JP2017537937A - 線維症の小分子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
mは0、1、および2から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
mは0、1、および2から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R10はHまたはアルキルであり、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、
R21、R22、およびR23は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R24はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R10はHまたはアルキルであり、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、
R21、R22、およびR23は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R24はHである。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
mは0、1、および2から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
mは0、1、および2から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、Z1とZ2が両方ともOであるとき、−X−Y−は−CH=CH−、−CH=N−、または−N=CH−である。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは、0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、Z1とZ2が両方ともOであるとき、−X−Y−は−CH=CH−、−CH=N−、または−N=CH−である。
A1とA2はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり、
Dはアリールまたはヘテロアリールであり、
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され、
X1とX2は、NとCR5から独立して選択され、
R5はH、OH、アルキル、またはアルコキシであり、
R6はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり、
R8はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
R13とR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
Y1はO、NH、およびNR13から選択され、
Y2はO、CH2、NH、およびNR13から選択され、
nは1、2、または3であり、
mは1または2であり、
pは1、2、3、または4であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
tは0、1、2、3、または4であり、
uは0、1、2、3、4、または5であり、および、
vは0、1、2、3、または4である。
Z1はNR12、S、またはOであり;
Z2はNまたはCR9であり;
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
R10とR11はそれぞれHとアルキルから独立して選択され、あるいは、R10とR11は一体となって、それらが結合する窒素を備えた複素環を形成し、および、
R12はH、アルキル、またはハロアルキルである。
W6はNまたはCであり;および、
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのような同程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
以下の記載では、ある特定の詳細は様々な実施形態の完全な理解を与えるために説明される。しかしながら、当業者は、これらの詳細がなくとも本発明を実行し得ることが理解されよう。他の例では、実施形態の記載を不必要に不明瞭にしないように、周知な構造は詳細に描かれたり示されたりしていない。文脈が特別に必要としない限り、以下の明細書と請求項の全体にわたって、「含む(comprise)」という単語およびその変更形態(例えば、「含む(comprises)」または「含むこと(comprising)」)は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、〜を含む」という意味で解釈されるものとする。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものであり、主題の本発明の範囲や意味を解釈するものではない。
1つの態様では、以下の構造を有する式(I)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書で提供され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、
および、tは0、1、2、3、および4から選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、
および、tは0、1、2、3、および4から選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は独立して、H、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20とR22は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され、ここでR20とR22の少なくとも1つはF又はClではなく;
各R21は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R23はHである。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10は、H又はアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環式化合物を形成し;
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−OHである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3がアルキルである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3がメチルである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3がエチルである、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−NR13R14である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−NH2である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−NHCH3である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3であり、R3が−N(CH3)2である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−アルキレン(シクロアルキル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2CH2(シクロアルキル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロアルキル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロブチル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロペンチル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が−CH2(シクロヘキシル)である、式(V)の化合物がある。幾つかの実施形態において、R1が
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10は、H又はアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
R1は
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は、
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は
R2はHであり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;及び
nは、0、1、2、3、及び4から選択される。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
X1とX2はそれぞれ独立して、−O−、−S−、−S(O)2−、−N(R15)−、及び−(CH2)−から選択され、ここで、少なくとも1つのX1又はX2は−O−ではなく;及び
R15は、H又はアルキルである。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、及び−SO2R13であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
X1とX2はそれぞれ独立して、−O−、−S−、−S(O)2−、−N(R15)−、及び−(CH2)−から選択され、ここで、少なくとも1つのX1又はX2は−O−ではなく;及び
R15は、H又はアルキルである。
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10とR11は独立して、H又はアルキルから独立して選択され、ここでR10とR11の少なくとも1つはアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20は、H、F、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
幾つかの実施形態において、R20が−CN及びアルキルから選択される、式(VIII)の化合物がある。
R1は、
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R10とR11は独立して、H又はアルキルから独立して選択され、ここでR10とR11の少なくとも1つはアルキルであり;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
R20は、H、F、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;
R21、R22、及びR23は独立して、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;及び
R24はHである。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R4はハロゲン、アルキル、
各R7は独立して、ハロゲン及びアルキルから選択され;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
mは0、1、及び2から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R4はハロゲン、アルキル、
各R7は独立して、ハロゲン及びアルキルから選択され;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
mは0、1、及び2から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択される。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
ここで、Z1とZ2が共にOである場合、−X−Yは、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CHである。
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CH−であり;
Z1は、O、S、NH、及びNR13から選択され;
Z2は、O、S、CH2、NH、及びNR13から選択され;
R1は、−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、又は
R2はH、アルキル、又は−NR13R14であり;
R3は−OH、アルキル、又は−NR13R14であり;
各R8は独立して、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
各R13と各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又はR13とR14は一体となって、それらが結合される原子を備えた複素環を形成し;
各R15は独立して、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、及び−SO2R13から選択され;
各R16は独立して、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択され;
各R17は独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び−CNから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、及び4から選択され;
pは、0、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0、1、2、3、及び4から選択され;及び
tは独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
ここで、Z1とZ2が共にOである場合、−X−Yは、−CH=CH−、−CH=N−、又は−N=CHである。
本明細書には、線維症、線維症を特徴とする障害、または線維症を特徴とする疾患を処置する化合物、およびそれらの調製のためのプロセスが記載される。本明細書にはまた、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが記載される。少なくとも1つのそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物も提供される。
<異性体>
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、すべてのシス(cis)、トランス(trans)、シン(syn)、アンチ(anti)、entgegen(E)、およびzusammen(Z)の異性体の他に、それらの対応する混合物も含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在す。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中のあらゆる考えられる互変異性体を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の不斉中心を有し、各中心は、R構成またはS構成において存在する。本明細書に記載される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの対応する混合物も含む。本明細書に提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の準備工程、組み合わせ、または相互変換から結果として生じる、エナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学活性な分割剤と反応させて、1対のジアステレオ異性体化合物を形成して、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶のジアステレオマー塩)。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別々の物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違を活用することによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の差に基づいて分離/分解の技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化に帰着しない実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物などの同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、同位体標識された化合物を含み、これらは、1つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有している原子と取り替えられるという事実を除いて、本明細書に列挙される化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。本明細書に記載される化合物、および前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、それらの代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び/又は基質組織分布のアッセイで有用である。トリチウム標識した、即ち、3H、および炭素−14、即ち、14Cの同位体は、調製および検出性のその容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、即ち、2Hなどの重同位体での置換は、代謝のより大きな安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物などの薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。
ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオアート(hexyne−1,6−dioate)、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、1−ナフタレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩(undeconate)、およびキシレンスルホン酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物などの溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、多形体として存在する。本発明は、そのような多形体を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物などの多形体を投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物などのプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物は、様々な代謝反応に影響されやすい。それ故、いくつかの実施形態では、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小する、最小限にする、または除去する。具体的な実施形態では、代謝反応への芳香族環の感受性を減少させる又は除去する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。
別の態様では、本明細書には、本明細書に記載されるような式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)による化合物は、1つ以上の追加の抗線維化剤と組み合わせて使用され得る。抗線維化剤は、リゾホスファチジン酸1(LPA1)アンタゴニストであり得る。抗線維化剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、FG−3019、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ、タンジセルチブ、トラロキヌマブ、hu3G9、huTBTl3_2_1、2126458、AM−152、IFN−ガンマ−1b、IW−001、PRM−151、PXS−25、ペントキシフィリン/N−アセチル−システイン、ペントキシフィリン/ビタミンE、サルブタモール硫酸塩、[Sar9,Met(O2)11]−Substance P、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラムコール、GFT−505、イコサペンタエチルエステル、メトホルミン塩酸塩、メトレレプチン、ムロモナブ−CD3、オルチプラズ、IMM−124−E、MK−4074、PX−102、およびRO−5093151から選択され得る。
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、口腔粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所の投与を含む。さらに、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射の他に、鞘内、直接の脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射も含む。
本明細書にはまた、線維症を特徴とする障害、または被験体中の線維症を特徴とする障害である、線維症を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるような治療上有効な量の式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を被験体に投与する固定を含む。
A1およびA2は、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり;
Dは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Eは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4は各々、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され;
X1およびX2は、NおよびCR5から独立して選択され;
R5は、H、OH、アルキル、またはアルコキシであり;
各R6は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり;
各R8は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、azido、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され;または2つの隣接したR8は、ヘテロシクリル環を形成し;
R13およびR14は各々、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;またはR13およびR14は、それらが結合している原子と一体となって複素環を形成し;
Y1は、O、NH、およびNR13から選択され;
Y2は、O、CH2、NH、およびNR13から選択され;
nは、1、2、または3であり;
mは、1または2であり;
pは,1、2、3、または4であり;
qは、1、2、または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;
uは、0、1、2、3、4、または5であり;および
vは、0、1、2、3、または4である。
Z1は、NR12、S、またはOであり;
Z2は、NまたはCR9であり;
各R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;
R10およびR11は各々、Hおよびアルキルから独立して選択され;またはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一体となって複素環を形成し;および
R12は、H、アルキル、またはハロアルキルである。
W6は、NまたはCであり;および
各R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
上に使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に特段明記のない限り、以下の意味を有するものとして理解されることとする:
ACN アセトニトリル
Bn ベンジル
BOCまたはBoc tert−ブチルカルバメート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ
ホスホニウム
t−Bu tert−ブチル
Cbz ベンジルカルバメート
Cy シクロヘキシル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デス−マーチンペリオジナン試薬
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシ−エタン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド HCl
eq 等価物
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LAH リチウムアルミニウム無水物
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MOMCl メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分析
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホス ホニウムヘキサフルロホスフェート
SPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェ ニル
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]−デカ−5−エン
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
RT 室温
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テ トラメチルウロニウム
TEOC 2−トリメチルシリルエチルカルバメート
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフレート無水物
TMG 1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
XPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプ ロピルビフェニル
本発明の化合物のための出発物質および中間体は、以下に記載の方法、またはそれらの明白な化学的等価物の適用または適応によって、あるいは例えば、The Science of Synthesis, Volumes 1−8. Editors E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001−2008)などの文献に記載されるように、調製され得る。試薬および反応のオプションの詳細も、Scifinder(www.cas.org)またはReaxys(www.reaxys.com)などの商用のコンピューター検索エンジンを使用して、構造および反応の調査によって入手できる。
LC−MS:m/z 394.2(M+H);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.48 − 3.31 (m, 4H), 3.31 − 3.07 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
δ8.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72−7.68 (m, 1H), 7.59−7.55 (m, 2H), 5.92 (s, 2H)。
実施例I:生物学的アッセイ
α−SMA染色および線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化転換に関係する細胞形態変化に基づいた、ハイコンテントイメージングアッセイを、主要なヒト肺線維芽細胞および主要なげっ歯類のHSCを使用して確立した。高スループットの小分子スクリーニングに適用可能な小型化した(384ウェルプレート)フォーマットで強固なインビトロでの分化転換を促進する、血清飢餓および続くTGF−β処理を伴う症状を確認した。選択的なALK−5 TGF−β1受容体阻害剤(SB−431542)を、陽性対照として使用した。4日間のアッセイは、およそ100,000ウェル上のスクリーンに適用可能であり、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化転換を選択的に阻害する化合物の特定を促進した。このアッセイを、医薬品化学的な試みから生成された式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(X)、または(Xa)の化合物を評価するために使用した。
静止したラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた384ウェルプレート(1ウェル当たり350個の細胞)において播種した。24時間のインキュベーション後、細胞を、肝星細胞培地中の10ng/mLのTGF−β1の存在下で48時間イトラコナゾールで処理した。抗平滑筋アクチン抗体を用いた固定化および染色後に、細胞形態を、セロミクスの細胞洞察イメージングリーダー(Cellomics cell insight imaging reader)を用いて分析した。細胞を、α−SMA染色の平均細胞面積またはSMA染色の平均蛍光強度に関して分析した。このアッセイでは、イトラコナゾールは、平均細胞面積およびアルファ平滑筋アクチン染色の両方の用量依存的減少を再現性よく誘発し、これは、筋線維芽細胞への分化転換および活性化の阻害を示唆している。
ヒト肺線維芽細胞を、アッセイ培地(2%のウシ胎仔血清、DMEM)中で6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間のインキュベーション後、培地を、TGF−β1(10ng/mL)を含有しているアッセイ培地に変更し、イトラコナゾール(10μM)またはビヒクル対照で同時に処理した。48時間のインキュベーション後、細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取り(absorption readings)を介して正規化した。サンプルを、2Xのサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。3マイクログラムの溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。このアッセイにおいて、イトラコナゾールは、アルファ平滑筋アクチンタンパク質のレベルの用量依存的減少を再現性よく誘発し、これは、筋線維芽細胞への分化転換および活性化の阻害を示唆している。
ヒト肺線維芽細胞を、アッセイ培地(DMEM中の2%のウシ胎仔血清)中で6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間後、培地を、TGF−β1(10ng/mL)およびイトラコナゾール(500nM)を含有しているアッセイ培地に変更した。37℃での48時間のインキュベーション後、細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。RNAを、RNeasyのキット(Qiagen)を使用して抽出し、cDNAを、SuperScript III First−Strand Synthesisのキット(Life Technologies)を使用して増幅させた。その後、プレートおよび試薬が供給された線維症向けのRT2 Profiler PCR Arrayのキットを使用して、qPCRs反応を実行した。処理条件ごとに1反応当たりN=1を使用して、データを分析した。データを、TGF−β1で処理されないサンプルに対する倍率調節(fold regulation)として表わした。このアッセイにおいて、イトラコナゾールは、複数の線維症関連の遺伝子の用量依存的変化を再現性よく誘発し、これは、筋線維芽細胞への分化転換および活性化の阻害を示唆している。
ラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種し、完全なコンフルエンスまで(〜2週間)増殖させた。その後、培地を、DMEMおよび1ug/mLのSHH−N(R&D systems)を有する0.5%のウシ胎仔血清に切り替えた。細胞を、24時間SHH−Nおよび化合物(シクロパミン 5μM(陽性対照)、イトラコナゾール 1μM))で処理した。細胞を、簡潔なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。RNAを、RNeasyのキット(Qiagen)を使用して抽出し、cDNAを、SuperScript III First−Strand Synthesisのキット(Life Technologies)を使用して増幅させた。qPCRを、SYBR green mastermix(Takara)を使用して実行された。PTCH1(protein patched homolog 1)およびGLI1(GLIファミリーのジンクフィンガー1)のmRNAの相対レベルは、イトラコナゾールがラットの肝星細胞中のヘッジホッグのシグナル伝達を阻害することを示した。
COL1−GFP HSC(コラーゲン遺伝子座にノックインされたGFPを有する不死化したマウスの肝星細胞株)を、アッセイ培地(10%のウシ胎仔血清、DMEM)に1ウェル当たり7.55個の細胞で蒔いた。24時間後、細胞を、レンチウイルス粒子で形質導入した。ウイルス粒子での24時間のインキュベーション後、細胞を、新鮮なアッセイ培地に切り替え、48時間インキュベートした。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。レンチウイルスを用いて送達されたshRNAのための構築物を、MISSIONのグリセロールストックとしてSigmaから得た。レンチウイルスを、293T細胞およびパッケージングベクターpMD2.GおよびpSPAX2を使用して包装した。クローン71、12、および95は、SMOに対するshRNAsに対応し、pLKOは非標的shRNAをコード化するプラスミドSCH002である。ラットの肝星細胞におけるSMOのshRNA媒介性のノックダウンおよびヘッジホッグのシグナル伝達の結果として生じる阻害は、イトラコナゾールの抗線維化活性を部分的に繰り返した。
静止したラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間のインキュベーション後、細胞を、24時間様々な用量のイトラコナゾールで処理した。細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。イトラコナゾールは、VEGFR2のグリコシル化および輸送を阻害し、それによって、ラットの肝星細胞中の線維化促進性のVEGFシグナル伝達の阻害を引き起こした。
静止したラットの肝星細胞を、星細胞培地(Sciencell)中でPoly−Dーリジンでコーティングされた6ウェルの皿において1ウェル当たり105個の細胞で播種した。24時間のインキュベーション後、細胞を、10ng/mLのTGF−β1および示された化合物の組み合わせを含有している星細胞培地に切り替えた。48時間の処理後、細胞を、簡単なトリプシン処理および遠心分離によって採取した。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。3マイクログラムの溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。ラットの肝星細胞中のVEGFおよびヘッジホッグのシグナル伝達の二重の薬理学的阻害は、イトラコナゾールの抗線維化活性を繰り返した。
LX2細胞(不死化したヒトの肝星細胞株、Scot Friedman lab)を、アッセイ培地(10%のウシ胎仔血清、DMEM)に1ウェル当たり105個の細胞で蒔いた。24時間後、細胞を、レンチウイルス粒子で形質導入した。ウイルス粒子での24時間のインキュベーション後、細胞を、新鮮なアッセイ培地に切り替え、48時間インキュベートした。細胞を、Cell Lytic M(Sigma)中に溶解し、溶解物濃度を、260nmで吸収読み取りを介して正規化した。サンプルを、2×のサンプル緩衝液および10%のベータ−メルカプトエタノール中で沸騰させた。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移した。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらした。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化した。レンチウイルスを用いて送達されたshRNAのための構築物を、MISSIONのグリセロールストックとしてSigmaから得た。レンチウイルスを、293T細胞およびパッケージングベクターpMD2.GおよびpSPAX2を使用して包装した。クローン65はSMOを標的とするshRNAに対応し。クローン31および32はVEGFR1を標的とするshRNAにし、クローン86および87はVEGFR2を標的とするshRNAに対応し、およびpLKOは、非標的shRNAをコードするプラスミドSCH002である。
このアッセイの目的は、阻害に代わるものとして基質プローブ(substrate probe)の代謝回転(turnover)を使用して、与えられた化合物によるCyp酵素の可逆阻害を判定することにある。このアッセイは、親薬物の代謝物質を構成する(account for)ために、分離された酵素よりもむしろヒトの肝臓ミクロソームを用いて行われ、これはCyp阻害による潜在的な薬物間相互作用につながる。基質代謝回転(例えばミダゾラムのヒドロキシルミダゾラムへの変換)は、LCMSMS(Q1/Q2=342.2/203.2)によってモニタリングされる。試験化合物は、50μMから始めて50nMまで7点の用量応答曲線において試験される(〜3倍の希釈系列)。Cyp 3A4に関して、陽性対照化合物はケトコナゾールである。
・ 試験化合物および標準の阻害剤の希釈標準溶液(100×)を調製する。
・ ミクロソームを−80℃の冷凍装置から引き出して氷上で解凍し、日付をラベル付けし、使用直後に冷凍装置に戻す。
・ 20μLの基質溶液を対応するウェルに加える。
・ 20μLのPBをブランクウェルに加える。
・ 2μLの試験化合物および陽性対照の希釈標準溶液を対応するウェルに加える。
・ 2μLのMeOHをNo Inhibitorのウェルおよびブランクウェルに加える。
・ HLM希釈標準溶液を調製する。
・ 158μLのHLM希釈標準溶液をインキュベーションプレートのすべてのウェルに加える。
・ 37℃の水浴で約10分間プレートを予め暖める。
・ NADPH補助因子溶液を調製する。
・ 20μLのNADPH補助因子溶液をすべてのインキュベーションウェルに加える。
・ 37℃の水浴で10分間混合し、インキュベートする。
・ 時間点で、400μLの冷たい停止液(ACN中に200ng/mLのトルブタミド)を加えることによって反応を終了させる。
・ 20分間4000rpmでサンプルを遠心分離にかけ、タンパク質を沈澱させる。
・ 200μLの上清を200μLのHPLC水に移し、10分間震動させる。
・ LC/MS/MSによってサンプルを分析する。
このアッセイの目的は、化合物が、ヒトの肝臓ミクロソーム中で可逆的に阻害されたシトクロムP450付加物(機序に基づく抑制(MBI)としても知られる)を形成する能力を確認することにある。競合的なCYP阻害と比較して、CYPの不活性化が、非線形薬物動態に及び薬物間相互作用の可能性を過小評価することにつながりかねないため、MBIが創薬および医薬品開発におけるはるかに大きな関心事であることは認識されている。このアッセイからのデータは、可逆阻害アッセイとともに使用される。TDIアッセイは、親薬物の他に代謝物質のTDI可能性を評価するために、肝臓ミクロソーム中で一般に実行される。読み出し値は、化合物が反応種に変換することを可能にするNADPH(不活性化/TDIセット)を用いる及びNADPH(20分のプレインキュベーション中にタンパク質分解を補正する対照セット)を用いないIC50シフト(shift)である。その後、インキュベーションセットの両方は、NADPH Cypの特異的な基質(Cyp3A4に対してはミダゾラム)を含有している新鮮なアッセイ緩衝液で希釈され、ミダゾラムのヒドロキシル化の阻害は、LC−MS/MS(Q1/Q2=m/z 342.2/203.2)によって測定される。IC50シフト>1.5倍は、20分のプレインキュベーションが性能の増加につながる時間依存性阻害に対して陽性であると考えられる。トロレアンドマイシンは、陽性対照の化合物として使用され、これは>20のTDI IC50シフトを示している。試験化合物は、50μMから始めて50nMまで7点の用量応答曲線において試験される(〜3倍の希釈系列)。
・ 1:1のDMSO/MeOH中で試験化合物および陽性対照の希釈標準溶液(100×)を調製する。
・ ミクロソームを−80℃の冷凍装置から引き出して氷上で解凍する。
・ インキュベーション混合物(incubation mix)を調製し、その147.5μLをインキュベーションプレートのすべてのウェルに加える。
・ 補助因子溶液および基質希釈溶液を調製する。
o 2.5μLの試験化合物および陽性対照の希釈標準溶液を対応するウェルに加える。50μMから50nMまでの7点の用量応答で最終的な化合物濃度
o 2.5μLの1:1のDMSO/MeOHをNICウェルに加える。
・ 37℃で約10分間プレートを予め暖める。
・ 50μLの希釈標準溶液をプレインキュベーションウェルに加える。
・ 50μLの基質希釈溶液をインキュベーションウェルに加える。
・ 37℃の水浴で20分間混合し、プレインキュベートする。
・ 50μLの希釈標準溶液をインキュベーションウェルに加える。
o 50μLの基質希釈溶液をプレインキュベーションウェルに加える。
・ 37℃の水浴で5分間混合し、インキュベートする。
・ 時間点で、冷たい250μLのIS強化した停止液をすべてのウェルに加えることによって反応を終了する。
・ 20分間4000rpmでインキュベーションプレートを遠心分離にかける。
・ 200μLの上清を200μLのHPLC水へと移し、10分間震動させる。
・ LCMSによってサンプルを分析する。
CYP3A4代謝反応は、CYP3A4の基質としてLuciferin−−IPAを備えるP450−−Glo(商標)CYP3A4 Assayを使用することによって評価され、RLU(相対的発光ユニット)として表わされる。PXR活性化は、ルシフェラーゼ検出試薬、ONE−−Glo(商標)を使用することによって評価され、RLUとして表わされる。発光強度は、DPX2細胞におけるPXR活性化および付随する遺伝子転写の程度に正比例している。化合物は、アッセイにおいて10、1および0.1μMで試験される。誘導の倍率=(化合物処理したサンプルのRLU/RFU)/(ビヒクル処理したサンプルのRLU/RFU)であり、RFUは細胞生存率のシグナルである。RLUは、CYP3A代謝反応およびPXR活性化のシグナルである。0.1%のDMSOはビヒクルとして使用される。細胞生存率は、CellTiter−−Fluor(商標)を使用することによって評価され、RFU(相対的蛍光ユニット)として表わされる。
野生型のCandida albicans(ATCC 10231)を使用し、フルコナゾール、アンフォテリシンB、イトラコナゾールおよびテルビナフィンを、Sigmaから購入し、陽性対照として使用する。
プレートを、20時間35℃の周囲雰囲気でインキュベートする。シーメンスの濁度計を使用して、濁度が0.1(1−5×106CFU/ml)に達するまで、単一のコロニーを滅菌生理食塩水へと懸濁する.この懸濁液を、15mlの円錐においてRPMI1640中で50×希釈し、その後、50mlの円錐においてRPMI1640中でさらに20×希釈する。これは1−5×103CFU/mlの懸濁液を与え、接種菌(inoculum)として使用する。接種菌中の細胞密度を、4.94×103CFU/mlであるとプレートカウントする。
適切なインビトロでのADME特性を有する化合物を、インビボでのPK研究に進める。リード候補が経口的に生体利用可能となる可能性を迅速に評価するために、マウスにおいてスナップショットフォーマットを使用する。スナップショットフォーマットは、標準のビヒクル(例えば水中の5%のPEG/DMSO)中で経口で与えられた単回投与量(典型的に20mg/kg)を含む。化合物をMS分析に直接使用し(infused)、ESI陽性または陰性の様式のいずれかで濃度依存性の固有のMRM(多重反応モニタリング)シグナルを判定する。様々な溶媒勾配を使用するHPLC分析を、有機溶液および水溶液から実行して、望ましいQ1/Q2質量の優れたピーク形状を確かなものとする。製剤は、(イトラコナゾールに対して臨床的に使用されるように)水中に45%のシクロデキストリンを含む。使用され得る他の製剤は、ソルトール(solutol)、Eudragit、MC/Tweenなどである。様々な濃度(10ng/mL〜2000ngng/mL)で化合物でスパイクされた血漿を使用して、標準曲線を作成し、雌マウスのヘパリン処理した血漿を使用して、化合物濃度に対するQ1/Q2質量シグナルの線形範囲を判定する。マウスに化合物を経口で投与し、血漿サンプルを後眼窩の出血(retro−orbital bleeds)によって収集する。5つの時間点を、ヘパリン処理した採取チューブへと集める(30分、1時間、4時間、8時間、24時間)。タンパク質沈殿を実行する。化合物を、冷たいアセトニトリル中に抽出し、MSによって分析する。Nonwinlinを必要に応じてPKモデリングに使用する。
インビボでの抗線維化活性を実証するために、四塩化炭素(CCl4)誘導された肝臓およびブレオマイシン誘導性の肺および皮膚のげっ歯類の線維症モデルを確立する。これらのインビボでのアッセイは、(完全な組織学的アッセイを含んで)完了するまでに6−8週間かかる。典型的な実験は、イトラコナゾール(2−4回分)、1つ又は2つの試験化合物(2−4回分)、ビヒクル、および標準的な治療薬(benchmark treatments)(ピルフェニドンおよびAM−152)で処置される6−8匹の動物の群から成る。AM−152(Amira Pharmaceuticals)は、LPA1(リゾホスファチド酸1)受容体アンタゴニストである。この標的は、マウスのブレオマイシンモデルにおけるIPF系の悪化に関連するものと記載されてきた(British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1699−1713)。WO 2012/078805でより詳細に前に記載されたように、AM−152は、この標的上の高度な化合物である。
9週齢のB6雄マウス(Taconic farms)に、7日間25mg/kgのブレオマイシンを送達する浸透圧ポンプを外科的に移植する。手術の17日後に、マウスを2週間薬物で処置する。薬物治療薬(Drug treatments)を投与する。前に記載した抗線維化薬AM−152およびピルフェニドンを、実薬対照薬として使用する。肺切片をマッソントリクロームおよび続く走査で染色し、8つのランダム場(random fields)を分析のために1動物当たり得る。データは、平均値および平均値の標準誤差として表わされる。染色された肺切片は、修正済のAshcroftのスコアリングシステムに従って分析され、バイアスがない自動画像解析方法を使用する。合計のマッソントリクローム染色された領域を、ImageJにおいてマクロの自動画像解析を使用して生成する。その後、各画像をRGBスタックに変換し、染色された領域に対する閾値は、気道および肺胞などの間隙が除外されるが肺組織のみが解析に含まれるように設定される。その後、合計の染色された領域を、ImageJ内の領域測定の機能を使用することによって判定する。平均のAshcroftスコアおよび平均パーセントの染色された領域の値を、肺線維症の重症度を判定するために分析する。
薬物治療薬を投与する。肝臓切片をSirius Red溶液で染色する。走査後、1動物当たり5つのランダム画像を生成する。Sirius Red染色に対して陽性の合計のパーセント領域を、ImageJにおいてマクロの自動画像を使用して生成する。簡潔には、各画像をRGBスタックに変換し、染色された領域に対する閾値を、核が分析に含まれないように設定する。合計の赤色領域を、ImageJ内の領域測定の機能を使用することによって定量的に判定する。CCl4誘導性の肝臓線維症モデルからの数片の肝臓を、ホモジナイザーおよび鋼球を用いてPBS中で均質化する。壊死組織片を遠心分離によって廃棄し、溶解物の濃度を、260nmでNanodropの吸光度測定によって判定する。均一量の溶解物を、各ゲルレーンに充填し、その後、10%のBis−Trisのゲル上のSDS−PAGEによって分離し、その後、セミドライ式転写を介してPVDF膜に移す。Tween−20(0.1%)を用いるTRIS緩衝食塩水における5%のミルクのブロッキング後に、膜を適切な一次抗体にさらす。ブロットを、HRP結合した二次抗体でインキュベートし、フィルムおよびSuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce)を使用して視覚化する。
正常な創傷治癒に対するイトラコナゾールおよび試験化合物の効果を、げっ歯類の創傷治癒モデルを使用して評価する。モデルの開始の5日前に、マウスは麻酔をかけ、背中の皮膚の毛をNairを使用して除去する。1日目に、マウスを計量し、折り重ねられた背中の皮膚の全層を穿孔する(合計で2×5mmのダイヤル穴)ことによって、1つの滅菌した生検パンチ(5mmの直径)を作る。創傷の大きさを、キャリパーを使用して毎日測定する。体重を、研究の全体にわたって週2回モニタリングする。1日目に及び研究の終わりまで、薬物治療薬(25mg/kg、イトラコナゾールのSID、25mg/kgのSID試験化合物またはビヒクル)を、5ml/kgに投与量を使用して毎日投与する。7、11および14日目に、各群から動物を安楽死させ、創傷は組織学的分析のために集める。創傷を集めるときに、創傷を、周囲の皮膚の数mmを含んで切り取る。各動物に対して、2片の創傷を集め、組織学的分析のために固定する。
第II相のプラセボ対照の無作為化した二重盲式臨床試験は、びまん性の皮膚病変を有するびまん性皮膚強皮症または全身性強皮症の患者における最適化された抗線維化のイトラコナゾールアナログに関する概念証明を実証している。登録基準を満たす患者は、30の2つの等しい群を構成する。実験の群(arm)には、6か月間毎日、単回の高用量の薬物が与えられ、プラセボの比較対照群には、6か月間毎日、プラセボが与えられる。薬物の単回の高用量を、前臨床効果、前臨床のカニクイザルの毒物学研究および第I相の安全試験のターゲットエンゲージメント(target engagement)に基づいて判定する。主要な評価項目は、包含(inclusion)と毎月の訪問の間のm−RSS(スコア0−51、17の部位)のパーセント変化に基づいた薬物対プラセボの効能の比較である。副次的評価項目は、以下の包含とフォローアップ時間点(1、3および6か月)の間のm−RSSの変化に基づいた薬物対プラセボの効能の比較である;包含および6か月で得られた皮膚生検を使用するヘッジホッグおよびVEGFRの標的遺伝子の発現プロファイルよって判定されるようなターゲットエンゲージメントの評価;皮膚生検を使用する包含および6か月での皮膚厚さの評価;全身性強皮症患者における非皮膚症状の処置の評価;健康状態質問票およびDermatology Quality of Life Indexを使用する生活の質の評価;および副作用の臨床的な及び実験室でのモニタリングを使用する処置の耐性の評価(心臓超音波を使用する陰性変力作用の徴候の評価を含む)。患者の>40%が(ベースラインと6か月での最後の研究訪問との間の≧5.3単位(units)nom−RSSの低下として定義された)m−RSS改善を有する場合、概念実証の確立は成功したといえる。
本研究の目的は、プラセボと比較して、特発性肺線維症の処置のための式(I)および式(II)の化合物の安全性および効能を判定することにある。臨床試験は介入性である。臨床研究参加者の割り当ては無作為化され;介入モデルは並行群間比較試験であり;および研究の二重盲検マスキングがある(被験体、介護者、研究者)。本臨床研究は、第1に努力肺活量の変化率を測定し、第2にAE、生命徴候および臨床検査に基づいて安全性を測定する。
・ 無作為化での40歳から80歳の間の両方の性別。
・ 特発性肺線維症(IPF)と一致する臨床症状を有する。
・ 無作為化の前6か月から48か月未満にIPFの診断を最初に受けた。診断の日付は、IPF/UIPと一致する最初の利用可能なHRCTまたは外科肺生検の日付として定義される。
・ 高分解能CT(HRCT)または外科肺生検(SLB)によって通常型間質性肺線維症(UIP)またはIPFの診断を受けている。
・ HRCT走査上の気腫の範囲より大きな線維性変化(蜂巣状の、網状変化 )の範囲。
・ 実行された場合の経気管支生検、BALまたはSLBに関する代替的な診断を支持する特徴を有していない。
・ スクリーニング時に50%から80%の間のパーセント予測された気管支拡張薬投与後の(post−bronchodilator)FVCを有する。
・ 以下の通り計算された、10%未満の相対差である、スクリーニングと1日目の間の(リットルで測定された)気管支拡張薬投与後のFVCの変化を有する:100%の絶対値(スクリーニングのFVC(L)−1日目のFVC(L))/スクリーニングのFVC(L)。
・ スクリーニング時に(ヘモグロビンおよび高度に関して調節された)30%から80%の間の酸化炭素拡散能(DLCO)を有する。
・ 研究者の見解において、前年を超えるIPF疾患重症度の測定における改善の証拠を有していない。
・ スクリーニング時に6分の歩行試験(6MWT)の間に150メートル以上歩くことができる。
・ スクリーニング時に6MWTの間に2つ以上のパーセント点の酸素飽和度の減少を実証している(これは酸素飽和度レベル>88%を維持するために補給酸素の滴定とともに実行され得る)。
・ 書面のインフォームドコンセントフォームを理解し署名することができる。
・ 研究処置および研究プロトコルの順守の重要性を理解することができる、および研究の全体にわたって、併用薬に関する制限事項を含むすべての研究要件に従う意思がある。
・ 妊娠可能な女性(WOCBP)およびWOCBPと性的に活発である男性は、許容可能な避妊法を使用しなければならない。
i)標的疾患の除外
(1)研究者の見解中において、スクリーニングと(スクリーニングプロセス中の)1日目の間のIPFの著しい臨床的悪化を有する。
(2)スクリーニング時に気管支拡張薬の投与後に0.8未満の1秒間強制呼気容量(FEV1)/FVC比率を有する。
(3)スクリーニング時に、気管支拡張薬の使用前の値と比較して、気管支拡張薬の使用後にFEV1またはFVCあるいはその両方の12%以上の絶対的な増加および200mLの増加によって定義された、気管支拡張薬の反応を有する。
ii)病歴および併発症
(1)肺線維症を引き起こすと知られる臨床的に著しい環境暴露の病歴を有する。
(2)間質性肺疾患の既知の説明(explanation)を有する。
(3)結合組織病の臨床診断を有する。
(4)臨床的に著しい喘息または慢性閉塞性肺疾患を現在有する。
(5)活動性感染の臨床的証拠を有する。
(6)著しい不能に帰着する傾向にある又は今後2年以内に著しい医療的または外科的な介入を必要とする傾向にある悪性の病歴を有する。これは、限局性の癌(例えば基底細胞癌)に対する小さな外科的処置を含んでいない。
(7)研究者の見解において、今後2年以内に被験体の死を結果的にもたらす傾向のあるIPF以外の疾病を有する。
(8)末期肝臓病の病歴を有する。
(9)透析を必要とする末期腎疾患の病歴を有する。
(10)過去6か月以内に不安定な又は悪化している心臓または肺の疾患(IPF以外)の病歴を有する。
(11)過去2年にアルコールまたは物質乱用の病歴を有する。
(12)QT延長症候群及び/又はトルサード・ド・ポアンツ(多形性心室頻拍)の家族歴または個人歴を有する。
(13)スクリーニング前の7日以内に以下の具体的な治療のいずれかを使用した:
(a)国における参加する場所の指標のために市場へ出すことの承認がなされていない薬物として定義された、調査的治療。
(b)限定されないが、アザチオプリン、ボセンタン(bosetan)、アンブリセンタン、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、イロプロスト、インフリキシマブ、ロイコトリエンアンタゴニスト、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、モンテルカスト、テトラチオモリブダート、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、NAC、メシル酸イマチニブ、インターフェロンガンマ−1b、ピルフェニドン、およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む、細胞毒性薬、免疫抑制薬、サイトカイン調節薬、または受容体アンタゴニスト薬剤。
(c)コルヒチン、ヘパリン、およびワルファリン。もし同じ徴候のための臨床的に許容可能な代替的な治療がないときに非IPF徴候に対して与えられる場合に、シルデナフィル(毎日の使用)が使用されてもよく;勃起不全に対する間欠的使用が許可される。
(d)コルチコステロイドの間欠的使用は、急性呼吸不全の悪化に対して許可される。
(e)局所または眼の使用に対してケトコナゾール、シクロスポリンおよびステロイドが許可される。
Claims (180)
- 以下の構造を有する式(I)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される、化合物。 - 以下の構造を有する式(Ia)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクロアルキル)、または、
R2はアルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される、化合物。 - R1は−アルキレン(シクロアルキル)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1は−CH2−(シクロアルキル)である、請求項3に記載の化合物。
- R1は−CH2−(シクロペンチル)である、請求項4に記載の化合物。
- R1は−CH(CH2CH3)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1は−CH(CH3)CH2CH2R2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は−CH3である、請求項7に記載の化合物。
- nは0である、請求項1−8のいずれか1つに記載の化合物。
- nは1である、請求項1−8のいずれか1つに記載の化合物。
- R8は、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- nは2である、請求項1−8のいずれか1つに記載の化合物。
- R8はそれぞれ、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、請求項12に記載の化合物。
- R8はそれぞれハロゲンである、請求項13に記載の化合物。
- R8はそれぞれClである、請求項14に記載の化合物。
- R5はHである、請求項1−15のいずれか1つに記載の化合物。
- R5はハロゲンである、請求項1−15のいずれか1つに記載の化合物。
- R5はFである、請求項17に記載の化合物。
- 以下の構造を有する請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する請求項2に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する式(II)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
mは0、1、および2から選択される、化合物。 - 以下の構造を有する式(IIa)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、N−オキシド、立体異性体、あるいは異性体であって、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
mは0、1、および2から選択される、化合物。 - R4は−CH3である、請求項21または22に記載の化合物。
- R4は、
- R4は、
- R1は−CH(CH2CH3)2である、請求項21−25のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は−CH(CH3)CH2CH2R2である、請求項21−25のいずれか1つに記載の化合物。
- R2はHである、請求項27に記載の化合物。
- R2は−CH3である、請求項27に記載の化合物。
- 以下の構造を有する請求項21に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する式(III)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは0、1、2、3、および4から選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない、化合物。 - 以下の構造を有する式(IIIa)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R5はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R6はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは0、1、2、3、および4から選択され、
ここで、少なくとも1つのp、q、またはtは0ではない、化合物。 - R5はそれぞれ、−CH2NH2、−CF3、および−SO2Meから独立して選択される、請求項31または32に記載の化合物。
- pは1である、請求項31−33のいずれか1つに記載の化合物。
- qは0である、請求項31−34のいずれか1つに記載の化合物。
- tは0である、請求項31−35のいずれか1つに記載の化合物。
- qは1である、請求項31または32に記載の化合物。
- R6はアルキルである、請求項37に記載の化合物。
- tは0である、請求項37または38に記載の化合物。
- tは1である、請求項31または32に記載の化合物。
- R7はハロゲンである、請求項40に記載の化合物。
- qは0である、請求項40または41に記載の化合物。
- pは0である、請求項37−42のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下の構造を有する請求項31に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する式(IV)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである、化合物。 - 以下の構造を有する式(IVa)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである、化合物。 - 以下の構造を有する式(IVb)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R5とR6は、H、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択され、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20とR22は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではなく、
R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R23はHである、化合物。 - R20とR22は、H、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−SO2R13、−SO2NR13R14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはFまたはClではない、請求項45−47のいずれか1つに記載の化合物。
- R20とR22は、H、Cl、−CN、−CH3、−OCH3、および−CF3から独立して選択され、ここで、R20とR22の少なくとも1つはClではない、請求項48に記載の化合物。
- R21はそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、請求項45−49のいずれか1つに記載の化合物。
- R21はそれぞれ、H、Cl、−CN、−CH3、−OCH3、および−CF3から独立して選択される、請求項50に記載の化合物。
- R4は、
- R4は、
- R4は、
- R1は、
- R1は、
- R1は、
- R1は−CH(CH2CH3)2である、請求項45−54のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下の構造を有する請求項45に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する請求項46に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する請求項47に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する式(V)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R10はHまたはアルキルであり、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から選択され、
R21、R22、およびR23は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R24はHである、化合物。 - 以下の構造を有する式(Va)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R10はHまたはアルキルであり、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R20は、H、Cl、Br、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から選択され、
R21、R22、およびR23は、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、および、
R24はHである、化合物。 - R21、R22、およびR23は、H、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、請求項62または63に記載の化合物。
- R21、R22、およびR23は、Hとハロゲンから独立して選択される、請求項64に記載の化合物。
- R20は、H、Cl、Br、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、請求項62−65のいずれか1つに記載の化合物。
- R20は、HとClから独立して選択される、請求項66に記載の化合物。
- 以下の構造を有する請求項62に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する式(VI)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される、化合物。 - 以下の構造を有する式(VIa)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される、化合物。 - 以下の構造を有する式(VIb)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される、化合物。 - 以下の構造を有する式(VIc)の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R1は、
R2はHであり、
R5は、H、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、−NR13R14、−アルキレン(NR13R14)、および−SO2R13であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、ならびに、
nは0、1、2、3、および4から選択される、化合物。 - nは0である、請求項69−72のいずれか1つに記載の化合物。
- nは1である、請求項69−72のいずれか1つに記載の化合物。
- R8は、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである、請求項74に記載の化合物。
- nは2である、請求項69−72のいずれか1つに記載の化合物。
- R8はそれぞれ、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、請求項76に記載の化合物。
- R8はそれぞれハロゲンである、請求項77に記載の化合物。
- R8はそれぞれClである、請求項78に記載の化合物。
- R5はHである、請求項69−72のいずれか1つに記載の化合物。
- R5はハロゲンである、請求項69−72のいずれか1つに記載の化合物。
- R5はそれぞれFである、請求項81に記載の化合物。
- R1は
- R1は
- 以下の構造を有する請求項69に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する請求項70に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する請求項71に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する請求項72に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- 以下の構造を有する式(IX)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または立体異性体であって、
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
mは0、1、および2から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは0、1、2、3、および4から独立して選択される、化合物。 - 以下の構造を有する式(IXa)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または立体異性体であって、
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R4はハロゲン、アルキル、
R7はそれぞれハロゲンとアルキルから独立して選択され、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
mは0、1、および2から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは0、1、2、3、および4から独立して選択される、化合物。 - R4は、
- R4は、
- R4は、
- nは0である、請求項90−94のいずれか1つに記載の化合物。
- nは1である、請求項90−94のいずれか1つに記載の化合物。
- R8は、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである、請求項96に記載の化合物。
- nは2である、請求項90−94のいずれか1つに記載の化合物。
- R8はそれぞれ、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、請求項98に記載の化合物。
- R8はそれぞれハロゲンである、請求項99に記載の化合物。
- R8はそれぞれFである、請求項100に記載の化合物。
- R1は−CH(CH3)2である、請求項90−101のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は−CH(CH2CH3)2である、請求項90−101のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、
- R1は、
- R1は、
- R2はHである、請求項104−106のいずれか1つに記載の化合物。
- R2は−CH3である、請求項104−106のいずれか1つに記載の化合物。
- pは0である、請求項90−108のいずれか1つに記載の化合物。
- qは0である、請求項90−109のいずれか1つに記載の化合物。
- tは0である、請求項90−110のいずれか1つに記載の化合物。
- Z1とZ2は各々Oである、請求項90−111のいずれか1つに記載の化合物。
- −X−Y−は−CH2CH2−である、請求項90−112のいずれか1つに記載の化合物。
- −X−Y−は−CH=N−である、請求項90−112のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下の構造を有する請求項90に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
- 以下の構造を有する請求項91に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
- 以下の構造を有する式(X)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または立体異性体であって、
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、Z1とZ2が両方ともOであるとき、−X−Y−は−CH=CH−、−CH=N−、または−N=CH−である、化合物。 - 以下の構造を有する式(Xa)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または立体異性体であって、
−X−Y−は、−CH2CH2−、−CH=CH、−CH=N、または−N=CH−であり、
Z1はO、S、NH、およびNR13から選択され、
Z2はO、S、CH2、NH、およびNR13から選択され、
R1は−CH(CH3)CH2CH2R2、−CH(CH2CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、−アルキレン(シクロアルキル)、または、
R2はH、アルキルまたは−NR13R14であり、
R3は−OH、アルキル、または−NR13R14であり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−NO2、−N3、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
各々のR13と各々のR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
R15はそれぞれ、ハロアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−NR13R14、および−SO2R13から独立して選択され、
R16はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
R17はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および−CNから独立して選択され、
nは0、1、2、3、および4から選択され、
pは0、1、2、3、および4から選択され、
qは0、1、2、3、および4から選択され、ならびに、
tは0、1、2、3、および4から独立して選択され、
ここで、Z1とZ2が両方ともOであるとき、−X−Y−は−CH=CH−、−CH=N−、または−N=CH−である、化合物。 - nは0である、請求項117または118に記載の化合物。
- nは1である、請求項117または118に記載の化合物。
- R8は、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである、請求項120に記載の化合物。
- nは2である、請求項117または118に記載の化合物。
- R8はそれぞれ、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、請求項122に記載の化合物。
- R8はそれぞれハロゲンである、請求項123に記載の化合物。
- R8はそれぞれFである、請求項124に記載の化合物。
- R1は−CH(CH3)2である、請求項117−125のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は−CH(CH2CH3)2である、請求項117−125のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、
- R1は、
- R1は、
- R2はHである、請求項128−130のいずれか1つに記載の化合物。
- R2は−CH3である、請求項128−130のいずれか1つに記載の化合物。
- pは0である、請求項117−132のいずれか1つに記載の化合物。
- qは0である、請求項117−133のいずれか1つに記載の化合物。
- tは0である、請求項117−134のいずれか1つに記載の化合物。
- Z1とZ2は各々Oである、請求項117−135のいずれか1つに記載の化合物。
- −X−Y−は−CH=N−である、請求項117−136のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下の構造を有する請求項114に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
- 以下の構造を有する請求項115に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
- 請求項1−139のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 被験体における線維症、線維症を特徴とする障害、または線維症を特徴とする疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項1−139の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを被験体に投与する工程を含む、方法。
- 線維症、線維症を特徴とする障害、または線維症を特徴とする疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式(XI)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、N−オキシド、立体異性体、または異性体を含む組成物を投与する工程を含み、
A1とA2はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは、
Cは、随意に置換された5または6−員のヘテロシクリル、あるいは随意に置換された5または6−員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは1〜4の窒素原子を含み、
Dはアリールまたはヘテロアリールであり、
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され、
X1とX2は、NとCR5から独立して選択され、
R5はH、OH、アルキル、またはアルコキシであり、
R6はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり、
R8はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、または、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
R13とR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、または、R13とR14は一体となって、それらが結合する原子を備えた複素環を形成し、
Y1はO、NH、およびNR13から選択され、
Y2はO、CH2、NH、およびNR13から選択され、
nは1、2、または3であり、
mは1または2であり、
pは1、2、3、または4であり、
qは1、2、または3であり、
rは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
sは0、1、2、3、または4であり、
tは0、1、2、3、または4であり、
uは0、1、2、3、4、または5であり、および、
vは0、1、2、3、または4である、方法。 - X1とX2はNである、請求項142に記載の方法。
- X1はCR5であり、X2はNである、請求項142に記載の方法。
- X1はNであり、X2はCR5である、請求項142に記載の方法。
- qは1であり、rは0である、請求項143−145のいずれか1つに記載の方法。
- A1はアリールである、請求項142−146のいずれか1つに記載の化合物。
- A1は、
- A1はヘテロアリールである、請求項142−146のいずれか1つに記載の方法。
- A2はアリールである、請求項142−149のいずれか1つに記載の方法。
- A2は、
- A2はヘテロアリールである、請求項142−149のいずれか1つに記載の方法。
- A2はピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである、請求項152に記載の方法。
- Cは、
- Cは、
- Eはアルキルである、請求項142−155のいずれか1つに記載の方法。
- Eはシクロアルキルである、請求項142−155のいずれか1つに記載の方法。
- Eはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項157に記載の方法。
- Eはヘテロシクリルである、請求項142−155のいずれか1つに記載の方法。
- Eはアリールである、請求項142−155のいずれか1つに記載の方法。
- Eは、
- Eはヘテロアリールである、請求項142−155のいずれか1つに記載の方法。
- Eは以下から選択され:
Z1はNR12、S、またはOであり;
Z2はNまたはCR9であり;
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
R10とR11はそれぞれHとアルキルから独立して選択され、あるいは、R10とR11は一体となって、それらが結合する窒素を備えた複素環を形成し、および、
R12はH、アルキル、またはハロアルキルである、請求項162に記載の方法。 - Dはアリールである、請求項142−163のいずれか1つに記載の方法。
- Eはヘテロアリールである、請求項142−163のいずれか1つに記載の方法。
- Dは以下から選択され、
W6はNまたはCであり;および、
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、請求項165に記載の方法。 - Y1とY2はOである、請求項142−166のいずれか1つに記載の方法。
- mは1である、請求項167に記載の方法。
- pは1、2、または3である、請求項142−168のいずれか1つに記載の方法。
- pは1である、請求項169に記載の方法。
- R1、R2、R3、およびR4は水素である、請求項142−170のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物が以下である、請求項142に記載の方法。
- 線維症は肝線維症、特発性肺線維症、腎線維症、または心線維症である、請求項142−172のいずれか1つに記載の方法。
- 肝線維症はアルコールまたは非アルコール性の肝硬変の後期段階に関連付けられる、請求項173に記載の方法。
- 線維症は特発性肺線維症である、請求項173に記載の方法。
- 線維症を特徴とする疾患は慢性の自己免疫疾患である、請求項142−172のいずれか1つに記載の方法。
- 慢性の自己免疫疾患は、関節リウマチ、強皮症、クローン病、または全身性エリテマトーデスである、請求項176に記載の方法。
- 慢性の自己免疫疾患は強皮症である、請求項176に記載の方法。
- 線維症は異常な創傷治癒に起因するケロイド形成である、請求項142−172のいずれか1つに記載の方法。
- 線維症は臓器移植後に生じる、請求項142−172のいずれか1つに記載の方法。
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