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,44- 7,40 (1H, m). MS: m/z 474,0 (M+H'). Exemplo XI-19: N-([2,3'-Bipiridin] -5'-il) -2-metóxi-5- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida -CF; o oH O o o he
[758] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[759] 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,71 (1H, brs), 8,89 (1H, d), 8,70-8,67 (1H, m), 8,36 (1H, d), 8,20 (1H, t), 7,94-7,90 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,44-7,40 (1H, m), 7,29 (1H, d), 3,87 (3H, s). MS: m/z 426,0 (M+H*).
Exemplo XI-20: 5-Cloro-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Cc
N o H & d
TS Oo Ego nº
[760] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[761] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,20 (1H, brs), 9,26 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,38-8,35 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,85- 7,82 (1H, m), 7,58-7,55 (1H, mM). MS: m/z 430,9 (M+H'). Exemplo XI-21: 5-Bromo-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida Br
N e Ss) & q TT eee SS nº
[762] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[763] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,25 (1H, brs), 9,30 (1H, d), 9,07 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,00-7,96 (1H, m), 7,52 (1H, d). MS: m/z 474,7 (M+H*).
Exemplo XI-22: 2-Metóxi-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-3-il)-5- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida o:
N 7 N
[764] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[765] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,55 (1H, brs), 9,25 (1H, d), 8,99 (1H, d), 8,75 (1H, dd), 8,68 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,22 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 3,89 (3H, s). MS: m/z 426,8 (M+H). Exemplo XI-23: 5-cloro-N-(5-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)- 2- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida Cc! Og XxX) pago O SE
[766] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[767] *H NMR (CD;OD, 400 MHz): 3 = 9,08 (1H, s), 8,79-8,75 (2H, m), 8,46 (1H, t), 8,28 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,34-7,30 (2H, m). MS: m/z 431,0 (M+H*). Exemplo XI-24: 5-Bromo-N-(5-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)- 2-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida
Br Og XxX & TT pago & “Ee
[768] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[769] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 9,07 (1H, s), 8,94-8,90 (2H, m), 8,39-8,32 (2H, m), 8,11 (1H, d), 7,90- 7,85 (1H, m), 7,52-7,42 (2H, mM). MS: m/z 475,0 (M+H') Exemplo XI-25: 5-Cloro-N-(5-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida CI!
H N page S&S Se
[770] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[771] *H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 3 = 11,19 (1H, brs), 9,25 (1H, d), 9,16 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,11 (1H, t), 8,01 (1H, d), 7,86-7,84 (1H, m), 7,61 (1H, d). MS: m/z 436,0 (M+H').
Exemplo XI-26: 5-bromo-N-(5-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Br Esso Fo SS nº
[772] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[773] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): àd = 10,54 (1H, brs), 9,24 (1H, d), 8,92 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,34 (1H,
dad), 8,14-8,10 (2H, m), 8,01 (1H, d), 7,52 (1H, d). MS: m/z 479,8 (MH+H'). Exemplo XI-27: 2-Metóxi-N-(5-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-5- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida os
H T NS Pee o o nº
[774] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[775] '*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,20 (1H, s), 9,23 (1H, d), 8,84 (1H, s), 8,29-8,27 (2H, m), 8,15 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,63-7,62 (1H, m), 7,25 (1H, d), 3,87 (3H, s). MS: m/z 431,7 (MH).
Exemplo XI-28: 5-Cloro-N-(5-(tiazol-4-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida Cl! go " rage É Ne
[776] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[777] *H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 3 = 11,22 (1H, brs), 9,19 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,86-7,84 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,62- 7,60 (1H, m). MS: m/z 435,5 (M+H').
Exemplo XI-29: 5-Bromo-N-(5-(tiazol-4-il)piridin-3-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida
B FC Ô Le
[778] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[779] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,22 (1H, brs), 9,19 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,53-7,50 (1H, m). MS: m/z 479,9 (M+H') Exemplo XI-30: 2-Metóxi-N-(5-(tiazol-4-il)piridin-3-il)-5- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida os o o nº
[780] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[781] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,72 (1H, brs), 9,18(1H, s), 8,63 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,31(1H, s), 7,66 (1H, d), 7,65-7,63 (2H, m), 7,33 (1H, d), 3,87 (3H, s). MS: m/z 431,8 (M+H).
Exemplo XI-31: 5-Bromo-N- (5- (1-metil-lH-pirazol-4- il)piridin-3-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida
B Os H No r.ceº O nº
[782] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[783] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,89 (1H, brs), 8,56 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,53-7,51 (1H, m), 3,86 (3H ,s). MS: m/z 477,0 (M+H*).
Exemplo XI-32: 2-Metóxi-N-(5-(l1-metil-lH-pirazol-4- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida o Oss E A:
LAN AA
[784] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XI-1.
[785] *H NMR (CDCl3, 400 MHz): 3 = 8,41 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,66-7,63 (3H, m), 7,57 (1H, s), 7,30 (1H, dd), 7,07 (1H, s), 6,97 (1H, d), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s). MS: m/z 429,0 (M+H).
EXEMPLO XII Exemplo XII-1: 5-(5-Cloro-2- (trifluorometóxi) fenilssulfonamido)nicotinato de metil Cc Qu i Oo Lie
[786] H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 11,28 (1H, brs), 8,81 (1H, d), 8,57 (1H, dd), 8,02-7,98 (2H, m), 7,88 (1H, dd), 7,61 (1H, dd), 3,87 (3H, s). MS: m/z 411,0 (M+H) Exemplo XII-2: Ácido 5- (5-bromo-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido)nicotínico a o Petição, cr? nº
[787] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 13,58 (1H, brs), 11,24 (1H, brs), 8,79 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,01- 7,83 (3H, m), 7,61 (1H, d). MS: m/z 397,0 (M+H'). Exemplo XII-3: 5-(5-Cloro-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido)nicotinato de ciclohexil cl o O O e
[788] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,30 (1H, brs), 8,80 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,02-7.98 (2H, m), 7,90 (1H, dad), 7,62 (1H, dd), 4,96-4,94 (1H, m), 1,86-1,82 (2H, m), 1,69-1,67 (2H, m), 1,56-1,37 (6H, m). MS: m/z 479,1 (M+H”). Exemplo XII-4: 5-(5-Cloro-2- (trifluorometóxi) fenilsulfonamido)nicotinato de fenil Cc! Pio cs nº
[789] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,39 (1H, brs), 8,98 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,15-8,13 (1H, m), 8,04 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,64 (1H, dd), 7,50-7,46 (2H, mM), 7,35-7,28 (3H, m). MS: m/z 473,0 (MH+H*). Exemplo XII-5: 5-(5-Cloro-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido) nicotinamida [e Oss À ee CN
[790] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,14 (1H, brs), 8,75 (1H, s), 8,43-8,41 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,98- 7,81 (3H, m), 7,62-7,58 (2H, m). MS: m/z 396,0 (M+H'). Exemplo XII-6: 5-(5-Cloro-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido) -N-metilnicotinamida Cc! Oui e Ss > N Foo TO “CFz N
[791] “H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 11,14 (1H, brs), 8,73 (1H, d), 8,67-8,64 (1H, m), 8,43-8,42 (1H, m), 7,98 (1H, d), 7,89-7,82 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 2,76 (3H, dad). MS: m/z 410,0 (M+H). Exemplo XII-7: 5-(5-Cloro-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido) -N-propilnicotinamida Cc Os 1 Ss CTT Ooo CNP
[792] 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,14 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 8,68-8,65 (1H, m), 8,42 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,88-7,85 (2H, m), 7,62 (1H, dd), 3,22-3,17 (2H, m), 1,54-1,48 (2H, m), 0,89-0,85 (3H, m). MS: m/z 438,0 (M+H”). Exemplo XII-8: 5-(5-Cloro-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido)-N- ciclohexilnicotinamida Cc! Cet LO
EQ One NE
[793] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,13 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 8,44-8,41 (2H, m), 7,99 (1H, d), 7,89- 7,86 (2H, m), 7,62 (1H, dd), 3,74-3,70 (1H, m), 1,79-1,71 (4H, m), 1,34-1,24 (6H, m). MS: m/z 478,1 (M+H*). Exemplo XII-9: 5- (5-bromo-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido)nicotinato de metil Br Oss LL.
OF NÉ
[794] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,28 (1H, brs), 8,80 (1H, d), 8,56-8,54 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,02- 7,99 (2H, m), 7,55-7,52 (1H, m), 3,87 (3H, s). MS: m/z 454,9 (MHH'). Exemplo XII-10: Ácido 5- (5-Bromo-2- (trifluorometoxi) fenilssulfonamido) nicotínico Br Oss 1 foS CO Oofo SE
[795] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 13,57 (1H, brs), 11,25 (1H, brs), 8,77 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,01-7,97 (2H, m), 7,54 (1H, dd). MS: m/z 441,0 (M+H”). Exemplo XII-1l1: Ciclohexil 5- (5-bromo-2- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido) nicotinato Br Ot 3/0
OROA CF; N
[796] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): di = 11,28 (1H, brs), 8,80 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,02-7,98 (2H, m), 7,55 (1H, dd), 4,97-4,94 (1H, m), 1,86-1,82 (2H, m), 1,69-1,67 (2H, m), 1,57-1,37 (6H, m). MS: m/z 523,0 (M+H'). Exemplo XII-l2: 5- (5-Bromo-2- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido)nicotinato de fenil Br Oi 1
O “e? nº
[797] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,38 (1H, brs), 8,98 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,17-8,13 (2H, m), 8,03 (1H, dad), 7,57 (1H, dd), 7,50-7,47 (2H, m), 7,35-7,29 (3H, m). MS: m/z 517,0 (M+H'). Exemplo XII-13: 5- (5-Bromo-2- (trifluorometóxi) fenilsulfonamido)nicotinamida Br Oss 1 e CN
[798] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,11 (1H, brs), 8,77 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,10 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,92-7,91 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,54 (1H, dd). MS: m/z 440,0 (M+H)). Exemplo XII-lA4: 5- (5-Bromo-2- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido) -N-metilnicotinamida Br Oui e Ss > N Foo TO “CFz N
[799] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 11,14 (1H, brs), 8,73 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,01-7,98 (1H, m), 7,89-7,88 (1H, m), 7,54 (1H, dd), 2,77 (3H, d). MS: m/z 454,0 (M+H'). Exemplo XII-15: 5- (2-Metóxi-5- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido)nicotinato de metil
FC o oo nº
[800] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,89 (1H, brs), 8,73 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,99-7,98 (1H, m), 7,75- 7,71 (2H, m), 7,30 (1H, d), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s). MS: m/z 407,0 (M+H). Exemplo XII-l6: 5- (2-metóxi-5- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido) nicotinato de propil
FC oH G Qdo 0 Oo Ne
[801] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,89 (1H, brs), 8,73 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,00-7,99 (1H, m), 7,72- 7,66 (2H, m), 7,32-7,29 (1H, d), 4,24-4,21 (2H, m), 3,84 (3H, s), 1,72-1,67 (2H, m), 0,95 (3H, t). MS: m/z 434,0 (M+H”). Exemplo XII-17: 5- (2-metóxi-5- (trifluorometóxi) fenilsulfonamido)nicotinato de ciclohexil
FC Of AO O. O né
[802] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): & = 11,86 (1H, brs), 8,72 (1H, s), 8,53 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m), 7,31 (1H, d), 4,97-4,91 (1H, m), 3,86 (3H, s), 1,87-1,32 (10H, m). MS: m/z 475,1 (M+H*). Exemplo XII-18: 5- (2-metóxi-5- (trifluorometóxi) fenilsulfonamido)nicotinato de fenil
FC o Qt AO Ooo nº
[803] “H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): à = 11,97 (1H, brs), 8,91(1H, d), 8,61(1H, d), 8,13-8,12 (1H, m), 7,76 (1H, d), 7,70-7,67 (1H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 7,35-7,27 (4H, m), 3,86 (3H, s). MS: m/z 469,0 (M+H*). Exemplo XII-19: 5- (2-Metóxi-5- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido)nicotinamida
FC Oi 1 S Co 0 O nº
[804] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,74 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,11(1H, s), 7,89 (1H, Ss), 7,70 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,57 (1H, s), 7,28 (1H, d), 3,83 (3H, s). MS: m/z 392,0 (MH+H*). Exemplo XII-20: 5- (2-Metóxi-5- (trifluorometóxi) fenilsulfonamido) -N-metilnicotinamida
FC Qt à, Ss is N
[805] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,71 (1H, brs), 8,63 (1H, s), 8,60 (1H, brs), 8,40 (1H, d), 7,88 (1H, t), 7,70-7,63 (2H, m), 7,29 (1H, d), 3,83 (3H, s), 2,75 (3H, d). MS: m/z 406,0 (M+H'). Exemplo XII-21: 5- (2-Metóxi-5- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido) -N-propilnicotinamida
FC oH j
NONO u H 0 O nº
[806] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,71 (1H, brs), 8,65 (1H, s), 8,64 (1H, brs), 8,40 (1H, d), 7,88 (1H, Ss), 7,70-7,64 (2H, m), 7,30 (1H, d), 3,84 (3H, s), 3,21- 3,16 (2H, m), 1,51-1,47 (2H, m), 0,86 (3H, t). MS: m/z 434,0 (MH). Exemplo XII-22: 5- (2-Metóxi-5- (trifluorometoxi) fenilsulfonamido) -N-ciclohexilnicotinamida
FC o eM + CiÃ, 0 O nº
[807] *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,69 (1H, brs), 8,64 (1H, d), 8,41-8,36 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,71- 7,63 (2H, m), 7,30 (1H, d), 3,84 (3H, s), 3,70-3,68 (1H, m), 1,82-1,56 (5H, m), 1,30-1,00 (5H, m). MS: m/z 474,1 (M+H”). Exemplo XII-23: Metil éster do ácido 5-[(5-metóxi-2- trifluorometoxi-benzenossulfonil)-metil-amino]-nicotínico Br dá OH oH o — o H o —-= oH o ES move = AL ds otte nO do oe oe E 2 fe N . N fo N o o o) p—— Og! se SoM o.ô | “CFi Nó
[808] Etapa 1: O metil éster de ácido 5-(5-bromo- 2-trifluorometoxi-benzenossulfonilamino)nicotínico (200 mg, 0,44 mmol), bis(pinacolato)diboro (112 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)Cl>, (25 mg, 2,2% mmol), AcOK (86 mag, 0,88 mmol) foram agitados em 1l,4-dioxano (5 mL) em 100ºC sob N, durante 4 horas. Depois de resfriada em temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (10 ml). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (10 mL x 3) e a fase orgânica combinada foi seca sobre Na;SO04. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer 150 mg de mistura de ácido borônico e éster borônico.
[809] Etapa 2: A mistura acima mencionada foi dissolvida em THF (5 mL) seguido por NaOH (18 mg, 0,44 mmol), H2O0>r (0,5 mL). A mistura foi agitada em 50ºC durante 1 h. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (10 mL). A mistura foi extraída com EtoOAc (10 ml x3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) e seca sobre Na7;SO. anidro. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-TLC (PE/EtOAc, 3/1) para obter 60 mg (rendimento de duas etapas: 35%) de metil éster de ácido 5-(5-hidroxi-2- trifluorometoxi-benzenossulfonilamino)nicotínico como sólido branco.
[810] Etapa 3: A uma solução de metil éster de ácido 5- (5-hidróxi-2-trifluorometoxi-benzeno- sulfonilamino)nicotínico (60 mg, 0,15 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado K;CO; (25 mg, 0,18 mmol) e iodeto de metil (42 mg, 0,30 mmol) em temperatura ambiente, em seguida, a mistura foi agitada em 80ºC durante a noite. Depois de resfriada em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 ml). A mistura foi lavada com água, salmoura e seca sobre NazS0O,. A solução foi evaporada até à secura e purificado por HPLC preparativa para obter 18 mg (rendimento: 29%) de metil éster de ácido 5- [ (S-metoxi-2-trifluorometoxi- benzenossulfonil)-metil-amino]lnicotínico como um sólido branco.
[811] H-NMR (CD;OD, 400 MHz): 5 = 8,88 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,09 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,20 -7,17 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,25 (3H, s). MS: m/z 421,1 (M+ H).
EXEMPLO XIII Exemplo XIII-1: 5-Flúor-2-metóxi-N-piridin-3-il-benzeno- sulfonamida
F N F O CcISO3H Os “o O No = o Fa THF, TEA Pi FA
[812] A uma solução de CISO;H agitada (50 mL) foi adicionado 1-flúor-4-metóxi-benzeno (10,0 g, 79,4 mmols gota a gota em 25ºC. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 3 horas. A mistura foi vertida em água gelada (200 ml) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre NasSOs e evaporada em vácuo para fornecer l12g de produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/AcCOEt, 20/1) para fornecer 10,0 g de cloreto de 5-flúor-2-metoxi-benzenossulfonil (rendimento: 56%) como um óleo amarelo.
[813] A mistura de cloreto de 5-flúor-2-metóxi- benzenossulfonil (3 g, 13,4 mmols), piridina-3-ilamina
(1,89 q, 13,3 mmols), TEA (2,7 g, 26,7 mmols) em THF anidro (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionada água (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x3). A camada orgânica foi seca sobre Nas;SO0s. A solução foi concentrada até secura e o resíduo sólido foi recristalizado a partir de DCM para se obter 2,3 g (rendimento: 52%) de B5-flúor-2-metóxi-N- piridin-3-il-benzeno-sulfonamida como um sólido amarelo.
[814] *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3 = 10,45 (1H, brs), 8,31 (1H, d), 8,22 (dd, 1H), 7,55 (1H, dd), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 3,85 (3H, s). MS: m/z 283,0 (M+ HH). Exemplo XIII-2: 5-Bromo-2-metóxi-N-piridin-3-il-benzeno- sulfonamida Br
N Os 3 o 6 R
[815] A uma mistura agitada de piridina-3-ilamina (2,5 g, 8,8 mmol) e cloreto de 5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonil (15,8 g, 55,6 mmols) em piridina (60 mL) foi adicionado DMAP (187 mg, 0,88 mmol). A mistura foi agitada em 40ºC durante 4 horas. A mistura foi resfriada, concentrada até secura em vácuo. O resíduo foi diluído com MeOH (100 mL) e agitado durante 30 minutos. O sólido suspenso foi filtrado e lavado com metanol (50 mL), evaporado em vácuo para obter 12,1 g (rendimento: 70%) de metil éster de ácido 5- (5-bromo-2-metóxi- benzenossulfonilamino)nicotínico como um sólido branco.
[816] *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): à = 10,43 (1H, brs), 8,30 (1H, d), 8,23 (1H, dd), 7,78-7,74 (2H, m), 7,48-
7,51 (1H, m), 7,28 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS: m/z 342,8 (M+ H). Exemplo XIII-3: 5-Cloro-2-metóxi-N-piridin-3-il-benzeno- sulfonamida C
N Os 3
SÓ
[817] O procedimento é similar ao 5-bromo-2- metóxi-N-piridin-3-il-benzenossulfonamida no Exemplo XIII-
2.
[818] *H NMR (DMSO-d;, 400 MHz): 3 = 10,44 (1H, brs), 8,30 (1H, d), 8,23 (1H, dd), 7,64-7,71 (2H, m), 7,48- 7,51 (1H, m), 7,27 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 3,86 (3H, s). MS: m/z 298,9 (M+H').
Exemplo XIII-A: 5-(5-Flúor-2-trifluorometoxi- benzenossulfonilamino)-nicotinamida F F Á Gliia r F : t i " 7 "
[819] Esse composto foi preparado como descrito nos Exemplos IV-l16 and IV-17.
[820] *H NMR (DMSO-ds;, 400 MHz): à = 11,12 (1H, s), 8,76 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,83 (1H, dd), 7,68-7,63 (3H, m). MS: m/z 379,0 (M+H'). Exemplo XIII-5: 5-(5-Flúor-2-metóxi-benzenossulfonilamino)- nicotinamida F o o
PE
2.) o sy
[821] Esse composto foi preparado como descrito nos Exemplos IV-16 and IV-17.
[822] *H NMR (DMSO-d.;, 400 MHz): 3 = 10,60 (1H, brs), 8,72 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,15 (1H, brs), 7,93 (1H, Ss), 7,64-7,61 (2H, m), 7,51-7,47 (1H, m), 7,27-7,24 (1H, m), 3,84 (3H, s). MS: m/z 326,0(M+H').
Exemplo XIII-6: 5-Bromo-2-metóxi-N-[5-(2-metóxi-pirimidin- 5-il) -piridin-3-il] -benzenossulfonamida “o nO. OH Nr O o o RO A. a PA(PPh3), AA or es [> Ro Una E] conse " O Br
[823] Etapa 1: A mistura de 5-bromo-piriden-3- ilamina (2,6 g, 15 mmols), ácido borônico (1,9 g, 12,5 mmols), Pd(PPh3). (1,45 g, 1,25 mmol), K2CO3z (5,18 g, 37,5 mmols) em DMF (50 mL) foi agitada a 120ºC sob Nº durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EA, para fornecer a 1,2 g (rendimento: 47,5%) de 5-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-piridilamina como sólido amarelo.
[824] *H RMN (CDCl3, 400 MHz): à = 8,70 (2H, s), 8,17 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 4,07 (3H, s).
[825] Etapa 2: A uma mistura agitada de 5-(2- metoxipirimidin-5-il)-3-piridilamina (0,876 9, 4,34 mmols) e cloreto de 5-bromo-2-metóxi-benzenossulfonil (1,36 g9, 4,77 mmols) em piridina (10 mL) foi adicionada DMAP (26 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada em 55ºC durante 17 horas. A mistura foi resfriada, concentrada até secura. O resíduo foi diluído com MeOH (100 mL) e agitado durante 30 minutos.
O sólido suspenso foi filtrado e lavado com metanol (5 mL), foi evaporado em vácuo até secura para fornecer 0,9% 9 (rendimento: 49%) de metil éster de ácido 5-(5-bromo-2- metóxi-benzenossulfonilamino)nicotínico como o amarelo sólido.
[826] *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,36 (s, 1H), 8,80 (2H, m), 8,58 (1H, s), 8,35 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,72-7,74 (2H, m), 7,17 (1H, d), 3,98 (3H, s), 3,83 (3H, s). MS: m/z 451 (M + H). Exemplo XIII-7: 5-Flúor-2-metóxi-N-[5- (2-metóxi-pirimidin- 5-il)-piridin-3-il] benzenossulfonamida à e AL x Lo
N F
[827] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[828] *H NMR (DMSO-ds;, 400 MHz): 3 10,61 (1H, s), 8,85 (2H, s), 8,59 (1H, d), 8,33 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,66 (1H, dd), 7,49 (1H, td), 7,23 (1H, dd), 3,97 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS: m/z 391 (MHH'). Exemplo XIII-8: 5-Cloro-2-metóxi-N-[5-(2-metóxi-pirimidin- 5-1il)-piridin-3-1i11] -benzenossulfonamida o o, NO o Í Es o Nº Cc!
[829] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[830] *H NMR (DMSO-ds;, 400 MHz): 3 10,6 (1H, brs), 8,85 (2H, m), 8,80 (1H, d), 8,33 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,74 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,86 (3H, s). MS: m/z 407 (M+H'). Exemplo XIII-9: 5-Cloro-2-metóxi-N-(6'-metóxi- [3,3' lbipiridinil-5-il)-benzenossulfonamida " NO
SS N Cc
[831] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[832] 'H NMR (DMSO-ds., 400 MHz): 3 = 10,58 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,90 (3H, s), 3,86 (3H, s). Exemplo XIII-10: 5-Flúor-2-metóxi-N-(6'-metóxi- [3,3' lbipiridinil-5-il)-benzenossulfonamida 2NO, “o o. SO O + (-
N F
[833] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[834] *H NMR (DMSO-d., 400 MHz): 5 = 10,56 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 7,62-7,68 (2H, m), 7,48-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 3,90 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS: m/z 390,1 (M+H'). Exemplo XIII-11: 5-Flúor-2-metóxi-N-[5- (4-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida o . “ol
ES o | 2
N F
[835] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[836] *H NMR (DMSO-d., 400 MHz): 5 10,51 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,66 (1H, t), 7,61 (1H, dd), 7,51 (2H, d), 7,48 (1H, dd), 7,22 (1H, dd), 7,05 (2H, d), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s). MS: m/z 389,1 (M+H'). Exemplo XIII-12: 5-Cloro-2-metóxi-N-[5- (4-metóxi-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida o . “So H
E o | 2
N Cc!
[837] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[838] *H NMR (DMSO-ds;, 400 MHz): 5 10,52 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,70-7,62 (2H, m), 7,51 (2H, d), 7,24 (1H, d), 7,06 (2H, d), 3,86 (3H, s), 3,80 (3H, s). MS: m/z 405 (M+H'). Exemplo XIII-13: 5-Flúor-2-metóxi-N-[5-(4-ciano-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida
CN
E o o H + O sw o Ê&
N F
[839] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[840] *H NMR (DMSO-ds;, 400 MHz): 53 10,62 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,36 (1H, d), 7,97 (2H, d), 7,88-7,71 (3H,
m), 7,63 (1H, dd), 7,49 (1H, td), 7,23 (1H, dd), 3,83 (3H, s). MS: m/z 384 (MHH'). Exemplo XIII-1l4: 5-Cloro-2-metóxi-N-[5-(4-ciano-fenil)- piridin-3-il] -benzenossulfonamida “SS o n EP CN o Nº Cc!
[841] Esse composto foi preparado como descrito no Exemplo XIII-6.
[842] *H NMR (DMSO-d;, 400 MHz): 5 10,64 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,97 (2H, d), 7,82-7,75 (4H, m), 7,66 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 3,84 (3H, s). MS: m/z 400,1 (M+H*).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS EXEMPLO II: Ensaios para agentes que inibem a TNAP Biblioteca de varredura de Compostos
[843] Uma biblioteca de composto foi fornecida pela NIH Molecular Libraries Small Molecule Repository - NHI Biblioteca Molecular de Repositório de Pequenas Moléculas. Os compostos foram selecionados para representar o espaço químico diversificado com aglomerados de análogos estreitamente relacionados para auxiliar nos estudos de relacionamento baseada na atividade da estrutura HTS. Expressão e Preparação de Enzimas de Teste
[844] Os plasmídeos de expressão contendo uma TNAP marcada com epítopo secretado foram transfectados em células COS-l para a expressão transitória. O meio foi substituído com Opti-MEM 24 h mais tarde e o meio isento de soro contendo proteínas secretadas foi coletado em 60 horas após a eletroporação. O meio foi dialisado contra TBS contendo 1 mM de MgCl,; e 20 mM de ZnCl>, (para remover o fosfato) e filtrado através de um filtro de 0,22 um de acetato de celulose. Ensaios de Varredura de Elevada de Rendimento i. Ensaio Colorimétrico de TNAP
[845] Uma solução de estoque TNAP foi diluída 120 vezes e cerca de 12 npl de solução diluída de TNAP foi distribuída por placas da microtitulação das 96 cavidades com metade do fundo de área (Costar, Corning, NY) por um distribuidor automático (Matrix, Hudson, NH). Um manipulador de líquidos robótico, Biomek “"” Fx (Beckman Coulter, Fullerton, CA) dispensado cerca de 2,5 ul de cada composto (dissolvido em DMSO a 10%) a partir das placas de biblioteca. As placas foram incubadas em temperatura ambiente durante pelo menos uma hora para permitir que TNAP para interagir com cada um dos compostos antes da adição de cerca de 10,5 ul da solução de substrato (1,19 mM PpNPP) Após cerca de 30 minutos de incubação, A4sosm foi medida com um leitor de placas de microtitulação, Analyst CO" HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Tanto a enzima (TNAP) e a solução de substrato (pNPP) foram feitas em tampões de dietanolamina (DEA); a reação final contém 1M de tampão DEA-HCl, pH cerca de 9,8, contendo cerca de 1 mM de MgCl; e cerca de 20 pM de ZnClo. A concentração de TNAP e a concentração EpNPP (final de cerca de 0,5 mM) foram ajustadas para se obter Asos nm * 0,4, enquanto mantendo uma boa sensibilidade para os inibidores conhecidos de levamisol e fosfato, utilizados como controles positivos. Km obtido com uma diluição de 1/120 TNAP e um período de incubação fixo de cerca de 30 minutos, foi de 0,58 + 0,081 mM. ii. Ensaio de Luminescência TNAP
[846] As alíquotas do composto (4 ul & 100 puM em DMSO a 10%) foram adicionadas com cerca de 8 ul de uma solução de operação TNAP, preparada por diluição de 800 vezes de TNAP em tampão de ensaio 2,5 vezes (DEA 250 mM, pH 9,8, 2,5 MgCl,, 0,05 mM ZnCl;). Solução de substrato CDP- Star (cerca de 8 pl de 125 pM em água) foi adicionada a cada cavidade. A concentração final de CDP-star foi igual seu valor K, determinado no tampão de ensaio. As placas (volume pequenos de 384 cavidades brancas Greiner 784075) foram incubadas em temperatura ambiente durante cerca de 0,5 hora e sinal de luminescência foi medida utilizando um leitor de placas de En Vision (PerkinElmer). Levamisole (1 mM concentração final) ou 2% de DMSO foram utilizados como controles positivos e negativos, respectivamente. A confirmação da dose resposta foi realizada sob condições semelhantes utilizando diluições em série de 10 pontos de 2 vezes de compostos. Experimentos Cinéticos da Enzima - Ensaio de Seletividade Fosfatase
[847] Para determinar a seletividade da inibição para o candidato inibidor, TNAP humano, PLAP ou IAP foram adicionadas em placas de microtitulação, seguida por adição de substrato pNPP (0,5 mM) e a atividade foi medida em tampão de DEA-HCl 1 M, pH 9,8 ou um tampão de 1 M de Tris- HCl, pH 7,5, contendo 1 mM de MgCl; e 20 uM ZnClx, na presença de inibidores potenciais (0-30 1u1M). Atividades TNAP, PLAP e IAP foram ajustadas para oO Moss nm aproximadamente, equivalente a 1, medidas após 30 min.
A atividade AP residual na presença de inibidores foi expressa como percentagem da atividade de controle.
Para investigar o mecanismo de inibição, gráficos recíprocos duplos de atividade da enzima (expressa como mAsos nm Min-1) versus a concentração de substrato foram construídos, na presença de várias concentrações de inibidores adicionados (0-30 UM). As interceptações do eixo y dos gráficos 1/v versus 1/[S], foram então plotados versus [I] para extrair graficamente os valores de K; como a interseção de x neste gráfico.
Os valores numéricos a partir de interseções de Y e X- foram derivados por análise de regressão linear, utilizando o software Prism 3.02 (GraphPad Software, CA). Essas análises foram realizadas, utilizando EPNPP como substrato em 1M de tampão de DEA M-HCl, pH 9,8, bem como em 1M de tampão de Tris-HCl, pH 7,5, para determinar K; em pH ótimo e pH fisiológico, respectivamente.
Os inibidores foram posteriormente testados e classificados com base nas suas propriedades cinéticas, em pH 7,4, utilizando o PPi, o substrato natural da TNAP relevante.
Nesta parte do estudo, o sal de pirofosfato do sódio (99% de reagente ACS, Sigma- Aldrich, St Louis, MO) foi utilizado como um substrato.
Quantidades de fosfato liberado foram medidas utilizando o reagente Biomol Green (Biomol Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA). Finalmente, para documentar a potência de inibidores selecionados em meios fisiológicos, a inibição de TNAP por compostos das Fórmulas I-IV (0-30 npM), foi estudada em um pH de 7,4, durante a catálise de PpNPP 0,1 mM, na presença de concentrações crescentes de NazHPO, (0-10 mM) e pirofosfato (0-40 mM).
[848] A documentação do composto foi realizada utilizando o programa Flexx, parte do pacote do Sybyl Trios, Inc. As cargas formais foram usadas para átomos de proteína e compostos. Heteroátomos (fosfato, zincos e magnésio) foram considerados como parte do pacote enquanto documentando. Atividade TNAP em Plasma
[849] os compostos de Fórmulas I-IV aqui descritos, foram adicionados às placas claras de cavidades Grenier 1536. 1,5 pl do tampão 4X e a mistura de substrato foram adicionados por Multidrop Combi para as placas. 4,5 pl de plasma de camundongo e plasma humano foi, então, adicionado às cavidades com um manipulador de líquidos Bravo. A mistura de 4X tampão e substrato consistiu em 400 mM de Tris, 80 1uM de ZnCl;, 4 mM de MgCl,; e ou 4 mM de fosfato paranitrofenol (pNPP) ou 8 mM de monofosfato de fenolftaleíina (PPMP) como substrato. Os compostos e o substrato foram incubados em placas com plasma humano durante 6 a 30 horas em temperatura ambiente com a placa de ensaio selada. A duração da catálise em estado estacionário dependia da atividade da fosfatase do plasma. Para substrato pNPP, medidas de OD3sgo foram tomadas e a taxa catalítica do plasma foi calculada. Para substrato PPMP, reveladora de cor que consiste em carbonato de sódio e hidróxido de sódio foi adicionada para ajustar o pH de modo que a cor de fenolftaleina aprofundou mas permaneceu estável antes das medições ODsss e cálculo da taxa catalítica do plasma. Usando dois substratos, compostos que interferem oticamente com o ensaio espectrofotométrico foram filtrados.
[850] A Tabela 1 abaixo mostra os dados de ensaio para determinados compostos de Fórmulas I-IV aqui descritos.
[851] Para os dados TNAP (PPi), “A” indica um valor de ICs, inferior a 0,1 puM, “B“”“ indica um valor de ICso, ou igual ou superior a 0,1 puM e inferior ou igual a 1 UM, e “C” indica e ICso superior a 1 UM.
[852] Para os dados de TNAP no plasma humano (PpNPP), “A” indica um valor de ICso inferior 5 uM, “B” indica um valor de ICs ou igual ou superior a 5 pM e inferior ou igual a 50 UM, e “C” indica um ICso superior a 50 uM.
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DO 20 O FR) A<O0.1 pM A<5 pM
0.1 pM<BS1 puM 5 pMÍBS50 pM C>1 uM C>50 puM Exemplo 2: Modelo de Camundongo de Calcificação Medial Vascular
[853] Um modelo de camundongo geneticamente modificado de inserção de gene (knock-in) condicional de GACI foi gerado através de uma expressão mediada por Cre de um transgene geneticamente modificado por inserção de gene (kKnock-in) TNAP (Figura 1) para avaliar se a sobre-
expressão de TNAP em células do músculo liso vascular (VSMC) é suficiente para causar calcificação vascular medial (MVC). Um vetor contendo a sequência de codificação humana TNAP sob o controle do promotor CAG ubíquo (potenciador precoce imediato CMV / fusão de promotor de B- actina de galinha) foi produzido. Esta construção também incluiu um “cassete de finalização” flanqueado-loxP entre o promotor e o transgene para evitar a sobre-expressão na ausência de recombinase por Cre. Esta construção transgênica foi introduzida no locus de hipoxantina fosforibosiltransferase (HPRT) no cromossoma X. Hprt codifica uma enzima arrumação constitutivamente expressa envolvida no metabolismo de nucleotídeos e está localizado em uma região genômica com uma estrutura da cromatina aberta que permite o acesso permanente aos fatores de transcrição, o que permite que ela seja constitutivamente ativa. Inserção alvejada neste locus também supera quaisquer efeitos de posição que podem ocorrer com métodos de integração aleatórios. Esta linha de camundongo, chamado Hprt*"!, foi utilizado para examinar os efeitos de TNAP sobre-expressão em VSMCs. Os camundongos HprtóÁbP/ADPL fêmeas foram criados com camundongos machos que expressam recombinase Cre sob o controle do promotor específico de transgelin VSMC (Tagln-Cre) (Boucher P et al., Science 300: 329-322 (2003)). Por meio de cruzamento homozigotos Tagln- Cre machos com homozigotas fêmeas Hprt*P”/A"P", todos descendentes do sexo masculino são [Hprt""=*"; Tagln-Cre*/"] e todas as fêmeas são heterozigóticas para os dois transgenes.
[854] Caracterização de camundongos machos de 30 dias de idade [Hprt"W/",; Tagln-Cre*”"] mostra que a sobre- expressão de TNAP em células do músculo liso vascular (VSMCs) leva a calcificação grave, como mostrado por coloração com Vermelho de Alizarina e von Kossa, bem como raios-X e análise pCT da aorta (Figura 2). Calcificação se torna visível através de raios-X por 14 dias de idade e piora progressivamente com a idade, até a morte antes dos 3 meses de idade (Figura 3A). O camundongo macho [Hprt*”=/Y; Tagln-Cre"”] também mostrou 15 vezes maior atividade da fosfatase alcalina sérica de animais WT. A necropsia revelou corações grandemente ampliados em camundongos [Hprt*/Y; Tagln-Cre*], indicando insuficiência cardíaca como a causa provável da morte nestes animais (Figura 3B).
[855] os camundongos fêmeas heterozigotos desenvolveram MVC mais lentamente e viveram mais tempo. Nenhuma morte prematura ou hipertrofia cardíaca foi observada em camundongos fêmeas heterozigotos, até 180 dias de idade. A atividade da fosfatase alcalina foi encontrada ser um aumento de 4 vezes nos heterozigotos fêmeas em comparação com camundongos do tipo selvagem. Os dados sugerem que a supraregulação da expressão de TNAP na vasculatura é suficiente para causar MVC. EXEMPLO 53: Estudo Ex Vivo de Mineralização Aórtica Explantes
[856] Estudos ex vivo - aortas são cuidadosamente limpas e cortadas em dois segmentos para a cultura. Por causa de alguma heterogeneidade dentro de aortas, utilizamos rotineiramente oito seções da aorta (quatro camundongos) por variável experimental. As células musculares lisas permanecem viáveis em cultura durante pelo menos duas semanas, com mudanças histológicas apenas pequenas. Explantes da aorta são cultivadas em Meio Modificado Dulbecco Eagle contendo 60000 cpm/mL de 45Ca e 2,9 mM de NaH;POs, para induzir a mineralização dentro de nove a doze dias. Após este período de cultura, os anéis da aorta são desidratados e tratados com HCl para liberar o cálcio, o qual é então medido por contagem de cintilação líquida. Além disso, cultivou-se VSMCs isolado das aortas de cada modelo de camundongo e mediu-se a saída de PPi e mudanças na expressão gênica que podem ser influenciadas por alterações ou nas concentrações locais ou concentrações Eppi sistêmicas, como por métodos publicados (50).
EXEMPLO 4: Modelo de Camundongo [Hprta; Tagln-Cre] IN Vivo
[857] Camundongo macho [HbprtazpL/Y] Tagln-Cre,,-] camundongo fêmea [Hbprtarr1L/wrr Tagln-Cre./-] e os controles WT da mesma ninhada foram injetados com um composto de Fórmulas I-IVe sua eficácia na prevenção MVC é avaliada, enquanto também quaisquer efeitos secundários do tratamento na mineralização óssea ou de outros órgãos é avaliada. Avaliação da eficácia in vivo foi realizada através da avaliação das propriedades de farmacocinética e do metabolismo do fármaco (DMPK) do inibidor de TNAP das Fórmulas I-IVe avaliação das relações de PK/PD.
[858] Os camundongos machos [Hbrtaver/r) Tagln- Cre,/] são dosados como um modelo de GACI. O tratamento é iniciado aos 7 dias de Idade e o tratamento continuou durante 7 semanas até 60 dias de idade. Atividade TNAP plasma residual é usado como um biomarcador substituto para a eficácia do tratamento (ver Fig. 9, resultados preliminares). Melhora da sobrevida e alterações no grau de MVC e no estado da mineralização óssea é avaliado por raios-X, tomografia computadorizada, histomorfometria e histomorfometria dinâmica e exame histopatológico detalhado dos tecidos vasculares e ósseos é realizado. Além disso, um exame histopatológico detalhado dos tecidos moles é realizado, com particular destaque para fígado e rim, dois órgãos que expressam TNAP em seres humanos em condições fisiológicas. A função renal foi estudada medindo potássio sérico, sódio, ureia e creatinina. A função hepática é examinada por medição de albumina, transaminases hepáticas, bilirrubina, e os níveis de glutamil transpeptidase gama. Fosfato do soro, cálcio e os níveis de PTH são avaliados para garantir que o composto de Fórmulas I-IV não altera a homeostase do cálcio ou fosfato. O ecocardiograma em série, medido pelo Sistema Micro-ultrassom Vevo 770, PW e a pressão arterial são usados para monitorar as alterações na função cardiovascular durante o tratamento. Alterações nas concentrações de PPi no plasma e na urina são monitoradas, bem como outros parâmetros bioquímicos.
[859] Os camundongos fêmeas [HprtazrL/hm1ri] Tagln- Cre,/-] são usados como modelo de MVC adulto. Aqui, a dosagem é iniciada em 30 dias, em alguns casos, aos 14 dias de idade (dependendo de quando MVC torna-se aparente) e os camundongos fêmeas do são tratados por quatro a oito semanas.
EXEMPLO 5: Efeito do Composto Teste em Modelo de Camundongo de Calcificação Vascular Medial
[860] Os camundongos machos [Hprt*"*"; Tagln- Cre"”] ou os camundongos fêmeas [Hprt*E/""; Tagln-Cre"”] e os controles da mesma ninhada do tipo selvagem são injetados com um composto de teste de Fórmula I-IV, a fim de avaliar a eficácia de um composto de teste na prevenção da calcificação vascular medial. Caracterização dos níveis de calcificação vascular medial é realizada como descrito acima, com vermelho de Alizarina e von coloração Kossa, bem como raios-X e análise pCT da aorta. Os efeitos secundários sobre a mineralização Óssea ou outro órgão devido ao Composto Teste são avaliados. EXEMPLO 6: Os dados farmacocinéticos de um Composto de Fórmulas I-IV em Camundongos
[861] A biodisponibilidade e as propriedades farmacocinéticas no plasma em camundongos de um composto de Fórmulas I-IV são medidas após a administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e oral. Três camundongos do tipo selvagem por ponto de tempo por via de administração são expostos a doses em vários níveis. Pelo menos um grupo é dosado por via intravenosa e, pelo menos, um grupo é dosado por via extravascular a fim de avaliar a biodisponibilidade oral. O sangue é amostrado a partir de cada grupo, em intervalos frequentes (por exemplo, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, e 48 horas) e os níveis de plasma do composto teste são ensaiados utilizando cromatografia líquida acoplada com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). Os dados de tempo-concentração de plasma são analisados para se obter o perfil farmacocinético, incluindo a área sob a curva (AUC). A comparação das AUC depois da dosagem extravascular e intravenosa pode ser utilizada para construir um gráfico de tempo versus concentração a partir da qual se pode determinar a meia-vida do composto, liberação, o volume de distribuição, a exposição total, e as concentrações máximas. EXEMPLO 7: Calcificação Vascular de Ensaios Clínicos
[862] Ensaio Clínico Humano da segurança e/ou eficácia de uma terapia do inibidor TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável).
[863] Objetivo: Para determinar a segurança, farmacocinética e a eficácia do inibidor de TNAP administrado (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável).
[864] Estudo: Esta será uma Fase I, um estudo de dose escalada não randomizado aberto de centro único, seguido de um estudo de Fase II em pacientes com calcificação vascular (por exemplo, pacientes urêmicos). O diagnóstico de calcificação vascular é confirmado por uma contagem de cálcio coronariano da artéria maior que 50. Os pacientes não devem ter recebido outros agentes de investigação no prazo de 3 meses do início do estudo. Pacientes férteis devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante todo o estudo e para 18 meses após a interrupção do tratamento com um inibidor da TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV). Os pacientes não devem ser submetidos a terapêutica de substituição renal. Os pacientes também não devem ter tido uma fratura recente (nos últimos 3 meses). Além disso, os pacientes não devem ter um ritmo anormal do coração. Os pacientes devem também não tomar medicação de osteoporose. Além disso, os pacientes não devem ter doenças dentárias hipocalcemia ou pré-existentes. Todos os indivíduos são avaliados para a segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são coletadas como previsto. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e consentimento do paciente.
[865] Fase I: Os pacientes recebem (por exemplo, através de via intravenosa, oral, i.p., ou semelhante) inibidor TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) diariamente durante 4 semanas. Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I- IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Escalonamento não será executado até que todos os pacientes da coorte de dose anterior estejam tratados durante 4 semanas e até que os resultados obtidos 4 semanas após o início do tratamento não revelem toxicidade. As doses de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I- IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) podem ser mantidas ou modificadas para a toxicidade com base na avaliação como descrito abaixo. O aumento da dose é considerado completo, se 2 pacientes experimentam Eventos Adversos de Grau 3 (AE) ou se um paciente experimenta AE de Grau 4 em uma coorte particular.
[866] Fase II: Os pacientes recebem inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) como na fase I com uma dose adequada abaixo da dose utilizada no coorte final. O tratamento continua durante um período de estudo de 24 meses durante o qual as avaliações clínicas (que inclui segurança e tolerabilidade) são realizadas.
[867] Amostragem de Sangue: Sangue em série é retirado por punção venosa direta antes e depois da administração do inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Amostras de sangue venoso (5 mL) para a determinação das concentrações de soro são obtidos no hospital durante um período de 24 horas. Cada amostra de soro é dividida em duas alíquotas. Todas as amostras de soro são armazenadas em -20ºC. As amostras de soro são enviadas em gelo seco.
[868] Farmacocinéticas: Pacientes submetidos à coleta de amostras de plasma/soro para avaliação farmacocinética no hospital durante um período de 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados pelo modelo de métodos independentes em um sistema de computador de Corporação de Equipamento Digital VAX 8600 usando a versão mais recente do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: a concentração máxima no soro (Crnáx);y tempo para atingir o pico da concentração sérica (tma);y área sob a curva concentração-tempo (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de amostragem de sangue (AUC;º-;72) calculado com o uso da regra trapezoidal linear; e a meia vida da eliminação do terminal (ti/2), calculada a partir da constante da taxa de eliminação. A constante da taxa de eliminação é estimada por regressão linear dos pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico da concentração-tempo log-linear. A média, o desvio padrão (DP), e coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A razão dos meios de parâmetros (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.
[869] Paciente Resposta: O resultado principal é a segurança e a tolerabilidade, com base em laboratório convencional e avaliações clínicas. O resultado secundário é a avaliação de alterações da rigidez arterial medida pela velocidade da onda de pulso, alterações na calcificação vascular nas varreduras de TC de artéria femoral superficial e aorta, e alterações nos níveis séricos de cálcio e fosfato. Eventos “cardiovasculares, incluindo isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, e/ou doença vascular periférica são igualmente avaliados.
EXEMPLO 8: Ensaios Clínicos de Espondilite Anquilosante
[870] Ensaio Clínico Humano da Segurança e/ou Eficácia de uma terapia de inibidor TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável).
[871] Objetivo: Para determinar a segurança, farmacocinética e a eficácia do inibidor de TNAP administrado (por exemplo, um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável).
[872] Estudo: Esta será uma Fase I, um estudo de dose escalada não randomizado aberto de centro único, seguido de um estudo de Fase II em pacientes com espondilite anquilosante. Os pacientes devem ter um diagnóstico de AS de acordo com os critérios da New York modificados para espondilite anquilosante, tiveram AS ativa com base na opinião de um médico para, pelo menos, três meses, e tiver AS ativo com um BASDAI> = 4 no momento da visita de triagem. Os pacientes não devem ter recebido outros agentes de investigação no prazo de 3 meses do início do estudo. Pacientes férteis devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante todo o estudo e para 18 meses após a interrupção do tratamento com um inibidor da TNAP (por exemplo, um composto de Fórmula I- IV). Os pacientes não devem ter um histórico ou doença articular inflamatória atual de origem diferente da AS, por exemplo, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, etc. Além disso, os pacientes não devem ter doenças dentárias hipocalcemia ou pré-existentes. Todos os indivíduos são avaliados para a segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são coletadas, como previsto. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e consentimento do paciente.
[873] Fase TI: Os pacientes recebem (por exemplo, por via intravenosa, oral, i.p., ou semelhante) inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) diariamente durante 4 semanas. Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I- IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Escalonamento não será executado até que todos os pacientes da coorte de dose anterior estejam tratados durante 4 semanas e até que os resultados obtidos 4 semanas após o início do tratamento não revelem toxicidade. As doses de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) podem ser mantidas ou modificadas para a toxicidade com base na avaliação como descrito abaixo. O aumento da dose é considerada completo, se 2 pacientes experimentam Eventos Adversos de Grau 3 (AE)
ou se um paciente experimenta AE Grau 4 em uma coorte particular.
[874] Fase II: Os pacientes recebem inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) como na fase I com uma dose adequada abaixo da dose utilizada na coorte final. O tratamento continua durante um período de estudo de 24 meses durante o qual as avaliações clínicas (que inclui segurança e tolerabilidade) são realizadas.
[875] Amostragem de Sangue: Sangue em série é retirado por punção venosa direta antes e depois da administração do inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Amostras de sangue venoso (5 mL) para a determinação das concentrações de soro são obtidos no hospital durante um período de 24 horas. Cada amostra de soro é dividida em duas alíquotas. Todas as amostras de soro são armazenadas em -20ºC. As amostras de soro são enviadas em gelo seco.
[876] Farmacocinéticas: Pacientes submetidos à coleta de amostras de plasma/soro para avaliação farmacocinética no hospital durante um período de 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados pelo modelo de métodos independentes em um sistema de computador de Corporação de Equipamento Digital VAX 8600 usando a versão mais recente do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: a concentração máxima no soro (Cnáx);y tempo para atingir o pico da concentração sérica (tmax);y área sob a curva concentração-tempo (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de amostragem de sangue (AUC,º-7)) calculado com o uso da regra trapezoidal linear; e a meia vida da eliminação do terminal (ti/2), calculada a partir da constante da taxa de eliminação. A constante da taxa de eliminação é estimada por regressão linear dos pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico da concentração-tempo log-linear. A média, o desvio padrão (DP), e coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A razão dos meios de parâmetros (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.
[877] Paciente Resposta: O resultado principal é a segurança e a tolerabilidade, com base em laboratório convencional e avaliações clínicas. O resultado secundário é a avaliação de alterações da Contagem da Atividade da Doença de Espondilite Anquilosante (ASDAS) e o Índice de Atividade da Doença Espondilite Anquilosante Bath (BASDAI). EXEMPLO 9: Ensaios Clínicos de Pseudoxantoma Elástico
[878] Ensaio Clínico Humano da Segurança e/ou Eficácia de uma terapia de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável).
[879] Objetivo: Para determinar a segurança, farmacocinética e a eficácia do inibidor de TNAP administrado (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável).
[880] Estudo: Esta será uma Fase I, um estudo de dose escalada não randomizado aberto de centro único, seguido de um estudo de Fase II em pacientes com pseudoxantoma elástico Fase I. o diagnóstico de pseudoxantoma elástico deve ser confirmado por biópsia (documentar alguma calcificação das fibras elásticas) e o paciente deve ter um grau de gravidade clínica da doença de pelo menos “1” (mal definidos, máculas pouco visíveis) na triagem. Os pacientes não devem ter recebido outros agentes de investigação no prazo de 3 meses do início do estudo. Pacientes férteis devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante todo o estudo e para 18 meses após a interrupção do tratamento com um inibidor da TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV). Os pacientes não devem ser submetidos a terapêutica de substituição renal. Os pacientes também não devem ter tido uma fratura recente (nos últimos 3 meses). Além disso, os pacientes não devem ter um ritmo anormal do coração. Os pacientes devem também não tomar medicação para osteoporose. Além disso, os pacientes não devem ter doenças dentárias hipocalcemia ou pré-existentes. Todos os indivíduos são avaliados para a segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são coletadas, como previsto. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e consentimento do paciente.
[881] Fase I: Os pacientes recebem (por exemplo, por via intravenosa, oral, i.p., ou semelhante) inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) diariamente durante 4 semanas. Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I- IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Escalonamento não será executado até que todos os pacientes da coorte de dose anterior estejam tratados durante 4 semanas e até que os resultados obtidos 4 semanas após o início do tratamento não revelem toxicidade. As doses de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) podem ser mantidas ou modificadas para a toxicidade com base na avaliação como descrito abaixo. O aumento da dose é considerada completo se 2 pacientes experimentam Eventos Adversos de Grau 3 (AE) ou se um paciente experimenta AE Grau 4 em uma coorte particular.
[882] Fase II: Os pacientes recebem inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) como na fase I com uma dose adequada abaixo da dose utilizada na coorte final. O tratamento continua durante um período de estudo de 24 meses durante o qual as avaliações clínicas (que inclui segurança e tolerabilidade) são realizadas.
[883] Amostragem de Sangue: Sangue em série é retirado por punção venosa direta antes e depois da administração do inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Amostras de sangue venoso (5 mL) para a determinação das concentrações de soro são obtidos no hospital durante um período de 24 horas. Cada amostra de soro é dividida em duas alíquotas. Todas as amostras de soro são armazenadas em -20ºC. As amostras de soro são enviadas em gelo seco.
[884] Farmacocinéticas: Pacientes submetidos à coleta de amostras de plasma/soro para avaliação farmacocinética no hospital durante um período de 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados pelo modelo de métodos independentes em um sistema de computador de Corporação de Equipamento Digital VAX 8600 usando a versão mais recente do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: a concentração máxima no soro (Crax); tempo para atingir o pico da concentração sérica (tra); área sob a curva concentração-tempo (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de amostragem de sangue (AUC;º-;2) calculado com o uso da regra trapezoidal linear; e a meia vida da eliminação do terminal (ti/2), calculada a partir da constante da taxa de eliminação. A constante da taxa de eliminação é estimada por regressão linear dos pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico da concentração-tempo log-linear. A média, o desvio padrão (DP), e coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A razão dos meios de parâmetros (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.
[885] Resposta do Paciente: O resultado principal é a segurança e a tolerabilidade, com base em avaliações de laboratório convencional e avaliações clínicas. O resultado secundário é uma mudança na calcificação de fibras elásticas. Uma dermatopatologista cega classificará a biópsia de pele na densidade de coloração von Kossa. Outros resultados secundários incluem mudanças nas lesões de pele e mudanças na progressão da doença, com base em exames oftalmológicos. Exemplo 10: Ensaios Clínicos de Calcifilaxia
[886] Ensaio Clínico Humano da Segurança e/ou Eficácia de uma terapia de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável).
[887] Objetivo: Para determinar a segurança,
farmacocinética e a eficácia do inibidor de TNAP administrado (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável).
[888] Estudo: Esta será uma Fase I, um estudo de dose escalada não randomizado aberto de centro único, seguido de um estudo de Fase II em pacientes com calcifilaxia. O diagnóstico de pseudoxantoma elástico deve ser confirmado por uma biópsia da pele ou visita ao dermatologia inicial nos últimos 5 anos, e um nível sérico de fósforo superior a 4,5 mg/dL. Os pacientes não devem ter recebido outros agentes de investigação no prazo de 3 meses do início do estudo. Pacientes férteis devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante todo o estudo e para 18 meses após a interrupção do tratamento com um inibidor da TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I- V). Os pacientes não devem ser submetidos à terapia de substituição renal. Os pacientes também não deve ter tido uma fratura recente (nos últimos 3 meses). Além disso, os pacientes não devem ter um ritmo anormal do coração. Os pacientes devem também não tomar medicação osteoporose. Além disso, os pacientes não devem ter doenças dentárias hipocalcemia ou pré-existentes. Todos os indivíduos são avaliados para a segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são coletadas, como previsto. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e consentimento do paciente.
[889] Fase I: Os pacientes recebem (por exemplo, por via intravenosa, oral, i.p., ou semelhante) inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) diariamente durante 4 semanas.
Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I- IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Escalonamento não será executado até que todos os pacientes da coorte de dose anterior estejam tratados durante 4 semanas e até que os resultados obtidos 4 semanas após o início do tratamento não revelem toxicidade. As doses de inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) podem ser mantidas ou modificadas para a toxicidade com base na avaliação como descrito abaixo. O aumento da dose é considerada completo se 2 pacientes experimentam Eventos Adversos de Grau 3 (AE) ou se um paciente experimenta AE Grau 4 em uma coorte particular.
[890] Fase II: Os pacientes recebem inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável) como na fase I com uma dose adequada abaixo da dose utilizada na coorte final. O tratamento continua durante um período de estudo de 24 meses durante o qual as avaliações clínicas (que inclui segurança e tolerabilidade) são realizadas.
[891] Amostragem de Sangue: Sangue em série é retirado por punção venosa direta antes e depois da administração do inibidor de TNAP (por exemplo, um composto de Fórmulas I-IV, ou seu sal farmaceuticamente aceitável). Amostras de sangue venoso (5 mL) para a determinação das concentrações de soro são obtidos no hospital durante um período de 24 horas. Cada amostra de soro é dividida em duas alíquotas. Todas as amostras de soro são armazenadas em -20ºC. As amostras de soro são enviadas em gelo seco.
[892] Farmacocinéticas: Pacientes submetidos à coleta de amostras de plasma/soro para avaliação farmacocinética no hospital durante um período de 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados pelo modelo de métodos independentes em um sistema de computador de Corporação de Equipamento Digital VAX 8600 usando a versão mais recente do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: a concentração máxima no soro (Cnáx); tempo para atingir o pico da concentração sérica (tm); área sob a curva concentração-tempo (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de amostragem de sangue (AUC;º-7-)) calculado com o uso da regra trapezoidal linear; e a meia vida da eliminação do terminal (ti/2), calculada a partir da constante da taxa de eliminação. A constante da taxa de eliminação é estimada por regressão linear dos pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico da concentração-tempo log-linear. A média, o desvio padrão (DP), e coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A razão dos meios de parâmetros (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.
[893] Resposta do Paciente: A medição do resultado principal é a segurança e a tolerabilidade, com base em avaliações de laboratório convencional e avaliações clínicas. O resultado secundário é uma mudança na calcificação de fibras elásticas. Uma dermatopatologista cega classificará a biópsia de pele na densidade de coloração von Kossa. Outros resultados secundários incluem mudanças nas lesões de pele e mudanças na progressão da doença, com base em exames oftalmológicos.
EXEMPLO 11: Composição Parentérica de um Composto de Fórmulas I-IV
[894] A fim de preparar uma composição farmacêutica parentérica adequada para administração por injeção, 100 mg de um composto de Fórmulas I-IV, ou um sal solúvel em água farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em DMSO e, em seguida, misturado com 10 ml de solução salina a 0,9% estéril. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem adequada para administração por injeção. EXEMPLO 12: Composição Oral de um Composto de Fórmulas I-IV
[895] A fim de preparar uma composição farmacêutica para distribuição oral, 400 mg de um composto de Fórmulas I-IV e os seguintes ingredientes são misturados intimamente e prensados em comprimidos individuais. Formulação em Comprimido Ingrediente Quantidade por comprimido e "ng composto 400 amido de milho 50 croscarmelose de sódio 25 lactose 120 esterato de magnésio 5
[896] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina dura. Formulação em Cápsula Ingrediente Quantidade por cápsula e 9 composto 200 lactose pulverizada a seco 148 esterato de magnésio 2
[897] Embora as modalidades preferidas da presente invenção tenham sido aqui apresentadas e descritas, será óbvio para os especialistas na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas a título de exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições agora ocorrerão aos peritos na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que as várias alternativas às modalidades da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações sejam a definição do escopo da invenção e que os métodos e as estruturas no escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertas por esse meio.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, solvato, tautômero, metabólito ou N-óxido deste: R 0
STO " 2 2 sa Nó (Fórmula 1)
RÉ em que: Y' é uma ligação; Yº É -N(RÓ)-; L' e 1º são, cada um, uma ligação; Xº é =N- ou =C(Rº)-; XxX? é =N- ou =C(R*)-; R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)- N(R')-Rº, -C (0) -O-Rº?, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril com 5- ou 6- membros opcionalmente substituído; R, R e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, metil, e - OMe; Rº é hidrogênio; R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente i substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R' eR em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; Rº é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e A é -C(O)-N(R')-Rº, ou -C(0)-O-R, ou A é ERÊ po ARE EE EI EE ERRO
OQ CCI RE. Dão, NS, A a, No, Ng, NS qe ú fu Te o AS A TD o T? no T Goes Rº , nº * nº 1 Re . ne ' nº A ç A "TR SA E, Ns x Te SR SN Arca For ' Na ê N R”º e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, - C(O0)-N(R)-R, -C(0) -O-R”, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril de 5- ou 6- membros opcionalmente substituído, em que: R e R"* são. independentemente hidrogênio, alquil i opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou RU e RO em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; e R!º é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e fenil opcionalmente substituído; e R”? é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: Y' é uma ligação e Yº é -N(RÓ)-; x? é =C(R)-; L' é uma ligação; Lº é uma ligação; Rº é hidrogênio como mostrado na Fórmula Te: Rº Rà / KI E ". A Ss AD ROO x N - (Fórmula Ie).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: x é =C(R)-.
4, Composto, de acordo com a reivindicação 3, Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R? e Rº são hidrogênios.
5: Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R')- Rº, -C(0)-O-Rº, metil, -OMe, -OCF3, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril de 5- ou 6- membros opcionalmente substituído.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 à 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R' e Rº são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -F, -Cl, -Br, -CN, -OMe, e -OCF;3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R' é -OMe e Rº é Cl.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado a partir de:
. 5/16 2 E 2 o a.
É Ti FS í E & Ê Á nº É so É nº LR GR O CC To RE, AR, Nine, RE MRE, NOR, N“ge, Aa As AR TA AND ARA PRO bpLD DV D+ RE o RE ' mm ' Re Re " R* * “Fr AE + a. “Eds Cem:
S RR Sd Ro Sp Noz ARE N '
em que:
Rº e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, - C(O) -N(R)-R, -C(0) -O-R”, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi, fenil opcionalmente substituído, e heteroaril de 5- ou 6- membros opcionalmente substituído,
em que:
R' e R'* são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, ou R” e R*º em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído; e
R*º é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, é fenil opcionalmente substituído; e R*? é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que>
AE
TO
E A é Rº, em que R?º e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -F, -CN, -OH, -OMe, e -C(0)-O-Me.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -C(0) -O-Rº ou -C(O)-N(R')-RI, em que Rº é selecionado à partir de hidrogênio, metil, etil, propil, ciclonexil e fenil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R' e Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloamino opcionalmente substituído, em aque o heterocicloamino opcionalmente substituído é uma pirrolidina opcionalmente substituída, uma piperidina opcionalmente substituída, uma morfolina Opcionalmente substituída, ou uma piperazina opcionalmente substituída.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R' é hidrogênio e Rº é alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou fenil opcionalmente substituído.
13. Composto CARACTERIZADO pelo fato de apresentar uma das seguintes estruturas: o Br OMe CO. e OM o oH j gu n.N e oo Ny o ô Nye Cc o OMe o. oH oH oo Le 2%E NL | tt. OA, nO o. OA a NADA | NT o ô Ly oo Ly o Br e ' e oH oH & o” 8 en LO 9 os í AR e O OO oo NL no Ne Ns E | o Br cr 9H 2H Ato E E a RS FE dh SS o Ly No Ne o qn : o Br a CF Fa Fo oH oH | oH | Ee O Qt ão ; AR 6,6 Lo 2&ô ny ô Ny | o Br c
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N N ES N cr , FF ou Cc : ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
14. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de ser na
+ 16/16 « preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença em um sujeito mediado por fosfatase alcalina não específica do tecido (TNAP).
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é uma calcificação vascular, ossificação ectópica em ligamentos espinais, anquilose, ou osteoartrite, em que a calcificação vascular é uma calcificação arterial, ou a calcificação vascular está associada a diabetes mellitus do tipo 1, diabetes mellitus do tipo IT, calcificação arterial infantil idiopática (ITIAC), doença de Kawasaki, obesidade, ou aumento da idade, ou a calcificação vascular está associada a doença renal crônica (insuficiência renal crônica), doença renal em fase terminal, ou pré- ou pós- diálise ou uremia.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de aque à doença é uma calcificação patológica, em que a calcificação patológica é espondilite anquilosante, calcinose tumoral, fibrodisplasia ossificante progressiva, heteroplasia óssea progressiva, pseudoxantoma elástica, anquilose, osteoartrite, calcificação arterial geral da infância (GACI), calcificação arterial devido à deficiência de CcD73 (ACDC), síndrome de Keutel, calcificação peritoneal, calcificação heterotópica em amputados, calcificação da artéria tibial, metástase óssea, calcificação da prótese, ou doença de Paget do osso.
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