JP2008546661A - アントラニル酸誘導体 - Google Patents
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Abstract
Description
R1は、水素又は低級アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり(ただしR4は、臭素ではない);
R6、R7、R8及びR9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり;
R10、R11、R12及びR13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはR10及びR11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−R10−R11−は、−(CH2)2-6−であるか、或いはR12及びR13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−R12−R13−は、−(CH2)2-6−であり;
R14は、フェニル又はヘテロアリール(このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、R15R16NC(O)、R15R16NC(O)−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、R15R16N−低級アルキル、R15R16N、低級アルキル−SO2、低級アルキル−SO2O、低級アルキル−SO2−NR15、R15R16NSO2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R15及びR16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される、新規なアントラニル酸誘導体、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル[ただし、式(I)の化合物は、
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない]に関する。
R1は、水素又は低級アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり(ただしR4は、臭素ではない);
R6、R7、R8及びR9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり;
R10、R11、R12及びR13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはR10及びR11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−R10−R11−は、−(CH2)2-6−であるか、或いはR12及びR13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−R12−R13−は、−(CH2)2-6−であり;
R14は、フェニル又はヘテロアリール(このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、R15R16NC(O)、R15R16NC(O)−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、R15R16N−低級アルキル、R15R16N、低級アルキル−SO2、低級アルキル−SO2O、低級アルキル−SO2−NR15、R15R16NSO2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R15及びR16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル[ただし、式(I)の化合物は、
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない]に関する。
2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−o−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−{4−[4−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ安息香酸、
2−[4−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−シアノ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−m−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(キノリン−8−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−カルバモイル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(3−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−(2−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−(2−メトキシ−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
4−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、及び
2−フルオロ−6−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
2−(4−o−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−m−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(キノリン−8−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(3−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
4−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、及び
2−フルオロ−6−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、及び
2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
a) 式(II):
b)式(Ia):
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物は、HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防用医薬として使用することができる。このような疾患の例には、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に異常脂質血症、低HDLコレステロール、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患(例えば、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞/線維症、及び例えば、アルツハイマー病又は認知機能障害/改善可能な認知機能のような炎症性成分を持つ疾患など)がある。アテローム動脈硬化症、低HDLコレステロールレベル、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリック症候群の治療用医薬としての使用が好ましい。
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び/又は補助剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物に関する。
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用に関する。
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用に関する。
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物よりも好ましい。
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の中で、下記:
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物が好ましい。
膜調製物によりニコチン酸結合アッセイを実施した。HM74A受容体で安定にトランスフェクトした、1×108個のHEK−293細胞を含む細胞ペレットを、ロシュ(Roche)のプロテアーゼインヒビターカクテルを補足した3mlの氷冷ダンス(Dounce)緩衝液(10mMトリス−Cl(pH7.6)、0.5mM MgCl2)に再懸濁して、氷上で20秒間2回、ポリトロン(Polytron)ホモジェナイザーで高速でホモジェナイズした。1mlの張力復元緩衝液(10mMトリス(pH7.6)、0.5mM MgCl2、600mM NaCl)の添加後、核と無傷の細胞を1,000×gで5分間の遠心分離により除去した。このホモジェネートを60,000×gで30分間遠心分離して、ペレットをトリス緩衝液(プロテアーゼインヒビターを含む、50mMトリス(pH7.4))に再懸濁した。結合反応液は、20μgの膜(BCAタンパク質アッセイ(ピアース(Pierce))により測定)、化合物を添加したか、又はしていない、50nMの[3H]−ニコチン酸を250μlの結合緩衝液(50mMトリス(pH7.4)、2mM MgCl2、0.02% CHAPS)中に含んでいた。インキュベーションは、室温で2時間行い、フィルターメート・ハーベスター(Filtermate Harvester)(パーキン・エルマー(Perkin Elmer))を用いるGF/Cフィルタープレート(ミリポア(Millipore))への濾過により停止した。結合[3H]−ニコチン酸は、トップ・カウントNXT(Top Count NXT)(パーキン・エルマー)を用いたシンチレーション計数により求めた。化合物は、10-2又は10-3Mの濃度でDMSOに溶解して、更なる希釈は、結合緩衝液で実施した。化合物の効果は、[3H]−ニコチン酸結合の阻害%として表した。XLフィット3プログラム(IDビジネス・ソリューションズ社(ID Business Solutions Ltd.)、英国)を用いてシグモイド曲線を適合させ、そしてIC50値を求めた。
HEK−293細胞を、組織培養培地(10% FBSを含む、グルタマックスI(Glutamax I)(インビトロジェン(Invitrogen))を伴うDMEM/栄養混合F12培地)で37℃で5% CO2雰囲気で培養した。これらの細胞は、3×105細胞/ウェルで6ウェル皿で培養して、HM74A又はHM74のいずれかとキメラGタンパク質Gqi9とを発現するDNAベクター(pcDNA3.1、インビトロジェン)で二重トランスフェクトした。トランスフェクションの2日後、ウェルを合わせて、50μg/mlのハイグロマイシン(インビトロジェン)及び500μg/mlのジェネティシン(Geneticin)(ギブコ(Gibco))の存在下で、150cm2フラスコに平板培養した。培養開始の14日後、コロニーを採取し、広げて、機能アッセイ(FLIPR)を用いて発現について分析した。HM74A又はHM74のいずれかとキメラGタンパク質Gqi9とを発現する、安定なトランスフェクトしたHEK−293細胞を、透明な底を持つ黒色の96ウェルプレート(コスター(Costar))に50,000細胞/ウェルで平板培養して、増殖培地(10% FBSを含む、グルタマックスI(インビトロジェン)を伴うDMEM/栄養混合F12培地)で37℃で5% CO2を含む加湿細胞インキュベーター中で一晩コンフルエントになるまで培養した。増殖培地を吸引して、10mM HEPES及び250mMプロベネシド(シグマ(Sigma))を含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中の100μlの1×FLIPRカルシウムアッセイ色素(モレキュラー・デバイシーズ(Molecular Devices))で37℃で1時間置換した。細胞プレートをFLIPRユニット(モレキュラー・デバイシーズ)に移して、50μlの3×化合物希釈液を加えた。蛍光発光を測定して、化合物の効果を、最大ニコチン酸応答(100μM)の刺激%として表した。XLフィット3プログラム(IDビジネス・ソリューションズ社、英国)を用いてシグモイド曲線を適合させ、そしてEC50値を求めた。
概説
適切である場合、反応は、アルゴン下で実施した。
2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
工程1:
2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル
−50℃のジクロロメタン(31mL)中の2−アミノ−安息香酸メチルエステル(0.51mL)及びトリエチルアミン(0.69mL)に、ジクロロメタン31mL中の4−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリド[1486-50-6](1g)の溶液をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、更に1時間撹拌した。その後、反応混合物を水で洗浄した。水相を更にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル:0〜50%)により精製して、2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル(400mg)を得た。MS(m/e):362.5(M+H+、100%)。
2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
メタノール(3mL)中の2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル(50mg)に、水酸化リチウム一水和物(6.3mg)を加え、反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。次に、1N HClを使用して、反応混合物を再酸性化し、次に生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル−エタノール:0〜20%)により精製して、2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を白色の固体として得た(39mg)。MS(m/e):346.3(M−H−、100%)。
2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
1−メチル−2−ピロリジノン(1mL)中の2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3](50mg)に、4−フルオロフェノール(29.4mg)、塩化銅(I)(6.6mg)、炭酸セシウム(85mg)及び8−ヒドロキシ−キノリン(4.7mg)を加えた。反応混合物を120℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ギ酸(0.3mL)を加え、分取HPLCにより溶液を精製して、2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸(49.1mg)を得た。MS(m/e):332.1(M−H−、100%)。
2−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び3,4−ジクロロフェノールから調製した。MS(m/e):400.0(M−H−、100%)。
2−(4−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例2と同様に、2−(4−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及びp−クレゾールから調製した。MS(m/e):346.3(M−H−、100%)。
2−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び3−メトキシ−フェノールから調製した。MS(m/e):362.4(M−H−、100%)。
2−(4−o−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例2と同様に、2−(4−o−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及びo−クレゾールから調製した。MS(m/e):346.1(M−H−、100%)。
2−[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−メトキシ−フェノールから調製した。MS(m/e):362.4(M−H−、100%)。
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−クロロ−フェノールから調製した。MS(m/e):366.1(M−H−、100%)。
2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び3,4−ジフルオロ−フェノールから調製した。MS(m/e):368.3(M−H−、100%)。
2−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−(メチルスルホニル)−フェノールから調製した。MS(m/e):368.3(M−H−、100%)。
2−{4−[4−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ安息香酸
実施例2と同様に、2−{4−[4−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから調製した。MS(m/e):390.3(M−H−、100%)。
2−[4−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]から及び3,5−ジクロロ−フェノールから調製した。MS(m/e):400.1(M−H−、100%)。
2−[4−(4−シアノ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−シアノ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−ヒドロキシベンゾニトリルから調製した。MS(m/e):357.1(M−H−、100%)。
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び2−フルオロフェノールから調製した。MS(m/e):350.4(M−H−、100%)。
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び2−クロロ−フェノールから調製した。MS(m/e):365.9(M−H−、100%)。
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び3−フルオロ−フェノールから調製した。MS(m/e):350.0(M−H−、100%)。
2−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び3−クロロ−フェノールから調製した。MS(m/e):366.0(M−H−、100%)。
2−(4−m−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例2と同様に、2−(4−m−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及びm−クレゾールから調製した。MS(m/e):346.3(M−H−、100%)。
2−[4−(キノリン−8−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(キノリン−8−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及びキノリン−8−オールから調製した。MS(m/e):383.0(M−H−、100%)。
2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−トリフルオロメチルフェノールから調製した。MS(m/e):399.8(M−H−、100%)。
2−[4−(4−カルバモイル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−カルバモイル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−ヒドロキシ−ベンズアミドから調製した。MS(m/e):375.0(M−H−、100%)。
2−[4−(4−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−ジメチルアミノメチル−フェノールから調製した。MS(m/e):389.0(M−H−、100%)。
2−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノールから調製した。MS(m/e):398.9(M−H−、100%)。
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び2,4−ジフルオロ−フェノールから調製した。MS(m/e):367.1(M−H−、100%)。
2−[4−(ピリジン-2−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(ピリジン-2−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び2−ヒドロキシピリジンから調製した。MS(m/e):333.4(M−H−、100%)。
2−[4−(ピリジン-3−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(ピリジン-3−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び3−ヒドロキシピリジンから調製した。MS(m/e):333.3(M−H−、100%)。
2−[4−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び3,4−ジメチルフェノールから調製した。MS(m/e):362.4(M−H−、100%)。
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び2,3−ジフルオロフェノールから調製した。MS(m/e):368.1(M−H−、100%)。
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル[75541-84-3]及び2,5−ジフルオロフェノールから調製した。MS(m/e):368.1(M−H−、100%)。
2−(3−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン(31mL)中の2−アミノ−安息香酸メチルエステル(3.1g)に、4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルクロリド[21900-25-4](4.8g)及びトリエチルアミン(3.1mL)をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で更に希釈し、水で洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで更に抽出した。次に、全ての合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をエタノールから再結晶化して、2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル(6.14g)を白色の結晶として得た。融点=123℃。MS(m/e):348.3(M+H+、100%)。
2−(3−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例2と同様に、2−(3−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル及びフェノールから調製した。MS(m/e):346.3(M−H−、100%)。
2−(2−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例30と同様に、2−(2−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、工程1の4−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルクロリド[21900-45-8]及び工程2のフェノールを使用して調製した。MS(m/e):346.3(M−H−、100%)。
2−(2−メトキシ−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例30と同様に、2−(2−メトキシ−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、工程1の4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゾイルクロリド[5213-16-1]及び工程2のフェノールを使用して調製した。MS(m/e):346.3(M−H−、100%)。
5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例1と同様に、5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、2−アミノ−5−フルオロ−安息香酸及び4−フェノキシ−ベンゾイルクロリド[1623-95-6]から調製した。MS(m/e):350.4(M−H−、100%)。
4−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例1と同様に、4−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、2−アミノ−4−フルオロ−安息香酸及び4−フェノキシ−ベンゾイルクロリド[1623-95-6]から調製した。MS(m/e):350.0(M−H−、100%)。
2−フルオロ−6−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
実施例1と同様に、2−フルオロ−6−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸及び4−フェノキシ−ベンゾイルクロリド[1623-95-6]から調製したMS(m/e):350.1(M−H−、100%)。
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン(31mL)中の2−アミノ−安息香酸メチルエステル(3.1g)に、僅かに冷却しながら3−メチル−4−ブロモベンゾイルクロリド([21900-25-4]、4.8g)、続いてトリエチルアミン(3.15mL)を加えた。溶液の温度を40℃より低く保持し、次に反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、更にジクロロメタン(50mL)を加え、反応混合物を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル:0〜50%)により精製して、2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル(7.1g)を得た。MS(m/e):348.3(M+H+、100%)。
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施例2と同様に、2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル及び3−フルオロフェノールから調製した。MS(m/e):364.0(M−H−、100%)。
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施36と同様に、2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル及び2−フルオロフェノールから調製した。MS(m/e):364.0(M−H−、100%)。
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
実施36と同様に、2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸を、2−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸メチルエステル及び2,4−ジフルオロフェノールから調製した。MS(m/e):382.0(M−H−、100%)。
4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
N,N−ジ-tert−ブチルオキシカルボニル−2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−アニリン
この化合物を、Darnbroughらの方法(Synth. Comm. 2001, 31, 3273)と同様に調製した:窒素雰囲気下で、ジ−tert−ブチルジカルボナート([24424-99-5]、8.839g)をTHF(20mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−アニリン([85462-59-5]、3.03g)及びDMAP(0.165g)の冷却(0℃)溶液に加えた。室温で4時間後、反応混合物を酢酸エチルに取り、1N HCl及びブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン、酢酸エチル)により精製して、標記化合物(4.66g、81%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ1.42 (s, 18H), 7.28 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−クロロ−5−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル
この化合物を、Herzigらの方法(Synlett 2005, 3107)と同様に調製した:窒素雰囲気下で、ヘキサン(1.6N、3.72mL)中のn−ブチルリチウムの溶液を、−78℃の温度で、THF(10mL)中のN,N−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−アニリン(2.3g)の溶液に滴下した。30分後、混合物を室温に温め、次に飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン、酢酸エチル)により精製して、標記化合物(0.68g、36%)を得た。1H NMR (CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.60 (s, 9H), 7.70 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.25 (bs, 1H)。
4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
アルゴン雰囲気下で、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−クロロ−5−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル(200mg)及び4−フェノキシ−ベンゾイルクロリド([1623-95-6]、269mg)をTHF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.24mL)を加え、混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル/メタノール/ジクロロメタン)により精製した。2個のUV吸収成分を含有する溶出液を蒸発し、残渣をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物に溶解した。2時間後、揮発物を蒸発し、標記化合物(9mg、0.4%)を、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB C18カラム、溶媒勾配:0.1%TFA(水溶液)中CH3CN 5〜95%、4.5分間かけて、流速30mL/分)により混合物から単離した。MS:m/e=384.1[M+H+]。
2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−安息香酸
実施39と同様に、2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−安息香酸を、2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(57946-63-1)から調製した。1H NMR (d6-DMSO):δ 7.14-7.18 (4H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.00-8.02 (2H, m), 8.04-8.05 (1H, m), 8.28-8.29 (1H, m), 8.90-8.92 (1H, m), 12.33 (1H, bs), 14.40 (1H, bs)。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルム:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にするのに十分な量
注射液用水 1.0mlになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル剤
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (31)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素又は低級アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり(ただしR4は、臭素ではない);
R6、R7、R8及びR9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり;
R10、R11、R12及びR13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはR10及びR11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−R10−R11−は、−(CH2)2-6−であるか、或いはR12及びR13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−R12−R13−は、−(CH2)2-6−であり;
R14は、フェニル又はヘテロアリール(このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、R15R16NC(O)、R15R16NC(O)−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、R15R16N−低級アルキル、R15R16N、低級アルキル−SO2、低級アルキル−SO2O、低級アルキル−SO2−NR15、R15R16NSO2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R15及びR16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル[ただし、式(I)の化合物は、
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない]。 - R1が、水素である、請求項1記載の化合物。
- R2、R3、R4及びR5が、相互に独立に、水素又はハロゲンである(ただしR4は、臭素ではない)、請求項1〜2のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、水素又はフッ素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、水素又はフッ素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R6、R7、R8及びR9が、相互に独立に、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R6が、水素、メチル又はメトキシである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R7が、水素又はメチルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R9が、水素である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- R14が、ピリジニル、キノリニル又はフェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−SO2、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ、フルオロ−低級アルキル、R15R16NC(O)及びトリアゾリルよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている(ここで、R15及びR16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである))である、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- R14が、フェニル、2−メチル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−メチル−フェニル、キノリン−8−イル、4−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−2−イル又は2,5−ジフルオロ−フェニルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- mが、0である、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- nが、0又は1であり、そしてR12及びR13が、水素である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- nが、0である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- 2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−o−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−{4−[4−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル}アミノ安息香酸、
2−[4−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−シアノ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−m−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(キノリン−8−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−カルバモイル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(3−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−(2−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−(2−メトキシ−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
4−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、及び
2−フルオロ−6−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。 - 2−(4−o−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(4−m−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
2−[4−(キノリン−8−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−(3−メチル−4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
4−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、及び
2−フルオロ−6−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。 - 2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、及び
2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。 - 請求項1〜20のいずれか1項記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
a) 式(II):
で示される化合物を、式(III):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及びnは、請求項1〜20のいずれか1項と同義であり、そしてR17は、OH、Cl、Br、又はカルボン酸残基である]で示される化合物と反応させることにより、無水物を生成すること、又は
b)式(Ia):
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及びnは、請求項1〜20のいずれか1項と同義であり、そしてR1は、低級アルキルである]で示される化合物の加水分解
を特徴とする方法。 - 請求項21記載の方法により製造される、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び/又は補助剤とを含む、薬剤組成物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物。 - HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物。 - HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低HDLコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞/線維症の治療及び/又は予防のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。 - HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。 - 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低HDLコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞/線維症の治療及び/又は予防のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。 - HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。 - 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低HDLコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞/線維症の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、又は
5−クロロ−2−[[2,3−ジメチル−4−[1−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸、
2−[[4−[(2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、
2−[[4−[(4−プロピルフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸メチルエステル、及び
2−[[4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−安息香酸1−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。 - 本明細書に前記の発明。
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