CN107404878B - 纤维化的小分子抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗纤维化疾病的化合物和组合物。

Description

纤维化的小分子抑制剂
背景技术
纤维化，通常被定义为过量结缔组织的产生，是由于多种潜在疾病而发生的。慢性炎症或组织损伤/重塑是典型的诱发纤维化的事件。具体的疾病实例包括特发性肺纤维化(IPF)、与酒精性和非酒精性肝硬化的后期相关的肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化以及由异常创伤愈合导致的瘢痕疙瘩形成[Wynn,T.A.(2004)Nature Reviews Immunology.4:583-594；Friedman,S.L.(2013)Science Translation Medicine.5(167):1-17]。另外，纤维化是与慢性自身免疫病相关的关键病理学特征，该慢性自身免疫病包括类风湿性关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮和硬皮病。代表迫切未满足的医疗需求的疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、硬皮病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化。预计NASH相关肝纤维化的增加的发病率直接与2型糖尿病和肥胖症的发病率并列。
硬皮病是一种罕见的慢性自身免疫病，其特征在于正常组织被致密的厚纤维组织替代。尽管硬皮病的确切根本原因未知，但该疾病通常涉及免疫细胞介导的皮肤肌成纤维细胞的活化，从而导致过量细胞外基质蛋白(例如，I型胶原蛋白)的沉积，这导致皮肤变厚，并且在一些情况下导致多个器官的硬化和最终衰竭。目前，硬皮病尚没有治愈性方法。其治疗仅限于尝试控制症状，并且通常需要方法的联合。尽管局限于皮肤的硬皮病通常不危及生命，但影响多个内脏器官的系统性硬皮病可能是威胁生命的疾病。
发明内容
在一个方面，本文提供了具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000021
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000022
R2为烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000031
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000032
R2为烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH2-(环烷基)。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH2-(环戊基)。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为0。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为1且R8为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2且每个R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2且每个R8为卤素。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R5为H。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R5为卤素。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R5为F。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000041
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000042
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000043
Figure BDA0001375401960000044
每个R7独立地选自卤素和烷基；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；且
m选自0、1和2。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000051
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000052
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000053
Figure BDA0001375401960000061
每个R7独立地选自卤素和烷基；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；且
m选自0、1和2。
在一些实施方案中为式(II)或(IIa)化合物，其中R4为-CH3。在一些实施方案中为式(II)或(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000062
在一些实施方案中为式(II)或(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(II)或(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(II)或(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2且R2为H。在一些实施方案中为式(II)或(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2且R2为-CH3。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000071
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000072
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R5独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R6独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R7独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4；
其中至少一个p、q或t不是0。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000081
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000082
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R5独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R6独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R7独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4；
其中至少一个p、q或t不是0。
在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中p为1。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中q为0。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中t为0。
在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中q为1。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中q为1且R6为烷基。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中q为1且t为0。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中q为1，R6为烷基，且t为0。
在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中t为1。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中t为1且R7为卤素。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中t为1且q为0。在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中t为1，R7为卤素，且q为0。
在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)化合物，其中p为0。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000091
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000092
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000093
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000094
Figure BDA0001375401960000101
R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；
每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R23为H。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000102
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000111
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000112
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000113
Figure BDA0001375401960000114
R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；
每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R23为H。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000121
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000122
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000123
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000124
Figure BDA0001375401960000125
R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；
每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R23为H。
在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3；其中R20和R22中的至少一个不是Cl。在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000131
在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000132
在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000133
在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000134
且R2为H。在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000135
且R2为H。在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000136
且R2为H。在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000141
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000142
-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000143
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R10为H或烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20选自H、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；
R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R24为H。
在另一方面，本文提供了具有以下结构式(Va)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000151
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000152
-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000153
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R10为H或烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20选自H、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；
R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R24为H。
在一些实施方案中为式(V)或(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(V)或(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤素。在一些实施方案中为式(V)或(Va)化合物，其中R20独立地选自H、Cl、Br、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(V)或(Va)化合物，其中R20独立地选自H和Cl。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000161
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000162
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000171
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000172
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIb)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000181
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000182
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIc)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000191
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000192
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中n为0。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R8为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R8为卤素。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R8为Cl。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R5为H。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R5为卤素。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R5为F。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000201
在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000202
本文还提供了一种药物组合物，其包含如以上和以下描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了一种治疗受试者的纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的方法，该方法包括对受试者施用治疗有效量的如以上和以下描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化为肝纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化或心脏纤维化。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物治疗肝纤维化的方法，其中该肝纤维化与酒精性或非酒精性肝硬化的后期相关。
本文还提供了一种使用式(I)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化为特发性肺纤维化。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物治疗疾病的方法，其中以纤维化为特征的疾病或病症为慢性自身免疫病。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病为类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病和系统性红斑狼疮。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病为硬皮病。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是由异常创伤愈合导致的瘢痕疙瘩形成。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化在器官移植后发生。
本文还提供了一种治疗纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的本文所述的化合物联合一种或多种药物剂的组合物。在以上描述的某些实施方案中，所述一种或多种药物剂是抗纤维化剂。在以上描述的某些实施方案中，所述一种或多种药物剂是抗真菌剂。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960000211
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000221
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000222
Figure BDA0001375401960000223
每个R7独立地选自卤素和烷基；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
m选自0、1和2；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IXa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960000231
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000232
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000233
Figure BDA0001375401960000234
每个R7独立地选自卤素和烷基；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
m选自0、1和2；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000241
在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000242
在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000243
在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中n为0。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中n为1且R8为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中n为2且每个R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中n为2且每个R8为卤素。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中n为2且每个R8为F。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000251
在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000252
且R2为H。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000253
且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000254
在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000255
且R2为H。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000256
且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000257
在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000258
且R2为H。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000259
且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中p为0。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中q为0。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中t为0。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中Z1和Z2各自为O。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中-X-Y-为-CH2CH2-。在一些实施方案中为式(IX)或(IXa)化合物，其中-X-Y-为-CH＝N-。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(X)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960000261
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000262
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4；
其中当Z1和Z2均为O时，-X-Y-为-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(Xa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960000271
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000272
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4；
其中当Z1和Z2均为O时，-X-Y-为-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中n为0。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中n为1且R8为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中n为2且每个R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中n为2且每个R8为卤素。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中n为2且每个R8为F。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000281
在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000282
且R2为H。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000283
且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000284
在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000285
且R2为H。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000286
且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000287
在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000288
且R2为H。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000291
且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中p为0。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中q为0。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中t为0。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中Z1和Z2各自为O。在一些实施方案中为式(X)或(Xa)化合物，其中-X-Y-为-CH＝N-。
在另一方面，本文提供了一种治疗纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的式(XI)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体的组合物：
Figure BDA0001375401960000292
其中：
A1和A2独立地选自芳基或杂芳基；
B为
Figure BDA0001375401960000293
C为任选取代的5元或6元杂环基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基含有1至4个氮原子；
D为芳基或杂芳基；
E为芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或烷基；
每个R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、卤代烷基或烷氧基；
X1和X2独立地选自N和CR5；
R5为H、OH、烷基或烷氧基；
每个R6独立地为烷基、卤代烷基、卤代、烷氧基、-亚烷基(NR13R14)或芳基；
每个R8独立地选自烷基、环烷基、杂环基、卤代、羟基、腈、叠氮基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、–亚烷基(杂环基)、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
Y1选自O、NH和NR13；
Y2选自O、CH2、NH和NR13；
n为1、2或3；
m为1或2；
p为1、2、3或4；
q为1、2或3；
r为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
s为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3、4或5；且
v为0、1、2、3或4。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，X1和X2为N。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，X1为CR5且X2为N。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，X1为N且X2为CR5。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，q为1且r为0。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为
Figure BDA0001375401960000311
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为
Figure BDA0001375401960000312
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为
Figure BDA0001375401960000313
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为
Figure BDA0001375401960000314
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为任选取代的5元或6元杂芳基。在式(XI)化合物的以上或以下描述的其他实施方案中，C为任选取代的5元或6元杂环基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为
Figure BDA0001375401960000315
且
R7为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、环烷基、杂环基、-亚烷基(环烷基)或–亚烷基(杂环基)。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为
Figure BDA0001375401960000316
且R7为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、环烷基、杂环基、-亚烷基(环烷基)或–亚烷基(杂环基)。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为
Figure BDA0001375401960000321
且R7为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、环烷基、杂环基、-亚烷基(环烷基)或–亚烷基(杂环基)。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为烷基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为环烷基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为杂环基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为
Figure BDA0001375401960000322
且u为0、1、2、3、4或5。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E选自：
Figure BDA0001375401960000323
W1、W2、W3、W4、W5、W6和W7独立地选自N和CR9；
Z1为NR12、S或O；
Z2为N或CR9；
每个R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、烷基、-SR10、-OR10、-NR10R11、NR10C(O)(烷基)、-NR10C(O)(环烷基)、-NR10C(O)(杂环烷基)、-NR10C(O)(芳基)、-NR10C(O)(杂芳基)、-C(O)NR10R11、-C(O)NR10(环烷基)、-C(O)NR10(杂环烷基)、-C(O)NR10(芳基)、-C(O)NR10(杂芳基)、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)NR11(环烷基)、-NR10C(O)NR11(杂环烷基)、-NR10C(O)NR11(芳基)、-NR10C(O)NR11(杂芳基)、-NR10C(O)O(烷基)、-NR10C(O)O(环烷基)、-NR10C(O)O(杂环烷基)、-NR10C(O)O(芳基)、-NR10C(O)O(杂芳基)、-NR10SO2(烷基)、-NR10SO2(环烷基)、-NR10SO2(杂环烷基)、-NR10SO2(芳基)、-NR10SO2(杂芳基)、-SO2NR10R11、-SO2NR10(环烷基)、-SO2NR10(杂环烷基)、-SO2NR10(芳基)、-SO2NR10(杂芳基)、卤代烷基、芳基和杂芳基；
每个R10和R11独立地选自H和烷基；或者R10和R11与它们所连接至的氮一起形成杂环；且
R12为H、烷基或卤代烷基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，D为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，D选自：
Figure BDA0001375401960000331
W1、W2、W3、W4和W5独立地选自N和CR9；
W6为N或C；且
每个R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、烷基、-SR10、-OR10、-NR10R11、NR10C(O)(烷基)、-NR10C(O)(环烷基)、-NR10C(O)(杂环烷基)、-NR10C(O)(芳基)、-NR10C(O)(杂芳基)、-C(O)NR10R11、-C(O)NR10(环烷基)、-C(O)NR10(杂环烷基)、-C(O)NR10(芳基)、-C(O)NR10(杂芳基)、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)NR11(环烷基)、-NR10C(O)NR11(杂环烷基)、-NR10C(O)NR11(芳基)、-NR10C(O)NR11(杂芳基)、-NR10C(O)O(烷基)、-NR10C(O)O(环烷基)、-NR10C(O)O(杂环烷基)、-NR10C(O)O(芳基)、-NR10C(O)O(杂芳基)、-NR10SO2(烷基)、-NR10SO2(环烷基)、-NR10SO2(杂环烷基)、-NR10SO2(芳基)、-NR10SO2(杂芳基)、-SO2NR10R11、-SO2NR10(环烷基)、-SO2NR10(杂环烷基)、-SO2NR10(芳基)、-SO2NR10(杂芳基)、卤代烷基、芳基和杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的某些实施方案中，D为
Figure BDA0001375401960000341
在式(XI)化合物的以上或以下描述的某些实施方案中，D为
Figure BDA0001375401960000342
在式(XI)化合物的以上或以下描述的某些实施方案中，D为
Figure BDA0001375401960000343
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，Y1和Y2为O。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，m为1。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，p为1、2或3。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，p为1。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4为氢。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是肝纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化或心脏纤维化。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗肝纤维化的方法，其中该肝纤维化与酒精性或非酒精性肝硬化的后期相关。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是特发性肺纤维化。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗疾病的方法，其中以纤维化为特征的疾病或病症是慢性自身免疫病。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病是类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病或系统性红斑狼疮。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病是硬皮病。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是由异常创伤愈合导致的瘢痕疙瘩形成。
本文进一步提供了一种使用式(XI)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化在器官移植后发生。
本文还提供了一种治疗纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的本文所述的化合物联合一种或多种药物剂的组合物。在以上描述的某些实施方案中，所述一种或多种药物剂是抗纤维化剂。在以上描述的某些实施方案中，所述一种或多种药物剂是抗真菌剂。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
具体实施方式
纤维化是一个极为重要却令人惊讶地被忽视的健康问题。在西方国家，所有自然死亡中的近45％归因于慢性纤维增生性疾病。然而，目前只有一种在临床上批准的药物(吡非尼酮)专门针对纤维化的发病机理并且直接表明用于纤维化疾病的治疗。纤维化影响身体几乎每一个组织，并且当其高度进展时，可以导致器官功能失常和死亡。显然，对新型抗纤维化药物的鉴定是尚未得到满足的医疗需求，其将对多种疾病人群中的患者具有显著的有益影响。此外，目前硬皮病尚没有治愈性方法，而治疗仅限于症状控制。
纤维化，通常被定义为过量结缔组织的产生，是由于多种潜在疾病而发生的。慢性炎症或组织损伤/重塑是典型的诱发纤维化的事件。纤维化影响身体几乎每一个组织，并且当其高度进展时，可以导致器官功能失常和死亡。具体的疾病实例包括特发性肺纤维化(IPF)；与酒精性和非酒精性肝硬化的后期相关的肝纤维化；肾纤维化；心脏纤维化；和由异常创伤愈合导致的瘢痕疙瘩形成。另外，纤维化是与慢性自身免疫病相关的关键病理学特征，该慢性自身免疫病包括类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病和系统性红斑狼疮。就此而言，纤维化是一个极为重要却令人惊讶地被忽视的健康问题。实际上，在西方国家，所有自然死亡中的近45％归因于慢性纤维增生性疾病。然而，目前只有一种在临床上批准的药物(吡非尼酮，仅批准在欧洲用于治疗IPF)专门针对纤维化的发病机理并且直接表明用于纤维化疾病的治疗。遗憾的是，吡非尼酮具有显著的肝和胃肠副作用，因此建议用吡非尼酮治疗的患者避免直接暴露于阳光，因为已知这会引起光敏反应，从而导致皮疹、皮肤干燥或瘙痒。最近，溶血磷脂酸1(LPA1)拮抗剂(例如，AM-152)已被证明在IPF的临床前模型中是有效的。然而，AM-152的临床效力仍有待证明。显然，对新型抗纤维化药物的鉴定是一个重要的尚未得到满足的医疗需求，其将对多种疾病人群中的患者具有显著的有益影响。
尽管可以在给定组织或器官中引起纤维化过程的疾病和诱因具有多样性，但在迄今研究的所有情况下存在共同的生化和细胞机理。在损害或炎性损伤后，固有的成纤维细胞(在某些情况下，募集的、已经经历上皮向间质转变的来源于骨髓的循环纤维细胞或上皮细胞)被激活并“转分化”为表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞，其分泌创伤修复所需的细胞外基质(ECM)成分。在肝纤维化的情况下，被称为静息肝星形细胞(HSC)的固有周细胞群体“转分化”成产生I型胶原蛋白的、表达α-SMA的、纤维发生的、“活化的”HSC。转化生长因子β1(TGF-β1)介导的Smad 3/4信号传导通常驱使固有的成纤维细胞或HSC转分化为肌成纤维细胞或活化的HSC，并在后者群体中刺激ECM成分的产生。血小板衍生生长因子(PDGF)也充当驱使细胞活化和增殖的共同促纤维化细胞因子。
用于治疗进行性纤维化疾病的一种治疗性方法是针对于众多的复杂病因免疫过程中的一种。此方法受到机理明确性的缺乏和基础疾病的潜在恶化的限制。用于治疗不同纤维化疾病的一种有吸引力的替代方法是直接针对于转分化途径，该途径负责静息成纤维细胞与活化的促纤维化肌成纤维细胞的相互转化。能够阻断成纤维细胞向活化肌成纤维细胞转化的药物可以在受伤或损伤(例如，心肌梗死)后预防性地施用，或在能够修复的器官疾病的早期(例如，肝纤维化、IPF或硬皮病)治疗性地施用。TGF-β1产生的直接抑制剂(例如，吡非尼酮)不是慢性给药的理想候选物，并且对自身免疫病的治疗而言是特别不可取的，因为它们有恶化自身免疫反应的可能。可替代地，能够诱导存在的肌成纤维细胞向静息细胞命运逆转的药物将在多种组织类型中的纤维化治疗中具有广泛的应用性，并可能潜在地在疾病后期有效。
已经使用初级人肺成纤维细胞和初级啮齿动物HSC建立了高含量成像试验，其使得能够鉴定抑制肌成纤维细胞形成/活化或诱导活化肌成纤维细胞向静息成纤维细胞状态逆转的小分子。已经确定了在适用于高通量小分子筛选的小型化(384孔板)形式中促进稳健的体外转分化的条件(包括血清饥饿和后续TGF-β处理)。抑制试验基于与成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化相关的α-SMA免疫荧光染色和细胞形态学变化。使用选择性ALK-5TGF-β1受体抑制剂(SB-43154)为阳性对照，该抑制试验已被用于开始筛选一批约100,000种小分子，这批小分子由生物活性小分子和基于2D和3D结构多样性以及内在“类药性”性质汇集的多样性集合组成。初步筛选导致鉴定出多个先前确定的抗纤维化分子。由于已知的脱靶毒性问题或证实的体内效力缺乏，这些分子中的大多数具有有限的临床实用性。然而，除这些外，三唑抗真菌剂伊曲康唑也被鉴定为肌成纤维细胞形成的高度有效的抑制剂(在远低于与成纤维细胞或其他对照细胞类型中的毒性相关的剂量的剂量下)。
通过使用生化方法(即，Western印迹和RT-PCR)分析与成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化相关的多个基因的表达变化，在体外证实了伊曲康唑的活性。使用药理学方法，此分子的抗纤维化活性的机理基础已经被确定为hedgehog信号传导和血管内皮生长因子(VEFG)受体糖基化/运输的双重抑制(单独的任一活性均不是足够的)。令人鼓舞地，确定了伊曲康唑的活性适用于人和啮齿动物细胞类型，以及来源于多种组织类型(例如，肺、肝、皮肤、心脏)的细胞。使用吡非尼酮和AM-152作为基准对照化合物，证明伊曲康唑在博来霉素诱发的肺和四氯化碳诱发的肝纤维化小鼠模型中都具有效力。就此而言，FDA批准的药物伊曲康唑已经被确定为开发用于治疗多种纤维化相关疾病的新的一类药物的新型先导物。
此药物作为抗纤维化药物，特别是在治疗肝纤维化中的应用的潜在限制是已知的肝毒性特征，该特征与1,2,4三唑部分的N4对血红素铁的配位相关，其导致P450酶(最显著的是Cyp3A4)的抑制，这是与伊曲康唑的VEGF和Hgh活性不同的活性。就此而言，旨在鉴定具有有利的肝毒性特征并且抗纤维化效力进一步改善的最优化伊曲康唑类似物的药物化学工作已经开始。从最初的一组约30种伊曲康唑类似物(其中N4的pKa降低或N4氮被碳取代)中，已经鉴定了几种候选先导物，其中Cyp抑制活性消除而体外抗纤维化活性得到保留。值得注意的是，这些化合物的药代动力学性质与母体化合物的药代动力学性质是可比的。基于观察到的体外活性、体内效力、啮齿动物血清暴露和人暴露数据，预期对于最终临床候选物，效力和/或暴露的5倍改善是所期望的。初步构效关系研究显示，通过在三唑取代基远侧的位点处进行修饰，可以实现效力增强。化学工作正在进行并且将被用于优化效力、暴露(Cmax>5倍体外EC50)和毒性特征(基于人脱靶组概况分析、hERG和AMES体外毒性试验以及Cyp诱导/抑制试验)。将用肺和肝啮齿动物纤维化模型对最优化的伊曲康唑类似物证明可重现的疾病改善活性(即，效力等于或大于现有的(吡非尼酮)或未来可能的(AM-152)医疗标准的效力)。
定义
在以下描述中，对某些具体的细节进行了阐述，以便透彻地理解各实施方案。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在其他情形下，没有详细示出或描述公知的结构，以避免对实施方案的不必要的模糊描述。除非上下文另有要求，在整个说明书及其后的权利要求书中，词语“包含”及其变体，诸如“包括”和“含有”应当解释为开放式、包括性含义，即作为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅为了方便，并不解释所请求保护的发明的范围或含义。
在整个说明书中提到“一个实施方案”或“实施方案”意指与该实施方案结合描述的特定的特征、结构或特性包含在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的各个位置出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并不必要均指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。另外，如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非内容另有明确说明，单数形式的“一”、“一个”及“该(所述)”包括复数对象。还应指出的是，除非内容另有明确说明，术语“或(或者)”通常以其包括“和/或”的含义使用。
除非另有说明，否则如本文所使用的下列术语具有以下含义：
“氨基”指-NH2基团。
“氰基”或“腈”指-CN基团。
“羟基(Hydroxy或hydroxyl)”指-OH基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧代”指＝O取代基。
“肟”指＝N-OH取代基。
“硫代”指＝S取代基。
“烷基”指直链或支链的烃链基团，具有1至30个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接。涵盖包含1至30个中的任何数目的碳原子的烷基。包含最多30个碳原子的烷基被称为C1-C30烷基，同样地，例如，包含最多12个碳原子的烷基为C1-C12烷基。包含其他数目的碳原子的烷基(和本文所定义的其他部分)以相似的方式表示。烷基包括但不限于C1-C30烷基、C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基和C4-C8烷基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、烯丙基、丙炔基等等。包含不饱和键的烷基包括烯基和炔基。除非在说明书中另外具体说明，烷基可任选地如下所述被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指如以上针对烷基所述的直链或支链的二价烃链。除非在说明书中另外具体说明，亚烷基可任选地如下所述被取代。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，烷氧基可任选地如下所述被取代。
“芳基”是指由包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系衍生的基团。该芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接的环系。芳基包括但不限于由醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0001375401960000402
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系衍生的芳基。除非在说明书中另外具体说明，术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。
“环烷基”或“碳环”是指稳定的、非芳族的单环或多环碳环状环，其可包括稠合或桥接的环系，其为饱和或不饱和的。代表性的环烷基或碳环包括但不限于，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子的环烷基。单环环烷基或碳环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环的环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。除非在说明书中另外具体说明，环烷基或碳环基团可任选地被取代。环烷基的说明性实例包括但不限于下列部分：
Figure BDA0001375401960000401
“稠合的”是指与存在的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠环为杂环基环或杂芳基环时，在成为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的该存在的环结构上的任何碳原子可被氮原子所替代。
“卤代”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被如上所定义的一个或多个卤素基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外具体说明，卤代烷基可任选地被取代。
类似地，“卤代烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的卤代烷基。除非在说明书中另外具体说明，卤代烷氧基可任选地如下所述被取代。
“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环状环”或“杂环”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24元非芳香族环基团。除非在说明书中另外具体说明，杂环基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接的环系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚-6、21-冠醚-7、氮杂-18-冠醚-6、二氮杂-18-冠醚-6、氮杂-21-冠醚-7和二氮杂-21-冠醚-7。除非在说明书中另外具体说明，杂环基可任选地被取代。杂环烷基也称为非芳香族杂环，其说明性实例包括：
Figure BDA0001375401960000411
Figure BDA0001375401960000421
Figure BDA0001375401960000422
术语杂环烷基还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提到杂环烷基中的碳原子的数目时，在该杂环烷基中的碳原子的数目不同于构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数。除非在说明书中另外具体说明，杂环烷基可任选地被取代。
如本文使用的术语“杂芳基”单独地或组合地是指含有约五个至约十二个骨架环原子的任选取代的芳香族单价基团，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡的杂原子，但不限于这些原子，并且条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。在环中存在两个或更多个杂原子的实施方案中，这两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者这两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自与其他杂原子不同。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选取代的稠合和非稠合的杂芳基基团。术语杂芳基还包括具有五个至约十二个骨架环原子的稠合和非稠合的杂芳基，以及具有五个至约十个骨架环原子的稠合和非稠合的杂芳基。可以通过碳原子或杂原子与杂芳基键合。因此，作为非限制性的实例，咪唑(imidiazole)基团可以通过任何其碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)连接至母体分子。同样，杂芳基可以进一步通过任何或全部其碳原子和/或任何或全部其杂原子被取代。稠合的杂芳基基团可以含有两个至四个稠环，其中连接的环是杂芳环并且其他各个环可以是脂环的、杂环的、芳族的、杂芳族的或其任意组合。单环杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；稠环杂芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；非稠合的联杂芳基包括联吡啶基。杂芳基的其他实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲哚啉基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
Figure BDA0001375401960000431
杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接的环系；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0001375401960000432
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0001375401960000433
基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl或benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0001375401960000434
基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。
上述所有基团可以是取代的或未取代的。如本文所使用的术语“取代的”意指任何上述基团(例如，烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)可进一步被官能化，其中至少一个氢原子被连接非氢原子取代基的键所替代。除非在说明书中具体说明，被取代的基团可包括选自以下的一个或多个取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫代氧基(thiooxy)、烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；在诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被连接杂原子的更高级的键(例如，双键或三键)所替代的任何上述基团，所述杂原子例如为在氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，和在诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NH2、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh所替代的上述任何基团。在上文中，Rg和Rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个还可任选地被一个或多个上述取代基所取代。此外，任何上述基团均可被取代，以包括一个或多个内部氧、硫或氮原子。例如，烷基可被一个或多个内部氧原子所取代，以形成醚或聚醚基团。相似地，烷基可被一个或多个内部硫原子所取代，以形成硫醚、二硫化物等。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上所定义的“烷基”或“被取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)，或以在完全取代和单取代之间的任一水平被取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员将会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团并不旨在引入在空间上不能实现的和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，被取代的烷基包括任选取代的环烷基，而该环烷基反过来又被定义为包括任选取代的烷基，如此可能无限循环)。因此，所述的任何取代基一般应理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，高达约500道尔顿的最大分子量。
“有效量”或“治疗有效量”指作为单剂量或作为系列剂量的一部分施用于哺乳动物受试者并有效地产生所需治疗效果的化合物的量。
对个体(例如，哺乳动物，如人)或细胞的“治疗(处理)”是在试图改变个体或细胞的自然进程中使用的任何类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理性事件或与病原体接触开始后施用药物组合物，并包括病况的稳定化(例如，病况不恶化)或病况的缓解。在其他实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如当个体被怀疑为患有细菌感染时，施用本文所述的组合物)。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移。本文提出的化合物可作为互变异构体存在。互变异构体为通过氢原子的迁移(伴随单键和相邻双键的转换)可相互转化的化合物。在可能发生互变异构化的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体相互转化的一些实例包括：
Figure BDA0001375401960000451
本文所公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物被代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所使用的，术语“代谢的”是指通过其使特定物质被生物体所改变的过程(包括但不限于，水解反应和由酶催化的反应，如氧化反应)的总和。因此，酶可产生化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离巯基。关于代谢的进一步信息可从The Pharmacological Basis of Therapeutics,第九版,McGraw-Hill(1996)中获得。本文所公开的化合物的代谢物可通过以下方法来鉴定：将化合物施用于宿主并对来自该宿主的组织样品进行分析，或将化合物与肝细胞在体外温育并对所得化合物进行分析。这两种方法都是本领域公知的。在一些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程形成，并对应于相应的含羟基化合物。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理活性代谢物。
化合物
在一个方面，本文提供了具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000461
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000462
R2为烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000481
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0001375401960000501
Figure BDA0001375401960000511
Figure BDA0001375401960000512
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000521
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000522
R2为烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000531
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(Ia)化合物：
Figure BDA0001375401960000551
Figure BDA0001375401960000561
Figure BDA0001375401960000562
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000563
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000564
R2为烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为卤素。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为F。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为Cl。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为烷基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为甲基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为乙基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000571
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000572
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000573
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000574
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000575
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000576
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000577
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000578
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000579
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000581
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(II)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000591
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(II)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(II)化合物：
Figure BDA0001375401960000601
Figure BDA0001375401960000611
Figure BDA0001375401960000612
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000613
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000614
R2为烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为卤素。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为F。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为Cl。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为烷基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为甲基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为乙基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000621
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000622
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000623
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000624
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000625
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000626
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000631
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000632
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000633
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000634
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000641
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIa)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000661
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000662
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R5独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R6独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R7独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t选自0、1、2、3和4；
其中至少一个p、q或t不是0。
在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000681
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中每个R5独立地选自-CH2NH2、-CF3和-SO2Me。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中p为1且R5选自-CH2NH2、-CF3和-SO2Me。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中q为0。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中t为0。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中q为0，t为0，p为1，且R5选自-CH2NH2、-CF3和-SO2Me。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中q为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中q为1且R6为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中q为1，t为0，且R6为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中q为1，t为0，p为0，且R6为烷基。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中t为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中t为1且R7为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中t为1，q为0，且R6为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(III)化合物，其中t为1，q为0，p为0，且R7为卤素。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(III)化合物：
Figure BDA0001375401960000701
Figure BDA0001375401960000711
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000712
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000713
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R5独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R6独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R7独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t选自0、1、2、3和4；
其中至少一个p、q或t不是0。
在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000731
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中每个R5独立地选自-CH2NH2、-CF3和-SO2Me。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中p为1且R5选自-CH2NH2、-CF3和-SO2Me。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中q为0。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中t为0。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中q为0，t为0，p为1，且R5选自-CH2NH2、-CF3和-SO2Me。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中q为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中q为1且R6为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中q为1，t为0，且R6为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中q为1，t为0，p为0，且R6为烷基。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中t为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中t为1且R7为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中t为1，q为0，且R6为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IIIa)化合物，其中t为1，q为0，p为0，且R7为卤素。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000751
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000752
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000753
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000761
Figure BDA0001375401960000762
R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；
每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R23为H。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤素；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3；其中R20和R22中的至少一个不是Cl。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R20和R22各自为H。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN和-CH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21为H。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中每个R21为Cl。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为卤素。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为F。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为Cl。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为甲基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为乙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000781
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000782
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000783
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000784
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000785
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000786
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000787
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000788
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000789
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600007810
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007811
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007812
且R2为H。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007813
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007814
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007815
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000791
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000792
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000793
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000794
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000795
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000796
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000797
且R2为H。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000798
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000799
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007910
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007911
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007912
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007913
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007914
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007915
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007916
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007917
且R2为H。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007918
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600007919
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000801
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000802
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000803
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000804
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000805
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000806
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000811
在另一实施方案中为具有以下结构的式(IV)化合物：
Figure BDA0001375401960000812
Figure BDA0001375401960000821
Figure BDA0001375401960000831
Figure BDA0001375401960000841
Figure BDA0001375401960000842
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000843
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000844
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000845
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000846
Figure BDA0001375401960000851
R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；
每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R23为H。
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤素；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3；其中R20和R22中的至少一个不是Cl。
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R20和R22各自为H。
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN和-CH3。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21为H。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中每个R21为Cl。
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为卤素。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为F。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为Cl。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为甲基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为乙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000871
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000872
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000873
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000874
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000875
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000876
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000877
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000878
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000879
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600008710
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008711
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008712
且R2为H。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008713
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008714
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008715
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008716
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008717
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000881
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000882
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000883
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000884
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000885
且R2为H。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000886
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000887
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000888
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000889
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008810
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008811
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008812
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008813
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008814
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008815
且R2为H。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008816
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008817
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008818
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600008819
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000891
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000892
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000893
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000894
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(IVa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000895
在另一实施方案中为具有以下结构的式(IVa)化合物：
Figure BDA0001375401960000901
Figure BDA0001375401960000902
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000903
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000904
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000905
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960000911
Figure BDA0001375401960000912
R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；
每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R23为H。
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤素；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3；其中R20和R22中的至少一个不是Cl。
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R20和R22各自为H。
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN和-CH3。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21为H。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中每个R21为Cl。
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为卤素。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为F。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为Cl。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为甲基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为乙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000931
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000932
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000933
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000934
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000935
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000936
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000937
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000938
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960000939
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600009310
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009311
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009312
且R2为H。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009313
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009314
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009315
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000941
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000942
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000943
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000944
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000945
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000946
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000947
且R2为H。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000948
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000949
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009410
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009411
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009412
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009413
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009414
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009415
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009416
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009417
且R2为H。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009418
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600009419
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000951
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000952
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000953
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000954
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000955
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000956
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(IVb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000961
在另一实施方案中为具有以下结构的式(IVb)化合物：
Figure BDA0001375401960000962
Figure BDA0001375401960000971
Figure BDA0001375401960000972
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960000973
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960000974
-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960000981
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R10为H或烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20选自H、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；
R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R24为H。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R10为H。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R10为烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R10为甲基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R10为乙基。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤素。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R21、R22和R23各自为H。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H和-CN。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H和烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN和-CH3。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20为H。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R20为Cl。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000991
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000992
且R2为H。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000993
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960000994
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001001
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001002
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001003
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001004
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001005
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001006
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001007
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001008
且R2为H。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001009
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010010
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010011
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010012
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010013
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010014
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010015
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010016
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010017
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010018
且R2为H。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010019
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010020
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010021
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001011
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001012
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001013
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001014
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001015
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(V)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001016
在另一实施方案中为具有以下结构的式(V)化合物：
Figure BDA0001375401960001021
Figure BDA0001375401960001022
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(Va)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001023
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001024
-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001025
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R10为H或烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20选自H、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；
R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R24为H。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R10为H。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R10为烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R10为甲基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R10为乙基。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤素。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R21、R22和R23各自为H。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H和-CN。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H和烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN和-CH3。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20为H。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R20为Cl。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001041
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001042
且R2为H。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001043
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001051
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001052
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001053
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001054
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001055
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001056
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001057
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001058
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001059
且R2为H。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010510
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010511
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010512
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010513
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010514
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010515
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010516
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010517
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010518
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600010519
且R2为H。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001061
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001062
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001063
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001064
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001065
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001066
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001067
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001068
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(Va)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001071
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001072
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001073
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为0。
在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为F。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为Cl。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为-CN。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为甲基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为乙基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且每个R8为F。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001091
且R2为H。
在一些实施方案中为式(VI)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001092
且R2为H。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VI)化合物：
Figure BDA0001375401960001093
Figure BDA0001375401960001101
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001102
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001103
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为0。
在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为F。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为Cl。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为-CN。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为烷基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为甲基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为乙基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且每个R8为F。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001121
且R2为H。
在一些实施方案中为式(VIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001122
且R2为H。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VIa)化合物：
Figure BDA0001375401960001131
Figure BDA0001375401960001132
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIb)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001133
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001134
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且n选自0、1、2、3和4。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为0。
在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为F。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为Cl。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为-CN。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为烷基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为甲基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为乙基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且每个R8为F。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001151
且R2为H。
在一些实施方案中为式(VIb)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001161
且R2为H。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VIb)化合物：
Figure BDA0001375401960001162
Figure BDA0001375401960001163
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIc)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001164
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001165
R2为H；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为0。
在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为F。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为Cl。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为-CN。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为烷基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为甲基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为乙基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且R8为卤素。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且每个R8为F。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001191
且R2为H。
在一些实施方案中为式(VIc)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001192
且R2为H。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VIc)化合物：
Figure BDA0001375401960001193
Figure BDA0001375401960001194
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001195
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001196
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001197
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；
X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R15)-和-(CH2)-，其中至少一个X1或X2不是-O-；且
R15为H或烷基。
在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001201
在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001202
且R2为H。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001203
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001204
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001205
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001206
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001207
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001208
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001209
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012010
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012011
在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001211
且R2为H。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001212
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001213
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001214
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001215
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001216
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001217
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001218
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001219
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012110
在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012111
且R2为H。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012112
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012113
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012114
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012115
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012116
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012117
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012118
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012119
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001221
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VII)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VII)化合物：
Figure BDA0001375401960001241
Figure BDA0001375401960001251
Figure BDA0001375401960001252
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001253
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001254
-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001255
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
n选自0、1、2、3和4；
X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R15)-和-(CH2)-，其中至少一个X1或X2不是-O-；且
R15为H或烷基。
在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001261
在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001262
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001263
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001264
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001265
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001266
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001267
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001268
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001271
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001272
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001273
在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001274
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001275
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001276
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001277
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001278
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001279
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012710
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012711
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012712
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012713
在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012714
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012715
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012716
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012717
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012718
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600012719
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001281
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001282
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001283
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001284
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为H。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为-NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为-NH2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为-亚烷基(NR13R14)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为-亚烷基(NH2)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中R5为-CH2NH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(VIIA)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VIIa)化合物：
Figure BDA0001375401960001311
Figure BDA0001375401960001312
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001321
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001322
-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001323
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R10和R11独立地选自H或烷基，其中R10和R11中的至少一个为烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20选自H、F、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；
R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R24为H。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为H且R11为烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为H且R11为甲基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为H且R11为乙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为H且R11为异丙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为烷基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为甲基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为乙基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为异丙基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为烷基且R11为烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R10为甲基且R11为甲基。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤素。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R21、R22和R23各自为H。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H和-CN。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H和烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN和-CH3。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R20为Cl。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001341
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001342
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001343
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001344
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001345
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001346
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001347
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001348
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001349
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001351
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001352
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001353
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001354
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001355
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001356
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001357
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001358
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001359
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013510
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013511
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013512
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013513
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013514
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013515
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013516
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013517
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013518
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013519
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600013520
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001361
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(VIII)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001362
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VIII)化合物：
Figure BDA0001375401960001363
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001375401960001371
其中：
R1为
Figure BDA0001375401960001372
-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001373
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R10和R11独立地选自H或烷基，其中R10和R11中的至少一个为烷基；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
R20选自H、F、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；
R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且
R24为H。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为H且R11为烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为H且R11为甲基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为H且R11为乙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为H且R11为异丙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为烷基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为甲基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为乙基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为异丙基且R11为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为烷基且R11为烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R10为甲基且R11为甲基。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤素。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-CN。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和-C(O)NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R21、R22和R23各自为H。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H和-CN。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H和烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H和烷氧基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H和卤代烷氧基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H和卤代烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H和-SO2R13。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H和-SO2NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自-CN和烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20选自H、Cl、-CN和-CH3。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R20为Cl。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001391
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001392
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001393
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001394
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001395
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001396
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001397
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001398
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001399
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001401
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001402
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001403
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001404
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001405
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001406
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001407
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001408
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001409
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014010
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014011
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014012
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014013
且R2为H。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014014
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014015
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014016
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014017
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014018
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600014019
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001411
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001412
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(VIIIa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001413
在另一实施方案中为具有以下结构的式(VIIIa)化合物：
Figure BDA0001375401960001414
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面为具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001375401960001421
Figure BDA0001375401960001431
Figure BDA0001375401960001441
Figure BDA0001375401960001451
Figure BDA0001375401960001461
Figure BDA0001375401960001462
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960001463
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001464
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960001465
Figure BDA0001375401960001471
每个R7独立地选自卤素和烷基；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
m选自0、1和2；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为卤素。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为F。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为Cl。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为甲基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为乙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，
其中R4为
Figure BDA0001375401960001481
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001482
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001483
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001484
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001485
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001486
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001487
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001488
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001489
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600014810
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600014811
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600014812
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600014813
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600014814
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600014815
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600014816
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001491
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001492
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001493
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001494
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001501
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001502
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001503
且R2为H。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001504
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001505
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001506
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001507
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001508
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001509
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015010
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015011
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001511
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001512
且R2为H。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001513
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001514
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001515
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001516
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001517
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001518
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001519
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015110
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015111
在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015112
且R2为H。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015113
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015114
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015115
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015116
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015117
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015118
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015119
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IX)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015120
且R2为-N(CH3)2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z1为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z1为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z1为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z1为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z1为NH。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z2为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z2为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z2为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z2为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z2为NH。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z2为CH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中Z1和Z2各自为O。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中-X-Y-为-CH2CH2-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中-X-Y-为-CH＝CH-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中-X-Y-为-CH＝N-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IX)化合物，其中-X-Y-为-N＝CH-。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(IX)化合物：
Figure BDA0001375401960001541
Figure BDA0001375401960001542
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(IXa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960001543
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001551
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
R4为卤素、烷基、
Figure BDA0001375401960001552
Figure BDA0001375401960001553
每个R7独立地选自卤素和烷基；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
m选自0、1和2；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为卤素。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为F。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为Cl。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为烷基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为甲基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为乙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001561
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001562
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001563
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001564
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001565
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001566
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001567
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001568
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001569
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001571
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001572
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001573
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001574
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001575
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001576
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001577
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001578
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA0001375401960001579
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600015710
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R4为
Figure BDA00013754019600015711
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001581
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001582
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001583
且R2为H。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001584
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001591
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001592
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001593
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001594
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001595
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001596
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001597
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001598
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001599
且R2为H。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015910
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015911
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015912
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015913
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015914
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015915
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015916
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015917
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015918
在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600015919
且R2为H。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001601
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001602
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001603
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001604
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001605
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001606
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001607
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001608
且R2为-N(CH3)2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z1为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z1为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z1为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z1为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z1为NH。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z2为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z2为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z2为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z2为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z2为NH。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z2为CH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中Z1和Z2各自为O。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中-X-Y-为-CH2CH2-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中-X-Y-为-CH＝CH-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中-X-Y-为-CH＝N-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(IXa)化合物，其中-X-Y-为-N＝CH-。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(IXa)化合物：
Figure BDA0001375401960001621
Figure BDA0001375401960001631
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(X)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960001632
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001633
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4；
其中当Z1和Z2均为O时，-X-Y-为-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001651
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001652
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001653
且R2为H。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001654
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001655
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001656
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001657
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001658
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001659
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016510
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016511
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001661
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001662
且R2为H。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001663
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001664
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001665
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001666
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001667
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001668
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001669
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016610
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016611
在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016612
且R2为H。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016613
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016614
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016615
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016616
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016617
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016618
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016619
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(X)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600016620
且R2为-N(CH3)2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z1为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z1为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z1为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z1为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z1为NH。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z2为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z2为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z2为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z2为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z2为NH。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z2为CH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中Z1和Z2各自为O。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中-X-Y-为-CH2CH2-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中-X-Y-为-CH＝CH-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中-X-Y-为-CH＝N-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(X)化合物，其中-X-Y-为-N＝CH-。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(X)化合物：
Figure BDA0001375401960001691
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(Xa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药或立体异构体：
Figure BDA0001375401960001692
其中：
-X-Y-为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Z1选自O、S、NH和NR13；
Z2选自O、S、CH2、NH和NR13；
R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或
Figure BDA0001375401960001693
R2为H、烷基或-NR13R14；
R3为-OH、烷基或-NR13R14；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
每个R15独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；
每个R16独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；
每个R17独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；且
t独立地选自0、1、2、3和4；
其中当Z1和Z2均为O时，-X-Y-为-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为H。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2，且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH3)2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-OH。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为烷基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为甲基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为乙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NH2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3，且R3为-N(CH3)2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH2CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH2(环烷基)。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH2(环丁基)。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH2(环戊基)。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为-CH2(环己基)。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001711
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001712
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001713
且R2为H。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001714
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001715
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001716
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001717
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001718
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001721
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001722
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001723
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001724
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001725
且R2为H。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001726
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001727
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001728
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001729
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017210
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017211
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017212
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017213
且R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017214
在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017215
且R2为H。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017216
且R2为烷基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017217
且R2为甲基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017218
且R2为乙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA00013754019600017219
且R2为异丙基。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001731
且R2为-NR13R14。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001732
且R2为-NH2。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001733
且R2为-NHCH3。在一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中R1为
Figure BDA0001375401960001734
且R2为-N(CH3)2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为0。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为甲基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为乙基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为甲氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为乙氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷氧基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为-OCF3。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为1且R8为-CF3。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且R8为卤素。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且每个R8为F。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和-CN。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且R8独立地选自卤素和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且R8独立地选自-CN和烷基。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中n为2且两个相邻的R8形成杂环基环。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z1为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z1为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z1为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z1为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z1为NH。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z2为O。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z2为S。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z2为NR13。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z2为N(CH3)。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z2为NH。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z2为CH2。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中Z1和Z2各自为O。
在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中-X-Y-为-CH2CH2-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中-X-Y-为-CH＝CH-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中-X-Y-为-CH＝N-。在以上或以下描述的一些实施方案中为式(Xa)化合物，其中-X-Y-为-N＝CH-。
在另一实施方案中为具有以下结构的式(Xa)化合物：
Figure BDA0001375401960001751
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
此处进一步提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或病况的方法，该方法包括向该受试者施用一种或多种此处鉴定的化合物。该疾病或病况可以是纤维化。该纤维化可以是肝纤维化。该肝纤维化可以是特发性肺纤维化。
此处进一步提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或病况的方法，该方法包括向该受试者施用一种或多种此处鉴定的化合物。该疾病或病况可以是纤维化。该纤维化可以是慢性自身免疫病。该慢性自身免疫病可以是类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病或系统性红斑狼疮。
化合物的制备
本文描述了治疗纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的化合物，及其制备方法。本文还描述了这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物以及药学上可接受的前药。还提供了包含至少一种这样的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物可使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法来合成。可以以线性顺序采用反应来提供所述化合物，或者可使用这些反应来合成片段，随后通过本领域已知的方法进行连接。
用于合成本文所述的化合物的起始材料可以合成或可从商业来源获得，该商业来源例如是但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)。本文所述的化合物及其他具有不同取代基的相关化合物可使用本领域技术人员已知的技术和材料来合成，例如使用描述于诸如以下的技术和材料：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版.,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版.,Vols.A和B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,第3版.,(Wiley 1999)；Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wileyand Sons,1991)；以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.,1989)。(所有这些均通过引用整体并入本文)。用于合成本文所述的化合物的其他方法可见于国际专利公开号WO 01/01982901,Arnold等,Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 12(2002)1687-1690。用于制备本文所公开的化合物的一般方法可从本领域已知的反应得到，并且为了引入在如本文所提供的通式中所见的各个部分，如本领域技术人员所公认的，可通过使用适当的试剂和条件对该反应进行修改。
如果需要，可使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶及色谱法等常规技术来分离和纯化反应产物。这类材料可使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
本文所述的化合物可制备成单一异构体或异构体的混合物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式、反式、同侧、对侧、E型(E)和Z型(Z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化得到的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的复合物(例如结晶的非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会引起外消旋的任何实用方式回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了其中一个或多个原子被替换成具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的事实以外，该同位素标记的化合物与本文所述化合物相同。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。氚标记(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而尤其优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由较高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与多种无机或有机碱和无机与有机酸中的任一种反应形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸单氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，诸如草酸的其他酸虽然本身并非药学上可接受的，但用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间体的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物也包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散性产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物的形式存在。本发明提供通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例来说，可方便地使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，通过从水性/有机溶剂混合物中再结晶来制备本文所述化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。一般而言，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被视为与非溶剂化形式等同。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以多晶型物的形式存在。本发明提供通过施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的具有相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。在某些情况下，诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素使单一晶体形式占优势。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药的形式存在。本发明提供通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供以药物组合物形式施用此类前药来治疗疾病的方法。
前药一般为药物前体，其在施用于个体且随后吸收后经由诸如通过代谢途径转化的某一过程转化为具有活性或活性更强的物质。一些前药在前药上具有使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或修饰，即产生活性药物。因为在一些情况下前药比母体药物更易于施用，前药通常为可用的。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母体药物则不能。在某些情况下，前药在药物组合物中也具有比母体药物改善的溶解度。前药的一个实例是但不限于如本文所述的化合物，其以酯的形式(“前药”)施用以促进跨过其中水溶性对移动性不利的细胞膜输送，但其随后一旦在水溶性有利的细胞内部则代谢水解成羧酸(活性实体)。前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽经代谢以显露活性部分。(参见例如Bundgaard,“Design and Application of Prodrugs”,A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen和Bundgaard编,1991,第5章，113-191，其通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，前药被设计成可逆性药物衍生物，以用作提高药物向位点特异性组织输送的调节剂。迄今为止，前药的设计是为了提高靶向以水为主要溶剂的区域的治疗性化合物的有效水溶性。
另外，本文所述化合物的前药衍生物可通过本文所述或本领域已知的方法制备(关于更多细节，请参见Saulnier等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1994,4,1985)。仅举例而言，可通过使未衍生化的化合物与诸如但不限于氯甲酸1,1-酰氧基烷基酯、碳酸对硝基苯基酯等合适的氨基甲酰化试剂反应来制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式(其中前药在体内代谢产生如本文所述的衍生物)包括在权利要求书的范围内。实际上，一些本文所述的化合物为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)核酸残基的寡核苷酸共价连接至本发明化合物的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药也包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可转化为前药。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分中引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如AdvancedDrug Delivery Reviews 1996,19,115中所概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
Figure BDA0001375401960001831
以及磺酰胺和磷酰胺。
在某些情形下，在任何芳香环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此在芳香环结构上并入合适的取代基可减少、最小化或消除该代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物易发生各种代谢反应。因此在一些实施方案中，将合适的取代基并入结构中将减少、最小化或消除代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适的取代基为卤素或烷基。
在另外的或进一步的实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物在施用于有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生所期望的效果，包括所期望的治疗效果。
药物组合物/制剂
在另一方面，本文提供了包含如本文描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分进行配制，该非活性成分便于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，这些公开文献通过引用并入本文。
本文提供了包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物以及至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物与其他活性成分混合，如在联合治疗中。在其他实施方案中，药物组合物包含其他医学或药学制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂(solution promoter)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在又一些实施方案中，药物组合物包含其他有治疗价值的物质。
本文所使用的药物组合物是指式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物与其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)的混合物，所述其他化学组分例如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。药物组合物有利于将化合物施用于生物体。在实施本文提供的治疗方法或应用的过程中，将治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物的形式施用于待治疗的患有疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其他因素而发生较大变化。化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
本文所述的药物制剂通过适当的给药途径施用于受试者，该给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于：水性液体分散剂、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔解制剂(fast melt formulation)、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、锭剂、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即和控制释放混合制剂。
包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物的药物组合物以常规方式制备，诸如，仅举例而言，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压制方法。
所述药物组合物将包含以游离酸或游离碱的形式或以药学上可接受的盐的形式作为活性成分的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式、无定形相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在或与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
用于口服使用的药物制剂通过以下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后对颗粒混合物进行加工，以得到片剂或锭剂核芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素加入到片剂或锭剂包衣中，用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服给药的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
在某些实施方案中，可采用药物化合物的递送系统，例如，脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘着聚合物。
联合治疗
本文描述的根据式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)的化合物可以与一种或多种额外的抗纤维化剂联合使用。该抗纤维化剂可以是溶血磷脂酸1(LPA1)拮抗剂。该抗纤维化剂可以选自吡非尼酮、尼达尼布、沙立度胺、carlumab、FG-3019、夫苏木单抗、干扰素α、卵磷脂化的超氧化物歧化酶、西妥珠单抗(simtuzumab)、tanzisertib、tralokinumab、hu3G9、huTBTl3_2_1、2126458、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸、aramchol、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、盐酸二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102和RO-5093151。
本文描述的根据式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)的化合物可以与一种或多种额外的唑类抗真菌剂联合使用。该唑类抗真菌剂可以选自咪唑抗真菌剂、三唑抗真菌剂或噻唑抗真菌剂。这类抗真菌剂的实例包括但不限于咪唑衍生物，如咪康唑、酮康唑、克霉唑、氯苄甲咪唑(clomidazole)、氯康唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、咪康唑、奈康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑；三唑衍生物，如氟康唑、膦氟康唑、己唑醇、伊曲康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伏立康唑(voriconzaole)、特康唑、阿巴康唑；和噻唑衍生物，如阿巴芬净。
药物组合物的给药
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、喷雾、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部给药。此外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物及其组合物以任何合适的方式进行给药。给药方式可基于例如是期望进行局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域来进行选择。例如，所述组合物可以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)、通过吸入、体外、局部(包括经皮、眼、阴道、直肠、鼻内)等进行给药。
如果使用的话，组合物的肠胃外给药通常以注射为特征。注射剂可以制备为常规形式，作为液体溶液或者悬浮液，适合于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳剂。用于胃肠外给药的最近修订的方法包括使用缓慢释放或延迟释放系统以保持恒定剂量。
治疗方法
本文还提供了一种治疗受试者的纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的方法，该方法包括对受试者施用治疗有效量的如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了一种使用如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化为肝纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化或心脏纤维化。
本文还提供了一种使用如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物治疗肝纤维化的方法，其中该肝纤维化与酒精性或非酒精性肝硬化的后期相关。
本文还提供了一种使用如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药来治疗纤维化的方法，其中该纤维化为特发性肺纤维化。
本文还提供了一种使用如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物治疗疾病的方法，其中以纤维化为特征的疾病或病症为慢性自身免疫病。
本文还提供了一种使用如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病为类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病和系统性红斑狼疮。
本文还提供了一种使用如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病为硬皮病。
本文还提供了一种使用如本文所描述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是由异常创伤愈合导致的瘢痕疙瘩形成。
本文还提供了一种使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化在器官移植后发生。
本文还提供了一种治疗纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物联合一种或多种药物剂的组合物。在以上描述的某些实施方案中，所述一种或多种药物剂是抗纤维化剂。在以上描述的某些实施方案中，所述一种或多种药物剂是抗真菌剂。
在另一方面，本文提供了一种治疗纤维化、以纤维化为特征的病症或以纤维化为特征的疾病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的式(XI)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体的组合物：
Figure BDA0001375401960001901
其中：
A1和A2独立地选自芳基或杂芳基；
B为
Figure BDA0001375401960001902
C为任选取代的5元或6元杂环基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中该杂环基或该杂芳基含有1至4个氮原子；
D为芳基或杂芳基；
E为芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或烷基；
每个R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、卤代烷基或烷氧基；
X1和X2独立地选自N和CR5；
R5为H、OH、烷基或烷氧基；
每个R6独立地为烷基、卤代烷基、卤代、烷氧基、-亚烷基(NR13R14)或芳基；
每个R8独立地选自烷基、环烷基、杂环基、卤代、羟基、腈、叠氮基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、–亚烷基(杂环基)、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；
每个R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；
Y1选自O、NH和NR13；
Y2选自O、CH2、NH和NR13；
n为1、2或3；
m为1或2；
p为1、2、3或4；
q为1、2或3；
r为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
s为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3、4或5；且
v为0、1、2、3或4。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，X1和X2为N。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，X1为CR5且X2为N。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，X1为N且X2为CR5。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，q为1且r为0。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为
Figure BDA0001375401960001911
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为
Figure BDA0001375401960001921
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A1为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为
Figure BDA0001375401960001922
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为
Figure BDA0001375401960001923
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，A2为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为任选取代的5元或6元杂芳基。在式(XI)化合物的以上或以下描述的其他实施方案中，C为任选取代的5元或6元杂环基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为
Figure BDA0001375401960001924
且
R7为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、环烷基、杂环基、-亚烷基(环烷基)或–亚烷基(杂环基)。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为
Figure BDA0001375401960001925
且R7为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、环烷基、杂环基、-亚烷基(环烷基)或–亚烷基(杂环基)。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，C为
Figure BDA0001375401960001926
且R7为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、环烷基、杂环基、-亚烷基(环烷基)或–亚烷基(杂环基)。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为烷基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为环烷基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为杂环基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为
Figure BDA0001375401960001931
且u为0、1、2、3、4或5。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E选自：
Figure BDA0001375401960001932
W1、W2、W3、W4、W5、W6和W7独立地选自N和CR9；
Z1为NR12、S或O；
Z2为N或CR9；
每个R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、烷基、-SR10、-OR10、-NR10R11、NR10C(O)(烷基)、-NR10C(O)(环烷基)、-NR10C(O)(杂环烷基)、-NR10C(O)(芳基)、-NR10C(O)(杂芳基)、-C(O)NR10R11、-C(O)NR10(环烷基)、-C(O)NR10(杂环烷基)、-C(O)NR10(芳基)、-C(O)NR10(杂芳基)、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)NR11(环烷基)、-NR10C(O)NR11(杂环烷基)、-NR10C(O)NR11(芳基)、-NR10C(O)NR11(杂芳基)、-NR10C(O)O(烷基)、-NR10C(O)O(环烷基)、-NR10C(O)O(杂环烷基)、-NR10C(O)O(芳基)、-NR10C(O)O(杂芳基)、-NR10SO2(烷基)、-NR10SO2(环烷基)、-NR10SO2(杂环烷基)、-NR10SO2(芳基)、-NR10SO2(杂芳基)、-SO2NR10R11、-SO2NR10(环烷基)、-SO2NR10(杂环烷基)、-SO2NR10(芳基)、-SO2NR10(杂芳基)、卤代烷基、芳基和杂芳基；
每个R10和R11独立地选自H和烷基；或者R10和R11与它们所连接至的氮一起形成杂环；且
R12为H、烷基或卤代烷基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，D为芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，E为杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，D选自：
Figure BDA0001375401960001941
W1、W2、W3、W4和W5独立地选自N和CR9；
W6为N或C；且
每个R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、烷基、-SR10、-OR10、-NR10R11、NR10C(O)(烷基)、-NR10C(O)(环烷基)、-NR10C(O)(杂环烷基)、-NR10C(O)(芳基)、-NR10C(O)(杂芳基)、-C(O)NR10R11、-C(O)NR10(环烷基)、-C(O)NR10(杂环烷基)、-C(O)NR10(芳基)、-C(O)NR10(杂芳基)、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)NR11(环烷基)、-NR10C(O)NR11(杂环烷基)、-NR10C(O)NR11(芳基)、-NR10C(O)NR11(杂芳基)、-NR10C(O)O(烷基)、-NR10C(O)O(环烷基)、-NR10C(O)O(杂环烷基)、-NR10C(O)O(芳基)、-NR10C(O)O(杂芳基)、-NR10SO2(烷基)、-NR10SO2(环烷基)、-NR10SO2(杂环烷基)、-NR10SO2(芳基)、-NR10SO2(杂芳基)、-SO2NR10R11、-SO2NR10(环烷基)、-SO2NR10(杂环烷基)、-SO2NR10(芳基)、-SO2NR10(杂芳基)、卤代烷基、芳基和杂芳基。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的某些实施方案中，D为
Figure BDA0001375401960001951
在式(XI)化合物的以上或以下描述的某些实施方案中，D为
Figure BDA0001375401960001952
在式(XI)化合物的以上或以下描述的某些实施方案中，D为
Figure BDA0001375401960001953
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，Y1和Y2为O。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，m为1。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，p为1、2或3。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，p为1。
在式(XI)化合物的以上或以下描述的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4为氢。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是肝纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化或心脏纤维化。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗肝纤维化的方法，其中该肝纤维化与酒精性或非酒精性肝硬化的后期相关。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是特发性肺纤维化。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗疾病的方法，其中以纤维化为特征的疾病或病症是慢性自身免疫病。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病是类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病或系统性红斑狼疮。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗慢性自身免疫病的方法，其中该慢性自身免疫病是硬皮病。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化是由异常创伤愈合导致的瘢痕疙瘩形成。
本文进一步提供了一种使用本文所述化合物治疗纤维化的方法，其中该纤维化在器官移植后发生。
实施例
缩写列表
如上所使用的，并且在本发明的整篇说明书中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：
ACN 乙腈
Bn 苯基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻
t-Bu 叔丁基
Cbz 氨基甲酸苄酯
Cy 环己基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIC 1,3-二异丙基碳二亚胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMP试剂 戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane reagent)
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基-乙烷
DMSO 二甲基亚砜
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰胺
HPLC 高效液相色谱法
LAH 酸酐锂铝
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MOMCl 甲氧基甲基氯
MOM 甲氧基甲基
MS 质谱法
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
SPHOS 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
RT 室温
TBS 叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl 叔丁基二甲基硅烷基氯化物
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓
TEOC 2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TMG 1,1,3,3-四甲基胍
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱法
XPHOS 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
用于制备本发明化合物的通用实施例
用于本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或修改以下描述的方法，其明显的化学等同物，或者，例如，如以下文献中所述来制备：The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人编.Thieme publishers(2001-2008)。试剂和反应选项的细节也可以通过使用商业计算机搜索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)进行结构和反应搜索而获得。
以下反应流程A、B和C详述了与本文描述的化合物合成有关的中间体的合成。
流程A：外消旋二醇(E)的合成：
Figure BDA0001375401960001981
向配备有冷凝器和Dean-stark的250mL三颈圆底烧瓶中加入中间体-A(25.0g)、丙酮(75.0mL)、PTSA.H2O(0.75g)和石油醚(75.0mL)。将混合物在回流温度下搅拌12h并通过TLC(己烷:乙酸乙酯(5:5))监测。将反应混合物冷却至室温并加入0.75g乙酸钠。将混合物在室温下搅拌30分钟。滗析有机层并减压浓缩，得到粗液体——中间体-B(27.0g，75.2％)。
向配备有氯化钙防护管的500mL三颈圆底烧瓶中加入在氯仿(185mL)中的中间体-B(25.0g)。加入TEA(79.0mL)并将反应冷却至0℃。将中间体-C(47.0g)逐批充入到混合物中，并将之在室温下搅拌5h。通过TLC(己烷:乙酸乙酯(5:5))监测反应。用水(200mL)洗涤反应混合物，并用CHCl3(50mL x 2)反萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗油。将油通过柱色谱法(含6％乙酸乙酯的己烷)纯化获得中间体-D(21.0g，38.6％)。
向配备有磁力搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中加入在THF(100mL)中的中间体-D(21.0g)。将反应溶液冷却至0℃，与6N HCl(25.0mL)混合，并在室温下搅拌6h。通过TLC(己烷:乙酸乙酯(5:5))监测反应。反应混合物用水(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液中和。用CHCl3(50mL*2)萃取产物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到稠油——中间体-E(16.0g，88.8％)。中间体-E不经进一步纯化而在合成的下一阶段使用。
中间体光谱数据：
Figure BDA0001375401960001991
流程B：中间体-K的合成：
Figure BDA0001375401960002001
向配备有氯化钙管的100mL三颈圆底烧瓶中加入在DMA(25.0mL)中的中间体-F(5.0g)。逐滴加入氯甲酸苯酯(2.8mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC(己烷:乙酸乙酯(5:5))监测反应。将反应混合物倒入冰水中。所得的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并在真空下干燥以得到纯产物——中间体-G(4.4g，61.1％)。
向配备有氯化钙管的100mL三颈圆底烧瓶中加入在1,4-二氧杂环己烷(20.0mL)中的中间体-G(4.4g)。逐滴加入水合肼(1.37mL)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。通过TLC(己烷:乙酸乙酯(5:5))监测反应。将反应混合物倒入冰水中。通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥，获得纯产物——中间体-H(2.80g，53.8％)。
向配备有冷凝器的100mL三颈圆底烧瓶中加入在n-BuOH(25.0mL)中的中间体-H(2.80g)。加入甲脒(Formimidine)乙酸盐(4.47g)并将反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC监测反应(EtOAc)。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，以得到纯产物——中间体-I(2.5g，86.8％)。
向配备有冷凝器的100mL三颈圆底烧瓶中加入在DMF(30.0mL)中的中间体-I(2.50g)。加入NaOH(1.50g)和仲溴丁烷(5.11g)并将反应混合物在90℃搅拌8h。通过TLC(EtOAc)监测反应。将反应混合物倒入冰水中。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥，获得纯产物——中间体-J(1.45g，49.8％)。
向100mL氢化器容器中加入在MeOH(25.0mL)中的中间体-J(1.45g)。加入10％Pd/C(0.15g)并将反应混合物在室温下在10kg的H2压下氢化过夜。通过TLC(EtOAc)监测反应。反应完成后，通过过滤除去催化剂，并蒸发溶剂以得到稠油。通过柱色谱法(含5％MeOH的MDC)纯化粗产物以得到中间体-K(0.75g，67.5％)。
中间体光谱数据：
Figure BDA0001375401960002011
■流程C：中间体-N的合成
Figure BDA0001375401960002021
在室温下向搅拌的中间体-L(2.0g)在甲苯(30.0mL)中的溶液中充入1H-1,2,3三唑(1.96g)和Na2CO3(3.01g)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。通过TLC(己烷:乙酸乙酯(5:5))监测反应的完成。反应完成后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。获得的有机层用水(50mLx 2)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(含20％乙酸乙酯的己烷)纯化粗产物以得到中间体-M(0.70g，19.2％)。
在室温、氩气氛下向搅拌的中间体-M(1.30g)在甲苯(15.0ml)中的溶液中充入中间体-E(1.50g)。将所得混合物冷却至0℃并向其中逐滴加入三氟甲磺酸(1.80mL)。使混合物升温至室温并搅拌60h。通过TLC(己烷:乙酸乙酯(5:5))监测反应的完成。反应完成后将所得混合物倒入水(25mL)中并用饱和碳酸氢钠溶液中和。用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到稠油。通过柱色谱法(含10％乙酸乙酯的己烷)纯化粗产物以得到中间体-N(0.32g，24.6％)。
中间体光谱数据：
Figure BDA0001375401960002022
Figure BDA0001375401960002031
■流程D：中间体-O的合成
Figure BDA0001375401960002032
将在密封管中的异丙胺和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的混合物在80℃下加热。将反应混合物冷却并纯化，得到中间体-O(92％)。
实施例1：4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-(S)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(180)的合成
Figure BDA0001375401960002033
Figure BDA0001375401960002041
向0℃下的化合物1a(10g，35.3mmol)和吡啶(3.12mL，38.8mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(4.87mL，38.8mmol)。将反应升温至室温并再搅拌2h。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中。通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤并干燥，获得呈棕色固体的化合物2a(13.1g，92％)，该化合物不经进一步纯化直接在下一步骤中使用。LC-MS:m/z 404.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.43(m,4H),7.16-7.26(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,4H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(s,1H),3.79(s,3H),3.31(br s,4H),3.24(br s,4H)。
向化合物2a(13.1g，32.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(50mL)中的溶液中加入水合肼(50-60％，9.72mL，97.2mmol)。将反应混合物加热至回流(110℃)1h，冷却至室温，然后倒入水(150mL)中。通过过滤收集获得的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到呈棕色固体的化合物3a(10.5g，95％)，该化合物不经进一步纯化直接在下一步骤中使用。LC-MS:m/z 342.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.46-7.30(m,2H),7.25(s,1H),6.99-6.92(m,2H),6.93-6.88(m,2H),6.88-6.81(m,2H),4.31(s,2H),3.70(s,3H),3.18-3.17(m,8H)。
向化合物3a(7.65g，22mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中加入甲脒乙酸盐(7.0g，67.0mmol)。将反应混合物在130℃下加热3h，冷却至室温，然后加水(100mL)。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到呈棕色固体的产物4a(6.70g，85％)，该化合物不经进一步纯化直接在下一步骤中使用。LC-MS:m/z 352.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.55-7.42(m,2H),7.14-7.05(m,2H),7.03-6.91(m,2H),6.91-6.81(m,2H),3.70(s,3H),3.35-3.29(m,4H),3.21(br s,1H),3.20-3.11(m,4H)。
向0℃下的(R)-2-丁醇5a(5g，67.3mmol)、Et3N(18.8mL，134.6mmol)和DMAP(822mg，6.73mmol)在DCM(30mL)中的溶液中缓慢加入对甲苯磺酰氯(TsCl)(15.4g，80.7mmol)在DCM中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。经水稀释后，反应混合物用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝10/1)纯化粗产物，得到呈无色液体的产物6a(10.5g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.74(m,2H),7.43-7.31(m,2H),4.58(m,1H),2.46(s,3H),1.68-1.49(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。
向化合物4a(5g，14.2mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中顺序加入K2CO3(3.9g，28.4mmol)、18-冠-6(3.4g，14.2mmol)和6a(3.89g，17.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，之后用水稀释，并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/1)纯化粗产物，得到呈灰白色固体的产物7a(2.1g，36％)。LC-MS:m/z 408.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(s,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,2H),6.98(br s,2H),6.86(d,J＝7.2Hz,2H),,4.29(m,1H),3.79(s,3H),3.37(br s,4H),3.23(br s,4H),1.89(m,1H),1.70(m,1H),1.39(d,J＝5.6Hz,3H),0.90(t,J＝6.0Hz,3H)。
将7a(2.0g，4.91mmol)和48％HBr溶液(10mL)的混合物在回流下加热过夜，然后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3中和。将混合物用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/3)纯化粗产物，得到呈灰白色固体的产物8a(1.26g，65％)。LC-MS:m/z 394.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.64(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),5.77(br s,1H),4.33(m,1H),3.48-3.31(m,4H),3.31-3.07(m,4H),1.89(m,1H),1.75(m,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
向0℃下的(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇9a(5g，37.8mmol)、Et3N(10.5mL，75.6mmol)和DMAP(462mg，3.78mmol)在DCM(20mL)中的溶液中缓慢加入对甲苯磺酰氯(TsCl)(10.8g，56.7mmol)在DCM中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。经水稀释后，反应混合物用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝5/1)纯化粗产物，得到呈无色液体的产物10a(9.39g，87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(tt,J＝6.0,5.1Hz,1H),4.12-3.91(m,3H),3.79(ddd,J＝8.8,5.1,0.7Hz,1H),2.47(s,3H),1.36(s,3H),1.33(s,3H)。
将10a(9.39g，32.7mmol)在甲醇(20mL)和1M HCl水溶液(31mL)中的混合物在室温下搅拌3h。在真空下部分地除去溶剂，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3中和。该混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/3)纯化粗产物，得到呈白色固体的产物11a(6.9g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),4.96(m,1H),3.78-3.59(m,2H),2.48(s,3H),2.26(br s,2H)。
向2-溴苯乙酮12a(10g，50mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入1,2,3-三唑(3.48mL，60mmol)和DIEA(13.2mL，75mmol)。将该混合物加热至回流1h，冷却至室温，然后在真空下除去溶剂。将残余物重新溶解在EtOAc(150mL)中，用水(50mL)、10％柠檬酸(50mL)和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝3/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体的产物13a(1.50g，8.0％)，并且在(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/3)下得到呈黄色固体的产物13b(7.05g，75％)。13a:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-7.93(m,2H),7.76(s,2H),7.72-7.60(m,1H),7.60-7.51(m,2H),5.95(s,2H)。13b:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.59-7.55(m,2H),5.92(s,2H)。
在氮气下，向0℃下的酮13a(0.5g，2.67mmol)和化合物11a(0.72g，2.93mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中缓慢加入TfOH(0.93mL，10.6mmol)。在加入后，将该混合物升温至室温并搅拌60h。通过加入0℃的饱和NaHCO3猝灭反应。用EtOAc萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝3/1)纯化粗产物，得到呈白色固体的顺式产物14a(0.52g g,47.2％)，并且在(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/1)下得到呈浅黄色液体的反式产物14b(0.15g，14.0％)。14a:LC-MS:m/z 416.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.75(m,2H),7.57(s,2H),7.50-7.44(m,2H),7.43-7.34(m,5H),4.77(dd,J＝17.6,14.4Hz,2H),4.21(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.37(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H),2.50(s,3H)。利用Phenomenex LuxCellulose-3柱通过手性HPLC分析测得ee(>98％)：5uL注射1mg/mL(乙醇)：流速，1.0mL/min；流动相，水：CH3CN：乙酸(40:60:0.1)；RT＝3.24min。14b:LC-MS:m/z416.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67-7.59(m,2H),7.58(s,2H),7.44-7.32(m,2H),7.31-7.23(m,5H),4.70(s,2H),4.06(m,1H),3.90(dd,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.81(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),3.72(dd,J＝10.3,6.3Hz,1H),3.55(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),2.42(s,3H)。
向甲苯磺酸盐14a(49mg，0.12mmol)和苯酚8a(43mg，0.11mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入KOH(25mg，0.44mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，该反应混合物用水和DCM稀释，并分离有机相。水相用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/1至1/3)纯化粗产物，得到灰白色固体180(32mg，46％)。LC-MS:m/z 637.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.63(m,3H),7.62-7.54(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.43-7.36(m,3H),7.11-7.03(m,2H),6.96(br s,2H),6.84-6.78(m,2H),4.87(s,2H),4.38(m,1H),4.31(m,1H),3.92(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.85(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.78(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),3.49-3.33(m,5H),3.27(br s,4H),1.89(m,1H),1.75(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；元素分析：理论(C,66.02；H,6.33；N,17.60)；实测(C,65.95；H,6.39；N,17.40)。
实施例2：4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-(R)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(179)的合成
Figure BDA0001375401960002081
以与实施例1所述的制备化合物8a类似的方法，从(S)-2-丁醇5b开始，通过3个步骤获得呈灰白色固体的化合物8b，产率为18.6％。LC-MS:m/z 394.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝9.2Hz,2H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),5.81(br s,1H),4.33(m,1H),3.43-3.29(m,4H),3.29-3.14(m,4H),1.90(m,1H),1.75(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
以与实施例1所述的制备化合物180类似的方法，从甲苯磺酸盐14a和苯酚8b得到化合物179。LC-MS:m/z 637.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(m,3H),7.57(dt,J＝10.1,5.5Hz,2H),7.50-7.34(m,5H),7.05(t,J＝9.8Hz,2H),6.94(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),4.87(s,2H),4.42-4.28(m,2H),3.92(dd,J＝17.5,8.8Hz,1H),3.85(m,1H),3.78(dd,J＝9.4,5.0Hz,1H),3.37(m,5H),3.27(m,4H),1.94-1.82(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例3：4-(4-(4-(4-(((2R,4S)-2-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-(R)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(182)的合成
Figure BDA0001375401960002091
Figure BDA0001375401960002101
以与实施例1所述的制备化合物11a类似的方法，从(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇9b开始，通过2个步骤获得呈白色固体的11b，产率为72.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),4.16-4.04(m,2H),3.99(m,1H),3.78-3.60(m,2H),2.48(s,3H),2.17(br s,2H)。
以与实施例1所述的制备化合物14a和14b类似的方法，制备了15a和15b化合物。得到呈白色固体的15a，产率为45.4％。LC-MS:m/z416.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.74(m,2H),7.57(s,2H),7.50-7.43(m,2H),7.42-7.33(m,5H),4.77(dd,J＝17.6,14.4Hz,2H),4.21(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.37(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H),2.50(s,3H)；利用Phenomenex Lux Cellulose-3柱通过手性HPLC分析测得ee(>98％)：5uL注射1mg/mL(乙醇)；流速，1.0mL/min；流动相，水：CH3CN：乙酸(40:60:0.1)；RT＝2.86min。得到为浅黄色固体的15b，产率为13.5％。LC-MS:m/z 416.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.65(m,2H),7.63(s,2H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,5H),4.74(s,2H),4.11(m,1H),3.96(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H),3.86(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),3.75(dd,J＝10.2,6.5Hz,1H),3.60(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),2.47(s,3H)。
以与实施例1所述的制备化合物180类似的方法，从甲苯磺酸盐15a和苯酚8b获得化合物182。LC-MS:m/z 637.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.62(m,3H),7.63-7.53(m,2H),7.53-7.32(m,5H),7.04(t,J＝9.3Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),4.88(s,2H),4.43-4.25(m,2H),3.92(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),3.77(dd,J＝9.4,5.0Hz,1H),3.45-3.31(m,5H),3.26(m,4H),1.96-1.82(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例4：4-(4-(4-(4-(((2R,4S)-2-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-(S)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(182)的合成
Figure BDA0001375401960002111
以与实施例1-3所述类似的方法，从甲苯磺酸盐15a和苯酚8a获得化合物183。LC-MS:m/z 637.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.61(m,3H),7.57(m,2H),7.47-7.33(m,5H),7.04(t,J＝9.2Hz,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),4.86(s,2H),4.42-4.26(m,2H),3.92(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),3.85(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.78(dd,J＝9.4,5.0Hz,1H),3.37(m,5H),3.26(m,4H),1.96-1.82(m,1H),1.74(m,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例5：4-((2S,4R)-4-((4-(4-(4-(1-仲丁基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-2-(哒嗪-4-基甲基)-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酰胺(121)的合成
Figure BDA0001375401960002121
以与实施例1-4所述类似的方法，从4-溴苯甲酸乙酯和4-甲基哒嗪开始得到化合物121。LC-MS:m/z 691.4(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-0.94(t,3H),1.40-1.42(d,3H),1.70-1.77(m,1H),1.86-1.88(m,1H),3.17-3.27(m,5H),3.35-3.40(m,4H),3.55-3.72(m,1H),3.67-3.69(m,1H),3.81-3.84(m,2H),4.29-4.32(m,3H),5.51-5.68(m,1H),6.09-6.21(m,1H),6.66-6.77.(m,2H),6.88-6.97(m,2H),7.02-7.06(m,2H),7.32-7.33(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.63-7.64(m,1H),7.78-7.85(m,2H),9.02-9.08(m,2H)。
表1中的化合物使用与实施例1-5中所述类似的程序制备。
表1
Figure BDA0001375401960002131
Figure BDA0001375401960002141
Figure BDA0001375401960002151
Figure BDA0001375401960002161
Figure BDA0001375401960002171
Figure BDA0001375401960002181
Figure BDA0001375401960002191
Figure BDA0001375401960002201
Figure BDA0001375401960002211
Figure BDA0001375401960002221
Figure BDA0001375401960002231
Figure BDA0001375401960002241
Figure BDA0001375401960002251
Figure BDA0001375401960002261
Figure BDA0001375401960002271
Figure BDA0001375401960002281
Figure BDA0001375401960002291
Figure BDA0001375401960002301
Figure BDA0001375401960002311
Figure BDA0001375401960002321
Figure BDA0001375401960002331
Figure BDA0001375401960002341
Figure BDA0001375401960002351
Figure BDA0001375401960002361
Figure BDA0001375401960002371
Figure BDA0001375401960002381
实施例6：顺式(±)-4-(4-(4-(4-((4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(199)的合成
Figure BDA0001375401960002382
Figure BDA0001375401960002391
向2-氯-2',4'-二氟苯乙酮(20g，10.5mol)在CH3CN(100mL)中的溶液中加入1,2,3-三唑(9.12mL，15.7mol)和DIEA(18.0mL，21mol)。将反应混合物加热至回流1h，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩，将残余物再溶解于EtOAc(150mL)中，用水(50mL)、10％柠檬酸(50mL)和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝3/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物195(3.97g，17.2％)。LC-MS:m/z 224.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(td,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.77(s,2H),7.12-7.04(m,1H),7.04-6.94(m,1H),5.87(d,J＝3.8Hz,2H)。
向195(3.97g，17.7mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入碘化三甲基氧化锍(5.19g，23mmol)，然后加入20％氢氧化钠溶液(4.6mL)。然后将该反应混合物在60℃下加热4h。反应结束后，用乙酸乙酯(60mL)稀释，并倒入冷冻水中。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并通过快速硅胶柱(洗脱液：己烷/EtOAc＝3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物196(3.68g，87.6％)。LC-MS:m/z 238.01(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,2H),7.55(m,1H),6.80-6.65(m,2H),4.77(dd,J＝14.8,1.4Hz,1H),4.45(dd,J＝14.8,1.3Hz,1H),2.89(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),2.81(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H)。
在0℃下向化合物196(3.68g，15.5mmol)中加入10％v/vH2SO4/H2O溶液(20mL)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3使溶液碱化，然后从EtOAc中萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/1)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的化合物197(2.24g，56.7％)。LC-MS:m/z 256.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,2H),7.50-7.42(m,1H),6.78(ddt,J＝9.7,8.4,1.5Hz,2H),5.18(dd,J＝14.1,1.2Hz,1H),4.98(d,J＝14.1Hz,1H),4.03(dt,J＝11.7,1.4Hz,1H),3.79(dd,J＝11.7,0.6Hz,1H),2.22(br s,1H)。
在0℃下将溴乙醛二乙缩醛(1.70mL，11.0mmol)逐滴加入到197(2.24g，8.78mmol)在甲磺酸(5.7mL)和DCM(50mL)中的搅拌溶液中。加入后，将混合物在室温下升温，搅拌3h，然后倒入冰/饱和NaHCO3的混合物中。该混合物用DCM萃取。合并的有机溶剂经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，通过快速硅胶柱(洗脱液：己烷/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到无色油状物198a(1.72g，54.5％)。LC-MS:m/z 360.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,2H),7.55(td,J＝8.7,6.4Hz,1H),6.91(m,1H),6.85(m,1H),5.16(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.86-4.70(m,2H),4.05(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),3.45(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.28(dd,J＝11.0,5.1Hz,1H)。
向198a(55mg，0.15mmol)和外消旋的8a/8b(60mg，0.15mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液中加入KOH(25mg，0.44mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌2h。在冷却至室温后，将该反应混合物用水和DCM稀释，并且分离有机相。水相用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝1/3)纯化粗产物，得到呈灰白色固体的标题化合物199(22mg，21％)。LC-MS:m/z 637.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.51-7.43(m,2H),7.43-7.32(m,1H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.93-6.80(m,2H),5.33(t,J＝3.1Hz,1H),4.73(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),4.67(d,J＝14.3Hz,1H),4.55(d,J＝14.3Hz,1H),4.39-4.23(m,1H),4.13(d,J＝3.2Hz,2H),4.05(dd,J＝9.4,1.4Hz,1H),3.56(br s,4H),3.40(brs,4H),1.89(m,1H),1.74(m,1H),1.41(d,J＝6.8,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
表2中的化合物使用与实施例6中所述类似的程序制备。
表2
Figure BDA0001375401960002411
实施例7：顺式(±)-1-(4-(4-(4-((4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-异丙基咪唑烷-2-酮(203)的合成
Figure BDA0001375401960002412
如以上方案中所概述的，使用如前述实施例中所述类似的程序制备化合物203。LC-MS:m/z 660.3(M+H)。
表3中的化合物使用与实施例1-7中所述类似的程序制备。
表3
Figure BDA0001375401960002421
生物学实施例
实施例I：生物学试验
使用初级人肺成纤维细胞和初级啮齿动物HSC建立了基于与成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化相关的α-SMA染色和细胞形态学变化的高含量成像试验。确定了在适用于高通量小分子筛选的小型化(384孔板)形式中促进稳健的体外转分化的条件(包括血清饥饿和后续TGF-β处理)。使用选择性ALK-5TGF-β1受体抑制剂(SB-431542)作为阳性对照。为期4天的试验适用于对数量级为100,000的孔进行筛选，并且有利于鉴定选择性抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化的化合物。该试验用于评价从药物化学工作产生的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物。
通过使用生化方法(即，Western印迹和RT-PCR)分析与成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化相关的多个基因的基因表达的变化，证实了伊曲康唑及式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)或(Xa)化合物的活性。使用这些为期4天的试验以4点剂量响应的方式一次评价6种化合物的组。
α-SMA试验
将静息大鼠肝星形细胞接种在用聚-D-赖氨酸包被的384孔板(每个孔350个细胞)中的星形细胞培养基(Sciencell)中。24小时温育后，在肝星形细胞培养基中存在10ng/mL的TGF-β1的情况下，用伊曲康唑处理细胞48小时。在固定并用抗平滑肌肌动蛋白抗体染色后，用Cellomics细胞透视成像读取仪分析细胞形态学。然后分析细胞的a-SMA染色的平均细胞面积或SMA染色的平均荧光强度。在该试验中，伊曲康唑可重现地诱导了平均细胞面积和α平滑肌肌动蛋白染色两者的剂量依赖性减少，表明对肌成纤维细胞转分化和活化的抑制。
暴露于TGFβ和伊曲康唑(Itra)的细胞中纤维化相关蛋白质的Western印迹分析
将人肺成纤维细胞以105个细胞/孔接种于6孔皿中的测定培养基(2％胎牛血清，DMEM)中。24小时温育后，将培养基更换为含有TGF-β1(10ng/mL)的测定培养基，并同时用伊曲康唑(10μM)或媒介物对照处理。温育48小时后，通过短暂的胰蛋白酶化和离心收获细胞。将细胞在Cell Lytic M(Sigma)中裂解，并且通过在260nm处的吸光度读数对裂解物浓度进行归一化。将样品在2X样品缓冲液和10％β-巯基乙醇中煮沸。将三微克裂解物加载到每个凝胶泳道中，然后通过SDS-PAGE在10％Bis-Tris凝胶上分离，然后通过半干式转印仪转移到PVDF膜上。在含Tween-20(0.1％)的TRIS缓冲盐水中的5％乳中封闭后，将膜暴露于合适的第一抗体。将印迹与HRP缀合的第二抗体一起温育，并采用薄膜和SuperSignal WestDura化学发光底物(Pierce)使其可视化。在该试验中，伊曲康唑可再现地诱导了诱导的α平滑肌肌动蛋白水平的剂量依赖性水平降低，表明对肌成纤维细胞转分化和活化的抑制。
用伊曲康唑处理的人肺成纤维细胞的基因表达分析
将人肺成纤维细胞以105个细胞/孔接种于6孔皿中的测定培养基(在DMEM中的2％胎牛血清)中。24小时后，将培养基更换为含有TGF-β1(10ng/mL)和伊曲康唑(500nM)的测定培养基。37℃温育48小时后，通过短暂的胰蛋白酶化和离心收获细胞。使用RNeasy试剂盒(Qiagen)提取RNA，并使用SuperScript III第一链合成试剂盒(Life Technologies)扩增cDNA。然后使用提供有板和试剂的集中于纤维化的RT2Profiler PCR阵列试剂盒进行qPCR反应。每个处理条件每个反应使用N＝1分析数据。数据表示为相对于未用TGF-β1处理的样品的调节倍数。在该试验中，伊曲康唑可再现地诱导了多个纤维化相关基因的剂量依赖性变化，表明对肌成纤维细胞转分化和活化的抑制。
伊曲康唑的抗纤维化活性不是由与抗真菌活性相关的P450抑制造成的。伊曲康唑抑制VEGF和Hedgehog促纤维化信号途径。
用伊曲康唑处理的大鼠肝星形细胞中Hedgehog相关基因的qPCR分析
将大鼠肝星形细胞以105个细胞/孔接种在用聚-D-赖氨酸包被的6孔皿中的星形细胞培养基(Sciencell)中，并使其增殖至完全汇合(约2周)。然后将培养基更换为含1μg/mL SHH-N(R&D systems)的DMEM和0.5％胎牛血清。用SHH-N和化合物(环杷明5μM(阳性对照)、伊曲康唑1μM)处理细胞24小时。通过短暂的胰蛋白酶化和离心收获细胞。使用RNeasy试剂盒(Qiagen)提取RNA，并使用SuperScript III第一链合成试剂盒(LifeTechnologies)扩增cDNA。使用SYBR绿主混合物(Takara)进行qPCR。PTCH1(蛋白质修补同系物1)和GLI1(GLI家族锌指1)mRNA的相对水平表明，伊曲康唑抑制大鼠肝星形细胞中的Hedgehog信号传导。
Smoothened敲减后COL1-GFP HSC的Western印迹分析
将COL1-GFP HSC(GFP敲入胶原蛋白基因座的无限增殖化小鼠肝星形细胞系)以7.55个细胞/孔接种到测定培养基(10％胎牛血清，DMEM)中。24小时后，用慢病毒颗粒转导细胞。与病毒颗粒温育24小时后，将细胞切换至新鲜的测定培养基中并温育48小时。将细胞在Cell Lytic M(Sigma)中裂解，并且通过在260nm处的吸光度读数对裂解物浓度进行归一化。将样品在2X样品缓冲液和10％β-巯基乙醇中煮沸。将等量的裂解物加载到每个凝胶泳道中，然后通过SDS-PAGE在10％Bis-Tris凝胶上分离，然后通过半干式转印仪转移到PVDF膜上。在含Tween-20(0.1％)的TRIS缓冲盐水中的5％乳中封闭后，将膜暴露于合适的第一抗体。将印迹与HRP缀合的第二抗体一起温育，并采用薄膜和SuperSignal West Dura化学发光底物(Pierce)使其可视化。用于慢病毒递送的shRNA的构建体以MISSION甘油储备物的形式从Sigma获得。采用293T细胞和包装载体pMD2.G和pSPAX2包装慢病毒。克隆71、12和95对应于针对SMO的shRNA，pLKO是编码非靶向shRNA的质粒SCH002。shRNA介导的SMO敲减和所导致的大鼠肝星形细胞中Hedgehog信号传导的抑制部分地说明(recapitulated)了伊曲康唑的抗纤维化活性。
用伊曲康唑处理后VEGFR2迁移模式的Western印迹分析
将静息大鼠肝星形细胞以105个细胞/孔接种在用聚-D-赖氨酸包被的6孔皿中的星形细胞培养基(Sciencell)中。温育24小时后，用不同剂量的伊曲康唑处理细胞24小时。通过短暂的胰蛋白酶化和离心收获细胞。将细胞在Cell Lytic M(Sigma)中裂解，并且通过在260nm处的吸光度读数对裂解物浓度进行归一化。将样品在2X样品缓冲液和10％β-巯基乙醇中煮沸。将等量的裂解物加载到每个凝胶泳道中，然后通过SDS-PAGE在10％Bis-Tris凝胶上分离，然后通过半干式转印仪转移到PVDF膜上。在含Tween-20(0.1％)的TRIS缓冲盐水中的5％乳中封闭后，将膜暴露于合适的第一抗体。将印迹与HRP缀合的第二抗体一起温育，并采用薄膜和SuperSignal West Dura化学发光底物(Pierce)使其可视化。伊曲康唑抑制了VEGFR2糖基化和运输，由此导致大鼠肝星形细胞中的促纤维化VEGF信号传导的抑制。
用VEGFR和Hedgehog抑制化合物联合处理的大鼠肝星形细胞的Western印迹分析
将静息大鼠肝星形细胞以105个细胞/孔接种在用聚-D-赖氨酸包被的6孔皿中的星形细胞培养基(Sciencell)中。24小时温育后，将细胞切换至含10ng/mL TGF-β1和指定化合物组合的星形细胞培养基。48小时的处理后，通过短暂的胰蛋白酶化和离心收获细胞。将细胞在Cell Lytic M(Sigma)中裂解，并且通过在260nm处的吸光度读数对裂解物浓度进行归一化。将样品在2X样品缓冲液和10％β-巯基乙醇中煮沸。将三微克裂解物加载到每个凝胶泳道中，然后通过SDS-PAGE在10％Bis-Tris凝胶上分离，然后通过半干式转印仪转移到PVDF膜上。在含Tween-20(0.1％)的TRIS缓冲盐水中的5％乳中封闭后，将膜暴露于合适的第一抗体。将印迹与HRP缀合的第二抗体一起温育，并采用薄膜和SuperSignal West Dura化学发光底物(Pierce)使其可视化。大鼠肝星形细胞中VEGF和Hedgehog信号传导的双重药理学抑制说明了伊曲康唑的抗纤维化活性。
VEFGR1、VEGFR2或SMO敲减后LX2人肝星形细胞的Western印迹分析
将LX2细胞(无限增殖化的人肝星形细胞系，Scot Friedman实验室)以105个细胞/孔接种到测定培养基(10％胎牛血清，DMEM)中。24小时后，用慢病毒颗粒转导细胞。与病毒颗粒温育24小时后，将细胞切换至新鲜的测定培养基并温育48小时。将细胞在Cell LyticM(Sigma)中裂解，并且通过在260nm处的吸光度读数对裂解物浓度进行归一化。将样品在2X样品缓冲液和10％β-巯基乙醇中煮沸。将等量的裂解物加载到每个凝胶泳道中，然后通过SDS-PAGE在10％Bis-Tris凝胶上分离，然后通过半干式转印仪转移到PVDF膜上。在含Tween-20(0.1％)的TRIS缓冲盐水中的5％乳中封闭后，将膜暴露于合适的第一抗体。将印迹与HRP缀合的第二抗体一起温育，并采用薄膜和SuperSignal West Dura化学发光底物(Pierce)使其可视化。用于慢病毒递送的shRNA的构建体以MISSION甘油储备物的形式从Sigma获得。采用293T细胞和包装载体pMD2.G和pSPAX2包装慢病毒。克隆65对应于靶向SMO的shRNA，31和32对应于靶向VEGFR1的shRNA，克隆86和87对应于靶向VEGFR2的shRNA，而pLKO是编码非靶向shRNA的质粒SCH002。
以下表3示出了本文描述的化合物的生物活性(EC50)。将(基于成像和Western的)活性的EC50分级为：+++＝<500nM；++＝500nM至5μM；+＝5至30μM；-＝>30μM；NT＝未测。
表3
Figure BDA0001375401960002471
Figure BDA0001375401960002481
Figure BDA0001375401960002491
Figure BDA0001375401960002501
Figure BDA0001375401960002511
Cyp可逆抑制试验
本试验的目的是使用底物探针转换(turnover)作为抑制的替代物，用给定化合物确定Cyp酶的可逆抑制。该试验使用人肝微粒体而不是分离的酶进行，以解释母体药物的代谢物通过Cyp抑制导致潜在的药物-药物相互作用。通过LCMSMS(Q1/Q2＝342.2/203.2)监测底物转换(例如，咪达唑仑向羟基咪达唑仑的转化)。在从50μM开始至50nM(约3倍稀释系列)的7点剂量响应曲线中对测试化合物进行测试。对于Cyp 3A4，阳性对照化合物是酮康唑。
详细方案如下：
·制备测试化合物和标准抑制剂工作溶液(100×)。
·将微粒体从-80℃冰箱中取出以在冰上融化，标以日期并在使用后立即放回冰箱。
·向对应的孔添加20μL的底物溶液。
·向空白孔添加20μL PB。
·向对应的孔添加2μL的测试化合物和阳性对照工作溶液。
·向无抑制剂孔和空白孔添加2μL MeOH。
·制备HLM工作溶液。
·向温育板的所有孔添加158μL的HLM工作溶液。
·在37℃水浴下预热该板约10min。
·制备NADPH辅因子溶液。
·向所有温育孔添加20μL NADPH辅因子。
·在37℃水浴下混合并温育10分钟。
·在该时间点，通过添加400μL冷终止溶液(ACN中的200ng/mL甲苯磺丁脲)终止反应。
·将样品以4000rpm离心20分钟以使蛋白质沉淀。
·将200μL上清液转移至200μL HPLC水中并摇动10min。
·通过LC/MS/MS分析样品。
Cyp时间依赖性抑制(TDI)试验
本试验的目的是确定化合物在人肝微粒体中形成不可逆抑制的细胞色素P450加合物(adduct)(也称为基于机理的抑制(MBI))的能力。相比于竞争性的CYP抑制，已经认识到MBI在药物发现和开发中受到更大的关注，因为CYP的灭活可以导致非线性药代动力学并低估药物-药物相互作用潜力。来自该试验的数据与可逆抑制试验结合使用。TDI试验通常在肝微粒体中进行，以评价母体药物以及代谢物的PDI潜力。读出值是存在允许将化合物转化为反应性物质的NADPH(灭活/TDI组)和不存在NADPH(用于校正20分钟预温育期间蛋白质降解的对照组)时的IC50变化。然后这两个温育组均用含有NADPH Cyp特异性底物(咪达唑仑用于Cyp3A4)的新鲜测定缓冲液稀释，并通过LC-MS/MS(Q1/Q2＝m/z 342.2/203.2)测量咪达唑仑羟基化的抑制。IC50变化>1.5倍被认为对时间依赖性抑制是阳性的，其中20min预温育导致效力增加。使用醋竹桃霉素作为阳性对照化合物，展现出TDI IC50变化>20。在从50μM开始至50nM(约3倍稀释系列)的7点剂量响应曲线中对测试化合物进行测试。
详细方案如下：
·在1:1DMSO/MeOH中制备测试化合物和阳性对照工作溶液100×)。
·将微粒体从-80℃冰箱中取出以融化。
·制备温育混合物并向温育板的所有孔添加147.5μL。
·制备辅因子溶液和底物稀释溶液。
ο向对应的孔添加2.5μL的测试化合物和阳性对照工作溶液。最终化合物浓度在50μM至50nM的7点剂量响应中。
ο向NIC孔添加2.5μL 1:1DMSO/MeOH。
·将该板在37℃下预热约10min。
·向预温育孔添加50μL辅因子。
·向温育孔添加50μL的底物稀释溶液。
·在37℃水浴下混合并预温育20分钟。
·向温育孔添加50μL辅因子；
ο向预温育孔添加50μL的底物稀释溶液。
·在37℃水浴下混合并温育5分钟。
·在该时间点，通过向所有孔添加250μL IS强化的冷终止溶液终止反应。
·将温育板以4000rpm离心20分钟。
·将200μL上清液转移至200μL HPLC水中并摇动10min。
·通过LCMS分析样品。
PXR(Cyp 3A4)活化试验
通过采用P450-GloTM CYP3A4试验，用萤光素-IPA作为CYP3A4的底物，评价了CYP3A4代谢，并表示为RLU(相对发光单位)。使用萤光素酶检测试剂ONE-GloTM评价PXR活化并表示为RLU。发光的光强度与DPX2细胞中PXR活化和伴随基因转录的程度成正比。在该试验中在10、1和0.1μM下测试化合物。诱导倍数＝(化合物处理的样品的RLU/RFU)/(媒介物处理的样品的RLU/RFU)，RFU是细胞活力的信号。RLU是CYP3A代谢和PXR活化的信号。使用0.1％DMSO作为媒介物。通过使用CellTiter-FluorTM检测细胞活力，并表示为RFU(相对荧光单位)。
活化效力被确定为阴性、弱、适中和强。阴性、弱、适中和强活化剂分别是达到10μMRIF在10μM下产生的响应的<15％、<40％、<69％和>70％的那些活化剂。
白色假丝酵母抗真菌MIC效力测定
采用野生型白色假丝酵母(ATCC 10231)，氟康唑、两性霉素B、伊曲康唑和特比萘芬从Sigma购买并用作阳性对照。
所有测试化合物和氟康唑的最高测定浓度为100μM。氟康唑还在64μg/ml的最高浓度下进行了测试，而两性霉素B和特比萘芬在16和64μg/ml下进行测试。测试化合物以10mM的浓度存在于DMSO储备溶液中。以10mM和6.4mg/ml制备氟康唑在DMSO中的两种储备溶液。以1.6mg/ml和6.4mg/ml制备两性霉素B和特比萘芬在DMSO中的储备溶液。
100X储备溶液的系列稀释：将4μl储备溶液添加至无菌u形底96孔板的行的第一孔中的196μl RPMI1640(MOPS缓冲的，并且没有HEPES和碳酸氢钠)中。其他孔用100μlRPMI1640填充。通过将100μl溶液转移至下一孔并通过移液混合，直至第11孔，连续制得2倍系列稀释液。将第11孔中额外的100μl丢弃。因此，化合物孔含有100μl在RPMI1640中的2×测试浓度的药物。第12孔仅用100μl RPMI1640填充。
将白色假丝酵母3147(ATCC 10231)甘油冷冻储备物在Sabouraud右旋糖琼脂(SDA)上划线。将板在35℃环境气氛下温育20h。将单菌落悬浮在无菌盐水中，直至使用Siemens浊度仪测得浊度达到0.1(1-5×106CFU/ml)。该悬浮液在15ml锥形管中的RPMI1640中稀释50×，然后进一步在50ml锥形管中的RPMI1640中稀释20×。这产生了1-5×103CFU/ml的悬浮液并将其用作接种物。对接种物中的细胞密度进行平板计数，为4.94×103CFU/ml。
MIC测定：在15min内，将100μl制备的细菌接种物添加至含化合物/RPMI1640的板的每个孔中。将板在35℃和环境气氛下温育。在24h和48h时拍摄照片。根据M27-A3方案(临床和实验室标准化学会(Clinical and Laboratory Standards Institute)于2008年1月1日发表的Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Yeasts；Approved Standard-第三版，M27-A3标准)读取氟康唑和两性霉素B的MIC终点。测试化合物和特比萘芬的化合物的MIC(未在M27-A3方案中提及)按其为唑类读取。
小鼠药代动力学(PK)研究
具有合适的体外ADME性质的化合物进一步进行体内PK研究。使用在小鼠中的快照(snapshot)形式快速评价先导候选物的口服可利用的潜力。快照形式涉及在标准媒介物(例如，5％PEG/DMSO水溶液)中口服给予的单剂量(通常为20mg/kg)。将化合物直接注入MS分析中，以确定独特的MRM(多反应监测)信号，该信号以ESI阳性或阴性模式是浓度依赖性的。使用从有机溶液至水溶液的多种溶剂梯度进行HPLC分析，以确保期望的Q1/Q2质量的良好峰形。制剂包括45％环糊精的水溶液(如临床上针对伊曲康唑使用的)。可以使用的其他制剂为solutol、Eudragit、MC/Tween等。使用雌性小鼠肝素化的血浆，使用掺加不同浓度(10ng/mL至2000ng/mL)的化合物的血浆生成标准曲线，以确定Q1/Q2质量信号相对于化合物浓度的线性范围。对小鼠进行化合物的口服给药，通过眼眶后取血收集血浆样品。在5个时间点(30min、1h、4h、8h、24h)收集至肝素化的收集管中。进行蛋白质沉淀。化合物在冷乙腈中萃取并通过MS进行分析。如需要，将Nonwinlin用于PK建模。
实施例II：动物模型
为证明体内抗纤维化活性，建立了四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化及博来霉素诱发的肺和皮肤啮齿动物纤维化模型。这些体内试验耗时6-8周完成(包括完整的组织学分析)。典型的实验由各包含6-8只动物的组组成，这些动物将用伊曲康唑(2-4个剂量)、1或2种测试化合物(2-4个剂量)、媒介物和基准治疗(吡非尼酮和AM-152)来处理。AM-152(AmiraPharmaceuticals)是LPA1(溶血磷脂酸1)受体拮抗剂。该目标已经被描述为与小鼠博来霉素模型中IPF系统的恶化相关(British Journal of Pharmacology(2010),160,1699–1713)。如先前已经在WO 2012/078805中更详细描述的，AM-152在该目标上是先进的(advanced)化合物。
博来霉素诱发的肺纤维化模型
向九周龄的B6雄性小鼠(Taconic farms)中手术植入持续7天递送25mg/kg博来霉素的渗透泵。手术后17天，用药物治疗小鼠两周。施用药物治疗。使用先前描述的抗纤维化药物AM-152和吡非尼酮作为阳性对照药物。用Masson三色染色对肺切片进行染色，并且在扫描后，每个动物取八个随机区域进行分析。数据表示为平均值和标准差(s.e.m.)。根据改良的Ashcroft评分系统，使用无偏差的自动化图像分析方法分析染色的肺切片。使用ImageJ中的自动化图像分析宏生成Masson三色染色总面积。然后将每个图像转化为RGB堆栈(stack)，并且设置染色面积的阈值，使得仅肺组织被包含在分析中而空的间隙如呼吸导管和肺泡被排除在外。然后使用ImageJ内的面积测量功能确定总染色面积。分析平均Ashcroft得分和平均染色面积百分比值以确定肺纤维化的严重程度。
四氯化碳诱发的肝纤维化模型
施用药物治疗。用天狼星红(Sirius Red)溶液对肝切片进行染色。扫描后，每只动物生成5幅随机图像。使用Image J中的自动化图像宏生成天狼星红染色阳性的总面积百分比。简而言之，每幅图像均转化为RGB堆栈，并且设置染色面积的阈值，使得分析中不包含细胞核。使用Image J内的面积测量功能定量确定总红色面积。使用匀浆器和钢球将来自CCl4诱发肝纤维化模型的肝的小片在PBS中匀浆化。通过离心丢弃残渣，并通过在260nm处的Nanodrop吸光度测量确定浓缩的裂解物。将等量的裂解物加载到每个凝胶泳道中，然后通过SDS-PAGE在10％Bis-Tris凝胶上分离，然后通过半干式转印仪转移到PVDF膜上。在含Tween-20(0.1％)的TRIS缓冲盐水中的5％乳中封闭后，将膜暴露于合适的第一抗体。将印迹与HRP缀合的第二抗体一起温育，并采用薄膜和SuperSignal West Dura化学发光底物(Pierce)使其可视化。
啮齿动物创伤愈合模型
使用啮齿动物创伤愈合模型，评价了测试化合物对正常创伤愈合的影响。该模型开始前五天，将小鼠麻醉并用Nair去除背部皮肤毛发。在第1天，将小鼠称重，并通过刺穿折叠的背部皮肤的整个厚度制作一个无菌活检穿孔(5mm直径)(总共2x 5mm转盘(dial)孔)。每天使用卡尺测量创伤的大小。在整个研究期间每周监测体重两次。第1天直至研究结束，使用5ml/kg的给药体积每天施用药物治疗(伊曲康唑为25mg/kg，SID，测试化合物或媒介物为25mg/kg SID)。在第7、11和14天，使来自每组的动物安乐死，并收集创伤用于组织学分析。收集创伤时，将创伤连同几mm的周围皮肤一起切出。对于每只动物，收集并固定两片创伤以用于组织学分析。
实施例III：硬皮病的II期临床研究
带有安慰剂对照的、随机化的双盲II期临床试验显示了优化的抗纤维化伊曲康唑类似物在弥漫性皮肤硬皮病或系统性硬皮病伴弥漫性皮肤累及的患者中的概念验证。满足入选标准的患者组成两个各30人的同等组。实验组每天被给予单次高剂量的药物持续6个月，而安慰剂比较组将每天给予安慰剂持续6个月。药物的单次高剂量根据临床前效力、临床前食蟹猴毒理学研究中的目标契合(engagement)和I期安全性研究来确定。主要结果评价指标是基于入选时与每月访视之间的m-RSS(分数0-51，17个部位)的变化百分比，药物与安慰剂的效力比较。次要结果评价指标是基于入选时与随访时间点(1、3和6个月)之间的m-RSS变化，药物与安慰剂的效力比较；目标契合的评价，其使用在入选时和6个月时获得的皮肤活检物，通过hedgehog和VEGFR靶基因的表达谱分析来确定；使用皮肤活检物对入选时和6个月时的皮肤厚度的评估；在系统性硬皮病患者中对非皮肤症状的治疗的评价；使用健康评价问卷和皮肤病学生活质量指数(Dermatology Quality of Life Index)对生活质量的评价；以及使用副作用的临床和实验室监测对治疗耐受性的评价(包括使用心脏超声对阴性变力性效应的指征的评价)。如果>40％的患者有m-RSS改善(定义为基线与6个月时的最后研究访视之间m-RSS下降≥5.3单位)，则将确定概念验证成功。
精确的目标患者群体由诊断为弥漫性(或重度)皮肤硬皮病(改良的Rodnan皮肤得分m-RSS≥16/51)的患者组成。诊断为局部弥漫性皮肤硬皮病或系统性硬皮病伴弥漫性皮肤累及的患者(由美国风湿病学会(American College of Rheumatology)确定的)是已知的患者亚组。
II期概念验证研究的患者招募的入选和排除标准如下。患者为18岁或以上，有皮肤或系统性硬皮病的诊断记录。需要有指示弥漫性皮肤硬皮病的≥16/51的基线m-RSS。入选需要入选前的心脏超声射血分数得分大于55％(即正常)。如果患者在试验开始前的3个月内已接受有可能干扰病程的药物(例如，甲氨蝶呤、皮质类固醇、环磷酰胺、波生坦(bosetan))的治疗，则患者将被排除。患有严重器官衰竭、慢性肝病(例如，肝硬化、慢性肝炎)、癌症、慢性疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、糖尿病、HIV)或具有异常血液化学的患者将被排除。在入选前不到4周内有过重大手术的患者将被排除。如产品说明书中说明的，禁忌伊曲康唑的患者将被排除。具体而言，有心室功能障碍(例如，充血性心力衰竭，CHF)的迹象、有CHF风险或已经接受变力性药物治疗的患者将被排除。在入选前不到6个月内发生心肌梗死的患者将被排除。
确定并选择了包含在II期概念验证研究中的患者，以供在美国的多个地点与皮肤科临床医生合作治疗。作为硬皮病临床试验团体(Scleroderma Clinical TrialsConsortium)成员的协调研究者监督患者的招募并担任研究的主席。患者被诊断为局部弥漫性皮肤硬皮病或系统性硬皮病伴弥漫性皮肤累及。基于硬皮病诊断(即，局部的或系统性的)、性别和年龄对患者进行分层，以确保治疗群体内的同等分布。另外，基于皮肤累及的严重程度对患者进行分层，以确保治疗群体内有相等人数的患者具有严重的皮肤累及(m-RSS≥20/51)。该分层需要包括皮肤硬化度量和皮肤活检的初始诊断试验。患者需在入选前经历心脏超声诊断试验，以确保心脏功能正常(射血分数得分>55％)。
由于目前没有直接指明抑制硬皮病患者中的纤维化的治疗，因此在患者的研究中没有使用比较剂。新药剂单独给药。监测施用任何药物的患者，以确保新药剂不改变所用药物的药代动力学和代谢性质。
确定改良Rodnan皮肤得分(m-RSS)，使用可测量的和经验证的生物标志物来评价在硬皮病患者中的临床效力。简而言之，将总皮肤表面任意地分成17个部位。在每一区域中，采用手动触诊来估计皮肤得分。皮肤得分基于皮肤增厚程度从0至3变化(1，未累及；2，轻度；2，中度；3，重度)。总皮肤得分为17个区域中的每一个的得分之和(最大得分为51)。得分在16到19之间的患者被分类为弥漫性的，而得分≥20的患者被分类为重度的。该皮肤评分系统已经被证明与真皮纤维化的程度非常好地相关，并且与内脏器官的纤维化/功能障碍的程度(在系统性硬皮病患者红)也很好地相关。皮肤中的目标契合可以通过使用皮肤活检监测hedgehog和VEGFR靶基因的表达变化来评估。
实施例IV：特发性肺纤维化的II期临床研究
本研究的目的是确定式(I)和式(II)化合物相比于安慰剂，在治疗特发性肺纤维化中的安全性和有效性。该临床试验是干预性的。该临床研究参与者的分配是随机化的；干预模型为平行指定；并且该研究为双盲遮掩(受试者、照护者、研究者)。本临床研究主要测量用力肺活量的变化率，而次要地基于不良事件、生命体征和临床实验室检测评价安全性。
患者招募的入选标准如下：
·随机化时，性别不限，年龄为40至80岁(含)。
·具有与特发性肺纤维化(IPF)吻合的临床症状。
·在随机化前至少6个月并且不超过48个月内，已经第一次接受了IPF的诊断。诊断日期被定义为第一次可获得的与IPF/UIP吻合的HRCT或外科肺活检的日期。
·通过高分辨率计算机断层扫描(HRCT)或外科肺活检(SLB)诊断为普通型间质性肺纤维化(UIP)或IPF。
·在HRCT扫描上，纤维化变化(蜂窝状、网状变化)的程度大于肺气肿的程度。
·如果进行，在支气管活检、BAL或SLB上没有支持替代诊断的特征。
·筛选时，预测的支气管扩张剂后FVC百分比为50％至80％(含)。
·在筛选时与第1天之间，支气管扩张剂后FVC(以升测量)有变化，该变化小于10％相对差异，计算为：100％绝对值(筛选FVC(L)-第1天FVC(L))/筛选时FVC(L)。
·筛选时，一氧化碳弥散量(DLCO)为30％至80％(含)(针对血红蛋白和高度调整)。
·在研究者看来，在之前的一年中，IPF疾病严重程度的测量值没有改善的迹象。
·筛选时，在6分钟行走测试(6MWT)中能够行走150米或更远。
·筛选时，显示出在6MWT过程中氧饱和度降低2个百分点或更多(可以用补充氧气滴定法进行，以保持氧饱和度水平>88％)。
·能够理解并签署书面知情同意书。
·能理解坚持研究治疗和研究方案的重要性，并愿意在整个研究过程中遵守所有的研究要求，包括伴随用药限制。
·有生育能力的女性(WOCBP)和与WOCBP具有活跃性行为的男性必须使用可接受的避孕方法。
患者招募的排除标准如下：
i)目标疾病排除
(1)在研究者看来，在筛选时与第1天之间(在筛选过程中)IPF有显著的临床恶化。
(2)筛选时，施用支气管扩张剂后1秒内用力呼气量(FEV1)/FVC比小于0.8。
(3)筛选时，具有支气管扩张剂响应，其被定义为相比于使用支气管扩张剂前的值，在使用支气管扩张剂后FEV1或FVC或两者有12％或更多的绝对增加，以及200mL的增加。
ii)医疗史及并发疾病
(1)具有已知会导致肺纤维化的临床显著的环境暴露史。
(2)具有已知的对间质性肺病的解释。
(3)有任何结缔组织疾病的临床诊断。
(4)当前具有临床显著的哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
(5)有活动性感染的临床证据。
(6)有任何可能导致显著失能或可能在未来2年内需要显著医疗或手术干预的恶性肿瘤史。这不包括针对局部癌症(例如，基底细胞癌)的小手术过程。
(7)在研究者看来，有除IPF外的，可能导致受试者在未来2年内死亡的任何病状。
(8)有终末期肝病史。
(9)有需要透析的终末期肾病史。
(10)在之前的6个月内，有不稳定或恶化的心脏或肺疾病(除IPF外)史。
(11)在过去两年内，有酒精或药物滥用史。
(12)有长QT综合征和/或扭转性室速(多形性室性心动过速)的家族史或个人史。
(13)筛选前7日内已经使用了任何以下具体疗法：
(a)研究性疗法，其被定义为在参与地点的国家中尚未批准上市用于任何适应症的任何药物。
(b)任何细胞毒性的、免疫抑制的、细胞因子调节的或受体-拮抗剂药剂，包括但不限于硫唑嘌呤、波生坦、安立生坦、环磷酰胺、环孢菌素、依那西普、伊洛前列素、英夫利昔单抗、白三烯拮抗剂、甲氨喋呤、吗替麦考酚酯、他罗利姆、孟鲁司特、四硫钼酸盐、肿瘤坏死因子α抑制剂、NAC、甲磺酸伊马替尼、干扰素γ-1b、吡非尼酮和酪氨酸激酶抑制剂。
(c)秋水仙素、肝素和华法林。如果对于同一适应症没有临床上可接受的替代疗法，如果是针对非IPF适应症给予，则可以使用西地那非(每日使用)；针对勃起功能障碍的间歇使用是允许的。
(d)针对急性呼吸系统恶化间歇使用皮质类固醇是允许的。
(e)局部和眼科使用的酮康唑、环孢菌素和类固醇是允许的。

Claims (16)

1.具有以下结构的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002836781590000011
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2CH3或-CH(CH2CH3)2；
R5为H、-CN、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、-NR13R14、-C1-C10亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、-C1-C10亚烷基(NR13R14)、-C1-C10亚烷基(C3-C8环烷基)、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成-C2-C10杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10杂环基烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、以及C6-C30芳基C1-C10烷基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成C2-C10杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
2.具有以下结构的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002836781590000021
其中：
R1为-CH(CH3)CH2CH2CH3或-CH(CH2CH3)2；
R5为H、-CN、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、-NR13R14、-C1-C10亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；
每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、-C1-C10亚烷基(NR13R14)、-C1-C10亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C10亚烷基(C2-C10杂环基)、C3-C8环烷基、C2-C10杂环基、C6-C30芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成C2-C10杂环基环；
每个R13和每个R14各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10杂环基C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C6-C30芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基和C6-C30芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成C2-C10杂环；且
n选自0、1、2、3和4。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2CH3。
5.如权利要求1所述的化合物，其中n为0。
6.如权利要求1所述的化合物，其中n为1。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R8为卤素、-CN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基或C1-C10卤代烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中n为2。
9.如权利要求8所述的化合物，其中每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基和C1-C10卤代烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中每个R8为卤素。
11.如权利要求10所述的化合物，其中每个R8为Cl。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R5为H。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R5为卤素。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R5为F。
15.如权利要求2所述的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002836781590000031
Figure FDA0002836781590000041
Figure FDA0002836781590000042
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002836781590000043
或其药学上可接受的盐。
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Combined itraconazole-pentoxifylline treatment promptly reduces lung fibrosis induced by chronic pulmonary paracoccidioidomycosis in mice;T.W. Naranjo et al.;《Pulmonary Pharmacology and Therapeutics》;20111231;第24卷;第81-91页 *

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