JP2024519482A - 抗がん活性を有するフェニル－ｏ－キノリン、キナゾリン、チエノピリジン、チエノピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン化合物 - Google Patents

抗がん活性を有するフェニル－ｏ－キノリン、キナゾリン、チエノピリジン、チエノピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、特に、疾患を治療するかまたはその重症度を軽減する化合物、医薬組成物、ならびにこれらの製造方法及び使用方法を含む。

Description

背景
がんとは、異常な細胞が制御されずに分裂し、他の組織を冒す疾患に対して用いられる用語である。がん細胞は、血液及びリンパ系を通じて身体の他の部分に拡がることもできる。
がんには１００種類以上の異なる種類があり、多くのがんはそれらが発生する臓器または細胞の種類から命名されている。例えば、結腸で発生するがんは結腸癌と呼ばれ、皮膚の基底細胞で発生するがんは基底細胞癌と呼ばれる場合がある。一般的ながんの種類として、乳癌及び肺癌がある。
がんの種類はより広いカテゴリーに分類することもできる。がんの主要なカテゴリーとしては、皮膚または内臓をライニングまたは覆う組織で発生するがんである癌腫、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織もしくは支持組織で発生するがんである肉腫、骨髄などの造血組織で発生し、多数の異常血液細胞が産生されて血液中に入るがんである白血病、免疫系の細胞で発生するがんであるリンパ腫及び骨髄腫、脳及び脊髄の組織で発生する中枢神経がんが挙げられる。
がんを治療するためのいくつかの手法が当該技術分野において知られている。そのような手法として、化学療法、放射線治療、外科手術、及び移植などがある。しかしながら、これらの手法にはそれぞれ、望ましくない副作用があり、奏功率もまちまちである。そのため、がん及び／または細胞増殖に関連した疾患を治療するための新たな方法が開発されることが求められている。
概要
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
Figure 2024519482000001
を提供する。さらに、本開示には、特に、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、その使用方法が含まれる。
本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
Figure 2024519482000002
を提供する。さらに、本開示には、特に、式（ＩＩ）の化合物の医薬組成物、その使用方法が含まれる。
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
Figure 2024519482000003
を提供する。さらに、本開示には、特に、式（ＩＩＩ）の化合物の医薬組成物、その使用方法が含まれる。
４３種類の化合物が、ＲＰＥＭＹＣＨ２Ｂ－ＧＦＰ細胞株で倍数性を誘発する最小有効濃度を示す。 化合物番号７、３６、及び３９が、コロニー形成アッセイにおいてがん細胞の長期の増殖能を抑制することを示す。 化合物番号７、８、及び１５が、３Ｄ培養中でヒトがん細胞の足場非依存性増殖を抑制することを示す。 化合物番号３６及び３９が、３Ｄ培養中でヒトがん細胞の足場非依存性増殖を抑制することを示す。 （Ａ）化合物番号２１、２６、４０、及び４３が免疫不全マウスにおいてヒト肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ２３の増殖を抑制することを示すグラフである。（Ｂ）化合物番号２１、２６、４０、及び４３が免疫不全マウスにおいてヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１の増殖を抑制することを示すグラフである。
詳細な説明
本開示には、特に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドが含まれる：
Figure 2024519482000004
式中、
Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２’は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
任意で、Ｒ２とＲ２’とは、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ５は、重水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、置換されていてもよい５～９員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
各Ｒｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、かつ
ｐは、０、１、２、または３である。
さらに、本開示には、特に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれる：
Figure 2024519482000005
式中、
Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２’は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
任意で、Ｒ２とＲ２’とは、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
任意で、Ｒａの２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
各Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドを含む：
Figure 2024519482000006
（式中、Ｒ１、Ｒ４、及びｍは、上記に定義され、本明細書にクラス及びサブクラスとして記載されるものである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドを含む：
Figure 2024519482000007
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、及びｍは、上記に定義され、本明細書にクラス及びサブクラスとして記載されるものである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドを含む：
Figure 2024519482000008
式中、
Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ５は、重水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、置換されていてもよい５～９員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
各Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、かつ
ｐは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2024519482000009
式中、
Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
各Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドを含む：
Figure 2024519482000010
（式中、Ｒ２、Ｒ４、及びｍは、上記に定義され、本明細書にクラス及びサブクラスとして記載されるものである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドを含む：
Figure 2024519482000011
式中、
Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
Ｑ１及びＱ２の一方は、－Ｎ（Ｒａ）－または－Ｓ－であり、かつ他方は、－Ｃ（Ｈ）＝であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
各Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ－ａ１）もしくは式（ＩＩＩ－ａ２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドを含む：
Figure 2024519482000012
（式中、Ｒａ及びＲ２は、上記に定義され、本明細書にクラス及びサブクラスとして記載されるものである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ－ｂ１）もしくは式（ＩＩＩ－ｂ２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2024519482000013
（式中、Ｒａ及びＲ２は、上記に定義され、本明細書にクラス及びサブクラスとして記載されるものである）。
Ｒ１
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
Ｒ２及びＲ２’
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ２’とは、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ２’とは、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、Ｒ２のＲａは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、Ｒ２のＲａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、Ｒ２のＲａは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、Ｒ２のＲａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１～３個の窒素原子を含む、置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいオキサゾリルまたは置換されていてもよいピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１～７例のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
Ｒ３
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択される。
Ｒ４
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
Ｒａ
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、置換されていてもよい５～９員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいメチルである。
Ｒｂ
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、独立して置換されていてもよいメチルである。
ｍ及びｎ
いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。
化合物
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表１のものを含む。
Figure 2024519482000014
Figure 2024519482000015
Figure 2024519482000016
Figure 2024519482000017
Figure 2024519482000018
Figure 2024519482000019
Figure 2024519482000020
Figure 2024519482000021
Figure 2024519482000022
Figure 2024519482000023
Figure 2024519482000024
Figure 2024519482000025
Figure 2024519482000026
Figure 2024519482000027
Figure 2024519482000028
Figure 2024519482000029
Figure 2024519482000030
Figure 2024519482000031
Figure 2024519482000032
またはその薬学的に許容される塩。
定義
本明細書で使用される場合、「脂肪族」または「脂肪族基」なる用語は、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分枝鎖状の置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族（本明細書では「炭素環」、「環状脂肪族」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。特に断らない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」）とは、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。適当な脂肪族基としては、これらに限定されるものではないが、直鎖または分枝鎖状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。
「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖状アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。
「ハロゲン」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のように大きな部分の一部として使用される「アリール」なる用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が３～７個の環員を含むものを指す。「アリール」なる用語は、「アリール環」なる用語と互換的に用いられる場合がある。本開示の特定の実施形態において、「アリール」とは、これらに限定されるものではないが、１つ以上の置換基を有してもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、「アリール」なる用語の範囲内には、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１つ以上の非芳香環と縮合した基も含まれる。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ～（heteroar-）」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」とは、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状アレイ内で共有された６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子以外に１～５個のヘテロ原子を有する基のことを指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の酸化型、及び塩基性窒素の四級化型を含む。ヘテロアリール基の例として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジリル、及びプテリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ～」なる用語には、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に融合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基であって、アルキル部分及びヘテロアリール部分が独立して置換されていてもよいものを指す。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルラジカル」、及び「ヘテロシクリル環」という用語は互換的に使用され、安定的な５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子以外に上記で定義した１つ以上、好ましくは１～４個のヘテロ原子を有するものを指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または＋ＮＲ（ＴＶ－置換ピロリジニルにおけるような）であってよい。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されて安定構造を与えることができ、環原子のいずれも任意選択的に置換されてよい。飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、限定なく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロシクリル基」、「ヘテロシクリル部分」、及び「ヘテロシクリルラジカル」なる用語は、本明細書では互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環と縮合した基、例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなども含まれ、ラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基であって、アルキル部分及びヘテロシクリル部分が独立して置換されていてもよいものを指す。
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」なる用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」なる用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図していない。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含み得る。一般的に、「置換された」という用語は、「場合により」なる用語が先行しているかどうかによらず、指定された部分の１つ以上の水素が適当な置換基で置換されていることを意味する。別段示されない限り、「置換」基は、基の１つ以上の置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される際に、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定的なまたは化学的に実現可能な化合物の生成につながるものである。本明細書で使用される「安定的な」なる用語は、それらの生成、検出、及び特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的の１つ以上における使用を可能とする条件に供される際に実質的に変化しない化合物を指す。
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－ＳＦ５、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（Ｒ°で置換されてもよい）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ° ２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ° ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ° ２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ° ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ°、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ° ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ° ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ° ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ° ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ° ２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ° ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ° ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ° ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ° ３；－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、ただし、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されてよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環、または上記の定義に関わらず、２個の独立したＲ°は、それらの間の原子（複数可）とともに、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環（下記に定義されるように置換されてもよい）を形成する。
Ｒ°（または、２個の独立したＲ°がそれらの間の原子とともに形成する環）上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－ＳＦ５、－（ＣＨ２）０～２Ｒ・、－（ハロＲ・）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ・）２；－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ・、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ・ ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ・ ３、－ＯＳｉＲ・ ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ・、－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、または－ＳＳＲ・であり、ただし、各Ｒ・は、非置換であるかまたは「ハロ」が先行する場合には１個以上のハロゲンのみで置換され、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適当な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適当な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２～３Ｓ－（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、下記に定義されるように置換されてもよいＣ１～６の脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合する適当な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊２）２～３Ｏ－（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、下記に定義されるように置換されてもよいＣ１～６脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）が挙げられる。
Ｒ＊の脂肪族基上の適当な置換基としては、ハロゲン、－ＳＦ５、－Ｒ・、－（ハロＲ・）、－ＯＨ、－ＯＲ・、－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－ＮＨ２、－ＮＨＲ・、－ＮＲ・ ２、または－ＮＯ２が挙げられる（ただし、各Ｒ・は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には１つ以上のハロゲンのみによって置換され、Ｃ１～４脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から独立して選択される）。
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適当な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ†）Ｒ†、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられる（ただし、各Ｒ†は、独立して水素、下記に定義されるように置換されうるＣ１～６脂肪族基、非置換の－ＯＰｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環であるか、または、上記の定義にかかわらず、２個の独立して存在するＲ†は、それらの間の原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する）。
Ｒ†の脂肪族基上の適当な置換基としては、ハロゲン、－ＳＦ５、－Ｒ・、－（ハロＲ・）、－ＯＨ、－ＯＲ・、－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－ＮＨ２、－ＮＨＲ・、－ＮＲ・ ２、または－ＮＯ２が挙げられる（ただし、各Ｒ・は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には１つ以上のハロゲンのみによって置換され、Ｃ１～４脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から独立して選択される）。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、本明細書に組み込まれている、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容される塩を詳細に説明する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ（Ｃ１～４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な際に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
本明細書で使用する場合、「Ｎ－オキシド」とは、窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロ環の窒素原子の酸化物を指す。Ｎ－オキシドは、ｍ－クロロ過安息香酸または過酸化水素などの酸化剤の存在下で形成することができる。Ｎ－オキシドとは、アミン－Ｎ－オキシドとしても知られるアミンオキシドを指し、Ｎ－Ｏ結合を有する化合物である。
本開示によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定的な化合物の生成につながるもののみである。本明細書で使用する場合、「安定した」という用語は、製造を可能とするような十分な安定性を有するとともに、本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）で有用であるために十分な時間にわたって化合物の完全性を維持する化合物のことを指す。
本明細書の変数の任意の定義の中の化学基のリストの列挙は、任意の単一の基または列挙した基の組み合わせとしてその変数の定義を含む。本明細書の変数についての実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせてその実施形態を含む。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、したがって、立体異性体として存在し得る。本明細書で使用する場合、「立体異性体」は、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーで構成される。これらの化合物は、立体中心の炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」、または「Ｓ」で指定することができるが、当業者には構造が不斉中心を暗に示し得ることは認識されよう。本開示は、これらの化合物のさまざまな立体異性体及びそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で指定されるが、当業者には構造が不斉中心を暗に示し得ることは認識されよう。
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を有してもよく、したがって、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置から生じる幾何学異性体として存在し得る。記号
Figure 2024519482000033
は、本明細書に記載される一重結合、二重結合、または三重結合であってよい結合を示す。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置にあるものとして指定され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣ命名法に従って用いられる。特に断らない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の互いに反対側の置換基を指す。
本開示の化合物は、炭素環または複素環を有してもよく、したがって、環の周りの置換基の配置から生じる幾何学異性体として存在し得る。炭素環または複素環の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、「シス」は環の平面の同じ側の置換基を表し、「トランス」は環の平面の互いに反対側の置換基を指す。置換基が環の平面の同じ側及び反対側の両方に配置された化合物の混合物は「シス／トランス」として指定される。
本開示の化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を有する市販の出発物質から合成により調製するか、またはラセミ混合物を調製した後、当業者には周知の分割法を用いて調製することができる。これらの分割の方法の例としては、（１）エナンチオマーの混合物を補助物質と結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーにより分離し、補助物質から光学的に純粋な生成物を遊離させること、（２）光学活性分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムを用いた光学エナンチオマーの混合物の直接的分離、または（４）立体選択的な化学試薬または酵素試薬を用いた速度論的分割がある。ラセミ混合物は、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によってそれらの構成成分エナンチオマーに分割することもできる。単一の反応物質が、新しい立体中心の形成時、または予め存在する立体中心の変換時に立体異性体の不均一な混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当該技術分野では周知のものである。立体選択的合成は、エナンチオ選択的及びジアステレオ選択的変換の両方を含み、キラル補助物質の使用を含む場合がある。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ， Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
さらに、本開示では、本明細書に示されるような化合物の互変異性体も想到される。
本明細書で使用する場合、「生物学的試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙液、または他の体液もしくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。そのような目的の例としては、これらに限定されるものではないが、輸血、臓器移植、生体試料の保存、及び生物学的アッセイが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物、及び／または製剤）の量を意味する。いくつかの実施形態では、ある物質の治療有効量は、疾患、障害及び／または条件に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に投与レジメンの一環として投与される際に、その疾患、障害及び／または条件を治療、診断、予防及び／または発症を遅延させるのに充分な量である。当業者には認識されるように、ある物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織といった因子に応じて異なりうる。例えば、疾患、障害及び／または条件を治療するための製剤中の提供される化合物の有効量は、その疾患、障害及び／または条件の１つ以上の症状または特徴を、軽減、改善、緩和、阻害、予防、その発症を遅延、その重症度を低減、及び／またはその発生を減少させる量である。Ｉ
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」なる用語は、本明細書に記載される疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を部分的または完全に軽減、阻害、その発症を遅延、改善、及び／または緩和することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に投与することができる。いくつかの実施形態では、「治療すること」なる用語は、疾患または障害の進行を阻止することを含む。他の実施形態では、治療は、症状がない状態で投与することができる。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）感受性のある個人に投与することができる。症状が解消した後、例えば再発を予防または遅延させるために、治療を継続してもよい。いくつかの実施形態では、「治療すること」なる用語は、疾患または障害の再発またはぶり返しを予防することを含む。
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に開示される化合物の組成物中に使用することが可能な薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、これらに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン酸硫酸塩などの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントに投与される際、直接的または間接的に、本発明の化合物または阻害活性を有するその代謝産物もしくは残基を与えることができる、本開示の化合物の任意の無毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用する場合、「単位剤形」という表現は、治療される患者に適した物理的に別個の薬剤単位を指す。しかし、当然のことながら、本開示の化合物及び組成物の合計１日使用量は、合理的な医療判断の範囲内で担当医師により決定されることになる。特定の対象または生物についての具体的な有効用量レベルは、その対象または生物が何であっても、様々な要因に依存する可能性があり、そのような要因として、治療される障害及び障害の重篤度；使用される具体的な活性化合物の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事；投与の時間、投与の経路、使用される具体的な活性化合物の排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用されるまたは同時使用になる薬物、及び医療分野で周知の同様な要因が挙げられる。
代替の実施形態
代替の実施形態では、本明細書に記載の化合物も、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、水素は２Ｈ（Ｄまたは重水素）または３Ｈ（Ｔまたは三重水素）であってよく、炭素は例えば１３Ｃまたは１４Ｃであってよく、酸素は例えば１８Ｏであってよく、窒素は例えば１５Ｎであってよい、といった具合である。他の実施形態では、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の全体の同位体存在量の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％であってよい。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で想到される組成物中の化合物の量は、生体試料中または患者体内で疾患または障害を相当程度治療するうえで効果的な量である。特定の実施形態では、本開示の組成物中の化合物の量は、生体試料中または患者体内で疾患または障害を相当程度治療するうえで効果的な量である。特定の実施形態では、本開示により想到される組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示により想到される組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、腟に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。いくつかの好ましい実施形態において、組成物は、経口的、静脈内、または皮下に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性懸濁液であってよい。いくつかの実施形態では、これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。いくつかの実施形態では、滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。いくつかの実施形態では、利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。いくつかの実施形態では、追加の実施例において、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来用いられることが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水溶性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。いくつかの実施形態では、使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般的には添加される。いくつかの実施形態では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。いくつかの実施形態では、水溶性懸濁液が経口使用のために要求されるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた、添加され得る。
代替的に、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような物質は、ココアバター、みつろう、及びポリエチレングリコールを含む。
式（Ｉ）の化合物を含む薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾病など、局所適用により容易に到達可能な区域または器官を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの区域または器官のそれぞれのために容易に調製される。いくつかの実施形態では、局所適用に対して、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体鉱油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含む。代替的に、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体には、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物を含む薬学的に許容される組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
いくつかの実施形態では、単一剤形の組成物を作製するために担体材料と組み合わすことができる本開示の化合物の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変わり得る。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物が投与される患者に、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量を投与できるように製剤化する必要がある。
本開示の化合物の使用方法
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における細胞増殖に関連した疾患または状態を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法であって、前記患者に本開示による組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「細胞増殖に関連した疾患または状態」という用語は、細胞増殖が一定の役割を担うことが知られているあらゆる疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本開示の別の実施形態は、細胞増殖が一定の役割を担うことが知られている１つ以上の疾患を治療するかまたはその重症度を軽減することに関する。いくつかの実施形態では、細胞増殖に関連した疾患または状態は、がんである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、有糸分裂の停止またはＤＮＡ含有量の変化をもたらす。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、有糸分裂の停止をもたらす。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の１０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の２０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の３０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の４０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の５０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の６０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の７０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の８０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の９０～１００％の減少として定義される。いくつかの実施形態では、有糸分裂の停止は、有糸分裂の１００％の減少として定義される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の投与は、ＤＮＡ含有量の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ含有量の変化は、倍数性の誘導である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法による化合物及び組成物は、がんを治療するかまたはその重症度を軽減するうえで有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の人種、年齢、及び概況、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式、などに応じて対象ごとに異なり得る。本開示の化合物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形として製剤化されることが好ましい。
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌及び乳癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは肺癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は肺腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは乳癌である。ある特定の実施形態において、乳癌は、乳腺癌である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を含む薬学的に許容される組成物は、治療する感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（経皮パッチ、粉末、軟膏、または目薬による）、舌下、頬、経口若しくは経鼻スプレーなどで、ヒト及び他の動物に投与され得る。特定の実施形態では、本開示の化合物は、所望の効果を得るため、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、及び好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの用量レベルで、１日１回以上、経口または非経口投与することができる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤を、本開示の化合物と組み合わせて投与することもできる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物と、１つ以上の追加の治療剤とは、複数投与レジメンの一環として投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物と、１つ以上の追加の治療剤とは、同時、順次、または所定の時間内に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物と、１つ以上の追加の治療剤とは、互いの５時間以内に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物と、１つ以上の追加の治療剤とは、互いの２４時間以内に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物と、１つ以上の追加の治療剤とは、互いの１週間以内に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物と、１つ以上の追加の治療剤とは、単一剤形に製剤化することができる。
例証
一般的な方法
特に断らない限り、合成に必要なすべての化学物質は市販の供給元から購入し、さらなる精製を行うことなく使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ－４００を４００ＭＨｚで用いて測定した。ＬＣ－ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ－ＭＳ １２６０－６１１０またはＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ－ＭＳ １２６０－６１２０を備えたプラットフォームでＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８：５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５ｕｍカラムを使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００～３００メッシュ、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，中国）を用いて行った。分析及び分取ＴＬＣ分析はＧＦ２５４シリカゲルプレート（Ｙａｎｔａｉ Ｊｉａｎｇｙｏｕ Ｉｎｃ．，中国）で行った。特に断らない限り、試薬及びすべての溶媒は分析上純粋なグレードであり、Ｃｈｒｏｎ ＣｈｅｍｉｃａｌまたはＥｎｅｒｇｙ－Ｃｈｅｍｉｃａｌのような業者より市販品を入手した。
略語：ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＥＡ：酢酸エチル、ＰＥ：石油エーテル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
実施例１ ４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物１）：
Figure 2024519482000034
４－４－クロロキノリン－６－カルボキサミド（１０３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１３０．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１５６ｍｇ、収率＝９０．６％、純度＝９３．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３４５．１０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｐ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２ ４－（３－クロロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物２）：
Figure 2024519482000035
４－クロロキノリン－６－カルボキサミド（１０３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－クロロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率＝８７．７％、純度＝９７．８％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６５．２０ （Ｍ＋１）
実施例３ （Ｒ）－４－（３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物３）
Figure 2024519482000036
４－クロロキノリン－６－カルボキサミド（１０３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノール（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１３８ｍｇ、収率＝７２．６％、純度＝９７．６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／８）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８１．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４ ４－（３，５－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（化合物４）
Figure 2024519482000037
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（２０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（７７ｍｇ、収率＝８５．５％、純度＝９１．７％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４２７．１０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５ ４－（３－クロロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（化合物５）
Figure 2024519482000038
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－クロロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１７５ｍｇ、収率＝８８．６％、純度＝９７．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９５．３０ （Ｍ＋１）
実施例６ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物６）：
Figure 2024519482000039
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノール（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（２０５ｍｇ、収率＝９９％、純度＝９３．９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１１．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， ４．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｑ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７ ４－（３，５－ジメトキシフェノキシ）キノリン（化合物７）
Figure 2024519482000040
４－ブロモキノリン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ジメトキシフェノール（９２．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１１１ｍｇ、収率＝７９．３％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２８２．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６１．５９， １６０．５４， １５５．５７， １５１．４５， １４９．２１， １３０．１６， １２８．７８， １２６．２９， １２１．４０， １２０．６３， １０４．７２， ９９．２５， ９７．８５， ５５．５１．
実施例８ メチル ３－メトキシ－５－（キノリン－４－イルオキシ）ベンゾエート（化合物８）：
Figure 2024519482000041
４－ブロモキノリン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシベンゾエート（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１１２ｍｇ、収率＝７２．５％、純度＝９８．６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ３／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３１０．８０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．１６， １６０．９６， １６０．２１， １５５．２５， １５１．４３， １４９．２９， １３２．４７， １３０．２９， １２８．８２， １２６．４９， １２１．３７， １２０．６５， １１３．０４， １１１．６４， １０５．２１， ５５．８７， ５２．４４．
実施例９ ３－メトキシ－５－（キノリン－４－イルオキシ）安息香酸（化合物９）：
Figure 2024519482000042
メチル ３－メトキシ－５－（キノリン－４－イルオキシ）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ（２０．４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加えた。次いで、０．６ｍｌのＥｔＯＨ及び０．３ｍｌのＨ２Ｏを溶媒として加えた。反応混合物を一晩攪拌した。メチル ３－メトキシ－５－（キノリン－４－イルオキシ）ベンゾエートが消費された時点で、反応混合物のｐＨを７に調整したところ、いくらかの白色固体が形成され、これをさらに精製することなく濾過及び乾燥して生成物を得た。（４２ｍｇ、収率＝８７．８％、純度＝９９％）。
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２９６．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６７．２９， １６６．３７， １６１．５４， １５３．８９， １４７．０９， １４０．１９， １３５．１８， １３４．８４， １２９．６５， １２３．４２， １２１．３１， １２０．７１， １１４．２６， １１３．９０， １１２．１７， １０５．２３， ５６．５２．
実施例１０ ３－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（キノリン－４－イルオキシ）ベンズアミド（化合物１０）：
Figure 2024519482000043
４－ブロモキノリン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１２７．９ｍｇ、収率＝８３％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ４０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３０９．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．６４， １６１．３１， １６０．９１， １５５．４８， １５１．９８， １４９．７５， １３７．８６， １３０．７８， １２９．３２， １２６．９８， １２１．８７， １２１．１７， １１１．７９， １１０．６７， １０９．９３， １０５．６２， ５６．２６， ２６．７５．
実施例１１ ４－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン（化合物１１）：
Figure 2024519482000044
４－ブロモキノリン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（９２ｍｇ、収率＝５７．７％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ４／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３２０．１０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６１．８９， １６０．５８， １５６．１１， １５１．９６， １４９．７９， １３２．４４， １３２．１２， １３０．８０， １２９．３２， １２７．００， １２１．８７， １２１．１０， １１１．２５， １１０．１２， １０８．９４， １０５．６５， ５６．６１．
実施例１２ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン（化合物１２）：
Figure 2024519482000045
４－ブロモキノリン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１３４ｍｇ、収率＝８４．４％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３１８．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６２．０８， １６０．８８， １５６．２６， １５２．００， １４９．７６， １４２．３４， １４１．７６， １３０．７７， １２９．３２， １２８．７３， １２６．９６， １２１．９１， １２１．１６， １０８．６７， １０５．６４， １０４．７５， １０３．４０， １０１．９０， ５６．３８．
実施例１３ ５－（３－メトキシ－５－（キノリン－４－イルオキシ）フェニル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１３）
Figure 2024519482000046
４－ブロモキノリン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェノール（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１５８ｍｇ、収率＝９４．８％、純度＝９３．５％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３４．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７４．２６， １６８．２４， １６１．９５， １６０．５６， １５６．３８， １５１．９２， １４９．７５， １３０．８７， １２９．２８， １２７．０８， １２６．３６， １２１．９０， １２１．１９， １１２．１０， １１１．８４， １１０．６７， １０６．０４， ５６．５３， １１．６７．
実施例１４ Ｎ－（３－メトキシ－５－（キノリン－４－イルオキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１４）
Figure 2024519482000047
４－ブロモキノリン（１２４．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１４１ｍｇ、収率＝９１．６％、純度＝９９．５２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３０９．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１３， １６１．４０， １６１．０１， １５５．６３， １５１．９１， １４９．６５， １４２．１３， １３０．７８， １２９．２３， １２６．９５， １２１．９１， １２１．２１， １０５．６２， １０３．６６， １０２．３２， １０１．５８， ５５．８９， ２４．５９．
実施例１５ ジメチル ５－（キノリン－４－イルオキシ）イソフタレート（化合物１５）
Figure 2024519482000048
４－ブロモキノリン（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチル ５－ヒドロキシイソフタレート（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（４９ｍｇ、収率＝２４．２３％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３８．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．０５， １６０．４６， １５５．２６， １５１．９５， １４９．８５， １３３．０４， １３０．９７， １２９．３６， １２７．２２， １２６．８２， １２５．９２， １２１．９３， １２１．１８， １０６．２２， ５３．２３．
実施例１６ ６－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン（化合物１７）
Figure 2024519482000049
４－クロロ－６－メトキシキノリン（８７．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（８５．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１２４．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（７２ｍｇ、収率＝４６．８３％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３４８．６０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６２．０６， １５９．９４， １５７．８３， １５６．３５， １４９．２３， １４５．８２， １４２．３２， １４１．７５， １３１．０２， １２８．７２， １２３．１１， １２１．９９， １０８．６７， １０５．９３， １０４．７４， １０３．４３， １０１．８３， ９９．５６， ５６．３７， ５６．０４．
実施例１７ Ｎ－（３－メトキシ－５－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１８）
Figure 2024519482000050
４－クロロ－６－メトキシキノリン（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率＝７０．９％、純度＝９８．６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３９．６０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１１， １６１．３７， １６０．０３， １５７．８０， １５５．７２， １４９．１６， １４５．７７， １４２．０８， １３０．９８， １２３．０７， １２２．０３， １０５．８８， １０３．７３， １０２．２４， １０１．６２， ９９．５２， ５６．０１， ５５．３７， ２４．５８．
実施例１８ ６－フルオロ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン（化合物１９）
Figure 2024519482000051
４－クロロ－６－フルオロキノリン（７２．６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（７６．０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１１０．５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（７２．６ｍｇ、収率＝５４．２％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３６．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６２．０７， １６０．５８， １５５．９８， １５１．４８， １４６．９４， １４２．３４， １４１．７６， １３２．３２， １２８．７１， １２０．８８， １２０．６３， １０８．６７， １０５．９７， １０５．７０， １０５．４７， １０４．８１， １０３．４８， １０２．０３， ５６．３８．
実施例１９ Ｎ－（３－（（６－フルオロキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２０）
Figure 2024519482000052
４－クロロ－６－フルオロキノリン（７２．６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（７２．４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１１０．５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（６５ｍｇ、収率＝４９．８％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３２７．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１３， １６１．３９， １６０．６９， １５９．００， １５５．３６， １５１．４５， １４６．９３， １４２．１３， １３２．４０， １２０．８７， １２０．６１， １０５．９２， １０５．４６， １０３．７４， １０２．４４， １０１．６５， ５５．９０， ２４．５８．
実施例２０ ６－ブロモ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン（化合物２１）
Figure 2024519482000053
６－ブロモ－４－クロロキノリン （７２．７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（５７．０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（８２．９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１０３．７ｍｇ、収率＝８７．３％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９８．００ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６２．０７， １６０．０５， １５５．８４， １５２．６８， １４８．２９， １４２．３３， １４１．７９， １３３．８６， １３１．６３， １２８．７２， １２４．０６， １２２．３７， １２０．０２， １０８．６９， １０６．１０， １０４．８７， １０３．５３， １０２．１３， ５６．４０．
実施例２１ Ｎ－（３－（（６－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２２）
Figure 2024519482000054
６－ブロモ－４－クロロキノリン（７２．７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（５４．３５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１１０．５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（６８ｍｇ、収率＝５８．５％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８８．９０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１３， １６１．４１， １６０．１３， １５５．２１， １５２．６２， １４８．２７， １４２．１３， １３３．８３， １３１．６２， １２４．０２， １２２．４０， １１９．９９， １０６．０４， １０３．７８， １０２．５４， １０１．６８， ５５．９１， ２４．６０．
実施例２２ ６，７－ジメトキシ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン（化合物２６）
Figure 2024519482000055
４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン（８９．４６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（７６．０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１１０．５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（４９．７ｍｇ、収率＝３３％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７８．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２３ Ｎ－（３－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２７）
Figure 2024519482000056
４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン（８９．４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（７２．４７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１１０．５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（３３．４ｍｇ、収率＝２２．７％、純度＝９６．７％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／８）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６９．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｐ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ － ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１１， １６１．３２， １５９．６８， １５５．８２， １５３．０５， １４９．８６， １４９．３０， １４６．９７， １４２．０２， １１５．８２， １０８．２８， １０４．４７， １０３．７０， １０２．１２， １０１．５９， ９９．４４， ５６．１８， ５６．１３， ５５．８７， ２４．５８．
実施例２４ メチル ３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシベンゾエート（化合物２９）
Figure 2024519482000057
４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（１３４．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシベンゾエート（１０９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１６５．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率＝５８．５６％、純度＝９８．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７１．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ： １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．３２， １６４．４３， １６０．３３， １５５．７６， １５３．３８， １５２．０６， １５０．０４， １４８．９１， １３１．６７， １１５．１１， １１３．３３， １１１．５３， １０９．６１， １０６．６４， １００．５９， ５６．１２， ５５．８２， ５２．４２．
実施例２５ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物３０）
Figure 2024519482000058
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（７０．９９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（５７．０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（８２．９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１０４ｍｇ、収率＝８８．８％、純度＝９４．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ １５／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９１．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６６．２３， １６２．０６， １６１．４４， １５８．５２， １５５．９７， １５３．８８， １５２．１８， １４２．３１， １４１．７８， １２８．７４， １２５．５４， １２５．２５， １１５．０７， １０８．６９， １０８．４１， １０４．７８， １０４．２５， １０３．４１， １０２．０１， ５６．６６， ５６．３８．
実施例２６ ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（化合物３１）
Figure 2024519482000059
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（９４．６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（７２．４７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率＝３７．４％、純度＝８９．３％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ３０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８２．６０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ － ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１５， １６６．２８， １６１．５９， １６１．３９， １５８．５３， １５５．３５， １５３．７４， １５２．０２， １４２．１０， １２５．６６， １２５．０９， １１５．１０， １０８．３０， １０４．２４， １０３．６６， １０２．４２， １０１．６１， ５６．６５， ５５．９０， ２４．５９．
実施例２７ メチル ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキシレート（化合物３２）
Figure 2024519482000060
メチル ４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（７５．５０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（５７．０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（８２．９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（５０．５ｍｇ、収率＝４１．５％、純度＝９８．４％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０６．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．９２， １６２．０６， １６１．５７， １５８．８５， １５５．７３， １５４．４６， １５２．３８， １４２．３１， １４１．７７， １２８．７１， １２５．６３， １２２．４９， １１４．６４， １０８．７８， １０８．６８， １０４．９２， １０４．１５， １０３．５８， １０２．１６， ５６．６１， ５６．３８， ５２．８１．
実施例２８ メチル ３－（（５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－５－メトキシベンゾエート（化合物３４）
Figure 2024519482000061
４－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（９１．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシベンゾエート（１０９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１６５．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率＝３３．５％、純度＝８２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３００．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．８７， １６０．８９， １５４．７９， １５３．７６， １５２．２９， １４９．１２， １３２．３３， １３２．２４， １１５．４４， １１４．６８， １１３．７５， １１１．７５， １０２．３８， ５６．３１， ５２．９３．
実施例２９ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（化合物３５）
Figure 2024519482000062
４－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（７６．７８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８．２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（５９．３ｍｇ、収率＝３８．６％、純度＝９１．５６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３０８．６０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６１．４８， １５４．９４， １５４．４０， １５２．２５， １４９．２４， １４１．７５， １４１．６７， １３２．２７， １２８．６４， １１４．７４， １０８．５９， １０６．２８， １０５．０１， １０２．３８， １０１．６６， ５６．３１．
実施例３０ ジメチル ５－（（５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）イソフタレート（化合物３６）
Figure 2024519482000063
４－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量） 、ジメチル ５－ヒドロキシイソフタレート（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで６ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（３１ｍｇ、収率＝９．５％、純度＝９６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ３／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３２８．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３１ メチル ３－メトキシ－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ベンゾエート（化合物３７）
Figure 2024519482000064
４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１０２．３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシベンゾエート（１０９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１６５．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１６７ｍｇ、収率＝８８％、純度＝９７．５％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３１７．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ３．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ４．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．２３， １６３．３０， １６３．１６， １６０．３８， １５３．９８， １５２．６８， １３７．３７， １３１．７８， １２４．２０， １１６．９０， １１４．９６， １１３．１８， １１１．９８， ５５．８６， ５２．４３．
実施例３２ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（化合物３８）
Figure 2024519482000065
４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（８５．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８．２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１５２．７ｍｇ、収率＝９４．２％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝３２５．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６３．９２， １６３．７１， １６１．５１， １５４．６３， １５３．８４， １４１．７６， １４１．７２， １３７．９１， １２８．６５， １２４．７４， １１７．４０， １０８．６４， １０６．２３， １０４．９９， １０２．２９， ５６．３７．
実施例３３ ジメチル ５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）イソフタレート（化合物３９）
Figure 2024519482000066
４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチル ５－ヒドロキシイソフタレート（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、収率＝８１．４％、純度＝９６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ３／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３４５．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．０５， １６３．７３， １６３．６２， １５４．２７， １５２．４３， １３８．０７， １３２．２９， １２７．７９， １２７．４３， １２４．６８， １１７．４９， ５３．１８．
実施例３４ ７－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（化合物４０）
Figure 2024519482000067
７－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリジン（８４．８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８．２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（３１ｍｇ、収率＝１９．２％、純度＝９９％）。ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３２４．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６１．９９， １５９．４５， １５５．５２， １５０．０４， １４２．２４， １４１．７８， １３２．５６， １２８．７４， １２５．４６， １２２．２３， １０８．６９， １０５．３２， １０４．６７， １０３．３０， １０２．０８， ５６．４０．
実施例３５ メチル ３－メトキシ－５－（チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）ベンゾエート（化合物４１）
Figure 2024519482000068
４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（８５．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル ３－ヒドロキシ－５－メトキシベンゾエート（９１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（８３ｍｇ、収率＝５２．５％、純度＝９８．７％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ４／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３１７．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．５９， １６５．７７， １６３．２９， １６０．８８， １５３．４９， １５３．３０， １３２．２８， １２７．９８， １１９．０８， １１８．８８， １１５．４６， １１３．７０， １１２．２４， ５６．３３， ５２．９３．
実施例３６ メチル ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）キノリン－６－カルボキシレート（化合物４２）
Figure 2024519482000069
メチル ４－クロロキノリン－６－カルボキシレート（１３２．９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量） 、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９０．６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５．８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を固体として得た（４４．８ｍｇ、収率＝２４．５％、純度＝９７．４０％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／３）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６７．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１４， １６６．１５， １６１．９３， １６１．４５， １５５．０５， １５４．５２， １５１．３４， １４２．１６， １２９．９６， １２９．６２， １２７．５１， １２４．６１， １２０．４２， １０５．８４， １０３．８６， １０２．６８， １０１．７５， ５５．９１， ５２．９３， ２４．５９．
実施例３７ Ｎ－（３－メトキシ－５－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）アセトアミド（化合物４３）
Figure 2024519482000070
７－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン（１０１．７７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９０．６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５．８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１２７．９ｍｇ、収率＝８１．４％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ＝ ３１５．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．１４， １６１．３２， １５９．４７， １５９．４１， １５４．９３， １４９．９８， １４２．０１， １３２．５６， １２５．４５， １２２．２８， １０５．４０， １０３．５１， １０２．４６， １０１．５２， ５５．９２， ２４．５９．
実施例３８ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（化合物４４）
Figure 2024519482000071
４－クロロ－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（１２５．３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１１４．１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５．８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１７２．９ｍｇ、収率＝８５．５％、純度＝９１．７％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０５．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例３９ ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（化合物４５）
Figure 2024519482000072
４－クロロ－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（１２５．３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（１０８．７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５．８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１２０．１ｍｇ、収率＝６１％、純度＝９８．９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９６．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４０ メチル ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキシレート（化合物４６）
Figure 2024519482000073
メチル ４－クロロキノリン－６－カルボキシレート（８８．６５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（７６．０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ 当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１９．８ｍｇ、収率＝１３．２％、純度＝９６．４３％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７６．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）
実施例４１ ４－（３，５－ジメトキシフェノキシ）－６－（フラン－２－イル）キノリン（化合物４７）
Figure 2024519482000074
６－ブロモ－４－（３，５－ジメトキシフェノキシ）キノリン（２１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、フラン－２－イルボロン酸（１０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２．５％ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．３当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いでＤＭＦ（２．６５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．３５ｍｌ）（ｖ／ｖ＝８／１）を溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら９０℃で少なくとも５時間加熱した。冷却した溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ、３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率＝９９％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３４８．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４２ ６－ブロモ－４－（３，５－ジメトキシフェノキシ）キノリン（化合物４８）
Figure 2024519482000075
６－ブロモ－４－クロロキノリン（１．２１５ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ジメトキシフェノール（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２５ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を６０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（２．１ｇ、収率＝９９％、純度＝８５．１４％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６１．３０ （Ｍ＋１）
実施例４３ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル） フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物４９）
Figure 2024519482000076
メチル ４－クロロキノリン－６－カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１７１ｍｇ、収率＝８８．８３％、純度＝９７．３６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８６．６０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４４ Ｎ－（３－（（６－クロロキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物５０）
Figure 2024519482000077
４，６－ジクロロキノリン （１１８．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル） アセトアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１２４ｍｇ、収率＝７２．３％、純度＝９７．９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３４３．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４５ ６－クロロ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル） フェノキシ）キノリン（化合物５１）
Figure 2024519482000078
４，６－ジクロロキノリン（１１８．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を油状物として得た（１５０ｍｇ、収率＝８５．４％、純度＝９７．９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３５２．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）
実施例４６ ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）キノリン－６－カルボン酸（化合物５２）
Figure 2024519482000079
メチル メチル ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）キノリン－６－カルボキシレート（１０９．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加えた。次いで、１ｍｌのＥｔＯＨ及び０．５ｍｌのＨ２Ｏを溶媒として加えた。反応混合物を一晩攪拌した。４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）キノリン－６－カルボキシレートが消費された時点で、反応混合物のｐＨを７に調整したところ、いくらかの白色固体が形成され、これを濾過及び乾燥して生成物を得た。（３６ｍｇ、収率＝３４％、純度＝７７％）。
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３５３．５０ （Ｍ＋１）
実施例４７ ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（化合物５３）
Figure 2024519482000080
４－クロロ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４４．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（３６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１１ｍｇ、収率＝１５％、純度＝６５％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６６．４０ （Ｍ＋１）
実施例４８ ４－（３，５－ジメトキシフェノキシ）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（化合物５４）
Figure 2024519482000081
４－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（８３．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ジメトキシフェノール（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（３７．８ｍｇ、収率＝１３．３％、純度＝９５％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２８６．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４９ Ｎ－（３－メトキシ－５－（（６－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（化合物５５）
Figure 2024519482000082
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）キノリン（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５．８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（９１ｍｇ、収率＝２４．２％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７７．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５０ Ｎ－（３－メトキシ－５－（（５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（化合物５６）
Figure 2024519482000083
４－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（８３．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（６．９ｍｇ、収率＝２．２％、純度＝９４．１２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３１３．４０ （Ｍ＋１）
実施例５１ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（化合物５７）
Figure 2024519482000084
４－クロロ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（１１０．２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１３２．７ｍｇ、収率＝７０．８８％、純度＝９７．８１％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７５．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５２ ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）－Ｎ， Ｎ－ジメチルキノリン－６－カルボキサミド（化合物５８）：
Figure 2024519482000085
４－クロロ－Ｎ、Ｎ－ジメチルキノリン－６－カルボキサミド（１１７．３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１２４．５ｍｇ、収率＝６５．６％、純度＝８３％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８０．３０ （Ｍ＋１）
実施例５３ ４－（３－エトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（化合物５９）：
Figure 2024519482000086
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－エトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１３５ｍｇ、収率＝６６．８３％、純度＝９０．２７％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０５．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ － ８．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例５４ Ｎ－（３－（（６－ヨードキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物６０）
Figure 2024519482000087
４－クロロ－６－ヨードキノリン（１７３．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１９１．４ｍｇ、収率＝８８．１５％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４３５．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５５ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物６１）
Figure 2024519482000088
４－クロロキノリン－６－カルボキサミド（１０３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１１７．１ｍｇ、収率＝６５％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６１．４０ （Ｍ＋１）
実施例５６ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（ピリミジン－２－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物６２）
Figure 2024519482000089
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（ピリミジン－２－イル）フェノール（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１４８ｍｇ、収率＝７３．３６％、純度＝９８．４３％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０３．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７４ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５７ ６，７－ジメトキシ－４－（３－メトキシ－５－（ピリミジン－２－イル） フェノキシ）キノリン（化合物６３）
Figure 2024519482000090
４－４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（ピリミジン－２－イル）フェノール（１１２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（８９ｍｇ、収率＝４５．７％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９０．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５８ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物６４）
Figure 2024519482000091
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェノール（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１８２ｍｇ、収率＝８９．６％、純度＝８９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ １６／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０７．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５９ ４－（３－エトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物６５）
Figure 2024519482000092
４－クロロキノリン－６－カルボキサミド（１０３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－エトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１０２．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１０８．６ｍｇ、収率＝５８％、純度＝９１．４７％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７５．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物６６）
Figure 2024519482000093
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノール（１２２．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１８９ｍｇ、収率＝９３．６％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ １６／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０５．５０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例６１ ５－（３－（（６－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシフェニル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（化合物６７）
Figure 2024519482000094
６－ブロモ－４－クロロキノリン（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－メトキシ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェノール（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（８６．１ｍｇ、収率＝４１．８％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ３／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１２．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）
実施例６２ ５－（３－（（６－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシフェニル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（化合物６８）
Figure 2024519482000095
６－ブロモ－４－クロロキノリン（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－メトキシ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェノール（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１８ｍｇ、収率＝１０．６９％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ３／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０１．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６３ ４－（３，５－ジメトキシフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（化合物６９）
Figure 2024519482000096
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ジメトキシフェノール（９２．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１２４ｍｇ、収率＝７０％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ １６／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３５５．４０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例６４ ３－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（６－（トリフルオロメチル） キノリン－４－イル）オキシ） ベンズアミド（化合物７０）
Figure 2024519482000097
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル） キノリン（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１４４ｍｇ、収率＝７６．５％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７７．３０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６５ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（メチルカルバモイル） フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物７１）
Figure 2024519482000098
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率＝７８．５％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ １６／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８２．２０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６６ ３－（（６－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物７２）
Figure 2024519482000099
６－ブロモ－４－クロロキノリン（１４５．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（９０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１６４ｍｇ、収率＝８５％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８７．１０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ、３Ｈ）
実施例６７ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キナゾリン（化合物７４）
Figure 2024519482000100
４－３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロキナゾリン（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１００℃で６時間加熱した。冷却した溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率＝３４％、純度＝９６．１％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＥＡ／ＰＥ ＝ ６：４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３１９．２ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６８ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－６，７－ジメトキシキナゾリン（化合物７４）
Figure 2024519482000101
３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１００℃で６時間加熱した。冷却した溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率＝５０％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．５ （ＥＡ／ＰＥ ＝ ６：４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７９．２ （Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６９ ４－（３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノキシ）－６，７－ジメトキシキナゾリン（化合物７５）
Figure 2024519482000102
３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１００℃で５時間加熱した。冷却した溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率＝４５％、純度＝９６．９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３ （１００％ ＥＡ）ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９３．２ （Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）
実施例７０ ４－（３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノキシ）キナゾリン（化合物７６）
Figure 2024519482000103
３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロキナゾリン（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１００℃で５時間加熱した。冷却した溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（６５ｍｇ、収率＝５７％、純度＝８２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （１００％ ＥＡ）ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３３．２３ （Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７１ ４－（３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン（化合物７７）
Figure 2024519482000104
３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェノール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロキノリン（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１００℃で５時間加熱した。冷却した溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率＝５５．５％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （１００％ ＥＡ）ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ＝ ３３２．１２ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７２ ４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシフェノキシ）キナゾリン（化合物７８）
Figure 2024519482000105
３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシフェノール（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロキナゾリン（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。冷却した溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（８６ｍｇ、収率＝６４％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （１００％ ＥＡ）ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３１９．２ （Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）
実施例７３ ４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシフェノキシ）－６，７－ジメトキシキナゾリン（化合物７９）
Figure 2024519482000106
３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メトキシフェノール（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（１０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで２ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。冷却した溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（８９ｍｇ、収率＝５６％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （１００％ ＥＡ）ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７９．２ （Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）
実施例７４ （Ｓ）－７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物８０）
Figure 2024519482000107
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、（Ｓ）－３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノール（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、収率＝９２．７％、純度＝９８．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１１．１０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ６．２， ４．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７５ （Ｒ）－７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物８１）
Figure 2024519482000108
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノール（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率＝６８．３％、純度＝９８．９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１１．８ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ６．２， ４．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７６ ４－（３，５－ビス（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（化合物８２）
Figure 2024519482000109
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ビス（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノール（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（２１０ｍｇ、収率＝９２．１％、純度＝９２．６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４６７．４０ （Ｍ＋１）
実施例７７ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物８３）：
Figure 2024519482000110
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）フェノール（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１６８ｍｇ、収率＝７９．２％、純度＝９８．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４２５．２０ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．３， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ７．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７８ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物８４）：
Figure 2024519482000111
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率＝７４．３％、純度＝９４．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０５．１０ （Ｍ＋１）
実施例７９ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物８５）：
Figure 2024519482000112
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－メトキシ－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１９５ｍｇ、収率＝９６．４％、純度＝９４．５％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ４０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０５．００ （Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ － ８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８０ ４－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－メトキシフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（化合物８６）：
Figure 2024519482000113
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１８．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－メトキシフェノール（１３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た（２２７ｍｇ（いくらかの溶媒を含む）、純度＝９６．２３％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ４０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１９．２０ （Ｍ＋１）
実施例８１ ７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミド（化合物８７）：
Figure 2024519482000114
４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１６２．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノール（１４２．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１４３ｍｇ、収率＝５０．９％、純度＝９９．６％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２０ （Ｍ＋１）
実施例８２ ６－ブロモ－７－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）キノリン（化合物８８）：
Figure 2024519482000115
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（１６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１７２ｍｇ、収率＝８０．９％、純度＝９３．５％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／２）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４２６．１０ （Ｍ＋１）
実施例８３ ６－ブロモ－４－（３，５－ジメトキシフェノキシ）－７－メトキシキノリン（化合物８９）：
Figure 2024519482000116
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（１３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ジメトキシフェノール（９２．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１３４ｍｇ、収率＝６８．９％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９０．００ （Ｍ＋１）
実施例８４ ３－（（６－ブロモ－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物９０）
Figure 2024519482000117
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（１６３．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（１１７ｍｇ、収率＝５６．１％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／４）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１７．００ （Ｍ＋１）
実施例８５ ３－（（６－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－５－メトキシアニリン（化合物９１）：
Figure 2024519482000118
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（１２７３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－アミノ－５－メトキシフェノール（６１１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２４３０ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３０ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（６１３ｍｇ、収率＝４０．５％、純度＝９６．１％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．１５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３４５．１０ （Ｍ＋１）
実施例８６ ６－ブロモ－４－（３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノキシ）キノリン（化合物９２）：
Figure 2024519482000119
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（１９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェノール（１６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで５ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た（３０８ｍｇ、収率＝９２．６％、純度＝９９％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝０．４５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ＝ ４１７．８０ （Ｍ＋１）
実施例８７ ４－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－６－ブロモキノリン（化合物９３）
Figure 2024519482000120
６－ブロモ－４－クロロキノリン（２８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、３－メトキシ－５－ニトロフェノール（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで４ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１３０℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率＝４５％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ７／３）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝３７５ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８８ ３－（（６－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物９４）：
Figure 2024519482000121
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（１４５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た（１９５ｍｇ、収率＝９２％、純度＝９９．２％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４２７．００ （Ｍ＋１）
実施例８９ ４－（３－アセトアミド－５－メトキシフェノキシ）－６－ブロモキノリン１－オキシド（化合物９５）：
Figure 2024519482000122
６－ブロモ－４－クロロキノリン １－オキシド（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アセトアミド（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た（１４４ｍｇ、収率＝７０．６％、純度＝９６．７％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．５ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０３．２０ （Ｍ＋１）
実施例９０ ４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）－２－メチルキノリン（化合物９６）：
Figure 2024519482000123
６－ブロモ－４－クロロ－２－メチルキノリン（１０６．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに加え、次いで３ｍＬのＤＭＦを溶媒として加えた。反応容器を脱気し、Ｎ２で３回充填し、Ｎ２のバルーンで保護した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１５℃で少なくとも１２時間加熱した。冷却した溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を油状物として得た（１４２ｍｇ、収率＝８５．７％、純度＝９８．９８％）。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２／１）
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３２．２０ （Ｍ＋１）
実施例９１ ４－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－６－ブロモ－２－クロロキノリン（化合物９７）
Figure 2024519482000124
ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－１－キノリン－１－オレート（６００ ｍｇ、１．５３ ｍｍｏｌ、１当量）を８０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をペンタンを用いたトリチュレーションで精製して生成物を淡黄色固体として得た（５００ｍｇ、収率＝８０％）。
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝４１１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例９２ 細胞培養及び処理
６つの肺癌細胞株（ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ４６０、ＮＣＩ－Ｈ５９６、ＮＣＩ－Ｈ２１７０、Ｃａｌｕ－６及びＡ５４９）、２つの結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６及びＳＷ４６０）、１つの乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、１つの胃癌細胞株ＮＣＩ－Ｎ８７、１つの前立腺癌細胞株ＤＵ１４５、１つの子宮頸癌株Ｈｅｌａ、及び１つの膠芽腫細胞株Ｔ９８ＧをＡＴＣＣから入手した。Ｔ２ ＨＣＣ細胞株を、ＭＹＣの遺伝子導入によって開始させたマウス肝癌モデルから誘導した。すべての細胞株を、５％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）－ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２００ｍＭ溶液、カタログ番号２５０３００８１）、及び１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ、１００ｍＭ溶液、カタログ番号１１３６００７０）を添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＴＮ，ＵＳＡ）中、５％ＣＯ２で維持した３７℃の加湿インキュベーター内で培養した。
実施例９３ 表現型スクリーニングアッセイ
本発明者らは、新規な抗有糸分裂剤を同定するためのメカニズムインフォームド表現型スクリーニングアッセイをこれまでに開発している。このスクリーニングアッセイは、核分裂及び細胞質分裂を調整するうえでの染色体パッセンジャータンパク質（ＣＰＰ）複合体の多彩な機能の従来の理解に基づき、ＣＰＰ複合体の機能を喪失させた際に通常みられる表現型をスコア付けするためのものである。具体的には、ポジティブヒットのパラメータは、薬物処理の２４時間後における有糸分裂指数（ＭＩ）の一時的上昇、及び薬物処理の４８時間後の倍数体細胞の蓄積であり、それぞれ有糸分裂の停止及び細胞質分裂の不全を示す。これらのパラメータには、通常、紡錘体毒素によって引き起こされる表現型である、細胞の有糸分裂の長期の停止のみを誘発する化合物は含まれていない。スクリーニング手順をここで簡単に要約する。ヒストン２Ｂ－ＥＧＦＰ融合タンパク質を発現するように操作されたＲＰＥＭＹＣＨ２Ｂ－ＧＦＰ細胞を、１ｎＭ～３０μＭの濃度の本発明の化合物への曝露の１８～２４時間前に９６ウェルプレートのバッチとして継代した。処理の開始の２４、４８、または７２時間後に、細胞をＧＥ ＩＮ－Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２０００により有糸分裂の停止またはＤＮＡ含量の変化について分析した。４３種類の化合物の試験結果を図１と表２に要約した。下記表２に記載されるように、１ｎＭ以上かつ１．０μＭ以下の値は「Ａ」で示され、１．００μＭ超かつ１０．０μＭ以下の値は「Ｂ」で示され、１０．０μＭ超かつ３０．０μＭ以下の値は「Ｃ」で示され、３０．０μＭ超の値は「Ｄ」で示されている。
Figure 2024519482000125
Figure 2024519482000126
Figure 2024519482000127
Figure 2024519482000128
実施例９４ 抗がん剤の長期的作用のコロニー形成アッセイ
一部のがん細胞は有糸分裂の停止または細胞質分裂不全などの有糸分裂異常が生じた後に速やかに死滅しない可能性があることから、抗有糸分裂剤への短期間の曝露直後に測定される急性細胞毒性ではこうした薬剤の効力がしばしば過小評価される。むしろ、抗有糸分裂剤への曝露後、細胞は、老化の発生及び過剰なオートファジーによる非アポトーシス性の細胞死による恒久的な増殖の停止など、細胞の生存率及び増殖性に長期的に悪影響を及ぼす複数の可能性に直面すると考えられる。抗有糸分裂剤で前処理された細胞のわずかな割合のみが再び増殖を始め、分裂してコロニーを形成する生存娘細胞を生じる。抗がん剤に短期間曝露された後の細胞のコロニー形成能のアッセイは、抗有糸分裂剤の効力を実証するためのより正確なアプローチを代表するものである。コンフルエンスに達していないヒト肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ２３を化合物番号７、３６、及び３９に３日間曝露した後、処理の開始から１２日後まで３日に１回、薬物を含まない新鮮な培地に移した。終了時点で細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した後に撮影した。３つの化合物はいずれも、ＮＣＩ－Ｈ２３細胞の長期的な増殖能を、臨床試験に到った有糸分裂キナーゼＡｕｒｏｒａＢの阻害剤であるＡＺＤ１１５２と同等の効力で阻害した（図２）。
実施例９５ 軟寒天コロニー形成アッセイ
軟寒天中で増殖する細胞の能力の測定は、インビトロでの細胞の形質転換の判断基準となるアッセイと一般に考えられてきた。軟寒天アッセイでは、細胞は、細胞を固体表面から遊離した状態に保ち、足場非依存的な増殖を可能とする半固形の寒天溶液中で単細胞から細胞のコロニーへと増殖する。
細胞の足場非依存性増殖はがん細胞の特徴の１つである。正常な上皮細胞は、生存シグナル及び増殖シグナルを与える基底膜によって支持されているが、細胞外マトリクスに対する接着を喪失するとアノイキスと呼ばれる一種のアポトーシスを起こす。これに対して、がん細胞は、剥離によって誘導されるアポトーシスを免れ、制御されない増殖及び転移につながる。軟寒天コロニー形成アッセイは、がん細胞の足場非依存的な３Ｄ増殖に対する化合物の治療効果をインビトロで試験することを可能とするものである。アッセイは２層の寒天を有する６ウェルプレートで行った。最初に、ＤＭＥＭ培地中、０７５％の寒天を電子レンジで溶かして注いで下層を形成した。固まった時点で、０．３５％の寒天を含む１ｍｌのＤＭＥＭ中、１０～１００Ｋ個の細胞を加えて上層を形成し、その後、０．５ｍｌのＤＭＥＭで覆った。コロニーの撮影ができるようになるまで細胞培地を２日に１回交換した。軟寒天形成アッセイで、選択した化合物の抗腫瘍活性を試験する。データを図３に要約する。化合物番号７、８、１５、３６、及び３９は、子宮頸癌細胞Ｈｅｌａ株の足場非依存性増殖を効果的に抑制した。同様に、化合物番号３６及び３９を含む、試験したすべての化合物が軟寒天中のヒト肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ２３の増殖を完全に阻害した。化合物番号７も軟寒天中で結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６を抑制した。３Ｄ培養中でのこれら３つのがん細胞株の増殖の抑制は、２Ｄ培養中の細胞増殖に対するこれらの化合物の強い効果と一致するものである。
実施例９６ 細胞増殖のＭＴＴアッセイ及びＥＣ５０の決定
ＭＴＴアッセイは、細胞の代謝活性を細胞生存率の代わりに測定するものであり、ミトコンドリアの還元酵素の作用による水溶性の黄色色素ＭＴＴ［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド］の不溶性の紫色ホルマザンへの変換をともなう。次いでホルマザンを可溶化し、その濃度を、波長５７０ｎｍの光学密度（ＯＤ）を測定することにより決定する。その値は、ウェル当たり約１０６細胞以下では優れた線形性で生細胞数に比例する。ＭＴＴアッセイを用いて、細胞増殖の５０％阻害率をもたらす化合物の濃度であるＥＣ５０値を決定した。要約すると、対数増殖中期まで増殖した時点で細胞を分割した。１００μＬの培地中の細胞を９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに播種し、２０～３０％のコンフルエンスに達するまで１５～２４時間培養した後、１ｎＭ～３０μＭの範囲の濃度の各薬物に曝露した。終了時点でＤＭＳＯ（５ｍｇ／ｍＬ）中の２０μＬＭＴＴストック溶液を、１００μＬのＤＭＥＭが入った各ウェルに加えた。各マイクロプレートを細胞培養インキュベーター内で３～４時間放置した後、可溶化を行い、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ ＥＬＸ８０８ｉｕ）でＡ５７０でホルマザンを測定した。これらのアッセイの結果を表３に要約する。下記表２に記載されるように、１ｎＭ以上かつ１．０μＭ以下の値は「Ａ」で示され、１．００μＭ超かつ１０．０μＭ以下の値は「Ｂ」で示され、１０．０μＭ超かつ３０．０μＭ以下の値は「Ｃ」で示され、３０．０μＭ超の値は「Ｄ」で示されている。ＬＧシリーズの化合物は、６つの肺癌細胞株（ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ４６０、ＮＣＩ－Ｈ５９６、ＮＣＩ－Ｈ２１７０、Ｃａｌｕ－６及びＡ５４９）、２つの結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６及びＳＷ４６０）、１つの乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、１つの胃癌細胞株ＮＣＩ－Ｎ８７、１つの前立腺癌細胞株ＤＵ１４５、１つの子宮頸癌株Ｈｅｌａ、１つの膠芽腫細胞株Ｔ９８Ｇ、及び１つの肝癌細胞株Ｔ２ ＨＣＣを含む、試験したすべてのヒトがん細胞株で強い活性を示した。したがって、これらの化合物は、広範なヒト悪性腫瘍の治療に広い有用性を有するものと考えられる。
Figure 2024519482000129
Figure 2024519482000130
実施例９７ 異種移植片アッセイ
ヒト肺腺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ２３（図４Ａ）及びヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（図４Ｂ）を有する免疫不全（Ｎｕ／Ｎｕ）マウスで異種移植を開始した。各マウスに７００万個の細胞を皮下注射し、平均腫瘍体積が１５０ｍｍ３に達した時点で治療を開始した（ｎ＝５／群）。腫瘍を有するマウスを、ビヒクルまたは示した化合物のいずれかを投与するために異なる群に無作為化した。各化合物を、強制経口投与により１日２回、７日間にわたって投与した。これらの実験を行うため、すべての化合物は最初にＤＭＳＯに溶解した後、５０％ＰＥＧ３００及び４９％ＰＢＳと１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）を含む混合物中で１：１０に希釈した。１００μｌの薬物溶液を２５ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれに投与した。腫瘍体積を、デジタルノギスで測定した生データから下式を用いて決定した。体積（ｍｍ３）＝（Ｌ×Ｗ２）／２。値Ｗ（幅）は２本の直交する腫瘍軸の短い方であり、値Ｌ（長さ）は２本の直交する腫瘍軸の長い方である。平均腫瘍体積を、開始時点（０日目）と終了時点（７日目）に各処理群について計算した。（腫瘍体積８日目－腫瘍体積０日目）／腫瘍体積０日目×１００％として定義される腫瘍体積の変化率（％）を示す。化合物番号２１、２６、４０、４３は、両方のマウス腫瘍モデルで治療効果を示し、腫瘍の増殖を抑制し、化合物４３では腫瘍退縮すら誘発した（図４）。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000131
    式中、
    Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
    Ｒ２’は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
    任意で、Ｒ２とＲ２’とは、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
    各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
    各Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    各Ｒ５は、重水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
    各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、置換されていてもよい５～９員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
    任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
    各Ｒｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族であり、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、かつ
    ｐは、０、１、２、または３である。
  2. Ｒ２とＲ２’とが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２とＲ２’とが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成する、請求項２に記載の化合物。
  4. 式（Ｉ－ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000132
    である、請求項１に記載の化合物。
  5. 式（Ｉ－ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000133
    である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、－ＯＭｅである、請求項６に記載の化合物。
  8. 式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000134
    式中、
    Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
    Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
    各Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    各Ｒ５は、重水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
    各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリル、置換されていてもよい５～９員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
    任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
    各Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、かつ
    ｐは、０、１、２、または３である。
  9. 式（ＩＩ－ａ）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000135
    である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、かつＲ２のＲａが、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である、請求項８～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、かつＲ２のＲａが、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である、請求項８～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、置換されていてもよい５員のヘテロアリールである、請求項８～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族である、請求項８～９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、１～７例のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ６である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、－ＣＦ３である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000136
    式中、
    Ａは、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｎ＝であり、
    Ｑ１及びＱ２の一方は、－Ｎ（Ｒａ）－または－Ｓ－であり、かつ他方は、－Ｃ（Ｈ）＝であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、及び置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    各Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
    各Ｒａは、水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択され、
    任意で、２例のＲａが、それらが結合している窒素とともに、置換されていてもよい３～７員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールを形成し、
    各Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    ｍは、０、１、２、３、または４である。
  17. 式（ＩＩＩ－ａ１）もしくは（ＩＩＩ－ａ２）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000137
    である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式（ＩＩＩ－ｂ１）もしくは（ＩＩＩ－ｂ２）のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド：
    Figure 2024519482000138
    である、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは置換されていてもよい５～９員のヘテロアリールである、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたはピラゾールである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 以下からなる群：
    Figure 2024519482000139
    Figure 2024519482000140
    Figure 2024519482000141
    Figure 2024519482000142
    Figure 2024519482000143
    Figure 2024519482000144
    Figure 2024519482000145
    Figure 2024519482000146
    Figure 2024519482000147
    Figure 2024519482000148
    Figure 2024519482000149
    Figure 2024519482000150
    Figure 2024519482000151
    Figure 2024519482000152
    Figure 2024519482000153
    Figure 2024519482000154
    Figure 2024519482000155
    Figure 2024519482000156
    Figure 2024519482000157
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 先行請求項のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  23. がんを治療する方法であって、その必要がある患者に請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
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