アルカリホスファターゼ(AP)は、ほとんどの生物の中にある二量体酵素である(Millan JL 2006, Wiley− VCH Verlag GmbH & Co, Weinheim, Germany pp. 1−322)。二量体酵素は、無機リン酸塩(Pi)とアルコールの放出によってリン酸一エステルの加水分解を触媒する。ヒトでは、4つのアイソザイムのうちの3つ、すなわち、腸の(IAP)、胎盤の(PLAP)、および、生殖細胞(GCAP)のAPは、組織特異的である。
第4のAPは組織非特異的であり(TNAPまたはALPL)、骨、肝臓、および腎臓で発現する。具体的には、TNAPは、肥大軟骨細胞、骨芽細胞、および、象牙芽細胞の細胞膜上で発現し、これらの細胞から出芽する基質小胞の細胞膜に集中する(Hoshi K, Amizuka N, Oda K, Ikehara Y, Ozawa H, Histochem Cell Biol 1997: 107:183−191; Miao D, Scutt A, H Histochem Cytochem 2002; 50: 333−340)。TNAPは骨石灰化のプロセスの間に細胞外のピロリン酸塩(ePPi)を加水分解することが分かっている(Johnson KA, Hessle L, Wennberg C, Mauro S, Narisawa S, Goding J, Sano K, Millan JL, Terkeltaub R 2000;Am J Phys Regulatory and Integrative Physiology 279: R1365−1377−17;Hessle L, Johnson KA, Anderson HC, Narisawa S, SaIi A, Goding JW, Terkeltaub R, Millan JL 2002;Proc Natl Acad Sci USA 99:9445−9449;Johnson K, Goding J, Van Etten D, SaIi A, Hu SI, Farley D, Krug H, Hessle L, Millan JL, Terkeltaub R 2003; J Bone Min Res 18:994−1004)。これは、ヒドロキシアパタイト形成の阻害剤であるePPiの量を減少させ、ヒドロキシアパタイトの形成のためにリン酸塩(Pi)を供給する。したがって、ePPiとPiとの間のバランスが石灰化に極めて重要であるため、TNAPは骨の生成に重要な役割を果たす(Terkeltaub RA, Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281: C1−C11)。
生理的石灰化は、骨格系の正常な発達と維持の一部として、硬組織、すなわち、骨、成長軟骨板、象牙質で生じる。病理学的石灰化は、関節軟骨、心血管組織、腎臓、皮膚、筋肉、および腱などの軟組織で生じる(Kirsch T, Curr Opin Rhematol 2006: 18: 174−180)。「病理学的石灰化」は、本明細書に使用されるように、骨、成長軟骨板、および象牙質以外の任意の組織における細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト(リン酸カルシウム)結晶沈着物の任意の形成、成長、または沈着、あるいは、骨格系の正常な発達および維持の一部ではない骨、成長軟骨板、および象牙質の石灰化を指す。病理学的石灰化に関する障害の例としては、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維形成異常症、進行性の骨異所的形成、および、弾性線維偽黄色腫が挙げられる。病理学的石灰化に関する他の疾病としては、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化(GACI)、CD73の欠乏による動脈石灰化(ACDC)、および、Keutel症候群が挙げられる。病理学的石灰化は、腹膜の石灰化、切断患者の異所性石灰化、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、および骨ページェット病で生じることも分かっている。
血管石灰化は病理学的石灰化の最も一般的な形態である。「血管石灰化」は、本明細書に使用されるように、血管中の細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト(リン酸カルシウム)結晶沈着物の形成、成長、または沈着を指す。血管石灰化は、冠状動脈、弁、大動脈、および、他の血管の石灰化を包含する。この用語は、アテローム性動脈硬化および内壁の石灰化を含んでいる。
TNAPは血管組織の病理学的石灰化においてある役割をことが分かっている。TNAPの発現の増加は、牛の血管平滑筋細胞(VSMC)による石灰化を加速させることがわかっており(Shioi A, Nishizawa Y, Jono S, Koyama H, Hosoi M, Morii H 1995, Arterioscler Thromb Vase Biol 15:2003−2009)、TNAPの豊富な小胞がヒト動脈の石灰化の部位で見られる(Hsu HH, Camacho NP 1999, Atherosclerosis 143:353−362; Hui M, Li SQ, Holmyard D, Cheng P 1997, Calcified Tissue International 60:467−72.; Hui M, Tenenbaum HC 1998, Anatomical Record 253:91−94. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, J Exp Pathol 2:261−273. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, J Exp Pathol 2:275−297)。加えて、培養物中のラットの大動脈とヒトの弁間質細胞の石灰化は、TNAP活性に依存することが示されてきた(Lomashvili K, Cobbs S, Hennigar R, Hardcastle K, O’Neill WC 2004, J Am. Soc. Nephrol. 15: 1392−1401; Mathieu P, Voisine P, Pepin A, Shetty R, Savard N, Dagenais F 2005, J Heart Valve Disease 14:353−357)。
血管石灰化は、慢性腎疾患(CKD)の広く認識されている共通の合併症である(Giachelli, C. J. Am. Soc. Nephrol. 15: 2959−64, 2004; Raggi, P. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 39: 695−701, 2002)。研究によると、HA沈着の増加を引き起こすカルシウムとリンの代謝の異常は、末期の腎疾患患者において、動脈石灰化の発達と心疾患に寄与することが分かっている(Goodman, W. et al. N. Engl. J. Med. 342: 1478−83, 2000; Guerin, A. et al. Nephrol. Dial. Transplant 15:1014−21, 2000; Vattikuti, R. & Towler, D. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286: E686−96, 2004)。CKDにおける血管石灰化の原因は解明中であるが、関連する危険因子は、年齢、性別、高血圧、透析時間、糖尿病およびブドウ糖不耐性、肥満、および、喫煙を含んでいる(Zoccali C. Nephrol. Dial. Transplant 15: 454−7, 2000)。しかしながら、これらの従来の危険因子は、患者集団における心血管の原因による高い死亡率を十分に説明するものではない。
CKDは一般に続発性上皮小体(HPT)を伴う。HPTは副甲状腺ホルモン(PTH)血中濃度の上昇と無機質代謝の乱れを特徴とする。二次的なHPTを抱えた患者における血清カルシウム、リン、およびHAへの増加は、血管石灰化のリスクの増加に関連付けられている(Chertow, G. et al. Kidney Int. 62: 245−52, 2002; Goodman, W. et al. N. Engl. J. Med. 342: 1478−83, 2000; Raggi, P. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 39: 695−701, 2002)。カルシウムベースのリン吸着薬のような第2のHPTに一般に用いられる治療介入と、活性型ビタミンDステロールの投与量は、高カルシウム血症および高リン酸塩血症を引き起こす可能性があり(Chertow, G. et al. Kidney hit. 62: 245−52, 2002; Tan, A. et al. Kidney Int 51: 317−23, 1997; Gallieni, M. et al. Kidney Int 42: 1191−8, 1992)、これは、血管石灰化の発達または悪化に関連している。
末期腎疾患を患う患者のなかには、カルシフィラキシスまたは石灰性尿毒性動脈病(arteriolopathy)と呼ばれる閉塞性動脈疾患の重篤な形態を進行させる人もいる。この症候群は、小動脈における広範な石灰沈着を特徴とする(Gipstein R. et al. Arch Intern Med 136: 1273−80, 1976; Richens G. et al. J Am Acad. Dermatol. 6: 537−9, 1982)。この疾患を患う患者において、動脈石灰化と血管閉塞は、組織虚血および壊死を引き起こす。末梢血管が関与すると、下脚の皮膚の潰瘍形成や足または手の指の壊疽が引き起こされることがある。腹壁、腿および/または尻の皮膚および皮下脂肪の組織の虚血および壊死は、石灰性尿毒性動脈病の近位形態の特徴である(Budisavljevic M. et al. J Am Soc Nephrol. 7: 978−82, 1996; Ruggian J. et al. Am. J. Kidney Dis. 28: 409−14, 1996)。
「アテローム動脈硬化性石灰化」は、動脈の内膜層に沿ったアテローム性プラークに生じる血管石灰化を指す。アテローム動脈硬化性石灰化は、脂質を含むマクロファージおよび内膜過形成に関連付けられる。「中膜石灰化」、「内壁石灰化」、または、「メンケベルク硬化症」は、本明細書で使用されるように、動脈の内壁へのカルシウムの存在によって特徴付けられた石灰化を意味する。中膜石灰化は、平滑筋細胞の骨芽細胞様細胞への表現型の転換と同時に、血管の中膜で生じる。
血管石灰化の両方の形態は、様々な疾患および障害に関連している。例えば、アテローム動脈硬化と中膜の石灰化の両方とも、尿毒症の患者(Proudfoot, D & Shanahan, C. Herz 26: 245−51, 2001; Chen, N. & Moe, S. Semin Nephrol 24: 61−8, 2004)とI型およびII型糖尿病の患者で共通であることが分かっている。内壁石灰化によって特徴付けられる疾病は、特発性の幼児の動脈石灰化(IIAC)、川崎病、末期腎疾患、糖尿病、および、肥満を含んでいる。内壁石灰化は加齢の一般的な特徴でもある。
アテローム動脈硬化性石灰化は、大きな十分に発達した病変において通常は最も大きく、このような病変は年齢とともに増加することが分かっている(Wexler L. et al. Circulation 94: 1175−92, 1996; Rumberger J. et al. Mayo Clin Proc 1999; 74: 243−52.)。アテローム性動脈硬化を患う患者のアテローム動脈硬化性石灰化の程度は、一般に疾患の重症度に対応する。内壁石灰化とは異なり、アテローム動脈硬化性の血管病変は、それらがカルシウムを包含するかどうかに関わらず、動脈内腔に影響を与えて、血流を危険にさらす。アテローム性プラーク内のカルシウムの局所的な沈着は、酸化した脂質および他の酸化ストレスによる炎症、および、単球およびマクロファージによる浸潤が原因で生じる(Berliner J. et al. Circulation 91: 2488−96, 1995)。
血清ミネラル値を正常化するための、あるいは、または、骨格外の石灰化を減少させる、阻害する、または、防ぐための現在の治療は、効能が限定されており、許容しがたい副作用を引き起こす。したがって、骨格外の石灰化を阻害して防ぐ有効な方法に対するニーズがある。
TNAP機能の阻害は、ePPiの加水分解におけるその役割によって、病理学的石灰化を減らす。いくつかの実施形態では、式I−IVの化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイトの結晶沈着物の形成、成長、または沈着を遅らせる、逆転させる、または、防ぐ。特定の実施形態では、本発明は、個体の病理学的石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、個体の血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、I型およびII型糖尿病、幼児期の特発性の動脈石灰化(IIAC)、川崎病、肥満、および/または加齢に関連する、アテローム動脈硬化性石灰化、中膜石灰化、血管石灰化を処置するまたは防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、慢性腎疾患(慢性腎機能不全)または末期腎疾患に関連する血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。
明細書全体での「1つの実施形態」または「ある実施形態」との言及は、実施形態に関連して記載された特定の特色、構造、または特徴が少なくとも1つの実施形態に含まれるということを意味している。したがって、本明細書の至る所で出てくる(「1つの実施形態において」)または(「ある実施形態において」)というフレーズは、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、1つ以上の実施形態における任意の適切な方法で組み合わされてもよい。同様に、本明細書および添付の請求項で用いられるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、複数の指示対象を含んでいる。用語「または」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、「および/または」を含む意味で一般に用いられていることにも留意されたい。
「アルキル」は直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、完全に飽和しているまたは不飽和を有し、1〜30の炭素原子を有し、単結合による分子の残りに付けられる。1から30までの炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれている。例えば、最大で30の炭素原子を含むアルキルは、C1−C30アルキルと呼ばれ、同様に、例えば、最大で12の炭素原子を含むアルキルは、C1−C12アルキルである。それ以外の数の炭素原子を含むアルキル(および、本明細書で定義された他の部分)は、同じように表わされている。アルキル基としては、限定されないが、C1−C30アルキル、C1−C20アルキル、C1−C15アルキル、C1−C10アルキル、C1−C8アルキル、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、C1−C3アルキル、C1−C2アルキル、C2−C8アルキル、C3−C8アルキル、および、C4−C8アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどが挙げられる。不飽和を含むアルキルは、アルケニルとアルキニルの基を含んでいる。特に明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、上でアルキルについて記載されたように、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。特に明細書で別段の定めのない限り、アルキレン基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。
「アリール」は、水素、6〜30の炭素原子、および、少なくとも1つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来したラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合または架橋の環系を含んでもよい。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来したアリールラジカルが挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ar」(「アラルキル」中のように)は、随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している。
「シクロアルキル」は、安定した、非芳香族、単環式、または、多環式の炭素環を指し、縮合したまたは架橋した環系を含むこともあり、飽和しているか不飽和であり、単結合によって分子の残りに付けられている。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、3〜15の炭素原子、3〜10の炭素原子、3〜8の炭素原子、3〜6の炭素原子、3〜5の炭素原子、または、3〜4の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。単環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。多環式のラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル(decalinyl)、および、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。特に明細書で別途定められていない限り、シクロアルキル基は随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の例証的な例としては、限定されないが、以下の部分を含んでいる。
「縮合」は、既存の環状構造に縮合される、本明細書に記載される任意の環状構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環状構造の任意の炭素原子は、窒素原子と取り替えられてもよい。
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、1つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1,2−ジブロモメチルなどによって置換される、上記のようなアルキルラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、ハロアルキル基は随意に置換されてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」または「複素環」は、2〜23の炭素原子と、窒素、酸素、リン、および、硫黄からなる群から選択された1〜8のヘテロ原子とを含む、安定した3〜24員環の非芳香環ラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合したまたは架橋した環系を含んでもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよく、および、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル(isothiazolidinyl)、イソキサゾリジニル(isoxazolidinyl)、モルホリニル、オクタヒドロインドリル(octahydroindolyl)、オクタヒドロイソインドリル(octahydroisoindolyl)、2−オキソピペラジニル(oxopiperazinyl)、2−オキソピペリジニル(oxoピペリジニル)、2−オキソピロリジニル(oxopyrrolidinyl)、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル(piperidonyl)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル(trithianyl)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、12−クラウン−4,15−クラウン−5、18−クラウン−6、21−クラウン−7、アザ−18−クラウン−6、ジアザ−18−クラウン−6、アザ−21−クラウン−7、および、ジアザ−21−クラウン−7が挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリル基は随意に置換されてもよい。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下を含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態もすべて含む。特段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に2〜10の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル(すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子)を構成する原子(ヘテロ原子を含む)の総数と同じではないことに留意する。特に明細書別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキル基は随意に置換されてもよい。
「ヘテロアリール」は、水素原子、1〜13の炭素原子、窒素、酸素、リン、および、硫黄からなる群から選択された1〜6のヘテロ原子、および、少なくとも1つの芳香環を含む、5〜14員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、これは、縮合または架橋した環系を含んでもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル(benzindolyl)、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル(dioxepinyl)、1,4−ベンゾジオキサニル(benzodioxanyl)、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル(benzodioxinyl)、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル(benzopyranonyl)、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル(benzofuranonyl)、ベンゾチエニル(benzothienyl)(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル(carbazolyl)、シンノリニル(cinnolinyl)、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル(furanonyl)、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル(indolizinyl)、イソキサゾリル、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル(oxiranyl)、1−オキシドピリジニル(oxidopyridinyl)、1−オキシドピリミジニル(oxidopyrimidinyl)、1−オキシドピラジニル(oxidopyrazinyl)、1−オキシドピリダジニル(oxidopyridazinyl)、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル(phenoxazinyl)、フタラジニル、プテリジニル、プリニル(purinyl)、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、および、チオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロアリール基は随意に置換されてもよい。
上記の基はすべて置換または非置換であってもよい。用語「置換」は、本明細書で使用されるように、上記の基(例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、および/または、ヘテロアリール)のいずれかはさらに官能性を持たせてもよく、少なくとも1つの水素原子は、非水素原子置換基との単結合によって取り替えられる。特に明細書で別段の定めのない限り、置換基は、次のものから選択された1つ以上の置換基を含んでもよい:オキソ、−CO2H、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム(−N+R3)、N−オキシド、イミド、および、エナミン;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル(dialkylarylsilyl)基、アルキルジアリールシリル(alkyldiarylsilyl)基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキルまたはペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシなどの基のなかのシリコン原子。「置換」は上記の基のいずれかも意味し、その基において、1以上の水素原子は、高次結合(例えば、二重結合または三重結合)から、オキソ、カルボニル、カルボキシル、および、エステルの基中の酸素、ならびに、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルのような基中の窒素といったヘテロ原子までによって、取り替えられる。例えば、「置換」は、上記の基のいずれかを含んでおり、その基において、1つ以上の水素原子は、−NRgC(=O)NRgRh、−NRgC(=O)ORh、−NRgSO2Rh、−OC(=O)NRgRh、−ORg、−SRg、−SORg、−SO2Rg、−OSO2Rg、−SO2ORg、=NSO2Rg、および、−SO2NRgRhにとって代えられる。「置換」は、1つ以上の水素原子が−C(=O)Rg、−C(=O)ORg、−CH2SO2Rg、−CH2SO2NRgRh、−SH、−SRg、または、−SSRgにとって代えられる、上記の基のいずれかも意味している。前述において、RgとRhは、同じであるか、または、異なる、および、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリール、および/または、ヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々も、上記の置換基の1つ以上で随意に置換されてもよい。さらに、上記の基のいずれもが1つ以上の内部酸素、硫黄、または窒素の原子を含むように置換されてもよい。例えば、エーテルまたはポリエーテルの基を形成するために、アルキル基は1以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、チオエテール、ジスルフィドなどを形成するために、アルキル基は1以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
「随意の」または「随意に」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および、その記載が、前記事象または状況が生じる実例と生じない実例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアルキル」とは、上に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、随意に置換された基は、未置換である(例えば、−CH2CH3)か、完全に置換される(例えば、−CF2CF3)か、一置換である(例えば、−CH2CH2F)か、または、完全な置換と一置換との間の範囲のレベルで置換され(例えば、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CF2CH3、−CFHCHF2など)てもよい。1またはそれ以上の置換基を包含する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび/または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン(例えば、置換されたアルキルは、随意に置換されたシクロアルキル基を含み、該シクロアルキル基は随意に置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される)を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。したがって、記載された任意の置換基は一般に、約1,000ダルトン、より具体的には、最大で約500ダルトンの最大分子量を有するものとして理解されなければならない。
「有効な量」または「治療上有効な量」は、単回投与として、または、所望の治療効果を生むのに有効な一連の投与量の一部として、哺乳類被験体に投与された化合物の量を指す。
個体(例えば、ヒトのような哺乳動物)または細胞の「処置」は、個体または細胞の自然経過を変化させる試みで使用される任意のタイプの介入である。いくつかの実施形態では、処置は、病理事象の開始後、または、病原体との接触後の医薬組成物の投与を含み、疾病の安定化(例えば、状態が悪化しない、例えば、癌が転移しない、など)、または、疾病の軽減(例えば、腫瘍サイズの減少、癌の寛解、自己免疫疾患の症状がないことなど)を含んでいる。他の実施形態では、処置はさらに、予防的治療(例えば、個体が本明細書に記載の疾病に苛まされている疑いがある際の組成物の投与)を含んでいる。
「互変異性体」は、分子の1つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動を指す。本明細書に示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合のスイッチを伴う、水素原子の遊走によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な結合構造において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で開示された化合物のすべての互変異性型が企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの因子に依存する。互変体の相互転換のいくつかの例は次のものを含んでいる。
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される時に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で用いられるように、用語「代謝」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス(加水分解反応、および、酸化反応のような酵素によって触媒された反応などを含むが、これらに限定されない)の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン2リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw−Hill (1996)」から得られる。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主から採取した組織サンプルの解析により、あるいは、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションと得られた化合物の分析のいずれかによって、同定される。両方の方法が当該技術では周知である。いくつかの実施形態では、化合物の代謝物は、酸化のプロセスによって形成され、対応するヒドロキシ包含化合物に相当する。いくつかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式Iの化合物が本明細書で提供され、式中、Aは随意に置換されたフェニル、あるいは、随意に置換された5−または6−員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Aは、以下から選択され、
上または下に記載された特定の実施形態において、式IIの化合物が本明細書で提供され、式中、Aは、随意に置換されたアルキル、−OH、随意に置換されたアルコキシ、および、随意に置換されたハロアルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Aはメチル、ジメチルアミノメチル、−OH、−OMe、または、−OCF3である。
式I−IVの化合物は、当業者に知られている標準的な合成反応を用いて、または、当該技術で知られている方法を用いて、合成されてもよい。化学反応を順次用いて化合物を得ることができ、あるいは、化学反応を用いてフラグメントを合成してもよく、これは、当該技術分野で知られている方法によってその後結合される。
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は合成されてもよく、あるいは、限定されないが、Aldrich Chemical社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)、Bachem社(カリフォルニア州トーランス)、または、Sigma Chemical社(ミズーリ州セントルイス)などの市販の供給源から入手することができる。本明細書に記載される化合物、および、異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1−5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991); and Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)(これらはすべてそのまま参照されることによって本明細書に組み入れられる)で記載されるように、当業者に知られている技術と材料を用いて合成することができる。本明細書に記載される化合物を合成するための他の方法は、国際公開公報第 WO 01/01982901, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167−2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687−1690で見られることもある。本明細書に示されるような化合物を調製するための一般的な方法は、当該技術分野で既知の反応に由来するものであってもよく、その反応は、本明細書で提供されるような式で見られる様々な部分を導入するために当業者によって認識されるような適切な試薬や条件を用いて修飾してもよい。
反応の生成物は、限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を必要に応じて使用して、分離および精製してもよい。そのような材料は、物理定数およびスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して特徴づけられてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは、化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を持ち、したがって、多くの無機塩基または有機塩基と、無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、または、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
薬学的に許容可能な塩の例は、鉱物、有機酸、または無機塩基と、本明細書に記載される化合物との反応によって調製された塩を含み、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオエート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩 メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、1−ナフタレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート(propiolate)、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカノアート(undeconate)、および、キシレンスルホン酸塩が挙げられる。
さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容可能な塩として調整可能であり、限定されないが、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み、有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタリンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、および、ムコン酸を含む。いくつかの実施形態では、シュウ酸のようなそれ自体が薬学的に許容可能ではない他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間物として有用な塩の調製に用いられる。
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載されるこれらの化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩のような薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基と、アンモニアと、あるいは、薬学的に許容可能な有機の一級アミン、二級アミン、三級アミン、または四級アミンと反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類塩、ならびに、アルミニウム塩などを含む。塩基の具体的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン(choline hydroxide)、炭酸ナトリウム、N+(C1−4アルキル)4などを含んでいる。
塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物は、それらが包含する任意の塩基窒素を含む基の四級化も含むことに留意する。いくつかの実施形態では、水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、実施形態によっては、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化工程中に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程中に都合よく調製または形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または、メタノールなどを含む有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。
一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
したがって、本明細書に記載される化合物は、多形体として知られているそれらの結晶形態をすべて含んでいる。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。特定の例においては、多形体は、様々なX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性、ならびに、溶解度を有する。特定の例において、再結晶溶媒、晶析速度、および、保存温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となる。
プロドラッグは一般に、個体に投与されて吸収された後に、代謝経路による変換などのいくつかの工程を介して、活性なまたはより活性な種へと変換される薬物前駆体である。プロドラッグの中には、活性を和らげ、および/または、薬物に溶解度あるいはいくつかの他の特性を加える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。ひとたび化学基がプロドラッグから開裂および/または修飾されると、活性な薬物が生じる。状況によってはプロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。特定の場合には、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている。限定されないが、プロドラッグの一例は本明細書に記載されるような化合物であり、これは、エステル(「プロドラッグ」)として投与されると細胞膜(水溶性が移動度に悪影響を及ぼす)全体への伝達が促進され、その後、化合物が細胞(水溶性が有用である)内に入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝分解される。さらなるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現すような酸基に結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であってもよい(例えば、Bundgaard, ”Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard−Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113−191を参照。これは引用によって本明細書に組み込まれる)。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは部位特異的な組織への薬物送達を増強する修飾因子として使用される可逆的な薬物誘導体として設計される。今までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めるためのものであった。
さらに、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法によって調整可能であり、当該技術分野で知られている(さらなる詳細については、Saulnier et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1994,4,1985を参照)。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、限定されないが、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート(acyloxyalkylcarbanochloridate)、パラ−ニトロフェニルカーボネート(para−nitrophenyl carbonate)などのような適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製され得る。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載される化合物の中には、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであるものもある。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または、2またはそれ以上(例えば、2、3または4)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸基に共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、20の天然に存在するアミノ酸を含み、さらに、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、ガンマアミノ酪酸、シツルリン(cirtulline)、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニン・スルホンを含んでいる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基または2またはそれ以上(例えば、2、3または4)の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合されている、化合物を含んでいる。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、N−アシル誘導体、N−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、および、スルホン酸エステルを含んでいる。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、または、カルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化され得る。特定の例では、これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
ヒドロキシプロドラッグは、限定されないが、アシールオキシ(例えば、アシールオキシメチル、アシールオキシエチル)エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸塩エステル、硫酸エステル、および、ジスルフィド含有エステルなどのエステル、Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115で概説されたようなエステル、アミド、カルバミン酸塩、ヘミスクシナート(hemisuccinates)、ジメチルアミノアセテート、および、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル(phosphoryloxymethyloxycarbonyls)を含んでいる。
特定の例において、芳香環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それゆえ、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、または、除去する可能性がある。
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の式I−IVの化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果を得るために使用される代謝物質を生成する必要がある生物体に投与した後に代謝される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する1以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;および、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
式I−IVの化合物と少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、併用療法の際のように式I−IVの化合物を他の活性成分と混合した医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液を含む。また別の実施形態において、医薬組成物は、他の有用な物質を含んでいる。
本明細書で使用されているように、医薬組成物は、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存料、または、これらの1つ以上の組み合わせといったのような他の化学成分(すなわち、薬学的に許容可能な不活性成分)と、式I−IVの化合物との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用方法を行う際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置される疾患、障害、または、疾病を抱える哺乳動物に医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存して変化する。本明細書で記載される化合物は、単一で、または、混合物の成分としての1以上の治療薬と組合わせて使用される。
本明細書に記載された医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または、経皮の投与経路を含む、多くの投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載された医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル、固体の経口剤形、粉末、即時放免製剤、制御放出製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、糖衣錠、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、徐放製剤、パルス性放出製剤、多重微粒子製剤、および、即時放出および制御放出の混合型製剤(mixed immediate and controlled release formulations)を含む。
式I−IVの化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧迫のプロセスなどの従来からのやり方で製造される。
医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基形態、あるいは、薬学的に許容可能な塩形態の活性成分として、式I−IVの少なくとも1つの化合物を含んでいる。さらに、本明細書に記載されている方法および医薬組成物は、N−オキシド(適切な場合)、結晶形態、アモルファス相に加え、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、あるいは、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在する。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、1またはそれ以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている1またはそれ以上の化合物と混合することによって、随意に、結果として得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コア(dragee cores)を得るために適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって混合される。適切な賦形剤は、例えば、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤;セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース;あるいは、ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどのそれ以外のものを含む。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩といった崩壊剤が加えられる。いくつかの実施形態において、同定のために、または、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられる。
経口で使用可能な医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み式のカプセルと、グリセロールまたはソルビトールなどのゼラチンや可塑剤で作られた密封されたソフトカプセルを含む。押し込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/または、タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、随意に安定剤との混合物中に活性成分を含む。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶かされるまたは懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。
特定の実施形態では、医薬品の送達システムは、例えば、リポソームとエマルジョンのように使用されるかもしれない。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含むことができる。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式I−IVの化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長、または沈着を遅らせる、または、逆転させる。特定の実施形態では、式I−IVの化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長、または沈着を遅らせる、または、逆転させる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長、または沈着を防ぐ。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式I−IVの化合物を投与することによって、個体の病的な石灰化を阻害する、減少させる、処置する、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、病理学的石灰化は、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維異形成症、進行性骨異所的形成、弾性線維性仮性黄色腫、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化(GACI)、CD73の欠乏による動脈石灰化(ACDC)、Keutel症候群、腹膜の石灰化、切断患者の異所的石灰化/骨形成、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、および/または、骨ページェット病である。
特定の実施形態では、本発明は、式I−IVの化合物の投与によって、個体の血管石灰化を阻害する、減少させる、処置する、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、処置するか防ぐアテローム動脈硬化性石灰化、中膜石灰化、および、血管石灰化を特徴とする他の疾病を処置するまたは防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、I型およびII型糖尿病、幼児期の特発性の動脈石灰化(IIAC)、川崎病、肥満、および/または加齢に関連する血管石灰化を処置するまたは防ぐする方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式I−IVの化合物の投与によって、慢性腎疾患(慢性腎機能不全)または末期腎疾患に関連する血管石灰化を阻害する、減少させる、処置する、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、透析前または透析後の尿毒症に関連する血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、血管石灰化に関連する慢性腎疾患を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供し、慢性腎疾患は、副甲状腺ホルモン(PTH)値の増加を特徴とする続発性上皮小体(HPT)に関連付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、カルシフィラキシーまたは石灰性尿毒性動脈病に関連付けられる症状を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、大動脈石灰化を引き起こすことなく、血清PTHを減少させるために有効な量のTNAP阻害剤を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、血清クレアチニン値を下げるために、または、血清クレアチニン値の増加を防ぐために、有効な量のTNAP阻害剤(例えば、式I−IVの化合物)を投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、血管石灰化を測定する直接的な方法は、単純X線写真、冠動脈造影、デジタルサブトラクション蛍光透視法を含む蛍光透視法;シネフルオログラフィー(cinefluorography);従来の、螺旋形の、電子ビームコンピュータ断層撮影;血管内超音波(IVUS);磁気共鳴画像;および、経胸的および経食道心エコー検査などのインビボ撮像法を含む。当業者は、非侵襲的に石灰化を検知するために、蛍光透視法とEBCTを最も一般に使用する。冠状動脈の治療介入者は、血管形成術前に特定の病変中の石灰化を評価するために、シネフルオログラフィーとIVUSを使用する。
いくつかの実施形態では、血管石灰化は単純X線写真によって検知することができる。この方法の利点は、写真の利用可能性と方法の低コストである。しかしながら、欠点は感度が低いことである(Kelley M. & Newell J. Cardiol Clin. 1: 575−595, 1983)。いくつかの実施形態では、蛍光透視法は冠動脈の石灰化を検知するために使用することができる。蛍光透視法は中程度から大規模な石灰化を検知することはできるが、わずかな石灰化沈着物を特定する能力は低い(Loecker et al. J. Am. Coll. Cardiol. 19: 1167−1172, 1992)。蛍光透視法は、入院患者および外来患者の両方の状況で広く利用可能であり、比較的安い。いくつかの実施形態では、血管検出は、従来のコンピューター断層撮影(CT)によって検知することができる。カルシウムがX線梁を減衰するため、コンピューター断層撮影(CT)は、血管石灰化の検知において非常に高感度が高い。従来のCTは、冠動脈石灰化を検知する能力が蛍光透視法よりも優れていたようだが、その限界はスキャン時間を遅らせ、モーションアーチファクト、体積平均、呼吸のずれをもたらし、プラークの量の定量化に失敗する。
いくつかの実施形態では、石灰化は、従来のCTよりもスキャン速度がかなり速いスパイラルまたはヘリカルCTによって検知することができる。重複部分はカルシウム検出も改善する。ヘリカルCTによる冠状動脈のカルシウムの撮像は、血管造影法によって重篤な冠状動脈の閉塞性疾患と比較すると、91%の感受性と52%の特異性を有している(Shemesh et al. Radiology 197: 779−783, 1995)。二重らせんCTスキャナーは、解像度がより高く、より一層薄片化することができるため、冠状動脈の石灰化を検出する際に一重らせんスキャナーよりも感度が高い。
いくつかの実施形態では、電子ビームコンピュータ断層撮影(EBCT)は、血管石灰化の検出に使用することができる。EBCTは、X線を生成するための標準的なX線管ではなく電子銃および定常タングステン「標的」を用いて、スキャン時間を非常に早くすることができる。EBCTという用語は、もともとはCineCTまたはもとは超高速CTとも呼ばれていたが、現代のスパイラルスキャナーも1秒未満のスキャン時間も実現していることから、今では標準的なCTスキャンと区別するために用いられている。冠状動脈のカルシウムを検知するために、EBCT画像は3mmのスキャンスライス厚で100msで得られる。30から40の隣接する軸のスキャンが表の増分ごとに得られる。1または2回の別々の息こらえ中に通常得られるスキャンは、心臓の運動の効果を最小限に抑えるために、RR間隔の80%で、心臓拡張期の終わりごろ、および、心房収縮の前に、心電図記録法の信号が引き金となって起こる。迅速な画像取得時間は、心臓の収縮に関連するモーションアーチファクトを事実上取り除く。透明にした(unopacified)冠動脈はEBCTによって容易に同定される。なぜなら、動脈周囲の脂肪の低いCT密度は冠動脈中の血液と好対照をなし、一方で、壁のカルシウムは血液に対して高いCT密度を備えており明白であるからである。さらに、スキャナーのソフトウェアは、カルシウム領域および密度の定量化を可能にする。任意のスコアリングシステムは、x線の減衰係数、または、ハウンスフィールド単位で測定されたCT数、および、カルシウム沈着物の領域に基づいて考案されてきた(Agatston et al. J. Am. Coll. Cardiol. 15:827−832, 1990)。冠状動脈のカルシウムに関するスクリーニング研究は、数秒のスキャン時間しか必要とせず、10分または15分以内に完了することができる。電子ビームCTスキャナーは従来のスキャナーまたはスパイラルCTスキャナーよりも高価であり、比較的少ない部位でしか利用できない。
いくつかの実施形態では、血管内超音波(IVUS)は、血管石灰化、とりわけ、冠動脈硬化症を検知するために使用することができる(Waller et al. Circulation 85: 2305−2310, 1992)。カテーテルの先端に取り付けられた回転反射体を備えた変換器を用いることで、心臓カテーテル法中に冠動脈の断面画像を得ることができる。ソノグラムは、動脈の内腔だけでなく動脈壁の厚みや組織の特徴に関する情報を与えてくれる。石灰化はシャドーイングを用いて高エコー域とみなされ、繊維症の非石灰化したプラークは、シャドーイングなしで高エコー域と見なされる、(Honye et al. Trends Cardiovasc Med. 1 : 305−311, 1991)。IVUSを使用する不利な点は、他の画像診断療法とは対照的に、それが侵襲的であり、現在は選択的な冠動脈硬化でのみ行なわれており、および、冠動脈枝の限定された部分しか視覚化しないということである。この技術は、侵襲的ではあるが臨床的に重要である。なぜなら、これは、動脈造影では正常な所見だった患者でアテローム性動脈硬化の関与を示すことができ、バルーン血管形成とアテローム切除装置の選択の前に、狭窄病変の形態論的な特徴を定義するのを助けるからである(Tuzcu et al. J. Am. Coll. Cardiol. 27: 832−838, 1996)。
いくつかの実施形態では、血管石灰化は、磁気共鳴画像(MRI)によって測定することができる。いくつかの実施形態では、血管石灰化は、とりわけ僧帽弁および大動脈の石灰化の検出に感度の高い、経胸的な(表面)超音波心臓検査法によって測定することができる。いくつかの実施形態では、血管石灰化は、Van Kossa方法によってエキソビボで評価することができる。この方法は、銀のイオンが、電気化学系列でのそれぞれの位置のおかげで、炭酸塩またはリン酸塩のイオンによって溶液から取り除かれ得るという原則に依存している。銀親和性反応は本来光化学であり、活性化エネルギーは強力な可視光または紫外線光から供給される。組織の炭酸塩またはリン酸塩のイオンの実証可能な形態は、常にカルシウムイオンに関連付けられるため、方法は組織の石灰沈着の部位を実証するものとしてみなすことができる。
石灰化を直接測定する他の方法は、限定されないが、免疫蛍光染色およびデンシトメトリーを含んでもよい。別の態様では、血管石灰化を評価する方法は、血管石灰化の決定要因および/または危険因子を測定する方法を含んでいる。このような因子としては、限定されないが、リン、カルシウムおよびカルシウムリン生成物の血中濃度、副甲状腺ホルモン(PTH)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、トリグリセリド、および、クレアチニンが挙げられる。これらの因子を測定する方法は、当該技術では周知である。血管石灰化を評価する他の方法は、骨形成の因子を評価する工程を含んでいる。このような因子は、骨特異的なアルカリホスファターゼ(BSAP)、オステオカルシン(OC)、I型コラーゲンのカルボキシ末端プロペプチド(PICP)、および、I型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド(PINP)といった骨形成マーカー、I型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド(ICTP)、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ、TRACPおよびTRAP5B、コラーゲン架橋のN−テロペプチド(NTx)、および、コラーゲン架橋のC−テロペプチド(CTx)などの血清骨吸収マーカー、および、ヒドロキシプロリン、遊離および合計のデオキシピリジノリン(Pyd)、遊離および合計のデオキシピリジノリン(Dpd)、コラーゲン架橋のN−テロペプチド(NTx)、ならびに、コラーゲン架橋のC−テロペプチド(CTx)といった尿骨吸収マーカーを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出製剤で、例えば、器官への化合物の直接的な注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植(例えば、皮下または筋肉内に)、あるいは、筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的として、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。
いくつかの実施形態では、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物)は、単独で、または、ビタミンDステロールおよび/またはRENAGEL(登録商標)などの、血管石灰化を処置するための他の薬物と組み合わせて投与される。ビタミンDステロールは、カルシトリオール、アルファカルシドール、ドキセルカルシフェロール(doxercalciferol)、マキサカルシトール、または、パリカルシトールを含んでもよい。特定の実施形態では、式I−IVの化合物は、カルシウム受容体刺激薬、ビタミン、および、そのアナログ、抗生物質、ランタン炭酸塩、LIPITOR(登録商標)などの脂質低下剤、降圧剤、抗炎症剤(ステロイド性および非ステロイド性)、炎症誘発性サイトカインの阻害剤(ENBREL(登録商標)、KINERET(登録商標))、および、心血管治療薬と共に使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示された組成物は、カルシウム受容体刺激薬、ビタミンDステロール、および/または、RENAGEL(登録商標))の投与前、投与と同時、投与後に投与される。本明細書で開示された併用療法によって疾患状態を処置するための投与レジメンは、患者の血液型、年齢、体重、性別、および病状、疾患の重症度、投与経路、および、用いられる特定の化合物を含む様々な因子に従って選択され、したがって、広く変動する可能性がある。
いくつかの実施形態では、TNAP阻害剤(例えば、式I−IVの化合物)は、ビタミンDステロールの投与の前後に投与される。いくつかの実施形態では、TNAP阻害剤はビタミンDステロールと同時に投与される。特定の実施形態では、本明細書で開示された方法は、血管組織に対するカルシトリオールの石灰化効果を弱めるために実行される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、カルシウム、リン、およびカルシウムリン生成物の血中濃度を増加させるカルシトリオールの効果を逆転させるために使用され、それによって血管石灰化を防ぐまたは阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、血清クレアチニン値を安定させるまたは減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、疾患によるクレアチニン値の上昇に加えて、クレアチニン値のさらなる上昇は、カルシトリオールのようなビタミンDステロールを用いた処置によるものである。
追加の実施形態では、式I−IVの化合物は、外科および外科以外の処置と共に投与される。1つの態様では、本明細書で開示された方法は、透析と同時に実行することができる。
いくつかの実施形態では、式I−IVの化合物およびその組成物は任意の適切な方法で投与される。投与の方法は、例えば、局所または全身の処置が望ましいかどうか、および、処置される領域に基づいて選ぶことができる。例えば、組成物は、経口で、非経口で(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または、筋肉内の注入)、吸入によって、体外で、局所的に(経皮的、経眼的、経膣的、直腸で、鼻腔内を含む)などで投与することができる。いくつかの実施形態では、式I−IVの化合物は、薬物送達装置または製剤を使用して、過剰な鉱化の部位に直接投与される。特定の実施形態では、薬物送達装置または製剤は、局所的な標的部位で一定期間にわたって式I−IVの化合物を放出する。
開示された阻害剤は、バルーンを先端に取り付けたカテーテルおよび/またはステントと共に投与することができることがさらに理解され、本明細書で企図される。ステント、カテーテル、および/またはバルーンは、TNAP阻害剤(例えば、式I−IVの化合物)と関連付けるまたはその使用と同時に投与することができることが本明細書で企図される。「関連付けること」または「関連付けた」によって、浸漬、コーティング、注入、または、任意の既知の化学的方法などの、ステント上にTNAP阻害剤を置く任意の方法を意味する。同様に、バルーンまたはステントにTNAP阻害剤を取り付ける持続放出方法も本明細書で企図される。したがって、例えば、血管の疾病の処置に使用されるステントが本明細書で開示され、ステントはTNAP阻害剤でコーティングされた。同様に、血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法が本明細書で開示され、該方法は、TNAP阻害剤に結合したステント、バルーン、および/または、カテーテルを個体に投与する工程を含む。したがって、例えば、TNAP阻害剤でコーティングされた血管内ステントを被験体に投与する工程を含む、血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法が本明細書で開示されている。
開示された阻害剤は、人工弁のような人工器官と共に投与することができることが理解され、本明細書で企図される。人工器官はTNAP阻害剤と結合させることができるか、あるいは、その使用と同時に投与することができることが本明細書で企図される。「結合すること」または「結合した」によって、浸漬、コーティング、注入、または、任意の既知の化学的方法などの、人工器官上にTNAP阻害剤を置く任意の方法を意味する。同様に、人工器官にTNAP阻害剤を取り付ける持続放出方法も本明細書で企図される。したがって、例えば、血管の疾病の処置に使用される人工器官が本明細書で開示され、人工器官はTNAP阻害剤でコーティングされた。同様に、人工器官の石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法が本明細書で開示され、該方法は、TNAP阻害剤に結合した人工器官を個体に投与する工程を含む。
開示された阻害剤は、薬物移植物として投与することができる。TNAP阻害剤は、局所的な組織挿入のために持続放出粒子に調剤することができることが本明細書で企図される。同様に、組織の特定の領域にTNAPの局所的な投与の持続放出方法が本明細書で企図される。したがって、例えば、異所性骨化の処置に使用されるTNAP阻害剤薬物移植物が本明細書で開示され、持続放出性のTNAP阻害剤薬物移植物は、望ましくないヒドロキシアパタイト沈着の部位、例えば、切断部位に皮下で局所的に置かれる。
組成物の非経口投与は、使用される際には一般に、注入を特徴とする。注入物質は、液体溶液または懸濁液、注入前の液体懸濁液に適した固体形態、あるいは、乳液のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。非経口投与のために最近改訂された手法は、一定の投与量が維持されるように、遅延放出または持続性系の使用を含んでいる。
式I−IVの化合物および中間物の以下の調製は、当業者が本発明をよりよく理解し、実行することを可能にするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきものではなく、単なる例証的かつ代表的なものとみなされなければならない。
<合成実施例>
実施例I
<実施例I−1:5−クロロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
ピリジン(5mL)中の5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(213mg、0.88mmol)、ピリジン−3−イルアミン(100mg、0.88mmol)、DMAP(10mg、cat)の混合物を、2時間50°Cで撹拌した。LCMSは反応が完了していることを示した。溶媒を真空中で蒸発させた。残基をDCM(5mL)で処理した。懸濁液をろ過によって集めて未精製の生成物を得て、これをprep−HPLCで精製することで、浅黄色固体として100mg(収率:38%)の5−クロロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.45(1H、brs)、8.37(1H、s)、8.32(1H、d)、7.74(1H、s)、7.69−7.64(2H、m)、7.38(1H、q)、7.25(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 398.9(M+H+)。
<実施例I−2:2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:クロロ硫酸(15mL)に、1−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(3.0g、17mmol)を0°Cで数回に分けて(portionwise)加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を氷の中に入れた。水層をEtOAc(50mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶液をシリカゲルのパッドでろ過し、真空中で乾燥させて、白色固体として500mgの2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル塩化物(収率:11%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=7.90(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.18(1H、d)、3.84(3H、s).
工程2:手順は実施例I−1と同様である。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.70(1H、brs)、8.35(1H、d)、8.28(1H、dd)、8.03−7.98(2H、m)、7.62−7.58(1H、m)、7.43−7.34(2H、m)、3.92(3H、s).MS:m/z 332.9(M+H+)。
<実施例:I−3:5−ブロモ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.45(1H、brs)、8.30(1H、d)、8.23(1H、d)、7.78−7.74(2H、m)、7.49(1H、d)、7.28(1H、dd)、7.17(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 344.8(M+H+)。
<実施例:I−4:2−メトキシ−4−メチル−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.80(1H、brs)、8.34(1H、s)、8.26(1H、d)、7.66(1H、d)、7.63−7.60(1H、m)、7.42−7.36(1H、m)、7.01(1H、s)、6.86(1H、d)、3.82(3H、s)、2.32(3H、s).MS:m/z 279.0(M+H+)。
<実施例I−5:2,4−ジメトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.17(1H、brs)、8.29(1H、d)、8.18(1H、d)、7.69(1H、d)、7.51(1H、dd)、7.30−7.23(1H、m)、6.64(1H、d)、6.58(1H、d)、3.85(3H、s)、3.79(3H、s).MS:m/z 295.0(M+H+)。
<実施例:I−6:5−シアノ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
DMF(3mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−N−(ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.29mmol)、Zn(CN)2(136mg、1.16mmol)、および、Pd(PPh3)4(5%cat.量)の混合物を、5分間、N2で泡立たせ、マイクロ波照射下で、1時間120°Cで加熱した。室温まで冷ました後、溶媒は真空で蒸発させた。残基をDCM(5mL)とH2O(10mL)に分けた。混合物をDCM(15mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、未精製の化合物を得て、これをprep−HPLCで精製して白色固体として30mg(収率:36%)の5−シアノ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.57(1H、brs)、8.30(1H、s)、8.23(1H、s)、8.17(1H、s)、8.08(1H、d)、7.49(1H、d)、7.38(1H、d)、7.28(1H、d)、3.95(s、3H).MS:m/z 290.0(M+H+)。
<実施例I−7:4−メトキシ−ビフェニル−3−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド>
DMF(2mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.15mmol)、フェニルボロン酸(34mg、0.29mmol)、Pd(PPh3)4(20mg、cat.)、K2CO3(40mg、0.30mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で30分、130°Cで撹拌した。室温まで冷ました後、溶媒を真空で蒸発させた。残基をDCM(5mL)とH2O(10mL)とに分けた。混合物をDCM(15mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、未精製の化合物を得て、これをprep−TLC(EtOAc)で精製し、黄色固体として22mgの4−メトキシ−ビフェニル−3−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド(収率:43%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ=8.32(1H、d)、8.24(1H、d)、8.03(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.47(2H、d)、7.42(2H、t)、7.34(1H、t)、7.19(1H、t)、7.14(1H、s)、7.08(1H、s)、4.01(3H、s).MS:m/z 341.0(M+H+)。
<実施例I−8:2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−5−チオフェン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.81(1H、brs)、8.28(1H、s)、8.11(1H、d)、8.03(1H、d)、7.88(1H、d)、7.83(1H、s)、7.84(1H、t)、7.48(1H、d)、7.46(1H、s)、7.21−7.17(2H、m)、3.87(3H、s).MS:m/z 347.0(M+H+)。
<実施例I−9:5−フラン−3−イル−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.44(1H、brs)、8.35(1H、s)、8.22−8.18(2H、m)、7.94(1H、s)、7.83(1H、d)、7.74(1H、s)、7.57(1H、d)、7.32(1H、d)、7.22(1H、d)、6.94(1H、s)、3.87(3H、s).MS:m/z 331.0(M+H+)。
<実施例I−10:2−メトキシ−5−ピリジン−4−イル−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:DMF(40mL)中の1−ブロモ−4−メトキシ−ベンゼン(1.8g、10mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(10mmol)、K2CO3(2.7g、20mmol)、Pd(PPh3)4(400mg)の混合物を4時間120°Cで撹拌した。TLCは、反応が完了していることを示した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をシリカゲルカラムカラム(PE/EtOAc、20/1)で精製し、白色固体として1.28gの4−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(収率:69%)を得た。MS:m/z 186.0(M+H+)。
工程2:クロロ硫酸(10mL)に、4−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(1.28g、6.91mmol)を0°Cで数回に分けて加えて、混合物を4時間室温で撹拌した。混合物を氷水に入れ、pH=7−8になるまでへの飽和したNaHCO3で中和し、EtOAc(25mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、600mgの2−メトキシ−5−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニル塩化物(収率:31%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=8.70(1H、s)、8.29(1H、s)、8.09(1H、d)、7.77(1H、d)、7.44−7.41(2H、m)、7.36(1H、d)、4.12(3H、s).
工程3:手順は実施例I−1と同様である。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.45(1H、brs)、8.61(2H、d)、8.33(1H、d)、8.19(1H、d)、8.11(1H、d)、8.07(1H、dd)、7.67(2H、d)、7.53(1H、d)、7.34(1H、d)、7.25(1H、d)、3.93(3H、s).MS:m/z 299.0(M+H+)。
<実施例I−11:4−クロロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:クロロ硫酸(20mL)に、1−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシ−ベンゼン(5.0g、23mmol)を0°Cで液滴で加えた。混合物を室温までゆっくり暖め、2時間室温で撹拌した。TLCは、反応が完了していることを示した。その後、混合物を氷水に入れた。水層をEtOAc(20mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶液をシリカゲルのパッドでろ過し、真空で乾燥させて、白色固体としての2.0g(収率:27%)の5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ=7.90(1H、s)、7.24(1H、s)、3.79(3H、s).
工程2:手順は実施例I−1と同様である。
1H NMR(DMSO−d6):δ=11.0、8.47−8.42(2H、m)、8.04(1H、t)、7.90−7.80(1H、m)、7.58−7.56(1H、m)、7.56(1H、s)、3.84(3H、s)(1H、brs)。MS:m/z 378.8(M+H+)。
工程3:EtOH/DMF(10mL/10 mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.53mmol)、10%のPd/C(40mg)の混合物を2日間、水素バルーン圧力下で室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮して未精製の化合物を得て、これをprep−HPLCで精製し、白色固体として40mg(25%収率)の4−クロロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.62(1H、brs)、8.35(1H、s)、8.28(1H、d)、7.79(1H、d)、7.60(1H、d)、7.41(1H、t)、7.31(1H、d)、7.13(1H、dd)、3.88(3H、s).MS:m/z 398.9(M+H+)。
<実施例I−12:3−クロロ−4−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:手順は工程1の実施例I−10と同様であった。1H NMR(DMSO−d6):δ=8.01(1H、s)、7.52(1H、d)、6.98(1H、d).
工程2:手順は実施例I−1と同様である。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.74(1H、brs)、8.33−8.30(2H、m)、7.79(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.60−7.56(1H、m)、7.38(1H、dd)、7.31(1H、d)、3.92(3H、s)。MS:m/z 299.0(M+H+)。
<実施例I−13:3−クロロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:THF(40mL)中の1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン(1.75g、12.3mmol)の混合物に、s−BuLi(11.3mL、14.7mmol)を−78°Cで液滴で加えた。混合物を1時間−78°Cで撹拌した。その後、バルーンを用いてSO2を注入した。混合物を室温までゆっくり暖め、一晩中撹拌した。反応を無水のDCM(10mL)で希釈した。NCS(4.9g、37mmol)を0°Cで数回に分けて混合物に加え、反応を室温までゆっくり暖めた。溶媒を真空で蒸発させた。残基をシリカゲルカラムで精製して、800mg(収率:27%)の3−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ=7.84−7.81(2H、m)、7.10(1H、d)、3.87(3H、s).
工程2:手順は実施例I−1と同様である。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.90(1H、brs)、8.32(1H、d)、8.23(1H、d)、7.65(1H、dd)、7.44−7.40(3H、m)、7.27(1H、dd)、3.90(3H、s).MS:m/z 349.0(M+H+)。
<実施例I−14:4−メトキシ−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−安息香酸メチルエステル>
工程1:クロロ硫酸(40mL)に、4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(20g、0.12mol)を0°Cで液滴で加えた。その後、混合物を室温までゆっくり暖め、室温で一晩中撹拌した。TLCは、反応が完了していることを示した。混合物を氷水に入れ、EtOAc(200mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、未精製のメチル3−(クロロスルホニル)−4−メトキシベンゾアートを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA、100/1〜10/1)によって精製し、白色固体として、1.6g(5%収率)のメチル3−(クロロスルホニル)−4−メトキシベンゾアートを得た。1H NMR(CDCl3):δ=8.65(1H、s)、8.39(1H、d)、7.18(1H、d)、4.17(3H、s)、3.94(3H、s).
工程2:この化合物を実施例I−1に記載のように調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.47(1H、brs)、8.29(1H、d)、8.21(1H、dd)、8.13−8.08(2H、m)、7.47(1H、d)、7.32(1H、dd)、7.25−7.22(1H、m)、3.95(3H、s)、3.83(3H、s).MS:m/z 323.0(M+H+)。
<実施例I−15:4−メトキシ−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
メチル3−(クロロスルホニル)−4−メトキシベンゾアート(100mg、0.31mmol)と水性のアンモニア(2mL)を、18時間120°Cで、密封した容器の中で加熱した。反応混合物を室温に冷やし、乾燥状態になるまで濃縮した。残基をprep−HPLCによって精製し、白色固体として、25mg(収率:26%)の4−メトキシの−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.39(1H、brs)、8.31(2H、s)、8.19(1H、d)、8.07(2H、dd)、7.47(1H、d)、7.42(1H、s)、7.29−7.22(2H、m)、3.92(3H、s).MS:m/z 307.9(M+H+)。
<実施例I−16:4−メトキシ−N−メチル−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
メチル3−(クロロスルホニル)−4−メトキシベンゾアート(100mg、0.31mmol)とMeNH2アルコール溶液(3mL)を、18時間120°Cで、密封した容器内で加熱した。反応混合物を室温に冷やし、乾燥状態になるまで濃縮した。残基をprep−HPLCで精製し、白色固体として、32mg(収率:33%)の4−メトキシ−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.60(1H、brs)、8.58(1H、d)、8.31−8.26(3H、m)、8.07(1H、d)、7.63(1H、d)、7.49(1H、dd)、7.26(1H、d)、3.92(3H、s)、2.76(3H、d).MS:m/z 322.0(M+H+)。
<実施例I−17:N−エチル−4−メトキシ−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
工程1:THF/H2O(10 mL/10mL)中の4−メトキシ−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−安息香酸メチルエステル(1.5g、4.65mmol)、LiOH(0.45g、18.6mmol)の混合物を2時間50°Cで撹拌した。THFを真空で蒸発させた。水層をEtOAc(30mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色固体として1.1g(収率:77%)の4−メトキシ−3−(N−(ピリジン−3−イル)スルファモイル)安息香酸を得た。
工程2:DCM(3mL)中の4−メトキシ−3−(N−(ピリジン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(100mg、0.32mmol)、HATU(127mg、0.34mmol)、DIPEA(124mg、0.96mmol)、および、エチルアミンHCl塩(52mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をprep−HPLCによって精製し、黄色固体として、32mg(収率:30%)のN−エチル−4−メトキシ−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.39(1H、brs)、9.61(1H、t)、8.30−8.26(2H、m)、8.20(1H、d)、8.07(1H、dd)、7.48(1H、d)、7.26−7.22(2H、m)、3.92(3H、s)、1.50(2H、q)、1.10(3H、t).MS:m/z 336.1(M+H+)。
<実施例I−18:4−メトキシ−N−プロピル−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例I−17記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.39(1H、brs)、9.61(1H、t)、8.30−8.26(2H、m)、8.20(1H、d)、8.07(1H、dd)、7.48(1H、d)、7.26−8.22(2H、m)、3.94(3H、s)、3.25−3.21(2H、m)、1.53−1.50(2H、m)、1.10(3H、t).MS:m/z 350.1(M+H+)。
<実施例I−19:4−メトキシ−N−フェニル−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例I−17記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.45(1H、brs)、10.35(1H、s)、8.42(1H、d)、8.34(1H、d)、8.22(2H、d)、7.75(2H、d)、7.52(1H、dd)、7.37−7.34(3H、m)、7.26(1H、t)、7.12(1H、t)、3.97(3H、s).MS:m/z 384.1(M+H+)。
<実施例I−20:N−シクロヘキシル−4−メトキシ−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例I−17記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.33(1H、brs)、8.32(1H、d)、8.29−8.25(2H、m)、8.16(1H、d)、8.05(1H、dd)、7.45(1H、d)、7.23−7.19(2H、m)、3.88(3H、s)、3.31−3.27(1H、m)、1.75−1.25(10H、m).MS:m/z 390.1(M+H+)。
<実施例I−21:4−メトキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−3−(ピリジン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例I−17記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.40(1H、brs)、8.69(1H、t)、8.34−8.30(2H、m)、8.20(1H、dd)、8.00(1H、dd)、7.50(1H、d)、7.29−7.25(2H、m)、3.95(3H、s)、3.45−3.39(4H、m)、3.35(3H、s).MS:m/z 366.1(M+H+)。
<実施例I−22:2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−17記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.43(1H、brs)、8.29(1H、d)、8.21(1H、dd)、8.13−8.10(1H、m)、7.47(1H、d)、7.32(1H、dd)、7.25−7.21(2H、m)、3.92(3H、s)、3.57−3.17(4H、m)、2.34−2.29(4H、m)、2.20(3H、s).MS:m/z 391.1(M+H+)。
<実施例I−23:2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−17記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.40(1H、brs)、8.29(1H、d)、8.22(1H、dd)、7.77−7.74(1H、m)、7.64(1H、dd)、7.48(1H、d)、7.28−7.24(2H、m)、3.91(3H、s)、3.57−3.37(8H、m).
MS:m/z 378.1(M+H+)。
<実施例II>
<実施例II−1:5−クロロ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
ピリジン(5mL)中の5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(167mg、0.69mmol)、キノリン−3−イルアミン(100mg、0.69mmol)、DMAP(10mg、cat.)の混合物を2時間50°Cで撹拌した。LCMSは、反応が完了していることを示した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をDCM(5mL)を用いて粉砕した。ろ過によって懸濁液を集めて、未精製の生成物を得て、これをprep−HPLCによって精製して、浅黄色固体として100mg(42%収率)の5−クロロ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H NMR(CDCl3):δ=8.54(1H、brs)、8.03(1H、s)、7.97(1H、d)、7.80−7.77(2H、m)、7.65(1H、t)、7.58(1H、t)、7.41(1H、d)、7.26(1H、s)、6.96(1H、d)、4.05(3H、s).MS:m/z 295.0(M+H+)。
<実施例II−2:2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.63(1H、brs)、8.70(1H、d)、8.08(1H、d)、7.91−7.85(4H、m)、7.64(1H、t)、7.55(1H、t)、7.40(1H、dd)、3.93(3H、s).MS:m/z 382.9(M+H+)。
<実施例II−3:2−メトキシ−4−メチル−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(CDCl3):δ=8.52(1H、brs)、8.03(1H、s)、7.97(1H、d)、7.75(1H、d)、7.68(1H、d)、7.62(1H、t)、7.52(1H、t)、7.29−7.25(1H、m)、6.78(1H、s)、6.74(1H、d)、4.04(3H、s)、2.32(1H、s).MS:m/z 329.0(M+H+)。
<実施例II−4:2,4−ジメトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.45(1H、brs)、8.66(1H、d)、7.89−7.84(3H、m)、7.75(1H、d)、7.61(1H、t)、7.53(1H、t)、6.62(1H、d)、6.55(1H、dd)、3.85(3H、s)、3.75(1H、s).MS:m/z 345.0(M+H+)。
<実施例II−5:5−シアノ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−6記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.86(1H、brs)、8.70(1H、s)、8.25(1H、s)、8.05(1H、d)、7.97−7.94(3H、m)、7.62(1H、t)、7.55(1H、t)、7.36(1H、dd)、3.95(3H、s).MS:m/z 340.0(M+H+)。
<実施例II−6:4−メトキシ−ビフェニル−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド>
実施例I−7記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.67(1H、brs)、8.70(1H、d)、8.05(1H、d)、7.98(1H、d)、7.90−7.84(3H、m)、7.60−7.53(3H、m)、7.48(1H、t)、7.46(2H、t)、7.37−7.33(1H、m)、7.25(1H、dd)3.89(3H、s).MS:m/z 391.0(M+H+)。
<実施例II−7:5−フラン−3−イル−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.64(1H、brs)、8.70(1H、d)、8.19(1H、s)、7.98−7.94(2H、m)、7.91−7.87(2H、m)、7.76(1H、dd)、7.73(1H、s)、7.62(1H、d)、7.52(1H、d)、7.19(1H、d)、6.93(1H、s)、3.87(3H、s).MS:m/z 381.0(M+H+)。
<実施例II−8:2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−5−チオフェン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.67(1H、brs)、8.70(1H、d)、8.09(1H、s)、8.02−7.98(2H、m)、7.86−7.81(4H、m)、7.63−7.58(2H、m)、7.50(1H、d)、7.20(1H、d)、3.89(3H、s).MS:m/z 397.0(M+H+)。
<実施例II−9:2−メトキシ−5−ピリジン−4−イル−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−10記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.74(1H、brs)、8.72(1H、d)、8.62(2H、d)、8.21(1H、d)、8.04−8.00(2H、m)、7.90−7.86(2H、m)、7.71−7.68(2H、m)、7.61(1H、t)、7.51(1H、t)、7.31(1H、t)、3.93(3H、s).MS:m/z 392.0(M+H+)。
<実施例II−10:4−クロロ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミドンまでの手順は、実施例II−1と同様である。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.82(1H、brs)、8.88(1H、d)、8.04(1H、s)、7.98(1H、s)、7.92−7.88(2H、m)、7.83(1H、t)、7.56(1H、t)、7.51(1H、s)、3.88(3H、s).MS:m/z 428.8(M+H+)。
工程2:THF(3mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.23mmol)の混合物に、BuLi(0.3mL、THF中2.5M)を、−78°Cで液滴で加え、混合物をもう3時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、濃縮することで未精製の生成物を得た。これをprep−HPLCによって精製し、白色固体として40mg(収率:50%)の4−クロロ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.69(1H、brs)、8.88(1H、s)、8.04−7.99(3H、m)、7.81(1H、d)、7.63(1H、t)、7.55(1H、t)、7.29(1H、s)、7.10(1H、d)、3.89(3H、s).MS:m/z 349.0(M+H+)。
<実施例II−11:3−クロロ−4−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−12記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.74(1H、brs)、8.62(1H、d)、8.02(1H、d)、7.97−7.94(2H、m)、7.86(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.65(1H、t)、7.60(1H、t)、7.26(1H、d)、3.93(3H、s).MS:m/z 349.0(M+H+)。
<実施例II−12:3−クロロ−2−メトキシ−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例I−13記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=11.22(1H、brs)、8.77(1H、d)、7.97−7.93(3H、m)、7.77(1H、d)、7.70(1H、t)、7.62−7.59(1H、m)、7.51(1H、t)、7.45(1H、t)、3.91(3H、s).MS:m/z 349.0(M+H+)。
<実施例II−13:メチル4−メトキシ−3−(N−(キノリン−3−イル)スルファモイル)安息香酸塩>
実施例I−14記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.74(1H、brs)、8.67(1H、d)、8.33(1H、d)、8.11(1H、dd)、7.95(1H、d)、7.88(2H、d)、7.63(1H、m)、7.50−7.46(1H、m)、7.31−7.28(1H、m)、3.95(3H、s)、3.81(3H、s).MS:m/z 373.0(M+H+)。
<実施例II−14:4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例I−15記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.69(1H、brs)、8.69(1H、d)、8.37(1H、d)、8.05−8.01(2H、m)、7.96(1H、d)、7.91−7.87(2H、m)、7.63−7.60(1H、m)、7.50−7.47(1H、m)、7.29−7.26(1H、m)、7.23(1H、d)、3.9(3H、s).MS:m/z 358.0(M+H+)。
<実施例II−15:4−メトキシ−N−メチル−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例I−16記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=8.44−8.35(3H、m)、7.84(1H、dd)、7.71(1H、t)、7.55−7.50(2H、m)、7.33−7.29(2H、m)、7.06(1H、d)、7.00(1H、brs)、3.76(3H、s)、2.36(3H、s).MS:m/z 372.0(M+H+)。
<実施例II−16:N−エチル−4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
工程1:THF/H2O(10mL/10mL)中の4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−安息香酸メチルエステル(2.6g、7.0mmol)、LiOH(1.5g、35mmol)の混合物を2時間50°Cで撹拌した。LCMSは、反応が完了していることを示した。THFを真空で蒸発させた。水層をEtOAc(30mLx3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色固体として1.8g(収率:72%)の4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−安息香酸を得た。MS:m/z 357.1(M−−H+)。
工程2:DCM(3mL)中の4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−安息香酸(100mg、0.28mmol)、HATU(127mg、0.34mmol)、DIPEA(72mg、0.56mmol)、および、エチルアミンHCl塩(46mg、0.56mmol)の混合物を、室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をprep−HPLCによって精製し、黄色固体として、30mg(収率:28%)のN−エチル−4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミドを得た。1H NMR(DMSO−d6):δ=10.87(1H、brs)、8.67(1H、d)、8.56(1H、t)、8.33(1H、d)、8.04(1H、dd)、7.95(1H、d)、7.88−7.84(2H、m)、7.61−7.58(1H、m)、7.54−7.51(1H、m)、7.25(1H、d)、3.91(3H、s)、3.24(2H、q)、1.11(3H、t).MS:m/z 386.1(M+H+)。
<実施例II−17:4−メトキシ−N−プロピル−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例II−16に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.68(1H、brs)、8.69(1H、d)、8.60−8.55(1H、m)、8.35(1H、d)、8.03(1H、dd)、7.95(1H、d)、7.88−7.84(2H、m)、7.63(1H、t)、7.54(1H、t)、7.24(1H、d)、3.91(3H、s)、3.16(2H、q)、1.50−1.46(2H、m)、0.86(3H、t).MS:m/z 400.1(M+H+)。
<実施例II−18:4−メトキシ−N−フェニル−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例II−16に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.72(1H、brs)、10.32(1H、brs)、8.71(1H、d)、8.46(1H、d)、8.20(1H、dd)、7.97−7.94(1H、m)、7.88−7.84(2H、m)、7.70−7.66(2H、m)、7.62(1H、m)、7.55−7.52(1H、m)、7.32−7.28(3H、m)、7.10−7.07(1H、m)、3.95(3H、s).MS:m/z 434.1(M+H+)。
<実施例II−19:N−シクロヘキシル−4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例II−16に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.66(1H、brs)、8.69(1H、d)、8.34−8.30(2H、m)、8.04(1H、d)、7.95(1H、d)、7.86−7.82(2H、m)、7.63(1H、t)、7.52(1H、t)、7.21(1H、d)、3.91(3H、s)、3.72−3.68(1H、m)、1.72−1.62(4H、m)、1.57−1.53(1H、m)、1.20−1.16(4H、m)、1.10−1.07(1H、m)。MS:m/z 440.1(M+H+)。
<実施例II−20:4−メトキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例II−16に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.89(1H、brs)、8.70−8.66(2H、m)、8.36(1H、d)、8.08(1H、d)、7.97−7.93(1H、m)、7.88−7.84(2H、m)、7.65−7.62(1H、m)、7.54−7.51(1H、m)、7.26(1H、d)、3.95(3H、s)、3.40−3.32(4H、m)、3.20(3H、s)。MS:m/z 416.1(M+H+)。
<実施例II−21:N−(2−ジメチルアミノ基−エチル)−4−メトキシ−3−(キノリン−3−イルスルファモイル)−ベンズアミド>
実施例II−16に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD):δ=8.70(1H、s)、8.43(1H、d)、8.09−8.04(2H、m)、7.93(1H、d)、7.84(1H、d)、7.70(1H、t)、7.60(1H、t)、7.30(1H、d)、4.08(3H、s)、3.72(2H、t)、3.37(2H、t)、2.96(6H、s).MS:m/z 429.1(M+H+)。
<実施例II−22:2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例II−16に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD):δ=8.77(1H、d)、8.20(1H、d)、8.05(1H、d)、7.98(1H、d)、7.91(1H、d)、7.76−7.73(1H、m)、7.65 −7.62(2H、m)、7.26(1H、d)、4.00(3H、s)、3.60−3.30(8H、m)、2.94(3H、s).MS:m/z 441.1(M+H+)。
<実施例II−23:2−メトキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−N−キノリン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例II−16に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD):δ=8.67(1H、d)、8.13(1H、d)、7.90−7.86(3H、m)、7.70(1H、t)、7.60(2H、m)、7.22(1H、d)、3.98(3H、s)、3.50−2.50(8H、m).MS:m/z 428.1(M+H+)。
<実施例III>
<実施例III−1:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:DMF/H2O(5ml/1ml)中の5−ブロモピリジン−3−アミン(300mg、1.74mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(395mg、2.60mmol)、K2CO3(240mg、5.10mmol)、および、Pd(PPh3)4(197mg、0.17mmol)の混合物を、20分間N2でパージした。その後、混合物を10分間マイクロ波照射下で120°Cで撹拌した。室温まで冷ました後、溶媒を真空で取り除いた。残基をEtOAc(30mL)で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム(DCM/MeOH、1/0−40/1)によって精製し、白色固体として、264mg(収率:44%)の5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−アミンを得た。MS:m/z 201.1(M+H+)。
工程2:ピリジン(2ml)中の5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−アミン(70mg、0.35mmol)、2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニル塩化物(83mg、0.35mmol)、および、DMAP(51mg、0.42mmol)の混合物を、18時間90°Cで加熱した。室温まで冷ました後、溶媒を真空で取り除いた。残基をEtOAc(20mL)で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残基をprep−HPLCによって精製し、灰白色の固体として、25mg(収率:18%)の5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.42(1H、brs)、8.48(1H、s)、8.25(1H、d)、7.65(1H、s)、7.50(2H、d)、7.32(1H、d)、7.17−7.14(2H、m)、7.05(2H、d)、3.81(3H、s)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 401.1(M+H+)。
<実施例III−2:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.65(1H、brs)、8.56(1H、s)、8.29(1H、d)、7.94(1H、d)、8.35(1H、dd)、7.69(1H、s)、7.56(2H、d)、7.22(1H、d)、7.10(2H、d)、3.91(3H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 448.9(M+H+)。
<実施例III−3:5−クロロ−2−メトキシ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.58(1H、brs)、8.50(1H、s)、8.24(1H、s)、7.78(1H、s)、7.66−7.54(2H、m)、7.51(2H、d)、7.23(1H、d)、7.06(2H、d)、3.86(3H、s)、3.80(3H、s).MS:m/z 404.9(M+H+)。
<実施例III−4:N−(5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.41(1H、brs)、8.48(1H、d)、8.24(1H、d)、7.64(1H、t)、7.51−7.31(8H、m)、7.17−7.10(4H、m)、5.16(2H、s)、3.80(3H、s)および3.72(3H、s).MS:m/z 477.1(M+H+)。
<実施例III−5:N−(5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ピリジン−3−イル)−5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.58(1H、brs)、8.52(1H、d)、8.23(1H、d)、7.88(1H、d)、7.80−7.76(1H、m)、7.64(1H、d)、7.51(2H、d)、7.47(2H、d)、7.41(2H、t)、7.35(1H、d)、7.16(1H、d)、7.13(2H、d)、5.17(2H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 525.0(M+H+)。
<実施例III−6:N−(5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=10.56(1H、brs)、8.51(1H、d)、8.24(1H、d)、7.77(1H、d)、7.64−7.53(2H、m)、7.53−7.34(7H、m)、7.24(1H、d)、7.13(2H、d)、5.17(2H、s)、3.86(3H、s).MS:m/z 481.1(M+H+)。
<実施例III−7:N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=9.70(1H、brs)、8.37(1H、d)、8.17(1H、d)、7.57(1H、t)、7.37(2H、d)、7.31(1H、d)、7.13−7.09(2H、m)、6.86(2H、d)、3.78(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 387.0(M+H+)。
<実施例III−8:5−ブロモ−N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=9.71(1H、brs)、8.42(1H、s)、8.16(1H、d)、7.85(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.55(1H、t)、7.37−7.33(2H、m)、7.15(1H、d)、6.84(2H、d)、3.82(3H、s).MS:m/z 434.8(M+H+)。
<実施例III−9:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−ピリミジン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=9.70(1H、brs)、8.37(1H、d)、8.17(1H、d)、7.57(1H、t)、7.37(2H、d)、7.31(1H、d)、7.13−7.09(2H、m)、6.86(2H、d)、3.78(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 391.0(M+H+)。
<実施例III−10:2,5−ジメトキシ−N−(5−p−トリル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.44(1H、brs)、8.49(1H、s)、8.27(1H、d)、7.66(1H、d)、7.45(2H、d)、7.33−7.28(3H、m)、7.17−7.13(2H、m)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s)、2.35(3H、s).MS:m/z 385.0(M+H+)。
<実施例III−11:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−p−トリル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.70(1H、brs)、8.57(1H、s)、8.30(1H、s)、7.90(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.72(1H、d)、7.47(2H、d)、7.32(2H、d)、7.24(1H、d)、3.84(3H、s)、2.35(3H、s).MS:m/z 432.9(M+H+)。
<実施例III−12:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−p−トリル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.67(1H、brs)、8.56(1H、s)、8.29(1H、s)、7.79(1H、s)、7.72(1H、s)、7.67(1H、dd)、7.47(2H、d)、7.31(2H、d)、7.24(1H、d)、3.85(3H、s)、2.35(3H、s).MS:m/z 388.9(M+H+)。
<実施例III−13:2,5−ジメトキシ−N−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.53(1H、brs)、8.59(1H、d)、8.36(1H、d)、7.87(2H、d)、7.82−7.75(3H、m)、7.32(1H、d)、7.18−7.13(2H、m)、3.79(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 439.0(M+H+)。
<実施例III−14:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.68(1H、brs)、8.63(1H、s)、8.36(1H、s)、7.91−7.75(7H、m)、7.18(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 486.8(M+H+)。
<実施例III−15:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.68(1H、brs)、8.62(1H、s)、8.36(1H、d)、7.89−7.76(6H、m)、7.67(1H、dd)、7.24(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 442.9(M+H+)。
<実施例III−16:N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.47(1H、brs)、8.50(1H、s)、8.29(1H、s)、7.68(1H、s)、7.61(2H、dd)、7.37−7.30(3H、m)、7.17−7.13(2H、m)、3.79(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 389.0(M+H+)。
<実施例III−17:5−ブロモ−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.62(1H、brs)、8.53(1H、s)、8.28(1H、d)、7.89(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.68−7.60(3H、m)、7.34(2H、t)、7.18(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 436.9(M+H+)。
<実施例III−18:5−クロロ−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.57(1H、brs)、8.53(1H、s)、8.29(1H、s)、7.78(1H、s)、7.68−7.60(4H、m)、7.34(2H、t)、7.23(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 392.9(M+H+)。
<実施例III−19:N−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.49(1H、brs)、8.53(1H、s)、8.31(1H、s)、7.70(1H、s)、7.63−7.52(4H、m)、7.32(1H、d)、7.15−7.13(2H、m)、3.79(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 404.9(M+H+)。
<実施例III−20:5−ブロモ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.65(1H、brs)、8.55(1H、s)、8.30(1H、s)、7.89(1H、s)、7.78(1H、dd)、7.69(1H、s)、7.63−7.54(3H、m)、7.17(2H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 452.8(M+H+)。
<実施例III−21:5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.61(1H、brs)、8.56(1H、s)、8.30(1H、s)、7.78(1H、s)、7.77−7.54(6H、m)、7.23(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 408.9(M+H+)。
<実施例III−22:N−[5−(4−ブロモ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.46(1H、s)、8.52(1H、d)、8.32(1H、d)、7.71−7.69(3H、m)、7.53(2H、dd)、7.31(1H、d)、7.19−7.12(2H、m)、3.79(3H、s)および3.72(3H、s).MS:m/z 448.7(M+H+)。
<実施例III−23:5−ブロモ−N−[5−(4−ブロモ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.61(1H、s)、8.56(1H、d)、8.31(1H、d)、7.88(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.71−7.69(3H、m)、7.54(2H、dd)、7.18(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 496.7(M+H+)。
<実施例III−24:N−[5−(4−ブロモ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.60(1H、brs)、8.56(1H、d)、8.31(1H、d)、7.78(1H、d)、7.68−7.71(4H、m)、7.54(2H、d)、7.24(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 452.8(M+H+)。
<実施例III−25:N−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.48(1H、brs)、8.52(1H、s)、8.30(1H、d)、7.70(1H、s)、7.57−7.42(6H、m)、7.32(1H、d)、7.18−7.11(1H、m)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 371.0(M+H+)。
<実施例III−26:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.65(1H、brs)、8.54(1H、d)、8.29(1H、d)、7.89(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.69(1H、t)、7.58−7.43(5H、m)、7.18(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 418.9(M+H+)。
<実施例III−27:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.63(1H、brs)、8.55(1H、d)、8.30(1H、d)、7.79(1H、d)、7.71−7.65(7H、m)、7.24(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 374.9(M+H+)。
<実施例III−28:4−[5−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸メチルエステル>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.52(1H、brs)、8.59(1H、d)、8.34(1H、d)、8.06(2H、d)、7.78−7.71(3H、d)、7.32(1H、d)、7.20−7.11(2H、m)、3.88(3H、s)、3.79(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 429.0(M+H+)。
<実施例III−29:4−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸メチルエステル>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.71(1H、brs)、8.62(1H、s)、8.35(1H、s)、8.07(2H、d)、7.91(1H、d)、7.81−7.72(4H、m)、7.18(1H、d)、3.89(3H、s)、3.84(3H、s).MS:m/z 476.9(M+H+)。
<実施例III−30:4−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸メチルエステル>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.69(1H、brs)、8.63(1H、s)、8.35(1H、s)、8.06(2H、d)、7.81−7.72(4H、m)、7.67(1H、dd)、7.24(1H、d)、3.89(3H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 432.9(M+H+)。
<実施例III−31:N−(5−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.56(1H、brs)、8.60(1H、s)、8.36(1H、d)、7.97(2H、d)、7.80−7.76(3H、m)、7.32(1H、d)、7.20−7.11(2H、m)、3.79(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 396.0(M+H+)。
<実施例III−32:5−ブロモ−N−(5−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.70(1H、brs)、8.63(1H、d)、8.35(1H、d)、7.98(2H、d)、7.89(1H、d)、7.82−7.75(4H、m)、7.18(1H、d)、3.83(3H、s).MS:m/z 443.9(M+H+)。
<実施例III−33:5−クロロ−N−(5−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.68(1H、brs)、8.64(1H、s)、8.36(1H、d)、7.97(2H、d)、7.82−7.76(4H、m)、7.67(1H、dd)、7.24(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 399.9(M+H+)。
<実施例III−34:2,5−ジメトキシ−N−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.39(1H、brs)、8.29(1H、d)、8.26(1H、d)、7.61(1H、t)、7.39(1H、d)、7.29(1H、d)、7.12−7.23(4H、m)、7.04(1H、t)、3.81(3H、s)、3.72(6H、d).MS:m/z 401.0(M+H+)。
<実施例III−35:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.54(1H、brs)、8.31(1H、s)、8.25(1H、d)、7.86(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.61(1H、s)、7.39(1H、t)、7.22(2H、t)、7.14(1H、d)、7.06(1H、d)、3.87(3H、s)、3.74(3H、s).MS:m/z 448.9(M+H+)。
<実施例III−36:5−クロロ−2−メトキシ−N−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.54(1H、brs)、8.32(1H、d)、8.26(1H、d)、7.75(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.62(1H、t)、7.42−7.38(1H、m)、7.38−7.23(2H、m)、7.13(1H、d)、7.05(1H、t)、3.87(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 448.9(M+H+)。
<実施例III−37:2,5−ジメトキシ−N−(5−(o−トリル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.45(1H、brs)、8.31(1H、d)、8.18(1H、d)、7.41(1H、d)、7.33−7.26(4H、m)、7.20−7.10(3H、m)、3.81(3H、s)、3.72(3H、s)、2.04(3H、s).MS:m/z 385.0(M+H+)。
<実施例III−38:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(o−トリル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.61(1H、brs)、8.30(1H、d)、8.20(1H、d)、7.85−7.77(2H、m)、7.41(1H、t)、7.34−7.24(3H、m)、7.19(1H、d)、7.12(1H、d)、3.87(3H、s)、2.06(3H、s).MS:m/z 432.9(M+H+)。
<実施例III−39:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.61(1H、brs)、8.30(1H、s)、8.19(1H、s)、7.74(1H、d)、7.71−7.65(1H、m)、7.40(1H、s)、7.32−7.22(4H、m)、7.12(1H、d)、3.87(3H、s)、2.05(3H、s).MS:m/z 389.0(M+H+)。
<実施例III−40:N−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.50(1H、brs)、8.35(1H、d)、8.24(1H、d)、7.61−7.55(2H、m)、7.47−7.33(2H、m)、7.37(1H、t)、7.29(1H、d)、7.18−7.12(2H、m)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 404.9(M+H+)。
<実施例III−41:5−ブロモ−N−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.67(1H、brs)、8.35(1H、d)、8.27(1H、d)、7.85(1H、s)、7.79(1H、dd)、7.61−7.36(5H、m)、7.19(1H、d)、3.87(3H、s).MS:m/z 452.8(M+H+)。
<実施例III−42:5−クロロ−N−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.67(1H、brs)、8.34(1H、d)、8.25(1H、d)、7.74(1H、d)、7.70−7.37(6H、m)、7.24(1H、d)、3.87(3H、s).MS:m/z 408.9(M+H+)。
<実施例III−43:2,5−ジメトキシ−N−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.50(1H、brs)、8.35(1H、d)、8.13(1H、s)、7.85(1H、d)、7.75(1H、t)、7.68(1H、t)、7.44(1H、s)、7.35(1H、d)、7.25(1H、d)、7.17(1H、d)、7.13(1H、d)、3.80(3H、s)、3.70(3H、s).MS:m/z 439.0(M+H+)。
<実施例III−44:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.66(1H、brs)、8.35(1H、d)、8.17(1H、s)、7.88−7.66(5H、m)、7.44(1H、s)、7.37(1H、d)、7.18(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 486.9(M+H+)。
<実施例III−45:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.66(1H、brs)、8.37(1H、s)、8.18(1H、s)、7.85(1H、d)、7.78−7.64(4H、m)、7.45(1H、s)、7.37(1H、d)、7.24(1H、d)、3.870(3H、s).MS:m/z 442.9(M+H+)。
<実施例III−46:2,5−ジメトキシ−N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=10.47(1H、brs)、8.52(1H、d)、8.30(1H、d)、7.67(1H、d)、7.41(1H、t)、7.33(1H、d)、7.06−7.20(4H、m)、6.99(1H、dd)、3.81(6H、d)、3.72(3H、s).MS:m/z 401.0(M+H+)。
<実施例III−47:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=10.61(1H、brs)、8.55(1H、d)、8.30(1H、d)、7.88(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.67(1H、t)、7.41(1H、d)、7.19(1H、d)、7.09(2H、t)、7.00(1H、dd)、3.85(3H、s)、3.82(3H、s).MS:m/z 448.9(M+H+)。
<実施例III−48:5−クロロ−2−メトキシ−N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=10.60(1H、brs)、8.56(1H、d)、8.30(1H、d)、7.78(1H、d)、7.66−7.69(2H、m)、7.42(1H、t)、7.25(1H、d)、7.12(2H、t)、7.01(1H、dd)、3.86(3H、s)および3.82(3H、s).MS:m/z 404.9(M+H+)。
<実施例III−49:2,5−ジメトキシ−N−(5−m−トリル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.47(1H、brs)、8.47(1H、d)、8.28(1H、d)、7.66(1H、d)、7.39−7.32(4H、m)、7.27−7.13(3H、m)、3.80(3H、s)、3.73(3H、s)、2.37(3H、s).MS:m/z 385.0(M+H+)。
<実施例III−50:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−m−トリル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.63(1H、brs)、8.52(1H、d)、8.29(1H、d)、7.91(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.66(1H、t)、7.40−7.34(3H、m)、7.26−7.16(2H、m)、3.85(3H、s)、2.38(3H、s).MS:m/z 432.9(M+H+)。
<実施例III−51:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−m−トリル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.62(1H、brs)、8.52(1H、d)、8.28(1H、d)、7.80(1H、d)、7.71−7.65(2H、m)、7.39−7.34(3H、m)、7.26−7.23(2H、m)、3.86(3H、s)、2.38(3H、s).MS:m/z 389.0(M+H+)。
<実施例III−52:N−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.53(1H、brs)、8.56(1H、s)、8.33(1H、d)、7.72(1H、s)、7.62(1H、s)、7.53−7.51(3H、m)、7.33(1H、d)、7.19−7.12(2H、m)、3.79(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 405.0(M+H+)。
<実施例III−53:5−ブロモ−N−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.64(1H、brs)、8.58(1H、d)、8.32(1H、d)、7.90(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.70(1H、t)、7.65(1H、s)、7.56−7.50(3H、m)、7.18(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 452.8(M+H+)。
<実施例III−54:5−クロロ−N−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.64(1H、brs)、8.58(1H、d)、8.32(1H、d)、7.79(1H、d)、7.72−7.63(3H、m)、7.55−7.50(3H、m)、7.24(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 408.9(M+H+)。
<実施例III−55:N−(5−(2,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.33(1H、brs)、8.25(1H、d)、8.21(1H、d)、7.58(1H、d)、7.28(1H、d)、7.14−7.18(3H、m)、6.66(1H、d)、6.62(1H、dd)、3.81(3H、s)、3.80(3H、s)、3.72(6H、d).MS:m/z 431.0(M+H+)。
<実施例III−56:5−ブロモ−N−(5−(2,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.50(1H、brs)、8.28(1H、d)、8.20(1H、d)、7.84(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.58(1H、s)、7.22−7.15(2H、m)、6.67(1H、d)、6.65−6.60(1H、m)、3.87(3H、s)、3.81(3H、s)、3.76(3H、s).MS:m/z 478.9(M+H+)。
<実施例III−57:5−クロロ−N−(5−(2,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.51(1H、brs)、8.27(1H、d)、8.21(1H、d)、7.74(1H、d)、7.68(1H、dd)、7.58(1H、t)、7.26(1H、d)、7.17(1H、d)、6.67(1H、d)、6.63(1H、dd)、3.87(3H、s)、3.80(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 434.9(M+H+)。
<実施例III−58:N−([2,3’−ビピリジン]−5’−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
工程1および2:5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミン(1.0g、5.8mmol)、bis(ピナコラート(pinacolato))ジボロン(diboron)(1.46g、5.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg)、AcOK(1.1g、11.4mmol)を、4時間N2下で100°Cで、1,4−ジオキサン(15mL)中で撹拌した。室温まで冷ました後、混合物に、2−ブロモ−ピリジン(0.91g、5.7mmol)、Cs2CO3(7.4g、22.8mmol)、Pd(PPh3)4(200mg)、水(3mL)を加えた。その後、混合物を2時間N2下で100°Cに加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。残基を水に溶かし、水相をEtOAc(30mLx3)で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥させ、減圧下で乾燥状態になるまで濃縮した。未精製のものをシリカゲルカラム(DCM/MeOH、20/1)で精製して、300mg(2工程収率:30%)の[2,3’]ビピリジニル(Bipyridinyl)−5’−イルアミンを得た。MS:m/z 172.0(M+H+)。
工程3:実施例III−1に記載のようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=10.48(1H、brs)、8.87(1H、s)、8.69(1H、d)、8.36(1H、s)、8.22(1H、s)、7.91−7.95(2H、m)、7.32−7.43(2H、m)、7.13−7.14(2H、m)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 372.1(M+H+)。
<実施例III−59:N−([2,3’−ビピリジン]−5’−イル)−5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=10.63(1H、brs)、8.91(1H、s)、8.71(1H、d)、8.37(1H、s)、8.22(1H、s)、7.98−7.75(4H、m)、7.41−7.44(1H、m)、7.17(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 420.1(M+H+)。
<実施例III−60:N−([2,3’−ビピリジン]−5’−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz):δ=10.62(1H、brs)、8.90(1H、s)、8.70(1H、d)、8.36(1H、s)、8.21(1H、s)、7.98−7.89(2H、m)、7.76(1H、d)、7.66−7.64(1H、m)、7.40−7.44(1H、m)、7.22−7.24(1H、m)、3.85(3H、s).MS:m/z 376.0(M+H+)。
<実施例III−61:N−([3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.54(1H、brs)、8.77(1H、d)、8.63(1H、dd)、8.58(1H、d)、8.35(1H、d)、8.00(1H、dt)、7.74(1H、t)、7.53(1H、dd)、7.33(1H、d)、7.20−7.12(2H、m)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 372.0(M+H+)。
<実施例III−62:N−([3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.68(1H、brs)、8.80(1H、s)、8.64(1H、d)、8.62(1H、s)、8.35(1H、d)、8.01(1H、d)、7.90(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.74(1H、s)、7.56−7.50(1H、m)、7.18(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 419.9(M+H+)。
<実施例III−63:N−([3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.68(1H、brs)、8.80(1H、d)、8.62(1H、dd)、8.60(1H、dd)、8.34(1H、d)、8.01(1H、dt)、7.75(2H、dd)、7.67(1H、dd)、7.55−7.50(1H、m)、7.24(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 375.9(M+H+)。
<実施例III−64:N−([3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.58、8.69−8.64(3H、m)、8.38(1H、s)、7.81(1H、s)、7.63−7.60(2H、m)、7.33(1H、s)、7.20−7.12(2H、m)、3.79(3H、s)、3.72(3H、s)(1H、brs)。MS:m/z 372.0(M+H+)。
<実施例III−65:N−([3,4’−ビピリジン]−5−イル)−5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているようにこの化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400HMz):δ=10.72(1H、brs)、8.72−8.65(3H、m)、8.38(1H、d)、7.91(1H、d)、7.81−7.77(2H、m)、7.63(2H、dd)、7.18(1H、d)、3.84(3H、s)。MS:m/z 419.9(M+H+)。
<実施例III−66:N−([3,4’−ビピリジン]−5−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.76(1H、brs)、8.82(2H、d)、8.76(1H、d)、8.42(1H、d)、7.92−7.88(3H、m)、7.80(1H、d)、7.68(1H、dd)、7.24(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 375.9(M+H+)。
<実施例III−67:N−(5−(フラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.49(1H、brs)、8.59(1H、d)、8.20(1H、d)、7.84(1H、d)、7.74(1H、t)、7.31(1H、d)、7.16−7.04(3H、m)、6.63(1H、dd)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 360.9(M+H+)。
<実施例III−68:5−ブロモ−N−(5−(フラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.63(1H、brs)、8.63(1H、d)、8.19(1H、d)、7.72−7.87(4H、m)、7.18(1H、d)、7.17(1H、d)、6.64(1H、dd)、3.85(3H、s).MS:m/z 408.8(M+H+)。
<実施例III−69:5−クロロ−N−(5−(フラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.63(1H、brs)、8.63(1H、d)、8.19(1H、d)、7.84(1H、d)、7.76−7.65(3H、m)、7.24(1H、d)、7.07(1H、d)、6.64(1H、dd)、3.85(3H、s).MS:m/z 364.9(M+H+)。
<実施例III−70:N−(5−(フラン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.36(1H、brs)、8.51(1H、d)、8.22(1H、s)、8.16(1H、d)、7.80(1H、s)、7.62(1H、t)、7.31(1H、d)、7.19−7.10(2H、m)、6.88(1H、s)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 361.0(M+H+)。
<実施例III−71:5−ブロモ−N−(5−(フラン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.51(1H、brs)、8.54(1H、s)、8.24(1H、s)、8.15(1H、d)、7.87(1H、d)、7.81−7.60(2H、m)、7.61(1H、s)、7.18(1H、d)、6.90(1H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 408.9(M+H+)。
<実施例III−72:5−クロロ−N−(5−(フラン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.51(1H、brs)、8.54(1H、d)、8.24(1H、s)、8.16(1H、d)、7.81−7.75(2H、m)、7.68−7.61(2H、m)、7.24(1H、d)、6.90(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 364.9(M+H+)。
<実施例III−73:2,5−ジメトキシ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.51(1H、brs)、8.54(1H、d)、8.24(1H、s)、8.16(1H、d)、7.81−7.75(2H、m)、7.68−7.61(2H、m)、7.24(1H、d)、6.90(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 364.9(M+H+)。
<実施例III−74:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.64(1H、brs)、8.60(1H、d)、8.22(1H、d)、7.89(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.68−7.62(2H、m)、7.56(1H、dd)、7.20−7.17(2H、m)、3.86(3H、s).MS:m/z 424.8(M+H+)。
<実施例III−75:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.63(1H、brs)、8.60(1H、d)、8.22(1H、d)、7.78(1H、d)、7.69−7.64(3H、m)、7.55(1H、dd)、7.24(1H、d)、7.18(1H、dd)、3.86(3H、s).MS:m/z 380.9(M+H+)。
<実施例III−76:2,5−ジメトキシ−N−(5−(チオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.39(1H、brs)、8.60(1H、s)、8.21(1H、s)、7.91(1H、s)、7.73−7.68(2H、m)、7.45(1H、d)、7.31(1H、d)、7.16−7.13(2H、m)、3.80(3H、s)、3.71(3H、s).MS:m/z 377.0(M+H+)。
<実施例III−77:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(チオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.54(1H、brs)、8.63(1H、s)、8.21(1H、s)、7.93(1H、s)、7.87(1H、d)、7.80−7.72(3H、m)、7.47(1H、d)、7.18(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 424.9(M+H+)。
<実施例III−78:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(チオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.55(1H、brs)、8.63(1H、s)、8.21(1H、s)、7.93(1H、d)、7.78−7.63(4H、m)、7.47(1H、d)、7.23(1H、d)、3.87(3H、s).MS:m/z 380.9(M+H+)。
<実施例III−79:2,5−ジメトキシ−N−(5−(チアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
工程1:5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(1.25g、5.7mmol)、2−ブロモ−チアゾール(923mg、5.7mmol)、Cs2CO3(7.4g、22.8mmol)、Pd(PPh3)4(200mg)を、100℃N2下で4時間、1,4−ジオキサン(15mL)および水(3mL)中で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、水相をEtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。未精製のものをシリカゲルカラム(DCM/MeOH、20/1)を通して精製し、350mgの5−チアゾール−2−イル−ピリジン−3−イルアミン(収率:35%)を得た。MS:m/z 177.9(M+H+)。
工程2:実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz)):δ=10.65(1H、brs)、8.87(1H、d)、8.39(1H、d)、8.06(1H、t)、7.99(1H、d)、7.89(1H、d)、7.34(1H、d)、7.17−7.11(2H、m)、3.79(3H、s)、3.78(3H、s).MS:m/z 378.0(M+H+)。
<実施例III−80:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.76(1H、brs)、8.78(1H、s)、8.40(1H、s)、8.05−8.00(2H、m)、7.91−7.87(2H、m)、7.79−7.77(1H、m)、7.18(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 425.9(M+H+)。
<実施例III−81:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物は準備された。
1H NMR(DMSO−d6(400HMz)):δ=10.78(1H、brs)、8.79(1H、s)、8.41(1H、s)、8.07−8.01(2H、m)、7.92(1H、s)、7.80(1H、s)、7.69−7.67(1H、m)、7.25(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 382.0(M+H+)。
<実施例III−82:2,5−ジメトキシ−N−(5−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.45(1H、brs)、9.24(1H、d)、8.81(1H、d)、8.29−8.27(2H、m)、8.11(1H、t)、7.31(1H、d)、7.17−7.12(2H、m)、3.80(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 378.0(M+H+)。
<実施例III−83:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.58(1H、brs)、9.25(1H、d)、8.85(1H、s)、8.31(1H、s)、8.27(1H、d)、8.10(1H、s)、7.85(1H、d)、7.78−7.75(1H、m)、7.17(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 425.9(M+H+)。
<実施例III−84:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.59(1H、brs)、9.25(1H、d)、8.85(1H、d)、8.31(1H、d)、8.27(1H、d)、8.11(1H、t)、7.75(1H、d)、7.65(1H、dd)、7.23(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 382.0(M+H+)。
<実施例III−85:2,5−ジメトキシ−N−(5−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.53(1H、brs)、9.17(1H、s)、8.60(1H、s)、8.33(1H、s)、8.27(1H、d)、7.66(1H、s)、7.33(1H、d)、7.18−7.10(2H、m)、3.79(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 378.0(M+H+)。
<実施例III−86:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.67(1H、brs)、9.19(1H、s)、8.64(1H、d)、8.35(1H、s)、8.27(1H、d)、7.89(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.66(1H、t)、7.18(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 425.9(M+H+)。
<実施例III−87:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400HMz):δ=10.67(1H、brs)、9.18(1H、s)、8.63(1H、s)、8.34(1H、d)、8.27(1H、d)、7.79(1H、d)、7.69−7.65(2H、m)、7.23(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 382.0(M+H+)。
<実施例III−88:2,5−ジメトキシ−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400MHz):δ=10.30(1H、brs)、8.45(1H、d)、8.16(1H、s)、8.10(1H、d)、7.80(1H、s)、7.58(1H、t)、7.30(1H、d)、7.15−7.11(2H、m)、3.86(3H、s)、3.80(3H、s)、3.71(3H、s).MS:m/z 375.1(M+H+)。
<実施例III−89:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400MHz):δ=10.45(1H、brs)、8.49(1H、d)、8.17(1H、s)、8.09(1H、d)、7.87−7.76(3H、m)、7.57(1H、t)、7.18(1H、d)、3.87(3H、s)、3.86(3H、s).MS:m/z 423.0(M+H+)。
<実施例III−90:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO、400MHz):δ=10.45(1H、brs)、8.49(1H、d)、8.17(1H、s)、8.09(1H、d)、7.82(1H、s)、7.66(1H、d)、7.65(1H、dd)、7.57(1H、t)、7.23(1H、d)、3.87(3H、s).MS:m/z 379.0(M+H+)。
<実施例III−91:2,5−ジメトキシ−N−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.60(1H、brs)、9.14(1H、s)、8.93(2H、d)、8.50−8.43(2H、m)、7.52(1H、t)、7.33(1H、d)、7.16−7.12(2H、m)、3.79(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 373.0(M+H+)。
<実施例III−92:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.71(1H、brs)、9.17(1H、d)、8.95(2H、d)、8.48(1H、t)、8.44(1H、d)、7.87(1H、d)、7.78−7.75(1H、m)、7.53(1H、t)、7.17(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 421.0(M+H+)。
<実施例III−93:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.72(1H、brs)、9.17(1H、d)、8.95(2H、d)、8.48(1H、t)、8.45(1H、d)、7.76(1H、d)、7.65(1H、dd)、7.53(1H、t)、7.23(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 377.0(M+H+)。
<実施例III−94:2,5−ジメトキシ−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.59(1H、brs)、9.26(1H、s)、8.97(1H、s)、8.77(1H、s)、8.69(1H、s)、8.43(1H、s)、8.25(1H、s)、7.34(1H、s)、7.12−7.18(2H、m)、3.80(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 373.0(M+H+)。
<実施例III−95:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.73(1H、s)、9.28(1H、s)、9.02(1H、s)、8.79−8.78(1H、m)、8.70(1H、s)、8.43(1H、s)、8.24(1H、s)、7.89(1H、s)、7.77−7.80(1H、m)、7.17(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 421.0(M+H+)。
<実施例III−96:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例III−79に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.74(1H、brs)、9.29(1H、s)、9.02(1H、s)、8.79−8.70(2H、m)、8.45(1H、s)、8.26(1H、s)、7.66−7.80(2H、m)、7.24−7.26(1H、m)、3.87(3H、s).MS:m/z 377.0(M+H+)。
実施例IV
<実施例IV−1:メチル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
ピリジン(5mL)中のメチル5−アミノニコチナート(100mg、0.66mmol)の溶液に、5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル塩化物(186mg、0.66mmol)およびDMAP(10mg、0.08mmol)を加え、その混合物を60℃で一晩加熱した。LC−MSは、反応が完了していたことを示した。結果として生じた混合物を真空内で濃縮し、残留物をメタノールとともに超音波で粉砕し、白い固体として87mgのメチル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート(収率:33%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.82(1H、brs)、8.74(1H、d)、8.52(1H、d)、8.00(1H、d)、7.87(1H、d)、7.80(1H、d)、7.18(1H、d)、3.86(3H、s)、3.80(3H、s).MS:m/z 401.0(M+H+)。
<実施例IV−2:エチル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.82(1H、brs)、8.73(1H、s)、8.53(1H、s)、7.98(1H、s)、7.87(1H、s)、7.80(1H、d)、7.18(1H、d)、4.32(2H、q)、3.81(3H、s)、1.31(3H、t).MS:m/z 414.9(M+H+)。
<実施例IV−3:プロピル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.83(1H、brs)、8.73(1H、d)、8.54(1H、d)、7.99(1H、s)、7.87(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.18(1H、d)、4.25−4.21(2H、m)、3.82(3H、s)、1.74−1.68(2H、m)、0.96(2H、t).MS:m/z 429.0(M+H+)。
<実施例IV−4:シクロヘキシル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
工程1:THF(20mL)中のメチル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート(1g、2.5mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M、10mL)を加えた。その後3時間60℃で加熱した。TLCは、反応が完了していたことを示した。THFを除去するために、その溶液を真空内で濃縮した。残りの水相を2N HClでpH=2に調整した(pidified)。結果として生じた固体をろ過し、白い固体として0.95gの5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチン酸(収率:98%)を得た。
工程2:シクロヘキサノール(5mL)中の5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチン酸(80mg、0.21mmol)の溶液に、SOCl2(0.2mL)を加えた。その後一晩還流した。LC−MSは、反応が完了していたことを示した。シクロヘキサノールを除去するために結果物を真空内で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化させ、白い固体として54mgのシクロヘキシル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート(収率:55%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.84(1H、brs)、8.73(1H、d)、8.54(1H、d)、7.98(1H、t)、7.87(1H、d)、7.81(1H、dd)、7.18(1H、d)、4.96−4.92(1H、m)、3.83(3H、s)、1.84−1.62(4H、m)、1.58−1.34(6H、m).MS:m/z 469.0(M+H+)。
<実施例IV−5:フェニル5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.90(1H、brs)、8.93(1H、s)、8.61(1H、d)、8.13(1H、s)、7.89(1H、d)、7.82(1H、d)、7.48(2H、t)、7.36−7.30(3H、m)、7.20(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 463.0(M+H+)。
<実施例IV−6:メチル5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.82(1H、brs)、8.73(1H、s)、8.54(1H、d)、7.99(1H、s)、7.77(1H、d)、7.68(1H、dd)、7.23(1H、d)、3.86(3H、s)、3.82(3H、s).MS:m/z 356.1(M+H+)。
<実施例IV−7:エチル5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.83(1H、brs)、8.74(1H、d)、8.52(1H、d)、7.98(1H、s)、7.77(1H、d)、7.68(1H、dd)、7.23(1H、d)、4.33−4.29(2H、m)、3.82(3H、s)、1.31(2H、t).MS:m/z 371.0(M+H+)。
<実施例IV−8:プロピル5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.84(1H、brs)、8.74(1H、d)、8.54(1H、d)、7.99(1H、t)、7.77(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.23(1H、d)、4.23(2H、t)、3.82(3H、s)、1.75−1.67(2H、m)、0.96(2H、t).MS:m/z 385.0(M+H+)。
<実施例IV−9:シクロヘキシル5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.84(1H、brs)、8.74−8.73(1H、d)、8.55−8.54(1H、d)、7.99(1H、s)、7.78−7.77(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.26−7.24(1H、d)、4.97−4.93(1H、m)、3.84(3H、s)、1.86−1.83(2H、m)、1.73−1.67(2H、m)、1.58−1.35(6H、m)。MS:m/z 425.1(M+H+)。
<実施例IV−10:フェニル5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.90(1H、brs)、8.92(1H、s)、8.62(1H、d)、8.13(1H、s)、7.80(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.52−7.45(2H、m)、7.35−7.25(4H、m)、3.85(3H、s).MS:m/z 419.0(M+H+)。
<実施例IV−11:メチル5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.70(1H、brs)、8.71(1H、d)、8.53(1H、d)、8.01(1H、t)、7.32(1H、d)、7.22−7.12(2H、m)、3.86(3H、s)、3.76(3H、s)、3.74(3H、s).MS:m/z 353.1(M+H+)。
<実施例IV−12:エチル5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.70(1H、brs)、8.71(1H、d)、8.54(1H、d)、7.99(1H、t)、7.32(1H、d)、7.19−7.12(2H、m)、4.32(2H、q)、3.77(3H、s)、3.74(3H、s)、1.31(3H、t).MS:m/z 367.1(M+H+)。
<実施例IV−13:プロピル5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.69(1H、s)、8.70(1H、s)、8.53−8.52(1H、d)、7.99(1H、s)、7.31−7.30(1H、d)、7.20−7.12(2H、m)、4.24−4.21(2H、t)、3.76(3H、s)、3.73(3H、s)、1.72−1.67(2H、m)、0.96−0.92(3H、t)ppm MS:m/z 381(M+H+)
<実施例IV−14:シクロヘキシル5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.69(1H、brs)、8.70(1H、s)、8.54(1H、d)、7.99(1H、s)、7.33(1H、d)、7.19−7.15(2H、m)、4.97−4.92(1H、m)、3.78(3H、s)、3.74(3H、s)、1.88−1.82(2H、m)、1.72−1.64(2H、m)、1.55−1.36(6H、m).MS:m/z 421.2(M+H+)。
<実施例IV−15:フェニル5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.78(1H、brs)、8.89(1H、d)、8.61(1H、d)、8.13(1H、d)、7.48(2H、t)、7.35−7.27(4H、m)、7.22−7.15(2H、m)、3.79(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 415.1(M+H+)。
<実施例IV−16:5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N‐メチルニコチンアミド>
工程1:メタノール(100mL)中の5−アミノ−ニコチン酸(10.0g、72.5mmol)の攪拌された溶液に、SOCl2(10.4g、86.9mmol)を0℃で滴下的に加えた。その混合物を室温に温め、その後16時間還流した。その混合物を冷却し、真空内で濃縮し、残留物を水(200mL)で希釈した。その混合物をNaHCO3水溶液でpH=7に中和した。水性の混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで真空内で濃縮し、白い固体として9.5gの5−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(収率:86%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.24(1H、d)、8.12(1H、d)、7.42(1H、dd)、5.65(2H、brs)、3.84(3H、s).
工程2:撹拌されたHSO3Cl(100g)に、1−ブロモ−4−メトキシ−ベンゼン(15.0g、80.6mmol)を25℃で滴下的に加えた。その混合物を16時間この温度で撹拌した。その混合物を氷水(1L)へ滴下的に注ぎ、結果として生じた固体をろ過した。固体を乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として17.3gの5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(収率:75%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.77(1H、d)、7.47(1H、dd)、6.96(1H、d)、3.76(3H、s).
工程3:ピリジン(60mL)中の5−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(6.5g、42.8mmol)および5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(15.8g、55.6mmol)の撹拌された混合物に、DMAP(260mg、2.14mmol)を加えた。その混合物を17時間80℃で撹拌した。その混合物を冷却し、乾燥するまで真空内で濃縮した。残留物をMeOH(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。懸濁した個体をろ過し、メタノール(50mL)で洗浄し、乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として12.1gの5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(収率:70%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.86(1H、brs)、8.80(1H、s)、8.59(1H、d)、8.06(1H、s)、7.93(1H、d)、7.85(1H、dd)、7.24(1H、d)、3.92(3H、s)、3.86(3H、s).
工程4:メチルアミンエタノール溶液(30−33%、30mL)の溶液に、5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(2.0g、5mmol)を加えた。その混合物を17時間80°Cで撹拌し、冷却し、乾燥するまで真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOHまで=20/1)で精製し、白い固体を得た。固体をメタノール(10mL)で洗浄し、乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として1.2gの5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−メチル−ニコチン酸アミド(収率:60%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.62(1H、brs)、8.61−8.65(2H、m)、8.40(1H、d)、7.89(1H、dd)、7.83(1H、d)、7.77(1H、dd)、7.17(1H、d)、3.82(3H、s)、2.77(3H、d)。MS:m/z 400.0(M+H+)。
<実施例IV−17:5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸アミド>
水酸化アンモニウム(28−29%、60mL)の溶液に、5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(10.0g、25mmol)を加えた。その混合物を16時間80℃で撹拌し、冷却し、濃縮して白い固体を得た。固体をメタノール(20mL×2)で洗浄し、乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として8.2gの5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸アミド(収率:85%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.62(1H、brs)、8.70(1H、d)、8.41(1H、d)、8.13(1H、brs)、7.91(1H、s)、7.83(1H、d)、7.77(1H、dd)、7.61(1H、brs)、7.17(1H、d)、3.82(3H、s).MS:m/z 385.9(M+H+)。
<実施例IV−18:5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−エチルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.65(1H、brs)、8.68−8.64(2H、m)、8.40(1H、d)、7.88(1H、s)、7.84(1H、s)、7.78(1H、d)、7.18(1H、d)、3.82(3H、s)、3.27−3.24(2H、m)、1.12−1.08(3H、t)。MS:m/z 414.1(M+H+)。
<実施例IV−19:5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−プロピルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.64(1H、brs)、8.66−8.63(2H、m)、8.47(1H、s)、7.87−7.83(3H、m)、7.18(1H、s)、3.81(3H、s)、3.21−3.17(2H、m)、1.53−1.49(2H、m)、0.89−0.82(3H、m)。MS:m/z 427.1(M+H+)
<実施例IV−20:5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−シクロヘキシルニコチンアミド)
DMF(5mL)中の5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチン酸(80mg、0.21mmol)の溶液に、DIEA(21mg、0.21mmol)、シクロヘキシルアミン(20mg、0.21mmol)およびHATU(80mg、0.21mmol)を加え、その後室温で4時間撹拌した。LC−MSは反応が完了したことを示した。ほとんどのDMFを除去するために、結果物を真空内で濃縮し、残留物をメタノールから再結晶化し、白い固体として50mgの5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−シクロヘキシルニコチンアミド(収率:51%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.62(1H、brs)、8.66(1H、s)、8.44−8.38(2H、m)、7.86(1H、s)、7.83(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.18(1H、d)、3.82(3H、s)、3.70−3.81(1H、m)1.80−1.57(5H、m)、1.32−1.10(5H、m).MS:m/z 468.1(M+H+)
<実施例IV−21:5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−(2−メトキシエチル)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.65(1H、brs)、8.75(1H、s)、8.67(1H、s)、8.40(1H、d)、7.89(1H、s)、7.84(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.17(1H、d)、3.81(3H、s)、3.39−3.44(4H、m)、3.22(3H、s).MS:m/z 444.0(M+H+)
<実施例IV−22:5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.72(1H、brs)、9.42(1H、brs、TFA塩)、8.91(1H、t)、8.72(1H、s)、8.43(1H、d)、7.94(1H、s)、7.84(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.19(1H、d)、3.84(3H、s)、3.61−3.58(2H、m)、3.27−3.23(2H、m)、2.84(3H、s)、2.83(3H、s).MS:m/z 457.1(M+H+)。
<実施例IV−23:5−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−フェニルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.73(1H、brs)、10.45(1H、brs)、8.81(1H、s)、8.48(1H、d)、7.95(1H、s)、7.86(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.72(2H、d)、7.36(2H、t)、7.16(1H、d)、7.13(1H、t)、3.84(3H、s).MS:m/z 462.0(M+H+)。
<実施例IV−24:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.70(1H、brs)、8.36(1H、d)、8.28(1H、s)、7.86(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.48(1H、s)、7.17(1H、d)、3.84(3H、s)、3.70−3.50(6H、m)、3.17−3.12(2H、m).MS:m/z 456.0(M+H+)
<実施例IV−25:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.71(1H、brs)、8.35(1H、s)、8.24(1H、s)、7.84(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.44(1H、s)、7.17(1H、d)、3.84(3H、s)、3.60−3.56(2H、m)、3.16−3.10(2H、m)、2.37−2.34(2H、m)、2.33−2.18(5H、s).MS:m/z 469.0(M+H+)
<実施例IV−26:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.65(1H、brs)、8.70(1H、d)、8.42(1H、d)、8.15(1H、s)、7.91(1H、t)、7.74(1H、d)、7.68−7.63(2H、m)、7.23(1H、d)、3.83(3H、s).MS:m/z 342.0(M+H+)。
<実施例IV−27:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N‐メチルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.65(1H、brs)、8.67−8.62(2H、m)、8.41(1H、s)、7.89(1H、s)、7.73(1H、s)、7.74−7.66(1H、m)、7.24−7.22(1H、m)、3.83(3H、s)、2.77(3H、s)。MS:m/z 356.0(M+H+)
<実施例IV−28:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−エチルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.64(1H、brs)、8.67−8.65(2H、m)、8.41(1H、d)、7.88(1H、s)、7.74(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.23(1H、d)、3.83(3H、s)、3.28−3.25(2H、m)、1.10(3H、t)。MS:m/z 370.1(M+H+)
<実施例IV−29:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−プロピルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.66(1H、brs)、8.66−8.63(2H、m)、8.39(1H、d)、7.87(1H、t)、7.73(1H、d)、7.66(1H、d)、7.23(1H、d)、3.83(3H、s)、3.20(2H、q)、1.52−1.50(2H、m)、0.875(3H、t)。MS:m/z 384.1(M+H+)。
<実施例IV−30:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−シクロヘキシルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.63(1H、brs)、8.65(1H、s)、8.42−8.38(2H、m)、7.85(1H、d)、7.72(1H、d)、7.68(1H、dd)、7.23(1H、d)、3.83(3H、s)、3.74−3.71(1H、m)1.80−1.71(5H、m)、1.30−1.10(5H、m).MS:m/z 424.1(M+H+)
<実施例IV−31:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−フェニルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.73(1H、brs)、10.45(1H、s)、8.81(1H、s)、8.49(1H、s)、7.96(1H、s)、7.77−7.68(4H、m)、7.39−7.35(2H、t)、7.27−7.24(1H、d)、7.15−7.11(1H、m)、3.86(3H、s).MS:m/z 418.1(M+H+)
<実施例IV−32:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−(2−メトキシエチル)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.66(1H、brs)、8.75−8.73(1H、m)、8.67(1H、d)、8.41(1H、d)、7.90(1H、t)、7.74(1H、d)、7.68(1H、dd)、7.23(1H、d)、3.83(3H、s)、3.44−3.40(4H、m)、3.26(3H、s)。MS:m/z 400.1(M+H+)。
<実施例IV−33:5−(5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.73(1H、brs)、9.56(1H、brs、TFA塩)、8.93−8.91(1H、m)、8.72(1H、s)、8.45(1H、d)、7.95(1H、s)、7.75(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.25(1H、d)、3.85(3H、s)、3.62−3.58(2H、m)、3.27−3.25(2H、m)、2.85(3H、s)、2.84(3H、s).MS:m/z 413.1(M+H+)
<実施例IV−34:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.70(1H、brs)、8.37(1H、d)、8.28(1H、d)、7.76(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.48(1H、t)、7.23(1H、d)、3.84(3H、s)、3.75−3.47(6H、m)、3.18−3.12(2H、m).MS:m/z 412.1(M+H+)。
<実施例IV−35:5−クロロ−2−メトキシ−N−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.77(1H、brs)、10.18(1H、brs、TFA塩)、8.38(1H、s)、8.25(1H、s)、7.76(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.61(1H、d)、7.24(1H、d)、3.83(3H、s)、3.81−3.00(8H、m)、2.82(3H、s).MS:m/z 425.1(M+H+)。
<実施例IV−36:5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.51(1H、brs)、8.66(1H、s)、8.40(1H、d)、8.13(1H、s)、7.91(1H、s)、7.61(1H、s)、7.28(1H、d)、7.16−7.11(2H、m)、3.77(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 338.1(M+H+)。
<実施例IV−37:5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)−N‐メチルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.51(1H、brs)、8.63−8.59(2H、m)、8.40(1H、d)、7.89(1H、s)、7.28(1H、d)、7.17−7.12(2H、m)、3.77(3H、s)、3.72(3H、s)、2.75(3H、d)。MS:m/z 352.1(M+H+)
<実施例IV−38:5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)−N−プロピルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.53(1H、brs)、8.64−8.61(2H、m)、8.40(1H、d)、7.88(1H、s)、7.28(1H、d)、7.19−7.10(2H、m)、3.77(3H、s)、3.73(3H、s)、3.18(2H、q)、1.55−1.46(2H、m)、0.87(3H、t)。MS:m/z 380.1(M+H+)
<実施例IV−39:5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)−N−シクロヘキシルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.49(1H、brs)、8.62(1H、s)、8.41−8.36(2H、m)、7.86(1H、d)、7.28(1H、d)、7.17−7.12(2H、m)、3.77(3H、s)、3.76−3.72(4H、m)、1.75−1.52(5H、m)、1.29−1.00(5H、m).MS:m/z 420.2(M+H+)。
<実施例IV−40:5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)−N−フェニルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.60(1H、brs)、10.43(1H、brs)、8.77(1H、s)、8.48(1H、d)、7.96(1H、d)、7.72(2H、m)、7.38−7.30(3H、m)、7.19−7.11(3H、m)、3.79(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 414.1(M+H+)
<実施例IV−41:5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)−N−(2−メトキシエチル)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.51(1H、brs)、8.72(1H、s)、8.63(1H、s)、8.40(1H、s)、7.89(1H、s)、7.29(1H、s)、7.13(2H、m)、3.77(3H、s)、3.72(3H、s)、3.43−3.39(4H、m)、3.24(3H、s).MS:m/z 396.2(M+H+)。
<実施例IV−42:5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.59(1H、brs)、9.35(1H、brs、TFA塩)、8.86(1H、s)、8.67(1H、s)、8.43(1H、d)、7.94(1H、s)、7.29(1H、d)、7.19−7.13(2H、m)、3.78(3H、s)、3.73(3H、s)、3.59−3.56(2H、m)、3.26−3.22(2H、m)、2.84(3H、s)、2.83(3H、s).MS:m/z 409.2(M+H+)
<実施例IV−43:2,5−ジメトキシ−N−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.56(1H、brs)、8.37(1H、d)、8.24(1H、d)、7.47(1H、t)、7.29(1H、d)、7.18−7.10(2H、m)、3.78(3H、s)、3.73(3H、s)、3.72−3.48(6H、m)、3.45−3.10(2H、m).MS:m/z 408.1(M+H+)。
<実施例IV−44:2,5−ジメトキシ−N−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.63(1H、brs)、10.17(1H、brs、TFA塩)、8.37(1H、d)、8.29(1H、d)、7.60(1H、t)、7.30(1H、d)、7.20−7.13(2H、m)、3.77(3H、s)、3.74(3H、s)、3.61−3.00(8H、m)、2.81(3H、s).MS:m/z 421.2(M+H+)。
実施例V
<実施例V−1:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
ピリジン(2mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(145mg、0.51mmol)、チオフェン−3−イルアミン(50mg、0.51mmol)、DMAP(75mg、0.61mmol)の混合物を4時間60℃で撹拌した。その後、水(10mL)を加え、反応混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をprep.HPLCで精製し、60mgの5−ブロモ−2−メトキシ−N−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(収率:36%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.28(1H、brs)、7.78−7.75(2H、m)、7.38(1H、dd)、7.18(1H、d)、6.86−6.83(2H、m)、3.90(3H、s).MS:m/z 348.0(M+H+)。
<実施例V−2:2,5−ジメトキシ−N−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=10.15(1H、s)、7.37−7.36(1H、d)、7.25−7.24(1H、d)、7.15−7.13(2H、m)、6.84−6.81(2H、m)、3.84(3H、s)、3.73(3H、s)。MS:m/z 300(M+H+)。
<実施例V−3:5−ブロモ−2−メトキシ−N−オキサゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.90(1H、s)、7.89(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.29(1H、d)、7.16(1H、d)、3.73(3H、s).MS:m/z 334.9(M+H+)。
<実施例V−4:2,5−ジメトキシ−N−オキサゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.76(1H、s)、7.64(1H、s)、7.35(1H、d)、7.27(1H、s)、7.14−7.10(2H、m)、3.77(3H、s)、3.67(3H、s).MS:m/z 285.1(M+H+)。
<実施例V−5:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
ピリジン(2mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(145mg、0.51mmol)、3−メチル−イソキサゾール−5−イルアミン(50mg、0.51mmol)、DMAP(75mg、0.61mmol)の混合物を4時間40℃で撹拌した。その後、水(10mL)を加え、反応混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をprep.−HPLCによって精製し、黄色の固体として10mgの5−ブロモ−2−メトキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド(収率:6%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=12.13(1H、s)、7.88(1H、s)、7.85(1H、d)、7.26(1H、d)、5.65(1H、s)、3.87(3H、s)、2.11(3H、s).MS:m/z 348.9(M+H+)。
<実施例V−6:2,5−ジメトキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.99(1H、brs)、7.32−7.17(3H、m)、5.59(1H、s)、3.80(3H、s)、3.77(3H、s)、2.08(3H、s).MS:m/z 298.9(M+H+)。
<実施例V−7:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:ジオキサン(20mL)中の1H−ピラゾル−3−イルアミン(500mg、6.0mmol)、TEA(1.21g、12.0mmol)、DMAP(50mg、0.4mmol)の混合物に、室温で滴下的に(Boc)2O(1.5g、6.9mmol)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌した。その溶液を真空内で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL×2)とブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液をろ過し、真空内で濃縮し、700mgの未精製の3−アミノ−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(収率:64%)を得た。MS:m/z 184.0(M+H+)。
工程2:この工程は実施例V−1に類似する。MS:m/z 430.0(M−H+)。
工程3:HCl(MeOH中の4.0M、10mL)中の3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.46mmol)の混合物を、室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をprep.−TLC(PE/EtOAc、2/1)によって精製し、白い固体として11mgの5−ブロモ−2−メトキシ−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(収率:7%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=12.34(1H、s)、7.78−7.73(2H、m)、7.49(1H、t)、7.17(1H、d)、5.85(1H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 331.8(M+H+)。
<実施例V−8:2,5−ジメトキシ−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−5に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=7.96(1H、d)、7.29−7.25(2H、m)、7.16(1H、d)、5.81(1H、d)、5.50(2H、s)、3.77(3H、s)、3.70(3H、s)。MS:m/z 284.0(M+H+)。
<実施例V−9:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.27(1H、s)、7.76−7.73(2H、m)、7.46(1H、d)、7.18(1H、d)、5.81(1H、d)、3.87(3H、s)、3.64(3H、s)。MS:m/z 348.0(M+H+)。
<実施例V−10:2,5−ジメトキシ−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.09(1H、s)、7.43(1H、d)、7.23(1H、t)、7.14(2H、d)、5.79(1H、d)、3.81(3H、s)、3.72(3H、s)、3.63(3H、s).MS:m/z 298.0(M+H+)。
<実施例V−11:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.27(1H、s)、7.84(1H、dd)、7.65(1H、d)、7.28(1H、s)、7.26(1H、t)、5.67(1H、s)、3.94(3H、s)、3.63(3H、s).MS:m/z 346.0(M+H+)。
<実施例V12:2,5−ジメトキシ−N−(2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.09(1H、s)、7.25−7.21(3H、m)、7.12(1H、s)、5.66(1H、d)、3.89(3H、s)、3.72(3H、s)、3.63(3H、s)。MS:m/z 298.1(M+H+)。
<実施例V−13:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.76(1H、s)、7.78−7.82(2H、m)、7.20(1H、d)、6.45(1H、s)、3.82(3H、s)、3.79(3H、s).MS:m/z 415.7(M+H+)。
<実施例V−14:2,5−ジメトキシ−N−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾル−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.63(1H、s)、7.27(1H、d)、7.20−7.14(2H、m)、6.41(1H、s)、3.78(3H、s)、3.76(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 366.0(M+H+)。
<実施例V−15:5−ブロモ−2−メトキシ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=12.75(1H、s)、7.86(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.27(1H、d)、7.14(1H、d)、6.87(1H、d)、3.70(3H、s).MS:m/z 350.9(M+H+)。
<実施例V−16:2,5−ジメトキシ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=12.63(1H、s)、7.33(1H、d)、7.24(1H、d)、7.13−7.11(2H、m)、6.84(1H、d)、3.75(3H、s)、3.64(3H、s).MS:m/z 301.0(M+H+)。
<実施例V−17:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=13.95(1H、s)、7.87(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.18(1H、d)、3.74(3H、s)、2.53(3H、s).MS:m/z 365.9(M+H+)。
<実施例V−18:2,5−ジメトキシ−N−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=13.82(1H、s)、7.32(1H、d)、7.14−7.12(2H、m)、3.75(3H、s)、3.65(3H、s)、2.51(3H、s).MS:m/z 316.0(M+H+)。
<実施例V−19:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.57(1H、s)、7.87(1H、d)、7.75(1H、s)、7.17(1H、d)、3.69(3H、s).
MS:m/z 419.9(M+H+)。
<実施例V−20:N−(5−ジフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=7.45(1H、s)、7.00(1H、t)、3.76(3H、s)、3.63(3H、s).MS:m/z 370.0(M+H+)。
<実施例V−21:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=13.48(1H、s)、7.90(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.17(1H、d)、3.76(3H、s)、2.35(3H、s).MS:m/z 349.9(M+H+)。
<実施例V−22:2,5−ジメトキシ−N−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=13.28(1H、s)、7.37(1H、d)、7.14−7.11(2H、m)、3.77(3H、s)、3.70(3H、s)、2.36(3H、s).MS:m/z 300.0(M+H+)。
<実施例V−23:2,5−ジメトキシ−N−ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.30(1H、s)、8.34(1H、s)、8.21−8.17(2H、m)、7.39(1H、d)、7.19(1H、dd)、7.11(1H、d)、3.77(3H、s)、3.68(3H、s).MS:m/z 296.1(M+H+)。
<実施例V−24:5−ブロモ−2−メトキシ−N−ピリダジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=14.41(1H、d)、8.35(1H、d)、8.68(1H、d)、7.92(1H、d)、7.77−7.71(2H、m)、7.14(1H、d)、3.66(3H、s).MS:m/z 346.0(M+H+)。
<実施例V−25:2,5−ジメトキシ−N−ピリダジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.00(1H、s)、8.35(1H、s)、8.15−8.12(1H、m)、7.71(1H、dd)、7.38(1H、d)、7.13−7.08(2H、m)、3.77(3H、s)、3.60(3H、s).MS:m/z 296.1(M+H+)。
<実施例V−26:5−ブロモ−2−メトキシ−N−ピリダジン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=14.37(1H、s)、8.53(1H、t)、8.31(1H、s)、7.89(1H、d)、7.70(1H、d)、7.38(1H、dd)、7.12(1H、d)、3.71(3H、s).MS:m/z 345.9(M+H+)。
<実施例V−27:2,5−ジメトキシ−N−ピリダジン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=14.25(1H、s)、8.49−8.45(1H、m)、8.27(1H、s)、7.38−7.34(2H、m)、7.11−7.07(2H、m)、3.76(3H、s)、3.65(3H、s)。MS:m/z 296.1(M+H+)。
<実施例V−28:5−ブロモ−2−メトキシ−N−ピリミジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=14.36(1H、s)、8.54(1H、d)、8.33(1H、s)、7.89(1H、d)、7.70(1H、d)、7.37(1H、t)、7.12(1H、d)、3.71(3H、s).MS:m/z 343.9(M+H+)。
<実施例V−29:2,5−ジメトキシ−N−ピリミジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド>
実施例V−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.69(1H、s)、8.48−8.44(2H、m)、7.43(1H、d)、7.17(1H、d)、7.11(1H、d)、7.09(1H、d)、7.02(1H、d)、3.78(3H、s)、3.76(3H、s)。MS:m/z 296.1(M+H+)。
実施例VI
<実施例VI−1:5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド>
工程1:アセトン(200mL)中のピリジン−2−イルアミン(10.0g、106mmol)の混合物に、0℃でNBS(22.6g、127mmol)を数回に分けて加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、20/1)によって精製し、黄色の固体として18gの5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(収率:98%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=7.94(1H、d)、7.61(1H、dd)、6.43(1H、d)、6.10(2H、brs).
工程2:ClSO3H(20mL)中の5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(8.0g、46.2mmol)の混合物を、4時間200℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物に氷水に注ぎ、NaHCO3固体で中和した。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮し、残留物を得た。それをシリカゲルカラム(DCM/MeOH、20/1)によって精製し、2.5gの4−ブロモ−7−チア−2,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン7,7−ジオキシド(収率:23%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=9.11(1H、brs)、8.47(1H、d)、8.08(1H、d).
工程3:ピリジン(20mL)中の4−ブロモ−7−チア−2,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン7,7−ジオキシド(1.0g、4.3mmol)、キノリン−3−イルアミン(735mg、5.1mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をDCM(5mL×2)で洗浄した。結果として生じる固体をろ過によって集め、白い固体として800mgの2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド(収率:49%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=11.07(1H、brs)、8.63(1H、d)、8.23(1H、d)、7.98−7.93(4H、m)、7.69−7.66(1H、m)、7.60−7.58(1H、m)、6.95(2H、brs).MS:m/z 379.0(M+H+)。
工程4:濃HCl(40mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド(600mg、1.6mmol)の混合物に、NaNO2(110mg、69mmol)を、0℃で数回に分けて加えた。その混合物を、室温までゆっくり温めた。その懸濁物をろ過し、白い固体として1.0gの5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド(LCMS上で75%の純度)を得た。MS:m/z 397.9(M+H+)。
工程5:MeOH(3mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド(300mg未精製)、NaOMe(200mg、3.7mmol)の混合物を、シールド管中で2時間100℃で撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、白い固体として40mgの5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド(2工程の収率:21%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=11.01(1H、brs)、8.69(1H、d)、8.53(1H、d)、8.33(1H、d)、8.00(1H、d)、7.93−7.89(2H、m)、7.66−7.63(1H、m)、7.56−7.53(1H、m)、3.91(3H、s).MS:m/z 393.6(M+H+)。
<実施例VI−2:2,5−ジメトキシ−N−メチル−N−(キノリン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド>
工程1:DMF(5mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド(100mg、0.25mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(10mg)、K2CO3(70mg、0.5mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(127mg、0.5mmol)を加え、その混合物に2時間120℃でマイクロ波を照射した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。結果物を水に注ぎ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮し、未精製の2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミドを得た。
工程2:DCM(5mL)中の未精製2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミドに、H2O2(2mL)およびAcOH(0.5mL)を追加した。その混合物を1時間室温で撹拌した。TLCは、反応が完了していたことを示した。結果物を真空内で濃縮し、シリカゲルプレート(PE/EtOAc、1:1)によって直接精製して、無色の固体として25mgの5−ヒドロキシ−2−メトキシ−ピリジン−3−スルホン酸キノリン−3−イルアミド(2つの工程の収率:29%)を得た。
1H NMR(CD3OD、400MHZ):δ=8.55(1H、d)、7.92(1H、d)、7.82(1H、d)、7.72−7.68(2H、m)、7.57−7.53(2H、m)、7.47−7.43(1H、m)、3.82(3H、s).MS:m/z 332(M+H+)。
実施例VII
<実施例VII−1:5−ブロモ−2−メトキシ−N−メチル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
THF(2mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.26mmol)の溶液に、K2CO3(70mg、0.52mmol)およびメタンヨウ化物(74mg、0.52mmol)を室温で加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒は真空内で除去した。残留物をEtOAc(20ml)で希釈した。その混合物を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、prep.−HPLC(PE/EtOAc、10/1)によって精製し、白い固体として15mgの5−ブロモ−2−メトキシ−N−メチル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(収率:14%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.82(1H、d)、8.23(1H、d)、8.01(1H、d)、7.97(1H、d)、7.83(1H、dd)、7.82−7.73(2H、m)、7.65(1H、t)、7.21(1H、d)、3.57(3H、s)、3.38(3H、s).MS:m/z 406.9(M+H+)
<実施例VII−2:5−ブロモ−2−メトキシ−N−エチル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
DMF(2mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.26mmol)の溶液に、K2CO3(70mg、0.52mmol)および臭化エチル(40mg、0.31mmol)を室温で加え、次に混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空内で除去した。残留物をEtOAc(20ml)で希釈した。その混合物を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム(PE/EtOAc、20/1)によって精製し、白い固体として15mgの(5−ブロモ−2−メトキシ−N−エチル−N−キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(収率:14%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.68(1H、d)、8.25(1H、d)、8.01(2H、t)、7.85−7.76(2H、m)、7.67−7.61(2H、m)、7.27(1H、d)、3.87(2H、q)、3.77(3H、s)、1.06(3H、t).MS:m/z 420.9(M+H+)
<実施例VII−3:5−ブロモ−2−メトキシ−N−プロピル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.70(1H、d)、8.27(1H、d)、8.01(2H、t)、7.84−7.75(2H、m)、7.67−7.63(2H、m)、7.26(1H、d)、3.83−3.75(5H、m)、1.44−1.35(2H、m)、0.87(3H、t).MS:m/z 434.9(M+H+)
<実施例VII−4:5−ブロモ−N−イソプロピル−2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.43(1H、d)、8.18(1H、d)、8.06(2H、t)、7.89−7.81(2H、m)、7.67(1H、t)、7.61(1H、d)、7.34(1H、d)、4.65−4.59(1H、m)、3.99(3H、s)、1.09(6H、d).MS:m/z 435.0(M+H+)
<実施例VII−5:5−ブロモ−N−ブチル−2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.70(1H、d)、8.26(1H、d)、8.01(2H、t)、7.85−7.78(2H、m)、7.67−7.63(2H、m)、7.26(1H、d)、3.83(2H、t)、3.77(3H、s)、1.37−1.28(4H、m)、0.82(3H、t).MS:m/z 449.0(M+H+)
<実施例VII−6:5−ブロモ−N−ベンジル−2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.55(1H、d)、7.99(1H、d)、7.92(1H、s)、7.91(1H、s)、7.71−7.60(3H、m)、7.52(1H、t)、7.30−7.18(5H、m)、6.94(1H、d)、5.05(2H、s)、3.88(3H、s).MS:m/z 483.0(M+H+)
<実施例VII−7:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.67(1H、d)、8.22(1H、d)、7.80(2H、t)、7.84−7.75(2H、m)、7.66−7.60(2H、m)、7.28(1H、d)、4.02(2H、t)、3.84(3H、s)、3.41(2H、t)、3.13(3H、s).MS:m/z 451.0(M+H+)
<実施例VII−8:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(3−メトキシプロピル)−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.66(1H、d)、8.12(1H、d)、8.09(1H、d)、7.91(1H、d)、7.81(1H、d)、7.74(1H、td)、7.61−7.55(2H、m)、6.87(1H、d)、3.96(2H、t)、3.75(3H、s)、3.44(2H、t)、3.23(3H、s)、1.85−1.77(2H、t).MS:m/z 465.0(M+H+)
<実施例VII−9:5−ブロモ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.63(1H、d)、8.13(1H、d)、7.92(1H、d)、7.81(1H、d)、7.73−7.67(1H、m)、7.66−7.59(2H、m)、7.58−7.54(1H、m)、7.07(1H、d)、3.93(2H、t)、3.69(3H、s)、2.41(2H、t)、2.13(6H、s).MS:m/z 464.0(M+H+)
<実施例VII−10:N−アリル−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.68(1H、d)、8.23(1H、d)、7.99(2H、t)、7.84(1H、dd)、7.81−7.75(1H、m)、7.68−7.60(2H、m)、7.28(1H、d)、5.83−5.74(1H、m)、5.21−5.16(1H、m)、5.07(1H、d)、4.50(2H、d)、3.81(3H、s).MS:m/z 433.0(M+H+)
<実施例VII−11:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(プロプ−2−イン−1−イル)−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.71(1H、d)、8.16(1H、d)、8.08(1H、d)、7.91(1H、d)、7.82(1H、d)、7.75(1H、td)、7.65−7.57(2H、m)、6.91(1H、d)、4.71(2H、d)、3.82(3H、s)、2.24(1H、t).MS:m/z 431.0(M+H+)
<実施例VII−12:2,5−ジメトキシ−N−メチル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.79(1H、d)、8.07−8.04(2H、m)、7.78(1H、d)、7.69(1H、t)、7.55(1H、t)、7.38(1H、d)、7.04(1H、dd)、6.89(1H、d)、3.73(3H、s)、3.63(3H、s)、3.47(3H、s).MS:m/z 359.1(M+H+)
<実施例VII−13:2,5−ジメトキシ−N−エチル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.67(1H、d)、8.22(1H、d)、8.00(2H、t)、7.78(1H、td)、7.66−7.61(1H、m)、7.23−7.20(2H、m)、7.10(1H、t)、3.87(2H、q)、3.70(3H、s)、3.66(3H、s)、1.06(3H、t).MS:m/z 373.1(M+H+)。
<実施例VII−14:2,5−ジメトキシ−N−イソプロピル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.42(1H、d)、8.16(1H、d)、8.05(2H、t)、7.83(1H、td)、7.68−7.63(1H、m)、7.32−7.23(2H、m)、7.08(1H、d)、4.64−4.56(1H、m)、3.92(3H、s)、3.66(3H、s)、1.09(6H、d).MS:m/z 387.1(M+H+)。
<実施例VII−15:2,5−ジメトキシ−N−ブチル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.69(1H、d)、8.23(1H、d)、8.02−7.97(2H、m)、7.80−7.74(1H、m)、7.63(1H、t)、7.22−7.20(2H、m)、7.08(1H、s)、3.83(2H、t)、3.72(3H、s)、3.65(3H、s)、1.40−1.26(4h、m)、0.81(3H、t).MS:m/z 401.1(M+H+)
<実施例VII−16:2,5−ジメトキシ−N−ベンジル−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.57(1H、d)、7.98(1H、d)、7.90(1H、d)、7.69−7.63(2H、m)、7.52−7.47(1H、m)、7.32−7.18(6H、m)、7.06(1H、dd)、7.00(1H、d)、5.07(2H、s)、3.88(3H、s)、3.68(3H、s).MS:m/z 435.1(M+H+)
<実施例VII−17:2,5−ジメトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.66(1H、d)、8.11(1H、d)、8.05(1H、d)、7.78(1H、d)、7.71(1H、td)、7.58−7.52(1H、m)、7.25(1H、d)、7.02(1H、dd)、6.95(1H、d)、4.08(2H、t)、3.84(3H、s)、3.66(3H、s)、3.56(2H、t)、3.27(3H、s).MS:m/z 403.1(M+H+)
<実施例VII−18:2,5−ジメトキシ−N−(3−メトキシプロピル)−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.71(1H、d)、8.25(1H、d)、8.01(2H、t)、7.82−7.76(1H、m)、7.64(1H、t)、7.25−7.22(2H、m)、7.11(1H、s)、3.90(2H、t)、3.73(3H、s)、3.66(3H、s)、3.35(2H、t)、3.14(3H、s)、1.68−1.61(2H、m).MS:m/z 417.1(M+H+)
<実施例VII−19:N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2,5−ジメトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.71(1H、d)、8.24(1H、d)、7.99(1H、d)、7.97(1H、d)、7.77(1H、t)、7.63(1H、t)、7.25−7.20(2H、m)、7.05(1H、d)、4.16−4.00(2H、m)、3.76(3H、s)、3.63(3H、s)、2.80−2.60(2H、m)、2.36(6H、s).MS:m/z 416.2(M+H+)
<実施例VII−20:N−アリル−2,5−ジメトキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.61(1H、d)、8.07−8.02(2H、m)、7.78(1H、d)、7.71(1H、td)、7.55(1H、t)、7.29(1H、d)、7.04(1H、dd)、6.96(1H、d)、5.91−5.81(1H、m)、5.15−5.06(2H、m)、4.51(2H、d)、3.82(3H、s)、3.68(3H、s).MS:m/z 385.1(M+H+)
<実施例VII−21:2,5−ジメトキシ−N−(プロプ−2−イン−1−イル)−N−(キノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例VII−2に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:8.70(1H、d)、8.15(1H、d)、8.07(1H、d)、7.80(1H、d)、7.73(1H、td)、7.57(1H、t)、7.28(1H、d)、7.07(1H、dd)、6.97(1H、d)、4.73(2H、d)、3.84(3H、s)、3.69(3H、s)、2.22(1H、t).MS:m/z 383.1(M+H+)
実施例VIII
<実施例VIII−1:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−モルホニロピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
工程1:DCM(10mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン(200mg、1.27mmol)の溶液に、モルホリン(115mg、1.27mmol)およびTEA(256mg、2.54mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、反応が完了していたことを示した。結果物を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、真空で濃縮し、シリカゲルカラム(PE/EtOAc、10/1)によって精製し、黄色の固体として210mgの4−(5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン(収率:79%)を得た。MS:m/z 210.1(M+H+)。
工程2:メタノール(15mL)中の4−(5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン(210mg、1mmol)の溶液に、Pd/C(20mg)を加え、混合物を3時間大気圧下の室温で水素化した。TLCは、反応が完了していたことを示した。Pd/Cを除去するために結果物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラム(PE/EtOAc、1/1)によって精製し、茶色の固体として150mgの6−モルホリノピリジン−3−アミン(収率:84%)を得た。
工程3:ピリジン(5mL)中の6−モルホリノピリジン−3−アミン(80mg、0.45mmol)の溶液に、5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル塩化物(126mg、0.45mmol)およびDMAP(10mg)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。ピリジンを除去するために結果物を真空で濃縮し、残留物をDCM(20mL)で希釈した。その混合物を1N HCl(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空内で濃縮した。未精製の生成物をprep.−TLC(DCM/MeOH、15/1)によって精製し、白い固体として30mgの5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(収率:16%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.72(1H、brs)、7.80−7.76(2H、m)、7.64(1H、d)、7.23(1H、d)、7.20(1H、d)、6.72(1H、d)、3.94(3H、s)、3.64(4H、t)、3.35−3.30(4H、m)。MS:m/z 428.0(M+H+)。
<実施例VIII−2:、2,5−ジメトキシ−N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.55(1H、brs)、7.79(1H、d)、7.25(1H、d)、7.17−7.12(2H、m)、7.10(1H、d)、6.70(1H、d)、3.87(3H、s)、3.68(3H、s)、3.63(4H、t)、3.33−3.29(4H、m).MS:m/z 380.1(M+H+)。
<実施例VIII−3:5−ブロモ−2−メトキシ−(N−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド)
工程1:EtOH(30mL)中の5−クロロ−2−ニトロピリジン(3g、19mmol)の溶液に、飽和NH3.H2O(20mL)を加え、混合物を150℃で50psi下で一晩撹拌した。TLCは、反応が完了していたことを示した。反応混合物を室温に冷やした後、結果として生じた固体をろ過によって集めた。固体をPE(100mL)で洗浄し、黄色の固体として0.7gの6−ニトロ−ピリジン−3−イルアミン(収率:26%)を得た。MS:m/z 140.1(M+H+)。
工程2:DMF(3mL)中の6−ニトロ−ピリジン−3−イルアミン(50mg、0.33mmol)の溶液に、NaH(鉱油中で60%、25mg、0.66mmol)を加え、混合物を30分間室温で撹拌した。その後、5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(86mg、0.3mmol)を加え、混合物を50℃で一晩撹拌した。TLCは、反応が完了していたことを示した。DMFを除去するために結果物を真空で濃縮した。残留物をDCM(30mL)で希釈し、混合物を1N HCl(30mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc、1/1)によって精製し、茶色の固体として30mgの5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(収率:26%)を得た。
工程3:メタノール(20mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.5mmol)の溶液に、SnCl2.H2O(450mg、2mmol)を加え、混合物を24時間還流で撹拌した。TLCは、反応が完了していたことを示した。MeOHを除去するために、結果物を真空内で濃縮した。それを飽和NaHCO3(10mL)で塩基化した。その懸濁物をろ過し、ろ液をprep.−HPLCによって精製し、茶色の固体として56mgの5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(収率:31%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ=9.46(1H、brs)、7.74(1H、dd)、7.60(1H、d)、7.52(1H、d)、7.20(1H、d)、7.06(1H、dd)、6.29(1H、d)、5.85(2H、brs)、3.93(3H、s).MS:m/z 358.0(M+H+)。
<実施例VIII−4:2,5−ジメトキシ−N−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例VIII−3に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD−d6、400MHz):δ=7.58(1H、dd)、7.48(1H、d)、7.18(1H、d)、7.09−7.04(2H、m)、6.79(1H、d)、3.81(3H、s)、3.65(3H、s).MS:m/z 310.1(M+H+)。
<実施例VIII−5:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6):δ=9.47(1H、brs)、7.79−7.75(1H、m)、7.62−7.59(2H、m)、7.22(1H、d)、7.09(1H、dd)、6.48(1H、d)、6.30(1H、d)、3.96(3H、s)、2.67(3H、d)。MS:m/z 372.0(M+H+)。
<実施例VIII−6:2,5−ジメトキシ−N−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(DMSO−d6):δ=9.31(1H、brs)、7.65(1H、d)、7.21−7.17(2H、m)、7.14−7.10(2H、m)、6.46−6.44(1H、d)、6.33−6.31(1H、d)、3.93(3H、s)、3.72(3H、s)、2.69(3H、d).MS:m/z 324.1(M+H+)
<実施例VIII−7:5−ブロモ−N−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.56(1H、brs)、7.77(1H、dd)、7.72(1H、d)、7.61(1H、s)、7.22−7.17(2H、m)、6.50(1H、d)、3.95(3H、s)、2.93(6H、s).MS:m/z 386.0(M+H+)
<実施例VIII−8:N−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.37(1H、brs)、7.72(1H、d)、7.21−7.14(3H、m)、7.07(1H、d)、6.49(1H、d)、3.89(3H、s)、3.68(3H、s)、2.91(6H、s).MS:m/z 338.1(M+H+)。
<実施例VIII−9:5−ブロモ−N−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.51(1H、brs)、7.77(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.63(1H、d)、7.23(1H、d)、7.15(1H、dd)、6.46(1H、d)、3.96(3H、s)、3.38(4H、q)、1.03(6H、t).MS:m/z 414.1(M+H+)。
<実施例VIII−10:N−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.37(1H、brs)、7.75(1H、d)、7.23−7.18(3H、m)、7.15−7.14(1H、d)、6.51−6.48(1H、d)、3.94(3H、s)、3.75(3H、s)、3.43(4H、q)、1.08(6H、t).MS:m/z 366.1(M+H+)。
<実施例VIII−11:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.48(1H、brs)、7.76(1H、dd)、7.63−7.57(2H、m)、7.22(1H、d)、7.06(1H、dd)、6.58(1H、t)、6.38(1H、d)、3.95(3H、s)、3.40−3.29(4H、m)、3.23(3H、s).MS:m/z 416.0(M+H+)。
<実施例VIII−12:2,5−ジメトキシ−N−(6−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.29(1H、brs)、7.59(1H、d)、7.18−7.14(2H、m)、7.08−7.06(2H、m)、6.54(1H、t)、6.37(1H、d)、3.89(3H、s)、3.69(3H、s)、3.39−3.28(4H、m)、3.23(3H、s).MS:m/z 368.1(M+H+)。
<実施例VIII−13:5−ブロモ−N−(6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.74(1H、brs)、9.70(1H、brs)、7.77(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.65(1H、d)、7.25−7.21(2H、m)、6.52(1H、d)、3.94(3H、s)、3.53(2H、t)、3.20(2H、t)、2.79(6H、s).MS:m/z 429.1(M+H+)
<実施例VIII−14:N−(6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(CD3OD、400MHZ):δ=6.83(1H、s)、6.34−6.20(4H、m)、5.53(1H、d)、3.06(3H、s)、2.81(3H、s)、2.59(2H、t)、2.08(2H、t)、1.75(6H、s).MS:m/z 381.2(M+H+)。
<実施例VIII−15:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.76(1H、brs)、9.00(1H、brs)、9.81−9.73(2H、m)、7.67(1H、d)、7.56(2H、d)、7.29(1H、dd)、7.25−7.19(3H、m)、6.85(1H、d)、6.72(1H、d)、3.94(3H、s).MS:m/z 434.0(M+H+)。
<実施例VIII−16:2,5−ジメトキシ−N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=7.77(1H、d)、7.40(1H、dd)、7.33−7.23(5H、m)、7.06−6.97(3H、m)、6.84(1H、s)、6.73(1H、d)、6.46(1H、brs)、4.03(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 386.1(M+H+)。
<実施例VIII−17:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.60(1H、brs)、7.78−7.71(2H、m)、7.63(1H、d)、7.22−7.16(2H、m)、6.68(1H、d)、3.93(3H、s)、3.39(4H、m)、1.56−1.46(6H、m)。MS:m/z 426.0(M+H+)。
<実施例VIII−18:2,5−ジメトキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.44(1H、brs)、7.73(1H、d)、7.22−7.07(4H、m)、6.67(1H、d)、3.88(3H、s)、3.74(3H、s)、3.41−3.32(4H、m)、1.55−1.45(6H、m).MS:m/z 378.1(M+H+)。
<実施例VIII−19:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.84(1H、brs)、9.83(1H、brs、TFA塩)、7.82(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.32(1H、dd)、7.21(1H、d)、6.84(1H、d)、4.30−4.24(2H、m)、3.93(3H、s)、3.49−3.42(2H、m)、3.06−2.95(4H、m)、2.81(3H、s).MS:m/z 441.1(M+H+)。
<実施例VIII−20:2,5−ジメトキシ−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.75(1H、brs)、9.67(1H、brs、TFA塩)、7.84(1H、d)、7.33(1H、dd)、7.16−7.11(3H、m)、6.83(1H、d)、4.25−4.20(2H、m)、3.86(3H、s)、3.69(3H、s)、3.48−3.40(2H、m)、3.09−2.95(4H、m)、2.81(3H、s).MS:m/z 393.2(M+H+)。
実施例IX
<実施例IX−1:5−ブロモ−N−(6−ヒドロキシキノリン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド>
工程1:温度計、滴下漏斗、機械的な撹拌機およびガス穴を備えた2Lの三首丸底フラスコに、亜硝酸ナトリウム(258g、3.74mol)および水(250 mL)を入れた。固体を溶かすためにフラスコの中身を加熱し撹拌した。温かい95%エタノール(250mL)中のムコブロム酸(258g、1mol)の溶液を滴下漏斗に入れ、70−80分間一定に撹拌しながら滴下的に加えた。温和な発熱反応が生じ、フラスコ中の溶液が深い赤色を呈し、ガスが放出される。加えている間、フラスコをアイスバスに断続的に入れることによって54±1℃を維持した。その混合物を54±1℃でさらに10分間撹拌した。連続的に撹拌している間、次にアイスバスへ入れることによって0−5℃に冷却した。細かな黄色い沈殿物を予め冷やしておいたブーフナー漏斗に集めた。未精製の生成物のわずかに湿った固まりを1Lのフラスコに移し、95%エタノール(400mL)および水(100mL)の混合物とともに沸騰するまで加熱した。細かな黄色の固体を除去するために、熱い溶液をろ過し、鮮やかな赤いろ液を0−5°に冷却した。再結晶化した生成物をろ過によって集め、室温の空気中で乾燥させ、黄褐色の針(needle)として57gのニトロマロンアルデヒド一水和物ナトリウム2−ニトロマロンアルデヒド(収率:36%)を得た。
工程2:1.7MのHCl水溶液(544mL)中のp−アニシジン(74.5g、0.6mol)の機械的に撹拌された溶液に、水(520mL)中の2−ニトロマロンアルデヒド(一水和物、63.0g、0.4mol)の溶液を加えた。黄色の沈殿物が瞬間的に生じ、撹拌を促進するために水を加えた。10分後、沈殿物をろ過し、水で洗浄時、空気乾燥させた。ろ過後の固まり(98.0g)をP2O5で一定の量になるまでに乾燥させ、黄色の無定形固体として68.0gのエナミンを得た。エナミン(68.0g、0.3mol)を、酢酸(612mL)中のp−アニシジン塩酸塩(97.6g、0.6mol)の激しく撹拌された懸濁液に加え、N2下の還流で合物を加熱した。20分後にチオフェノール(6.73g、0.06mol)を加え、混合物を還流で50時間加熱した。LC−MSは出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応混合物を真空内で濃縮し、pH=9になるまで飽和NaHCO3で中和した。水相をCHCl3(200mL×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空内で乾燥するまで濃縮した。未精製物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、10/1)によって精製し、茶色の固体として30gの6−メトキシ−3−ニトロキノリン(収率:25%)を得た。
工程3:濃HCl(320mL)中の6−メトキシ−3−ニトロキノリン(21.2g、0.1mol)の激しく懸濁された懸濁液を50℃で加熱し、加熱槽を除去し、SnCl2.H2O(71.0g、0.3mol)を3分間数回に分けて加えた。その混合物を、さらに10分間激しく撹拌し、水で1.0Lになるまで希釈した。5M NaOHを加えることでpHを9にした。水層を冷却し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その混合物を真空内で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、10/1)によって精製し、茶色の固体として15gの6−メトキシキノリン−3−アミン(収率:86%)を得た。MS:m/z 175.1(M+H+)。
工程4:60℃での無水CH2Cl2(20mL)中の6−メトキシキノリン−3−アミン(1.0g、5.7mol)の激しく懸濁された懸濁液に、20分にわたってBBr3(3.0mL)を数回に分けて加えた。その混合物を、さらに12時間激しく撹拌し、100mLになるまで水で希釈した。水層をEtOAc(25mL×3)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、10/1)によって精製し、茶色の固体として500mgの3−アミノキノリン−6−オル(収率:55%)を得た。MS:m/z 161.1(M+H+)。
工程5:ピリジン(5mL)中の3−アミノキノリン−6−オル(150mg、0.9mmol)および5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニル塩化物(143mg、0.5mmol)の溶液を、12時間40℃で加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc、10/1)によって精製し、白い固体として50mgの5−ブロモ−N−(6−ヒドロキシキノリン−3−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(収率:25%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.59(1H、brs)、10.06(1H、brs)、8.42(1H、s)、7.85(1H、s)、7.78−7.73(3H、m)、7.20−7.17(2H、m)、7.03(1H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 409.2(M+H+)。
<実施例IX−2:5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−メトキシキノリン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例IX−1の工程5に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.24(1H、d)、7.91(1H、d)、7.86(1H、d)、7.80(1H、d)、7.49(1H、dd)、7.21−7.19(1H、m)、6.95(1H、d)、6.83(1H、d)、3.98(3H、s)、3.86(3H、s).MS:m/z 423.0(M+H+)。
<実施例IX−3:N−(6−ヒドロキシキノリン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド>
実施例IX−1の工程5に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=10.46(1H、brs)、10.03(1H、brs)、8.43(1H、s)、7.73−7.70(2H、m)、7.31(1H、s)、7.18−7.11(m、3H)、6.99(1H、s)、3.79(3H、s)、3.71(3H、s).MS:m/z 361.2(M+H+)。
<実施例IX−4:3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸メチルエステル>
工程1:反応の中で使用されるフラスコをすべて、30分間真空下で加熱し、10分間N2でパージした。1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミデン(214mg、0.6mmol)を、無水THF(3mL)中のN−(6−ヒドロキシキノリン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(122mg、0.3mmol)、DIPEA(0.12mL、0.7mmol)の溶液に0℃下で加え、その後反応物を室温で12時間撹拌した。LC−MSは出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc、10/1)によって精製し、白い固体として100mgの3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)キノリン−6−イルトリフルオロメタンスルフォナート(収率:66%)を得た。MS:m/z 541.1(M+H+)。
工程2:MeOH(1mL)中の3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)キノリン−6−イルトリフルオロメタンスルフォナート(100mg、0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.02mmol)、NEt3(0.1mL、0.7mmol)の溶液およびDMF(1mL)を、3回COでパージした。その混合物を17時間50psiCO雰囲気下で90℃に加熱した。その懸濁物をろ過し、ろ液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、60mgの3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸メチルエステル(収率:72%)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.65(1H、s)、8.44(1H、s)、8.08(1H、d)、8.01(1H、s)、7.90−7.88(2H、m)、7.54(1H、d)、6.97(1H、d)、3.87(3H、s)、3.78(3H、s).MS:m/z 450.9(M+H+)。
<実施例IX−5:3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸>
1.0M LiOH(0.1mL、0.1mmol)を、THF(1mL)およびH2O(1mL)中の3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(20mg、0.044mmol)の溶液に0℃で加え、反応物を室温で12時間撹拌した。LC−MSは出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、残りの溶液を2N HClでpH=3にまで酸性化した。その混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、未精製のものをシリカゲルカラム(PE/EtOAc、1/1)によって精製し、白い粉末としての10mgの3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸(もたらす: 53%)を得た。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.66(1H、s)、8.44(1H、s)、8.10(1H、d)、8.02(1H、s)、7.91−7.88(2H、m)、7.55(1H、d)、6.98(1H、d)、3.79(3H、s).MS:m/z 434.7(M−H+)。
<実施例IX−6:3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸アミド>
密封された試験管に入ったNH3.H2O(2.5mL)中の3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(50mg、0.11mmol)の懸濁物を、2時間80℃で加熱した。LC−MSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その溶液を真空内で濃縮し、残留物をprep.−HPLCによって精製し、オレンジの固体としての9.8mgの3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸アミド(収率:20%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.83(1H、brs)、8.74(1H、d)、8.41(1H、d)、8.11(1H、d)、8.03(1H、d)、7.98−7.89(2H、m)、7.88(1H、d)、7.75−7.73(1H、m)、7.52(1H、brs)、7.15(1H、d)、3.83(3H、s).MS:m/z 436.0(M+H+)。
<実施例IX−7:3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸メチルアミド>
密封された試験管に入ったMeNH2/MeOH(2.5mL)中の3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(50mg、0.11mmol)の溶液を、2時間80℃で加熱した。LC−MSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その溶液を真空内で濃縮し、残留物をprep.−HPLCによって精製し、白い固体としての14.4mgの(3−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸メチルアミド(収率:29%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.81(1H、brs)、8.76(1H、d)、8.62(1H、brs)、8.38(1H、d)、8.04−8.02(2H、m)、8.02(1H、d)、7.89(1H d)、7.77−7.74(1H、m)、7.16(1H、d)、3.93(3H、s)、2.83(3H、d).MS:m/z 450.0(M+H+)。
<実施例IX−8:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸メチルエステル>
実施例IX−4に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.73(1H、s)、8.51(1H、s)、8.22(1H、d)、8.13(1H、s)、8.06(1H、d)、7.34(1H、s)、7.36(1H、s)、7.01−6.97(2H、m)、4.03(3H、s)、3.99(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 402.9(M+H+)。
<実施例IX−9:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸>
実施例IX−5に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.65(1H、s)、8.39(1H、s)、8.09(1H、d)、7.99(1H、d)、7.87(1H、d)、7.32(1H、d)、7.18−7.11(2H、m)、3.76(3H、s)、3.64(3H、s).MS:m/z 386.8(M−H+)。
<実施例IX−10:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸アミド>
実施例IX−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.67(1H、brs)、8.77(1H、d)、8.40(1H、s)、8.12(1H、s)、8.09−8.05(1H、m)、8.03−7.93(2H、m)、7.51(1H、s)、7.34(1H、d)、7.16−7.10(2H、m)、3.79(3H、s)、3.72(3H、s).MS:m/z 388.1(M+H+)。
<実施例IX−11:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸メチルアミド>
実施例IX−7に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=8.73(1H、s)、8.58(1H、s)、8.31(1H、s)、7.99−7.92(3H、m)、7.35−7.34(1H、d)、7.12−7.08(2H、m)、3.76(3H、s)、3.47(3H、s)、2.93(3H、s).MS:m/z 401.9(M+H+)。
<実施例IX−12:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸プロピルアミド>
実施例IX−7に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.68(1H、brs)、8.76(1H、d)、8.61(1H、t)、8.36(1H、s)、8.03−8.00(2H、m)、7.94(1H、d)、7.34(1H、d)、7.16−7.09(2H、m)、4.02(3H、s)、3.97(3H、s)、3.28−3.23(2H、m)、1.59−1.52(2H、m)、0.91(3H、t).MS:m/z 430.1(M+H+)。
<実施例IX−13:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸シクロプロピルアミド>
DMF(1mL)中の3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸(40mg、0.1mmol)、シクロプロピルアミン(30mg、0.5mmol)、NEt3(0.05mL、0.3mmol)および触媒量のDMAPの溶液に、0℃でHATU(150mg、0.4mmol)を加え、次に反応物を12時間室温で撹拌した。LC−MSは出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc、10/1)によって精製し、白い粉末としての10mgの3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(収率:23%)を得た。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.64(1H、s)、8.16(1H、s)、8.03(1H、s)、7.96−7.84(2H、m)、7.31(1H、s)、7.00−6.94(2H、m)、3.75(3H、s)、3.63(3H、s)、2.82−2.77(1H、m)、0.76−0.71(2H、m)、0.59−0.55(2H、m).MS:m/z 428.1(M+H+)。
<実施例IX−14:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド>
実施例IX−13に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.61(1H、d)、8.14(1H、d)、7.99(1H、d)、7.92−7.84(2H、m)、7.30(1H、d)、6.99−6.94(2H、m)、3.80−3.76(1H、m)、3.76(3H、s)、3.62(3H、s)、1.89−1.87(2H、m)、1.74−1.71(2H、m)、1.34−1.26(6H、m).MS:m/z 470.1(M+H+)。
<実施例IX−15:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド>
工程1:無水THF(2mL)中のメチル3−(2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド)キノリン−6−カルボン酸塩(50mg、0.1mmol)の溶液に、LiAlH4(20mg、0.5mmol)を0℃で加え、反応物を12時間室温で撹拌した。反応物を0℃で水(0.1mL)及び15%のNaOH(0.1mL)でクエンチした。混合物をNa2SO4のパッドを通してろ過し、ろ液を真空内で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc、10/1)によって精製し、淡黄色の粘着性液体として40mgのN−(6−(ヒドロキシメチル)キノリン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(収率:85%)を得た。MS:m/z 375.1(M+H+)。
工程2:0℃のTHF(2mL)中のN−(6−(ヒドロキシメチル)キノリン−3−イル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(40mg、0.1mmol)及びNEt3(0.05mL、0.3mmol)の溶液に、メタンスルホニル塩化物(50mg、0.4mmol)を加えた。その反応物を12時間室温で撹拌した。LC−MSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、未精製の生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程3:THF(2.0M)中の未精製の生成物をジメチルアミンに溶解した。その反応物を室温で一晩撹拌した。LC−MSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、未精製のものをシリカゲルカラム(DCM/MeOH、10:1)によって精製し、白い固体として5mgの3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボン酸シクロヘキシルアミド(2つの工程の収率:12%)を得た。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.61(1H、s)、7.99(1H、d)、7.93(1H、d)、7.88(1H、d)、7.60(1H、dd)、7.31(1H、d)、7.02−6.95(2H、m)、4.35(2H、s)、3.77(3H、s)、3.64(3H、s)、2.79(6H、s).MS:m/z 402.0(M+H+)。
<実施例IX−16:3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−キノリン−6−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド>
実施例IX−15に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHZ):δ=8.61(1H、d)、8.02(1H、d)、7.96−7.91(2H、m)、7.84(1H、d)、7.63(1H、d)、7.54(1H、dd)、6.98(1H、d)、4.38(2H、s)、3.81(3H、s)、2.79(6H、s).MS:m/z 451.0(M+H+)
実施例X
<実施例X−1:5−ブロモ−N−キノリン−3−イル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:ClSO3H(10mL)中の1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.0g、4.18mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を氷水(10mL)に注ぎ、DCM(15 ×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮し、無色の油として1gの5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル塩化物(収率:70%)を得た。
工程2:ピリジン(5mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル塩化物(150mg、0.44mmol)、キノリン−3−イルアミン(64mg、0.44mmol)およびDMAP(5mg)の混合物を、70℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥させた。残留物を得るためにその溶液を真空内で濃縮し、それをprep.−TLC(PE/EtOAc、5/1)によって精製し、オフホワイト固体として33mgの5−ブロモ−N−キノリン−3−イル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(収率:17%)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.59(1H、s)、8.07(1H、s)、8.06−8.02(2H、m)、7.78(1H、d)、7.71−7.65(2H、m)、7.60−7.55(1H、m)、7.56−7.26(1H、m)、7.05(1H、brs).MS:m/z 447.0(M+H+)。
<実施例X−2:5−フルオロ−N−キノリン−3−イル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例X−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.58(1H、s)、8.04−8.01(2H、m)、7.78(1H、d)、7.72−7.63(2H、m)、7.56(1H、t)、7.43−7.38(1H、m)、7.32−7.25(1H、m)、7.06(1H、brs)。MS:m/z 387.1(M+H+)。
<実施例X−3:5−クロロ−N−キノリン−3−イル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
実施例X−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.22(1H、brs)、8.67(1H、d)、8.04(2H、dd)、7.94(2H、d)、7.87−7.82(1H、m)、7.68(1H、t)、7.61−7.56(2H、m).MS:m/z 403.0(M+H+)。
<実施例X−4およびX−5:5−メチル−N−キノリン−3−イル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び2−メチル−N−キノリン−3−イル−5−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
2−メチル−5−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物及び5−メチル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物の混合物(比率:1/1)を、実施例X−1に記載されているように得た。
5−メチル−N−キノリン−3−イル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び2−メチル−N−キノリン−3−イル−5−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドはprep.−HPLCで分離した。
5−メチル−N−キノリン−3−イル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.64(1H、s)、8.04−8.00(2H、m)、7.77−7.73(2H、m)、7.65(1H、t)、7.53(1H、t)、7.34(1H、dd)、7.29−7.24(1H、m)、2.30(3H、s)。MS:m/z 383.0(M+H+)。
2−メチル−N−キノリン−3−イル−5−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.63(1H、d)、8.02(1H、d)、7.96(1H、d)、7.90(1H、s)、7.70(1H、d)、7.64(1H、td)、7.54(1H、t)、7.35−7.25(2H、m)、2.66(3H、s).MS:m/z 383.0(M+H+)。
<実施例X−6:2−メトキシ−N−(キノリン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.75(1H、brs)、8.67(1H、d)、8.00−7.84(3H、m)、7.77(1H、d)、7.65−7.60(2H、m)、7.55(1H、t)、7.28(1H、d)、3.82(3H、s).MS:m/z 399.1(M+H+)。
実施例XI
<実施例XI−1:5−クロロ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:ClSO3H(35mL)中の1−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(5.0g、25.0mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ、DCM(50×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮し、無色の油として3.9gの5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル塩化物(収率:53%)を得た。
工程2:DMF/H2O(5mL/1mL)中の5−ブロモピリジン−3−アミン(300mg、1.74mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(395mg、2.60mmol)、K2CO3(240mg、5.10mmol)およびPd(PPh3)4(197mg、0.17mmol)の混合物を、20分間N2でパージした。その後、混合物を10分間マイクロ波下の120℃で撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空内で除去した。残留物をEtOAc(30mL)で希釈した。その混合物を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム(DCM/MeOH、1/0−40/1)によって精製し、白い固体として264mgの5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−アミン(収率:44%)を得た。MS:m/z 201.1(M+H+)。
工程3:ピリジン(5mL)中の5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル塩化物(150mg、0.5mmol)、5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−アミン(100mg、0.5mmol)およびDMAP(15mg)の混合物を、4時間70℃で撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残留物を得るためにその溶液を真空内で濃縮し、それをprep.−HPLCによって精製し、白い固体として6.5mgの5−クロロ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(収率:3%)を得た。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.48(1H、s)、8.20(1H、s)、8.05(1H、s)、7.77−7.75(2H、m)、7.51−7.49(3H、m)、7.04(2H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 458.9(M+H+)。
<実施例XI−2:2−メトキシ−N−(5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.62(1H、brs)、8.49(1H、s)、8.23(1H、d)、7.34(1H、d)、7.66−7.63(2H、m)、7.49(2H、d)、7.30(1H、d)、7.04(2H、d)、3.88(3H、s)、3.80(3H、s).MS:m/z 454.8(M+H+)。
<実施例XI−3:5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)−N−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−D6、400MHz):δ=11.19(1H、brs)、8.65(1H、d)、8.32(1H、d)、8.05(1H、d)、7.86(1H、dd)、7.77−7.72(3H、m)、7.62(1H、d)、7.50(2H、d).MS:m/z 512.7(M+H+)。
<実施例XI−4:5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)−N−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.18(1H、brs)、8.65(1H、d)、8.31(1H、d)、8.16(1H、d)、8.00−7.97(1H、m)、7.75−7.73(3H、m)、7.54−7.49(3H、m).MS:m/z 556.6(M+H+)。
<実施例XI−5:5−クロロ−N−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.32(1H、s)、8.18(1H、d)、8.03(1H、d)、7.74−7.72(2H、m)、7.52(1H、d)、7.20(1H、d)、6.67−6.64(2H、m)、3.84(3H、s)、3.80(3H、s).MS:m/z 488.9(M+H+)。
<実施例XI−6:5−ブロモ−N−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.0(1H、brs)、8.35(1H、s)、8.21(1H、d)、8.10−8.09(1H、m)、8.00−8.79(1H、m)、7.58−7.55(2H、m)、7.20−7.19(1H、d)、6.68−6.63(2H、m)、3.77(3H、s)、3.73(3H、s).MS:m/z 532.9(M+H+)。
<実施例XI−7:N−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.41(1H、d)、8.02(1H、d)、7.73(1H、d)、7.65−7.64(1H、m)、7.30−7.29(1H、m)、7.09−7.07(1H、m)、6.98−6.96(1H、d)、6.51−6.47(2H、m)、3.98(3H、s)、3.78(3H、s)、3.70(3H、s).MS:m/z 484.9(M+H+)。
<実施例XI−8:5−クロロ−N−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.11(1H、brs)、8.61(1H、d)、8.28(1H、d)、8.05(1H、d)、7.86(1H、dd)、7.72(1H、t)、7.68−7.58(3H、m)、7.36−7.31(2H、m).MS:m/z 446.9(M+H+)。
<実施例XI−9:5−ブロモ−N−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.06(1H、s)、8.61(1H、s)、8.27(1H、s)、8.15(1H、d)、8.00(1H、d)、7.71−7.70(1H、m)、7.66(2H、dd)、7.54−7.51(1H、m)、7.35(2H、t).MS:m/z 490.8(M+H+)。
<実施例XI−10:N−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.72(1H、brs)、8.53(1H、d)、8.29(1H、d)、7.69(1H、s)、7.68−7.58(4H、m)、7.35−7.30(3H、m)、3.89(3H、s).MS:m/z 442.8(M+H+)。
<実施例XI−11:5−ブロモ−N−(5−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.19(1H、brs)、8.64(1H、s)、8.32(1H、d)、8.15(1H、d)、7.98−7.94(3H、m)、7.82−7.77(3H、m)、7.51−7.49(1H、m).MS:m/z 497.6(M+H+)。
<実施例XI−12:5−クロロ−N−(5−(フラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.53(1H、s)、8.13(1H、d)、8.03(1H、d)、7.83(1H、t)、7.67(1H、dd)、7.63(1H、d)、7.47(1H、d)、6.89(1H、d)、6.55(1H、dd).MS:m/z 418.9(M+H+)。
<実施例XI−13:N−(5−(フラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.70(1H、brs)、8.61(1H、d)、8.20(1H、d)、7.82(1H、d)、7.75−7.70(3H、m)、7.30(1H、d)、7.04(1H、d)、6.62(1H、dd)、3.87(3H、s).MS:m/z 414.8(M+H+)。
<実施例XI−14:5−クロロ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.42(1H、d)、8.08(1H、d)、7.95(1H、d)、7.68−7.67(1H、m)、7.61(1H、dd)、7.43−7.34(3H、m)、7.07−7.05(1H、m).MS:m/z 435.0(M+H+)。
<実施例XI−15:5−ブロモ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.70(1H、brs)、8.23(1H、s)、8.06(1H、d)、7.97(1H、s)、7.75(1H、d)、7.56(1H、d)、7.46(1H、s)、7.41(1H、d)、7.36(1H、d)、7.13(1H、dd).MS:m/z 478.9(M+H+)。
<実施例XI−16:2−メトキシ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.68(1H、brs)、8.59(1H、d)、8.24(1H、d)、7.75(1H、d)、7.68−7.65(3H、m)、7.52(1H、dd)、7.32(1H、d)、7.17(1H、dd)、3.89(3H、s).MS:m/z 431.0(M+H+)。
<実施例XI−17:N−([2,3’−ビピリジン]−5’−イル)−5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物は準備された。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.11(1H、brs)、8.98(1H、d)、8.71(1H、d)、8.37(1H、d)、8.21(1H、dd)、8.03−7.83(4H、m)、7.43(1H、d)、7.41(1H、d).MS:m/z 430.0(M+H+)。
<実施例XI−18:N−([2,3’−ビピリジン]−5’−イル)−5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.12(1H、brs)、8.95(1H、s)、8.70(1H、d)、8.35(1H、d)、8.20(1H、s)、8.13(1H、d)、8.00−7.90(3H、m)、7.50(1H、d)、7.44−7.40(1H、m).MS:m/z 474.0(M+H+)。
<実施例XI−19:N−([2,3’−ビピリジン]−5’−イル)−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.71(1H、brs)、8.89(1H、d)、8.70−8.67(1H、m)、8.36(1H、d)、8.20(1H、t)、7.94−7.90(2H、m)、7.73(1H、d)、7.63(1H、dd)、7.44−7.40(1H、m)、7.29(1H、d)、3.87(3H、s).MS:m/z 426.0(M+H+)。
<実施例XI−20:5−クロロ−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.20(1H、brs)、9.26(1H、s)、8.94(1H、s)、8.75(1H、s)、8.67(1H、s)、8.38−8.35(1H、m)、8.18(1H、s)、8.01(1H、s)、7.85−7.82(1H、m)、7.58−7.55(1H、m).MS:m/z 430.9(M+H+)。
<実施例XI−21:5−ブロモ−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.25(1H、brs)、9.30(1H、d)、9.07(1H、s)、8.78(1H、d)、8.70(1H、d)、8.43(1H、d)、8.24(1H、s)、8.15(1H、d)、8.00−7.96(1H、m)、7.52(1H、d).MS:m/z 474.7(M+H+)。
<実施例XI−22:2−メトキシ−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.55(1H、brs)、9.25(1H、d)、8.99(1H、d)、8.75(1H、dd)、8.68(1H、d)、8.43(1H、d)、8.22(1H、t)、7.74(1H、d)、7.64(1H、dd)、7.30(1H、d)、3.89(3H、s).MS:m/z 426.8(M+H+)。
<実施例XI−23:5−クロロ−N−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=9.08(1H、s)、8.79−8.75(2H、m)、8.46(1H、t)、8.28(1H、d)、7.96(1H、d)、7.57(1H、dd)、7.34−7.30(2H、m)。MS:m/z 431.0(M+H+)。
<実施例XI−24:5−ブロモ−N−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=9.07(1H、s)、8.94−8.90(2H、m)、8.39−8.32(2H、m)、8.11(1H、d)、7.90−7.85(1H、m)、7.52−7.42(2H、m).MS:m/z 475.0(M+H+)。
<実施例XI−25:5−クロロ−N−(5−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−D6、400MHz):δ=11.19(1H、brs)、9.25(1H、d)、9.16(1H、d)、8.34(1H、d)、8.28(1H、d)、8.11(1H、t)、8.01(1H、d)、7.86−7.84(1H、m)、7.61(1H、d).MS:m/z 436.0(M+H+)。
<実施例XI−26:5−ブロモ−N−(5−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.54(1H、brs)、9.24(1H、d)、8.92(1H、s)、8.36(1H、s)、8.34(1H、d)、8.14−8.10(2H、m)、8.01(1H、d)、7.52(1H、d).MS:m/z 479.8(M+H+)。
<実施例XI−27:2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.20(1H、s)、9.23(1H、d)、8.84(1H、s)、8.29−8.27(2H、m)、8.15(1H、s)、7.69(1H、d)、7.63−7.62(1H、m)、7.25(1H、d)、3.87(3H、s).MS:m/z 431.7(M+H+)。
<実施例XI−28:5−クロロ−N−(5−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−D6、400MHz):δ=11.22(1H、brs)、9.19(1H、s)、8.68(1H、s)、8.37(1H、s)、8.25(1H、s)、8.05(1H、d)、7.86−7.84(1H、m)、7.70(1H、s)、7.62−7.60(1H、m).MS:m/z 435.5(M+H+)。
<実施例XI−29:5−ブロモ−N−(5−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.22(1H、brs)、9.19(1H、s)、8.70(1H、d)、8.38(1H、d)、8.26(1H、d)、8.16(1H、d)、8.00(1H、dd)、7.70(1H、d)、7.53−7.50(1H、m).MS:m/z 479.9(M+H+)。
<実施例XI−30:2−メトキシ−N−(5−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.72(1H、brs)、9.18(1H、s)、8.63(1H、s)、8.33(1H、s)、8.31(1H、s)、7.66(1H、d)、7.65−7.63(2H、m)、7.33(1H、d)、3.87(3H、s).MS:m/z 431.8(M+H+)。
<実施例XI−31:5−ブロモ−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.89(1H、brs)、8.56(1H、d)、8.20(1H、s)、8.14(1H、d)、8.08(1H、d)、7.98(1H、d)、7.85(1H、s)、7.61(1H、t)、7.53−7.51(1H、m)、3.86(3H、s).MS:m/z 477.0(M+H+)。
<実施例XI−32:2−メトキシ−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド>
実施例XI−1に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.41(1H、d)、7.92(1H、d)、7.66−7.63(3H、m)、7.57(1H、s)、7.30(1H、dd)、7.07(1H、s)、6.97(1H、d)、3.98(3H、s)、3.89(3H、s).MS:m/z 429.0(M+H+)。
実施例XII
<実施例XII−1:メチル5−(5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.28(1H、brs)、8.81(1H、d)、8.57(1H、dd)、8.02−7.98(2H、m)、7.88(1H、dd)、7.61(1H、dd)、3.87(3H、s).MS:m/z 411.0(M+H+)
<実施例XII−2:5−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチン酸>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=13.58(1H、brs)、11.24(1H、brs)、8.79(1H、s)、8.52(1H、d)、8.01−7.83(3H、m)、7.61(1H、d).MS:m/z 397.0(M+H+)。
<実施例XII−3:シクロヘキシル5−(5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.30(1H、brs)、8.80(1H、d)、8.55(1H、d)、8.02−7.98(2H、m)、7.90(1H、dd)、7.62(1H、dd)、4.96−4.94(1H、m)、1.86−1.82(2H、m)、1.69−1.67(2H、m)、1.56−1.37(6H、m).MS:m/z 479.1(M+H+)。
<実施例XII−4:フェニル5−(5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.39(1H、brs)、8.98(1H、d)、8.63(1H、d)、8.15−8.13(1H、m)、8.04(1H、d)、7.90(1H、dd)、7.64(1H、dd)、7.50−7.46(2H、m)、7.35−7.28(3H、m).MS:m/z 473.0(M+H+)。
<実施例XII−5:5−(5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.14(1H、brs)、8.75(1H、s)、8.43−8.41(1H、m)、8.16(1H、s)、7.98−7.81(3H、m)、7.62−7.58(2H、m).MS:m/z 396.0(M+H+)。
<実施例XII−6:5−(5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)−N‐メチルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.14(1H、brs)、8.73(1H、d)、8.67−8.64(1H、m)、8.43−8.42(1H、m)、7.98(1H、d)、7.89−7.82(2H、m)、7.62(1H、dd)、2.76(3H、d).MS:m/z 410.0(M+H+)。
<実施例XII−7:5−(5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)−N−プロピルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.14(1H、brs)、8.73(1H、s)、8.68−8.65(1H、m)、8.42(1H、d)、7.99(1H、d)、7.88−7.85(2H、m)、7.62(1H、dd)、3.22−3.17(2H、m)、1.54−1.48(2H、m)、0.89−0.85(3H、m).MS:m/z 438.0(M+H+)。
<実施例XII−8:5−(5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)−N−シクロヘキシルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.13(1H、brs)、8.73(1H、s)、8.44−8.41(2H、m)、7.99(1H、d)、7.89−7.86(2H、m)、7.62(1H、dd)、3.74−3.70(1H、m)、1.79−1.71(4H、m)、1.34−1.24(6H、m).MS:m/z 478.1(M+H+)。
<実施例XII−9:メチル5−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.28(1H、brs)、8.80(1H、d)、8.56−8.54(1H、m)、8.13(1H、d)、8.02−7.99(2H、m)、7.55−7.52(1H、m)、3.87(3H、s).MS:m/z 454.9(M+H+)。
<実施例XII−10:5−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチン酸>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=13.57(1H、brs)、11.25(1H、brs)、8.77(1H、d)、8.51(1H、d)、8.10(1H、d)、8.01−7.97(2H、m)、7.54(1H、dd).MS:m/z 441.0(M+H+)。
<実施例XII−11:シクロヘキシル5−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.28(1H、brs)、8.80(1H、d)、8.55(1H、d)、8.13(1H、d)、8.02−7.98(2H、m)、7.55(1H、dd)、4.97−4.94(1H、m)、1.86−1.82(2H、m)、1.69−1.67(2H、m)、1.57−1.37(6H、m).MS:m/z 523.0(M+H+)。
<実施例XII−12:フェニル5−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.38(1H、brs)、8.98(1H、d)、8.63(1H、d)、8.17−8.13(2H、m)、8.03(1H、dd)、7.57(1H、dd)、7.50−7.47(2H、m)、7.35−7.29(3H、m).MS:m/z 517.0(M+H+)。
<実施例XII−13:5−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.11(1H、brs)、8.77(1H、s)、8.43(1H、d)、8.17(1H、s)、8.10(1H、d)、8.00(1H、dd)、7.92−7.91(1H、m)、7.64(1H、s)、7.54(1H、dd).MS:m/z 440.0(M+H+)。
<実施例XII−14:5−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)−N‐メチルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.14(1H、brs)、8.73(1H、d)、8.66(1H、d)、8.42(1H、d)、8.10(1H、d)、8.01−7.98(1H、m)、7.89−7.88(1H、m)、7.54(1H、dd)、2.77(3H、d).MS:m/z 454.0(M+H+)。
<実施例XII−15:メチル5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.89(1H、brs)、8.73(1H、d)、8.54(1H、d)、7.99−7.98(1H、m)、7.75−7.71(2H、m)、7.30(1H、d)、3.85(3H、s)、3.83(3H、s).MS:m/z 407.0(M+H+)。
<実施例XII−16:プロピル5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.89(1H、brs)、8.73(1H、d)、8.54(1H、d)、8.00−7.99(1H、m)、7.72−7.66(2H、m)、7.32−7.29(1H、d)、4.24−4.21(2H、m)、3.84(3H、s)、1.72−1.67(2H、m)、0.95(3H、t).MS:m/z 434.0(M+H+)。
<実施例XII−17:シクロヘキシル5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.86(1H、brs)、8.72(1H、s)、8.53(1H、d)、7.99(1H、d)、7.72−7.65(2H、m)、7.31(1H、d)、4.97−4.91(1H、m)、3.86(3H、s)、1.87−1.32(10H、m).MS:m/z 475.1(M+H+)。
<実施例XII−18:フェニル5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチネート>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.97(1H、brs)、8.91(1H、d)、8.61(1H、d)、8.13−8.12(1H、m)、7.76(1H、d)、7.70−7.67(1H、m)、7.50−7.46(2H、m)、7.35−7.27(4H、m)、3.86(3H、s).MS:m/z 469.0(M+H+)。
<実施例XII−19:5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)ニコチン酸アミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.74(1H、brs)、8.66(1H、s)、8.40(1H、d)、8.11(1H、s)、7.89(1H、s)、7.70(1H、d)、7.64(1H、dd)、7.57(1H、s)、7.28(1H、d)、3.83(3H、s).MS:m/z 392.0(M+H+)。
<実施例XII−20:5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)−N‐メチルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.71(1H、brs)、8.63(1H、s)、8.60(1H、brs)、8.40(1H、d)、7.88(1H、t)、7.70−7.63(2H、m)、7.29(1H、d)、3.83(3H、s)、2.75(3H、d).MS:m/z 406.0(M+H+)。
<実施例XII−21:5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)−N−プロピルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.71(1H、brs)、8.65(1H、s)、8.64(1H、brs)、8.40(1H、d)、7.88(1H、s)、7.70−7.64(2H、m)、7.30(1H、d)、3.84(3H、s)、3.21−3.16(2H、m)、1.51−1.47(2H、m)、0.86(3H、t).MS:m/z 434.0(M+H+)。
<実施例XII−22:5−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)−N−シクロヘキシルニコチンアミド>
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.69(1H、brs)、8.64(1H、d)、8.41−8.36(2H、m)、7.86(1H、s)、7.71−7.63(2H、m)、7.30(1H、d)、3.84(3H、s)、3.70−3.68(1H、m)、1.82−1.56(5H、m)、1.30−1.00(5H、m).MS:m/z 474.1(M+H+)。
<実施例XII−23:5−[(5−メトキシ−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル>
工程1:5−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.44mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(112mg、0.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、2.2%mmol)、AcOK(86mg、0.88mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中で4時間N2下100℃で撹拌した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(20mL)と水(10mL)の間で分離した。水相をEtOAc(10mL×3)で抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。その溶液を真空内で濃縮し、ボロン酸およびボロンエステルの150mgの混合物を得た。
工程2:上記の混合物をTHF(5mL)に溶解し、その後NaOH(18mg、0.44mmol)、H2O2(0.5mL)を加えた。その混合物を1時間50℃で撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を水(10mL)に溶解した。その混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。その溶液を真空内で濃縮した。残留物をprep.−TLC(PE/EtOAc、3/1)によって精製し、白い固体として60mgの5−(5−ヒドロキシ−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(2つの工程の収量:35%)を得た。
工程3:DMF(1mL)中の5−(5−ヒドロキシ−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(60mg、0.15mmol)の溶液に、K2CO3(25mg、0.18mmol)およびヨウ化メチル(42mg、0.30mmol)を室温で加えた。その後混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空内で除去した。残留物をEtOAc(20ml)で希釈した。その混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させて、prep.−HPLCによって精製し、白い固体として18mgの5−[(5−メトキシ−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(収率:29%)を得た。
1H NMR(CD3OD、400MHz):δ=8.88(1H、d)、8.57(1H、d)、8.09(1H、t)、7.33(1H、d)、7.26(1H、d)、7.20−7.17(1H、m)、3.85(3H、s)、3.74(3H、s)、3.25(3H、s).MS:m/z 421.1(M+H+)。
実施例XIII
<実施例XIII−1:5−フルオロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
撹拌されたClSO3H(50mL)に、1−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(10.0g、79.4mmol)を25℃で滴下的に加えた。その混合物を3時間この温度で撹拌した。その混合物を氷水(200mL)へ注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で蒸発させ、12gの未精製の生成物を得た。未精製のものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc、20/1)によって精製し、黄色の油として10.0gの5−フルオロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(収率:56%)を得た。
無水THF(30mL)中の5−フルオロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(3g、13.4mmol)、ピリジン−3−イルアミン(1.89g、13.3mmol)、TEA(2.7g、26.7mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物に、水(50 mL)を加えた。その混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで濃縮し、残留固体をDCMから再結晶化させ、
黄色の固体として2.3gの5−フルオロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド(収率:52%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.45(1H、brs)、8.31(1H、d)、8.22(1H、dd)、7.55(1H、dd)、7.47 −7.51(2H、m)、7.19−7.29(2H、m)、3.85(3H、s).MS:m/z 283.0(M+H+)。
<実施例XIII−2:5−ブロモ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
ピリジン(60mL)中のピリジン−3−イルアミン(2.5g、8.8mmol)および5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(15.8g、55.6mmol)の撹拌された混合物に、DMAP(187mg、0.88mmol)を加えた。その混合物を4時間40℃で撹拌した。その混合物を冷まし、真空内で乾燥するまで濃縮した。残留物をMeOH(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。懸濁した固体をろ過し、メタノール(50mL)で洗浄し、真空内で蒸発させ、白い固体として12.1gの5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(収率:70%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.43(1H、brs)、8.30(1H、d)、8.23(1H、dd)、7.78−7.74(2H、m)、7.48−7.51(1H、m)、7.28(1H、dd)、7.17(1H、d)、3.85(3H、s).MS:m/z 342.8(M+H+)。
<実施例XIII−3:5−クロロ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド>
手順は実施例XIII−2の5−ブロモ−2−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミドに類似する。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.44(1H、brs)、8.30(1H、d)、8.23(1H、dd)、7.64−7.71(2H、m)、7.48−7.51(1H、m)、7.27(1H、dd)、7.23(1H、d)、3.86(3H、s).MS:m/z 298.9(M+H+)。
<実施例XIII−4:5−(5−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸アミド>
実施例IV−16およびIV−17に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=11.12(1H、s)、8.76(1H、d)、8.43(1H、d)、8.16(1H、s)、7.92(1H、s)、7.83(1H、dd)、7.68−7.63(3H、m).MS:m/z 379.0(M+H+)。
<実施例XIII−5:5−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸アミド>
実施例IV−16およびIV−17に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.60(1H、brs)、8.72(1H、d)、8.44(1H、d)、8.15(1H、brs)、7.93(1H、s)、7.64−7.61(2H、m)、7.51−7.47(1H、m)、7.27−7.24(1H、m)、3.84(3H、s).MS:m/z 326.0(M+H+)。
<実施例XIII−6:5−ブロモ−2−メトキシ−N−[5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
工程1:DMF(50mL)中の5−ブロモ−ピリデン−3−イルアミン(2.6g、15mmol)、ボロン酸(1.9g、12.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.45g、1.25mmol)、K2CO3(5.18g、37.5mmol)の混合物を、N2下120℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残留物をEAで溶出したシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として1.2gの5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−ピリジルアミン(収率:47.5%)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ=8.70(2H、s)、8.17(1H、d)、8.13(1H、d)、7.07(1H、dd)、4.07(3H、s).
工程2:ピリジン(10mL)中の5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−ピリジルアミン(0.876g、4.34mmol)および5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物(1.36g、4.77mmol)の撹拌された混合物に、DMAP(26mg、0.22mmol)を加えた。その混合物を17時間55℃で撹拌した。その混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮した。残留物をMeOH(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。懸濁固体をろ過し、メタノール(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥するまで蒸発させ、黄色の固体として0.96gの5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(収率:49%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ10.36(s、1H)、8.80(2H、m)、8.58(1H、s)、8.35(1H、d)、7.88(1H、d)、7.72−7.74(2H、m)、7.17(1H、d)、3.98(3H、s)、3.83(3H、s).MS:m/z 451(M+H+)。
<実施例XIII−7:5−フルオロ−2−メトキシ−N−[5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ10.61(1H、s)、8.85(2H、s)、8.59(1H、d)、8.33(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.66(1H、dd)、7.49(1H、td)、7.23(1H、dd)、3.97(3H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 391(M+H+)。
<実施例XIII−8:5−クロロ−2−メトキシ−N−[5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ10.6(1H、brs)、8.85(2H、m)、8.80(1H、d)、8.33(1H、d)、7.79(1H、d)、7.74(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.24(1H、d)、3.97(3H、s)、3.86(3H、s).MS:m/z 407(M+H+)。
<実施例XIII−9:5−クロロ−2−メトキシ−N−(6’−メトキシ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物は調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.58(1H、s)、8.55(1H、d)、8.40(1H、d)、8.29(1H、d)、7.93(1H、dd)、7.78(1H、d)、7.66(1H、dd)、7.24(1H、d)、6.95(1H、d)、3.90(3H、s)、3.86(3H、s).
<実施例XIII−10:5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6’−メトキシ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ=10.56(1H、s)、8.54(1H、d)、8.39(1H、d)、8.29(1H、d)、7.93(1H、dd)、7.62−7.68(2H、m)、7.48−7.49(1H、m)、7.23(1H、dd)、6.95(1H、d)、3.90(3H、s)、3.85(3H、s).MS:m/z 390.1(M+H+)。
<実施例XIII−11:5−フルオロ−2−メトキシ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ10.51(1H、s)、8.50(1H、d)、8.24(1H、d)、7.66(1H、t)、7.61(1H、dd)、7.51(2H、d)、7.48(1H、dd)、7.22(1H、dd)、7.05(2H、d)、3.85(3H、s)、3.80(3H、s).MS:m/z 389.1(M+H+)。
<実施例XIII−12:5−クロロ−2−メトキシ−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ10.52(1H、s)、8.51(1H、d)、8.24(1H、d)、7.77(1H、d)、7.70−7.62(2H、m)、7.51(2H、d)、7.24(1H、d)、7.06(2H、d)、3.86(3H、s)、3.80(3H、s).MS:m/z 405(M+H+)。
<実施例XIII−13:5−フルオロ−2−メトキシ−N−[5−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ10.62(1H、s)、8.62(1H、d)、8.36(1H、d)、7.97(2H、d)、7.88−7.71(3H、m)、7.63(1H、dd)、7.49(1H、td)、7.23(1H、dd)、3.83(3H、s).MS:m/z 384(M+H+)。
<実施例XIII−14:5−クロロ−2−メトキシ−N−[5−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド>
実施例XIII−6に記載されているように、この化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ10.64(1H、s)、8.62(1H、d)、8.35(1H、d)、7.97(2H、d)、7.82−7.75(4H、m)、7.66(1H、dd)、7.23(1H、d)、3.84(3H、s).MS:m/z 400.1(M+H+)。
生物学的実施例
<実施例1:TNAPを阻害する薬剤のためのアッセイ>
化合物スクリーニングライブラリ
化合物ライブラリは、NIH分子ライブラリ小分子リポジトリから提供された。化合物を、HTSに基づいた構造活性を基礎とした相関研究を補助する、密接に関連するアナログのクラスターを備えた多様な化学的空間を表わすために選択された。
試験酵素の発現および調製
分泌エピトープをタグ付けしたTNAPを含む発現プラスミドを一時的な発現用のCOS−1細胞へトランスフェクトした。培地を24時間後にOpti−MEMと取り替え、分泌タンパク質を含む無血清培地をエレクトロポレーションの60時間後に集めた。培地を1mM MgCl2および20mM ZnCl2を含むTBSに対して透析し(リン酸塩を除去するため)、0.22μm酢酸セルロースフィルタを通してろ過した。
ハイスループットスクリーニングアッセイ
i.TNAP比色測定法
TNAP保存液を120倍に希釈し、約12μlの希釈されたTNAP溶液を自動分注器(マトリックス、Hudson、NH)でハーフエリアボトムの96ウェルマイクロタイタープレート(Costar,Corning,NY)に分注した。ロボットリキッドハンドラーであるBiomek(商標)FX(Beckman Coulter、Fullerton、CA)で2.5μlの各化合物(10%DMSOに溶解した)をライブラリプレートから分注した。約10.5μlの基質溶液(1.19mM pNPP)を追加する前にTNAPが各化合物と相互作用できるように、プレートを室温で少なくとも1時間インキュベートした。約30分間のインキュベート後、A405nmをマイクロタイタープレートリーダーである、アナリスト(商標)HT(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)で測定した。酵素(TNAP)および基質(pNPP)溶液の両方はジエタノールアミン(DEA)バッファー内で作製し、最終的な反応物は約1mM MgCl2および約20μM ZnCl2を包含する1M DEA−HClバッファー、約pH9.8を含む。陽性対照として使用される既知の阻害剤レバミソールおよびリン酸塩へのよい感度を維持しつつ、TNAPおよびpNPPの濃度(最終は約0.5mM)をA405nmが0.4以下になるように調節した。TNAPの1/120希釈液および約30分の固定されたインキュベーション時間で得られたKmは、0.58+0.081mMだった。
ii.TNAP発光アッセイ
化合物の一部(4μL@10%DMSO中で100μM)を、2.5倍のアッセイバッファー(250mM DEA、pH9.8、2.5mM MgCl2、0.05mM ZnCl2)中のTNAPの800倍希釈液で調製した約8μLのTNAP希釈標準溶液とともに加えた。CDP−star基質溶液(水中で125μMを約8μl)を各ウェルに加えた。CDP−starの最終濃度は、アッセイバッファー中で測定されたKm値と等しかった。プレート(白い384−ウェル小容量Greiner 784075)を約0.5時間室温で培養し、発光シグナルをEn Visionプレートリーダー(PerkinElmer)を使用して測定した。レバミソール(最終濃度1mM)又は2%DMSOを、陽性および陰性の対照としてそれぞれ利用した。用量反応の確認を、化合物の10点の2倍段階希釈を使用して、同様の条件下で行った。
酵素反応速度実験−ホスファターゼ選択性アッセイ
阻害剤候補、ヒトTNAP、PLAPまたはIAPの阻害選択性を決定するために、これらをマイクロタイタープレートに加え、基質pNPP(0.5mM)をさらに加え、1mM MgCl2および20μM ZnCl2を含む、1M DEA−HClバッファー、pH 9.8中で、または1M トリス−HClバッファー、pH 7.5中で、潜在的な阻害剤(0−30μM)の存在下で活性を測定した。TNAP、PLAPおよびIAP活性を適切なλA405nmである1に等しくなるように調節し、30分後に測定した。阻害剤の存在下での残留AP活性は対照の活性に対する割合として表される。阻害機構を調べるために、様々な濃度の追加阻害剤(0−30μM)の存在下での酵素活性(mA405nmmin−1として表された)対基質濃度の二重逆数プロットを構築した。1/vのY軸切片対1/[S]プロットを、x切片として図表でKiを抽出するために、その後対[I]でプロットした。yとx切片から数値は、ソフトウェアプリズム3.02(GraphPadソフトウェア、CA)を使用した、線形回帰分析によって導かれた。これらの分析はそれぞれ最適な、及び生理的なpHでKiを決定するために、基質としてpNPPを使用して1M DEA−HClバッファー、pH9.8中で、また同様に1M トリス−HClバッファー、pH7.5を使用して行った。阻害剤は、PPi(TNAPの適切で天然の基質)中で使用してpH7.4でのそれらの力学的特性に基づいて、さらに阻害剤が試験され選抜された。研究のこの部分では、ピロリン酸ナトリウム塩(99%ACS試薬、Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を、基質として使用した。放出されたリン酸塩の量は、Biomol Green試薬(Biomol Research Laboratories,Inc.、Plymouth Meeting、PA)を使用して測定した。最後に、生理学的な媒体での選択された阻害剤の効力を記録するために、pH7.4での式I−IV(0−30μM)の化合物によるTNAP阻害を、0.1mM pNPPの触媒作用中で、並びに濃度を増加させたNa2HPO4(0−10mM)およびピロリン酸塩(0−40mM)の存在下で調査した。
化合物のドッキングを、Trios社のSybylパッケージの一部であるFlexxプログラムを使用して行った。形式電荷をタンパク質と化合物の原子に使用した。ヘテロ原子(リン酸塩、亜鉛およびマグネシウム)はドッキングの間のポケットの一部と見なされた。
血漿へのTNAP活性
本明細書に記載の式I−IVの化合物を、Grenier1536−ウェルの透明なプレートに加えた。1.5μlの4×バッファーおよび基質混合物を、MultiDrop Combiによってプレートに加えた。その後、4.5μlのマウスまたはヒト血漿をBravoリキッドハンドラーによってウェルに加えた。4×バッファーおよび基質混合物は、400mMトリス、80μM ZnCl2、4mM MgCl2、および基質として4mMパラニトロフェノールリン酸塩(pNPP)又は8mMフェノールフタレイン一リン酸塩(PPMP)のいずれかからなる。化合物と基質を、ヒト血漿とともに密封されたアッセイプレートにおいて室温で6−30時間培養した。定常期触媒の持続時間は、血漿のホスファターゼ活性に依存した。pNPP基質については、OD380測定を採用し、血漿触媒速度を計算した。PPMP基質については、pHを調節するために、フェノールフタレイン色が濃くなってもOD555測定及び血漿触媒速度の計算前に安定したままになるよう、炭酸ナトリウムと水酸化ナトリウムから成る発色剤を加えた。2つの基質を使用して、分光測定アッセイに対して光学的に干渉する化合物をろ過した。
以下の表1は、本明細書に記載の式I−IVの特定の化合物のアッセイデータを示す。
TNAP(PPi)データについて、「A」は0.1μM未満のIC50を示し、「B」は0.1μM以上および1μM以下のIC50を示し、「C」は1μMを超えるIC50を示す。
ヒト血漿TNAPデータ(pNPP)について、「A」は5μM未満のIC50を示し、「B」は5μM以上および50μM以下のIC50を示し、「C」は50μMを超えるIC50を示す。
<実施例2:血管中膜石灰化のマウスモデル>
血管平滑筋細胞(VSMC)におけるTNAPの過剰発現が血管中膜石灰化(MVC)を引き起こすのに十分かどうか評価するために、GACIの条件付きのノックインモデルを、TNAPノックイントランスジーンのCre−媒介性発現によって生成した(図1)。ユビキタスCAG(CMV即時初期エンハンサー/ニワトリβアクチンプロモーターの融合)プロモーターの制御下にあるヒトTNAPをコードする配列を含むベクターを作製した。このコンストラクトは、Creレコンビナーゼの欠如下で過剰発現を防ぐために、プロモーターおよびトランスジーンの間にloxPが隣接する「ストップカセット」を含む。この遺伝子組み換えコンストラクトを、X染色体上のヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Hprt)遺伝子座に導入した。Hprtは、ヌクレオチド代謝に必要とされる構成的に発現するハウスキーピング酵素をコードしており、転写因子へ常時アクセスすることが可能である開いたクロマチン構造を持つゲノム領域に位置し、Hprtがその構成的な活性を可能にする。この遺伝子座へ標的化された挿入は、ランダムインテグレーション法によって引き起こされ得る任意の位置効果も克服できる。HprtALPLと名付けられたこのマウスの系統を、VSMCにおけるTNAP過剰発現の効果を検討するために使用した。HprtALPL/ALPLの雌のマウスを、VSMC特異的トランスゲリン(transgelin)プロモーター(Tagln−Cre)(Boucher P et al., Science300:329−322(2003))の制御下でCreレコンビナーゼを発現する雄のマウスと交配させた。Tagln−Creのホモ接合体の雄をHprtALPL/ALPLのホモ接合体の雌と交配させることによって、雄の子は皆[HprtALPL/Y;Tagln−Cre+/−]となり、雌は皆両方のトランスジーンのヘテロ接合体となる。
30日齢の雄[HprtALPL/Y;Tagln−Cre+/−]マウスの特徴付けは、大動脈のアリザリンレッドおよびvon Kossa染色によっても、またX線とμCT分析(図2)によっても示されるように、血管平滑筋細胞(VSMC)におけるTNAPの過剰発現が深刻なカルシウム沈着につながることを示す。カルシウム沈着は14日齢にはX線によって目視できるようになり、3月齢より前に死亡するまで齢とともに悪化する(図3A)。また、雄[HprtALPL/Y;Tagln−Cre+/−]マウスはWTマウスよりも15倍高い血清アルカリ性ホスファターゼ活性を示した。[HprtALPL/Y;Tagln−Cre+/−]マウスの心臓が拡張していることが検死によって明らかになり、これらの動物が心不全によって死亡した可能性が高いことを示した(図3B)。
ヘテロ接合体である雌のマウスのMVCはよりゆっくり進行し、より長く生存した。ヘテロ接合体である雌のマウスにおいて、若死または心臓肥大は180日齢まで観察されなかった。ヘテロ接合体の雌においてアルカリホスファターゼ活性は、野生型マウスと比較して4倍に増加していることが明らかになった。これらのデータは、血管系におけるTNAP発現の上方制御がMVCを引き起こすのに十分であることを示唆している。
<実施例3:大動脈外植片の鉱化作用に関するエキソビボ研究>
エキソビボ研究−大動脈を注意深く清潔にし、培養のために2つの部分に切断した。大動脈における異種性のために、我々は慣例的に1つの実験変数当たり8つの大動脈の部分(4つのマウス)を使用した。平滑筋細胞は小さな組織学的な変化のみで少なくとも2週間培養液において生存できる。9−12日以内に鉱化作用を引き起こすために、大動脈外植片を60,000cpm/mLの45Caおよび2.9mM NaH2PO4を含む、ダルベッコ改良イーグル培地(Dulbecco‘s Modified Eagle Medium)において培養した。この培養時間後、大動脈輪を脱水し、HClで処置し、カルシウム量を測定(librate)するために、その後それを液体シンチレーション計数によって測定した。加えて我々は公表された方法(50)により、各マウスモデルの大動脈から分離されたVSMCを培養し、また局所的なePPi濃度または全身性ePPi濃度の変化によって影響を受ける遺伝子発現の変化におけるPPiの産出及び変化を測定した。
<実施例4:インビボ[HprtALPL;Tagln−Cre]マウスモデル
[HprtALPL/Y;Tagln−Cre+/−]の雄又は[HprtALPL/WT;Tagln−Cre+/−]の雌のマウスおよびWT同腹子対照に、式I−IVの化合物を注入し、そのMVCの予防における有効性を評価する一方、骨格の鉱化作用上の処置または他の器官への処置による任意の副次的効果を評価した。インビボの効能の評価を、式I−IVのTNAP阻害剤の薬物代謝及び薬物動態(DMPK)特性の評価及びPK/PD相関の評価により行った。
[HprtALPL/Y;Tagln−Cre+/−]の雄マウスをGACIのモデルとして投薬した。処置を7日齢に開始し、60日齢まで7週間処置を継続した。残留血漿TNAP活性を処置効能の代理バイオマーカーとして使用した(図9、予備的な結果を参照)。改善された生存率、MVCの程度の変化および骨鉱化作用状態を、X線、CT、組織形態計測および動的な組織形態計測によって評価し、血管および骨格組織の詳細な病理組織検査を行った。更に、軟組織の詳細な病理組織検査を、生理学的条件下でヒトにおいてTNAPを発現する2つの臓器である肝臓と腎臓に特に注目して行った。腎機能は、血清のカリウム、ナトリウム、血液尿素窒素およびクレアチニンの測定により調査した。肝臓機能は、アルブミン、肝臓トランスアミナーゼ、ビリルビンおよびγグルタミルトランスペプチダーゼ値の測定により試験した。血清リン酸塩、カルシウムおよびPTH値は、式I−IVの化合物がリン酸塩またはカルシウム恒常性を変更しないことを確認するために評価した。Vevo 770 Micro−ultrasound Systemによって測定した連続する超音波心臓検査及び血圧を、処置中の心血管機能の変化をモニターするために使用した。血漿と尿におけるPPiの濃度の変化を、他の生化学のパラメーターと同様にモニターした。
[HprtALPL/WT;Tagln−Cre+/−]の雌のマウスを、成体MVCのモデルとして使用した。ここで、投薬は30日齢に開始し、幾つかの場合においては14日齢に開始し(MVCがいつ明確になるかに依存して)、雌のマウスは4−8週間処置される。
<実施例5:血管中膜石灰化のマウスモデルにおける試験化合物の効果>
[HprtALPL/Y;Tagln−Cre+/−]の雄又は[HprtALPL/WT;Tagln−Cre+/−]の雌のマウスおよび野生型同腹子対照に、式I−IVの化合物を注入し、試験化合物の血管中膜石灰化の予防における有効性を評価した。上記のように、血管中膜石灰化のレベルの特徴付けは、大動脈のアリザリンレッドおよびvon Kossa染色によって、またX線とμCT分析によって行った。試験化合物による骨格または他の器官の鉱化作用による任意の副次的効果を評価した。
<実施例6:マウスにおける式I−IVの化合物の薬物動態データ>
式I−IVの化合物のマウスにおけるバイオアベイラビリティ及び血漿薬物動態の特性を、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および経口投与の後に測定した。1つの投与経路ごとの1時点当たり3体の野生型マウスに様々なレベルでの投薬を行った。バイオアベイラビリティを評価するために、少なくとも1つの群は静脈内で投薬され、少なくとも1つの群は脈管外の経路で投薬される。血液は、頻繁な間隔(例えば0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24および48時間)で各群から採取し、試験化合物の血漿レベルは、タンデム質量分析(LC−MS/MS)と組み合わせた液体クロマトグラフィーを使用して分析した。血漿濃度時間データを、曲線下面積(AUC)を含む薬物動態のプロファイルを得るために分析した。脈管外および静脈内投与の後のAUCの比較は、化合物、クリアランス、分布容積、総暴露量および最高濃度の半減期を決定できる、時間対濃度のグラフを構築するために使用することができる。
<実施例7:血管石灰化臨床試験>
TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)治療の安全性および/または効能のヒト臨床試験。
目的:投与されたTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
研究設計:これは第I相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後血管石灰化を患う患者(例えば尿毒症の患者)において第II相試験を行う。血管石灰化の診断は、50を超える冠状動脈のカルシウムスコアによって確認される。患者は、試験の開始から3か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物)による処置の停止後の18か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は腎臓移植治療を行っていてはいけない。患者は最近(過去3か月以内に)骨折していてはならない。加えて患者は、心拍異常を有してはならない。患者は現在骨粗鬆症薬物を服用していてはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
第I相:患者は、4週間毎日TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用した(例えば、静脈内投与、経口投与、ipなど)。3−6人の患者の群が、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員4週間処置されるまで、および処置開始の4週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。TNAP阻害剤(例えば化学式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。2人の患者がグレード3の有害事象(AE)を経験すれば、または1人の患者が特定の群でグレード4のAEを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
第II相:患者は第I相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用する。処置は、臨床的な評価(安全性と耐性を含む)が行なわれる、24か月の研究期間の間継続する。
血液サンプリング:連続して採取する血液は、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル(5mL)を24時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ2つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−20℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
薬物動態:患者は、24時間の間に薬物動態を病院内で評価するために血漿/血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、BIOAVLソフトウェアの最新版を使用した、Digital Equiqment Corporation社のVAX 8600コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した:最大血清中濃度(Cmax);最大血清中濃度までの時間(tmax);
直線的な台形公式を使用して計算された、時点0から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積(AUC)(AUC0−72);及び消失速度定数から算出した最終消失半減期(t1/2)。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差(SD)および変動係数(CV)を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率(保存されていた製剤/保存されていなかった製剤)を計算した。
患者の反応:主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は、脈波速度によって測定される血管硬化度の変化、浅大腿動脈及び大動脈のCTスキャン上での血管石灰化における変化、並びに血清カルシウム及びリン酸塩濃度の変化の評価である。心筋虚血を含む心血管系の事象、心筋梗塞、心不全、脳卒中および/または末梢血管疾患も評価した。
<実施例8:強直性脊椎炎臨床試験>
TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)治療の安全性および/または効能のヒト臨床試験。
目的:投与されたTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
研究設計:これは第I相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後強直性脊椎炎を患う患者において第II相試験を行う。患者は、それは医師の意見に基づいて少なくとも3か月間活性ASを有しており、選抜のための来院時にBASDAI≧4を備えた活性なASを有するという、ASのために修正されたニューヨークの基準に応じたASの診断を有していなければならない。患者は、試験の開始から3か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物)による処置の停止後の18か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデスのようなAS以外に由来する炎症性関節疾患の病歴があってはならず、現在患っていてもいけない。加えて患者は、低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
第I相:患者は、4週間毎日TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用した(例えば、静脈内投与、経口投与、ipなど)。3−6人の患者の群が、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員4週間処置されるまで、および処置開始の4週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。TNAP阻害剤(例えば化学式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。2人の患者がグレード3の有害事象(AE)を経験すれば、または1人の患者が特定の群でグレード4のAEを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
第II相:患者は第I相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用する。処置は、臨床的な評価(安全性と耐性を含む)が行なわれる、24か月の研究期間の間継続する。
血液サンプリング:連続して採取する血液は、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル(5mL)を24時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ2つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−20℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
薬物動態:患者は、24時間の間に薬物動態を病院内で評価するために血漿/血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、BIOAVLソフトウェアの最新版を使用した、Digital Equiqment Corporation社のVAX 8600コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した:最大血清中濃度(Cmax);最大血清中濃度までの時間(tmax);直線的な台形公式を使用して計算された、時点0から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積(AUC)(AUC0−72);及び消失速度定数から算出した最終消失半減期(t1/2)。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差(SD)および変動係数(CV)を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率(保存されていた製剤/保存されていなかった製剤)を計算した。
患者の反応:主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は、強直性脊椎炎疾患活性スコア(ASDAS)および溶液強直性脊椎炎疾患活動係数(BASDAI)の変化の評価である。
<実施例9:弾性線維仮性黄色腫臨床試験>
TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)治療の安全性および/または効能のヒト臨床試験。
目的:投与されたTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
研究設計:これは第I相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後弾性線維仮性黄色腫を患う患者において第II相試験を行う。弾性線維偽黄色腫の診断は、生検(弾性線維のいくつかのカルシウム沈着を記録する)によって確認されなければならず、患者は選抜時に少なくとも臨床的な重症度グレード「1」(定義づけに乏しく、かろうじて目視できる斑)を有していなければならない。患者は、試験の開始から3か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物)による処置の停止後の18か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は腎臓移植治療を行っていてはいけない。患者は最近(過去3か月以内に)骨折していてはならない。加えて患者は、心拍異常を有してはならない。患者は現在骨粗鬆症薬物を服用していてはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
第I相:患者は、4週間毎日TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用した(例えば、静脈内投与、経口投与、ipなど)。3−6人の患者の群が、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員4週間処置されるまで、および処置開始の4週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。2人の患者がグレード3の有害事象(AE)を経験すれば、または1人の患者が特定の群でグレード4のAEを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
第II相:患者は第I相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のTNAP阻害剤(例えば化学式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用する。処置は、臨床的な評価(安全性と耐性を含む)が行なわれる、24か月の研究期間の間継続する。
血液サンプリング:連続して採取する血液は、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル(5mL)を24時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ2つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−20℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
薬物動態:患者は、24時間の間に薬物動態を病院内で評価するために血漿/血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、BIOAVLソフトウェアの最新版を使用した、Digital Equiqment Corporation社のVAX 8600コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した:最大血清中濃度(Cmax);最大血清中濃度までの時間(tmax);直線的な台形公式を使用して計算された、時点0から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積(AUC)(AUC0−72);及び消失速度定数から算出した最終消失半減期(t1/2)。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差(SD)および変動係数(CV)を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率(保存されていた製剤/保存されていなかった製剤)を計算した。
患者の反応:主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は弾力性線維カルシウム沈着の変化である。目隠しをした皮膚病理学者が、von Kossa染色の密度による皮膚生検によって類別した。他の副次的評価項目は皮膚病変の変化、眼科の診察に基づいた疾患進行における変化を含む。
<実施例10:カルシフィラキシス臨床試験>
TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)治療の安全性および/または効能のヒト臨床試験。
目的:投与されたTNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
研究設計:これは第I相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後カルシフィラキシスを患う患者において第II相試験を行う。皮膚生検または5年以内の最初の皮膚科来院、および4.5mg/dLを超える血清リン値によって弾性線維仮性黄色腫の診断を確認しなければならない。患者は、試験の開始から3か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびTNAP阻害剤(例えば化学式I−IVの化合物)による処置の停止後の18か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は腎臓移植治療を行っていてはいけない。患者は最近(過去3か月以内に)骨折していてはならない。加えて患者は、心拍異常を有してはならない。患者は現在骨粗鬆症薬物を服用していてはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
第I相:患者は、4週間毎日TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用した(例えば、静脈内投与、経口投与、ipなど)。3−6人の患者の群が、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員4週間処置されるまで、および処置開始の4週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。2人の患者がグレード3の有害事象(AE)を経験すれば、または1人の患者が特定の群でグレード4のAEを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
第II相:患者は第I相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のTNAP阻害剤(例えば化学式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)を服用する。処置は、臨床的な評価(安全性と耐性を含む)が行なわれる、24か月の研究期間の間継続する。
血液サンプリング:連続して採取する血液は、TNAP阻害剤(例えば式I−IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩)の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル(5mL)を24時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ2つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−20℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
薬物動態:患者は、24時間の間に薬物動態を評価するために病院内で血漿/血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、BIOAVLソフトウェアの最新版を使用した、Digital Equiqment Corporation社のVAX 8600コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した:最大血清中濃度(Cmax);最大血清中濃度までの時間(tmax);直線的な台形公式を使用して計算された、時点0から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積(AUC)(AUC0−72);及び消失速度定数から算出した最終消失半減期(t1/2)。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差(SD)および変動係数(CV)を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率(保存されていた製剤/保存されていなかった製剤)を計算した。
患者の反応:主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は弾力性線維カルシウム沈着の変化である。目隠しをした皮膚病理学者が、von Kossa染色の密度による皮膚生検によって類別した。他の副次的評価項目は皮膚病変の変化、眼科の診察に基づいた疾患進行における変化を含む。
<実施例11:式I−IVの化合物の非経口組成物>
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、100mgの式I−IVの化合物または薬学的に許容可能な塩をDMSOに溶解し、その後10mlの無菌0.9%食塩水と混合した。この混合物を、注射による投与に適した投与量単位に組み込んだ。
<実施例12:式I−IVの化合物の経口組成物>
経口送達用の医薬組成物を調製するために、400mgの式I−IVの化合物および以下の成分を良く混合し、単一の分割錠へ圧縮した。
以下の成分を良く混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されることは当業者にとって明らかであろう。当業者は本発明から逸脱することなく、多くの変更、変化および置換を想到できるだろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造がそれによって包含されるものであるということが意図されている。