JP2009537588A - ピリドピリミジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9、N(R9)C(O)NR10もしくはN(R9)SO2であるか、又はmが、1、2もしくは3である場合には、Xはまた、C(O)NR9であることもでき;
Yは、単結合であるか、又はnが、1、2、3、4、5もしくは6である場合には、Yはまた、Oであることもでき;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はR4とR5は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R4−R5−は、−(CH2)2〜6−であるか、又はR6とR7は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R6−R7−は、−(CH2)2〜6−であり;
R8は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)、NH2C(O)、N(H、低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、OH、低級アルキル−C(O)O、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、低級アルキル−C(O)NH、低級アルキル−C(O)N(低級アルキル)、NH2SO2、N(H、低級アルキル)SO2、N(低級アルキル)2SO2、低級アルキル−SO2−NH、低級アルキル−SO2−N(低級アルキル)、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており;
R9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
m+nは、1以上である]で示されるピリドピリミジノン誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルに関する。
Xは、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9、N(R9)C(O)NR10もしくはN(R9)SO2であるか、又はmが、1、2もしくは3である場合には、Xはまた、C(O)NR9であることもでき;
Yは、単結合であるか、又はnが、1、2、3、4、5もしくは6である場合には、Yはまた、Oであることもでき;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はR4とR5は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R4−R5−は、−(CH2)2〜6−であるか、又はR6とR7は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R6−R7−は、−(CH2)2〜6−であり;
R8は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)、NH2C(O)、N(H、低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、OH、低級アルキル−C(O)O、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、低級アルキル−C(O)NH、低級アルキル−C(O)N(低級アルキル)、NH2SO2、N(H、低級アルキル)SO2、N(低級アルキル)2SO2、低級アルキル−SO2−NH、低級アルキル−SO2−N(低級アルキル)、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており;
R9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
m+nは、1以上である]で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルに関する。
Xは、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9、もしくはN(R9)C(O)NR10であるか、又はmが、1、2もしくは3である場合には、Xはまた、C(O)NR9であることもでき;
Yは、単結合であるか、又はnが、1、3、4、5もしくは6である場合には、Yはまた、Oであることもでき;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はR4とR5は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R4−R5−は、−(CH2)2〜6−であるか、又はR6とR7は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R6−R7−は、−(CH2)2〜6−であり;
R8は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)、NH2C(O)、N(H、低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、OH、低級アルキル−C(O)O、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、低級アルキル−C(O)NH、低級アルキル−C(O)N(低級アルキル)、NH2SO2、N(H、低級アルキル)SO2、N(低級アルキル)2SO2、低級アルキル−SO2−NH、低級アルキル−SO2−N(低級アルキル)、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており;
R9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
m+nは、1以上である]で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
Xが、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9もしくはN(R9)C(O)NR10であるか、又はmが、1、2もしくは3である場合には、Xがまた、C(O)NR9であることもでき;
Yが、単結合であるか、又はnが、1、3、4、5もしくは6である場合には、Yがまた、Oであることもでき;
ここで、R9及びR10が、先に定義されたとおりである、それらのものである。
2−ベンジルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェノキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−フェニル−ペンチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−エチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェネチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−フェニル−ヘキシル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−p−トリルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−メチル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−4−フェニル−ブチルアミド、
6−ブロモ−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブロモ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−フェニル−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−フェニル−ブトキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−フェノキシ−エトキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェネチルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−ペンチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−p−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−ベンジルオキシ−エチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−m−トリル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
1−ベンジル−3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−ウレア、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−ヨード−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−p−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−o−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸2−クロロ−ベンジルエステル、
2−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−m−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−o−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェネチルオキシ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−フェニル−ヘキシルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、及び
(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステルからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−メチル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、及び
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
6−クロロ−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−2−(ピリジン−2−イルオキシ)−アセトアミド、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
7−フルオロ−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
5−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−5−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(2−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
3−(3−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−フルオロ−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(4−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−m−トリル−プロピオンアミド、
7−フルオロ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(3−メトキシ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
(7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
6−クロロ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブチル−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−シクロプロピル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−フルオロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド、及び
2−(3−クロロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミドからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
6−クロロ−2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブチル−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、及び
2−(2−フルオロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミドからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
ニコチン酸結合アッセイを、膜調製物を用いて実施した。HM74A受容体で安定にトランスフェクトされたHEK−293細胞を1×108個含む細胞ペレットを、Rocheプロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した氷冷Dounce Buffer(10mM Tris−Cl pH7.6、0.5mM MgCl2)3mlに再懸濁させ、Polytronホモジナイザにより氷上で20秒間で2回、高速で均質化させた。張度調整緩衝液(10mM Tris pH7.6、0.5mM MgCl2、600mM NaCl)を1ml添加した後、1,000×gで5分間遠心分離することにより、核及び未破砕細胞を除去した。ホモジネートを60,000×gで30分間遠心分離し、ペレットをTris緩衝液(プロテアーゼ阻害剤を含む50mM Tris pH7.4)中に再懸濁させた。結合反応液は、結合緩衝液(50mM Tris pH7.4、2mM MgCl2、0.02% CHAPS)250μl中に、化合物を添加又は添加せずに、BCA蛋白質アッセイ(Pierce)により測定された膜20μg、50nM [3H]−ニコチン酸(Amersham)を含ませた。インキュベーションは、室温で2時間実施し、Filtermate Harvester(PerkinElmer)を用いてGF/Cフィルタープレート(Millipore)で濾過することにより終了させた。Top Count NXT(PerkinElmer)を用いたシンチレーションカウントにより、結合した[3H]−ニコチン酸を測定した。化合物をDMSOに10−2又は10−3Mの濃度で溶解し、結合緩衝液で更なる希釈を実施した。化合物の効果は、[3H]−ニコチン酸結合の阻害%として評価した。XLfit3プログラム(ID Business Solutions Ltd. UK)を利用してシグモイド曲線に当てはめ、IC50値を決定した。
HEK−293細胞を、組織培地(Glutamax I(Invitrogen)及び10% FBSを含むDMEM/Nut mix F12倍地)中、5%CO2雰囲気下、37℃で増殖させた。これらの細胞を、6穴ディッシュで3×105細胞/ウェルで培養し、HM74A又はHM74のいずれかと、キメリックG蛋白質:Gqi9を発現するDNAベクター(pcDNA3.1 Invitrogen)とをダブルトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後に、ウェルをひとまとめにして、Hygromycin(Invitrogen)50μg/ml及びGeneticin(Gibco)500μg/mlの存在下で150cm2フラスコに入れた。播種の14日後に、コロニーを選んで拡大させ、機能的アッセイ(FLIPR)を利用して発現を分析した。HM74A又はHM74のいずれかとキメリックG蛋白質:Gqi9を発現する安定にトランスフェクトされたHEK−293細胞を、底面が透明の黒色96穴プレート(Costar)に50,000細胞/ウェルで播種し、5%CO2を含む加湿された細胞インキュベータ内で、コンフルエンシーになるまで増殖培地(Glutamax I(Invitrogen)及び10% FBSを含むDMEM/Nut mix F12倍地)中、37℃で一晩培養した。増殖培地を吸引し、10mM HEPES及び250mM Probenecid(Sigma)を含むHank平衡塩溶液(Hank's balanced Salt Solution)(HBSS)中で、37℃で1時間、1×FLIPR Calcium Assay Dye(Molecular Devices)100μlと交換した。細胞プレートをFLIPR装置(Molecular Devices)に移動させ、化合物の3倍希釈液50μlを添加した。蛍光発光を測定し、化合物の効果を、最大のニコチン酸応答(100μM)の刺激に対する%として表した。XLfit3プログラム(ID Business Solutions Ltd. UK)を利用してシグモイド曲線に当てはめ、EC50値を決定した。
AcOH=酢酸、Boc2O=ジtert−ブチルジカルボナート、BOP−Cl=ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド、nBuLi=n−ブチルリチウム、CH2Cl2=ジクロロメタン、CH3CN=アセトニトリル、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、DMAP=N,N−ジメチルアミノピリジン、EtOH=エタノール、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、Et2O=ジエチルエーテル、h=時間、HCl=塩酸、HOBt=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、KOH=水酸化カリウム、KOtBu=カリウムtert−ブチラート、LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド、MeOH=メタノール、min=分、NaH=水素化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、NH4Cl=塩化アンモニウム、NMM=N−メチルモルホリン、iPrOH=イソプロパノール、quant.=定量、r.t.=室温、KOH=水酸化カリウム、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、THF=テトラヒドロフラン、TFA=トリフルオロ酢酸。
適切な場合、反応はアルゴン下で実施された。
2−ベンジルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
1.1
2−アミノ−ニコチンアミド[13438-65-8]を、E. C. Taylor and A. J. Crovetti, J. Org. Chem. 1954, 19(10) pp 1633-1640によって記載された手順に従って、2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から調製した。MS(m/e):137.1[M+]。
THF(5ml)中の2−アミノ−ニコチンアミド(100mg、0.7mmol)のスラリーに、THF(2ml)中のベンジルオキシアセチルクロリド[19810-31-2](127μL、0.8mmol)を5℃で滴下した。反応混合物を2時間加熱還流した。水を加え、相を分離し、無機層をEtOAcで抽出(3回)した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてCH2Cl2:MeOH9:1を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、2−(2−ベンジルオキシ−アセチルアミノ)−ニコチンアミド(76mg、36%)を得た。MS(m/e):286.1[M+H+]。
H2O/EtOH(4ml、1:1)中の2−(2−ベンジルオキシ−アセチルアミノ)−ニコチンアミド(76mg、0.3mmol)を、還流下にて、炭酸ナトリウム(28mg、0.3mmol)と共に2時間撹拌した。水を加え、相を分離し、無機層をEtOAcで抽出(3回)した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−ベンジルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(15mg、21%)を白色の固体として得た。MS(m/e):268.1[M+]。
2−フェノキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例1.2〜1.3と同様にして、2−アミノ−ニコチンアミド[13438-65-8]及びフェノキシアセチルクロリド[701-99-5]から、2−フェノキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):254.1[M+H+]。
2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例1.2〜1.3と同様にして、2−アミノ−ニコチンアミド[13438-65-8]及び4−クロロフェノキシアセチルクロリド[4122-68-3]から、2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを明黄色の固体として調製した。MS(m/e):288.1[M+H+、1Cl]。
2−(5−フェニル−ペンチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
4.1
CH2Cl2(15ml)中の6−フェニルヘキサン酸[5581-75-9](1.45g、7.6mmol)の溶液を、DMFの触媒量の存在下、シュウ酸クロリド(0.72ml、8.6mmol)で処理した。溶液を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗6−フェニルヘキサン酸クロリドを得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
CH2Cl2(3ml)及びピリジン(3ml)中の2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4](200mg、1.7mmol)に、CH2Cl2(1ml)中の6−フェニルヘキサン酸クロリド(1.5eq)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、相を分離し、無機層のpHを調整(pH7)した。無機相をEtOAcで抽出(3回)し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルから粉砕して、6−フェニル−ヘキサン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド360mg(73%)を白色の固体として得た。MS(m/e):294.3[M+H+]。
水酸化ナトリウム(6ml、5M)中の6−フェニル−ヘキサン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド(360mg、1.2mmol)に、エタノール(0.1ml)及び過酸化水素(H2O中の3%、1.5ml)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。水を加え、溶液を酸性化し(pH5)、EtOAcで抽出(3回)した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてCH2Cl2:MeOH9:1を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、続いてジエチルエーテルから粉砕して、2−(5−フェニル−ペンチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として得た。MS(m/e):294.3[M+H+]。
2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、4−メトキシ−フェノキシ−酢酸クロリド[42082-29-1]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):284.0[M+H+]。
2−(4−エチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(4−エチルフェノキシ)アセチルクロリド[167762-94-9]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(4−エチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):282.3[M+H+]。
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、5−フェニルバレリルクロリド[20371-41-9]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):280.3[M+H+]。
2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(4−フルオロフェノキシ)−アセチルクロリド[405-78-7]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):272.0[M+H+]。
2−(3−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
9.1
実施例4.2と同様にして、3−クロロフェノキシアセチルクロリド[114476-84-5]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドを明褐色の固体として調製した。MS(m/e):288.0[M+H+、1Cl]。
実施例4.3と同様にして、2−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドから、2−(3−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):287.9[M+H+、1Cl]。
2−フェネチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、ベンゼンプロパノイルクロリド[645-45-4]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−フェネチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを明黄色の固体として調製した。MS(m/e):252.1[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、3−(3−クロロフェニル)プロパノイルクロリド[40478-50-0]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):286.0[M+H+、1Cl]。
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、3−(3−メトキシフェニル)塩化プロピオニル[40478-49-7]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):282.0[M+H+]。
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、5−(4−クロロ−フェニル)−ペンタノイルクロリド[61875−54−5]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−[4−(4−クロロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):314.0[M+H+、1Cl]。
2−(6−フェニル−ヘキシル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、7−フェニルヘプタノイルクロリド[61875-55-6]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(6−フェニル−ヘキシル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを無色の油状物として調製した。MS(m/e):307.2[M+]。
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイルクロリド[204589-92-4]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):298[M+H+]。
2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(2−メトキシフェノキシ)アセチルクロリド[40926-73-6]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS:283.9[M+H+]。
2−p−トリロキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(4−メチルフェノキシ)アセチルクロリド[15516-47-9]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−p−トリロキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS:268.2[M+H+]。
2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(2−クロロフェノキシ)アセチルクロリド[20143-41-3]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS:287.9[M+H+、1Cl]。
2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(2,3−ジメチルフェノキシ)アセチルクロリド[40926-74-7]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):282[M+H+]。
2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(ナフタレン−1−イルオキシ)−アセチルクロリド[2007-12-7]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの固体として調製した。MS(m/e):304[M+H+]。
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、(2−メチル−4−クロロフェノキシ)アセチルクロリド[6597-79-1]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):301.9M+H+、1Cl]。
6−メチル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、5−フェニルバレリルクロリド[20371-41-9]及び2−アミノ−5−メチルニコチノニトリル[38076-78-7]から、6−メチル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):294.1[M+H+]。
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例4.2〜4.3と同様にして、ベンジルオキシカルボニルアミノアセチルクロリド[15050-24-5]及び2−アミノ−3−シアノピリジン[24517-64-4]から、(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステルをオフホワイトの固体として調製した。MS(m/e):311[M+H+]。
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド
24.1
HBr(酢酸中33%、4ml)中の(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(383mg、1.23mmol)を、周囲温度で2時間撹拌した。TBME(15ml)を加え、沈殿した固体を濾過し、TBMEで洗浄して、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンの塩(CH3CO2H 0.1、HBr 2.03)を白色の固体として得た。MS:176[M+]。それを更に精製しないで次の反応に付した。
DMF(4ml)中の3−フェニルプロピオン酸[501-52-0](66.6mg、0.444mmol)に、EDCI[25952-53-8](102mg、0.532mmol)、HOBt[2592-95-2](8mg、0.059mmol)及びNMM[109-02-4](0.15ml、1.18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次にDMF(2ml)中の2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンの塩(CH3CO2H、HBr)(100mg)の溶液に加えた。撹拌を18時間続け、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/THF及び塩化アンモニウムの飽和溶液に再溶解した。無機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。CH2Cl2/MeOH9:1を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、続いてTBMEで粉砕して、N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド(43.1mg、47%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):309[M+H+]。
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−4−フェニル−ブチルアミド
実施例24.2と同様にして、4−フェニル酪酸[1821-12-1]及び2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンから、N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−4−フェニル−ブチルアミドをピンク色の固体として調製した。MS(m/e):323.3[M+H+]。
6−ブロモ−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、5−フェニルバレリルクロリド[20371-41-9]及び2−アミノ−5−ブロモニコチノニトリル[709652-82-4]から、6−ブロモ−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):357.9[M+H+,1Br]。
6−ブロモ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4.2〜4.3と同様にして、5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイルクロリド[204589-92-4]及び2−アミノ−5−ブロモニコチノニトリル[709652-82-4]から、6−ブロモ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として調製した。MS(m/e):376.1[M+H+,1Br]。
2−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
ねじ蓋付きガラス管中で、3−(4−メトキシフェニル)−1−プロパノール([5406-18-8]、137mg,0.826mmol)を、DMSO(2ml)中の2−クロロピリド[2,3−d]ピリミジン−4(1H)−オン([93049-38-8]、50mg、0.28mmol)及びKOtBu(62mg、0.55mmol)の混合物に加えた。混合物を加熱し(3日間、120℃)、標記化合物を逆相分取HPLCにより生成混合物から単離した(Agilent Zorbax XdB C18カラム、0.1%TFA(水溶液)中の溶媒勾配5〜95%CH3CN、7分間かけて、流速30ml/分)。MS:m/e=310.5[M−H−]。1H NMR(d6-DMSO):δ2.02 (dd, 2H), 3.36 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
2−(3−フェニル−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−フェニル−1−プロパノール[122-97-4]から、標記化合物(MS:m/e=280.4[M−H−])を得た。
2−(4−フェニル−ブトキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、4−フェニル−1−ブタノール[3360-41-6]から、標記化合物(MS:m/e=294[M−H−])を得た。
2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、4−(4−メトキシフェニル)−1−ブタノール[52244-70-9]から、標記化合物(MS:m/e=324.5[M−H−])を得た。
2−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(3−ピリジル)−1−プロパノール[2859-67-8]から、標記化合物(MS:m/e=281.4[M−H−])を得た。
2−(2−フェノキシ−エトキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、2−フェノキシエタノール[122-99-6]から、標記化合物(MS:m/e=282.1[M−H−])を得た。
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、2−(2−ナフトキシ)エタノール[93-20-9]から、標記化合物(MS:m/e=332.3[M−H−])を得た。
2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−フェノキシ−1−プロパノール[6180-61-6]から、標記化合物(MS:m/e=296.5[M−H−])を得た。
2−フェネチルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
36.1
NaH(6.87g、172mmol)を、DMF(50ml)中の2−フェニルエタノール([60-12-8]、6.00g、5.88ml、49.1mmol)の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を加熱し、60℃で10分間保持した。クロロ酢酸([79-11-8]、8.12g、86mmol)をゆっくりと注意深く(発熱性)を加え、混合物を60℃で1時間保持した。混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。次に水相を酸性化(HCl、pH約3)し、酢酸エチルで2回抽出した。乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた後、フェネチルオキシ−酢酸[81228-03-7]を得た。化合物は更に精製しないで次の工程のために十分に純粋であった。
フェネチルオキシ−酢酸(3.89g,18.9mmol)を、ジクロロメタン50mlとDMF2.6mlの混合物に溶解した。シュウ酸クロリド([79-37-8]、1.76ml、20.8mmol)をゆっくり加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、フェネチルオキシ−アセチルクロリド[221019-38-1]を得て、それは次の工程のために十分に純粋であった。
フェネチルオキシ−アセチルクロリド(3.79g,6.12mmol)を、ジクロロメタン(8ml)とピリジン(8ml)の混合物の中の2−アミノ−3−シアノピリジン([24517-64-4],662mg,5.56mmol)及びDMAP(67mg,0.55mmol)の溶液に加えた。室温で3時間後、溶媒を蒸発させ、N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−フェネチルオキシ−アセトアミドを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン、酢酸エチル、メタノール)により残留物から単離した。MS:m/e=282.1[M+H+]。1H NMR (d6-DMSO): 2.91 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.55 (bs, 1H).
炭酸カリウム(1.22g,8.82mmol)、DMSO(0.44ml)、及び過酸化水素(H2O中の30%溶液の0.9ml)を、メタノール(6ml)中のN−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−フェネチルオキシ−アセトアミド(400mg、1.42mmol)の懸濁液に加えた。室温で3時間後、混合物を酢酸エチルに取り、飽和NH4Clで洗浄した。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕して、標記化合物を得た。MS:m/e=280.4[M−H−]。1HNMR (d6-DMSO): 2.91 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.17-7.22 (m, 5H), 7.53 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 12.44 (bs, 1H)。
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−(2−フルオロ−フェニル)−エタノール[50919-06-7]から、標記化合物(MS:m/e=298.4[M−H−])を得た。
2−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロパノールから、標記化合物(MS:m/e=332.3[M−H−])を得た。
2−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(4−メトキシ−フェノキシ)−プロパノール[118943-21-8]から、標記化合物(MS:m/e=326.3[M−H−])を得た。
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
40.1
実施例36.2〜36.3と同様にして、[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸[81228-04-8]から、N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミド(MS:m/e=300.3[M+H+])を得た。
過酸化水素(H2O中の3%、2.8ml)及びエタノール(0.6ml)を、5N NaOH(11ml)中のN−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミド(900mg,3mmol)の懸濁液に加え、混合物を加熱還流した(4時間)。冷却し、溶液を水で希釈し、酸性化した(HCl、pH約3)。沈殿した標記化合物を濾別し、tert−ブチルメチルエーテルで粉砕して、乾燥させた。MS:m/e=300.3[M+H+]。1H NMR (d6-DMSO): 2.89 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 12.45 (bs, 1H)。
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
41.1
ナトリウムエタノラート(0.836g、12mmol)を、エタノール中の4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド([3462-95-1]、5.00g、12mmol)の溶液に冷却下(0℃)で加え、混合物を室温で45分間撹拌した。エチルレブリネート([539-88-8]、1.77g、12mmol)を加え、明橙色の混合物を還流した(36時間)。通常の処理の後、反応混合物からカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により、5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタ−4−エン酸エチルエステルを得た。MS:m/e=237.1[M+H+]。
エタノール(20ml)中のパラジウム担持炭(10%、1.00g)及び5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタ−4−エン酸エチルエステル(1.01g)のスラリーを、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し(dicalite)、溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させて、5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得た;該化合物を次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=239.3[M+H+]。
5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸エチルエステル(1.18g,5mmol)を、エタノール(20ml)中のKOH(1.39g、25mmol)の溶液に加えた。室温で2時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、それをアルカリ性(KOH)にして、ジエチルエーテルで2回抽出した。水相を酸性化(HCl)し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を蒸発させた。得られた5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸を次の工程で更に精製しないで使用した。1H NMR (d6-DMSO):0.85 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.34-2.65 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (m, 2H)。
実施例36.2〜36.3と同様にして、5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸から、5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドを得た。MS:m/e=312.3[M+H+]。
実施例40.2と同様にして、5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドから、標記化合物を得た。MS:m/e=312.1[M+H+]。
1H NMR (d6-DMSO): 0.87 (d, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.91 (d, 1H)。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−ペンチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
42.1
実施例36.2〜36.3と同様にして、6−(4−クロロ−フェニル)−ヘキサン酸[161725-12-8]から、6−(4−クロロ−フェニル)−ヘキサン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドを得た。MS:m/e=328.3[M+H+]。
実施例40.2と同様にして、6−(4−クロロ−フェニル)−ヘキサン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドから、標記化合物を得た。MS:m/e=328.1[M+H+]。
2−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
43.1
ナトリウムエタノラート(2.18g、32mmol)を、4−フルオロフェノール([371-41-5]、3.00g、27mmol)、4−クロロブチレートエチル([3153-36-4]、4.84g、32mmol)及びエタノール(15ml)の混合物に冷却下(0℃)で加え、次に反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をエチルエステルに取って、水で洗浄した。乾燥させた(Na2SO4)後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン)により、残留物から4−(4−フルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステルを単離した。1H NMR (d6-DMSO): 1.29 (t, 3H), 2.11 (tt, 2H), 2.51 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.13(q, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H)。
実施例41.3と同様にして、4−(4−フルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステルから、4−(4−フルオロ−フェノキシ)−酪酸を得た。1H NMR (d6-DMSO): 2.10 (tt, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H)。
実施例36.2〜36.3と同様にして、4−(4−フルオロ−フェノキシ)−酪酸から、N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ブチルアミドを得た。MS:m/e=300.3[M+H+]。
実施例40.2と同様にして、N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ブチルアミドから、標記化合物を得た。MS:m/e=300.3[M+H+])。1H NMR (d6-DMSO): 2.16 (tt, 2H), 2.75 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−(4−クロロ−フェニル)−エタノール[1875-88-3]から標記化合物を得た。MS:m/e=316.1[M+H+]。
2−(2−p−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−p−トリル−エタノール[699-02-5]から、標記化合物を得た。MS:m/e=296.4[M+H+]。
2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−(4−メトキシ−フェニル)−エタノール[702-23-8]から、標記化合物を得た。MS:m/e=312.1[M+H+]。
2−(2−ベンジルオキシ−エチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36.2〜36.4と同様にして、3−ベンジルオキシ−プロピオン酸[27912-85-2]から、標記化合物を得た。MS:m/e=282.3[M+H+]。
2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
48.1
実施例36.2〜36.3と同様にして、(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酢酸[6908-38-9]から、N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミドを得た。MS:m/e=348.4[M+H+]。
実施例40.2と同様にして、N−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミドから、標記化合物を得た。MS:m/e=348.1[M+H+]。
2−(4−m−トリル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
49.1
実施例36.2〜36.3と同様にして、ペンチン酸[6089-09-4]から、ペンタ−4−イン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドを得た。MS:m/e=200.3[M+H+]。
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド([13965-03-2]、326mg)及びヨウ化銅(I)(44mg)を、ジエチルアミン(15ml)中の3−ヨードトルエン([625-95-6]、506mg、2mmol)及びペンタ−4−イン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミド(508mg、3mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で(3日間)保持した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。洗浄(H2O)し、乾燥させ(Na2SO4)た後に、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン)により、反応混合物から5−m−トリル−ペンタ−4−イン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドを単離した。MS:m/e=290.1[M+H+]。
実施例41.2と同様にして、5−m−トリル−ペンタ−4−イン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドから、5−m−トリル−ペンタン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドを得た。MS:m/e=294.4[M+H+]。
実施例40.2と同様にして、5−m−トリル−ペンタン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドから、標記化合物を得た。MS:m/e=294.3[M+H+]。
2−(1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
50.1
メチルマロン酸ジエチル([609-08-5]、1.175g、7mmol)を、ジエチルエーテル(30ml)中のNaH(鉱油中60%、325mg、8mmol)の懸濁液に、冷却(0℃)下で加えた。室温で3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をDMF(20ml)に溶解した。この溶液に、トリフェニルビニルホスホニウムブロミド([5044-52-0]、3.00g、8mmol)及びベンズアルデヒド([100-52-7]、860mg、8mmol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌し、次に酢酸エチルに取り、洗浄(H2O)して、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、2−メチル−2−(3−フェニル−アリル)−マロン酸ジエチルエステルを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン)により、残留物から単離した。MS:m/e=291.0[M+H+]。
実施例41.2と同様にして、2−メチル−2−(3−フェニル−アリル)−マロン酸ジエチルエステルから、2−メチル−2−(3−フェニル−プロピル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。MS:m/e=293.0[M+H+]。
2−メチル−2−(3−フェニル−プロピル)−マロン酸ジエチルエステルを、エタノール中のKOHの溶液に加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次に一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取って、ジエチルエーテルで抽出した。水相を酸性化(HCl)し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)させて、溶媒を蒸発させた。得られた2−メチル−5−フェニル−ペンタン酸は、次の工程のために十分に純粋であった。MS:m/e=191.4[M−H−]。
実施例36.2〜36.3と同様にして、2−メチル−5−フェニル−ペンタン酸から、2−メチル−5−フェニル−ペンタン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドを得た。MS:m/e=294.3[M+H+]。
実施例40.2と同様にして、2−メチル−5−フェニル−ペンタン酸(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−アミドから、標記化合物を得た。MS:m/e=294.3[M+H+]。
2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例40と同様にして、2−ナフトキシ酢酸[120−23−0]から、標記化合物を得た。MS:m/e=304.0[M+H+]。
1−ベンジル−3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−ウレア
ベンジルイソシアナートを、ピリジン中の2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例24.1)の溶液に加えた;反応混合物を一晩室温で保持した。揮発物を蒸発させ、標記化合物を逆相分取HPLCにより反応混合物から単離した。MS:m/e=308.4[M−H−]。
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例40と同様にして、2−アミノ−5−メチル−ニコチノニトリル[38076-78-7]から、標記化合物を得た。MS:m/e=314.3[M+H+]。
2−(4−ヨード−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36.2〜36.4と同様にして、(4−ヨード−フェノキシ)−酢酸[1878-94-0]から、標記化合物を得た。MS:m/e=380.3[M+H+]。
2−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[104413-57-2]から、標記化合物を得た。MS:m/e=314.1[M−H−]。
2−(3−p−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−p−トリルオキシ−プロパン−1−オール[52449−00−0]から、標記化合物を得た。MS:m/e=310.5[M−H−]。
2−[3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[145073-40-1]から、標記化合物を得た。MS:m/e=314.3[M−H−]。
2−(3−o−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−o−トリルオキシ−プロパン−1−オール[52448-99-4]から、標記化合物を得た。MS:m/e=310.4[M−H−]。
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−アミノ−6−メチル−ニコチノニトリル[84647-20-1]及び2−(2−フルオロ−フェニル)−エタノール[50919-06-7]から、標記化合物を得た。MS:m/e=312.1[M−H−]。
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸2−クロロ−ベンジルエステル
トリエチルアミン(0.26ml)、2−クロロギ酸クロロベンジル([39545-31-8],130mg)及びDMAP(8mg)を、ジクロロメタン(3ml)中の2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(25.1、150mg)の溶液に加えた。混合物を室温で一晩保持し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を、逆相分取HPLCにより反応混合物から単離した(Agilent Zorbax XdB C18カラム、0.1%TFA(水溶液)中の溶媒勾配5〜95%CH3CNで7分間かけて、流速30ml/分)。MS:m/e=343.0[M−H−]。
2−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(3−フルオロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[133077-41-5]から、標記化合物を得た。MS:m/e=314.1[M−H−]。
2−(3−m−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−m−トリルオキシ−プロパン−1−オール[13030-21-2]から、標記化合物を得た。MS:m/e=310.4[M−H−]。
2−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノール[94022-96-5]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=348.4[M−H−]。
2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−(2−メトキシ−フェニル)−エタノール[7417-18-7]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=310.4[M−H−]。
2−(2−o−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−o−トリル−エタノール[19819-98-8]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=296.5[M+H+]。
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例36と同様にして、2−(2−クロロ−フェニル)−エタノール[19819-95-5]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=314.1[M−H−]。
2−フェネチルオキシ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、2−フェニル−エタノール[60-12-8]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=268.2[M+H+]。
2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノール[1805-32-9]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=322.1[M+H+]。
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノール[7589-27-7]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=286.1[M+H+]。
2−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メタノール[56456-47-4]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=290.0[M+H+]。
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、2−(4−クロロ−フェニル)−エタノール[1875-88-3]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=302.1[M+H+]。
2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、5−フェニル−ペンタン−1−オール[10521-91-2]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=310.1[M+H+]。
2−(6−フェニル−ヘキシルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、6−フェニル−ヘキサン−1−オール[10521-91-2]から、標記化合物を調製した。MS:m/e=324.3[M+H+]。
2−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[18673-04-6]から、標記化合物を得た。MS:m/e=330.3[M−H−]。
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[18673-04-6]から、標記化合物を得た。MS:m/e=330.3[M−H−]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例28と同様にして、3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[60222-56-2]から、標記化合物を得た。MS:m/e=330.3[M−H−]。
(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例28と同様にして、3−(3−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[57264-55-8]から、標記化合物を得た。MS:m/e=323.5[M−H−]。
6−クロロ−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
78.1
ヨード酢酸エチル(340μl、2.9mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中の2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エタノール(500mg、2.4mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銀(685mg、2.7mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(820μl、3.6mmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で14時間撹拌し、ジクロロメタン希釈して、speedexで濾過した。氷水/0.1N HCl水溶液:1/1を濾液に加え、ジクロロメタンで2回濾液を抽出た。合わせた抽出物をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると無色の油状物が残り、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、イソプロピルアセタート/ヘプタン)により精製して、[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステル(320mg、1.3mmol;54%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=245.0[M+H+]。
トルエン(3.3ml、7mmol)中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を、トルエン(4ml)中の乾燥塩化アンモニウム(350mg、7mmol)の氷冷懸濁液に10分以内に加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。トルエン(2ml)中の[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステル(320mg、1.3mmol)の溶液を加え、反応混合物を80℃に14時間温めた。0℃に冷却し、続いてメタノール(5ml)を注意深く加え、周囲温度で30分間撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を乾固させ、iPrOH/アセトン:4/1(12ml)で2時間処理した。固体を濾過し、濾液を乾固させて、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(385mg、1.5mmol;定量)を黄色の結晶として得た。MS:m/e=215.4[M+H+]。
2,5−ジクロロニコチン酸(50mg、260μmol)、TBTU(88mg、273μmol)及びDIPEA(130μl、781μmol)を、DMF(1ml)中の2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(65mg、260μmol)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、氷水/ジクロロメタン:1/1に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミド(97mg、250μmol;96%)を、橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。MS:m/e=388.2[M+H+]。
KOtBu(28mg、250μmol)を、DMSO(1ml)中の2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミド(97mg、250μmol)の溶液に周囲温度で加えた。溶液を50℃で1時間撹拌し、周囲温度に冷却し、KOtBu(28mg、250μmol)を加えて、反応溶液を50℃で14時間撹拌した。混合物をイソプロピルアセタート/氷水:1/1に注いだ。層を分離し、水層をイソプロピルアセタートで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると黄色の固体が残り、それをジクロロメタン/ヘプタンから再結晶化して、6−クロロ−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(8mg、23mmol;9%)を黄色の結晶として得た。MS:m/e=352.3[M+H+]。
6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
79.1
THF(55ml)中の2−(3−クロロ−フェニル)−エタノール(1.96g、12.51mmol)の溶液に、n−BuLi(8.8ml、ヘキサン中の1.6M溶液、13.77mmol)を−78℃で加えた。次にヨード酢酸ナトリウム(2.6g、12.51mmol)を加え、混合物を周囲温度に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次にTHFを除去し、1N HClを残留した残留物に加えて、pHを1に調整した。この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させて(Na2SO4)、蒸発させた。残留した赤色の液体をMeOH(60ml)に溶解し、チオニルクロリド(1.56ml、21.5mmol)を−15℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。次に水を加え、混合物をエーテルで3回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、蒸発させた。次に残留した残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル95:5〜88:12)により精製して、[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステル(2.161g、9.45mmol;76%)を橙色の液体として得た。MS:m/e=229.2[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を褐色の油状物として得た。MS:m/e=213.1[M+H+]。
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。MS:m/e=388.1[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを、KOtBuで処理して、6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを無色の結晶として得た。MS:m/e=350.2[M+H+]。
6−クロロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
80.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.92 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.73 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.21 (m, 2H)。
実施例78.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。MS:m/e=197.1[M+H+]。
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。MS:m/e=370.0[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを、KOtBuで処理して、6−クロロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを黄色の結晶として得た。MS:m/e=334.4[M+H+]。
6−クロロ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
81.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。MS:m/e=293.1[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を橙色の油状物として得た。MS:m/e=263.1[M+H+]。
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、2,5−ジクロロ−N−{1−イミノ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。MS:m/e=436.2[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−{1−イミノ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−ニコチンアミドを、KOtBuで処理して、6−クロロ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを無色の結晶として得た。MS:m/e=400.1[M+H+]。
6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
82.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。MS:m/e=261.2[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を黄色の結晶として得た。MS:m/e=231.2[M+H+]。
実施例78.3に記載と手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。MS:m/e=404.2[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを、KOtBuで処理して、6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを橙色の結晶として得た。MS:m/e=368.0[M+H+]。
6−クロロ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
83.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(4−クロロ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。MS:m/e=243.2[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO): 2.89 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.273-7.38 (m, 4H), 8.93(s br, 4H)。
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。MS:m/e=388.1[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを、KOtBuで処理して、6−クロロ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを橙色の結晶として得た。MS:m/e=350.2[M+H+]。
3−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド
84.1
CH2Cl2(120ml)及びピリジン(10.56ml、131.3mmol)中の2−アミノ−ニコチンアミド[13438-65-8](3.0g、21.9mmol)の溶液に、フタリル−グリシル−クロリド(5.87g、26.3mmol)を0℃で加えた。0℃で0.5時間、周囲温度で1時間撹拌している間に溶液が白色の懸濁液に変わった。固体を濾過し、CH2Cl2で洗浄して、2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチルアミノ]−ニコチンアミド(7.10g、21.9mmol;100%)を白色の固体として得た。MS(m/e):325.1[M+H+]。
DMF(250ml)中の2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチルアミノ]−ニコチンアミド(7.24g、22.3mmol)及びDIPEA(14.4ml、111.6mmol)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンに再溶解して、減圧下で乾固させた。残留物をEtOAc/MeOH(19/1)100mlで粉砕し、濾過して、2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(6.03g、19.7mmol;88%)を明褐色の固体として得た。MS(m/e):307.2[M+H+]。
エタノール(90ml)中の2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(1.0g、3.26mmol)及びヒドラジン一水和物(0.48ml、9.79mmol)の懸濁液を、50℃で3時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、炭酸ナトリウム(0.38g、3.59mmol)及び水(1ml)を加えた。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。固体残留物を濾別して、還流条件下にて、CH2Cl2/MeOH(4/1)で粉砕した。白色の固体を濾別し、TBMEで粉砕して、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(0.285g、1.62mmol;50%)を白色の固体として得た。MS(m/e):176.8[M+H+]。
アセトニトリル(4ml)及びDMF(0.5ml)中の2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(77mg、0.39mmol)の懸濁液に、連続してDIPEA(0.30ml、1.78mmol)、3−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸(60mg、0.36mmol)及びBOP−Cl(136mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、蒸発させて、CH2Cl2/MeOH(4/1)で粉砕した。濾過して、3−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド(30mg、92μmol;26%)を白色の固体として得た。MS(m/e):327.3[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
CH2Cl2(5ml)中の2,5−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸(150mg、0.94mmol)の溶液に、塩化オキサリル(97μl、1.13mmol)を0℃で滴下し、続いてDMF2滴を滴下した。反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次の工程で更に精製しないで使用した。粗酸クロリドをMeCN(5ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(345μl、2.67mmol)を加えて、続いて2−[2−(3−クロロフェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(222mg、0.89mmol)(実施例79.2で記載したように調製した)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に更に16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を得て、水と酢酸エチルに分配した。有機相を合わせ、1N HCl、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、エーテル(3x5ml)で粉砕して、所望の生成物2−[2−(3−クロロフェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(65mg、0.19mmol;22%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=334.1[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例79.2)から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。MS:m/e=334.1[M+H+]。
2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド
実施例84.4と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−酢酸[107367-98-6]から、2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミドを白色の固体として調製した。MS(m/e):376.3[M+H+]。
2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
88.1
DMF(3ml)中の2−アミノ−ニコチンアミド(200mg、1.4mmol)の溶液に、連続して1H−1,2,4−トリアゾール−1−酢酸[28711-29-7](185mg、1.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン[7087-68-5](200μl、1.4mmol)、及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート[200731-31-3](555mg、1.4mmol)を室温で加えた。反応混合物を18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンで消化して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。濾過し、乾燥させて、2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−アセチルアミノ)−ニコチンアミド206mgをオフホワイトの固体として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。
2−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−アセチルアミノ)−ニコチンアミド(206mg、0.8mmol)を、ピリジン(4ml)に溶解した。溶液を150℃で15分間照射した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールの勾配)で精製して、2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(18mg、72μmol;9%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):229.1[M+H+]。
2−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド
実施例84.4と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び3−クロロフェノキシ酢酸[588-32-9]から、2−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミドを白色の固体として調製した。MS(m/e):345.2[M+H+]。
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−2−(ピリジン−2−イルオキシ)−アセトアミド
実施例84.4と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び(2−ピニジルオキシ)−酢酸[58530-50-0]から、N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−2−(ピリジン−2−イルオキシ)−アセトアミドを白色の固体として調製した。MS(m/e):312.0[M+H+]。
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
91.1
DMF(60ml)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−エタノール(4.0g、28.5mmol)の溶液に、油中の水素化ナトリウムの60%分散体(2.40g、60mmol)を加えた。懸濁液を60℃に0.75時間加熱した。クロロ酢酸(4.72g、50mmol)を滴下した。60℃で36時間後、褐色の反応混合物を減圧下で乾固にして、EtOAcに溶解し、1M HCl、水、及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン、3/1)により精製して、[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸(2.02g、18mmol;36%)を無色の液体として得た。MS(m/e):197.4[M−H]−。
メタノール(4ml)中の[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸(1.20g、6.05mmol)、EDCI(1.28g、6.66mmol)、HOBt(0.90g、6.66mmol)、及びDIPEA(1.56ml、9.08mmol)の溶液を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を乾固させて、CH2Cl2に溶解し、1M NaOH及びブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン、1/4)により精製して、[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステル(1.20g、5.6mmol;93%)を無色の液体として得た。MS(m/e):213.2[M+H]+。
THF(5ml)中の2−アミノ−ニコチンアミド(250mg、1.82mmol)及び[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステル(464mg、2.18mmol)の懸濁液を、LiHMDS(1M THF溶液、4.6ml)で周囲温度にて一晩処理した。黄色の懸濁液を濾過し、濾液を乾固させて、残留物をカラムクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、19/1)により精製して、2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(303mg、1mmol;55%)を白色の固体として得た。MS(m/e):300.2[M+H]+。
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例91.3と同様にして、2−アミノ−ニコチンアミド及び[2−(3−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステル(実施例91.1〜91.2と同様にして、2−(3−メトキシフェニル)エタノール[5020-41-7]から調製した)を、THF中のLiHMDSの存在下にて反応させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で粗生成物を精製した後に、2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として得た。MS(m/e):312.2[M+H+]。
7−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
93.1
チオニルクロリド(288μl、3.98mmol)を、メタノール(11ml)中の5−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン酸(520mg、2.65mmol)の溶液に−15℃で滴下した。次に反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留した残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン5:95〜12:88)により精製して、5−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン酸メチルエステル(420mg、2mmol;75%)を無色の液体として得た。MS:m/e=211.0[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、5−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタン酸メチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、5−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタンアミジン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=195.2[M+H+]。
実施例85で記載された手順と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び5−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタンアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。白色の固体。MS:m/e=316.1[M+H+]。
7−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
94.1
実施例79.1で記載された手順と同様にして、2−(2−フルオロフェニル)−エタノールを、[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステルに変換した。黄色の油状物。MS:m/e=213.1[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(2−フルオロフェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を無色の油状物として得た。MS:m/e=197.2[M+H+]。
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(2−フルオロフェニル)−エトキシ]−アセトアミジンを使用して標記化合物を合成し、7−フルオロ−2−[2−(2−フルオロフェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを所望の生成物(80%)として白色の固体として得た。MS:m/e=318.2[M+H+]。
N−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド
95.1
DMF(75ml)中の2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸(2.0g、11.39mmol)、HOBt(2.31g、17.13mmol)、BOP−Cl(4.37g、17.15mmol)、塩化アンモニウム(1.22g、22.86mmol)、DIPEA(12ml、66.74mmol)の懸濁液を、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)により精製し、2−クロロ−5−フルオロ−ニコチンアミド(850mg、4.9mmol;43%)を白色の固体として得た。MS(m/e):175.1[M+H+]。
エチレングリコール(1ml)中の2−クロロ−5−フルオロ−ニコチンアミド(70mg、0.40mmol)及び4−メトキシベンジルアミン(550mg、4.01mmol)の溶液を、140℃で50分間照射した。白色の固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン、1/1)により精製して、5−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド(56mg、0.2mmol;51%)を白色の固体として得た。MS(m/e):276.3[M+H+]。
CH2Cl2(2ml)及びアニソール(1ml)中の5−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド(220mg、0.80mmol)を、TFA(2.57ml、34.6mmol)で60℃にて3時間処理した。反応混合物を乾固させて、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン、1/4)により精製して、2−アミノ−5−フルオロ−ニコチンアミド(100mg、0.65mmol;81%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):156.1[M+H+]。
実施例84.1〜84.3と同様にして、2−アミノ−5−フルオロ−ニコチンアミドから出発して、2−アミノメチル−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを合成した。黄色の固体。MS(m/e):195.1[M+H+]。
THF(5ml)中の2−アミノメチル−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(130mg、0.67mmol)の溶液を、DIPEA(173mg、1.34mmol)及び3−フェニル−プロピオニルクロリド(136mg、0.80mmol)で0℃にて18時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン、1/1)に付して、N−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド(6mg、13μmol;2%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):327.3[M+H+]。
7−フルオロ−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
96.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。MS:m/e=277.2[M+H+]。
実施例78.2に記載された手順と同様にして、[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を褐色の固体として得た。MS:m/e=247.2[M+H+]。
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。褐色の固体。MS:m/e=368.1[M+H+]。
5−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
97.1
5−メチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(H. Junek, I. Wrtilek, Monatsh. Chem. 1970, 101, 1130-5;2g、11mmol)を、オキシ塩化リン(7.7ml、85mmol)中で周囲温度にて懸濁し、還流条件下で14時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、濾液をイソプロピルアセタートで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、イソプロピルアセタート/ヘプタン)により精製して、2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン(302mg、1.4mmol;13%)を黄色の結晶として得た。MS:m/e=214.1[M+H+]。
2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン(302mg、1.4mmol)を、1N NaOH水溶液(6ml)中で周囲温度にて懸濁し、1時間撹拌した。25%HCl水溶液でpHを7に調整し、混合物をジクロロメタンで2回洗浄した。水層を減圧下で乾固させて、344mg(1.48mmol;定量)2−クロロ−5−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=195.9[M+H+]。
2−クロロ−5−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩(36mg、155μmol)を、DMSO(0.8ml)に溶解した。モレキュラーシーブ4A、5−フェニル−1−ペンタノール(80μl、465μmmol)、及びカリウムtert−ブチラート(35mg、310μmol)を加え、懸濁液をアルゴン雰囲気下、120℃で48時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を氷水/イソプロピルアセタート:1/1に注ぎ、層を分離して、水層をイソプロピルアセタートで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、イソプロピルアセタート/ヘプタン)により精製して、5−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(16mg、50μmol;32%)を黄色の結晶として得た。MS:m/e=324.4[M+H+]。
6−クロロ−2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
98.1
CHCl3(7ml)中の2,5−ジクロロピリジン−3−カルボニルクロリド[175277-81-3](4.82g、23mmol)の溶液を、ピリジン(7ml)中のメチルアミノメタンイミドチオアートヨウ化水素酸塩[4338-95-8](5.00g、23mmol)及びトリエチルアミン(6.36ml、46mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃の温度でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、酢酸エチルに取り、洗浄した(水)。乾燥させた(Na2SO4)後、溶媒を蒸発させ、残留物を精製(カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、CH2Cl2/MeOH)して、1−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−カルボニル)−2−メチル−イソチオ尿素(3.50g、13mmol;58%)を得た。MS:m/e=262.0[M+H+]);1H NMR (d6-DMSO):δ2.44 (s, 3H), 8.27 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.15 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H)。
DMF(8ml)中の1−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−カルボニル)−2−メチル−イソチオ尿素(2.44g、9mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、157℃に15分間加熱した。冷却した後、エタノール(8ml)を加え、沈殿した6−クロロ−2−メチルスルファニル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩を濾別し、残留溶媒を高真空下で一晩除去した(770mg、2.9mmol;32%)。1H NMR (d6-DMSO):δ3.34 (s, 3H), 8.44 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H)。
6−クロロ−2−メチルスルファニル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩(380mg、1.4mmol)を、2N HCl(1.4ml)中で1時間加熱還流した。得られた懸濁液を冷却し、少量の水で希釈して、濾過した。残留溶媒を、得られた6−クロロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩(230mg、0.95mmol;68%)から、高真空下で週末にかけて除去した。1H NMR (d6-DMSO):δ3.37 (bs, 1H), 7.5 (bs, 1H), 7.8 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.30 (d, 1H)。
6−クロロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩(360mg、1.54mmol)とオキシ塩化リン(5.6ml)の混合物を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。過剰量のオキシ塩化リンを蒸発させ、黒色の混合物を氷水に注ぎ、抽出した(CH2Cl2)。合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。粗2,4,6−トリクロロ−ピリド[2,3−d]ピリミジンを、更に精製及び特徴決定しないで次の工程に使用した。
2,4,6−トリクロロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(360mg、粗)を、1N NaOH(6ml)(超音波処理)に溶解し、室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液をEt2Oで抽出した。水層を分離し、酸性化(HCl)し、再度抽出した(EtOAc)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗2,6−ジクロロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(MS:m/e=214.3[M−H−])を得て、更に精製しないで次の工程で使用した。
DMSO(1ml)中の2,6−ジクロロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(60mg、粗)、3−フェノキシ−1−プロパノール[6180-61-6](127mg、0.84mmol)、及びKOtBu(62mg、0.55mmol)の溶液を、マイクロ波レンジで180℃に15分間加熱した。濾過した後、標記化合物(2.3mg、6.9μmol;2.5%、MS:m/e=330.3[M−H−])を、反応混合物から分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB C18カラム、0.1%TFA(水溶液)中の溶媒勾配5〜95%CH3CNで7分かけて、流速30ml/分)により得た。
7−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
99.1
実施例97.2で記載された手順と同様にして、2,4−ジクロロ−7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン(R. K. Robins, G. H. Hitchings, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3449-57)を、1N NaOH溶液で処理して、2−クロロ−7−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩を橙色の固体として得た。MS:m/e=196.1[M+H+]。
実施例97.3で記載された手順と同様にして、2−クロロ−7−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩を、モレキュラーシーブ及びカリウムtert−ブチラートの存在下にて、DMSO中の5−フェニル−1−ペンタノールと反応させて、7−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを黄色の結晶として得た。MS:m/e=324.4[M+H+]。
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−5−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例97.3で記載された手順と同様にして、2−クロロ−5−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩を、モレキュラーシーブ及びカリウムtert−ブチラートの存在下にて、DMSO中の3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール[60222-56-2]と反応させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=346.1[M+H+]。
7−フルオロ−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
101.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(3−フルオロ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。MS:m/e=227.2[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。MS:m/e=197.1[M+H+]。
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。MS:m/e=318.1[M+H+]。
7−フルオロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例80.2)から標記化合物を調製した。明褐色の固体。MS:m/e=318.1[M+H+]。
3−(2−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド
実施例84.4と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び3−(2−クロロフェニル)プロピオン酸[1643−28−3]から、3−(2−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミドを白色の固体として調製した。MS(m/e):342.9[M+H+]。
3−(3−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド
実施例84.4と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び3−(3−クロロフェニル)プロピオン酸[21640−48−2]から、3−(3−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミドを調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル、CH2Cl2/MeOH(4/1))により精製し、続いてTBMEで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(m/e):342.9[M+H+]。
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
105.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(2−クロロ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを黄色の液体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.09 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.78 (t, J=7.1Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.21(q, J=7.3Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H)。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。MS:m/e=213.2[M+H+]。
実施例85と同様にして、2,6−ジフロロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。MS:m/e=334.2[M+H+]。
6−クロロ−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
106.1
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例105.2)と反応させて、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。MS:m/e=388.1[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−{2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを、KOtBuで処理して、6−クロロ−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=350.3[M+H+]。
6−フルオロ−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例85と同様にして、2,5−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例101)から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。MS:m/e=318.2[M+H+]。
6−クロロ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
108.1
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTUとDIPEAの存在下にて、5−(4−フルオロ−フェニル)−ペンタンアミジン塩酸塩(実施例93.2)と反応させて、2,5−ジクロロ−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−イミノ−ペンチル]−ニコチンアミドを褐色の油状物として得た。MS:m/e=368.1[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−イミノ−ペンチル]−ニコチンアミドを、KOtBuで処理して、6−クロロ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=332.2[M+H+]。
2−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
109.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.15 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.73 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H)。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。MS:m/e=231.2[M+H+]。
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。MS:m/e=352.2[M+H+]。
2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例91.3と同様にして、2−アミノ−ニコチンアミド及び(2−m−トリル−エトキシ)−酢酸メチルエステル(実施例91.1〜91.2と同様にして、2−m−トリル−エタノール[1875-89-4]から調製した)を、THF中のLiHMDSの存在下で反応させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製した後、EtOAc/ヘプタンから結晶化して、2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを白色の固体として得た。MS(m/e):296.4[M+H+]。
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例83.2)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。MS:m/e=334.2[M+H+]。
3−(4−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド
実施例104と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸[2019−34−3]から、3−(4−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミドを調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル、CH2Cl2/MeOH(4/1))により精製し、続いてTBMEで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(m/e):342.9[M+H+]。
(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
2,5−ジフルオロニコチン酸(547mg、3.44mmol)、TBTU(1.33g、4.14mmol)、及びDIPEA(3.40ml、19.85mmol)を、DMF(20ml)中のカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル[77390-81-9](725mg、3.51mmol)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で5時間、90℃で30時間撹拌した。褐色の懸濁液を氷冷緩衝水溶液(pH5)/ジクロロメタン:1/1に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、結晶化し(EtOAc/TBME)、(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(250mg、0.757mmol;22%)を白色の固体として得た。MS:m/e=327.1[M−H−]。
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例78.2)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。MS:m/e=336.3[M+H+]。
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−m−トリル−プロピオンアミド
実施例84.4と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び3−(3−メチルフェニル)プロピオン酸[3751-48-2]から、N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−m−トリル−プロピオンアミドを白色の固体として調製した。MS(m/e):323.5[M+H+]。
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例81.2)から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。MS:m/e=384.1[M+H+]。
3−(3−メトキシ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド
実施例84.4と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸[10516-71-9]から、3−(3−メトキシ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミドを白色の固体として調製した。MS(m/e):339.1[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例85と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例82.2)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。MS:m/e=352.2[M+H+]。
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例85と同様にして、2,5−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸及び2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例78.2)から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。MS:m/e=336.3[M+H+]。
(6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例78.3及び78.4と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸及びカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル[77390-81-9]から、(6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体として調製した。MS(m/e):345.3[M+H+]。
(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例78.3及び78.4と同様にして、2,6−ジクロロニコチン酸及びカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル[77390-81-9]から、(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを明黄色の固体として調製した。MS(m/e):345.3[M+H+]。
(7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例113と同様にして、2,6−ジフルオロニコチン酸及びカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル[77390-81-9]から、(7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(反応時間:周囲温度で26時間)を白色の固体として調製した。MS(m/e):329.1[M+H+]。
6−クロロ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
123.1
実施例78.1で記載された手順と同様にして、2−ナフタレン−2−イル−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。MS:m/e=259.3[M+H+]。
実施例78.2で記載された手順と同様にして、(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−アセトアミジン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=229.3[M+H+]。
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、2,5−ジクロロ−N−[1−イミノ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−エチル]−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。MS:m/e=402.3[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2,5−ジクロロ−N−[1−イミノ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−エチル]−ニコチンアミドを、DMF中の炭酸カリウムで100℃にて3時間処理し、6−クロロ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを褐色の結晶として得た。MS:m/e=366.0[M+H+]。
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
124.1
1N LiOH水溶液(3.3ml、3.3mmol)を、THF(3.3ml)中の2−クロロ−5−エチル−ニコチン酸メチルエステル(325mg、1.6mmol;T. Y. Zhang, E. F. V. Scriven, WO 9318005 A2)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷水/イソプロピルアセタート:1/1に注いで、1N HCl水溶液で酸性化した。層を分離し、水層をイソプロピルアセタートで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、2−クロロ−5−エチル−ニコチン酸を白色の固体(292mg、1.57mmol;97%)として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=184.1[M−H−]。
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2−クロロ−5−エチル−ニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例78.2)と反応させて、2−クロロ−N−{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−5−エチル−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。MS:m/e=382.3[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2−クロロ−N−{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−5−エチル−ニコチンアミドを、DMF中の炭酸カリウムで100℃にて5時間処理して、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=346.1[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
125.1
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2−クロロ−5−エチル−ニコチン酸(実施例124.1)を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例79.2)と反応させて、2−クロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−5−エチル−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。MS:m/e=380.2[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2−クロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−5−エチル−ニコチンアミドを、DMF中の炭酸カリウムで100℃にて5時間処理して、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=344.3[M+H+]。
6−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
126.1
ヘキサナール(6.06ml、50mmol)及びピペリジン(0.16ml)を、酢酸(6.8ml)中のメチルシアノアセタート(4.4ml、49mmol)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で14時間撹拌し、氷水/ジクロロメタン:1/1に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、(E)−2−シアノ−オクタ−2−エン酸メチルエステルを黄色の油状物(9.66g、53mmol;定量)として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=199.1[M+NH4 +]。
オキシ塩化リン(4.76ml、51mmol)を、DMF(12ml)中の(E)−2−シアノ−オクタ−2−エン酸メチルエステル(4.65g、26mmol)の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下、10分以内に加えた。反応混合物を80℃で14時間撹拌し、氷水に注いだ。3時間後、混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物を氷水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると褐色の油状物が残り、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、イソプロピルアセタート/ヘプタン)により精製して、5−ブチル−2−クロロ−ニコチン酸メチルエステル(1.01g、4.4mmol;17%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=227.0[M+H+]。
実施例124.1で記載された手順と同様にして、5−ブチル−2−クロロ−ニコチン酸メチルエステルを、THF中のLiOHで処理して、5−ブチル−2−クロロ−ニコチン酸を無色の結晶として得た。MS:m/e=212.2[M−H−]。
実施例78.3で記載された手順と同様にして、5−ブチル−2−クロロ−ニコチン酸を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例79.2)と反応させて、5−ブチル−2−クロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。MS:m/e=408.3[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、5−ブチル−2−クロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを、DMSO中のKOtBuで処理して、6−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=370.4[M−H−]。
6−ブチル−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
127.1
実施例78.3で記載された手順と同様にして、5−ブチル−2−クロロ−ニコチン酸(実施例126.3)を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例78.2)と反応させて、5−ブチル−2−クロロ−N−{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。MS:m/e=410.1[M+H+]。
実施例78.4に記載された手順と同様にして、5−ブチル−2−クロロ−N−{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−ニコチンアミドを、DMSO中のKOtBuで処理して、6−ブチル−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=374.4[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
128.1
実施例78.3で記載された手順と同様にして、2−クロロ−5−エチル−ニコチン酸(実施例124.1)を、TBTU及びDIPEAの存在下にて、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例82.2) と反応させて、2−クロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−5−エチル−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。MS:m/e=398.1[M+H+]。
実施例78.4で記載された手順と同様にして、2−クロロ−N−{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−5−エチル−ニコチンアミドを、DMSO中のKOtBuで処理して、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンをオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=362.1[M+H+]。
6−シクロプロピル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン
129
パラジウム(II)アセタート(1mg、4.5μmol)を、トルエン(360μl)及び水(24μl)中の6−ブロモ−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(20mg、55μmol;実施例26)、シクロプロピルボロン酸(10mg、110μmol)、リン酸カリウム(59mg、275μmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィン(3mg、9μmol)の脱ガスした懸濁液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を100℃に14時間加熱し、氷冷イソプロピルアセタート/ブライン:1/1に注いだ。層を分離し、水層をイソプロピルアセタートで2回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると黄色の固体が残り、それを分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、イソプロピルアセタート/ヘプタン)により精製して、6−シクロプロピル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(1mg、3.1μmol;6%)を黄色の結晶として得た。MS:m/e=320.2[M+H+]。
2−(2−フルオロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド
CH2Cl2(2ml)中の2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3;50mg、0.28mmol)の氷冷懸濁液に、DIPEA(0.10ml、0.58mmol)及び2−(2−フルオロ−フェニル)−エタンスルホニルクロリド(78mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。未反応2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンを濾別し、濾液を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)に付して、2−(2−フルオロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド(12mg、0.034mmol;12%)を白色の固体として得た。MS(m/e):363.1[M+H+]。
2−(3−クロロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド
実施例130と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(実施例84.3)及び2−(3−クロロ−フェニル)−エタンスルホニルクロリドから、2−(3−クロロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミドを明褐色の固体として調製した。MS(m/e):379.1[M+H+]。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルム:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 最終pH5.0を得るため
注射用水 全量を1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (35)
- 式(I):
[式中、
Xは、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9、N(R9)C(O)NR10もしくはN(R9)SO2であるか、又はmが、1、2もしくは3である場合には、Xはまた、C(O)NR9であることもでき;
Yは、単結合であるか、又はnが、1、2、3、4、5もしくは6である場合には、Yはまた、Oであることもでき;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はR4とR5は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R4−R5−は、−(CH2)2〜6−であるか、又はR6とR7は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R6−R7−は、−(CH2)2〜6−であり;
R8は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)、NH2C(O)、N(H、低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、OH、低級アルキル−C(O)O、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、低級アルキル−C(O)NH、低級アルキル−C(O)N(低級アルキル)、NH2SO2、N(H、低級アルキル)SO2、N(低級アルキル)2SO2、低級アルキル−SO2−NH、低級アルキル−SO2−N(低級アルキル)、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており;
R9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
m+nは、1以上である]で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。 - Xが、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9もしくはN(R9)C(O)NR10であるか、又はmが、1、2もしくは3である場合には、Xはまた、C(O)NR9であることもでき;
Yが、単結合であるか、又はnが、1、3、4、5もしくは6である場合には、Yがまた、Oであることもでき;
ここで、R9及びR10が、請求項1に定義されたとおりである、請求項1記載の化合物。 - Xが、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O又はN(R9)C(O)NR10であり、R9及びR10が、請求項1に定義されたとおりである、請求項1〜2のいずれか記載の化合物。
- Xが、単結合、O、N(R9)C(O)又はN(R9)C(O)Oであり、R9が、請求項1に定義されたとおりである、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- Xが、N(R9)SO2であり、R9が、請求項1に定義されたとおりである、請求項1記載の化合物。
- Yが単結合である、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
- YがOである、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
- R1、R2及びR3が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルキルである、請求項1〜7のいずれか記載の化合物。
- R1が、水素、メチル又はフルオロである、請求項1〜8のいずれか記載の化合物。
- R2が、水素、メチル、エチル、ブチル、フルオロ、クロロ又はブロモである、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜10のいずれか記載の化合物。
- R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素又は低級アルキルである、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- R4、R5、R6及びR7が、水素である、請求項1〜12のいずれか記載の化合物。
- R8が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールが、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、又はフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲンで場合により置換されている、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- R8が、フェニル又はナフチルであり、該フェニルが、ハロゲン又は低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜2個で場合により置換されている、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
- R8が、フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、ナフタレン−1−イル又はナフタレン−2−イルである、請求項1〜15のいずれか記載の化合物。
- R8が、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル又は5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルである、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
- mが、0又は1である、請求項1〜17のいずれか記載の化合物。
- nが、0、1、2、3又は4である、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- R9及びR10が、水素である、請求項1〜19のいずれか記載の化合物。
- 2−ベンジルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェノキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−フェニル−ペンチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−エチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェネチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−フェニル−ヘキシル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−p−トリルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−メチル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−4−フェニル−ブチルアミド、
6−ブロモ−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブロモ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−フェニル−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−フェニル−ブトキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−フェノキシ−エトキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェネチルオキシメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−ペンチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−p−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−ベンジルオキシ−エチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−m−トリル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(1−メチル−4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
1−ベンジル−3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−ウレア、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(4−ヨード−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−p−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−o−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸2−クロロ−ベンジルエステル、
2−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−m−トリルオキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−o−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−フェネチルオキシ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(6−フェニル−ヘキシルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、及び
(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステルからなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。 - 2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−1−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−メチル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、及び
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オンからなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。 - 6−クロロ−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−2−(ピリジン−2−イルオキシ)−アセトアミド、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
7−フルオロ−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
5−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−メチル−2−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−5−メチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
7−フルオロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(2−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
3−(3−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−フルオロ−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−クロロ−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(4−クロロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−m−トリル−プロピオンアミド、
7−フルオロ−2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
3−(3−メトキシ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
(7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
(7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
6−クロロ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブチル−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブチル−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−シクロプロピル−2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−フルオロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド、及び
2−(3−クロロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミドからなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。 - 6−クロロ−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−7−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
6−クロロ−2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−フルオロ−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、
6−ブチル−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン、及び
2−(2−フルオロ−フェニル)−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミドからなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。 - 請求項25記載の方法により製造される、請求項1〜24のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜24のいずれか記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用されるための、請求項1〜24のいずれか記載の化合物。
- HM74Aアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用されるための、請求項1〜24のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜24のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、HM74Aアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び/又は予防、特に、高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低HDLコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞/線維症の治療及び/又は予防の方法。
- HM74Aアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜24のいずれか記載の化合物の使用。
- 高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低HDLコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞/線維症の治療及び/又は予防のための、請求項1〜24のいずれか記載の化合物の使用。
- HM74Aアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜24のいずれか記載の化合物の使用。
- 高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低HDLコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞/線維症の治療及び/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜24のいずれか記載の化合物の使用。
- 本明細書の先に記載された発明。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011503193A (ja) * | 2007-11-13 | 2011-01-27 | アイコス、コーポレーション | ヒトホスファチジルイノシトール3−キナーゼδの阻害剤 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2139895A1 (en) * | 2007-03-23 | 2010-01-06 | F. Hoffmann-Roche AG | Aza-pyridopyrimidinone derivatives |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN101531638B (zh) * | 2008-03-13 | 2011-12-28 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 |
MX2011004320A (es) * | 2008-11-07 | 2011-05-30 | Firmenich & Cie | Ingredientes aromatizantes de tipo floral y/o anis. |
WO2010075068A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
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TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
CN102321015A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-01-18 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基)-3-甲酸吡啶的制备方法 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2015025326A1 (en) * | 2013-08-19 | 2015-02-26 | Council Of Scientific & Industrial Research | 3-(4-ethynylphenyl) pyridopyrimidinone compounds and process for preparation thereof useful as potential antic ancer agents |
CN103694255A (zh) * | 2014-01-09 | 2014-04-02 | 华中师范大学 | 吡啶并噁嗪酮和吡啶并嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用 |
CN103819414B (zh) * | 2014-02-27 | 2016-06-01 | 福建医科大学 | 一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法 |
US10882868B2 (en) | 2014-05-15 | 2021-01-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
HUE040387T2 (hu) * | 2014-09-12 | 2019-03-28 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | Piridopirimidin-származékok |
US10413534B2 (en) | 2017-02-13 | 2019-09-17 | Neuralstem, Inc. | Amelioration of certain deficiencies due to stroke |
CN108218861B (zh) * | 2018-02-05 | 2019-07-23 | 黑龙江中医药大学 | 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法 |
EP4214204A1 (en) | 2020-09-18 | 2023-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors |
EP4074317A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-19 | Bayer AG | Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors |
WO2024056782A1 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer |
WO2024079252A1 (en) | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Sos1 inhibitors |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3794637A (en) * | 1970-07-31 | 1974-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrido(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-ones |
JPS4969833A (ja) * | 1972-09-27 | 1974-07-05 | ||
JP2005516053A (ja) * | 2002-01-29 | 2005-06-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 縮合複素環式化合物 |
WO2005077950A2 (en) * | 2004-02-14 | 2005-08-25 | Smithkline Beecham Corporation | Medicaments with hm74a receptor activity |
JP2005250037A (ja) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | ヒートモード対応ポジ型画像記録材料 |
WO2005105760A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
JP2006184517A (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | ヒートモード対応ポジ型画像記録材料 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3950160A (en) * | 1972-09-27 | 1976-04-13 | Pfizer Inc. | Inhibiting the growth of weeds with 2-substituted pyrdidopyimidines and salts thereof |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3794637A (en) * | 1970-07-31 | 1974-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrido(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-ones |
JPS4969833A (ja) * | 1972-09-27 | 1974-07-05 | ||
JP2005516053A (ja) * | 2002-01-29 | 2005-06-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 縮合複素環式化合物 |
WO2005077950A2 (en) * | 2004-02-14 | 2005-08-25 | Smithkline Beecham Corporation | Medicaments with hm74a receptor activity |
JP2005250037A (ja) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | ヒートモード対応ポジ型画像記録材料 |
WO2005105760A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
JP2006184517A (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | ヒートモード対応ポジ型画像記録材料 |
Cited By (1)
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