KR102548066B1 - 섬유증의 소분자 억제제 - Google Patents

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마이클 볼롱
바이위엔 양
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Abstract

본원에는 섬유증 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물이 기재되어 있다.

Description

섬유증의 소분자 억제제{SMALL MOLECULE INHIBITORS OF FIBROSIS}
일반적으로 지나친 양의 결합 조직의 생성으로 정의되는 섬유증은 다양한 기초 질환의 결과로서 발생된다. 만성 염증 또는 조직 손상/재형성은 전형적인 섬유증 유발 사례이다. 구체적인 질환 예로는 특발성 폐 섬유증(IPF), 알콜성 및 비알콜성 간 경화증의 말기와 연관된 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 및 비정상 상처 치유로부터 발생한 켈로이드 형성을 들 수 있다 [Wynn, T. A. (2004) Nature Reviews Immunology. 4: 583-594; Friedman, S.L. (2013) Science Translation Medicine. 5(167):1-17]. 추가로, 섬유증은 류마티스 관절염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스 및 공피증을 비롯한 만성 자가면역 질환과 관련된 핵심 병리학적 특징이다. 심각한 미충족 의료 요구를 나타내는 질환으로는 특발성 폐 섬유증(IPF), 공피증 및 비알콜성 지방간염(NASH) 관련 간 섬유증을 들 수 있다. NASH 관련 간 섬유증의 증가된 발병률은 2형 당뇨병 및 비만의 것과 직접적으로 유사한 것으로 예상된다.
공피증은 정상 조직이 밀집한 두꺼운 섬유 조직으로 대체되는 것을 특징으로 하는 희귀 만성 자가면역 질환이다. 공피증의 정확한 근본 원인은 알려져 있지 않지만, 그러한 질환은 일반적으로 피부의 비후 및 일부 경우에서 다중 기관의 경화 및 궁극적인 부전을 야기하는 지나친 양의 세포외 기저 단백질(예, I형 콜라겐)의 침착을 초래하는 피부 근섬유모세포의 면역 세포 매개 활성화를 수반한다. 현재, 공피증에 대한 치료법은 존재하지 않는다. 치료는 증상을 다스리는 것으로 한정되며, 통상적으로 접근법의 병용이 요구된다. 피부에 국한된 공피증은 통상적으로 생명을 위협하지는 않지만, 다중 내부 장기에 영향을 미치는 전신 공피증은 생명을 위협하는 질환이 될 수 있다.
한 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (I)>
Figure 112017064899075-pct00001
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00002
이며;
R2는 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (Ia)>
Figure 112017064899075-pct00003
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00004
이며;
R2는 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1이 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH2-(시클로알킬)인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH2-(시클로펜틸)인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -CH3인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8이 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2이며, 각각의 R8이 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2이며, 각각의 R8이 할로겐인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 할로겐인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 F인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (II)>
Figure 112017064899075-pct00005
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00006
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00007
,
Figure 112017064899075-pct00008
,
Figure 112017064899075-pct00009
,
Figure 112017064899075-pct00010
,
Figure 112017064899075-pct00011
또는
Figure 112017064899075-pct00012
이며;
각각의 R7은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IIa)>
Figure 112017064899075-pct00013
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00014
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00015
,
Figure 112017064899075-pct00016
,
Figure 112017064899075-pct00017
,
Figure 112017064899075-pct00018
,
Figure 112017064899075-pct00019
또는
Figure 112017064899075-pct00020
이며;
각각의 R7은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00021
인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -CH3인 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (III)>
Figure 112017064899075-pct00022
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00023
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R5는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R6은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R7은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 하나 이상의 p, q 또는 t는 0이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IIIa)>
Figure 112017064899075-pct00024
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00025
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R5는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R6은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R7은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 하나 이상의 p, q 또는 t는 0이 아니다.
일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, q가 0인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, t가 0인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, q가 1인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, q가 1이며, R6이 알킬인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, q가 1 이며, t가 0인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, q가 1이며, R6이 알킬이며, t가 0인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, t가 1인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, t가 1이며, R7이 할로겐인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, t가 1이며, q가 0인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, t가 1, R7이 할로겐이며, q가 0인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IV)>
Figure 112017064899075-pct00026
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00027
,
Figure 112017064899075-pct00028
,
Figure 112017064899075-pct00029
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00030
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00031
,
Figure 112017064899075-pct00032
,
Figure 112017064899075-pct00033
,
Figure 112017064899075-pct00034
,
Figure 112017064899075-pct00035
,
Figure 112017064899075-pct00036
,
Figure 112017064899075-pct00037
,
Figure 112017064899075-pct00038
또는
Figure 112017064899075-pct00039
이며;
R5 및 R6은 H, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20 및 R22는 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl이 아니며;
각각의 R21은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R23은 H이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IVa)>
Figure 112017064899075-pct00040
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00041
,
Figure 112017064899075-pct00042
,
Figure 112017064899075-pct00043
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00044
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00045
,
Figure 112017064899075-pct00046
,
Figure 112017064899075-pct00047
,
Figure 112017064899075-pct00048
,
Figure 112017064899075-pct00049
,
Figure 112017064899075-pct00050
,
Figure 112017064899075-pct00051
,
Figure 112017064899075-pct00052
또는
Figure 112017064899075-pct00053
이며;
R5 및 R6은 H, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20 및 R22는 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl이 아니며;
각각의 R21은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R23은 H이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IVb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IVb)>
Figure 112017064899075-pct00054
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00055
,
Figure 112017064899075-pct00056
,
Figure 112017064899075-pct00057
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00058
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00059
,
Figure 112017064899075-pct00060
,
Figure 112017064899075-pct00061
,
Figure 112017064899075-pct00062
,
Figure 112017064899075-pct00063
,
Figure 112017064899075-pct00064
,
Figure 112017064899075-pct00065
,
Figure 112017064899075-pct00066
또는
Figure 112017064899075-pct00067
이며;
R5 및 R6은 H, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20 및 R22는 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl이 아니며
각각의 R21은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R23은 H이다.
일부 실시양태에서, R20 및 R22는 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl은 아닌 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다니다. 일부 실시양태에서, R20 및 R22는 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 Cl이 아닌 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00068
인 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00069
인 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00070
인 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00071
이며, R2는 H인 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 #
Figure 112017064899075-pct00072
이며, R2는 H인 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00073
이며, R2는 H인 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IV), (IVa) 또는 (IVb)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (V)>
Figure 112017064899075-pct00074
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00075
,
Figure 112017064899075-pct00076
,
Figure 112017064899075-pct00077
, -CH(CH3)CH(R3)CH3, -CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00078
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R10은 H 또는 알킬이며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20은 H, Cl, Br, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 선택되며;
R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R24는 H이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Va)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (Va)>
Figure 112017064899075-pct00079
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00080
,
Figure 112017064899075-pct00081
,
Figure 112017064899075-pct00082
, -CH(CH3)CH(R3)CH3, -CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00083
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R10은 H 또는 알킬이며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20은 H, Cl, Br, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 선택되며;
R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R24는 H이다.
일부 실시양태에서, R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V) 또는 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R21, R22 및 R23은 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V) 또는 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R20이 H, Cl, Br, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V) 또는 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R20이 H 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V) 또는 (Va)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VI)>
Figure 112017064899075-pct00084
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00085
또는
Figure 112017064899075-pct00086
이며;
R2는 H이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIa)>
Figure 112017064899075-pct00087
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00088
또는
Figure 112017064899075-pct00089
이며;
R2는 H이며;
R5가 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIb)>
Figure 112017064899075-pct00090
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00091
또는
Figure 112017064899075-pct00092
이며;
R2는 H이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIc)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIc)>
Figure 112017064899075-pct00093
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00094
또는
Figure 112017064899075-pct00095
이며;
R2는 H이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R8은 할로겐인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R8은 Cl인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1이
Figure 112017064899075-pct00096
인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1이
Figure 112017064899075-pct00097
인 화학식 (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물이다.
또한 본원에서는 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 본원에서는 대상체에게 치료적 유효량의 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 질병 또는 섬유증을 특징으로 하는 질병의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물을 사용한 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 심장 섬유증인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물을 사용한 알콜성 및 비알콜성 간 경화증의 말기와 연관되어 있는 간 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I)의 화합물을 사용한 특발성 폐 섬유증인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물을 사용한 만성 자가면역 질환인 섬유증을 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물을 사용한 류마티스 관절염, 공피증, 크론병 또는 전신성 홍반성 루푸스인 만성 자가면역 질환의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물을 사용한 공피증인 만성 자가면역 질환의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물을 사용한 비정상 상처 치유로부터 발생한 켈로이드 형성인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물을 사용한 장기 이식후 발생되는 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본원에서는 하나 이상의 제약 약제와 조합된 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 질병 또는 섬유증을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다. 상기 기재된 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 제약 약제가 항섬유화제이다. 상기 기재된 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 제약 약제가 항진균제이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (IX)>
Figure 112017064899075-pct00098
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00099
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00100
,
Figure 112017064899075-pct00101
,
Figure 112017064899075-pct00102
,
Figure 112017064899075-pct00103
,
Figure 112017064899075-pct00104
,
Figure 112017064899075-pct00105
,
Figure 112017064899075-pct00106
,
Figure 112017064899075-pct00107
,
Figure 112017064899075-pct00108
,
Figure 112017064899075-pct00109
,
Figure 112017064899075-pct00110
,
Figure 112017064899075-pct00111
,
Figure 112017064899075-pct00112
,
Figure 112017064899075-pct00113
,
Figure 112017064899075-pct00114
또는
Figure 112017064899075-pct00115
이며;
각각의 R7은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (IXa)>
Figure 112017064899075-pct00116
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00117
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00118
,
Figure 112017064899075-pct00119
,
Figure 112017064899075-pct00120
,
Figure 112017064899075-pct00121
,
Figure 112017064899075-pct00122
,
Figure 112017064899075-pct00123
,
Figure 112017064899075-pct00124
,
Figure 112017064899075-pct00125
,
Figure 112017064899075-pct00126
,
Figure 112017064899075-pct00127
,
Figure 112017064899075-pct00128
,
Figure 112017064899075-pct00129
,
Figure 112017064899075-pct00130
,
Figure 112017064899075-pct00131
,
Figure 112017064899075-pct00132
또는
Figure 112017064899075-pct00133
이며;
각각의 R7은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00134
인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00135
인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00136
인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 할로겐인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00137
인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00138
이며, R2는 H인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00139
이며, R2는 -CH3인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00140
인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00141
이며, R2는 H인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00142
이며, R2는 -CH3인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00143
인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00144
이며, R2는 H인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00145
이며, R2는 -CH3인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 p는 0인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 q는 0인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 t가 0인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 Z1 및 Z2는 각각 O인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH2CH2-인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=N-인 화학식 (IX) 또는 (IXa)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (X)>
Figure 112017064899075-pct00146
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00147
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;
Z1 및 Z2가 둘다 O인 경우 -X-Y-는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (Xa)>
Figure 112017064899075-pct00148
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00149
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;
Z1 및 Z2가 둘다 O인 경우 -X-Y-는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이다.
일부 실시양태에서 n이 0인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n이 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n이 2인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 할로겐인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00150
인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00151
이며, R2는 H인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00152
이며, R2는 -CH3인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00153
인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00154
이며, R2는 H인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00155
이며, R2는 -CH3인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00156
인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00157
이며, R2는 H인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00158
이며, R2는 -CH3인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 p가 0인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 q는 0인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 t가 0인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 Z1 및 Z2는 각각 O인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=N-인 화학식 (X) 또는 (Xa)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 치료적 유효량의 하기 화학식 (XI)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 질병 또는 섬유증을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다:
<화학식 (XI)>
Figure 112017064899075-pct00159
상기 식에서,
A1 및 A2는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
B는
Figure 112017064899075-pct00160
이며;
C는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하며;
D는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
E는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 알킬이며;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
X1 및 X2는 N 및 CR5로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며;
각각의 R6은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -알킬렌(NR13R14) 또는 아릴이며;
각각의 R8은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 히드록시, 니트릴, 아지도, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 R14는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
Y1은 O, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Y2는 O, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 1, 2 또는 3이며;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
v는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 N이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, X1은 CR5이고, X2는 N이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, X1은 N이며, X2는 CR5이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, q는 1이며, r은 0이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은
Figure 112017064899075-pct00161
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은
Figure 112017064899075-pct00162
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는
Figure 112017064899075-pct00163
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는
Figure 112017064899075-pct00164
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 트리아진이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 기타 실시양태에서, C는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는
Figure 112017064899075-pct00165
또는
Figure 112017064899075-pct00166
이며;
R7이 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), 시클로알킬, 헤테로시클릴, -알킬렌(시클로알킬) 또는 -알킬렌(헤테로시클릴)이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는
Figure 112017064899075-pct00167
이며, R7이 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), 시클로알킬, 헤테로시클릴, -알킬렌(시클로알킬) 또는 -알킬렌(헤테로시클릴)이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는
Figure 112017064899075-pct00168
이며, R7이 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), 시클로알킬, 헤테로시클릴, -알킬렌(시클로알킬) 또는 -알킬렌(헤테로시클릴)이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 시클로알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 헤테로시클릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는
Figure 112017064899075-pct00169
이며, u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는
Figure 112017064899075-pct00170
,
Figure 112017064899075-pct00171
,
Figure 112017064899075-pct00172
,
Figure 112017064899075-pct00173
,
Figure 112017064899075-pct00174
,
Figure 112017064899075-pct00175
,
Figure 112017064899075-pct00176
,
Figure 112017064899075-pct00177
및
Figure 112017064899075-pct00178
로부터 선택되며;
W1, W2, W3, W4, W5, W6 및 W7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되며;
Z1은 NR12, S 또는 O이며;
Z2는 N 또는 CR9이며;
각각의 R9는 H, 할로겐, CN, NO2, 알킬, -SR10, -OR10, -NR10R11, NR10C(O)(알킬), -NR10C(O)(시클로알킬), -NR10C(O)(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)(아릴), -NR10C(O)(헤테로아릴), -C(O)NR10R11, -C(O)NR10(시클로알킬), -C(O)NR10(헤테로시클로알킬), -C(O)NR10(아릴), -C(O)NR10(헤테로아릴), -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)NR11(시클로알킬), -NR10C(O)NR11(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)NR11(아릴), -NR10C(O)NR11(헤테로아릴), -NR10C(O)O(알킬), -NR10C(O)O(시클로알킬), -NR10C(O)O(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)O(아릴), -NR10C(O)O(헤테로아릴), -NR10SO2(알킬), -NR10SO2(시클로알킬), -NR10SO2(헤테로시클로알킬), -NR10SO2(아릴), -NR10SO2(헤테로아릴), -SO2NR10R11, -SO2NR10(시클로알킬), -SO2NR10(헤테로시클로알킬), -SO2NR10(아릴), -SO2NR10(헤테로아릴), 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R10 및 R11은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
R12는 H, 알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, D는 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00179
,
Figure 112017064899075-pct00180
,
Figure 112017064899075-pct00181
및
Figure 112017064899075-pct00182
로부터 선택되며;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되며;
W6은 N 또는 C이며;
각각의 R9는 H, 할로겐, CN, NO2, 알킬, -SR10, -OR10, -NR10R11, NR10C(O)(알킬), -NR10C(O)(시클로알킬), -NR10C(O)(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)(아릴), -NR10C(O)(헤테로아릴), -C(O)NR10R11, -C(O)NR10(시클로알킬), -C(O)NR10(헤테로시클로알킬), -C(O)NR10(아릴), -C(O)NR10(헤테로아릴), -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)NR11(시클로알킬), -NR10C(O)NR11(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)NR11(아릴), -NR10C(O)NR11(헤테로아릴), -NR10C(O)O(알킬), -NR10C(O)O(시클로알킬), -NR10C(O)O(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)O(아릴), -NR10C(O)O(헤테로아릴), -NR10SO2(알킬), -NR10SO2(시클로알킬), -NR10SO2(헤테로시클로알킬), -NR10SO2(아릴), -NR10SO2(헤테로아릴), -SO2NR10R11, -SO2NR10(시클로알킬), -SO2NR10(헤테로시클로알킬), -SO2NR10(아릴), -SO2NR10(헤테로아릴), 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 특정한 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00183
이다. 화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 특정한 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00184
이다. 화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 특정한 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00185
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2는 O이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, p는 1, 2 또는 3이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 심장 섬유증인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 알콜성 및 비알콜성 간 경화증의 말기와 연관되어 있는 간 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 특발성 폐 섬유증인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 만성 자가면역 질환인 섬유증을 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 류마티스 관절염, 공피증, 크론병 또는 전신성 홍반성 루푸스인 만성 자가면역 질환의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 공피증인 만성 자가면역 질환의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 비정상 상처 치유로부터 발생한 켈로이드 형성인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 장기 이식후 발생되는 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본원에서는 하나 이상의 제약 약제와 조합된 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 질병 또는 섬유증을 특징으로 하는 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 기재된 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 제약 약제가 항섬유화제이다. 상기 기재된 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 제약 약제가 항진균제이다.
참조 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개개의 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
섬유증은 매우 중요하지만, 놀랍게도 방치되고 있는 건강 문제를 나타낸다. 서방 국가에서의 모든 자연사의 거의 45%는 만성 섬유증식성 질환에 기인한다. 그러나, 섬유증의 발병기전을 구체적으로 표적화하며, 섬유증 질환의 치료에 대하여 직접 나타낸 현재 단 하나의 임상 승인된 약물(피르페니돈)이 존재한다. 섬유증은 체내 거의 모든 조직에 영향을 미치며, 많이 진행될 경우 장기 기능부전 및 사망을 초래할 수 있다. 명백하게는, 신규한 항-섬유증 약물의 식별은 복수의 질환 모집단에서의 환자에게 상당히 이로운 영향을 미치는 충족되지 않는 의학적 요구를 나타낸다. 게다가, 현재는 공피증에 대한 치료법은 존재하지 않으며, 치료는 증상 관리에 국한된다.
지나친 양의 결합 조직의 생성으로서 일반적으로 정의되는 섬유증은 다양한 기저 질환의 결과로서 발생된다. 만성 염증 또는 조직 손상/재형성은 통상적인 섬유증 유발 사례이다. 섬유증은 체내의 거의 모든 조직에 영향을 미치며, 많이 진행될 경우 장기 기능부전 및 사망을 초래할 수 있다. 구체적인 질환 예로는 특발성 폐 섬유증(IPF); 알콜성 및 비알콜성 간 경화증의 말기 단계와 관련된 간 섬유증; 신장 섬유증; 심장 섬유증; 및 비정상 상처 치유로부터 발생한 켈로이드 형성을 들 수 있다. 추가로, 섬유증은 류마티스 관절염, 공피증, 크론병 및 전신성 홍반성 루푸스를 비롯한 만성 자가면역 질환과 관련된 핵심 병리학적 특징이다. 그래서, 섬유증은 매우 중요하지만, 놀랍게도 방치되고 있는 건강상 문제를 나타낸다. 실제로, 서방 국가에서의 모든 자연사의 거의 45%는 만성 섬유증식성 질환에 기인한다. 그러나, 현재, 섬유증의 발병기전을 구체적으로 표적화하며, 섬유증 질환의 치료에 대하여 직접 나타낸 단 하나의 임상 승인된 약물(피르페니돈, 유럽에서만 IPF의 치료에 대하여 승인됨)이 존재한다. 불행하게도, 피르페니돈은 상당한 간 및 GI 부작용을 가지며, 피르페니돈으로 치료된 환자는 발진, 피부 건조증 또는 가려움을 야기하는 광민감 반응을 일으키는 것으로 알려져 있어서 직사광선 노출을 피할 것을 권고한다. 최근, 리소포스파티드산 1(LPA1) 길항제(예, AM-152)는 IPF의 임상전 모델에서 유효한 것으로 증명되었다. 그러나, 임상 효과는 AM-152에 대하여 입증되어야 한다. 명백하게, 신규한 항-섬유증 약물의 식별은 복수의 질환 모집단에서의 환자에게 상당히 이로운 영향을 미치는 충족되지 않는 의학적 요구를 나타낸다.
주어진 조직 또는 기관에서 섬유증 과정을 개시할 수 있는 다양한 질환 및 유발에도 불구하고, 흔한 생화학적 및 세포 기전이 지금까지 연구된 모든 사례에서 발생된다. 손상 또는 염증 발작 후, 상주 섬유모세포(일부 경우에서 상피-내지-중간엽 전이를 겪은 모집된 골수 유래 순환 중인 섬유세포 또는 상피 세포)가 활성화되어 상처 회복에 요구되는 세포외 기질(ECM) 성분을 분비하는 근섬유모세포를 발현시키는 α-평활근 액틴(α-SMA)으로 "전환분화된다". 간 섬유증의 경우, 정지 간 성상 세포(HSC)로 불리는 상주 혈관주위세포 모집단은 섬유형성 "활성화된" HSC를 발현시키는 α-SMA을 생성하는 I형 콜라겐으로 "전환분화된다". 전환 성장 인자-β1(TGF-β1) 매개 Smad 3/4 시그날링은 보통 상주 섬유모세포 또는 HSC의 근섬유모세포 또는 활성화된 HSC로의 전환분화를 유도하며, 후자의 모집단에서 ECM 성분의 생성을 자극한다. 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)는 또한 세포 활성화 및 증식을 유도하는 공통의 전-섬유화 시토킨으로서 작용한다.
진행성 섬유증 질환의 치료를 위한 한 치료적 접근법은 다수의 복합 원인적 면역학적 과정 중 하나를 표적화하고자 한다. 이러한 접근법은 기저 질환의 기계적인 명확성의 결여 및 잠재적 악화에 의하여 국한된다. 다양한 섬유증 질환의 치료를 위한 흥미로운 대안의 접근법은 정지 섬유모세포 및 활성화된 전-섬유화 근섬유모세포의 상호전환의 원인이 되는 전환분화 경로를 직접적으로 표적화하고자 한다. 섬유모세포의 활성화된 근섬유모세포로의 전환을 차단할 수 있는 약물은 손상 또는 발작(예, 심근 경색증) 후 예방을 위하여 또는 복구 가능한 기관에서의 질환(예, 간 섬유증, IPF 또는 공피증)의 초기 단계에서 치료를 위하여 투여될 수 있다. TGF-β1 생성의 직접 억제인자(예, 피르페니돈)는 만성 투여에 대한 이상적인 후보는 아니며, 특히 자가면역 질환의 치료에 특히 바람직하지 않은데, 이는 자가면역 반응을 악화시킬 가능성을 갖기 때문이다. 대안으로, 존재하는 근섬유모세포의 정지 세포 운명으로의 복귀를 유발할 수 있는 약물은 복수의 조직 유형의 섬유증의 치료에 대한 넓은 이용 가능성을 가지며, 질환의 말기에 잠재적으로 효과적일 수 있다.
근섬유모세포 형성/활성화를 억제하거나 또는 활성화된 근섬유모세포의 정지 섬유모세포 상태로의 복귀를 유발하는 소분자를 식별할 수 있는 1차 사람 폐 섬유모세포 및 1차 설치류 HSC를 사용하여 고 함유량 영상화 검정을 설정하였다. 혈청 기아 및 차후의 TGF-β 처리를 비롯한 병태는 고 처리량 소분자 스크리닝을 처리할 수 있는 초소형(384 웰 평판) 포맷으로 강력한 시험관내 전환분화를 촉진하는 것으로 식별되었다. 억제 검정은 α-SMA 면역형광 염색 및, 섬유모세포 내지 근섬유모세포 전환분화와 관련된 세포 모폴로지 변화에 기초한다. 양성 대조군으로서 선택적 ALK-5 TGF-β1 수용체 억제제(SB-43154)를 사용하면, 2D 및 3D 구조적 다양성 및 고유 "약물-유사" 성질에 기초하여 모은 다양성 세트 및 생리활성 소분자로 이루어진 ~100,000 소분자 수집의 스크린을 개시하는데 억제 검정이 사용되었다. 예비 스크리닝은 복수의 사전 식별된 항-섬유증 분자의 식별을 초래하였다. 이들 대다수는 표적 독성 문제의 숙지의 결과로서 제한된 임상적 유용성을 갖거나 또는 생체내 효능이 부족한 것으로 입증되었다. 그러나, 이들 이외에, 트리아졸 항진균제 이트라코나졸은 (섬유모세포 또는 기타 대조 세포 유형에서 독성과 관련된 것보다 낮은 투여량에서) 근섬유모세포 형성의 매우 효과적인 억제제로서 식별되었다.
이트라코나졸의 활성은 생화학적 방법(즉, 웨스턴 블롯 및 RT-PCR)을 사용하여 섬유모세포 내지 근섬유모세포 전환분화와 관련된 복수의 유전자에서의 발현 변화를 분석하여 시험관내에서 확인되었다. 약리적 방법을 사용하면, 이러한 분자의 항-섬유증 활성에 대한 기전의 근거는 헷지도그 시그날링 및 혈관 내피 성장 인자(VEFG) 수용체 글리코실화/트래피킹(trafficking)의 2중 억제로서 설정되었다(활성 단독은 충분치 않다). 고무적으로, 이트라코나졸의 활성은 사람 및 설치류 세포 타입 둘다뿐 아니라, 복수의 조직 타입(예, 폐, 간, 피부, 심장)으로부터 유래하는 세포로 번역되는 것으로 설정되었다. 벤치마크 대조 화합물로서 피르페니돈 및 AM-152를 사용하면, 이트라코나졸은 블레오마이신-유발 폐 및 사염화탄소-유발된 간 섬유증 마우스 모델 모두에서 효능을 갖는 것으로 입증되었다. 그래서, FDA 승인 약물인 이트라코나졸은 다수의 섬유증 관련 질환의 치료에 대한 신규한 유형의 약물의 개발에 대한 신규한 선두로서 확인되었다.
특히 간 섬유증의 치료에 대한, 항-섬유증으로서 이러한 약물의 사용에 대한 잠재적인 제한은 1,2,4 트리아졸 모이어티의 N4에 의하여 헴 철의 배위와 관련되어 있는 공지의 간 독성 프로파일이며, 이는 이트라코나졸의 VEGF 및 Hgh 활성과는 별개의 활성인 P450 효소(가장 바람직하게는 Cyp3A4)의 억제를 초래한다. 그래서, 의학적 화학 시도는 바람직한 간 독성 프로파일을 갖는 최적화된 이트라코나졸 유사체를 식별하는 것을 목적으로 하며, 항-섬유증 효능에서의 추가의 개선이 개시되었다. N4의 pKa가 감소되거나 또는 N4 질소가 탄소로 치환되는 ~30 이트라코나졸 유사체의 초기 패널로부터, Cyp 억제 활성이 제거되며, 시험관내 항-섬유증 활성이 보유된 수개의 후보 선두가 식별되었다. 특히, 이들 화합물의 약물동력학적 성질은 모 화합물의 것과 비슷하다. 관찰된 시험관내 활성, 생체내 활성, 설치류 혈청 노출 및 사람 노출 데이타에 기초하여, 효능 및/또는 노출에서의 5-배 개선은 최종 임상적 후보에 대하여 바람직할 것으로 예상된다. 예비 구조 활성 관계 실험은 트리아졸 치환기에 대한 원위 위치에서 변형시켜 효력 향상을 달성할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 화학적 시도는 진행중이며, 효능, 노출(Cmax >5-배 시험관내 EC50) 및 독성 프로파일(사람 오프-표적(off-target) 패널 프로파일링, hERG 및 AMES 시험관내 독성 검정 및 Cyp 유발/억제 검정에 기초함)을 최적화하는데 사용될 것이다. 활성, 즉 치료의 기존(피르페니돈) 또는 잠재적 미래(AM-152) 표준에 해당하거나 또는 이보다 큰 효능을 변형시키는 재현성 질환은 폐 및 간 설치류 섬유증 모델 둘다를 사용하여 최적화된 이트라코나졸 유사체에 대하여 입증될 것이다.
정의
하기 기재에서, 다양한 실시양태의 철저한 이해를 제공하기 위하여 특정한 구체적인 설명을 제시한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 설명 없이도 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 기타의 경우에서, 실시양태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위하여 공지된 구조는 상세하게 제시 또는 기재하지 않는다. 문맥이 다른 의미를 필요로 하지 않는다면, 하기의 상세한 설명 및 청구범위에 의하여, 용어 "포함하다" 및 그의 파생어, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한"은 개방의 포괄적인 의미로, 즉 "~를 포함하나, 이에 한정되지 않는"으로 간주한다. 추가로, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며, 청구된 본 발명의 범주 또는 의미를 해석하지 않는다.
본 명세서에 의한 "한 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 하나 이상의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 그래서, 본 명세서의 다양한 곳에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특성, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의("a," "an") 및 "상기(the)"는 내용이 명백하게 다른 의미로 명시하지 않는다면 복수의 대상체를 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 그 내용이 명백하게 다른 의미로 명시하지 않는다면 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다.
하기 용어는 본원에서 사용된 바와 같이 다른 의미로 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"옥심"은 =N-OH 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 1 내지 30개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합된다. 1 내지 30개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 30개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 C1-C30 알킬로서 지칭하며, 마찬가지로 예를 들면 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이다. 기타 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬(및 본원에서 정의된 기타 모이어티)을 유사하게 나타낸다. 알킬 기로는 C1-C30 알킬, C1-C20 알킬, C1-C15 알킬, C1-C10 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬 및 C4-C8 알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 알킬 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 비닐, 알릴, 프로피닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 불포화를 포함하는 알킬로는 알케닐 및 알키닐 기를 들 수 있다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 상기 알킬에 대하여 기재된 바와 같이 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 알킬렌 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 Ra가 정의된 바와 같은 알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 알콕시 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유래하는 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼로는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유래한 아릴 라디칼을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"(예컨대 "아랄킬"에서)는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고자 한다.
"시클로알킬" 또는 "카르보사이클"은 포화 또는 불포화된 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 대표적인 시클로알킬 또는 카르보사이클로는 3 내지 15개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 모노시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클로는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있다. 폴리시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클로는 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난 및 비시클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 들 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시하지 않는다면, 시클로알킬 또는 카르보사이클 기는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 예시의 예로는
Figure 112017064899075-pct00186
Figure 112017064899075-pct00187
등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"융합된"은 존재하는 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 존재하는 고리 구조에서의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의하여 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 유사하게 Ra가 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 할로알콕시 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 23개의 탄소 원자 및, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 24-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 헤테로시클릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 헤테로시클릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 상기 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 21-크라운-7, 아자-18-크라운-6, 디아자-18-크라운-6, 아자-21-크라운-7 및 디아자-21-크라운-7을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 또한 비-방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예시의 예로는
Figure 112017064899075-pct00188
Figure 112017064899075-pct00189
등을 들 수 있다. 또한, 용어 헤테로시클로알킬은 단당류, 이당류 및 올리고당류를 비롯한(이에 한정되지 않음) 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬에서의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 (헤테로원자를 포함한) 원자(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총수와 동일하지 않은 것으로 이해한다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는다면, 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 약 5 내지 약 20개의 골격 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 모노라디칼을 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이지만(이들 원자에 한정되지 않음), 단 상기 기의 고리는 2개의 이웃하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않아야 한다. 2개 이상의 헤테로원자가 고리 중에 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나 또는 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부는 각각 서로 상이할 수 있다. 용어 헤테로아릴은 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 융합된 및 비-융합된 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 또한 5 내지 약 12개의 골격 고리 원자를 갖는 융합 및 비융합된 헤테로아릴뿐 아니라, 5 내지 약 10개의 골격 고리 원자를 갖는 것을 포함한다. 헤테로아릴 기로의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로원자에 의하여 이루어질 수 있다. 그래서, 비제한적인 예로서, 이미디아졸 기는 임의의 그의 탄소 원자(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일) 또는 그의 질소 원자(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일)에 의하여 모 분자에 결합될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴 기는 임의의 또는 전부의 그의 탄소 원자 및/또는 임의의 또는 전부의 그의 헤테로원자에 의하여 추가로 치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴 라디칼은 결합의 고리가 헤테로방향족 고리이며, 기타 개개의 고리는 알리시클릭, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 그의 임의의 조합일 수 있는 2 내지 4개의 융합된 고리를 함유할 수 있다. 단일의 고리 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 피리딜을 들 수 있으며, 융합된 고리 헤테로아릴 기로는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아크리디닐을 들 수 있으며; 비-융합된 바이-헤테로아릴 기로는 비피리디닐을 들 수 있다. 헤테로아릴의 추가의 예로는 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 등 및 그의 옥시드, 예를 들면 피리딜-N-옥시드를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기의 예시의 예로는
Figure 112017064899075-pct00190
Figure 112017064899075-pct00191
등을 들 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 그의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐,벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 모두는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 임의의 상기 기(예, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴 및/또는 헤테로아릴)가 추가로 작용화될 수 있으며, 하나 이상의 수소 원자는 비-수소 원자 치환기로의 결합에 의하여 치환된다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 구체적으로 명시하지 않는다면, 치환된 기는 옥소, 아미노, -CO2H, 니트릴, 니트로, 히드록실, 티오옥시, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, 트리알킬암모늄(-N+R3), N-옥시드, 이미드 및 에나민; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 트리아릴실릴 기, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시와 같은 기에서의 규소 원자로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기에서의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴 등의 기에서의 질소 등의 헤테로원자로의 고차 결합(예, 이중- 또는 삼중-결합)에 의하여 치환되는 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들면, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NH2, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg 및 -SO2NRgRh로 치환된 임의의 상기 기를 포함한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬을 들 수 있다. 게다가, 각각의 상기 치환기는 또한 하나 이상의 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 게다가, 임의의 상기 기는 치환되어 하나 이상의 내부 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들면, 알킬 기는 하나 이상의 내부 산소 원자로 치환되어 에테르 또는 폴리에테르 기를 형성할 수 있다. 유사하게, 알킬 기는 하나 이상의 내부 황 원자로 치환되어 티오에테르, 디술피드 등을 형성할 수 있다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 차후에 기재되는 사례 또는 상황이 발생될 수 있거나 또는 발생되지 않을 수 있으며, 그러한 기재는 상기 사례 또는 상황이 발생되는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의로 치환된 기는 비치환(예, -CH2CH3), 완전 치환(예, -CF2CF3), 일치환된(예, -CH2CH2F) 또는, 완전 치환 및 일치환 사이에서의 임의의 레벨에서 치환(예, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등)될 수 있다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 관하여 그러한 기가 입체적으로 비현실적이며 및/또는 합성이 실행 불가한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하지 않는 것으로 당업자는 이해할 것이다(예, 치환된 알킬은 잠재적으로 무한정으로 임의로 치환된 알킬 기를 포함하는 것으로 정의되어 있는 임의로 치환된 시클로알킬 기를 포함한다). 그래서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 약 1,000 달톤, 보다 통상적으로 약 500 달톤 이하의 최대 분자량을 갖는 것으로 이해하여야 한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 생성하기에 유효한, 단일 투여량으로서 또는 일련의 투여량의 부분으로서 포유동물 대상체에게 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
개체(예, 포유동물, 예컨대 사람) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변경시키고자 사용되는 임의의 유형의 인터벤션이다. 일부 실시양태에서, 치료는 병리학적 사례의 개시 또는 병인체와의 접촉후 약학 조성물의 투여를 포함하며, 병태의 안정화(예, 병태가 악화되지 않음) 또는 병태의 완화를 포함한다. 기타 실시양태에서, 치료는 또한 예방적 처치(예, 개체가 박테리아 감염을 앓고 있을 것으로 의심되는 경우 본원에 기재된 조성물의 투여)를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 단일 결합 및 이웃하는 이중 결합의 전환에 의하여 수반되는 수소 원자의 이동에 의하여 상호전환 가능한 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 수개의 요인에 의존한다. 호변이성질체 상호전환의 일부예는 하기를 들 수 있다:
Figure 112017064899075-pct00192
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물의 대사시 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물의 대사시 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의하여 변경되는 과정(가수분해 반응 및 효소에 의하여 촉매화되는 반응, 예컨대 산화 반응을 비롯한(이에 한정되지 않음))의 총합을 지칭한다. 그래서, 효소는 화합물로의 특정한 구조적 변형을 생성할 수 있다. 예를 들면, 시토크롬 P450은 각종 산화 및 환원 반응을 촉매화하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전환을 촉매화한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에게 투여하고, 숙주로부터 조직 샘플을 분석하거나 또는 화합물을 간 세포와 함께 시험관내 배양하고, 생성된 화합물을 분석하여 식별할 수 있다. 이러한 방법 모두는 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사산물은 산화 방법에 의하여 형성되며, 이는 해당 히드록시-함유 화합물에 해당한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약리적 활성 대사산물로 대사된다.
화합물
한 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (I)>
Figure 112017064899075-pct00193
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00194
이며;
R2는 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5가 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00195
인 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CN인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 Cl인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 에틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NR13R14인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃하는 R8이 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
Figure 112017064899075-pct00196
Figure 112017064899075-pct00197
Figure 112017064899075-pct00198
또는
Figure 112017064899075-pct00199
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (Ia)>
Figure 112017064899075-pct00200
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00201
이며;
R2는 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00202
인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 F인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 메틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 에틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 -NR13R14인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 -NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, R5가 -CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 F인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 메틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 에틸인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, n이 2이며, 2개의 이웃하는 R8이 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00203
Figure 112017064899075-pct00204
또는
Figure 112017064899075-pct00205
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (II)>
Figure 112017064899075-pct00206
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00207
이며;
R2는 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 R4가 할로겐인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 F인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 메틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 에틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00208
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00209
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00210
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00211
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00212
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00213
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00214
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00215
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00216
인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00217
인 화학식 (II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00218
인 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (II)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (II)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00219
Figure 112017064899075-pct00220
또는
Figure 112017064899075-pct00221
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IIa)>
Figure 112017064899075-pct00222
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00223
이며;
R2는 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 R4가 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 F인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 Cl인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 알킬인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 메틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 에틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00224
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00225
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00226
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00227
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00228
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00229
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00230
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00231
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00232
인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00233
인 화학식 (IIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00234
인 화학식 (IIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (IIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (IIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (IIa)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (III)>
Figure 112017064899075-pct00235
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00236
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R5는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R6은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R7은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
여기서 하나 이상의 p, q 또는 t는 0이 아니다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00237
인 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 각각의 R5가 -CH2NH2, -CF3 및 -SO2Me로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 p가 1이며, R5가 -CH2NH2, -CF3 및 -SO2Me로부터 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 0인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t가 0인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 0이며, t가 0이며, p가 1이며, R5가 -CH2NH2, -CF3 및 -SO2Me로부터 선택되는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1이며, R6이 알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1이며, t는 0이며, R6이 알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1이며, t는 0이며, p는 0이며, R6이 알킬인 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t가 1인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t가 1이며, R7이 할로겐인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t는 1이며, q는 0이며, R6이 알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t가 1이며, q는 0이며, p는 0이며, R7이 할로겐인 화학식 (III)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00238
또는
Figure 112017064899075-pct00239
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IIIa)>
Figure 112017064899075-pct00240
상기 식에서,
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00241
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R5는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R6은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R7은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
여기서 하나 이상의 p, q 또는 t는 0이 아니다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00242
인 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 각각의 R5가 -CH2NH2, -CF3 및 -SO2Me로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 p가 1이며, R5가 -CH2NH2, -CF3 및 -SO2Me로부터 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 0인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t가 0인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 0이며, t는 0이며, p는 1이며, R5가 -CH2NH2, -CF3 및 -SO2Me로부터 선택되는 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1이며, R6이 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1이며, t는 0이며, R6이 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 q는 1이며, t는 0이며, p는 0이며, R6이 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t가 1인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t가 1이며, R7이 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t는 1이며, q는 0이며, R6이 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 t는 1이며, q는 0이며, p는 0이며, R7이 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IV)>
Figure 112017064899075-pct00243
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00244
,
Figure 112017064899075-pct00245
,
Figure 112017064899075-pct00246
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00247
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4가 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00248
,
Figure 112017064899075-pct00249
,
Figure 112017064899075-pct00250
,
Figure 112017064899075-pct00251
,
Figure 112017064899075-pct00252
,
Figure 112017064899075-pct00253
,
Figure 112017064899075-pct00254
,
Figure 112017064899075-pct00255
또는
Figure 112017064899075-pct00256
이며;
R5 및 R6은 H, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20 및 R22는 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl이 아니며;
각각의 R21은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R23은 H이다.
일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl은 아닌 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl은 아닌 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 Cl이 아닌 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R20 및 R22가 각각 H인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, Cl, -CN 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21이 H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21이 Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R4가 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 F인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 Cl인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 메틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 에틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00257
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00258
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00259
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00260
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00261
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00262
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00263
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00264
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00265
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00266
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00267
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00268
이며, R2는 H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00269
이며, R2는 알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00270
이며, R2는 메틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00271
이며, R2는 에틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00272
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00273
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00274
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00275
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00276
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00277
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00278
이며, R2는 H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00279
이며, R2는 알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00280
이며, R2는 메틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00281
이며, R2는 에틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00282
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00283
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00284
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00285
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00286
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00287
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00288
이며, R2는 H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00289
이며, R2는 알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00290
이며, R2는 메틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00291
이며, R2는 에틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00292
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00293
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00294
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00295
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00296
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00297
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00298
Figure 112017064899075-pct00299
Figure 112017064899075-pct00300
Figure 112017064899075-pct00301
Figure 112017064899075-pct00302
또는
Figure 112017064899075-pct00303
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IVa)>
Figure 112017064899075-pct00304
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00305
,
Figure 112017064899075-pct00306
,
Figure 112017064899075-pct00307
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00308
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00309
,
Figure 112017064899075-pct00310
,
Figure 112017064899075-pct00311
,
Figure 112017064899075-pct00312
,
Figure 112017064899075-pct00313
,
Figure 112017064899075-pct00314
,
Figure 112017064899075-pct00315
,
Figure 112017064899075-pct00316
또는
Figure 112017064899075-pct00317
이며;
R5 및 R6은 H, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20 및 R22는 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl이 아니며;
각각의 R21은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R23은 H이다.
일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl은 아닌 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl은 아닌 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 Cl이 아닌 화학식 (IVa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R20 및 R22가 각각 H인 화학식 (IVa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, Cl, -CN 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21이 H인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21이 Cl인 화학식 (IVa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R4가 할로겐인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 F인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 Cl인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 알킬인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 메틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 에틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00318
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00319
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00320
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00321
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00322
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00323
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00324
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00325
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00326
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00327
인 화학식 (IVa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00328
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00329
이며, R2는 H인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00330
이며, R2는 알킬인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00331
이며, R2는 메틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00332
이며, R2는 에틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00333
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00334
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00335
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00336
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00337
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IVa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00338
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00339
이며, R2는 H인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00340
이며, R2는 알킬인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00341
이며, R2는 메틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00342
이며, R2는 에틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00343
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00344
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00345
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00346
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00347
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IVa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00348
인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00349
이며, R2는 H인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00350
이며, R2는 알킬인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00351
이며, R2는 메틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00352
이며, R2는 에틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00353
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00354
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00355
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00356
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00357
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IVa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (IVa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00358
인 화학식 (IVa)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00359
Figure 112017064899075-pct00360
또는
Figure 112017064899075-pct00361
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IVb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (IVb)>
Figure 112017064899075-pct00362
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00363
,
Figure 112017064899075-pct00364
,
Figure 112017064899075-pct00365
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00366
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00367
,
Figure 112017064899075-pct00368
,
Figure 112017064899075-pct00369
,
Figure 112017064899075-pct00370
,
Figure 112017064899075-pct00371
,
Figure 112017064899075-pct00372
,
Figure 112017064899075-pct00373
,
Figure 112017064899075-pct00374
또는
Figure 112017064899075-pct00375
이며;
R5 및 R6은 H, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20 및 R22는 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl이 아니며;
각각의 R21은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R23은 H이다.
일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl은 아닌 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 F 또는 Cl은 아닌 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20 및 R22는 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R20 및 R22 중 하나 이상은 Cl이 아닌 화학식 (IVb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R20 및 R22가 각각 H인 화학식 (IVb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21은 H, Cl, -CN 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21이 H인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 각각의 R21이 Cl인 화학식 (IVb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R4가 할로겐인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 F인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 Cl인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 알킬인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 메틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 에틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00376
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00377
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00378
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00379
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00380
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00381
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00382
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00383
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00384
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00385
인 화학식 (IVb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00386
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00387
이며, R2는 H인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00388
이며, R2는 알킬인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00389
이며, R2는 메틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00390
이며, R2는 에틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00391
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00392
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00393
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00394
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00395
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IVb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00396
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00397
이며, R2는 H인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00398
이며, R2는 알킬인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00399
이며, R2는 메틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00400
이며, R2는 에틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00401
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00402
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00403
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00404
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00405
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IVb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00406
인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00407
이며, R2는 H인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00408
이며, R2는 알킬인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00409
이며, R2는 메틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00410
이며, R2는 에틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00411
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00412
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 `
Figure 112017064899075-pct00413
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00414
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00415
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IVb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (IVb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00416
인 화학식 (IVb)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (IVb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00417
Figure 112017064899075-pct00418
Figure 112017064899075-pct00419
또는
Figure 112017064899075-pct00420
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (V)>
Figure 112017064899075-pct00421
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00422
,
Figure 112017064899075-pct00423
,
Figure 112017064899075-pct00424
, -CH(CH3)CH(R3)CH3, -CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00425
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R10은 H 또는 알킬이며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20은 H, Cl, Br, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 선택되며;
R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R24는 H이다.
일부 실시양태에서 R10이 H인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 알킬인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 메틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 에틸인 화학식 (V)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22, R23은 각각 H인 화학식 (V)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R20은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -CN으로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알콕시로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알콕시로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2R13으로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2NR13R14로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 -CN 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN 및 -CH3으로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 H인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 Cl인 화학식 (V)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00426
인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00427
이며, R2는 H인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00428
이며, R2는 알킬인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00429
이며, R2는 메틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00430
이며, R2는 에틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00431
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00432
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00433
이며, R2는 -NH2인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00434
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00435
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (V)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00436
인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00437
이며, R2는 H인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00438
이며, R2는 알킬인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00439
이며, R2는 메틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00440
이며, R2는 에틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00441
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00442
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00443
이며, R2는 -NH2인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00444
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00445
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (V)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00446
인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00447
이며, R2는 H인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00448
이며, R2는 알킬인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00449
이며, R2는 메틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00450
이며, R2는 에틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00451
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00452
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00453
이며, R2는 -NH2인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00454
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00455
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (V)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (V)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00456
인 화학식 (V)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00457
또는
Figure 112017064899075-pct00458
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Va)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (Va)>
Figure 112017064899075-pct00459
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00460
,
Figure 112017064899075-pct00461
,
Figure 112017064899075-pct00462
, -CH(CH3)CH(R3)CH3, -CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00463
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R10은 H 또는 알킬이며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20은 H, Cl, Br, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 선택되며;
R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R24는 H이다.
일부 실시양태에서 R10이 H인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 알킬인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 메틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 에틸인 화학식 (Va)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22, R23은 각각 H인 화학식 (Va)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R20은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -CN으로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알콕시로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알콕시로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2R13으로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2NR13R14로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 -CN 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN 및 -CH3으로부터 선택되는 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 H인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 Cl인 화학식 (Va)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00464
인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00465
이며, R2는 H인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00466
이며, R2는 알킬인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00467
이며, R2는 메틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00468
이며, R2는 에틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00469
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00470
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00471
이며, R2는 -NH2인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00472
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00473
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Va)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00474
인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00475
이며, R2는 H인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00476
이며, R2는 알킬인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00477
이며, R2는 메틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00478
이며, R2는 에틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00479
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00480
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00481
이며, R2는 -NH2인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00482
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00483
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Va)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00484
인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00485
이며, R2는 H인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00486
이며, R2는 알킬인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00487
이며, R2는 메틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00488
이며, R2는 에틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00489
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00490
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00491
이며, R2는 -NH2인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00492
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00493
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Va)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (Va)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00494
인 화학식 (Va)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VI)>
Figure 112017064899075-pct00495
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00496
또는
Figure 112017064899075-pct00497
이며;
R2는 H이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (VI)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (VI)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VI)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CN인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 Cl인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 알킬인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 메틸인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 에틸인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NR13R14인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NH2인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (VI)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CH2NH2인 화학식 (VI)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00498
이며, R2는 H인 화학식 (VI)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00499
이며, R2는 H인 화학식 (VI)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00500
또는
Figure 112017064899075-pct00501
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIa)>
Figure 112017064899075-pct00502
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00503
또는
Figure 112017064899075-pct00504
이며
R2는 H이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (VIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (VIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (VIa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CN인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 Cl인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 알킬인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 메틸인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 에틸인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NR13R14인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NH2인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (VIa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CH2NH2인 화학식 (VIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00505
이며, R2는 H인 화학식 (VIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00506
이며, R2는 H인 화학식 (VIa)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00507
또는
Figure 112017064899075-pct00508
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물의 화합물이 제공된다:
<화학식 (VIb)>
Figure 112017064899075-pct00509
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00510
또는
Figure 112017064899075-pct00511
이며;
R2는 H이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (VIb)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (VIb)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (VIb)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CN인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 Cl인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 알킬인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 메틸인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 에틸인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NR13R14인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NH2인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (VIb)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CH2NH2인 화학식 (VIb)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00512
이며, R2는 H인 화학식 (VIb)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00513
이며, R2는 H인 화학식 (VIb)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VIb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00514
또는
Figure 112017064899075-pct00515
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIc)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIc)>
Figure 112017064899075-pct00516
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00517
또는
Figure 112017064899075-pct00518
이며;
R2는 H이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (VIc)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (VIc)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (VIc)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CN인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 Cl인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 알킬인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 메틸인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 에틸인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NR13R14인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NH2인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (VIc)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CH2NH2인 화학식 (VIc)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00519
이며, R2는 H인 화학식 (VIc)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00520
이며, R2는 H인 화학식 (VIc)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VIc)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00521
또는
Figure 112017064899075-pct00522
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VII)>
Figure 112017064899075-pct00523
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00524
,
Figure 112017064899075-pct00525
,
Figure 112017064899075-pct00526
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00527
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
X1 및 X2는 각각 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R15)- 및 -(CH2)-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X1 또는 X2 중 하나 이상이 -O-가 아니며;
R15는 H 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00528
인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00529
이며, R2는 H인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00530
이며, R2는 알킬인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00531
이며, R2는 메틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00532
이며, R2는 에틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00533
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00534
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00535
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00536
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00537
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00538
인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00539
이며, R2는 H인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00540
이며, R2는 알킬인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00541
이며, R2는 메틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00542
이며, R2는 에틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00543
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00544
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00545
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00546
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00547
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00548
인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00549
이며, R2는 H인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00550
이며, R2는 알킬인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00551
이며, R2는 메틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00552
이며, R2는 에틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00553
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00554
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00555
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00556
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00557
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00558
인 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CN인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 Cl인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 알킬인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 메틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 에틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NR13R14인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NH2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CH2NH2인 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VII)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (VII)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00559
Figure 112017064899075-pct00560
Figure 112017064899075-pct00561
또는
Figure 112017064899075-pct00562
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIIa)>
Figure 112017064899075-pct00563
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00564
,
Figure 112017064899075-pct00565
,
Figure 112017064899075-pct00566
, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00567
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R5는 H, -CN, 할로겐, 할로알킬, 알킬, -NR13R14, -알킬렌(NR13R14) 및 -SO2R13이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
X1 및 X2는 각각 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R15)- 및 -(CH2)-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X1 또는 X2 중 하나 이상이 -O-가 아니며;
R15는 H 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00568
인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00569
이며, R2는 H인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00570
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00571
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00572
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00573
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00574
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00575
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00576
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00577
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00578
인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00579
이며, R2는 H인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00580
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00581
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00582
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00583
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00584
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00585
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00586
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00587
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00588
인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00589
이며, R2는 H인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00590
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00591
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00592
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00593
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00594
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00595
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00596
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00597
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00598
인 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 H인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CN인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 할로겐인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 F인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 Cl인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 알킬인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 메틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 에틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NR13R14인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -NH2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NR13R14)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -알킬렌(NH2)인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 R5가 -CH2NH2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIA)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (VIIA)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00599
Figure 112017064899075-pct00600
Figure 112017064899075-pct00601
또는
Figure 112017064899075-pct00602
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIII)>
Figure 112017064899075-pct00603
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00604
,
Figure 112017064899075-pct00605
,
Figure 112017064899075-pct00606
, -CH(CH3)CH(R3)CH3, -CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00607
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R10 및 R11은 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R10 및 R11 중 하나 이상이 알킬이며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20은 H, F, Cl, Br, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 선택되며;
R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R24는 H이다.
일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 알킬인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 메틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 에틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 이소프로필인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 알킬이며, R11이 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 메틸이며, R11이 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 에틸이며, R11이 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 이소프로필이며, R11이 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 알킬이며, R11이 알킬인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 메틸이며, R11이 메틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22, R23은 각각 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R20은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -CN으로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알콕시로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알콕시로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2R13으로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 -CN 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN 및 -CH3으로부터 선택되는 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 Cl인 화학식 (VIII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00608
인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00609
이며, R2는 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00610
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00611
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00612
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00613
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00614
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00615
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00616
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00617
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00618
인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00619
이며, R2는 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00620
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00621
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00622
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00623
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00624
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00625
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00626
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00627
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00628
인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00629
이며, R2는 H인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00630
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00631
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00632
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00633
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00634
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00635
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00636
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00637
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIII)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (VIII)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00638
인 화학식 (VIII)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00639
또는
Figure 112017064899075-pct00640
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (VIIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
<화학식 (VIIIa)>
Figure 112017064899075-pct00641
상기 식에서,
R1은
Figure 112017064899075-pct00642
,
Figure 112017064899075-pct00643
,
Figure 112017064899075-pct00644
, -CH(CH3)CH(R3)CH3, -CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00645
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R10 및 R11은 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R10 및 R11 중 하나 이상이 알킬이며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
R20은 H, F, Cl, Br, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 선택되며;
R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되며;
R24는 H이다.
일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 알킬인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 메틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 에틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 H이며, R11이 이소프로필인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 알킬이며, R11이 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 메틸이며, R11이 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 에틸이며, R11이 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 이소프로필이며, R11이 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 알킬이며, R11이 알킬인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R10이 메틸이며, R11이 메틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, -SO2R13, -SO2NR13R14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -SO2NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R21, R22 및 R23은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R21, R22, R23은 각각 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R20은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -CN으로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 알콕시로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알콕시로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2R13으로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H 및 -SO2NR13R14로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 -CN 및 알킬로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20은 H, Cl, -CN 및 -CH3으로부터 선택되는 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R20이 Cl인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00646
인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00647
이며, R2는 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00648
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00649
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00650
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00651
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00652
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00653
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00654
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00655
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00656
인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00657
이며, R2는 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00658
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00659
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00660
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00661
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00662
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00663
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00664
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00665
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00666
인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00667
이며, R2는 H인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00668
이며, R2는 알킬인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00669
이며, R2는 메틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00670
이며, R2는 에틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00671
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00672
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00673
이며, R2는 -NH2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00674
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00675
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00676
인 화학식 (VIIIa)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (VIIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00677
또는
Figure 112017064899075-pct00678
.
또 다른 구체예에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00679
Figure 112017064899075-pct00680
Figure 112017064899075-pct00681
Figure 112017064899075-pct00682
Figure 112017064899075-pct00683
또는
Figure 112017064899075-pct00684
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (IX)>
Figure 112017064899075-pct00685
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00686
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00687
,
Figure 112017064899075-pct00688
,
Figure 112017064899075-pct00689
,
Figure 112017064899075-pct00690
,
Figure 112017064899075-pct00691
,
Figure 112017064899075-pct00692
,
Figure 112017064899075-pct00693
,
Figure 112017064899075-pct00694
,
Figure 112017064899075-pct00695
,
Figure 112017064899075-pct00696
,
Figure 112017064899075-pct00697
,
Figure 112017064899075-pct00698
,
Figure 112017064899075-pct00699
,
Figure 112017064899075-pct00700
,
Figure 112017064899075-pct00701
또는
Figure 112017064899075-pct00702
이며;
각각의 R7은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서 R4가 할로겐인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 F인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 Cl인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 메틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가 에틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00703
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00704
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00705
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00706
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00707
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00708
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00709
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00710
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00711
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00712
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00713
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00714
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00715
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00716
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00717
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00718
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00719
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00720
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00721
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R4가
Figure 112017064899075-pct00722
인 화학식 (IX)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IX)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00723
인 화학식 (IX)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00724
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00725
이며, R2는 H인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00726
이며, R2는 알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00727
이며, R2는 메틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00728
이며, R2는 에틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00729
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00730
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00731
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00732
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00733
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IX)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00734
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00735
이며, R2는 H인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00736
이며, R2는 알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00737
이며, R2는 메틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00738
이며, R2는 에틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00739
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00740
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00741
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00742
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00743
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IX)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00744
인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00745
이며, R2는 H인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00746
이며, R2는 알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00747
이며, R2는 메틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00748
이며, R2는 에틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00749
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00750
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00751
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00752
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IX)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00753
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IX)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (IX)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (IX)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (IX)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 O인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 S인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NR13인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 N(CH3)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NH인 화학식 (IX)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 O인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 S인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NR13인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 N(CH3)인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NH인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 CH2인 화학식 (IX)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1 및 Z2는 각각 O인 화학식 (IX)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH2CH2-인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=CH-인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=N-인 화학식 (IX)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -N=CH-인 화학식 (IX)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00754
또는
Figure 112017064899075-pct00755
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (IXa)>
Figure 112017064899075-pct00756
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00757
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R4는 할로겐, 알킬,
Figure 112017064899075-pct00758
,
Figure 112017064899075-pct00759
,
Figure 112017064899075-pct00760
,
Figure 112017064899075-pct00761
,
Figure 112017064899075-pct00762
,
Figure 112017064899075-pct00763
,
Figure 112017064899075-pct00764
,
Figure 112017064899075-pct00765
,
Figure 112017064899075-pct00766
,
Figure 112017064899075-pct00767
,
Figure 112017064899075-pct00768
,
Figure 112017064899075-pct00769
,
Figure 112017064899075-pct00770
,
Figure 112017064899075-pct00771
,
Figure 112017064899075-pct00772
또는
Figure 112017064899075-pct00773
이며;
각각의 R7은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R4가 할로겐인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 F인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 Cl인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 메틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 에틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00774
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00775
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00776
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00777
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00778
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00779
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00780
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00781
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00782
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00783
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00784
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00785
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00786
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00787
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00788
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00789
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00790
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00791
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00792
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가
Figure 112017064899075-pct00793
인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00794
인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00795
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00796
이며, R2는 H인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00797
이며, R2는 알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00798
이며, R2는 메틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00799
이며, R2는 에틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00800
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00801
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00802
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00803
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00804
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00805
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00806
이며, R2는 H인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00807
이며, R2는 알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00808
이며, R2는 메틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00809
이며, R2는 에틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00810
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00811
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00812
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00813
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00814
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00815
인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00816
이며, R2는 H인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00817
이며, R2는 알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00818
이며, R2는 메틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00819
이며, R2는 에틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00820
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00821
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00822
이며, R2는 -NH2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00823
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112017064899075-pct00824
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (IXa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 O인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 S인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NR13인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 N(CH3)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NH인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 O인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 S인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NR13인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 N(CH3)인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NH인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 CH2인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1 및 Z2는 각각 O인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH2CH2-인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=CH-인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=N-인 화학식 (IXa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -N=CH-인 화학식 (IXa)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00825
또는
Figure 112017064899075-pct00826
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (X)>
Figure 112017064899075-pct00827
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00828
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;
Z1 및 Z2가 둘다 O인 경우 -X-Y-는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (X)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -OH인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 알킬인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 메틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 에틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NR13R14인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NH2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -NHCH3인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3은 -N(CH3)2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00829
인 화학식 (X)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00830
인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00831
이며, R2는 H인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00832
이며, R2는 알킬인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00833
이며, R2는 메틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00834
이며, R2는 에틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00835
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00836
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00837
이며, R2는 -NH2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00838
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00839
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (X)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00840
인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00841
이며, R2는 H인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00842
이며, R2는 알킬인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00843
이며, R2는 메틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00844
이며, R2는 에틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00845
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00846
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00847
이며, R2는 -NH2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00848
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00849
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (X)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00850
인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00851
이며, R2는 H인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00852
이며, R2는 알킬인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00853
이며, R2는 메틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00854
이며, R2는 에틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00855
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00856
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00857
이며, R2는 -NH2인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00858
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (X)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00859
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (X)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (X)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (X)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (X)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 O인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 S인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NR13인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 N(CH3)인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NH인 화학식 (X)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 O인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 S인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NR13인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 N(CH3)인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NH인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 CH2인 화학식 (X)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1 및 Z2는 각각 O인 화학식 (X)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH2CH2-인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=CH-인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=N-인 화학식 (X)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -N=CH-인 화학식 (X)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00860
또는
Figure 112017064899075-pct00861
.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 (Xa)>
Figure 112017064899075-pct00862
상기 식에서,
-X-Y-는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이며;
Z1은 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Z2는 O, S, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -알킬렌(시클로알킬) 또는
Figure 112017064899075-pct00863
이며;
R2는 H, 알킬 또는 -NR13R14이며;
R3은 -OH, 알킬 또는 -NR13R14이며;
각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R15는 할로알킬, -알킬렌(NR13R14), -NR13R14 및 -SO2R13으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17은 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;
Z1 및 Z2가 둘다 O인 경우 -X-Y-는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 -N=CH-이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 H인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 알킬인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 메틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 에틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NH2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH3)2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 -OH인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 알킬인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 메틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 에틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 -NR13R14인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 -NH2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 -NHCH3인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3이며, R3이 -N(CH3)2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -알킬렌(시클로알킬)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2CH2(시클로알킬)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로알킬)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로부틸)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로펜틸)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은 -CH2(시클로헥실)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00864
인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00865
인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00866
이며, R2는 H인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00867
이며, R2는 알킬인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00868
이며, R2는 메틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00869
이며, R2는 에틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00870
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00871
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00872
이며, R2는 -NH2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00873
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00874
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00875
인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00876
이며, R2는 H인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00877
이며, R2는 알킬인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00878
이며, R2는 메틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00879
이며, R2는 에틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00880
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00881
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00882
이며, R2는 -NH2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00883
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00884
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00885
인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00886
이며, R2는 H인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00887
이며, R2는 알킬인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00888
이며, R2는 메틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00889
이며, R2는 에틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00890
이며, R2는 이소프로필인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00891
이며, R2는 -NR13R14인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00892
이며, R2는 -NH2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00893
이며, R2는 -NHCH3인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 일부 실시양태에서 R1은
Figure 112017064899075-pct00894
이며, R2는 -N(CH3)2인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 0인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR13R14로부터 선택되는 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되는 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로겐인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 F인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 Cl인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CN인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알킬인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에틸인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 알콕시인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 메톡시인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 에톡시인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알콕시인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -OCF3인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 할로알킬인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 1이며, R8은 -CF3인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 F인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 각각의 R8이 Cl인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, R8은 -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 n은 2이며, 2개의 이웃한 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화학식 (Xa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 O인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 S인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NR13인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 N(CH3)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1은 NH인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 O인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 S인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NR13인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 N(CH3)인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 NH인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z2는 CH2인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 Z1 및 Z2는 각각 O인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH2CH2-인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=CH-인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -CH=N-인 화학식 (Xa)의 화합물이다. 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서 -X-Y-는 -N=CH-인 화학식 (Xa)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이 제공된다:
Figure 112017064899075-pct00895
또는
Figure 112017064899075-pct00896
.
추가로, 본원은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 식별된 화합물 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 질환 또는 병태는 섬유증일 수 있다. 섬유증은 간 섬유증일 수 있다. 간 섬유증은 특발성 폐 섬유증일 수 있다.
추가로, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 식별된 화합물 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 질환 또는 병태는 섬유증일 수 있다. 섬유증은 만성 자가면역 질환일 수 있다. 만성 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 공피증, 크론병 또는 전신성 홍반성 루푸스일 수 있다.
화합물의 제조
본원에는 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 장애 또는 섬유증을 특징으로 하는 질환을 치료하는 화합물 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 또한, 본원에는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 전구약물이 기재되어 있다. 하나 이상의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 반응을 사용하여 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 반응은 선형 순서로 사용되어 화합물을 제공할 수 있거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 차후에 연결되는 분절을 합성하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성될 수 있거나 또는 시판 공급처, 예를 들면 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스컨신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토렌스 소재) 또는 시그마 케미칼 컴파니(Sigma Chemical Co.) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 얻을 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 당업계에 공지된 기법 및 물질, 예컨대 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 것을 사용하여 합성될 수 있다 (이들 문헌 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다). 본원에 기재된 화합물의 합성에 대한 기타 방법은 국제 특허 출원 번호 WO 01/01982901(Arnold et al.), 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690]에서 찾을 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 당업계에 공지된 반응으로부터 유래할 수 있으며, 반응은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 각종 모이어티의 도입을 위하여 당업자가 인지하고 있는 바와 같은 적절한 시약 및 조건의 사용에 의하여 변형될 수 있다.
반응의 생성물은 필요할 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한(이에 한정되지 않음) 통상의 기법을 사용하여 분리 및 정제시킬 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 비롯한 통상의 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단일 이성질체 또는 이성질체의 혼합물로서 생성될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
게다가, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 지닌다. 본원에 제시된 화합물은 모두 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주자멘(Z) 이성질체뿐 아니라, 그의 해당 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식에서 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 지니며, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 그의 해당 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법, 단일 제조 단계로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물의 추가의 실시양태에서, 조합 또는 상호전환은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적 순수한 거울상이성질체를 회수하여 그의 개개의 입체이성질체로서 생성된다. 일부 실시양태에서, 분해성 착체 (예, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 성질 (예, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 분리한다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의하여 또는 바람직하게는 용해도차에 기초한 분리/분해 기법에 의하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적 순수한 거울상이성질체를 분해제와 함께 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실제의 방법에 의하여 회수한다.
표지된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 동위원소 표지된 화합물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약학 조성물로서 동위원소 표지된 화합물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 그래서, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에 존재하는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 치환된다는 사실을 제외하고, 본원에 개시된 화합물은 본원에 언급된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각의 동위원소를 들 수 있다. 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 그의 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범주에 포함된다. 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C 등의 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 그의 제조의 용이성 및 검출 가능성에 대하여 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H 등의 중동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건으로 인한 특정한 치료적 잇점을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적절한 방법에 의하여 생성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 비롯한 기타 수단에 의하여 표지되지만, 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용가능한 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적으로 허용가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적으로 허용가능한 염을 약학 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 지니며, 그리하여 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 계내에서 또는 정제된 화합물을 그의 유리 형태로 적절한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 단리시켜 생성된다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는 본원에 기재된 화합물을 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 생성된 염을 들 수 있으며, 상기 염으로는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디수소포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노수소포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 실리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 들 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산을 비롯한(이에 한정되지 않음) 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 형성된 약학적으로 허용가능한 염으로서 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기타 산, 예컨대 옥살산은 그 자체가 약학적 허용 가능하지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용된다.
일부 실시양태에서, 유리 산 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물을 적절한 염기, 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염, 암모니아 또는, 약학적으로 허용가능한 유기 1급, 2급, 3급 또는 4급 아민과 반응시킨다. 대표적인 염으로는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 들 수 있다. 염기의 예시의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 콜린 수산화물, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 들 수 있다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 들 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 일부 실시양태에서, 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 상기 4차화에 의하여 얻는다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 상기 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 상기 용매화물을 약학 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 중에 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되며, 용매가 알콜인 경우 알콜화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 중에 간편하게 생성 또는 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 비롯한(이에 한정되지 않음) 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정에 의하여 간편하게 생성될 수 있다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위하여 비용매화된 형태와 등가인 것으로 간주한다.
다형태
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다형태로서 존재한다. 본 발명은 상기 다형태를 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 상기 다형태를 약학 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
그래서, 본원에 기재된 화합물은 다형태로서 공지된 그의 모든 결정질 형태를 포함한다. 다형태는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함한다. 특정한 경우에서, 다형태는 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 특정한 경우에서, 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도 등의 각종 요인은 단일 결정 형태가 우세하도록 한다.
전구약물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 본 발명은 상기 전구약물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 상기 전구약물을 약학 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
전구약물은 일반적으로 개체에게 투여하여 흡수된 후 일부 프로세스, 예컨대 대사 경로에 의한 전환에 의하여 활성 종 또는 활성이 더 큰 종으로 전환시키는 약물 전구체이다. 일부 전구약물은 덜 활성이며 및/또는 약물에 용해도 또는 일부 기타 성질을 부여하는 전구약물에 존재하는 화학 기를 갖는다. 화학 기가 전구약물로부터 분해 및/또는 변형되면 활성 약물이 생성된다. 전구약물은 일부 상황에서 모 약물보다 투여하기가 더 용이하므로 전구약물이 종종 유용하다. 전구약물은 예를 들면 경구 투여에 의하여 생체이용 가능성을 갖지만, 모 약물은 그렇지 않다. 특정 경우에서, 전구약물은 또한 약학 조성물 중에서의 용해도가 모 약물보다 개선되었다. 전구약물의 비제한적인 예는 에스테르("전구약물")로서 투여되어 수용해도가 이동성에 해로운 세포막을 통한 전달을 촉진하지만, 그 후 수용해도가 이로운 세포 내부에 존재하면 활성 실체인 카르복실산으로 대사 가수분해되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 전구약물의 추가의 예로는 펩티드가 대사되어 활성 실체를 드러내는 산 기에 결합된 단쇄 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다. 예를 들면 문헌[Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113-191]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 전구약물은 부위-특이성 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 조절제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로서 설계된다. 오늘날 전구약물의 설계는 물이 주요 용매인 부위를 표적화하기 위한 치료 화합물의 유효 수용해도를 증가시키고자 하였다.
추가로, 본원에 기재된 화합물의 전구약물 유도체는 본원에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있으며, 그렇지 않다면 당업계에 공지되어 있다. (추가의 세부 사항은 문헌[Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985]을 참조한다). 단지 예로서, 적절한 전구약물은 비-유도화된 화합물을 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등을 비롯한(이에 한정되지 않음) 적절한 카르바밀화제와 반응시켜 생성될 수 있다. 전구약물이 생체내 대사되어 본원에 명시된 바와 같은 유도체를 생성하는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 청구범위의 범주내에 포함된다. 사실상, 본원에 기재된 화합물의 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 전구약물은 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예, 2, 3 또는 4개)의 아미노 산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 20개의 천연 아미노산을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 기타 실시양태에서, 전구약물은 핵산 잔기 또는, 2개 이상(예, 2, 3 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오티드는 본 발명의 화합물에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물은 또한 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-마니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 콘쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 특정한 경우에서, 이들 전구약물 모이어티 전부는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한(이에 한정되지 않음) 기를 도입한다.
히드록시 전구약물은 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에서 상술된 바와 같이 아실옥시알킬(예, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 술포네이트 에스테르, 술페이트 에스테르 및 디술피드 함유 에스테르; 에테르, 아미드, 카르바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐 등(이에 한정되지 않음)의 에스테르를 포함한다.
아민 유도된 전구약물은 하기 기 및 기의 조합뿐 아니라, 술폰아미드 및 포스폰아미드를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
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특정한 경우에서, 임의의 방향족 고리 부분에서의 부위는 다양한 대사 반응으로 처리될 수 있어서 방향족 고리 구조에서의 적절한 치환기의 도입은 이러한 대사 과정을 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다.
대사산물
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 다양한 대사 반응으로 처리할 수 있다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 구조로의 적절한 치환기의 도입은 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특정한 실시양태에서, 방향족 고리가 대사 반응으로 처리될 가능성을 감소 또는 제거하는 적절한 치환기의 예로는 할로겐 또는 알킬 기가 있다.
부가의 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 원하는 치료 효과를 비롯한 원하는 효과를 생성하는데 사용되는 대사산물을 생성하는 것을 필요로 하는 유기체에게 투여시 대사된다.
약학 조성물/제제
또 다른 구체예에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 다형태, 용매화물, 전구약물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 통상의 방식으로 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 처리를 촉진하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 사용하여 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학 조성물의 개요는 예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌은 상기 개시내용에 대한 참조로서 본원에 포함된다.
본원은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 병용 요법에서와 같이 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 기타 활성 성분과 혼합한 약학 조성물로서 투여된다. 기타 실시양태에서, 약학 조성물은 기타 약용 또는 약학적 물질, 담체, 아쥬번트, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함한다. 기타 실시양태에서, 약학 조성물은 기타 치료적으로 중요한 물질을 포함한다.
약학 조성물은 본원에서 사용된 바와 같이 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물과, 기타 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용가능한 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤화제, 가소제, 안정화제, 투과 향상제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 방부제 또는 그의 하나 이상의 조합과의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진한다. 본원에 제공된 치료 또는 사용 방법의 실시에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 화합물은 약학 조성물로 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 포유동물에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 사람이다. 치료적 유효량은 질환의 경중도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력 및 기타 요인에 의존하여 광범위하게 변경될 수 있다. 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 혼합물의 성분으로서 1종 이상의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학 제제는 대상체에게 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 비롯한(이에 한정되지 않음) 적절한 투여 경로에 의하여 투여된다. 본원에 기재된 약학 제제로는 수성 액제 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 자가-유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 투여 제형, 분말, 속방성 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 분말제, 당의정, 발포 제제, 동결건조 제제, 지연 방출 제제, 서방성 제제, 박동성 방출 제제, 다입자 제제 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의하여 제조된다.
약학 조성물은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 1종 이상을 활성 성분으로서 유리 산 또는 유리 염기 형태로 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 포함한다. 게다가, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-옥시드(적절할 경우), 결정형 형태, 무정형 형태뿐 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 또는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매화된 형태로 존재한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시되는 것으로 간주한다.
경구 사용을 위한 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 처리하고, 필요할 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 정제 또는 당의정 코어를 생성하여 얻는다. 적절한 부형제의 예로는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 껌 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 들 수 있다. 필요할 경우, 가교된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨 등의 붕해제를 첨가한다. 일부 실시양태에서, 식별을 위하여 또는 일부 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징짓기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가한다.
경구 투여되는 약학 제제로는 젤라틴으로 생성된 푸쉬-핏 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질 밀봉 캡슐을 들 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정화제를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 예를 들면 리포좀 및 에멀젼과 같은 약학적 화합물을 위한 전달 시스템을 사용할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막점착성 중합체를 포함할 수 있다.
병용 치료
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)에 의한 화합물은 하나 이상의 추가의 항섬유증제와 병용할 수 있다. 항섬유증제는 리소포스파티드산 1(LPA1) 길항제일 수 있다. 항섬유증제는 피르페니돈, 닌테다닙, 탈리도미드, 카를루맙, FG-3019, 프레솔리무맙, 인터페론 알파, 레시틴화 슈퍼옥시드 디스무타제, 심투주맙, 탄지세르팁, 트랄로키누맙, hu3G9, huTBTl3_2_1, 2126458, AM-152, IFN-감마-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, 펜톡시필린/N-아세틸-시스테인, 펜톡시필린/비타민 E, 살부타몰 술페이트, [Sar9, Met(O2)11]-섭스탄스(Substance) P, 펜톡시필린, 머캅타민 비타르트레이트, 오베티콜산, 아람콜, GFT-505, 이코사펜트 에틸 에스테르, 메트포르민 염산염, 메트렐렙틴, 무로모납-CD3, 올티프라즈, IMM-124-E, MK-4074, PX-102 및 RO-5093151로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)에 의한 화합물은 하나 이상의 추가의 아졸 항진균제와 병용할 수 있다. 아졸 항진균제는 이미다졸 항진균제, 트리아졸 항진균제 또는 티아졸 항진균제로부터 선택될 수 있다. 상기 항진균제의 예로는 이미다졸 유도체, 예컨대 미코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 클로미다졸, 크로코나졸, 에코나졸, 오모코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 미코나졸, 네티코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸; 트리아졸 유도체, 예컨대 플루코나졸, 포스플루코나졸, 헥사코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 테르코나졸, 알바코나졸; 및 티아졸 유도체, 예컨대 아바푼긴을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
약학 조성물의 투여
투여의 적절한 경로로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 단지 예로서 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사뿐 아니라, 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프관내 및 비강내 주사를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 및 그의 조성물은 임의의 적절한 방식으로 투여된다. 투여의 방식은 예를 들면 국소 또는 전신 치료가 요구되는지의 여부 및 처치되는 부위에 따라 선택될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사), 흡입, 체외, 국소(경피, 안구, 질, 직장, 비강내) 등으로 투여될 수 있다.
조성물의 비경구 투여를 사용할 경우 일반적으로 주사에 의한 것을 특징으로 한다. 주사제는 통상의 형태로, 주사 전 액체 중의 현탁액의 용액에 적절한 액체 용액 또는 현탁액, 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 생성될 수 있다. 비경구 투여를 위한 보다 최근의 수정된 접근법은 일정한 투여량이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 포함한다.
치료 방법
또한, 본원에서는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 질병 또는 섬유증을 특징으로 하는 질병의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 사용한, 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 심장 섬유증인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에서 사용된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 사용한, 알콜성 및 비알콜성 간 경화증의 말기와 연관되어 있는 간 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물을 사용한, 특발성 폐 섬유증인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 사용한, 만성 자가면역 질환인 섬유증을 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 사용한, 류마티스 관절염, 공피증, 크론병 또는 전신성 홍반성 루푸스인 만성 자가면역 질환의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 사용한, 공피증인 만성 자가면역 질환의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 사용한, 비정상 상처 치유로부터 발생한 켈로이드 형성인 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 사용한, 장기 이식후 발생되는 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
또한, 하나 이상의 제약 약제와 조합된 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 질병 또는 섬유증을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다. 상기 기재된 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 제약 약제는 항섬유화제이다. 상기 기재된 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 제약 약제는 항진균제이다.
또 다른 구체예에서, 본원에서는 치료적 유효량의 하기 화학식 (XI)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 전구약물, 대사산물, N-옥시드, 입체이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증, 섬유증을 특징으로 하는 질병 또는 섬유증을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다:
<화학식 (XI)>
Figure 112017064899075-pct00898
상기 식에서,
A1 및 A2는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
B는
Figure 112017064899075-pct00899
이며;
C는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하며;
D는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
E는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 알킬이며;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
X1 및 X2는 N 및 CR5로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며;
각각의 R6은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -알킬렌(NR13R14) 또는 아릴이며;
각각의 R8은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 히드록시, 니트릴, 아지도, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), -알킬렌(시클로알킬), -알킬렌(헤테로시클릴), 아릴, 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
각각의 R13 및 R14는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
Y1은 O, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
Y2는 O, CH2, NH 및 NR13으로부터 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 1, 2 또는 3이며;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
v는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 N이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, X1은 CR5이며, X2는 N이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, X1은 N이며, X2는 CR5이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, q는 1이며, r은 0이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은
Figure 112017064899075-pct00900
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은
Figure 112017064899075-pct00901
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A1은 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는
Figure 112017064899075-pct00902
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는
Figure 112017064899075-pct00903
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, A2는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 트리아진이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 기타 실시양태에서, C는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는
Figure 112017064899075-pct00904
또는
Figure 112017064899075-pct00905
이며;
R7이 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), 시클로알킬, 헤테로시클릴, -알킬렌(시클로알킬) 또는 -알킬렌(헤테로시클릴)이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는
Figure 112017064899075-pct00906
이며, R7이 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), 시클로알킬, 헤테로시클릴, -알킬렌(시클로알킬) 또는 -알킬렌(헤테로시클릴)이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, C는
Figure 112017064899075-pct00907
이며, R7이 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -알킬렌(NR13R14), 시클로알킬, 헤테로시클릴, -알킬렌(시클로알킬) 또는 -알킬렌(헤테로시클릴)이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 시클로알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 헤테로시클릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는
Figure 112017064899075-pct00908
이며, 여기서 u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는
Figure 112017064899075-pct00909
및
Figure 112017064899075-pct00910
로부터 선택되며;
W1, W2, W3, W4, W5, W6 및 W7은 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되며;
Z1은 NR12, S 또는 O이며;
Z2는 N 또는 CR9이며;
각각의 R9는 H, 할로겐, CN, NO2, 알킬, -SR10, -OR10, -NR10R11, NR10C(O)(알킬), -NR10C(O)(시클로알킬), -NR10C(O)(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)(아릴), -NR10C(O)(헤테로아릴), -C(O)NR10R11, -C(O)NR10(시클로알킬), -C(O)NR10(헤테로시클로알킬), -C(O)NR10(아릴), -C(O)NR10(헤테로아릴), -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)NR11(시클로알킬), -NR10C(O)NR11(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)NR11(아릴), -NR10C(O)NR11(헤테로아릴), -NR10C(O)O(알킬), -NR10C(O)O(시클로알킬), -NR10C(O)O(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)O(아릴), -NR10C(O)O(헤테로아릴), -NR10SO2(알킬), -NR10SO2(시클로알킬), -NR10SO2(헤테로시클로알킬), -NR10SO2(아릴), -NR10SO2(헤테로아릴), -SO2NR10R11, -SO2NR10(시클로알킬), -SO2NR10(헤테로시클로알킬), -SO2NR10(아릴), -SO2NR10(헤테로아릴), 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R10 및 R11은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
R12는 H, 알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, D는 아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, E는 헤테로아릴이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00911
및
Figure 112017064899075-pct00912
로부터 선택되며;
W1, W2, W3, W4 및 W5는 N 및 CR9로부터 독립적으로 선택되며;
W6은 N 또는 C이며;
각각의 R9는 H, 할로겐, CN, NO2, 알킬, -SR10, -OR10, -NR10R11, NR10C(O)(알킬), -NR10C(O)(시클로알킬), -NR10C(O)(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)(아릴), -NR10C(O)(헤테로아릴), -C(O)NR10R11, -C(O)NR10(시클로알킬), -C(O)NR10(헤테로시클로알킬), -C(O)NR10(아릴), -C(O)NR10(헤테로아릴), -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)NR11(시클로알킬), -NR10C(O)NR11(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)NR11(아릴), -NR10C(O)NR11(헤테로아릴), -NR10C(O)O(알킬), -NR10C(O)O(시클로알킬), -NR10C(O)O(헤테로시클로알킬), -NR10C(O)O(아릴), -NR10C(O)O(헤테로아릴), -NR10SO2(알킬), -NR10SO2(시클로알킬), -NR10SO2(헤테로시클로알킬), -NR10SO2(아릴), -NR10SO2(헤테로아릴), -SO2NR10R11, -SO2NR10(시클로알킬), -SO2NR10(헤테로시클로알킬), -SO2NR10(아릴), -SO2NR10(헤테로아릴), 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 특정한 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00913
이다. 화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 특정한 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00914
이다. 화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 특정한 실시양태에서, D는
Figure 112017064899075-pct00915
이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2는 O이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, p는 1, 2 또는 3이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 (XI)의 화합물의 상기 및 하기에 기재된 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 심장 섬유증인 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 알콜성 또는 비알콜성 간 경화증의 말기와 관련된 간 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 특발성 폐 섬유증인 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 만성 자가면역 질환인 섬유증을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 류마티스 관절염, 공피증, 크론병 또는 전신성 홍반성 루푸스인 만성 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 공피증인 만성 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 비정상 상처 치유로부터 발생한 켈로이드 형성인 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 본원에 기재된 화합물을 사용한, 장기 이식후 발생하는 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
실시예
약어 리스트
상기 및 본 발명의 기재에 의하여 사용된 바와 같이, 다른 의미로 나타내지않는다면, 하기 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다.
ACN: 아세토니트릴
Bn: 벤질
BOC 또는 Boc: tert-부틸 카르바메이트
BOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄
t-Bu: tert-부틸
Cbz: 벤질 카르바메이트
Cy: 시클로헥실
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
DCM: 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIC: 1,3-디이소프로필카르보디이미드
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMP 시약: 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약
DMF: 디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시-에탄
DMSO: 디메틸술폭시드
Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 HCl
eq: 당량(들)
Et: 에틸
Et2O: 디에틸 에테르
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT: 1-히드록시벤즈트리아졸
HOSu: N-히드록시숙신이미드
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피
LAH: 리튬 알루미늄 무수물
Me: 메틸
MeI: 메틸요오다이드
MeOH: 메탄올
MOMCl: 메톡시메틸클로라이드
MOM: 메톡시메틸
MS: 질량 분광분석
NMP: N-메틸-피롤리딘-2-온
NMR: 핵 자기 공명
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SPHOS: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TBD: 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]-데크-5-엔
RP-HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT: 실온
TBS: tert-부틸디메틸실릴
TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
TEOC: 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트
TFA: 트리플루오로아세트산
Tf2O: 트리플레이트 무수물
TMG: 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘
THF: 테트라히드로푸란
THP: 테트라히드로피란
TLC: 박층 크로마토그래피
XPHOS: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 실시예
본 발명의 화합물에 대한 출발 물질 및 중간체는 하기 기재된 방법, 그의 명백한 화학적 등가물 또는 예를 들면 문헌[The Science of Synthesis, Volumes 1-8. Editors E. M. Carreira et al., Thieme publishers (2001-2008)]에 기재된 바와 같은 것의 적용 또는 변형에 의하여 생성될 수 있다. 시약 및 반응 선택에 대한 세부사항은 또한 사이파인더(Scifinder)(www.cas.org) 또는 리액시스(Reaxys)(www.reaxys.com) 등의 통상의 컴퓨터 검색 엔진을 사용한 구조 및 반응 검색에 의하여 입수 가능한다.
하기 반응식 A, B 및 C는 본원에 기재된 화합물의 형성에 관련된 중간체의 합성을 상세히 설명한다.
<반응식 A>
라세미 디올 (E)의 합성:
Figure 112017064899075-pct00916
응축기 및 딘-스타크(Dean-stark)가 장착된 250 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 중간체-A (25.0g), 아세톤 (75.0 ㎖), PTSA·H2O (0.75 g) 및 석유 에테르 (75.0 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 12 시간 동안 교반하고, TLC (산:에틸 아세테이트 (5:5))에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.75 g 아세트산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 기울려 따르고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 액체, 중간체-B (27.0g, 75.2%)를 얻었다.
염화칼슘 가드 시험관이 장착된 500 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름 (185 ㎖) 중의 중간체-B (25.0 g)를 첨가하였다. TEA (79.0 ㎖)를 첨가하고, 반응을 0℃로 냉각시켰다. 중간체-C (47.0 g)를 로트별로 혼합물에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 (5:5))에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)로 세정하고, 수성층을 CHCl3 (50 ㎖×2)로 역추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 오일을 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 6% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 중간체-D (21.0g, 38.6%)를 얻었다.
자기 교반기가 장착된 250 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 THF (100 ㎖) 중의 중간체-D (21.0 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 6N HCl (25.0 ㎖)과 합하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 (5:5))에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 생성물을 CHCl3 (50 ㎖*2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 진한 오일, 중간체-E (16.0 g, 88.8%)를 얻었다. 중간체-E는 추가로 정제하지 않고 합성의 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 스펙트럼 데이타 :
Figure 112017064899075-pct00917
<반응식 B>
중간체-K의 합성:
Figure 112017064899075-pct00918
염화칼슘 시험관이 장착된 100 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 DMA (25.0 ㎖) 중의 중간체-F (5.0 g)를 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트 (2.8 ㎖)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 (5:5))에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 순수한 생성물, 중간체-G (4.4 g, 61.1%)를 얻었다.
염화칼슘 시험관이 장착된 100 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 1,4 디옥산 (20.0 ㎖) 중의 중간체-G (4.4 g)를 첨가하였다. 히드라진 수화물 (1.37 ㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 (5:5))에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 순수한 생성물, 중간체-H (2.80 g, 53.8%)를 얻었다.
응축기가 장착된 100 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 n-BuOH (25.0 ㎖) 중의 중간체-H (2.80 g)를 첨가하였다. 포름이미딘 아세테이트 (4.47 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (EtOAc)에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조하여 순수한 생성물, 중간체-I (2.5 g, 86.8%)를 얻었다.
응축기가 장착된 100 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 DMF (30.0 ㎖) 중의 중간체-I (2.50 g)를 첨가하였다. NaOH (1.50 g) 및 sec-브로모 부탄 (5.11 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (EtOAc)에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 순수한 생성물, 중간체-J (1.45 g, 49.8%)를 얻었다.
100 ㎖ 수소화기 용기에 MeOH (25.0 ㎖) 중의 중간체-J (1.45 g)를 첨가하였다. 10% Pd/C (0.15 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 ㎏의 H2 압력 하에서 밤새 수소화하였다. 반응을 TLC (EtOAc)에 의하여 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 용매를 증발시켜 진한 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (MDC 중의 5% MeOH)에 의하여 정제하여 중간체-K (0.75 g, 67.5%)를 얻었다.
중간체 스펙트럼 데이타 :
Figure 112017064899075-pct00919
<반응식 C>
중간체-N의 합성
Figure 112017064899075-pct00920
톨루엔 (30.0 ㎖) 중의 중간체-L (2.0 g)의 교반된 용액에 1H-1,2,3 트리아졸 (1.96 g) 및 Na2CO3 (3.01 g)을 실온에서 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 TLC (헥산:에틸 아세테이트 (5:5))에 의하여 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하였다. 얻은 유기층을 물 (50 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 중간체-M (0.70 g, 19.2%)을 얻었다.
톨루엔 (15.0 ㎖) 중의 중간체-M (1.30 g)의 교반된 용액에 중간체-E (1.50 g)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 넣었다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이에 트리플산 (1.80 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 60 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 TLC (헥산:에틸 아세테이트 (5:5))에 의하여 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 생성된 혼합물을 물 (25 ㎖)에 붓고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 중간체-N (0.32 g, 24.6%)을 얻었다.
중간체 스펙트럼 데이타 :
Figure 112017064899075-pct00921
<반응식 D>
중간체-O의 합성
Figure 112017064899075-pct00922
밀봉된 시험관 내의 이소프로필 아민 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄의 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 정제하여 중간체-O (92%)를 얻었다.
실시예 1: 4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-(S)-1-sec-부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (180)의 합성
Figure 112017064899075-pct00923
Figure 112017064899075-pct00924
Figure 112017064899075-pct00925
Figure 112017064899075-pct00926
무수 DCM (40 ㎖) 중의 화합물 1a (10 g, 35.3 mmol) 및 피리딘 (3.12 ㎖, 38.8 mmol)의 용액에 0℃에서 페닐클로로포르메이트 (4.87 ㎖, 38.8 mmol)를 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 ㎖)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 화합물 2a를 갈색 고체 (13.1 g, 92%)로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 404.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.43 (m, 4H), 7.16-7.26 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (br s, 4H), 3.24 (br s, 4H).
1,4-디옥산 (50 ㎖) 중의 화합물 2a (13.1 g, 32.4 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (50-60%, 9.72 ㎖, 97.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고 (110 ℃), 실온으로 냉각시킨 후, 물 (150 ㎖)에 부었다. 얻은 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 화합물 3a (10.5 g, 95%)를 갈색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 342.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 8H).
무수 DMF (25 ㎖) 중의 화합물 3a (7.65 g, 22 mmol)의 용액에 포름이미딘 아세테이트 (7.0 g, 67.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물 4a (6.70 g, 85%)를 갈색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 352.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 3.21 (br s, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 4H).
DCM (30 ㎖) 중의 (R)-2-부탄올 5a (5 g, 67.3 mmol), Et3N (18.8 ㎖, 134.6 mmol) 및 DMAP (822 ㎎, 6.73 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 중의 p-톨루엔술폰 클로라이드 (TsCl) (15.4 g, 80.7 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물로 희석한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 10/1)에 의하여 정제하여 생성물 6a (10.5 g, 69%)를 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
DMSO (50 ㎖) 중의 화합물 4a (5 g, 14.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.9 g, 28.4 mmol), 18-크라운-6 (3.4 g, 14.2 mmol) 및 6a (3.89 g, 17.0 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)에 의하여 정제하여 생성물 7a 회백색 고체로서 얻었다 (2.1 g, 36%). LC-MS: m/z 408.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (br s, 2 H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), , 4.29(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (br s, 4H), 3.23 (br s, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
7a (2.0 g, 4.91 mmol) 및 48% HBr 용액 (10 ㎖)의 혼합물을 밤새 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 1/3)에 의하여 정제하여 생성물 8a를 회백색 고체로서 얻었다 (1.26 g, 65%). LC-MS: m/z 394.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 4H), 3.31 - 3.07 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
DCM (20 ㎖) 중의 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 9a (5 g, 37.8 mmol), Et3N (10.5 ㎖, 75.6 mmol) 및 DMAP (462 ㎎, 3.78 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 중의 p-톨루엔술폰 클로라이드 (TsCl) (10.8 g, 56.7 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물로 희석한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 5/1)에 의하여 정제하여 생성물 10a (9.39 g, 87%)를 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (tt, J = 6.0, 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 3H), 3.79 (ddd, J = 8.8, 5.1, 0.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
메탄올 (20 ㎖) 및 1M aq HCl (31 ㎖) 중의 10a (9.39 g, 32.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 부분적으로 제거하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 1/3)에 의하여 정제하여 생성물 11a (6.9 g, 85%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (br s, 2H).
CH3CN (50 ㎖) 중의 2-브로모아세토페논 12a (10 g, 50 mmol)의 용액에 1,2,3-트리아졸(3.48 ㎖, 60 mmol) 및 DIEA (13.2 ㎖, 75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (150 ㎖) 중에 재용해시키고, 물 (50 ㎖), 10% 시트르산 (50 ㎖) 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 3/1)에 의하여 정제하여 생성물 13a를 황색 고체 (1.50 g, 8.0%)로서 얻고, (용리액: 헥산/EtOAc = 1/3)에 의하여 생성물 13b를 황색 고체 (7.05 g, 75%)로서 얻었다. 13a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05-7.93 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 5.95 (s, 2H). 13b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.92 (s, 2H).
질소 하에서, 무수 톨루엔 (10 ㎖) 중의 케톤 13a (0.5 g, 2.67 mmol) 및 화합물 11a (0.72 g, 2.93 mmol)의 용액에 0℃에서 TfOH (0.93 ㎖, 10.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 60 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3을 0℃에서 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 3/1)에 의하여 정제하여 시스 생성물 14a를 백색 고체 (0.52 g, 47.2%)로서 및 (용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)에 의하여 트랜스 생성물 14b를 담황색 고체 (0.15 g, 14.0%)로서 얻었다. 14a: LC-MS: m/z 416.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 4.77 (dd, J = 17.6, 14.4 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H). ee (>98%)는 페노메넥스 룩스 셀룰로스(Phenomenex Lux Cellulose)-3 칼럼을 사용한 키랄 HPLC 분석에 의하여 측정하였다: 5 ㎕ 주입 1 ㎎/㎖ (에탄올); 유량, 1.0 ㎖/min; 이동상, 물:CH3CN:아세트산 (40:60:0.1); RT = 3.24 min. 14b: LC-MS: m/z 416.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
무수 DMF (2 ㎖) 중의 토실레이트 14a (49 ㎎, 0.12 mmol) 및 페놀 8a (43 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 KOH (25 ㎎, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 1/1 내지 1/3)에 의하여 정제하여 180을 회백색 고체로서 얻었다 (32 ㎎, 46%). LC-MS: m/z 637.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.63 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.96 (br s, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 5H), 3.27 (br s, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 원소 분석: 이론치(C, 66.02; H, 6.33; N, 17.60); 실측치 (C, 65.95; H, 6.39; N, 17.40).
실시예 2: 4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-(R)-1-sec-부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (179)의 합성
Figure 112017064899075-pct00927
화합물 8a의 제조를 위한 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 8b를 회백색 고체로서 18.6% 수율로 3개의 단계에 걸쳐 (S)-2-부탄올 5b를 출발 물질로 하여 얻었다. LC-MS: m/z 394.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.81 (br s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 4H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.41 (d, , J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 180의 제조를 위한 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 179는 토실레이트 14a 및 페놀 8b로부터 얻었다. LC-MS: m/z 637.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 10.1, 5.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 5H), 7.05 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 17.5, 8.8 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.37 (m, 5H), 3.27 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 3: 4-(4-(4-(4-(((2R,4S)-2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-(R)-1-sec-부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (182)의 합성
Figure 112017064899075-pct00928
화합물 11a의 제조를 위한 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 11b는 백색 고체로서 72.2% 수율로 2개의 단계에 걸쳐, (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 9b를 출발 물질로 하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.17 (br s, 2H).
화합물 14a 및 14b의 제조를 위한 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 15a 및 15b를 생성하였다. 15a는 백색 고체로서 45.4% 수율로 얻었다. LC-MS: m/z 416.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 4.77 (dd, J = 17.6, 14.4 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); ee (>98%)는 페노메넥스 룩스 셀룰로스-3 칼럼을 사용한 키랄 HPLC 분석에 의하여 측정하였다: 5 ㎕ 주입 1 ㎎/㎖ (에탄올) 유량, 1.0 ㎖/min; 이동상, 물:CH3CN:아세트산 (40:60:0.1); RT = 2.86 min. 15b는 담황색 고체로서 13.5% 수율로 얻었다. LC-MS: m/z 416.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
화합물 180의 제조를 위한 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 182는 토실레이트 15a 및 페놀 8b로부터 얻었다. LC-MS: m/z 637.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.32 (m, 5H), 7.04 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 5H), 3.26 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 4: 4-(4-(4-(4-(((2R,4S)-2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-(S)-1-sec-부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (182)의 합성
Figure 112017064899075-pct00929
실시예 1-3에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 183은 토실레이트 15a 및 페놀 8a로부터 얻었다. LC-MS: m/z 637.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.37 (m, 5H), 3.26 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 5: 4-((2S,4R)-4-((4-(4-(4-(1-sec-부틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)페닐)피페라진-1-일)펜옥시)메틸)-2-(피리다진-4-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈아미드 (121)의 합성
Figure 112017064899075-pct00930
Figure 112017064899075-pct00931
실시예 1-4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 121은 에틸 4-브로모벤조에이트 및 4-메틸피리다진을 출발 물질로 하여 얻었다. LC-MS: m/z 691.4 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.94 (t, 3H), 1.40-1.42 (d,3H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 5H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.55-3.72 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 3H), 5.51-5.68 (m, 1H), 6.09-6.21 (m, 1H), 6.66-6.77. (m, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 9.02-9.08 (m, 2H).
하기 표 1의 화합물은 실시예 1-5에 기재된 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
<표 1>
Figure 112017064899075-pct00932
Figure 112017064899075-pct00933
Figure 112017064899075-pct00934
Figure 112017064899075-pct00935
Figure 112017064899075-pct00936
Figure 112017064899075-pct00937
Figure 112017064899075-pct00938
Figure 112017064899075-pct00939
Figure 112017064899075-pct00940
Figure 112017064899075-pct00941
Figure 112017064899075-pct00942
Figure 112017064899075-pct00943
Figure 112017064899075-pct00944
Figure 112017064899075-pct00945
Figure 112017064899075-pct00946
Figure 112017064899075-pct00947
Figure 112017064899075-pct00948
Figure 112017064899075-pct00949
Figure 112017064899075-pct00950
Figure 112017064899075-pct00951
Figure 112017064899075-pct00952
Figure 112017064899075-pct00953
Figure 112017064899075-pct00954
Figure 112017064899075-pct00955
Figure 112017064899075-pct00956
Figure 112017064899075-pct00957
실시예 6: 시스 (±)-4-(4-(4-(4-((4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-sec-부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (199)의 합성
Figure 112017064899075-pct00958
CH3CN (100 ㎖) 중의 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논 (20 g, 10.5 mol)의 용액에 1,2,3-트리아졸 (9.12 ㎖, 15.7 mol) 및 DIEA (18.0 ㎖, 21 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (150 ㎖) 중에 재용해시키고, 물 (50 ㎖), 10% 시트르산 (50 ㎖) 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 3/1)에 의하여 정제하여 화합물 195를 황색 고체 (3.97 g, 17.2%)로서 얻었다. LC-MS: m/z 224.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 5.87 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
톨루엔 (40 ㎖) 중의 195 (3.97 g, 17.7 mmol)의 용액에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (5.19 g, 23 mmol)를 첨가한 후, 20% 수산화나트륨 용액 (4.6 ㎖)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 이를 에틸 아세테이트 (60 ㎖)로 희석하고, 냉수에 부었다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 (용리액: 헥산/EtOAc = 3/1)에 의하여 정제하여 화합물 196 (3.68 g, 87.6%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z 238.01 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 2 H), 7.55 (m, 1H), 6.80 - 6.65 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 14.8, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.8, 1.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H).
화합물 196 (3.68 g, 15.5 mmol)에 10% v/v H2SO4/H2O의 용액 (20 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가한 후, EtOAc로 추출하여 용액을 염기화하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)에 의하여 정제하여 화합물 197을 담황색 고체 (2.24 g, 56.7%)로서 얻었다. LC-MS: m/z 256.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.78 (ddt, J = 9.7, 8.4, 1.5 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 14.1, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 11.7, 1.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7, 0.6 Hz, 1H), 2.22 (br s, 1H).
브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 (1.70 ㎖, 11.0 mmol)을 메탄술폰산 (5.7 ㎖) 및 DCM (50 ㎖) 중의 197 (2.24 g, 8.78 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반한 후, 얼음/포화 NaHCO3의 혼합물에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 (용리액: 헥산/EtOAc = 10/1)에 의하여 정제하여 198a를 무색 오일 (1.72 g, 54.5%)로서 얻었다. LC-MS: m/z 360.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 2H), 7.55 (td, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H).
무수 DMF (1.5 ㎖) 중의 198a (55 ㎎, 0.15 mmol) 및 라세미 8a/8b (60 ㎎, 0.15mmol)의 용액에 KOH (25 ㎎, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 1/3)에 의하여 정제하여 표제 화합물 199를 회백색 고체로서 얻었다 (22 ㎎, 21%). LC-MS: m/z 637.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 5.33 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.13 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 3.56 (br s, 4H), 3.40 (br s, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 표 2에서의 화합물은 실시예 6에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
<표 2>
Figure 112017064899075-pct00959
실시예 7: 시스 (±)-1-(4-(4-(4-((4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-이소프로필이미다졸리딘-2-온 ( 203)의 합성
Figure 112017064899075-pct00960
화합물 203은 상기 실시예에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 상기 반응식에 상술된 바와 같이 생성하였다. LC-MS: m/z 660.3 (M+H).
하기 표 3에서의 화합물은 실시예 1-7에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
<표 3>
Figure 112017064899075-pct00961
생물학적 실시예
실시예 I: 생물학적 검정
섬유모세포 내지 근섬유모세포 전환분화와 관련된 α-SMA 염색 및 세포 모폴로지 변화에 기초한 고 함유량 영상화 검정은 1차 사람 폐 섬유모세포 및 1차 설치류 HSC를 사용하여 설정하였다. 혈청 기아 및 차후의 TGF-β 처치를 비롯한 조건은 고 처리량 소분자 스크리닝으로 처리될 수 있는 초소형 (384 웰 평판) 포맷으로 강력한 시험관내 전환분화를 돕는 것으로 확인되었다. 선택적 ALK-5 TGF-β1 수용체 억제제(SB-431542)는 양성 대조군으로서 사용하였다. 4 일 검정은 100,000 정도의 웰을 스크리닝하도록 처리할 수 있으며, 섬유모세포 내지 근섬유모세포 전환분화를 선택적으로 억제하는 화합물의 확인을 도왔다. 이러한 검정은 의학적 화학적 노력으로부터 생성된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 평가하는데 사용하였다.
이트라코나졸 및 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 활성은 생화학적 방법 (즉, 웨스턴 블롯 및 RT-PCR)을 사용한 섬유모세포 내지 근섬유모세포 전환분화와 관련된 복수의 유전자의 유전자 발현에서의 변화를 분석하여 확인하였다. 이들 4-일 검정을 사용하여 4-포인트 투여 반응 방식으로 한번에 6종의 화합물 세트를 평가하였다.
α- SMA 검정
정지 래트 간 성상 세포를 성상 세포 배지 (사이언셀(Sciencell)) 중의 폴리-D-리신으로 피복한 384 웰 평판 (웰당 350개의 세포)에 파종하였다. 24 시간 배양 후, 세포를 간 성상 배지 중의 10 ng/㎖의 TGF-β1의 존재하에서 48 시간 동안 이트라코나졸로 처리하였다. 항 평활근 액틴 항체를 사용한 고정 및 염색 후, 세포 모폴로지를 셀로믹스(Cellomics) 세포 인사이트 화상 판독기로 분석하였다. 세포를 α-SMA 염색의 평균 세포 면적 또는 SMA 염색의 평균 형광 강도에 대하여 분석하였다. 이러한 검정에서 이트라코나졸은 평균 세포 면적 및 알파 평활근 액틴 염색 모두에서 투여량 의존성 감소를 재현 가능하게 유발하며, 이는 근섬유모세포 전환분화 및 활성화의 억제를 나타냈다.
TGFβ 및 이트라코나졸( Itra )에 노출된 세포에서 섬유증-관련 단백질의 웨스턴 블롯 분석
사람 폐 섬유모세포를 검정 배지(2% 소 태아 혈청, DMEM) 내의 6 웰 접시에서 웰당 105개의 세포에서 파종하였다. 24 시간 배양 후, 배지를 TGF-β1 (10 ng/㎖)을 함유하는 검정 배지로 변경하고, 동시에 이트라코나졸 (10 μM) 또는 비히클 대조군으로 처치하였다. 48 시간 배양 후, 세포를 간단한 트립신화 및 원심분리에 의하여 수거하였다. 세포를 셀 리틱(Cell Lytic) M(시그마)) 중에 용해시키고, 용해물 농도를 260 ㎚에서 흡수 판독에 의하여 정규화하였다. 샘플을 2X 샘플 완충액 및 10% 베타-머캅토에탄올 중에서 비등시켰다. 3 ㎍의 용해물을 각각의 겔 레인에 로딩한 후, 10% 비스-트리스 겔 위의 SDS-PAGE에 의하여 분리한 후, PVDF 막으로의 반 건조 트랜스퍼에 의하여 전달하였다. 트윈(Tween)-20(0.1%)을 갖는 트리스 완충 염수 중의 5% 밀크 중에서 차단한 후, 막을 적절한 1차 항체에 노출시켰다. 블롯을 HRP-콘쥬게이트 2차 항체와 함께 배양하고, 필름 및 슈퍼시그날 웨스트 듀라(SuperSigjnal West Dura) 화학발광 기질 (피어스(Pierce))을 사용하여 가시화하였다. 이러한 검정에서, 이트라코나졸은 유도된 알파 평활근 액틴 단백질 레벨의 수준으로 투여량 의존성 감소를 재현 가능하게 유발하였으며, 이는 근섬유모세포 전환분화 및 활성화의 억제를 나타냈다.
이트라코나졸로 처치한 사람 폐 섬유모세포의 유전자 발현 분석
사람 폐 섬유모세포를 검정 배지(DMEM 중의 2% 소 태아 혈청) 중의 6개의 웰 접시에서 웰당 105개의 세포로 파종하였다. 24 시간 후, 배지를 TGF-β1을 함유하는 검정 배지 (10 ng/㎖) 및 이트라코나졸 (500 nM)로 변경시켰다. 37℃에서 48 시간 배양 후, 간단한 트립신화 및 원심분리에 의하여 세포를 수거하였다. RNeasy 키트 (키아겐(Qiagen))를 사용하여 RNA를 추출하고, 슈퍼스크립트(SuperScript) III 제1의 스트랜드 합성 키트 (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))를 사용하여 cDNA를 증폭시켰다. 그후, 제공된 평판 및 시약을 사용한 섬유증 집중된 RT2 프로파일러 PCR 어레이 키트를 사용하여 qPCR 반응을 수행하였다. 처치 조건당 반응당 N=1을 사용하여 데이타를 분석하였다. TGF-β1로 처치하지 않은 샘플에 대한 조절 배수로서 데이타를 나타냈다. 이러한 검정에서, 이트라코나졸은 다수의 섬유증-관련 유전자에서의 투여량 의존성 변화를 재현 가능하게 유발하며, 이는 근섬유모세포 전환분화 및 활성화의 억제를 나타낸다.
이트라코나졸의 항-섬유증 활성은 항진균 활성과 관련된 P450 억제에 기인하지 않는다. 이트라코나졸은 VEGF 및 헷지도그 전-섬유화 시그날링 경로를 억제하였다.
이트라코나졸로 처치한 래트 간 성상 세포에서 헷지도그 관련 유전자의 qPCR 분석
성상 세포 배지 (사이언셀) 중의 폴리-D-리신으로 피복된 6개의 웰 접시에서 웰당 105개의 세포로 래트 간 성상 세포를 파종하고, 완전 전면생장율로 증식되도록 하였다 (약 2 주). 그 후, 배지를 1 ㎍/㎖ SHH-N (알앤디 시스템즈(R&D systems))을 사용하여 DMEM 및 0.5% 소 태아 혈청으로 변경시켰다. 세포를 SHH-N 및 화합물(시클로파민 5 μM(양성 대조군), 이트라코나졸 1 μM)로 24 시간 동안 처리하였다. 간단한 트립신화 및 원심분리에 의하여 세포를 수거하였다. RNeasy 키트 (키아겐)를 사용하여 RNA를 추출하고, 슈퍼스크립트 III 제1의 스트랜드 합성 키트 (라이프 테크놀로지즈)를 사용하여 cDNA를 증폭시켰다. SYBR 그린 마스터믹스 (타카라(Takara))를 사용하여 qPCR을 수행하였다. 상대적 레벨의 PTCH1 (단백질 패취 동족체 1) 및 GLI1 (GLI 패밀리 징크 핑거 1) mRNA는 이트라코나졸이 래트 간 성상 세포에서의 헷지도그 시그날링을 억제한다는 것을 나타낸다.
평활화의 녹다운 후의 COL1 - GFP HSC의 웨스턴 블롯 분석
COL1-GFP HSC (콜라겐 좌위로 노킹된 GFP를 갖는 무한증식된 마우스 간 성상 세포주)를 검정 배지 (10% 소 태아 혈청, DMEM)에서 웰당 7.55개의 세포로 평판 배양하였다. 24 시간 후, 세포를 렌티바이러스 입자로 도입하였다. 바이러스 입자를 사용한 24 시간 배양 후, 세포를 새로운 검정 배지로 바꾸고, 48 시간 동안 배양하였다. 세포를 셀 리틱 M (시그마) 중에 용해시키고, 용해물 농도를 260 ㎚에서 흡수 판독에 의하여 정규화하였다. 샘플을 2X 샘플 완충액 및 10% 베타-머캅토에탄올 중에서 비등시켰다. 동량의 용해물을 각각의 겔 레인에 로딩한 후, 10% 비스-트리스 겔 위의 SDS-PAGE에 의하여 분리한 후, PVDF 막으로의 반 건조 트랜스퍼에 의하여 전달하였다. 트윈-20 (0.1%)을 갖는 트리스 완충 염수 중의 5% 밀크 중에서 차단한 후, 막을 적절한 1차 항체에 노출시켰다. 블롯을 HRP-콘쥬게이트 2차 항체와 함께 배양하고, 필름 및 슈퍼시그날 웨스트 듀라 화학발광 기질 (피어스)을 사용하여 가시화하였다. 렌티바이러스 전달된 shRNA에 대한 작제물은 미션(MISSION) 글리세롤 스톡으로서 시그마로부터 입수하였다. 293T 세포 및 포장 벡터 pMD2.G 및 pSPAX2를 사용하여 렌티바이러스를 포장하였다. 클론 71, 12 및 95는 shRNA 내지 SMO에 해당하며, pLKO는 비-표적화 shRNA를 인코딩하는 플라스미드 SCH002이다. SMO의 shRNA 매개된 녹다운 및 래트 간 성상 세포에서의 헷지도그 시그날링의 억제는 이트라코나졸의 항-섬유증 활성을 부분적으로 재현(recapitulate)하였다.
이트라코나졸을 사용한 처치후 VEGFR2 이동 패턴의 웨스턴 블롯 분석
성상 세포 배지 (사이언셀) 중의 폴리-D-리신으로 피복된 6개의 웰 접시에서 웰당 105개의 세포로 정지 래트 간 성상 세포를 파종하였다. 24 시간 배양 후, 세포를 다양한 투여량의 이트라코나졸로 24 시간 동안 처치하였다. 세포를 간단한 트립신화 및 원심분리에 의하여 수거하였다. 세포를 셀 리틱 M (시그마) 중에 용해시키고, 용해물 농도를 260 ㎚에서 흡수 판독에 의하여 정규화하였다. 샘플을 2X 샘플 완충액 및 10% 베타-머캅토에탄올 중에서 비등시켰다. 동량의 용해물을 각각의 겔 레인에 로딩한 후, 10% 비스-트리스 겔 위의 SDS-PAGE에 의하여 분리한 후, PVDF 막으로의 반 건조 트랜스퍼에 의하여 전달하였다. 트윈-20 (0.1%)을 갖는 트리스 완충 염수 중의 5% 밀크 중에서 차단한 후, 막을 적절한 1차 항체에 노출시켰다. 블롯을 HRP-콘쥬게이트 2차 항체와 함께 배양하고, 필름 및 슈퍼시그날 웨스트 듀라 화학발광 기질 (피어스)을 사용하여 가시화하였다. 이트라코나졸은 VEGFR2 글리코실화 및 트래피킹을 억제하여 래트 간 성상 세포에서의 전-섬유화 VEGF 시그날링의 억제를 야기하였다.
VEGFR 및 헷지도그 억제 화합물의 조합으로 처치한 래트 간 성상 세포의 웨 스턴 블롯 분석
성상 세포 배지 (사이언셀) 중의 폴리-D-리신으로 피복된 6개의 웰 접시에서 웰당 105개의 세포로 정지 래트 간 성상 세포를 파종하였다. 24 시간 배양 후, 세포를 10 ng/㎖ TGF-β1 및 화합물의 제시된 조합을 함유하는 성상 세포 배지로 바꾸었다. 48 시간의 처치 후, 세포를 간단한 트립신화 및 원심분리에 의하여 수거하였다. 세포를 셀 리틱 M (시그마) 중에 용해시키고, 용해물 농도를 260 ㎚에서 흡수 판독에 의하여 정규화하였다. 샘플을 2X 샘플 완충액 및 10% 베타-머캅토에탄올 중에서 비등시켰다. 3 ㎍의 용해물을 각각의 겔 레인에 로딩한 후, 10% 비스-트리스 겔 위의 SDS-PAGE에 의하여 분리한 후, PVDF 막으로의 반 건조 트랜스퍼에 의하여 전달하였다. 트윈-20 (0.1%)을 갖는 트리스 완충 염수 중의 5% 밀크 중에서 차단한 후, 막을 적절한 1차 항체에 노출시켰다. 블롯을 HRP-콘쥬게이트 2차 항체와 함께 배양하고, 필름 및 슈퍼시그날 웨스트 듀라 화학발광 기질 (피어스)을 사용하여 가시화하였다. 래트 간 성상 세포에서의 VEGF 또는 헷지도그 시그날링의 약리적 억제는 이트라코나졸의 항-섬유증 활성을 부분적으로 재현하였다.
VEFGR1 , VEGFR2 또는 SMO의 녹다운 후 LX2 사람 간 성상 세포의 웨스턴 블롯 분석
LX2 세포(무한증식된 사람 간 성상 세포주, 스캇 프리드맨(Scot Friedman) 실험실)를 검정 배지(10% 소 태아 혈청, DMEM)에 웰당 105 개의 세포로 파종하였다. 24 시간 후, 세포를 렌티바이러스 입자로 도입하였다. 바이러스 입자를 사용한 24 시간 배양 후, 세포를 새로운 검정 배지로 바꾸고, 48 시간 동안 배양하였다. 세포를 셀 리틱 M (시그마) 중에 용해시키고, 용해물 농도를 260 ㎚에서 흡수 판독에 의하여 정규화하였다. 샘플을 2X 샘플 완충액 및 10% 베타-머캅토에탄올 중에서 비등시켰다. 동량의 용해물을 각각의 겔 레인에 로딩한 후, 10% 비스-트리스 겔 위의 SDS-PAGE에 의하여 분리한 후, PVDF 막으로의 반 건조 트랜스퍼에 의하여 전달하였다. 트윈-20(0.1%)을 갖는 트리스 완충 염수 중의 5% 밀크 중에서 차단한 후, 막을 적절한 1차 항체에 노출시켰다. 블롯을 HRP-콘쥬게이트 2차 항체와 함께 배양하고, 필름 및 슈퍼시그날 웨스트 듀라 화학발광 기질 (피어스)을 사용하여 가시화하였다. 렌티바이러스 전달된 shRNA에 대한 작제물은 미션 글리세롤 스톡으로서 시그마로부터 입수하였다. 293T 세포 및 포장 벡터 pMD2.G 및 pSPAX2를 사용하여 렌티바이러스를 포장하였다. 클론 65는 shRNA 표적 SMO에 해당하며, 클론 31 및 32는 shRNA 표적 VEGFR1에 해당하며, 클론 86 및 87은 shRNA 표적 VEGFR2에 해당하며, pLKO는 비-표적 shRNA를 인코딩하는 플라스미드 SCH002이다.
하기 표 3은 본원에 기재된 화합물에 대한 생물학적 활성을 나타낸다. (영상화 및 웨스턴에 기초한) 활성에 대한 EC50은 하기와 같이 매겼다: +++ = <500 nM; ++ = 500 nM 내지 5 μM; + = 5 내지 30 μM); - = >30 μM; NT = 테스트하지 않음.
<표 3>
Figure 112017064899075-pct00962
Figure 112017064899075-pct00963
Figure 112017064899075-pct00964
Figure 112017064899075-pct00965
Cyp 가역적 억제 검정
본 검정의 목적은 억제에 대한 대용으로서 기질 프로브 전환율을 사용하여 제시된 화합물을 사용한 Cyp 효소의 가역적 억제율을 구하고자 하는 것이다. 그러한 검정은 사람 간 소포체, 정확히는 Cyp 억제를 통한 잠재적인 약물-약물 상호작용을 초래하는 모 약물의 대사산물에 해당하는 분리된 효소를 사용하여 수행하였다. 기질 전환율 (예를 들면 미다졸람에서 히드록실 미다졸람으로의 전환율)은 LCMSMS에 의하여 모니터하였다 (Q1/Q2=342.2/203.2). 테스트 화합물은 50 μM 내지 50 nM (약 3배 희석 연속)로부터 출발한 7-포인트 투여량 반응 곡선으로 테스트하였다. Cyp 3A4의 경우, 양성 대조군 화합물은 케토코나졸이었다.
상세한 프로톨콜은 하기와 같았다:
ㆍ테스트 화합물 및 표준 억제제 작업 용액 (100×)을 생성한다.
ㆍ-80℃ 냉동기로부터 소포체를 꺼내어 얼음 위에서 해동하고, 날짜를 라벨링하고, 사용 직후 냉동기로 다시 넣었다.
ㆍ20 ㎕의 기질 용액을 해당 웰에 첨가함.
ㆍ20 ㎕ PB를 블랭크 웰에 첨가함.
ㆍ2 ㎕의 테스트 화합물 및 양성 대조군 작업 용액을 해당 웰에 첨가함.
ㆍ2 ㎕ MeOH를 억제제가 없는 웰 및 블랭크 웰에 첨가함.
ㆍHLM 작업 용액을 생성함.
ㆍ158 ㎕의 HLM 작업 용액을 배양 평판의 모든 웰에 첨가함.
ㆍ약 10 분 동안 37℃ 수조에서 평판을 예비-가온시킴.
ㆍNADPH 보조인자 용액을 생성함.
ㆍ20 ㎕ NADPH 보조인자를 모든 배양 웰에 첨가함.
ㆍ혼합하고, 10 분 동안 37℃ 수조에서 배양함.
ㆍ시점에서, 400 ㎕ 저온 정지액 (ACN 중의 200 ng/㎖ 톨부타미드)을 첨가하여 반응을 중지시킴.
ㆍ샘플을 4,000 rpm에서 20 분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시킴.
ㆍ200 ㎕ 상청액을 200 ㎕ HPLC 물로 옮기고, 10 분 동안 진탕시킴.
ㆍ샘플을 LC/MS/MS에 의하여 분석함.
Cyp 시간-의존성 억제(TDI) 검정
본 검정의 목적은 사람 간 소포체에서 화합물이 비가역적으로 억제된 시토크롬 P450 부가물을 형성하는 능력 (또한 기전에 기초한 억제 (MBI)로 공지됨)을 확인하기 위한 것이다. CYP의 불활성화는 비-선형 약물동력학을 초래하며, 약물-약물 상호작용 가능성을 과소평가할 수 있으므로, 경쟁적 CYP 억제에 비하여, MBI는 약물 발견 및 개발에서의 훨씬 더 큰 문제인 것으로 알려졌다. 본 검정으로부터의 데이타는 가역적 억제 검정과 함께 사용되었다. TDI 검정은 일반적으로 모 약물뿐 아니라, 대사산물의 TDI 잠재성을 평가하기 위하여 간 소포체에서 수행하였다. 판독치는 화합물이 반응성 종으로 전환되도록 하는 NADPH를 사용한 (불활성화/TDI 세트) 및 NADPH를 사용하지 않은 (20 분의 예비-배양 중의 단백질 분해에 대하여 교정하기 위한 대조 세트) IC50 이동이었다. 그 후, 배양 세트 모두는 NADPH Cyp 특이성 기질 (Cyp3A4의 경우 미다졸람)을 함유한 새로운 검정 완충액으로 희석하고, 미다졸람 히드록실화의 억제는 LC-MS/MS에 의하여 측정하였다(Q1/Q2=m/z 342.2/203.2). IC50 이동>1.5-배는 20 분 예비-배양이 효력의 증가를 초래하는 시간 의존성 억제에 대하여 양성인 것으로 간주되었다. 트롤레안도마이신은 양성 대조군 화합물로서 사용하며, 이는 >20의 TDI IC50 이동을 나타냈다. 테스트 화합물은 50 μM 내지 50 nM (약 3배 희석 연속)로부터 출발하여 7-포인트 반응 곡선으로 테스트하였다.
상세한 프로톨콜은 하기와 같았다:
ㆍ1:1 DMSO/MeOH 중의 테스트 화합물 및 양성 대조군 작업 용액 (100×)을 생성함.
ㆍ소포체를 -80℃ 냉동기로부터 꺼내어 해동시킴.
ㆍ배양 혼합물을 생성하고, 배양 평판의 모든 웰에 147.5 ㎕를 첨가함.
ㆍ보조인자 용액 및 기질 희석액을 생성함.
¤2.5 ㎕의 테스트 화합물 및 양성 대조군 작업 용액을 해당 웰에 첨가함. 50 μM 내지 50 nM의 7-포인트 투여량 반응에서의 최종 화합물 농도.
¤2.5 ㎕ 1:1 DMSO/MeOH를 NIC 웰에 첨가함
ㆍ평판을 약 10 분 동안 37℃에서 예비-가온시킴.
ㆍ50 ㎕ 보조인자를 예비-배양 웰에 첨가함.
ㆍ50 ㎕ 기질 희석액을 배양 웰에 첨가함.
ㆍ혼합하고, 20 분 동안 37℃ 수조에서 예비-배양함.
ㆍ50 ㎕ 보조인자를 배양 웰에 첨가함;
¤50 ㎕ 기질 희석액을 예비-배양 웰에 첨가함.
ㆍ혼합하고, 5 분 동안 37℃ 수조에서 배양함.
ㆍ시점에서, 저온 250 ㎕ IS-보강된 정지액을 모든 웰에 첨가하여 반응을 중지시킴.
ㆍ배양 평판을 4,000 rpm에서 20 분 동안 원심분리함.
ㆍ200 ㎕ 상청액을 200 ㎕ HPLC 물로 옮기고, 10 분 동안 진탕시킴.
ㆍLCMS에 의하여 샘플을 분석함.
PXR ( Cyp 3A4) 활성화 검정
CYP3A4 대사는 CYP3A4의 기질로서 루시페린-IPA를 사용한 P450-글로(Glo)™ CYP3A4 검정을 사용하여 평가하며, RLU (상대적 발광 단위)로 나타낸다. PXR 활성화는 루시페라제 검출 시약인 원-글로(ONE-Glo)™를 사용하여 평가하였으며, RLU로서 나타낸다. 발광 광 강도는 DPX2 세포에서 PXR 활성화 및 수반하는 유전자 전사의 정도에 직접 비례하였다. 화합물을 검정에서 10, 1 및 0.1 μM에서 테스트하였다. 유도 배수=(화합물 처리한 샘플의 RLU/RFU)/(비히클 처리한 샘플의 RLU/RFU), RFU는 세포 생존율의 신호이었다. RLU는 CYP3A 대사 및 PXR 활성화의 신호이었다. 0.1% DMSO를 비히클로서 사용하였다. 세포 생존율은 셀타이터-플루오르(CellTiter-Fluor)™를 사용하여 검출하였으며, RFU (상대적 형광 단위)로 나타냈다.
활성화 효력은 음성, 약함, 중간 및 강함으로 정의하였다. 음성, 약함, 중간 및 강한 활성화제는 각각 10 μM에서 10 μM RIF 정도로 생성된 반응의 <15%, <40%, <69% 및 >70%를 산출하는 것이다.
캔디다 알비칸스 ( Candida albicans ) 항-진균 MIC 효력 측정
야생형 캔디다 알비칸스 (ATCC 10231)를 사용하였으며, 플루코나졸, 암포테리신 B, 이트라코나졸 및 테르비나핀은 시그마로부터 구입하였으며, 양성 대조군으로서 사용하였다.
모든 테스트 화합물 및 플루코나졸에 대한 최고의 검정 농도는 100 μM이었다. 플루코나졸은 또한 64 ㎍/㎖의 최고 농도에서 테스트하였으며, 암포테리신 B 및 테르비나핀은 16 및 64 ㎍/㎖에서 테스트하였다. 테스트 화합물은 DMSO 스톡 용액 중에서 10 mM의 농도이었다. DMSO 중의 2종의 스톡 용액은 10 mM 및 6.4 ㎎/㎖에서 플루코나졸에 대하여 생성하였다. DMSO 중의 암포테리신 B 및 테르비나핀 스톡 용액은 1.6 및 6.4 ㎎/㎖에서 생성하였다.
100X 스톡 용액의 계열 희석: 4 ㎕의 스톡 용액을 무균 u-바닥 96-웰 평판의 한 열의 제1의 웰내의 196 ㎕의 RPMI1640 (MOPS 완충 및 무-HEPES 및 중탄산나트륨)에 첨가하였다. 나머지 웰에는 100 ㎕ RPMI1640를 채웠다. 100 ㎕ 용액을 그 다음 웰로 옮겨서 2배 계열 희석을 실시하고, 11번째 웰까지 피펫팅에 의하여 혼합하였다. 11번째 웰에서의 초과의 100 ㎕를 버렸다. 그러므로, 화합물 웰은 RPMI1640에서 약물의 2배 테스트 농도 100 ㎕를 함유하였다. 12번째 웰에는 100 ㎕ RPMI1640만을 채웠다.
C. 알비칸스 3147(ATCC 10231) 글리세롤 냉동 스톡을 사부로드(Sabouraud) 덱스트로스 한천 (SDA) 위에 줄무늬를 생성하였다. 평판을 35℃ 상온에서 20 시간 동안 배양하였다. 지멘스(Siemens) 탁도계를 사용하여 혼탁도가 0.1 (1-5×106 CFU/㎖)이 될 때까지 단일 콜로니를 무균 염수에 현탁시켰다. 이러한 현탁액을 15 ㎖ 원뿔형 관내의 RPMI1640 중에 50 배 희석한 후, 이를 50 ㎖ 원뿔형 관내의 RPMI1640 중에 20배 추가로 희석하였다. 이는 1-5×103 CFU/㎖ 현탁액을 생성하였으며, 접종물로서 사용하였다. 접종물에서의 세포 밀도는 4.94×103 CFU/㎖인 것으로 평판-계수하였다.
MIC 측정: 15 분 이내에, 100 ㎕의 생성된 박테리아 접종물을 화합물/RPMI1640-함유 평판의 각각의 웰에 첨가하였다. 평판을 35℃에서 주위 대기 중에서 배양하였다. 24 시간 및 48 시간에서 사진을 촬영하였다. 플루코나졸 및 암포테리신 B에 대한 MIC 종점은 M27-A3 프로토콜에 의하여 판독하였다 (Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard-Third Edition, M27-A3 standard published 01/01/2008 by Clinical and Laboratory Standards Institute). 테스트 화합물 및 테르비나핀(M27-A3 프로토콜에 언급되지 않음)의 경우 화합물에 대한 MIC는 혼합물이 마치 아졸인 것과 같이 판독하였다.
마우스 약물동력학 (PK) 실험
적절한 시험관내 ADME 성질을 갖는 화합물은 생체내 PK 실험으로 진행시켰다. 마우스에서의 스냅샷 포맷을 사용하여 선두 후보가 경구 생체이용 가능한지의 가능성을 신속하게 평가하였다. 스냅샷 포맷은 표준 비히클 (예를 들면 물 중의 5% PEG/DMSO) 중에 경구 제공된 단일 투여량(통상적으로 20 ㎎/㎏)을 포함하였다. 화합물을 MS 분석에 직접 주입하여 ESI 양성 또는 음성 모드로 농도 의존성인 독특한 MRM (복수의 반응 모니터링)을 구하였다. 다양한 용매 구배를 사용한 HPLC 분석은 유기 및 수성 용액으로부터 실시하여 원하는 Q1/Q2 질량의 우수한 피크 형상을 보장하였다. 제제는 물 중의 45% 시클로덱스트린을 함유하였다 (이는 이트라코나졸에 대하여 임상적으로 사용되기 때문이다). 사용 가능한 기타 제제는 솔루톨, 유드라짓(Eudragit), MC/트윈 등이다. 마우스 암컷 헤파린화된 혈장을 사용하여 화합물 농도에 대한 Q1/Q2 질량 신호의 선형 범위를 구하기 위하여 각종 농도 (10 ng/㎖ 내지 2,000 ng/㎖)에서 화합물로 스파이크 처리한 혈장을 사용하여 표준 곡선을 생성하였다. 마우스에게 화합물을 경구 투여하고, 혈장 샘플을 안와후 출혈에 의하여 수집하였다. 5가지 시점 (30 분, 1 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간)을 헤파린화 수집 튜브로 수집하였다. 단백질 침전을 수행하였다. 화합물을 저온의 아세토니트릴 중에서 추출하고, MS에 의하여 분석하였다. 필요할 경우 논윈린(Nonwinlin)을 PK 모델링으로서 사용하였다.
실시예 II: 동물 모델
생체내 항-섬유증 활성을 입증하기 위하여, 사염화탄소(CCl4) 유발된 간 및 블레오마이신 유발된 폐 및 피부 설치류 섬유증 모델을 설정하였다. 이들 생체내 검정은 (전체 조직학적 분석을 포함하여) 완료하는데 6-8 주 소요되었다. 통상의 실험은 이트라코나졸 (2-4회 투여), 1 또는 2 이트라코나졸 유사체 (2-4회 투여), 비히클 및 벤치마크 처치 (피르페니돈 및 AM-152)로 처치한 6-8마리의 동물군으로 이루어졌다. AM-152 (아미라 파마슈티컬즈(Amira Pharmaceuticals))는 LPA1 (리소포스파티드산 1) 수용체 길항제이다. 이러한 표적은 마우스 블레오마이신 모델에서 IPF 시스템의 악화와 관련된 것으로 기재되었다. 문헌[British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1699-1713]. WO 2012/078805에서 보다 상세하게 이전에 기재된 바와 같이 AM-152는 이러한 표적에 대하여 상급 화합물이다.
블레오마이신 -유발 폐 섬유증 모델
9주령 B6 마우스 수컷 (타코닉(Taconic) 농장)에게 7 일 동안 25 ㎎/㎏ 블레오마이신을 전달하는 삼투압 펌프를 수술로 이식하였다. 수술후 17일에 마우스에게 2 주 동안 약물로 처치하였다. 약물 처치를 투여하였다. 이전에 기재된 항-섬유증 약물 AM-152 및 피르페니돈을 양성 대조군 약물로서 사용하였다. 폐 절편을 마손(Masson) 트리크롬으로 염색하고, 스캐닝후, 분석을 위하여 동물당 8개의 무작위 필드를 취하였다. 데이타는 평균 및 s.e.m.으로서 나타낸다. 염색된 폐 절편을 변형된 애쉬크로프트 등급 시스템에 의하여, 비편견 자동화 화상 분석 방법을 사용하여 분석하였다. 총 마손 트리크롬 염색된 부위는 이미지제이(ImageJ)에서 자동화된 화상 분석 매크로를 사용하여 생성하였다. 그 후, 각각의 화상을 RGB 스택으로 변환시키고, 호흡관 및 폐포와 같은 비어 있는 공간을 제외하고, 폐 조직만이 분석에 포함되도록 염색된 부위에 대한 역치를 설정하였다. 그 후, 이미지제이에서 면적 측정 기능을 사용하여 총 염색된 면적을 구하였다. 평균 애쉬크로프트 등급 및 평균 염색 면적 비율(%)을 분석하여 폐 섬유증의 경중도를 측정하였다.
사염화탄소-유발된 간 섬유증 모델
약물 처치를 투여하였다. 간 절편을 시리우스 레드(Sirius Red) 용액으로 염색시켰다. 스캐닝후, 동물당 5개의 무작위 화상을 생성하였다. 시리우스 레드 염색에 대하여 양성인 총 면적 비율은 이미지제이에서 자동화 화상 매크로를 사용하여 생성하였다. 간략히, 각각의 화상을 RGB 스택으로 변환시키고, 핵이 분석에 포함되지 않도록 염색된 부위에 대한 역치를 설정하였다. 이미지제이에서의 면적 측정 기능을 사용하여 총 적색 면적을 정량적으로 측정하였다. CCl4-유발된 간 섬유증 모델로부터의 간 조각을 PBS 중에서 균질화기 및 스틸 볼을 사용하여 균질화시켰다. 원심분리에 의하여 부스러기를 버리고, 260 ㎚에서의 나노드롭(Nanodrop) 흡광 측정에 의하여 농축된 용해물을 측정하였다. 동량의 용해물을 각각의 겔 레인에 로딩한 후, 10% 비스-트리스 겔 위의 SDS-PAGE에 의하여 분리한 후, PVDF 막으로의 반 건조 전달에 의하여 전달하였다. 트윈-20(0.1%)을 갖는 트리스 완충 염수 중의 5% 밀크 중에서 차단한 후, 막을 적절한 1차 항체에 노출시켰다. 블롯을 HRP-콘쥬게이트 2차 항체와 함께 배양하고, 필름 및 슈퍼시그날 웨스트 듀라 화학발광 기질 (피어스)을 사용하여 가시화하였다.
설치류 상처 치유 모델
정상의 상처 치유에 대한 이트라코나졸 및 테스트 화합물의 효과는 설치류 상처 치유 모델을 사용하여 평가하였다. 모델의 개시 5일 전, 마우스를 마취하고, 네어(Nair)를 사용하여 등쪽 피부 털을 제거하였다. 1일차에 마우스 체중을 재고, 접힌 등쪽 피부의 전체 두께를 통하여 펀칭하여 1개의 무균 생검 펀치 (5 ㎜ 직경)를 생성하였다 (총 2×5 ㎜ 다이알 구멍). 상처의 크기는 캘리퍼를 사용하여 매일 측정하였다. 체중을 실험 중에 매주 2회 모니터하였다. 1일차 및 실험 종료시까지, 약물 처치(25 ㎎/㎏, SID의 이트라코나졸, 25 ㎎/㎏ SID 테스트 화합물 또는 비히클)는 5 ㎖/㎏ 투여 용적을 사용하여 매일 투여하였다. 7일차, 11일차 및 14일차에 각각의 군으로부터 동물을 안락사시키고, 조직학 분석을 위하여 상처를 수집하였다. 상처의 수집시, 수 ㎜의 주위 피부를 포함한 상처를 절단하였다. 각각의 동물에 대하여, 2 조각의 상처를 수집하고, 조직학 분석을 위하여 고정시켰다.
실시예 III: 공피증에 대한 단계 II 임상 실험
단계 II 플라시보 제어된 무작위 이중 맹검 임상 시험은 확산 피부 병발과 함께 확산 피부 공피증 또는 전신 공피증을 갖는 환자에서 최적화된 항-섬유증 이트라코나졸 유사체에 대한 개념 입증을 예시한다. 등록 기준을 충족하는 환자는 30명의 2개의 동일한 군을 만들었다. 실험 아암은 6 개월 동안 매일 단일의 고 투여량의 약물을 제공하며, 플라시보 비교물질 아암은 6 개월 동안 매일 플라시보를 제공하였다. 약물의 단일 고 투여량은 임상전 효능, 임상전 시노몰구스 독성학 실험 및 단계 I 안전성 실험에서 표적 진입기전(engagement)에 기초하여 구한다. 1차 결과 측정은 포함 및 매월 방문 사이의 m-RSS에서의 변동율 (스코어 0-51, 17 부위)에 기초하여 약물 대 플라시보의 효능의 비교이다. 2차 결과 측정은 포함 및 추적 시점 (1, 3 및 6 개월) 사이의 m-RSS에서의 변동에 기초한 약물 대 플라시보의 효능의 비교이며; 포함에서 및 6 개월에서 얻은 피부 생검을 사용한 헷지도그 및 VEGFR 표적 유전자의 발현 프로파일링에 의하여 측정한 바와 같은 표적 진입기전의 평가; 피부 생검을 사용한 포함 및 6 개월에서의 피부 두께의 평가; 전신 공피증 환자에서의 비-피부 증상의 치료 평가; 건강 평가 설문지 및 생활의 피부과 질(Dermatology Quality of Life Index)을 사용한 생활의 질에 대한 평가; 및 (심장 초음파를 사용한 음성 수축력 효과의 징후의 평가를 포함한) 부작용의 임상적 및 실험실 모니터링을 사용한 치료의 내성의 평가이다. 환자의 >40%가 m-RSS 개선(기준선 및 6개월에서의 최종 실험 방문 사이의 ≥5.3 단위의 m-RSS에서의 감소로서 정의됨)을 가질 경우 성공적인 개념 입증이 설정될 것이다.
정확한 표적 환자 모집단은 확산 (또는 중증) 피부 공피증 (변형 로드난(Rodnan) 피부 등급, m-RSS≥16/51)으로 진단된 환자로 이루어진다. 미국 류마티스 학회가 정의한 바와 같은 확산 피부 병발과 함께 국소 확산 피부 공피증 또는 전신 공피증으로 진단된 환자는 공지된 환자 아집단이 된다.
단계 II 개념 입증 실험의 환자 모집에 대한 포함 및 제외 기준은 하기와 같다. 환자는 피부 또는 전신 공피증의 기록된 진단을 갖는 18세 이상일 것이다. 확산 피부 공피증의 ≥16/51 표시의 기준선 m-RSS가 요구된다. 55% 초과의 예비-포함 심장 초음파 박출 분율 등급 (즉, 정상)이 포함에 요구된다. 환자가 실험 개시전 3 개월 이내에 질환의 과정을 방해할 가능성을 갖는 약물 (예, 메토트렉세이트, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 보센탄)로 처치될 경우 환자는 제외될 것이다. 중증 기관 부전, 만성 간 질환 (예, 간 경화증, 만성 간염), 암, 만성 질병(예, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 당뇨병, HIV)을 앓고 있거나 또는 이상 혈액 화학을 갖는 환자는 제외될 것이다. 포함전 4주 미만에 대수술을 받은 환자는 제외될 것이다. 제품 명세서에 명시된 바와 같이, 이트라코나졸이 금지된 환자는 제외될 것이다. 구체적으로, 심실 기능부전 (예, 울혈성 심부전, CHF)의 증거, CHF의 위험성이 있거나 또는 수축촉진약으로 처치된 환자는 제외될 것이다. 포함전 6개월 미만에 심근 경색증을 겪은 환자는 제외될 것이다.
단계 II 개념 입증 실험에 포함된 환자는 미국내 여러 곳에서 피부과 임상의와의 공동연구로 치료에 대하여 식별 및 선택한다. 공피증 임상 실험 콘소시엄 (공피증 Clinical Trials Consortium)의 구성원인 시험 조정자는 환자 모집을 감독하며, 실험실 의자와 같은 역할을 한다. 환자는 확산 피부 병발과 함께 국소 확산 피부 공피증 또는 전신 공피증으로 진단받는다. 환자는 처치 모집단내의 동일한 분포를 보장하기 위하여 공피증 진단 (즉, 국소 또는 전신), 성별 및 연령에 기초하여 계층화한다. 추가로, 환자는 처치 모집단내에서 중증 피부 병발을 갖는 환자(m-RSS≥20/51)의 동일한 수를 보장하기 위하여 피부 병발의 경중도를 기준으로 하여 계층화한다. 이러한 계층화는 피부 경화 등급 및 피부 생검을 비롯한 초기 진단 테스트를 필요로 한다. 환자는 정상의 심장 기능 (박출 분율 스코어 >55%)을 보장하기 위하여 포함전 심장 초음파 진단 테스트를 실시하여야 한다.
공피증 환자에서 섬유증을 억제하기 위하여 직접적으로 나타낸 치료는 존재하지 않으므로, 환자의 실험에 사용되어야 하는 비교물질은 없다. 신규한 물질을 단독으로 투여한다. 새로운 물질이 섭취한 약물의 약물동력학 및 대사 성질을 변경시키지 않는다는 것을 확실히 하기 위하여 임의의 약물을 섭취한 환자를 모니터한다.
변형 로드난 피부 스코어(m-RSS)는 공피증 환자에서 임상적 효능을 평가하는데 사용된 확인된, 측정 가능한 및 입증된 바이오마커이다. 간략하게, 전체 피부 표면은 임의로 17개의 부위로 나눈다. 각각의 부위에서, 수동 심계항진은 피부 스코어를 평가하는데 사용된다. 피부 스코어는 피부 비후의 정도를 기준으로 하여 0-3으로 나뉜다 (0, 비병발; 1, 약함; 2, 중간; 3, 심함). 전체 피부 스코어는 17개의 부위 각각으로부터의 스코어의 합이다 (최대 스코어 51). 16 및 19 사이의 스코어를 갖는 환자를 확산으로 분류하며, ≥20의 스코어를 갖는 환자를 중증으로 분류한다. 이러한 피부 등급 시스템은 피부 섬유증의 정도와 상관관계가 큰 것으로 입증되었으며, 또한, (전신 공피증 환자에서) 내부 기관에서의 섬유증/기능부전의 정도와 큰 상관관계를 갖는다. 피부에서의 표적 진입기전은 피부 생검을 사용한 헷지도그 및 VEGFR 표적 유전자의 발현에서의 변화를 모니터하여 평가할 수 있다.
실시예 IV: 특발성 폐 섬유증에 대한 단계 II 임상 실험
본 실험의 목적은 플라시보와 비교하여 특발성 폐 섬유증의 치료를 위하여 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 안전성 및 효능을 측정하기 위함이다. 임상 시험은 인터벤션이다. 임상 시험 참여자의 할당은 무작위이며; 인터벤션 모델은 병렬 할당이며; 실험의 이중맹검 차폐 (대상체, 간병인, 조사자)가 있다. 본 임상 실험은 주로 강제 폐활량의 변화율을 측정하며, 두번째로는 AE, 활력 징후 및 임상 실험 테스트에 기초한 안전성을 측정한다.
환자 모집에 대한 포함 기준은 하기와 같다:
ㆍ무작위로, 포함된 40세 내지 80세의 여성 및 남성.
ㆍ특발성 폐 섬유증 (IPF)과 일치하는 임상적 증상을 가짐.
ㆍ무작위 이전에 6 개월 이상 및 48 개월 이하에서 IPF의 진단을 최초로 받음. 진단일은 첫번째 입수 가능한 HRCT 또는 IPF/UIP와 일치하는 수술 폐 생검 일자로 정의한다.
ㆍ고 해상 컴퓨터 단층 촬영 (HRCT) 또는 수술 폐 생검(SLB)에 의한 통상의 간질성 폐 섬유증 (UIP) 또는 IPF의 진단을 받음.
ㆍHRCT 스캔에서의 폐기종의 정도보다 큰 섬유증 변화 (벌집형, 그물형 변화)의 정도.
ㆍ수행할 경우 경기관지 생검, BAL 또는 SLB에 대한 대안의 진단을 뒷받침하는 특징을 갖지 않음.
ㆍ스크리닝에서 50% 및 80% 사이 (50% 및 80% 포함)의 예측된 후-기관지확장제 FVC 비율(%)을 가짐.
ㆍ100%(스크리닝 FVC (ℓ)-1일차 FVC (ℓ))/스크리닝 FVC (ℓ)의 절대값으로 계산되는 스크리닝 및 1일차 사이의 후-기관지확장제 FVC (리터 단위로 측정함)의 변화가 10% 미만의 상대적 차이임.
ㆍ스크리닝에서 (헤모글로빈 및 고도(altitude)에 대하여 조절한) 30% 및 80%의 사이 (30% 및 80% 포함)의 일산화탄소 확산 용적 (DLCO)을 가짐.
ㆍ조사자의 견해에서 전년도에 IPF 질환 경중도의 측정에서의 향상의 증거를 갖지 않음.
ㆍ스크리닝에서 6 분 보행 테스트 (6MWT) 동안 150 미터 이상을 걸을 수 있음.
ㆍ스크리닝에서 6MWT 동안 2% 포인트 이상의 산소 포화도의 감소를 나타냄 (>88%의 산소 포화도를 유지하는 보충 산소 적정으로 수행할 수 있음).
ㆍ문서화된 고지 동의서 양식을 이해 및 서명할 수 있음.
ㆍ실험 처치 및 실험 프로토콜 고수의 중요성을 이해할 수 있으며, 실험 중에 수반되는 투약 제한을 비롯한 모든 실험 요건을 기꺼이 준수함.
ㆍ출산 가능성이 있는 여성 (WOCBP) 및 WOCBP와의 성욕이 왕성한 남성은 허용 가능한 피임 방법(들)을 사용하여야만 함.
환자 모집에 대한 제외 기준은 하기와 같다:
i) 표적 질환 제외
(1) 조사자의 견해에서 (스크리닝 과정 중에) 스크리닝 및 1일차 사이에 IPF의 상당한 임상 악화를 가짐.
(2) 스크리닝에서 기관지확장제의 투여 후 0.8 미만의 1 초 (FEV1)/FVC 비에서의 강제 날숨 폐활량을 가짐.
(3) 스크리닝에서 기관지확장제 사용 이전의 값과 비교하여 기관지확장제 사용후 FEV1 또는 FVC 또는 둘다에서의 12% 이상의 절대 증가 및 200 ㎖의 증가에 의하여 정의된 기관지확장제 반응을 가짐.
ii). 병력 및 동시 질환
(1) 폐 섬유증을 야기하는 것으로 공지된 임상적으로 상당한 환경 노출의 이력을 가짐.
(2) 간질성 폐 질환에 대한 설명을 알고 있음.
(3) 임의의 결합 조직 질환의 임상적 진단을 가짐.
(4) 현재 임상적으로 상당한 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환을 가짐.
(5) 활성 감염의 임상적 증거를 가짐.
(6) 상당한 장애를 초래할 가능성이 있거나 또는 그 다음 2년 이내에 상당한 의학적 또는 외과적 인터벤션을 요구할 가능성이 있는 임의의 악성 이력을 가짐. 이는 국소 암(예, 기저 세포 암종)에 대한 최소의 수술 절차를 포함하지 않는다.
(7) 조사자의 견해에서, 그 다음 2년 이내에 대상체의 사망을 초래할 가능성이 있는 IPF를 제외한 임의의 병태를 가짐.
(8) 말기 간 질환의 이력을 가짐.
(9) 투석을 필요로 하는 말기 신장 질환의 이력을 가짐.
(10) 이전의 6 개월 이내에 불완전한 또는 악화중인 심장 또는 폐 질환(IPF 제외)의 이력을 가짐.
(11) 지난 2년내 알콜 또는 약물 남용의 이력을 가짐.
(12) 연장 증후군(long QT syndrome) 및/또는 염전성 심실 빈맥 (다형태 심실성 빈맥)의 가족력 또는 개인력을 가짐.
(13) 스크리닝 이전에 7 일 이내에 임의의 하기의 구체적인 요법을 사용함:
(a) 참여 장소의 국가에서 임의의 징조에 대하여 시판이 승인되지 않은 임의의 약물로서 정의된 연구 치료.
(b) 아자티오프린, 보세탄, 암브리센탄, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 에타네르셉트, 일로프로스트, 인플릭시맙, 류코트리엔 길항제, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 몬테루카스트, 테트라티오몰리브데이트, 종양 괴사 인자 알파 억제제, NAC, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 감마-1b, 피르페니돈 및 티로신 키나제 억제제를 비롯한(이에 한정되지 않음) 임의의 세포독성, 면역억제성, 시토킨-조절 또는 수용체-길항제.
(c) 콜히친, 헤파린 및 바르파린. 실데나필 (매일 사용)은 동일한 징조에 대하여 임상적으로 허용 가능한 대체의 요법이 존재하지 않을 경우 비-IPF 징조에 제공될 경우 사용될 수 있으며; 발기 부전에 대한 간헐적 사용은 허용됨.
(d) 코르티코스테로이드의 간헐적 사용이 급성 호흡 악화에 대하여 허용됨.
(e) 국소 및 안과 사용을 위한 케토코나졸, 시클로스포린 및 스테로이드가 허용됨.

Claims (180)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    Figure 112023501255816-pct00966

    상기 식에서,
    R1은 -CH(CH3)CH2CH2R2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(R3)CH3, -CH2-(시클로펜틸) 또는
    Figure 112023501255816-pct00967
    이며;
    R2는 알킬 또는 -NR13R14이며;
    R3은 -OH, C1-C30 알킬 또는 -NR13R14이며;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-C30 할로알킬, C1-C30 알킬, -NR13R14, -CH2-(NR13R14) 또는 -SO2R13이며;
    각각의 R8은 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, C1-C30 알킬, Ra가 알킬인 -ORa, Ra가 할로알킬인 -ORa, C1-C30 할로알킬, C1-C30 히드록시알킬, C1-C30 알콕시알킬, -CH2-(NR13R14), -CH2-(3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬), -CH2-(3- 내지 24-원 비-방향족 헤테로시클릴), 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 2 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 24-원 비-방향족 헤테로시클릴, 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴, 고리 원자 중 하나 이상은 산소, 질소, 인 및 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자인, 5 내지 20개의 골격 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR13R14, -NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)R14, -C(O)OR14 및 -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 이웃하는 R8은 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
    각각의 R13 및 각각의 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C30 알킬, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 2 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 24-원 비-방향족 헤테로시클릴, C1-C30 할로알킬, C1-C30 히드록시알킬, C1-C30 알콕시알킬, 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴 및 고리 원자 중 하나 이상은 산소, 질소, 인 및 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자인, 5 내지 20개의 골격 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취하여 헤테로사이클을 형성하며;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -CH2-(시클로펜틸)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2CH3)2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH3)CH2CH2R2이고 R2가 -CH3인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 각각의 R8이 할로겐, -CN, C1-C30 알킬, Ra가 알킬인 -ORa, Ra가 할로알킬인 -ORa 및 C1-C30 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 R8이 Cl인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 F인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    Figure 112022115012705-pct00968

    Figure 112022115012705-pct00969
  12. 제1항 내지 제4항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 섬유증 또는 섬유증을 특징으로 하는 질병의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는, 섬유증 또는 섬유증을 특징으로 하는 질병의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11028078B2 (en) * 2011-09-07 2021-06-08 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
EP3099679B1 (en) * 2014-02-01 2020-05-20 University of Connecticut Itraconazole analogues and methods of use thereof
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
AU2018321287A1 (en) 2017-08-20 2020-04-02 University Of Connecticut Azole analogues and methods of use thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100092479A1 (en) 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2014197738A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 The California Institute For Biomedical Research Small molecule inhibitors of fibrosis

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
JPH09505106A (ja) 1993-11-19 1997-05-20 シエル・インターナシヨネイル・リサーチ・マーチヤツピイ・ベー・ウイ ポリケトンポリマー組成物
US5521186A (en) 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
TW457240B (en) 1995-04-20 2001-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
EP0957101A1 (en) 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
AU2003243354A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
BRPI0820856A2 (pt) 2007-12-13 2019-05-14 Siena Bhiotech.S.P.A. anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos
JO3182B1 (ar) 2009-07-29 2018-03-08 Regeneron Pharma مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2
WO2011088404A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
WO2012047762A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal agents
WO2013036866A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
JP6684490B2 (ja) 2012-01-09 2020-04-22 ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート 超長相補性決定領域及びその使用
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
SG11201509992RA (en) 2013-06-07 2016-01-28 Rhizen Pharmaceuticals Sa Dual selective pi3 delta and gamma kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100092479A1 (en) 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2014197738A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 The California Institute For Biomedical Research Small molecule inhibitors of fibrosis

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