JP6706023B2 - 線維症の小分子阻害剤 - Google Patents
線維症の小分子阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6706023B2 JP6706023B2 JP2017531389A JP2017531389A JP6706023B2 JP 6706023 B2 JP6706023 B2 JP 6706023B2 JP 2017531389 A JP2017531389 A JP 2017531389A JP 2017531389 A JP2017531389 A JP 2017531389A JP 6706023 B2 JP6706023 B2 JP 6706023B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- alkyl
- alkylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 title claims description 57
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title claims description 57
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2182
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 567
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 304
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 304
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 295
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 286
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 173
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 167
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 135
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 109
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 59
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006694 (C2-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 336
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 281
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 186
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 110
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 106
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 98
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 description 61
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 53
- -1 stereoisomer Substances 0.000 description 50
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 45
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 42
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 21
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 9
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 9
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 4
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- AFIOJKXUVZFDHY-HGSORSNPSA-M potassium;(5r,6r)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[2-methyl-1-[[2-(tetrazol-1-yl)acetyl]amino]propan-2-yl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [K+].O([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C=1C(C)(C)CNC(=O)CN1C=NN=N1 AFIOJKXUVZFDHY-HGSORSNPSA-M 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKEHLMZHBXCJGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13,16,19-heptaoxacyclohenicosane Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCOCCO1 XKEHLMZHBXCJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCHLRJXUSEBMN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-19-azacyclohenicosane Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCOCCN1 JBCHLRJXUSEBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXKUSNBCPPKRA-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCN1 NBXKUSNBCPPKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical group OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical class [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000712674 Homo sapiens TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSFSSXZYRBSJA-UUPCJSQJSA-N O=C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)O.O=C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)O.C(CCCCCCCCC)(=O)O Chemical compound O=C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)O.O=C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)O.C(CCCCCCCCC)(=O)O UQSFSSXZYRBSJA-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Chemical group 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N aceanthrylene Chemical group C1=CC=C2C(C=CC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.2]decane Chemical compound C1CCC2CCCC1CC2 WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003583 cytomorphological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008383 multiple organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N pleiadene Chemical compound C1=C2[CH]C=CC=C2C=C2C=CC=C3[C]2C1=CC=C3 DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 239000011135 tin Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
mは0、1、および2から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
mは0、1、および2から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R10はHまたはアルキルであり、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、
R21、R22、およびR23は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R24はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R10はHまたはアルキルであり、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、
R21、R22、およびR23は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R24はHである。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
mは0、1、および2から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
mは0、1、および2から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、Z1とZ2が両方ともOであるとき、−X−Y−は−CH=CH−、−CH=N−、または−N=CH−である。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、Z1とZ2が両方ともOであるとき、−X−Y−は−CH=CH−、−CH=N−、または−N=CH−である。
A1とA2はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり、
Dはアリールまたはヘテロアリールであり、
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され、
X1とX2は、NとCR5から独立して選択され、
R5はH、OH、アルキル、またはアルコキシであり、
R6はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり、
R8はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
R13とR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
Y1はO、NH、およびNR13から選択され、
Y2はO、CH2、NH、およびNR13から選択され、
nは1、2、または3であり、
mは1または2であり、
pは1、2、3、または4であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
tは0、1、2、3、または4であり、
uは0、1、2、3、4、または5であり、および、
vは0、1、2、3、または4である。
Z1はNR12、S、またはOであり;
Z2はNまたはCR9であり;
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
R10とR11はそれぞれHとアルキルから独立して選択され、あるいは、R10とR11は一体となって、それらが結合する窒素を備えた複素環を形成し、および、
R12はH、アルキル、またはハロアルキルである。
W6はNまたはCであり;および、
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのような同程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
以下の記載では、ある特定の詳細は様々な実施形態の完全な理解を与えるために説明される。しかしながら、当業者は、これらの詳細がなくとも本発明を実行し得ることが理解されよう。他の例では、実施形態の記載を不必要に不明瞭にしないように、周知な構造は詳細に描かれたり示されたりしていない。文脈が特別に必要としない限り、以下の明細書と請求項の全体にわたって、「含む(comprise)」という単語およびその変更形態(例えば、「含む(comprises)」または「含むこと(comprising)」)は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、〜を含む」という意味で解釈されるものとする。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものであり、主題の本発明の範囲や意味を解釈するものではない。
1つの態様では、以下の構造を有する式(I)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書で提供され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、
および、tは0、1、2、3、および4から選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、
および、tは0、1、2、3、および4から選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は独立して、H、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20とR22は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され、ここでR20とR22の少なくとも1つはF又はClではなく;
各R21は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10は、H又はアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環式化合物を形成し;
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−OHである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3がアルキルである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3がメチルである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3がエチルである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−NR13R14である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−NH2である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−NHCH3である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−N(CH3)2である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−アルキレン(シクロアルキル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2CH2(シクロアルキル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロアルキル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロブチル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロペンチル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロヘキシル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10は、H又はアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
R1は
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は、
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
X1とX2はそれぞれ独立して、−O−、−S−、−S(O)2−、−N(R15)−、及び−(CH2)−から選択され、ここで、少なくとも1つのX1又はX2は−O−ではなく;及び
R15は、H又はアルキルである。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
X1とX2はそれぞれ独立して、−O−、−S−、−S(O)2−、−N(R15)−、及び−(CH2)−から選択され、ここで、少なくとも1つのX1又はX2は−O−ではなく;及び
R15は、H又はアルキルである。
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10とR11は独立して、H又はアルキルから独立して選択され、ここでR10とR11の少なくとも1つはアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20は、H、F、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
幾つかの実施形態において、R20が−CN及びアルキルから選択される、式(VIII)の化合物がある。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10とR11は独立して、H又はアルキルから独立して選択され、ここでR10とR11の少なくとも1つはアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20は、H、F、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R4はハロゲン、アルキル、
各R7は独立して、ハロゲン及びアルキルから選択され;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
mは0、1、及び2から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R4はハロゲン、アルキル、
各R7は独立して、ハロゲン及びアルキルから選択され;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
mは0、1、及び2から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
ここで、Z1とZ2が共にOである場合、−X−Yは、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CHである。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
ここで、Z1とZ2が共にOである場合、−X−Yは、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CHである。
本明細書には、線維症、線維症を特徴とする障害、または線維症を特徴とする疾患を処置する化合物、およびそれらの調製のためのプロセスが記載される。本明細書にはまた、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが記載される。少なくとも1つのそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物も提供される。
<異性体>
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、すべてのシス(cis)、トランス(trans)、シン(syn)、アンチ(anti)、entgegen(E)、およびzusammen(Z)の異性体の他に、それらの対応する混合物も含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在す。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中のあらゆる考えられる互変異性体を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の不斉中心を有し、各中心は、R構成またはS構成において存在する。本明細書に記載される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの対応する混合物も含む。本明細書に提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の準備工程、組み合わせ、または相互変換から結果として生じる、エナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学活性な分割剤と反応させて、1対のジアステレオ異性体化合物を形成して、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶のジアステレオマー塩)。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別々の物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違を活用することによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の差に基づいて分離/分解の技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化に帰着しない実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物などの同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、同位体標識された化合物を含み、これらは、1つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有している原子と取り替えられるという事実を除いて、本明細書に列挙される化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。本明細書に記載される化合物、および前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、それらの代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び/又は基質組織分布のアッセイで有用である。トリチウム標識した、即ち、3H、および炭素−14、即ち、14Cの同位体は、調製および検出性のその容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、即ち、2Hなどの重同位体での置換は、代謝のより大きな安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物などの薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。
ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオアート(hexyne−1,6−dioate)、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、1−ナフタレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩(undeconate)、およびキシレンスルホン酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物などの溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、多形体として存在する。本発明は、そのような多形体を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物などの多形体を投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物などのプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物は、様々な代謝反応に影響されやすい。それ故、いくつかの実施形態では、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小する、最小限にする、または除去する。具体的な実施形態では、代謝反応への芳香族環の感受性を減少させる又は除去する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。
別の態様では、本明細書には、本明細書に記載されるような式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)による化合物は、1つ以上の追加の抗線維化剤と組み合わせて使用され得る。抗線維化剤は、リゾホスファチジン酸1(LPA1)アンタゴニストであり得る。抗線維化剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、FG−3019、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ、タンジセルチブ、トラロキヌマブ、hu3G9、huTBTl3_2_1、2126458、AM−152、IFN−ガンマ−1b、IW−001、PRM−151、PXS−25、ペントキシフィリン/N−アセチル−システイン、ペントキシフィリン/ビタミンE、サルブタモール硫酸塩、[Sar9,Met(O2)11]−Substance P、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラムコール、GFT−505、イコサペンタエチルエステル、メトホルミン塩酸塩、メトレレプチン、ムロモナブ−CD3、オルチプラズ、IMM−124−E、MK−4074、PX−102、およびRO−5093151から選択され得る。
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、口腔粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所の投与を含む。さらに、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射の他に、鞘内、直接の脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射も含む。
本明細書にはまた、線維症を特徴とする障害、または被験体中の線維症を特徴とする障害である、線維症を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるような治療上有効な量の式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を被験体に投与する固定を含む。
A1およびA2は、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり;
Dは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Eは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4は各々、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され;
X1およびX2は、NおよびCR5から独立して選択され;
R5は、H、OH、アルキル、またはアルコキシであり;
各R6は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり;
各R8は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、azido、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され;または2つの隣接したR8は、ヘテロシクリル環を形成し;
R13およびR14は各々、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;またはR13およびR14は、それらが結合している原子と一体となって複素環を形成し;
Y1は、O、NH、およびNR13から選択され;
Y2は、O、CH2、NH、およびNR13から選択され;
nは、1、2、または3であり;
mは、1または2であり;
pは,1、2、3、または4であり;
qは、1、2、または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;
uは、0、1、2、3、4、または5であり;および
vは、0、1、2、3、または4である。
Z1は、NR12、S、またはOであり;
Z2は、NまたはCR9であり;
各R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;
R10およびR11は各々、Hおよびアルキルから独立して選択され;またはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一体となって複素環を形成し;および
R12は、H、アルキル、またはハロアルキルである。
W6は、NまたはCであり;および
各R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
上に使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に特段明記のない限り、以下の意味を有するものとして理解されることとする:
ACN アセトニトリル
Bn ベンジル
BOCまたはBoc tert−ブチルカルバメート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ
ホスホニウム
t−Bu tert−ブチル
Cbz ベンジルカルバメート
Cy シクロヘキシル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デス−マーチンペリオジナン試薬
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシ−エタン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド HCl
eq 等価物
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LAH リチウムアルミニウム無水物
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MOMCl メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分析
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホス ホニウムヘキサフルロホスフェート
SPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェ ニル
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]−デカ−5−エン
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
RT 室温
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テ トラメチルウロニウム
TEOC 2−トリメチルシリルエチルカルバメート
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフレート無水物
TMG 1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
XPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプ ロピルビフェニル
本発明の化合物のための出発物質および中間体は、以下に記載の方法、またはそれらの明白な化学的等価物の適用または適応によって、あるいは例えば、The Science of Synthesis, Volumes 1−8. Editors E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001−2008)などの文献に記載されるように、調製され得る。試薬および反応のオプションの詳細も、Scifinder(www.cas.org)またはReaxys(www.reaxys.com)などの商用のコンピューター検索エンジンを使用して、構造および反応の調査によって入手できる。
LC−MS:m/z 394.2(M+H);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.48 − 3.31 (m, 4H), 3.31 − 3.07 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
δ8.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72−7.68 (m, 1H), 7.59−7.55 (m, 2H), 5.92 (s, 2H)。
実施例I:生物学的アッセイ
α−SMA染色および線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化転換に関係する細胞形態変化に基づいた、ハイコンテントイメージングアッセイを、主要なヒト肺線維芽細胞および主要なげっ歯類のHSCを使用して確立した。高スループットの小分子スクリーニングに適用可能な小型化した(384ウェルプレート)フォーマットで強固なインビトロでの分化転換を促進する、血清飢餓および続くTGF−β処理を伴う症状を確認した。選択的なALK−5 TGF−β1受容体阻害剤(SB−431542)を、陽性対照として使用した。4日間のアッセイは、およそ100,000ウェル上のスクリーンに適用可能であり、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化転換を選択的に阻害する化合物の特定を促進した。このアッセイを、医薬品化学的な試みから生成された式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物を評価するために使用した。
静止したラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた384ウェルプレート(1ウェル当たり350個の細胞)において播種した。24時間のインキュベーション後、細胞を、肝星細胞培地中の10ng/mLのTGF−β1の存在下で48時間イトラコナゾールで処理した。抗平滑筋アクチン抗体を用いた固定化および染色後に、細胞形態を、セロミクスの細胞洞察イメージングリーダー(Cellomics cell insight imaging reader)を用いて分析した。細胞を、α−SMA染色の平均細胞面積またはSMA染色の平均蛍光強度に関して分析した。このアッセイでは、イトラコナゾールは、平均細胞面積およびアルファ平滑筋アクチン染色の両方の用量依存的減少を再現性よく誘発し、これは、筋線維芽細胞への分化転換および活性化の阻害を示唆している。
ヒト肺線維芽細胞を、アッセイ培地(2%のウシ胎仔血清、DMEM)中で6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間のインキュベーション後、培地を、TGF−β1(10ng/mL)を含有しているアッセイ培地に変更し、イトラコナゾール(10μM)またはビヒクル対照で同時に処理した。48時間のインキュベーション後、細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取り(absorption readings)を介して正規化した。サンプルを、2Xのサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。3マイクログラムの溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。このアッセイにおいて、イトラコナゾールは、アルファ平滑筋アクチンタンパク質のレベルの用量依存的減少を再現性よく誘発し、これは、筋線維芽細胞への分化転換および活性化の阻害を示唆している。
ヒト肺線維芽細胞を、アッセイ培地(DMEM中の2%のウシ胎仔血清)中で6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間後、培地を、TGF−β1(10ng/mL)およびイトラコナゾール(500nM)を含有しているアッセイ培地に変更した。37℃での48時間のインキュベーション後、細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。RNAを、RNeasyのキット(Qiagen)を使用して抽出し、cDNAを、SuperScript III First−Strand Synthesisのキット(Life Technologies)を使用して増幅させた。その後、プレートおよび試薬が供給された線維症向けのRT2 Profiler PCR Arrayのキットを使用して、qPCRs反応を実行した。処理条件ごとに1反応当たりN=1を使用して、データを分析した。データを、TGF−β1で処理されないサンプルに対する倍率調節(fold regulation)として表わした。このアッセイにおいて、イトラコナゾールは、複数の線維症関連の遺伝子の用量依存的変化を再現性よく誘発し、これは、筋線維芽細胞への分化転換および活性化の阻害を示唆している。
ラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種し、完全なコンフルエンスまで(〜2週間)増殖させた。その後、培地を、DMEMおよび1ug/mLのSHH−N(R&D systems)を有する0.5%のウシ胎仔血清に切り替えた。細胞を、24時間SHH−Nおよび化合物(シクロパミン 5μM(陽性対照)、イトラコナゾール 1μM))で処理した。細胞を、簡潔なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。RNAを、RNeasyのキット(Qiagen)を使用して抽出し、cDNAを、SuperScript III First−Strand Synthesisのキット(Life Technologies)を使用して増幅させた。qPCRを、SYBR green mastermix(Takara)を使用して実行された。PTCH1(protein patched homolog 1)およびGLI1(GLIファミリーのジンクフィンガー1)のmRNAの相対レベルは、イトラコナゾールがラットの肝星細胞中のヘッジホッグのシグナル伝達を阻害することを示した。
COL1−GFP HSC(コラーゲン遺伝子座にノックインされたGFPを有する不死化したマウスの肝星細胞株)を、アッセイ培地(10%のウシ胎仔血清、DMEM)に1ウェル当たり7.55個の細胞で蒔いた。24時間後、細胞を、レンチウイルス粒子で形質導入した。ウイルス粒子での24時間のインキュベーション後、細胞を、新鮮なアッセイ培地に切り替え、48時間インキュベートした。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。レンチウイルスを用いて送達されたshRNAのための構築物を、MISSIONのグリセロールストックとしてSigmaから得た。レンチウイルスを、293T細胞およびパッケージングベクターpMD2.GおよびpSPAX2を使用して包装した。クローン71、12、および95は、SMOに対するshRNAsに対応し、pLKOは非標的shRNAをコード化するプラスミドSCH002である。ラットの肝星細胞におけるSMOのshRNA媒介性のノックダウンおよびヘッジホッグのシグナル伝達の結果として生じる阻害は、イトラコナゾールの抗線維化活性を部分的に繰り返した。
静止したラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間のインキュベーション後、細胞を、24時間様々な用量のイトラコナゾールで処理した。細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。イトラコナゾールは、VEGFR2のグリコシル化および輸送を阻害し、それによって、ラットの肝星細胞中の線維化促進性のVEGFシグナル伝達の阻害を引き起こした。
静止したラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間のインキュベーション後、細胞を、10ng/mLのTGF−β1および示された化合物の組み合わせを含有している星細胞培地に切り替えた。48時間の処理後、細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。3マイクログラムの溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。ラットの肝星細胞中のVEGFおよびヘッジホッグのシグナル伝達の二重の薬理学的阻害は、イトラコナゾールの抗線維化活性を繰り返した。
LX2細胞(不死化したヒトの肝星細胞株、Scot Friedman lab)を、アッセイ培地(10%のウシ胎仔血清、DMEM)に1ウェル当たり105個の細胞で蒔いた。24時間後、細胞を、レンチウイルス粒子で形質導入した。ウイルス粒子での24時間のインキュベーション後、細胞を、新鮮なアッセイ培地に切り替え、48時間インキュベートした。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。レンチウイルスを用いて送達されたshRNAのための構築物を、MISSIONのグリセロールストックとしてSigmaから得た。レンチウイルスを、293T細胞およびパッケージングベクターpMD2.GおよびpSPAX2を使用して包装した。クローン65はSMOを標的とするshRNAに対応し。クローン31および32はVEGFR1を標的とするshRNAにし、クローン86および87はVEGFR2を標的とするshRNAに対応し、およびpLKOは、非標的shRNAをコードするプラスミドSCH002である。
このアッセイの目的は、阻害に代わるものとして基質プローブ(substrate probe)の代謝回転(turnover)を使用して、与えられた化合物によるCyp酵素の可逆阻害を判定することにある。このアッセイは、親薬物の代謝物質を構成する(account for)ために、分離された酵素よりもむしろヒトの肝臓ミクロソームを用いて行われ、これはCyp阻害による潜在的な薬物間相互作用につながる。基質代謝回転(例えばミダゾラムのヒドロキシルミダゾラムへの変換)は、LCMSMS(Q1/Q2=342.2/203.2)によってモニタリングされる。試験化合物は、50μMから始めて50nMまで7点の用量応答曲線において試験される(〜3倍の希釈系列)。Cyp 3A4に関して、陽性対照化合物はケトコナゾールである。
・ 試験化合物および標準の阻害剤の希釈標準溶液(100×)を調製する。
・ ミクロソームを−80℃の冷凍装置から引き出して氷上で解凍し、日付をラベル付けし、使用直後に冷凍装置に戻す。
・ 20μLの基質溶液を対応するウェルに加える。
・ 20μLのPBをブランクウェルに加える。
・ 2μLの試験化合物および陽性対照の希釈標準溶液を対応するウェルに加える。
・ 2μLのMeOHをNo Inhibitorのウェルおよびブランクウェルに加える。
・ HLM希釈標準溶液を調製する。
・ 158μLのHLM希釈標準溶液をインキュベーションプレートのすべてのウェルに加える。
・ 37℃の水浴で約10分間プレートを予め暖める。
・ NADPH補助因子溶液を調製する。
・ 20μLのNADPH補助因子溶液をすべてのインキュベーションウェルに加える。
・ 37℃の水浴で10分間混合し、インキュベートする。
・ 時間点で、400μLの冷たい停止液(ACN中に200ng/mLのトルブタミド)を加えることによって反応を終了させる。
・ 20分間4000rpmでサンプルを遠心分離にかけ、タンパク質を沈澱させる。
・ 200μLの上清を200μLのHPLC水に移し、10分間震動させる。
・ LC/MS/MSによってサンプルを分析する。
このアッセイの目的は、化合物が、ヒトの肝臓ミクロソーム中で可逆的に阻害されたシトクロムP450付加物(機序に基づく抑制(MBI)としても知られる)を形成する能力を確認することにある。競合的なCYP阻害と比較して、CYPの不活性化が、非線形薬物動態に及び薬物間相互作用の可能性を過小評価することにつながりかねないため、MBIが創薬および医薬品開発におけるはるかに大きな関心事であることは認識されている。このアッセイからのデータは、可逆阻害アッセイとともに使用される。TDIアッセイは、親薬物の他に代謝物質のTDI可能性を評価するために、肝臓ミクロソーム中で一般に実行される。読み出し値は、化合物が反応種に変換することを可能にするNADPH(不活性化/TDIセット)を用いる及びNADPH(20分のプレインキュベーション中にタンパク質分解を補正する対照セット)を用いないIC50シフト(shift)である。その後、インキュベーションセットの両方は、NADPH Cypの特異的な基質(Cyp3A4に対してはミダゾラム)を含有している新鮮なアッセイ緩衝液で希釈され、ミダゾラムのヒドロキシル化の阻害は、LC−MS/MS(Q1/Q2=m/z 342.2/203.2)によって測定される。IC50シフト>1.5倍は、20分のプレインキュベーションが性能の増加につながる時間依存性阻害に対して陽性であると考えられる。トロレアンドマイシンは、陽性対照の化合物として使用され、これは>20のTDI IC50シフトを示している。試験化合物は、50μMから始めて50nMまで7点の用量応答曲線において試験される(〜3倍の希釈系列)。
・ 1:1のDMSO/MeOH中で試験化合物および陽性対照の希釈標準溶液(100×)を調製する。
・ ミクロソームを−80℃の冷凍装置から引き出して氷上で解凍する。
・ インキュベーション混合物(incubation mix)を調製し、その147.5μLをインキュベーションプレートのすべてのウェルに加える。
・ 補助因子溶液および基質希釈溶液を調製する。
o 2.5μLの試験化合物および陽性対照の希釈標準溶液を対応するウェルに加える。50μMから50nMまでの7点の用量応答で最終的な化合物濃度
o 2.5μLの1:1のDMSO/MeOHをNICウェルに加える。
・ 37℃で約10分間プレートを予め暖める。
・ 50μLの希釈標準溶液をプレインキュベーションウェルに加える。
・ 50μLの基質希釈溶液をインキュベーションウェルに加える。
・ 37℃の水浴で20分間混合し、プレインキュベートする。
・ 50μLの希釈標準溶液をインキュベーションウェルに加える。
o 50μLの基質希釈溶液をプレインキュベーションウェルに加える。
・ 37℃の水浴で5分間混合し、インキュベートする。
・ 時間点で、冷たい250μLのIS強化した停止液をすべてのウェルに加えることによって反応を終了する。
・ 20分間4000rpmでインキュベーションプレートを遠心分離にかける。
・ 200μLの上清を200μLのHPLC水へと移し、10分間震動させる。
・ LCMSによってサンプルを分析する。
CYP3A4代謝反応は、CYP3A4の基質としてLuciferin−−IPAを備えるP450−−Glo(商標)CYP3A4 Assayを使用することによって評価され、RLU(相対的発光ユニット)として表わされる。PXR活性化は、ルシフェラーゼ検出試薬、ONE−−Glo(商標)を使用することによって評価され、RLUとして表わされる。発光強度は、DPX2細胞におけるPXR活性化および付随する遺伝子転写の程度に正比例している。化合物は、アッセイにおいて10、1および0.1μMで試験される。誘導の倍率=(化合物処理したサンプルのRLU/RFU)/(ビヒクル処理したサンプルのRLU/RFU)であり、RFUは細胞生存率のシグナルである。RLUは、CYP3A代謝反応およびPXR活性化のシグナルである。0.1%のDMSOはビヒクルとして使用される。細胞生存率は、CellTiter−−Fluor(商標)を使用することによって評価され、RFU(相対的蛍光ユニット)として表わされる。
野生型のCandida albicans(ATCC 10231)を使用し、フルコナゾール、アンフォテリシンB、イトラコナゾールおよびテルビナフィンを、Sigmaから購入し、陽性対照として使用する。
プレートを、20時間35℃の周囲雰囲気でインキュベートする。シーメンスの濁度計を使用して、濁度が0.1(1−5×106CFU/ml)に達するまで、単一のコロニーを滅菌生理食塩水へと懸濁する.この懸濁液を、15mlの円錐においてRPMI1640中で50×希釈し、その後、50mlの円錐においてRPMI1640中でさらに20×希釈する。これは1−5×103CFU/mlの懸濁液を与え、接種菌(inoculum)として使用する。接種菌中の細胞密度を、4.94×103CFU/mlであるとプレートカウントする。
適切なインビトロでのADME特性を有する化合物を、インビボでのPK研究に進める。リード候補が経口的に生体利用可能となる可能性を迅速に評価するために、マウスにおいてスナップショットフォーマットを使用する。スナップショットフォーマットは、標準のビヒクル(例えば水中の5%のPEG/DMSO)中で経口で与えられた単回投与量(典型的に20mg/kg)を含む。化合物をMS分析に直接使用し(infused)、ESI陽性または陰性の様式のいずれかで濃度依存性の固有のMRM(多重反応モニタリング)シグナルを判定する。様々な溶媒勾配を使用するHPLC分析を、有機溶液および水溶液から実行して、望ましいQ1/Q2質量の優れたピーク形状を確かなものとする。製剤は、(イトラコナゾールに対して臨床的に使用されるように)水中に45%のシクロデキストリンを含む。使用され得る他の製剤は、ソルトール(solutol)、Eudragit、MC/Tweenなどである。様々な濃度(10ng/mL〜2000ngng/mL)で化合物でスパイクされた血漿を使用して、標準曲線を作成し、雌マウスのヘパリン処理した血漿を使用して、化合物濃度に対するQ1/Q2質量シグナルの線形範囲を判定する。マウスに化合物を経口で投与し、血漿サンプルを後眼窩の出血(retro−orbital bleeds)によって収集する。5つの時間点を、ヘパリン処理した採取チューブへと集める(30分、1時間、4時間、8時間、24時間)。タンパク質沈殿を実行する。化合物を、冷たいアセトニトリル中に抽出し、MSによって分析する。Nonwinlinを必要に応じてPKモデリングに使用する。
インビボでの抗線維化活性を実証するために、四塩化炭素(CCl4)誘導された肝臓およびブレオマイシン誘導性の肺および皮膚のげっ歯類の線維症モデルを確立する。これらのインビボでのアッセイは、(完全な組織学的アッセイを含んで)完了するまでに6−8週間かかる。典型的な実験は、イトラコナゾール(2−4回分)、1つ又は2つの試験化合物(2−4回分)、ビヒクル、および標準的な治療薬(benchmark treatments)(ピルフェニドンおよびAM−152)で処置される6−8匹の動物の群から成る。AM−152(Amira Pharmaceuticals)は、LPA1(リゾホスファチド酸1)受容体アンタゴニストである。この標的は、マウスのブレオマイシンモデルにおけるIPF系の悪化に関連するものと記載されてきた(British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1699−1713)。WO 2012/078805でより詳細に前に記載されたように、AM−152は、この標的上の高度な化合物である。
9週齢のB6雄マウス(Taconic farms)に、7日間25mg/kgのブレオマイシンを送達する浸透圧ポンプを外科的に移植する。手術の17日後に、マウスを2週間薬物で処置する。薬物治療薬(Drug treatments)を投与する。前に記載した抗線維化薬AM−152およびピルフェニドンを、実薬対照薬として使用する。肺切片をマッソントリクロームおよび続く走査で染色し、8つのランダム場(random fields)を分析のために1動物当たり得る。データは、平均値および平均値の標準誤差として表わされる。染色された肺切片は、修正済のAshcroftのスコアリングシステムに従って分析され、バイアスがない自動画像解析方法を使用する。合計のマッソントリクローム染色された領域を、ImageJにおいてマクロの自動画像解析を使用して生成する。その後、各画像をRGBスタックに変換し、染色された領域に対する閾値は、気道および肺胞などの間隙が除外されるが肺組織のみが解析に含まれるように設定される。その後、合計の染色された領域を、ImageJ内の領域測定の機能を使用することによって判定する。平均のAshcroftスコアおよび平均パーセントの染色された領域の値を、肺線維症の重症度を判定するために分析する。
薬物治療薬を投与する。肝臓切片をSirius Red溶液で染色する。走査後、1動物当たり5つのランダム画像を生成する。Sirius Red染色に対して陽性の合計のパーセント領域を、ImageJにおいてマクロの自動画像を使用して生成する。簡潔には、各画像をRGBスタックに変換し、染色された領域に対する閾値を、核が分析に含まれないように設定する。合計の赤色領域を、ImageJ内の領域測定の機能を使用することによって定量的に判定する。CCl4誘導性の肝臓線維症モデルからの数片の肝臓を、ホモジナイザーおよび鋼球を用いてPBS中で均質化する。壊死組織片を遠心分離によって廃棄し、溶解物の濃度を、260nmでNanodropの吸光度測定によって判定する。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移す。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらす。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化する。
正常な創傷治癒に対するイトラコナゾールおよび試験化合物の効果を、げっ歯類の創傷治癒モデルを使用して評価する。モデルの開始の5日前に、マウスは麻酔をかけ、背中の皮膚の毛をNairを使用して除去する。1日目に、マウスを計量し、折り重ねられた背中の皮膚の全層を穿孔する(合計で2×5mmのダイヤル穴)ことによって、1つの滅菌した生検パンチ(5mmの直径)を作る。創傷の大きさを、キャリパーを使用して毎日測定する。体重を、研究の全体にわたって週2回モニタリングする。1日目に及び研究の終わりまで、薬物治療薬(25mg/kg、イトラコナゾールのSID、25mg/kgのSID試験化合物またはビヒクル)を、5ml/kgに投与量を使用して毎日投与する。7、11および14日目に、各群から動物を安楽死させ、創傷は組織学的分析のために集める。創傷を集めるときに、創傷を、周囲の皮膚の数mmを含んで切り取る。各動物に対して、2片の創傷を集め、組織学的分析のために固定する。
第II相のプラセボ対照の無作為化した二重盲式臨床試験は、びまん性の皮膚病変を有するびまん性皮膚強皮症または全身性強皮症の患者における最適化された抗線維化のイトラコナゾールアナログに関する概念証明を実証している。登録基準を満たす患者は、30の2つの等しい群を構成する。実験の群(arm)には、6か月間毎日、単回の高用量の薬物が与えられ、プラセボの比較対照群には、6か月間毎日、プラセボが与えられる。薬物の単回の高用量を、前臨床効果、前臨床のカニクイザルの毒物学研究および第I相の安全試験のターゲットエンゲージメント(target engagement)に基づいて判定する。主要な評価項目は、包含(inclusion)と毎月の訪問の間のm−RSS(スコア0−51、17の部位)のパーセント変化に基づいた薬物対プラセボの効能の比較である。副次的評価項目は、以下の包含とフォローアップ時間点(1、3および6か月)の間のm−RSSの変化に基づいた薬物対プラセボの効能の比較である;包含および6か月で得られた皮膚生検を使用するヘッジホッグおよびVEGFRの標的遺伝子の発現プロファイルよって判定されるようなターゲットエンゲージメントの評価;皮膚生検を使用する包含および6か月での皮膚厚さの評価;全身性強皮症患者における非皮膚症状の処置の評価;健康状態質問票およびDermatology Quality of Life Indexを使用する生活の質の評価;および副作用の臨床的な及び実験室でのモニタリングを使用する処置の耐性の評価(心臓超音波を使用する陰性変力作用の徴候の評価を含む)。患者の>40%が(ベースラインと6か月での最後の研究訪問との間の≧5.3単位(units)nom−RSSの低下として定義された)m−RSS改善を有する場合、概念実証の確立は成功したといえる。
本研究の目的は、プラセボと比較して、特発性肺線維症の処置のための式(I)および式(II)の化合物の安全性および効能を判定することにある。臨床試験は介入性である。臨床研究参加者の割り当ては無作為化され;介入モデルは並行群間比較試験であり;および研究の二重盲検マスキングがある(被験体、介護者、研究者)。本臨床研究は、第1に努力肺活量の変化率を測定し、第2にAE、生命徴候および臨床検査に基づいて安全性を測定する。
・ 無作為化での40歳から80歳の間の両方の性別。
・ 特発性肺線維症(IPF)と一致する臨床症状を有する。
・ 無作為化の前6か月から48か月未満にIPFの診断を最初に受けた。診断の日付は、IPF/UIPと一致する最初の利用可能なHRCTまたは外科肺生検の日付として定義される。
・ 高分解能CT(HRCT)または外科肺生検(SLB)によって通常型間質性肺線維症(UIP)またはIPFの診断を受けている。
・ HRCT走査上の気腫の範囲より大きな線維性変化(蜂巣状の、網状変化 )の範囲。
・ 実行された場合の経気管支生検、BALまたはSLBに関する代替的な診断を支持する特徴を有していない。
・ スクリーニング時に50%から80%の間のパーセント予測された気管支拡張薬投与後の(post−bronchodilator)FVCを有する。
・ 以下の通り計算された、10%未満の相対差である、スクリーニングと1日目の間の(リットルで測定された)気管支拡張薬投与後のFVCの変化を有する:100%の絶対値(スクリーニングのFVC(L)−1日目のFVC(L))/スクリーニングのFVC(L)。
・ スクリーニング時に(ヘモグロビンおよび高度に関して調節された)30%から80%の間の酸化炭素拡散能(DLCO)を有する。
・ 研究者の見解において、前年を超えるIPF疾患重症度の測定における改善の証拠を有していない。
・ スクリーニング時に6分の歩行試験(6MWT)の間に150メートル以上歩くことができる。
・ スクリーニング時に6MWTの間に2つ以上のパーセント点の酸素飽和度の減少を実証している(これは酸素飽和度レベル>88%を維持するために補給酸素の滴定とともに実行され得る)。
・ 書面のインフォームドコンセントフォームを理解し署名することができる。
・ 研究処置および研究プロトコルの順守の重要性を理解することができる、および研究の全体にわたって、併用薬に関する制限事項を含むすべての研究要件に従う意思がある。
・ 妊娠可能な女性(WOCBP)およびWOCBPと性的に活発である男性は、許容可能な避妊法を使用しなければならない。
i)標的疾患の除外
(1)研究者の見解中において、スクリーニングと(スクリーニングプロセス中の)1日目の間のIPFの著しい臨床的悪化を有する。
(2)スクリーニング時に気管支拡張薬の投与後に0.8未満の1秒間強制呼気容量(FEV1)/FVC比率を有する。
(3)スクリーニング時に、気管支拡張薬の使用前の値と比較して、気管支拡張薬の使用後にFEV1またはFVCあるいはその両方の12%以上の絶対的な増加および200mLの増加によって定義された、気管支拡張薬の反応を有する。
ii)病歴および併発症
(1)肺線維症を引き起こすと知られる臨床的に著しい環境暴露の病歴を有する。
(2)間質性肺疾患の既知の説明(explanation)を有する。
(3)結合組織病の臨床診断を有する。
(4)臨床的に著しい喘息または慢性閉塞性肺疾患を現在有する。
(5)活動性感染の臨床的証拠を有する。
(6)著しい不能に帰着する傾向にある又は今後2年以内に著しい医療的または外科的な介入を必要とする傾向にある悪性の病歴を有する。これは、限局性の癌(例えば基底細胞癌)に対する小さな外科的処置を含んでいない。
(7)研究者の見解において、今後2年以内に被験体の死を結果的にもたらす傾向のあるIPF以外の疾病を有する。
(8)末期肝臓病の病歴を有する。
(9)透析を必要とする末期腎疾患の病歴を有する。
(10)過去6か月以内に不安定な又は悪化している心臓または肺の疾患(IPF以外)の病歴を有する。
(11)過去2年にアルコールまたは物質乱用の病歴を有する。
(12)QT延長症候群及び/又はトルサード・ド・ポアンツ(多形性心室頻拍)の家族歴または個人歴を有する。
(13)スクリーニング前の7日以内に以下の具体的な治療のいずれかを使用した:
(a)国における参加する場所の指標のために市場へ出すことの承認がなされていない薬物として定義された、調査的治療。
(b)限定されないが、アザチオプリン、ボセンタン(bosetan)、アンブリセンタン、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、イロプロスト、インフリキシマブ、ロイコトリエンアンタゴニスト、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、モンテルカスト、テトラチオモリブダート、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、NAC、メシル酸イマチニブ、インターフェロンガンマ−1b、ピルフェニドン、およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む、細胞毒性薬、免疫抑制薬、サイトカイン調節薬、または受容体アンタゴニスト薬剤。
(c)コルヒチン、ヘパリン、およびワルファリン。もし同じ徴候のための臨床的に許容可能な代替的な治療がないときに非IPF徴候に対して与えられる場合に、シルデナフィル(毎日の使用)が使用されてもよく;勃起不全に対する間欠的使用が許可される。
(d)コルチコステロイドの間欠的使用は、急性呼吸不全の悪化に対して許可される。
(e)局所または眼の使用に対してケトコナゾール、シクロスポリンおよびステロイドが許可される。
Claims (14)
- 式(I)または式(Ia)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物であって、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−C 1 −C 10 アルキレン(C 3 −C 8 シクロアルキル)、または、
R2は−C 1 −C 10 アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、−C 1 −C 10 アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 アルキル、−NR13R14、−C 1 −C 10 アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、C 1 −C 10 ハロアルコキシ、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、−C 1 −C 10 アルキレン(NR13R14)、−C 1 −C 10 アルキレン(C 3 −C 8 シクロアルキル)、−C 1 −C 10 アルキレン(C 2 −C 10 ヘテロシクリル)、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 2 −C 10 ヘテロシクリル、C 6 −C 30 アリール、N、O、またはSから選択される1−4のヘテロ原子を含む5−20員のヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がC 2 −C 10 ヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、C 1 −C 10 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 2 −C 10 ヘテロシクリルC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 6 −C 30 アリールC 1 −C 10 アルキル、5−20員のヘテロアリール−C 1 −C 10 アルキル、C 6 −C 30 アリール、およびN、O、またはSから選択される1−4のヘテロ原子を含む5−20員のヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えたC 2 −C 10 複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される、化合物。 - R1は−C 1 −C 10 アルキレン(C 3 −C 8 シクロアルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- R1は−CH2−(シクロペンチル)である、請求項2に記載の化合物。
- R1は−CH(CH2CH3)2である、請求項1に記載の化合物。
- R1は−CH(CH3)CH2CH2R2であり、R2は−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- nは0である、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- nは1または2である、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- R8はそれぞれ、ハロゲン、−CN、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、C 1 −C 10 ハロアルコキシ、およびC 1 −C 10 ハロアルキルから独立して選択される、請求項7に記載の化合物。
- R8はそれぞれClである、請求項8に記載の化合物。
- R5はHである、請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物。
- R5はFである、請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物は、
- 請求項1−12のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 線維症、または線維症を特徴とする障害を処置するための薬剤の製造における、請求項1−12の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462090267P | 2014-12-10 | 2014-12-10 | |
US62/090,267 | 2014-12-10 | ||
US201562117846P | 2015-02-18 | 2015-02-18 | |
US62/117,846 | 2015-02-18 | ||
PCT/US2015/064814 WO2016094570A1 (en) | 2014-12-10 | 2015-12-09 | Small molecule inhibitors of fibrosis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017537937A JP2017537937A (ja) | 2017-12-21 |
JP2017537937A5 JP2017537937A5 (ja) | 2018-12-13 |
JP6706023B2 true JP6706023B2 (ja) | 2020-06-03 |
Family
ID=56108132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017531389A Active JP6706023B2 (ja) | 2014-12-10 | 2015-12-09 | 線維症の小分子阻害剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10336735B2 (ja) |
EP (1) | EP3250036B1 (ja) |
JP (1) | JP6706023B2 (ja) |
KR (1) | KR102548066B1 (ja) |
CN (1) | CN107404878B (ja) |
AU (1) | AU2015360583B2 (ja) |
CA (1) | CA2968874A1 (ja) |
ES (1) | ES2879963T3 (ja) |
HK (1) | HK1249361A1 (ja) |
WO (1) | WO2016094570A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11028078B2 (en) * | 2011-09-07 | 2021-06-08 | The Johns Hopkins University | Itraconazole analogs and use thereof |
US11571431B2 (en) | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
EP3099679B1 (en) * | 2014-02-01 | 2020-05-20 | University of Connecticut | Itraconazole analogues and methods of use thereof |
IL243707A0 (en) | 2016-01-20 | 2016-05-01 | Galmed Res And Dev Ltd | Treatment to regulate the microbiota in the intestine |
US11197870B2 (en) | 2016-11-10 | 2021-12-14 | Galmed Research And Development Ltd | Treatment for hepatic fibrosis |
AU2018321287A1 (en) | 2017-08-20 | 2020-04-02 | University Of Connecticut | Azole analogues and methods of use thereof |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4218458A (en) | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4619931A (en) | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4791111A (en) | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
JPH09505106A (ja) | 1993-11-19 | 1997-05-20 | シエル・インターナシヨネイル・リサーチ・マーチヤツピイ・ベー・ウイ | ポリケトンポリマー組成物 |
US5521186A (en) | 1994-10-27 | 1996-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
TW457240B (en) | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
EP0957101A1 (en) | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
ATE253915T1 (de) | 1999-06-30 | 2003-11-15 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
US6414013B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-07-02 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention |
AU2003243354A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
BRPI0820856A2 (pt) | 2007-12-13 | 2019-05-14 | Siena Bhiotech.S.P.A. | anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos |
WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
JO3182B1 (ar) | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
WO2011088404A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Infinity Pharmaceuticals , Inc | Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors |
WO2012047762A2 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Amplyx Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal agents |
WO2013036866A1 (en) | 2011-09-07 | 2013-03-14 | The Johns Hopkins University | Itraconazole analogs and use thereof |
JP6684490B2 (ja) | 2012-01-09 | 2020-04-22 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 超長相補性決定領域及びその使用 |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
SG11201510011VA (en) * | 2013-06-07 | 2016-01-28 | California Inst Biomedical Res | Small molecule inhibitors of fibrosis |
SG11201509992RA (en) | 2013-06-07 | 2016-01-28 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Dual selective pi3 delta and gamma kinase inhibitors |
-
2015
- 2015-12-09 EP EP15867774.0A patent/EP3250036B1/en active Active
- 2015-12-09 US US15/534,225 patent/US10336735B2/en active Active
- 2015-12-09 KR KR1020177018790A patent/KR102548066B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-09 CA CA2968874A patent/CA2968874A1/en active Pending
- 2015-12-09 WO PCT/US2015/064814 patent/WO2016094570A1/en active Application Filing
- 2015-12-09 ES ES15867774T patent/ES2879963T3/es active Active
- 2015-12-09 AU AU2015360583A patent/AU2015360583B2/en active Active
- 2015-12-09 JP JP2017531389A patent/JP6706023B2/ja active Active
- 2015-12-09 CN CN201580075884.XA patent/CN107404878B/zh active Active
-
2018
- 2018-04-24 HK HK18105350.3A patent/HK1249361A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2017537937A (ja) | 2017-12-21 |
WO2016094570A1 (en) | 2016-06-16 |
EP3250036A1 (en) | 2017-12-06 |
US20170362211A1 (en) | 2017-12-21 |
CN107404878A (zh) | 2017-11-28 |
HK1249361A1 (zh) | 2018-11-02 |
EP3250036A4 (en) | 2018-06-27 |
CA2968874A1 (en) | 2016-06-16 |
AU2015360583B2 (en) | 2020-01-23 |
CN107404878B (zh) | 2021-03-30 |
ES2879963T3 (es) | 2021-11-23 |
KR20170091154A (ko) | 2017-08-08 |
KR102548066B1 (ko) | 2023-06-26 |
EP3250036B1 (en) | 2021-05-12 |
US10336735B2 (en) | 2019-07-02 |
AU2015360583A1 (en) | 2017-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9981956B2 (en) | Small molecule inhibitors of fibrosis | |
JP6706023B2 (ja) | 線維症の小分子阻害剤 | |
JP6792014B2 (ja) | 嚢胞性線維症を処置するための新規化合物およびこれらの医薬組成物 | |
CN105073738B (zh) | 作为钠通道调节剂的喹啉及喹喔啉酰胺类 | |
JP6759514B2 (ja) | ブロモドメインに対して活性な化合物 | |
US10905665B2 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
TWI649325B (zh) | 用於治療囊狀纖維化之新穎化合物及其醫藥組合物 | |
RU2734261C2 (ru) | Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний | |
US9458147B2 (en) | Sulfonamide compounds and uses as TNAP inhibitors | |
US8999974B2 (en) | Acyl piperazine derivatives as TTX-S blockers | |
JPWO2007043568A1 (ja) | S1p3受容体拮抗剤 | |
JP2021526123A (ja) | オートタキシン阻害剤とその使用 | |
JP2012515712A (ja) | Cb2受容体作動活性を有するn−置換飽和ヘテロ環スルホン化合物 | |
US20190070154A1 (en) | New methods of use for an anti-diarrhea agent | |
JP2014514246A (ja) | プロテアーゼ活性化受容体2(par2)拮抗薬 | |
JP2010522156A (ja) | 5−HT2c作動薬としてのピリミド[4,5−d]アゼピン誘導体 | |
CA3159032A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
JP2024519482A (ja) | 抗がん活性を有するフェニル-o-キノリン、キナゾリン、チエノピリジン、チエノピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181102 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181102 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191125 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20200227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200420 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200514 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6706023 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |