NL1028947C2 - Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen. - Google Patents

Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028947C2
NL1028947C2 NL1028947A NL1028947A NL1028947C2 NL 1028947 C2 NL1028947 C2 NL 1028947C2 NL 1028947 A NL1028947 A NL 1028947A NL 1028947 A NL1028947 A NL 1028947A NL 1028947 C2 NL1028947 C2 NL 1028947C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
groups
carbon atoms
chloro
group
Prior art date
Application number
NL1028947A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028947A1 (nl
Inventor
Kazunari Nakao
Yoshiyuki Okumura
Hiroki Koike
Yukari Matsumoto
Tatsuya Yamagishi
Kon-I Kana
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34982397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1028947(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1028947A1 publication Critical patent/NL1028947A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028947C2 publication Critical patent/NL1028947C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 · * \
Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen 5 Technisch gebied
Deze uitvinding betreft nieuwe gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen. Deze verbindingen zijn nuttig als antagonisten van prostaglandine E2 re-10 ceptor, . en zijn derhalve nuttig, voor de behandeling of verlichting van pijn en ontsteking en andere .ontsteking-verbonden aandoeningen. De onderhavige uitvinding betreft ook een farmacéutisch preparaat dat de bovenstaande verbindingen omvat.
15
Stand der techniek
Prostaglandinen zijn mediatoren van pijn, koorts en andere symptomen verbonden met ontsteking. Prostaglandine 20 E2 (PGE2) is het overwegende eicosanoïde gedetecteerd bij ontstekingsaandoeningen. Bovendien is dit ook betrokken bij diverse fysiologische en/of pathologische aandoedingen zoals hyperalgesie,, uteruscontractie, verteringsperistal-sis, wakker zijn, onderdrukking van maagzuuruitscheiding, 25 bloeddruk, plaatjesfunctie, botmetabolisme,.. angiogenese of. dergelijke.
Vier PGE2 receptor subtypen... (ΕΡχ, EP2, EP3 en EP4) die verschillende. farmacologische eigenschappen vertonen zijn gekloneerd. Het EP4 subtype, en GS-gekoppeldé receptor, 30 stimuleert cAMP-productie, en is gedistribueerd in een ruime verscheidenheid aan weefsel hetgeen een belangrijke rol bij PGE2-gemedieerde biologische gebeurtenissen suggereert .
WO 03/016254 en WO 00/20371 beschrijven carbonzuur-35 verbindingen als prostaglandinereceptorantagonisten.
Alhoewel gesubstitueerde methylbenzamideverbindingen zijn beschreven in WO 03/030937, betreft dit mitochondrië- 1028947* t » le. benzodiazepinêreceptorantagonisten. Verdër beschrijven WO 98/45268 en EP 1229034 .gesubstitueerde nicotinamidever-bindingen, maar deze betreffen remmers van fosfodiestera- . ses 4 isozymen. Het zou gewenst zijn als er een nieuwe EP4 5 selectieve antagonist met krachtige, bindingsactiviteit door systemische toediening, en zowel met krachtige EP< receptorbindingsactiviteit als met metabole stabiliteit zou worden verschaft.
10 Beknopte beschrijving van de uitvinding
Er is nu gevonden dat bepaalde gesubstitueerde me-thylaryl- of heteroarylamideverbindingen EP< receptor selectieve agonisten met analgeseactiviteit door systemische 15 toediening zijn.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen minder toxiciteit, goede absorptie, verdeling, goede oplosbaarheid, lage proteïnebindingsactiviteit, minder geneesmiddel-geneesmiddelwisselwerking, en verminderde 20 remmende activiteit bij HERG-kanaal en goede metabole stabiliteit vertonen. In.het bijzonder vertonen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding verbeterde halfwaar-detijd.
De onderhavige uitvinding verschaft een verbinding 25'. met de volgende formule {I) : |R2 R3 2YtYt*i 30 X']
' V
(0 35 waarbij ' . X.-CH- of een stikstofatoom voorstelt; Y -NR4, een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt; 1028947“ < > ' · · ' 3 R4 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 3 koolstof atomen voorstelt; .
Z een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstelt; R1 een alkylgroep met 1 tot 6 kool stof at omen eventueel ge-5 substitueerd door een alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofato-men of een cycloalkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen; een . cycloalkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd door een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen; een fenylgroep eventueel gesubstitueerd door eén of 10 meer substituenten a; of een groep Het1 eventueel . gesubstitueerd door één of meer substituenten a, voorstelt;
Het1 een heterocyclische groep met 4 tot 7 ringatomen, welke hetzij 1.tot 4. ringstikstofheteroatomen hetzij 0 tot 2 stikstofringheteroatomen en 1 zuurstof- of 1 zwavel-15 ringheteroatoom bevat,: voorstelt.; R2 en R3 onafhankelijk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstellen; of R2- en R3-groepen samen een alkyleenketen met 3 tot 6 kool-stofatomen vormen; en 20 genoemde substitüent α wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeenalkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, hydroxygroepen, alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeenalkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, cyano- 25 groepen, hydroxyalkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxyalkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen in alkoxy-en alkylgroepen, alkylsulfonylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, alkanoylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen, alkenylgroepen met 2 tot 4 koolstofatomen,. alkynylgroepen 30 met 2 tot 4 koolstofatomen,. alkylthiógroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, nitrogroepen, aminogroepen, mono- of di-alkylaminogroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, aminosulfo-nylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, alkylsülfonylaminogroepen mét 1 tot 4 koolstofatomen, 35 cycloalkylgroepen met 3 tot 7 koolstofatomen en een mono-of di-alkylaminocarbonylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen; 10289473 : 4 of een farmacèutisch aanvaardbare ester van een dergelijke verbinding; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De gesubstitueerde methylaryl-, of hetëroarylamidever-5 bindingen volgens deze uitvinding hebben een antagonistische werking naar prostaglandine en zijn derhalve nuttig in therapeutica, in het bijzonder voor de behandeling van een aandoening of kwaal gekozen uit de groep bestaande uit pijn, neuropathische pijn, koorts of ontsteking verbonden 10 met reumatische koorts, influenza of. andere virusinfecties, verkoudheid, lage rug- en nekpijn, skeletpijn, post-partumpijn, dysmenorroe, hoofdpijn, migraine, kiespijn, . verstuikingen en', verrekkingen, . myositis, neuralgie, fi-bromyalgie, . synovitis, artritis, waaronder reumatoïde 15. artritis, degeneratieve gewrichtsziekten (osteoartritis), . . jicht en ankyloserende spondylitis, bursitis, verbrandin gen waaronder bestraling en corrosieve chemische letsels, zonverbrandingen, pijn volgend op chirurgische en tandpro-cedures, botbreuk, immuun- en auto-immuunziekten; cellu-20 laire neoplastische transformaties of metastatische tumor-groei; diabetische retinopathie, tumorangiogenese; prosta-noïde-geïnduceerde gladde spier contractie verbonden met dysmenorroe, premature weeën, allergische rinitis, atopische dermatitis, astma of eosinofiel gerelateerde aandoe- 25. ningen, hyperimmunoglobulinemie, ziekte van Castleman, my-eloom; ziekte van Alzheimer, slaapaandoeningen, endocriene verstoring; glaucoom; bevordering van botvorming; cytobe-scherming bij peptische zweren, gastritis, regionale ente-. ritis, zwerende colitis, diverticulitis of andere maag- en 30 darmletsels; maag- .en darmbloeden en patiënten die chemotherapie ondergaan; coagulatieaandoeningen gekozen uit hy-poprotrombinemie, hemofilie, andere bloedingsproblemen; trombose; verstoppende vasculaire ziekte; prechirurgie;. en anti-coagulatie; sympathetisch onderhouden pijn; pijn re-35 sulterend uit amputatie, huidaandoening (b.v. eczeem, psoriasis); oogziekten zoals glaucoom, retinitis, retinopa-thieën, uveïtis en van acuut letsel aan., het oogweefsel 1028 94¾^ * > 5 (b.v. conjunctivitis) ; longaandoeningen (b.v. bronchitis, emfyseem, allergische rinitis, ademhalingsnoodsyndroom, duivenmeikersziekte, boerenlong, COPD); spijsverteringska-naalaandoeningen (b.v. spruwzweer, ziekte van Crohn, ato-5 pische gastritis, gastritis varialoforme, zwerende coli-tis, coeliakie, regionale ileïtis, irriterend darmsyn-droom, ontstekingsdarmziekte, gastroïntestinale re-fluxziekte); orgaantransplantatie; andere aandoeningen met een ontstekingsbestanddeel zoals vasculaire ziekté, mi-10 graine, periarteritis .nodosa, thyroïditis, aplastische anemie, ziekte van Hodgkin, sclerodoma, myaestenia gravis, multiple sclerose, sorcoïdosis, nefrotisch syndroom, syndroom van Bechet, polymyositis, gingivitis, myocardiale ischemie, pyrexie,. systemische lupus erythematosus, tendo-.15 nitis, bursitis, en Sjögren's; abnormale plaatjesfunctie (b.v. verstoppende vaatziekten); diuretische werking; impotentie of. erectiedisfünctie; botziekte gekenmerkt door abnormaal botmetabolisme of resorptie zoals osteoporose, hypercalcemie, hyperparathyröïdisme, botziekten van Paget, 20 osteolyse, hypercalcemie van kwaadaardigheid met of zonder botmetastases, reumatoïde artritis, periodontitis, osteo-artritis, ostealgie, osteopenie, kankercachexie, calculo-sis, lithiasis (in. het bijzonder urolithiasis), vast carcinoom, jicht en ankyloserende spondylitis, tendinitis en 25. bursitis; de hemodynamische bijwerkingen van NSAIDs en . C0X-2-remmers, cardiovasculaire ziekten, hoge bloeddruk of myocardiale ischemie; functionele of organische veneuze insufficiëntie; spatadertherapie; aambeien; en shocktoe-. standen verbonden met. een aanzienlijke daling in slagader-30 druk (b.v. septische shock); neurodegeneratieve ziekten en neurodegeneratie zoals dementie, in.het bijzonder degene-ratieve dementie (waaronder seniele dementie, ziekte van Alzheimer, ziekte van Piek, chorea van Huntingdon, ziekte van Parkinson en ziekte van Creutzfeldt-Jacob, ALS, motor-35 neuronziekte); vasculaire dementie (waaronder multi-infarct dementie); alsmede dementie verbonden met intra-craniale ; ruimte innemende letsels; trauma; infecties en 102894£j . - > ...
verwante aandoeningen (waaronder HIV-infectie); metabolisme; toxinen, anoxie en vitaminedeficiëntie; en milde cognitieve verslechtering verbonden met ouder worden, in het bijzonder leeftijd geassocieerde .geheugenverslechtering, 5 neurobescheirming, neurodegeneratie volgend op beroerte, hartstilstand^ -longbypass, traumatisch hersenletsel, rug-genmergletsel, tinnitus, complicaties van Type 1 diabetes (b.v. diabetische microangiopathie,. diabetische nefropa-thie, maculadegeneratie, glaucoom), nefrotisch syndroom, 10 aplastische anemie, uveïtis,, Kawasaki ziekte en sarcoïdo-se; nierdisfunctie (b.v. nefritis in het bijzonder mesan-:giale proliferatieve glomerulonefritis, nefritisch syndroom), leverdisfunctie (hepatitis, cirrose), maag- èn darmdisfunctie (diarree), alcoholische cirrose, amyloïdo-15 se, atherosclerose, hartziekte, sclerose, orgaantransplan-tatiereactiés, glucocorticoïde geïnduceerde osteoporose, tandverlies, botbreuken, multiple myeloom, diverse oedemen, hoge bloeddruk, premenstruale spanning, urinestenen, oligurie, . hyperfosfaturie, prutitus urticaria, contact-20 type dermatitis, rhus dermatitis, pollakiurie, leeronver-mogen, gingiritis, prèdontitis, longletsel, leverletsel en constipatie, of dergelijke bij zoogdieren, in het bijzonder mensen.
De verbindingen met formule (I) zijn ook nuttig bij . 25 het voorkomen of verminderen van afhankelijkheid van, of voorkomen of verminderen van tolerantie of omgekeerde tolerantie voor, afhankelijkheid inducerend middel. Voor- j beelden van afhankelijkheid inducerende middelen omvatten opioïden (b.v. morfine), CNS-onderdrukkers (b.v. ethanol), 30 psychostimulerende middelen (b.v. cocaïne) en nicotine.
De verbindingen met formule (I) hebben ook diureti-sche activiteit met diverse kenmerken zoals een lagere ka-luretische activiteit ten opzichte van natriuretisch effect, een grotere fosf'oruitscheiding.
35 Bij voorkeur hebben de gesubstitueerde methylaryl- of . heteroarylamideverbindingen volgens deze uitvinding een antagonistische werking naar prostaglandine en zijn der-
1028 947, J
7 • > halve nuttig in therapeutica, in het bijzonder voor de behandeling. van een aandoening of kwaal gekozen uit de groep bestaande uit pijn of ontsteking verbonden met reumatische koorts, influenza of andere virale infecties, verkoudheid, 5: . lage rug- en nekpijn, skeletpijn,. dysmenorroe, hoofdpijn, migraine, kiespijn, verstuikingen en verrekkingen, myosi-tis, neuralgie, fybromyalgie, synovitis, artritis, waaronder reumatoïde artritis, degeneratieve gewrichtsziekten (osteoartritis), jicht en ankyloserende spondylitis, bur-10 sitis, verbrandingen waaronder bestraling en corrosieve . chemische letsels, zonverbrandingen, pijn volgend op chirurgische en tandprocedures, botbreuk, immuun- en auto-. immuunziekten, cellulaire neoplastische transformaties of metastatische tumorgroei; diab.etische retinopathie, tumor-15 angiogenese; prostanoïde-geïnduceerde gladde spier contractie verbonden met dysmenorroe, premature weeën, allergische rinitis, atopische dermatitis, astma of eosinofiel gerelateerde aandoeningen; huidaandoeningen (b.v. eczeem, psoriasis); longaandoeningen (b.v. bronchitis, emfyseem, 20 allergische rinitis, ademhalingsnoodsyndroom, duivenmeikersziekte, boerenlong, CQPD); spijsverteringskanaalaan-doeningen (b.v. spruwverzwering, ziekte van Crohn, atopische gastritis, gastritis varialoförme, zwerende colitis, coeliakie, regionale ileïtis, irriterend darmsyndroom, 25 ontstekingsdarmziekte, gastróïntestinale refluxziekte); ; diuretische werking; botziekte gekenmerkt door abnormaal botmetabolisme of resorptie zoals osteoporose, hypercalce-mie, hyperparathyroïdisme, botziekten van Paget, osteoly-se, hypercalcemie van kwaadaardigheid met of zonder botme-30 tastases, reumatoïde artritis, periodontitis, osteoartritis, ostealgie, ostealgie, osteopenie en kankercachexie.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn nuttig voor de algemene behandeling van pijn, in het bijzonder ontstekings- of neuropathische pijn. Fysiologi-35 sche pijn is een belangrijk beschermend mechanisme ontworpen om te waarschuwen voor gevaar uit potentieel schade- lijke stimuli uit de uitwendige omgeving. Het systeem 1028947,- < > ·.
8 werkt door ëen specifieke reeks primaire sensorneuronen en wordt uitsluitend geactiveerd door schadelijke stimuli via perifere transducerende mechanismen (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57:1-164 . voor een integrerend overzicht). Deze 5 sensorvezels zijn bekend als nociceptoren en worden gekenmerkt. door axonen met kleine diameter met langzame gelei-dingssnelheden. Nociceptoren coderen de intensiteit, duur en kwaliteit van schadelijke stimulus en dankzij hun topografisch georganiseerde projectie op het ruggenmerg, de 10 locatie van de stimulus. De nociceptoren worden gevonden op nociceptieve zenuwvezels waarvan er twee hoofdtypen, zijn, A-delta vezels (gemyel.ineerd) en C-vezels (niet-gemyelineerd). De activiteit gegenereerd door nociceptor-invoer wordt overgebracht na ingewikkelde verwerking in de 15 dorsale hoorn, hetzij direct hetzij via hersenstamrelais-kernen naar de ventrobasale thalamus en dan op naar de cortex, waar de sensatie van pijn wordt gegenereerd.
intense acute pijn en chronische pijn kunnen dezelfde paden inhouden aangedreven door pathofysiologische proces-20 sen en als zodanig ophouden een beschermend mechanisme te verschaffen en in plaats daarvan bij te dragen aan verzwakkende symptomen verbonden met een ruime verscheidenheid aan ziektetoestanden. Pijn is een kenmerk van vele . trauma en ziektetoestanden. i Als een aanzienlijk letsel,. 25 via ziekte of. trauma, aan lichaamsweefsel optreedt worden de kenmerken van nociceptoractivering veranderd. Er is sensibilisering.in de periferie, lokaal rond het letsel en centraal waar de nociceptoren. eindigen. Dit leidt tot overgevoeligheid op de plaats van schade en in dichtbij 30 normaal weefsel. Bij acute pijn kunnen deze mechanismen nuttig zijn en mogelijk maken dat de reparatieprocessen plaatsvinden en de overgevoeligheid terugkeert naar normaal als het letsel eenmaal is.'geheeld. Bij. vele. chronische pijntoestanden duurt de overgevoeligheid veel langer 35 dan . het genezingsproces en is gewoonlijk het gevolgd van zenuwstelselletsel. Dit letsel leidt dikwijls tot slechte aanpassing van de afferente vezels (Woolf & Salter 2000 :.:1028.94¾^ . · · ï 9
Science 288:1765-1768).. Klinische pijn is aanwezig als ongemak en abnormaal gevoeligheidskenmerk onder de symptomen van de patiënt.. Patiënten hebben de neiging tamelijk heterogeen te zijn en kunnen diverse pijnsymptomen presente-5 ren. Er zijn een aantal typerende pijnsubtypen: 1) spontane pijn welke dof, brandend of stekend kan zijn; 2) pijnreacties op schadelijke stimuli worden overdreven (hyper-algesie); 3) pijn wordt geproduceerd door normaal onschadelijke stimuli (aliodynie) (Meyer c.s., 1994 Textbook of 10 Pain 13-44) . Alhoewel patiënten met rugpijn, artritispijn, CNS-trauma of neuropathische pijn vergelijkbare symptomen kunnen hebben, zijn de onderliggende mechanismen verschillend, en kunnen derhalve verschillende behandelingsstrate-gieën vereisen. Derhalve kan pijn worden verdeeld in een 15 aantal verschillende gebieden vanwege verschillende patho-fysiologie, deze omvatten nociceptieve, ontstekings-, neuropathische pijn enz. Er dient te worden opgemerkt dat sommige typen pijn meervoudige etiologieën hebben en derhalve kunnen worden geclassificeerd in meer dan een ge-20 bied, b.v. rugpijn, kankerpijn hebben beide nociceptieve en neuropathische bestanddelen.
Nociceptieve pijn wordt geïnduceerd door weefsellet-sel of door intense stimuli met het potentieel om letsel . te veroorzaken. Pijnafferenten worden geactiveerd door 25. transductie van stimuli door nociceptoren op de plaats van letsel en sensibiliseren het ruggenmerg.op het niveau van de terminering ervan. Dit wordt vervolgens doorgegeven dóór de ruggenmergkanalen naar de hersenen waar pijn wordt waargenomen (Meyer c.s., 1994 Textbook of Pain 13—44). Dé · 30 activering van nociceptoren activeert twee typen afferente zenuwvezels. Gemyelineerde A-delta vezels brachten snel over en zijn verantwoordelijk voor de scherpe en stekende pijnsensaties, terwijl ongemyelineerde C-vezels overbrengen met een langzamer snelheid en de doffe of voortdurende 35 pijn overdragen.. Matige, tot. ernstige acute nociceptieve pijn is een prominent kenmerkt van, maar is niet beperkt tot pijn uit verstuikingen/verrekkingen, post-operatieve 1028947^ 10 .pijn (pijn volgend op elk type chirurgische procedure), posttraumatische pijn, verbrandingen, myocardiaal infarct, . acute pancreatitis, en nierkoliek. Ook kanker gerelateerde acute pijnsyndromen meestal ten gevolge van therapeutische 5 wisselwerkingen zoals chemotherapietoxiciteit, immunothe-rapie, hormonale therapie en radiotherapie. Matige tot ernstige acute nociceptieve pijn is een prominent kenmerkt van, maar is niet beperkt tot, kankerpijn welke tumor gerelateerde pijn kan zijn, (b.v. botpijn, hoofdpijn en ge-10 zichtspijn, ingewandspijn) of verbonden met kankertherapie (b.v. post-chemotherapiesyndromen, chronische postchirur-gische pijnsyndromen, post-bestralingssyndromeh), rugpijn welke het gevolg kan.zijn van gehernieerde of gescheurde tussenwervelschijven of abnormaliteiten van de lumberfa-15 cetgewrichten, sacroilliacgewrichten, paraspinale spieren of het posterieure longitudinale ligament.
Neuropathische pijn wordt gedefinieerd als pijn geïnitieerd of veroorzaakt door een primair letsel of dis-functie in het zenuwstelsel (IASP-definitie). Zenuwschade 20 kan worden veroorzaakt door trauma en ziekte en derhalve omvat de term "neuropathische pijn" vele aandoeningen met uiteenlopende etiologieën. Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot, diabetische neuropathie, postherapeutische neuralgie, rugpijn, kankerneuropathie, HlV-neuropathie, 25 fantoomledemaatspijn, karpale tunnelsyndroom, chronisch alcoholisme, hypothyroïdisme, trigeminale neuralgie, ure-mie of vitaminedeficiënties. Neuropatische pijn is pathologisch op dit geen beschermende rol heeft. Het is dikwijls aanwezig ver nadat de oorspronkelijke oorzaak is ge-30 dissipeerd, duurt gewoonlijk jaren, hetgeen de kwaliteit vart. leven van een patiënt aanzienlijk vermindert (Woolf en Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964). De symptomen van neu-ropatisché pijn zijn moeilijk te behandelen, omdat deze dikwijls heterogeen zijn zelfs tussen patiënten met de-35 zelfde ziekte (Woolf & Decosterd 1999 PainSupp. 6:S141-S147; Woolf en Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964). Deze . omvatten· spontane pijn, welke continu kan zijn, of pa- t 028 947 - 11 .. - * * roxysmale en abnormaal opgewekte pijn, zoals hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid voor een schadelijke stimulus) en allodynie (gevoeligheid voor een gewoonlijk onschadelijke stimulus).
5 Het ontstekingsproces is een ingewikkelde reeks bio chemische en cellulaire gebeurtenissen geactiveerd in reactie op weefselletsel of de aanwezigheid van vreemde substanties, hetgeen resulteert in zwellen en pijn (Levinè en Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56). Artritisché pijn 10 vormt het grootste gedeelte van de ontstekingspijnpopula-tië. Reumatoïde ziekte is een van de meest gebruikelijke chronische ontstekingsaandoeningen in ontwikkelde landen en reumatoïde artritis is een gebruikelijke oorzaak van invaliditeit. De exacte etiologie van RA is onbekend, maar 15 huidige hypotheses suggereren dat zowel genetische als microbiologische factoren belangrijk kunnen zijn (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407) . Er is geschat dat bijna 16 miljoen Amerikanen symptomatische osteoartritis (OA) of degeneratieve gewrichtsziekte hebben, waarvan de 20 meeste ouder dan 60 jaar zijn, en dit wordt verwacht toe te nemen tot 40 miljoen naarmate de leeftijd van de populatie toeneemt, hetgeen dit een publiek gezondheidsprobleem van enorme afmeting maakt (Houge & Mersfelder .2002 Ann Pharmacother. 36:679-686; McCarthy c.s., 1994 Textbook 25 of Pain . 387-395) .. De meeste patiënten met OA zoeken medische. aandacht vanwege pijn. Artritis heeft een belangrijke invloed op psychosociale, en fysische functie en is bekend de voornaamste oorzaak van invaliditeit in het latere leven te zijn. Andere typen ontstekingspijn omvatten maar 30 zijn. niet beperkt tot ontstekingsdarmziekten (IBD),
Andere typen pijn omvatten maar zijn niet beperkt ...... tot; - Spier-skeletaandoeningen waaronder maar niet beperkt tot myalgie, fibromyalgie, sp.ondylitis, sero-negatieve 35 (niet-reumatoïde), artropathieën, niet-articulaire reuma, dystrofinopathie, glycogenolyse, polymyositis, pyomyosi-tis.
1028947- · 12 - Centrale pijn of "thalamische pijn" zoals gedefinieerd door pijn veroorzaakt door letsel of .disfunctie van het zenuwstelsel waaronder maar niet beperkt tot centrale post-beroertepijn, multiple sclerose, ruggenmergletsel, 5 ziekte van Parkinson en epilepsie.
- Hart- en vaatpijn waaronder maar niet beperkt tot angina, myocardiaal infarct, mitrale stenose, pericarditis, fenomeen van Raynaud, sclerodoma, sclerodoma, skeletspier-ischemie.
10 - Ingewandspijn, en maag- en darmaandoeningen. De inge wanden omvatten de organen van de buikholte. Deze organen omvatten de geslachtsorganen, milt en deel van het spijs-verteringssysteem. Pijn verbonden met de ingewanden kan worden verdeeld in spijsverteringsingewandspijn en niet-15 spijsverteringsingewandspijn. Gebruikelijk ervaren maag-, en darm (GI) aandoeningen omvatten de functionele darmaandoeningen (FBD) en de ontstekingsdarmaandoeningen (IBD). Deze GI-aandoeningen omvatten een ruim traject aan ziektetoestanden. die momenteel slecht matig bestreden worden, 20 waaronder - voor FBD, gaströ-oesöfagiale reflux, dyspepsie, het irriterend darmsyndroom (IBS) en functioneel buikpijnsyndroom (FAPS), en - voor IBD, ziekte van Crohn, iieïtis en zwerende colitis, welke alle regelmatig ingewandspi jn producerèn. Andere typen ingewandspijn omvatten 25 de pijn verbonden met dysmenorroe, bekkenpijn, cystitis en pancreatitis.
- Hoofdpijn waaronder maar niet beperkt tot migraine, migraine met aura, migraine zonder aura, clusterhoofdpijn, spannings-type hoofdpijn.
30 - Orofaciale pijn waaronder maar niet beperkt tot kies pijn, temporomandibulaire myofasciale pijn.
De onderhavige uitvinding verschaft een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van ziektetoestanden gemedi-eerd. door prostaglandine, bij een zöogdierpatiënt, welke 35 omvat hét toedienen aan genoemde patiënt van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formu-le (I).
1028947a 13
Verder verschaft de onderhavige uitvinding ook een preparaat dat.een therapeutisch éffectieve hoeveelheid van dè gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbin-ding met formule (I) of het farmaceutisch aanvaardbare 5 zout ervan samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. Onder deze heeft het preparaat de voorkeur voor de behandeling van hierboven gedefinieerde ziekte.
Ook verschaft de onderhavige uitvinding de toepassing van een verbinding met formule (I), of een farmaceutisch 10 aanvaardbare ester van een dergelijke verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, als een genees-middel..
Ook.verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze voor de behandeling van; hierboven gedefinieerde ziektetoe-15 standen, welke omvat het toedienen aan genoemde patiënt van.een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I).
Verder verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijzen voor de behandeling van hierboven gedefinieerde 20 ziektetoestanden bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, welke omvat het toedienen aan genoemde patiënt van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (Ij.
Nog verder verschaft de onderhavige uitvinding de 25 toepassing van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van de hierboven, gedefinieerde ziektetoestanden.
. 30 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "halogeen" fluor, chloor, broom en jood, bij voorkeur fluor of chloor.' 35 Zoals hierin gebruikt, betekent de term "alkyl" rech te of vertaktketenige verzadigde resten, waaronder, maar 1028947- . - 14 niet beperkt tot methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-. butyl, iso-bütyl, secundair-butyl, tertiair-butyl.
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "alkyleen", zoals hierin gebruikt, een verzadigde koolwaterstof (rech-5 . te keten of vertakt) waarbij een waterstofatoom is verwijderd. van elk van de terminale koolstofatomen zoals methy-leen, ethyleen, methylethyleen, propyleen, butyleen, pen-tyleen, hexyleen en dergelijke.
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "alkenyl" een 10 koolwaterstofrest met ten minste één dubbele binding waaronder, maar niet beperkt tot, ethenyl, propenyl, 1-bute-nyl, 2-butenyl en dergelijke.
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "alkynyl" een koolwaterstofrest met ten. minste één drievoudige binding 15 waaronder, maar niet beperkt tot, ethynyl, propynyl, 1- butynyl, 2-butynyl ën dergelijke.
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "alkoxy" alkyl-O-, waaronder, maar niet beperkt tot methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, se-20 cundair-butoxy, tertiair-butoxy.
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "cycloalkyl" een verzadigde carbocyclische restring met 3 tot 7 koolstofatomen, waaronder, maar niet beperkt tot, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl en dergelijke.
25 Zoals hierin gebruikt, betekent de term "alkanoyl" een groep met carbonyl zoals R'-C(O)- waarbij R' C1-4 alkyl of C3-4 cycloalkyl is, waaronder, maar niet beperkt tot formyl, acetyl, ethyl-C(O)-, n-propyl-C(0)-,. isopropyl-C(0)-, n-butyl-C(0)-, iso-butyl-C(0)-, secundair-butyl-^ 30 C(0)-, tertiair-butyl-C(0)-, cyclopropyl-C(0)-, cyclobu- tyl-C(O)- en dergelijke.
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "halogeen-alkyl" een alkylrest welke is gesubstitueerd door halogee-natomen zoals hierboven gedefinieerd, waaronder, maar niet 35 beperkt tot, fluormethyl-, difluormethyl-, trifiuormethyl-·, 2-fluorethyl-, 2,2-difluorethyl-, 2,2,2-trifluorethyl-, 2,2,2-trichloorethyl-, 3-fluorpropyl-, 4-fluorbutyl-, 1028947,3 15 • 4 , ' chlöormethyl-, trichlöormethyl-, joodmethyl- en broomme-thylgroepen en dérgelijke.
Zoals hierin gebruikt, betekent de term "halogeenal-koxy", zoals hierin· gebruikt, halogeenalkyl-O-, waaronder, 5 maar niet beperkt tot, fluormethoxy-, difluormethoxy-, trifluormethoxy-, . 2-fluorethoxy-, 2,2-difluorethoxy-, 2,2,2-trifluorethoxy-, 2,2,2-trichloorethoxy-, 3-fluor-. propoxy-, .. 4-fluorbutoxy-, chloormethoxy-, trichloorme-thoxy-, jöodmethoxy- en brogmmethoxygroepen en dergelijke.
10 Zoals hierin gebruikt, betekent de term "heterocy- .
clisch" en 4- tot 7-ledige aromatische, gedeeltelijk verzadigde, of volledig verzadigde heteromonocyclische ring, . welke.hetzij 1 tot 4 ringstikstofheteroatomen hetzij 0 tot .2 stikstofringheteroatomen ,en 1 zuurstof of 1 zwavel-15 ringheteroatoom bevat. Voorbeelden van dergelijke hetero-cycli omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pyrazolyl, fu-ryl, thienyl, oxazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiofenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, iso-oxazolyl, isothiazolyl, tria-20 zolyl, furazanyl, piperidyl, piperidino, pyrrolidinyl, pyrrolidino, tetrahydrofuranyl, piperazinyl, morfolinyl, morfolino of tetrahydropyranyl.
Waar de verbindingen met formule (I) hydroxygroepen bevatten, kunnen deze esters vormen. Voorbeelden Van der-.25 gelijke: esters omvatten esters met een hydroxygroep en esters met een carboxygroep. De esterrest kan een gebruikelijke beschermende groep zijn of een beschermende groep die in vivo kan worden afgesplitst met behulp van een biologische methode zoals hydrolyse.
30 De term "esters ' betekent een beschermende groep die in vivo kan worden afgesplitst met behulp van een biologische. methode zoals hydrolyse en een vrij zuur of zout daarvan vormt. Of een verbinding een dergelijk derivaat is of niet kan worden bepaald door intraveneuze injectie toe 35 te diesnen aan een experimenteel dier, zoals een rat of muis, en vervolgens de lichaamsvloeistoffen van het dier te onderzoeken om te bepalen of de verbinding of een far- 102894¾ 16 maceutisch aanvaardbaar zout daarvan al of niet kan worden gedetecteerd.
Voörkeursvoorbeelden van groepen voor een ester van een carboxylgroep of een hydroxygroep omvatten: (1) alifa- 5 tische alkanoylgroepen, bijvoorbeeld: alkanoylgroepen zo als de formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isöbutyryl-pentanoyl-, pivaloyl-, valeryl-, isovaleryl-, octanoyl-, nonanoyl-, decanóyl-, 3-methylnonanoyl-, 8-methylnonanoyl-.·, 3-ethyloctanoyl-, 3,7-dimethyloctanoyl-, undecanoyl-, 10 dodecanoyl-, tridecanoyl-, tetradecanoyl-, pentadecanoyl-, hexadecanoyl-, 1-methylpentadecanoyl-, 14-methylpentadeca-noyl-, 13,13-dimethyltetradecanoyl-, heptadecanoyl-, 15-methylhexadecanoyl-, octadecanoyl-, 1-methylheptadecanoyl-, nonadecanoyl-, icosanoyl- en henicosanoylgroepen; geha-15 logeneerde alkylcarbonylgroepen zoals de chlooracetyl-, dichlooracetyl-, trichlooracetyl- en trifluoracetylgroe-pen; alkoxyalkanoylgroepen zoals de methoxyacetylgroepen, en onverzadigde alkanoylgroepen zoals de acryloyl-, propi-oloyl-, methacryloyi-, crotonoyl-, isocrotonoyl- en (E)-2-20 methyl-2-butenoylgroepen; (2) aromatische alkanoylgroepen, bijvoorbeeld: arylcarbonylgroepen zoals de benzoyl, a- naftoyl en β-naftoylgroépen; gehalogeneerde arylcarbonylgroepen zoals de 2-broombenzoyl- en 4-chloorbenzoylgroe-pen; gealkyleerde arylcarbonylgroepen zoals de 2,4,6-tri-25 methylbenzoyl- en 4-toluoylgroepen; gëalkoxyleerde aryl-carbonylgroepen zoals de 4-anisoylgroep; genitreerde arylcarbonylgroepen zoals de 4-nitrobenzoyl- en 2-nitrobenzo-ylgroepen; alkoxygecarbonyleerde arylcarbonylgroepen zoals, de 2-(methoxycarbonyl)benzoylgroep; en gearyleerde aryl-30 carbonylgroepen zoals de 4-fenylbenzoylgroep; (3) alkoxy-carbonylgroepen, bijvoorbeeld: alkoxycarbonylgroepen zoals de methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, sec-butoxycarbonyl-, t-butoxycarbohyl- en isobutoxycarbonylgroepen; en halogeen- of tri(alkyl)silyl-35 gesubstitueerde alkoxycarbonylgroepen zoals de 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl- en 2-trimethylsilylethoxycarbo-nylgroepen; tetrahydropyranyl- of tetrahydrothiopyranyl- 4028947:3 «'**'· * 17 groepen zoals: tetrahydropyran-2-yl, 3-broomtetrahydro- pyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothio-pyran-2-yl en 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylgroepen; tetrahydrofuranyl- of tetrahydrothiofuranylgroepen zoals: 5 tetrahydrofuran-2-yl- en tetrahydrothiofuran-2-ylgroepen; (5) silylgroepen, bijvoorbeeld: tri(alkyl)silylgroepen zoals de trimethylsilyl-, triethylsilyl-, isopropyldimethyl-silyl-, t-butyldimethylsilyl-, methyldiisopropylsilyl-, methyldi-t-butylsiiyl- en triisopropylsilylgroepen; en si- 10 lylgroepen gesubstitueerd door één of meer aryl en alkyl-groepen zoals de difenylmethyisilyl-, difenylbutylsilyl-, difenylisopropylsilyl- en fenyldiisopropylsilylgroepen; (6) alkoxymethylgroepen, bijvoorbeeld: alkoxymethylgroepen zoals dé methoxymethyl-, 1,1-dimethyl-l-methoxymethyl-, 15 ethoxymethyl-, propoxymethyl-, isopropoxymethyl-, butoxy-methyl- en t-butoxymethylgroepen; gealkoxyleerde alkoxymethylgroepen zoals de 2-methoxyethoxymethylgroep; en halogeen (alkoxy) methylgroepen zoals -de-2f2f2-trichloorethoxy-... methyl- en bis (2-chloorethoxy)methylgroepen; (7) gesubsti-20 tueerde ethylgroepen, bijvoorbeeld:, gealkoxyleerde ethyl-groepen zoals ,de 1-ethoxyethyl- en 1-(isopropoxy)ethylgroepen; en gehalogeneèrde ethylgroepen zoals de 2,2,2-trichloorethylgroep; . (8) aralkylgroepen, bijvoorbeeld: alkylgroepen gesubstitueerd door 1 tot 3 arylgroepen zoals 25 de ben'zyl—, a-naftylmethyl-, β-naftylmethyl-, difenylme-t.hyl-, trifenylmethyl-, α-naf tyldifenylmethyl- en 9-antrylmethylgroepen; alkylgroepen gesubstitueerd door 1 tot 3 gesubstitueerde arylgroepen, waarbij één of meer van de arylgroepen is gesubstitueerd door één of meer alkyl-, 30 alkoxy-, nitro-, halogeen- of cyanosubstituenten- zoals de 4-methylbenzyl-, 2,4,6-trimethylbenzyl-, 3,4,5-trimethyl- benzyl-, 4-methoxybenzyl-, 4-methoxyfenyldifenylmethyl-, 2-nitrobenzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-chloorbenzyl-, 4-broom-benzyl- en 4-cyanobenzylgroepen; alkenyloxycarbonylgroepen . 35 zoals de. vinyloxycarbonyl; aryloxycarbonylgroepen zoals fenoxycarbonyl; en . aralkyloxycarbonylgróepeh waarbij de arylring kan zijn gesubstitueerd door 1 of.2 alkoxy of ni- 1028947- 18 .
* a trogróepen> zoals benzyloxycarbonyl-, 4-methoxybenzyloxy-carbonyl-, 3,.4-dimethoxybenzylox.ycarbonyl-, 2-nitrobenzyl-oxycarbonyl- en 4-nitrobenzyloxycarbonylgroepen.
De term "behandelen", zoals hierin gebruikt, betreft 5 het omkeren, verlichten, remmen van de voortgang van, of voorkomen van de aandoening of kwaal waarop een dergelijke term van toepassing is, of één of meer symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal. De term "behandeling" zoals hierin gebruikt betreft de handeling van het behande-10 len, zoals "behandelen" onmiddellijk hierboven is gedefinieerd. .'
Een . voorkeursverbinding met formule. (I) volgens deze uitvinding is die waarbij Y NR4 of een zuurstofatoom voorstelt; en R4 een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen 15 voorstelt. Meer in. het bijzonder stelt Y NCH3 of een zuurstofatoom voor. Met de meeste voorkeur stelt Y een zuurstofatoom voor. .
Een voorkeursverbinding met formule (I) volgens deze uitvinding is die waarbij Z een halogeenatoom voorstelt. 20 Met meer voorkeur stelt Z een chlooratoom of een fluora-toom voor.
Een voorkeursverbinding met formule (I) volgens deze uitvinding is die waarbij R1 een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen; een cycloalkylgroep met 3 tot 7 koolstof-25 atomen, een fenylgroep eventueel gesubstitueerd door één of meer substituenten a; of een groep Het1 eventueel gesubstitueerd door één of meer substituenten a, voorstelt; Het1 een. heterocyclische groep met 5 tot 6 ringatomen voorstelt welke hetzij 1 tot 2 ringstikstofheteroatomen . 30 hetzij 0.tot 2 stikstofringheteroatomen en 1 zuurstof of 1 zwavelringheteroatoom bevat; genoemde substituenten α worden gekozen uit. de groep bestaande uit halogeenatomen, alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeenalkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen, hydroxygroepen, al-35 koxygroepert met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeenalkoxy-: groepen met 1 tot .4 koolstofatomen, cyanogroepen, hydroxy- . alkylgroepen met 1 tot.'4 koolstofatomen, alkoxyalkylgroe- 1028947,3 19 .
pen met 1 tot 4 koolstofatomen in alkoxy- en alkylgroepen, alkylsulfonylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen en alka-noylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen. Mét meer voorkeur stelt R1 een alkylgroep met 1 tot. 6 koolstofatomen, een . 5 cycloalkylgroep met 4 tot 6 koolstofatomen, een fenylgroep, een pyridylgroep, een oxazolylgroep, een pyrazolylgroep, een thiazolylgroep, een tetrahydrofuranylgroep of een tetrahydropyranylgroep voor; waarbij genoemde fenylgroep, pyridylgroep, oxazolylgroep, pyrazolylgroep, thia-10 zolylgroep, tetrahydrofuranylgroep en tetrahydropyranyl groep waarnaar wordt verwezen in de definities van R1 ongesubstitueerd zijn of zijn gesubstitueerd door ten minste één substituent gekozen uit de groep bestaande uit substituenten a; waarbij genoemde substituenten α worden 15 gekozen uit de groep bestaande Uit halogeenatomen, alkyl groepen met . 1 .tot 2 koolstofatomen en cyanogroepen. Met meer voorkeur stélt R1 een butylgroep, een pyridylgroep, een fenylgroep, een oxazolylgroep, een pyrazolylgroep of een thiazolylgroep voor; waarbij genoemde fenylgroep, py-20 ridylgroep, oxazolylgroep, pyrazolylgroep, thiazolylgroep, aangehaald in de definities van R1 ongesubstitueerd zijn of zijn gesubstitueerd door 1 of tót 2 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit bestaande uit substituenten a; waarbij genoemde substituenten α worden gekozen uit de 25 groep bestaande uit halogeenatomen en alkylgroepen met 1 tot 2 koolstofatomen. Met de meeste voorkeur stelt R1 een fenylgroep voor, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 2 groepen onafhankelijk gekozen uit een fluoratoom, een chlooratoom en een methylgroep.
30 Een voorkeursverbinding met formule (I) volgens deze uitvinding is dié, waarbij R2 en R3 onafhankelijk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt. Met meer voorkeur stelt R2 een waterstofatoom voor; en stelt R3 een methylgroep voor.
35 Verbindingen met bijzondere voorkeur volgens de uit vinding omvatten die waarbij elke variabele in Formule . (I) wordt gekozen uit de voorkeursgroepen voor elke variabele.
1020947- * > · 20
Verbindingen met zelfs meer.voorkeur volgens de uitvinding omvatten die waarbij elke variabele in Formule (I) wordt gekozen uit dé groepen, met meer voorkeur voor elke variabele·..
5 Een afzonderlijke voorkeürsverbindirig volgens deze uitvinding wordt gekozen uit 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]benzoyl}-amino)ethyl]benzoëzuur; i 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(4-methylfénoxy)methyl]benzoyl)-10 amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(3-chloorfenoxyjmethyl]benzoyl]-amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]benzoyl)-amino)ethyl]benzoëzuur; 15 4-[(lS)-l-({5-Chloor-2-[(2,3-difluorfenoxy)methyl]-benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[(lS)-l-({5-Chloor-2-[(3,4-difluorfenoxy)methyl]-benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[(IS)-1-((5-Chlöor-2-[(2,4-difluorfenoxy)methyl]-.20 benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[(lS)-l-[({5-Chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoëzuur; . 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(2-chloorfenoxy)methyl]benzoyl)- . amino)ethyl]benzoëzuur; 25 4-[(lS)-l-((5-Chloor-2-[(3,5-difluorfenoxy)methyl]-be'nzoy 1} amino) ethyl ] benzoëzpur; 4-[(l.S)-l-[({5-Chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]pyridin-3-yl} carbonyl) amino] ethyl.)benzoëzuur; .
4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(3-fluörfenoxy)methyl]benzoyl)-30 amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[(lS)-l-({5-Chloor-2-[(2,6-difluorfenoxy)methyl]-benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[ (IS)-1- (^15-Chloor-2-( (2-fluorfenoxyjmethyl]benzoyl)-amino)ethyl]benzoëzuur; 35 4-[(lS)-l-((5-Chloor-2-[(2/5-difluorfenoxy)methyl]-benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur; en 1028947- 21 * 4-[(IS)-1-[({2-[(4-chloorfenoxy)methyl]5-fluorpyridin-3-yljcarbonyl)amino]ethylJbenzoëzuur; of een farmaceutisch aanvaardbare ester van een dergelijke verbinding; 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Algemene synthese
De verbindingen met formule (I) volgens de onderhavi-10 ge uitvinding kunnen worden bereid volgens bekende berei-dingswerkwijzen, of Algemene Procedures of bereidingswerk-wijzen geïllustreerd in de volgende reactieschema's. Ten-. zij anderszins aangegeven zijn R1 tot en met R3 en X, Y en Z in de reactieschema's en bespreking die volgen gedefini-15 eerd zoals hierboven. De term "beschermende groep", zoals hierna gebruikt, betekent een hydroxy of amino beschermende groep welke wordt gekozen uit typerende hydroxy of amino beschermende groepen beschreven in Protective Groups in Organic Synthesis geredigeerd door T.W. Greene c.s. (John 20 Wiley & Sons, 1999); .
De volgende reactieschema's illustreren de bereiding van verbindingen met formule (I).
Schema 1: 25
Dit illustreert de bereiding van verbindingen met formule (I).
1028947- * · » ’ 22
Schema 1
° : O - O
Zw^.. » 2yV^°h ^yv^or8 5 Xx<X-y°stap IA V . Χχ v . ' ^ 0H . ;·.' stap ib r’-yh ^tap ie
ίο o 9 I
ZY^TA°Ra 2V^V^PRa R1-YH ^ ZYY^ORa stapic stap -jd Χ<?^ : 1·3;Λ ! 1-4 L’ ,.5 Y'H'
15 VV
0 .
7 ^ X \Λγλ Ra 9 R* R3 —* tx 0H -w VvVvn stap 1F x 1 stap 1G H ^vC02R* Y'R’ ' Y^B, 20 ’·7 R.
1-9 , 9 R2 R3
stap ih X<^l <v^vC02H
.25 .. ' : m
In dè bovenstaande formule stelt Ra een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voor. L1 stelt een vertrekkende 30 groep voor. Voorbeelden van geschikte vertrekkende groepen omvatten: halogeenatomen, zoals chloor, broom en jood; sulfonesters zoals TfO (triflaten), MsO (mesylaten), TsO (tosylaten); en dergelijke. .
>028 947:-- * f · ' 23
Stap IA
In deze stap· kan èen verbinding· met de formule 1-2 waarbij L* een halogeenatoom voorstelt worden bereid door .5 de verbinding met formule 1-1 te halogeneren onder haloge-neringsomstandigheden met een halogeneringsreagens in een . reactie-inert oplosmiddel.
Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: azijnzuur, water, acetonitril en dichloormethaan. Haloge-10 neringsmiddelen die de. voorkeur hebben omvatten: chlore- ringsmiddelen; zoals waterstofchloride, chloor en acetyl-. ' chloride,, bromeringsmiddelen, . zoals waterstofbromide, broom en boortribromide, joderingsmiddelen; waterstofjodide, trimethylsilyljodide, na.triumj.odide-bobrtribromide. De 15 . reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0°C tot 200°C,... met. meer .voorkeur van 20°C tot 120°C. Reactie-duren zijn, in het algemeen, van 5 minuten tot 24 uur, met . meer voorkeur zullen 30 minuten tot 10 uur gewoonlijk vol-, doende zijn.
20 ·. , . .
Stap 1B
In deze Stap kan een esterverbinding met formule 1-4 worden bereid door de verestering van de zuurverbinding 25 met formule 1-2.
De verestering kan worden uitgevoerd met behulp van een aantal standaardprocedures, de vakman bekend (b.v. Protective Groups in Organic Synthesis, derde uitgave, red. T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Wily-Interscience, pagina 30 373-377). Typerende verestering kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een zure. katalysator, b.v. zwavelzuur, p-tolueeiisulfonzuur, kamfersulfonzuur en benzeensulfonzuur, in een geschikt reactie-inert oplosmiddel, b.v. methanol of. ethanol. Typerende verestering kan ook worden uitge-35 voerd met een geschikt Ci_6 alkylhalogenide of benzylhalo-genide in aanwezigheid van een base, K2CO3, CS2CO3, NaHCÓ3 en DBÜ, in .een geschikt reactie-inert oplosmiddel, b.v.
1028947- * » 24 ethers zoals tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethaan, diethylether, diisopropylether, difenylether, DMF, DMSO, R'OH en 1,4-dioxaan. De verestering ook uitgevoerd met trimet.hylsilyldiazomethaan in een geschikt reactie-inert .5 oplosmiddel, b.v. methanol, benzeen en tolueen. De verestering ook uitgevoerd met diazomethaan in een geschikt reactie-inert oplosmiddel, b.v. diethylether. Alternatief kan de verestering worden, uitgevoerd met R'OH, in aanwezigheid van een koppelingsmiddel, b.v. DCC, WSC, diisopro-10 pylcyanofosfonaat (DIPC), BOPC1 en 2,4,6-trichloor-benzoëzuurchloride, en een tertiair amine, b.v. i-Pr2NEt of EtaN, in een geschikt oplosmiddel, b.v. DMF, THF, diethylether, DME, dichloormethaan en DCE.
15 . Stap IC
• Alternatief kan, in deze stap,, de verbinding met de formule 1-4 waarbij L1 een halogeenatoom vo.orstelt ook worden bereid door het halogeneren van de verbinding met 20 een formule 1-3 onder halogenerirtgsomstandigheden met een halogeneringsreagens in een reactie-inert oplosmiddel.
Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: tetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, N,N-dimethylformamide, aceto-nitril; alcoholen, zoals methanol of ethanol; gehaloge-25 neerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, 1,2- dichloorethaan, chloroform of koolstoftetrachloride en azijnzuur. Geschikte halogeneringsreagentia omvatten, bijvoorbeeld, broom, chloor, jood, N-chloorsuccinimide, N-broomsüccihimide, 1,3-dibroom-5,5-dimethylhydantoïne, bis-30 (dimethylaceetamide)waterstoftribromide, tetrabutylammoni- umtribromide, broomdimethylsulfoniumbromide, waterstofbro-mide-waterstofpéroxide, nitrodibroomacetonitril of koper (II) bromide . De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0°C tot 200°C, met meer voorkeur van 20°C 35 tot 120°C. De reactieduren zijn, in het algemeen, van 5 minuten tot 48 uur, met meer voorkeur zal 30 minuten tot 24 uur gewoonlijk voldoende zijn.
102894?-
* I
• ; · -25-.
Stap 1D
In deze stap kan een verbinding met formule 1-5 wor-5 den bereid door dé alkylering van de verbinding met formule 1-4 met een verbinding met. formule R^YH in aanwezigheid van een base in een reactie-inert oplosmiddel. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: tetrahydro-furan, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, diethy-10 léther, tolueen, ethyleenglycoldimethylether in het algemeen of 1,4-dioxaan. Voorbeelden van geschikte basen omvatten: alkyllithiums, zoals n-butyllithium, sec-butyl- lithium. of tert-butylli.thium; aryllithiums, zoals fenylli-thium of lithiumnaftilide; metaalamide zoals natriumamide 15 of lithiumdiisopropylamide; en alkalimetaal, zoals kalium-hydride of natriumhydride. Deze reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van -50°C tot 200°C, gewoonlijk van 0°C tot 80°C gedurende 5 minuten tot 72 uur, gewoonlijk 30 .minuten tot 24 uur.
20
stap IE
Alternatief kan, in deze stap, de verbinding met formule 1-5 ook worden bereid door Mitsunobu-reactie van een 25 verbinding met formule 1-6 met een verbinding met formule R1-YH in aanwezigheid van dialkylazödicarboxylaat in een reactie-inert oplosmiddel. De verbinding met formule 1-6 kan worden behandeld met een verbinding met. formule R1-YH in aanwezigheid van dialkylazödicarboxylaat zoals 30 diethylazodicarboxylaat (DEAD) en fosfinereagens zoals trifenylfosfine. Bij.voorkeur kan déze reactie worden üit-gevoerd in een reactie-inert oplosmiddel. Reactie-inerte oplosmiddelen die de voorkeur hebben omvatten, maar zijn niet beperkt tot, tetrahydrofuran (THF), diethylether, di-35 methylformamide (DMF), benzeen, tolueen, xyleen, 0-dichloorbenzeen, nitrobenzeen, dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, dimethoxyethaan (DME), of mengsels daar- 102894 la ' * 26 van. Deze reactie kan worden, uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van -50°C tot 200°C, gewoonlijk van 0°C tot 80°C gedurende 5 minuten tot 72 uur, gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur. ...· 5
Stap 1F
In deze stap. kan eèn zure verbinding met formule 1-7 worden bereid door hydrolyse van de esterverbinding met 10 formule 1-5 in een oplosmiddel.
De hydrolyse kan worden uitgevoerd met. behulp van conventionele procedures. In een typerende procedure wordt de hydrolyse uitgevoerd onder basische omstandigheden, b.v. in aanwezigheid van natriumhydroxide, kaliumhydroxide 15 of lithiumhydroxide. Geschikte oplosmiddelen omvatten, bijvoorbeeld, alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol, en ethyleenglycol; ethers zoals tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethaan (DME) en 1,4- dioxaan; amiden zoals N,N-dimethylformamide (DMF) en hexa-20 methylfosfotriamide; en sulfoxiden zoals dimethylsulfoxide (DMSO). Deze reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van -20°C tot 100°C, gewoonlijk van 20°C tot 75°C gedurende 30 minuten tot 48 uur, gewoónlijk 60 minuten tot 30 uur.
25 De hydrolyse kan ook worden uitgevoerd onder zure om standigheden, b.v. in aanwezigheid van waterstofhaloge-niden, zoals waterstofchloride en waterstofbromide; sul-fonzuren, zoals p-tolueensulfonzuur en benzeensulfonzuur; pyridium-p-tolueensulfonaat; en carbonzuur, zoals azijn-30 zuur en trifluorazijnzuur. Geschikte oplosmiddelen omvatten, bijvoorbeeld, alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol en ethyleenglycol, ethers zoals tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethaan (DME) en 1,4-dioxaan; gehalogeneerde koolstofatomen, zoals 35 dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, amiden zoals N,N-dimethylformamide (DMF) én héxamethylfosfotriamide; en sulfoxiden zoals dimethylsulfoxide (DMSO). Deze reactie 102894¾ 27 kan worden uitgevoerd bij een temperatuur in het traject . van -20°C tot 100°C, gewoonlijk van 0°C tot 65°C gedurende 30 minuten tot 24 uur, gewoonlijk 60 minuten tot 10 uur.
5 Stap. 1G.
In deze stap kan een amideverbinding met formule 1-9 worden bereid door de koppelingsreactie van een aminever-binding met formule 1-8 met de zure verbinding met formule 10 1-7 in aanwezigheid of afwezigheid van een koppelingsrea- gens in een inert oplosmiddel. Indien gewenst kan deze re-actie worden uitgevoerd in aanwezigheid of afwezigheid van een toevoegmiddel zoals 1-hydroxybenzotriazool (HOBt) of 1-hydroxyazabenzotriazool.. Voorbeelden van geschikte op-15 losmiddelen omvatten: aceton, nitromethaan, N,N-dimethyl- formamide (DMF), sulfolaan, dimethylsulfoxide (DMSO), 1- methyl-2-pyrrolidinon (NMP), 2-butanon, acetonitril; geha-logeneerde . koolstofatomen, zoals dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, chloroform; en ethers, zoals tetrahydrofu-20 ran en 1,4-dioxaan. Deze reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van -20°C tot 100°C, met meer voorkeur van ongeveer 0°C tot 60°C gedurende 5 minuten tot 1 week, met meer voorkeur zullen 30 minuten tot 24 uur gewoonlijk voldoende zijn. Geschikte koppelingsreagen-25 tia zijn die in het algemeen toegepast bij peptidesynthese waaronder, bijvoorbeeld, diimiden (b.v. dicyclohexylcarbo-diimide . (DCC), water oplosbaar carbodiimide (WSC)), 0- benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluor-fosfaat (HBTU), 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-l,2-dihydro-30 chinoline, 2-broom-l-ethylpyridiniumtetrafluorboraat (BEP), 2-chloor-l,3-dimethylimidazoliniumchloride, ben-zotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluor-fosfaat (BOP), diethylazodicarboxylaat-trifenylfosfine, diethylcyanofosfaat, diethylfosforylazide, 2-chloor-l-35 methylpyridiniumjodide, N,N1-carbonyldiimidazool, ben- zotriazool-l-yldiethylfosfaat, ethylchoorformiaat of iso-butylchloorformiaat. Indien gewenst, kan de reactie worden 1028947- 28 uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorfoline, 4-(dimethyl-amino)pyridine en triethylamine. De amideverbinding met formule (I) kan worden gevormd via een acylhalogenide, dat 5 kan worden verkregen door de reactie met halogeneringsmid-delen zoals oxalylchloride, fosforoxychloride en thionyl-chloride. Het resulterende acylhalogenide kan worden omgezet in de overeenkomstige amideverbinding door behandelen met de amineverbinding met formule 1-13 onder vergelijkba-. 10. re omstandigheden als beschreven in deze stap.
Stap 1H
In deze Stap kan de verbinding met formule (I) worden 15 bereid door hydrolyse van de esterverbinding met formule 1-9. Deze reactie is in hoofdzaak dezelfde als en kan wor-dén uitgevoerd op. dezelfde wijze als en met behulp van dezelfde reagentia en reactieomstandigheden als Stap 1F in . Schema 1.
20
Schema 2:
Dit illustreert de bereiding van verbindingen met formule (Ia) waarbij X een stikstofatoom Voorstelt; en Y 25 een zuurstofatoom vöorstelt.
1028947,3 29
Schema 2 % . · ' -.-0-./..- -:...¾ :: zTi orB ζΥΎ^ο r1~°h ·zww staP 2A . stap 2B .
0 2-2 °'R1 2-1 .. H . ' . 2-3 R*R3 HN τί^ΐ '_£ _ 1*0? 10 . 'Y^r'uH 1"® |l A —-:--- (I J h ([ stap 2C >N^| staP 2D >N^| ^^COaR8 %’ °'R< V:,- ;; 2-1 . ; 2.5 9 R? R3 15 ZV^V^N^S|^i
—>—(I Jl H ILJL
stap 2E N^j . ^^COgH
O*) 20 In de bovenstaande formule, en Ra is gedefinieerd in
Schema 1.
Stap 2A .
25 In deze Stap kan een lactonverbinding met. formule .2-2 worden bereid door omlegging van een verbinding met formule .2-1 gevolgd door cyclisatie in een reactie-inert oplosmiddel .
Ten eerste kan.de verbinding 2-1 worden behandeld met 30 een réagens in een reactie-inert oplosmiddel. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: zoals dichloorme- thaan en dimethylformamide. Voorbeelden van geschikte reagentia omvatten: zoals tri.fluorazi jnzuuranhydride én azijnzuuranhydride. De reactie kan worden uitgevoerd bij 35 een temperatuur van.-50°C tot 100°C, met meer voorkeur van -0°G .tot 40°C. Reactieduren zijn, in het algemeen, 5 minu- ''··.
' 1028 94 30 ten tot 48 uur, met meer voorkeur zal 30 minuten tot 24 uur gewoonlijk; voldoende zijn..
Ten tweede kan de verkregen alcoholverbinding worden behandeld, met. een base of een zuur in ,een reactie-inert 5 oplosmiddelVoorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: zoals methanol, benzeen, tolueen en azijnzuur.
Voorbeeld van dergelijke basen omvatten: een alkali- of aardalkalimetaalhydroxide, alkoxide, carbonaat, halogenide óf hydride, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, na-10 triummethoxide, natriumethoxide, kalium-tert-butoxide, na-triumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumhydride of kalium-hydride, of een amine zoals triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine of dimethylaminopyridine. Voorbeelden van dergelijke zuren omvatten: waterstofhalo-15 geniden, zoals waterstofchloride en waterstofbromide; sul-fonzuren, zoals p-tolueensulfonzuur en benzeensulfonzuur; pyridium-p-tolueensulfonaat; en carbonzuur, zoals azijnzuur en trifluorazijnzuur. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0°C tot 200°C, met meer 20 .voorkeur van kamertemperatuur tot 100°C. Reactieduren zijn, in het algemeen, 5 minuten tot 4 8 uur, met meer voorkeur zal 30 minuten tot 24 uur gewoonlijk voldoende zijn.
25 Stap 2B
In deze Stap kah ëen verbinding met formule 2-3 worden bereid door . de reactie : van de lactonverbinding met formule 2-2 met een. alcoholverbinding met formule R1-0H in 30 ; afwezigheid of aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel .
Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: alcoholen, zoals methanol of ethanol; gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichlöormethaan, . 1,2-dichloorethaan, .35 chloroform óf ko.olstoftetrachloride en azijnzuur; aromatische koolwaterstoffen,- zoals benzeen, tolueen, xyleen, ni-• trobenzeen · en pyridine; gehalogeneerde koolwaterstoffen, (1023 94 7 τ 4 r 31 zoals methyleenchloride, chloroform, koolstoftetrachloride en dichloorethaan; ethers, zoals diethylether, diisopropy-. lether, DME, tetrahydrofuran en dioxaan; ethylacetaat, . acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide en 5 water. Voorbeeld van dergelijke basen omvatten: een alkali- of aardalkalimetaalhydroxide, alkoxide, carbonaat, ha-logenide of hydride, zoals natriumhydroxide, kaliumhy-droxide, natriummethoxide, natriumethoxide, kalium-tert-butoxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, kaliumfluori-10 de, natriumhydride of kaliumhydridé, of een amine zoals triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyri-dine of dimethylaminopyridine, in aanwezigheid of afwezigheid van een reactie-inert oplosmiddel.
De reactie kan worden üitgevoerd bij een temperatuur 15 van -100°C tot 250°C, met meer voorkeur van 0°C tot de te-rugvloëikooktemperatuur. Reactieduren zijn, in het algemeen, 1 minuut tot 10 dagen, met meer voorkeur zal 20 minuten tot 5 dagen gewoonlijk voldoende zijn, 1 minuut tot een dag, bij. voorkeur 1 uur tot 10 uur.
20
Stap 2C
In deze stap kan een zuurverbinding met formule 2-4 worden bereid door hydrolyse van de verbinding met formule .25 2-3. Deze reactie is in hoofdzaak dezelfde als en kan wor den uitgevoerd op dezelfde wijze als en met behulp van dezelfde reagentia en reactieomstandigheden als Stap 1F in : Schema 1..
30 Stap 2D
In deze Stap kan de verbinding met formule 2-5 worden bereid door de koppelingsreactie van de verbinding met formule 2-4 met de.verbinding met formule 1-8 in een inert 35 oplosmiddel.
Deze.reactie is in.hoofdzaak dezelfde, als en kan worden .uitgevoerd op dezelfde wijze als en met behulp van de-, 1028947,- * t.
32 zelfde reagentia en reactieomstandigheden als Stap 1G in . Schema 1.
Stap 2E : 5'
In deze Stap kan de verbinding met. formule (Ia) worden bereid door hydrolyse van de esterverbinding met formule 2-5.
Deze reactie is.in hoofdzaak dezelfde als én kan wor-10 den uitgevoerd op dezelfde wijze als en met behulp van dezelfde reagentia en reactieomstandigheden als Stap 1F in Schema 1. .
In de bovenstaande Schema's 1 en 2 omvatten voorbeelden van geschikte oplosmiddelen een mengsel van elke twee 15 of meer van die oplosmiddelen beschreven in elke stap.
De uitgangsmaterialen in de hiervoor genoemde algemene syntheses zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden verkregen met behulp van de vakman bekende conventio-, nele werkwijzen.
20 De verbindingen met formule (I), en de tussenproduc- .
ten hierboven genoemde bereidingswerkwijzen kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd, met behulp van conventionele procedures, ..zoals omkristallisatie of chromatografische zui-. vering.’ - .25 De diverse hierboven beschreven algemene werkwijzen kunnen nuttig zijn. voor het inbrengen van de gewenste groepen op elke stap in de stapsgewijze vorming van de vereiste verbinding, en er zal worden ingezien dat deze algemene werkwijzen kunnen worden, gecombineerd op ver-.. 30 schillende wijzen in dergelijke meerstaps werkwijzen. Dé volgorde van reacties in meerstaps werkwijzen dient vanzelfsprekend zodanig te worden gekozen dat de toegepaste reactieomstandigheden groepen in het molecuul die gewenst zijn in dé eindproducten niet aantasten.
35 1028 947,- 33 (a) Werkwijze voor het vaststellen van biologische activiteiten:
In vitro assays 5
Menselij ke EP. receptorcelmembraanbindingsassay:
Stabiele expressie van menselijke EPl, 2, 3 en 4 receptoren in de menselijke embryonier (HEK293) cellijn 10 De cDNA-klonen van menselijke EPl, 2, 3 en 4 recepto ren worden verkregen met behulp van polymeraseketenreactie (PCR) uit rattennier of harten cDNA-bibliotheken (Clon-tech). Menselijke embryonische niercellen (HEK 293) worden stabiel getransfecteerd met expressievectoren voor mense-15 lijke EPl, 2, 3 en 4 receptoren volgens de werkwijze beschreven in het artikel; the journal of biological chemis-try band 271 nr. 39, pagina 23642-23645.
Bereiding van membraanfractie: 20
De EPl, 2, 3 en 4 transfectant worden gekweekt in
Dulbecco's gemodificeerd Eagle's medium dat 10 % foetaal runderserum, 50. U/ml penicilline, 50 μg/ml streptomycine en 500 >g/ml G418 (selectiemedium) bevat bij 37°C in een 25 bevochtigde atmosfeer van 5. % CO2 in lucht. Voor de mem-braanbereiding worden cellen geoogst met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) en 5 min bij 400 x g gecentrifugeerd. De pellet wordt gesuspendeerd met gekoelde (4°C) . ·'.' PBS die 1/100 volume proteaseremmercocktail (Sigma) (1 mM 30 (4-(2-amirloethyl) -benzeensulfonylfluoride (AEBSF)) , 0,8 μΜ aprotinine, 22 μΜ leupeptine, 40 μΜ bestatine, 15 μΜ . pepstatine.A en 14 μΜ E—64) bevat. Cellen worden gelyseerd , met ultrasone celuiteenrukker gedurende 60 sec behandeling met ultrageluid. Vervolgens worden celmengsels 10 minuten 35 bij 1000 x g gecentrifugeerd. De bovenstaande vloeistof wordt gecentrifugeerd bij 160.000 xg gedurende 30 minuten bij 4°C. De pellët.wórdt opnieuw gesuspendeerd in assay- 102894 7- • 1 r ; 34. '
buffer (10 mM 2-morfolinoethaansulfonzuur (MES)-KOH, 1 mM ; ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA), 10 mM MgCl2, pH
6,0), en proteïneconcentratie 'wordt bepaald met behulp van de Bradford-methode (Bio-Rad assay).. Dit membraanpreparaat 5. wordt opgeslagen bij -80°C in een vrieskast tot gebruik voor bindingsassay.
Bindingsassay: 10 Membraanbindingsassay [3H]-PGE2 Membraanbindingsassays worden uitgevoerd in het' reactiemengsel van 10 mM MES/KOH (pH 6,0), 10 mM Mg-
Cl2, 1 mM EDTA, 1 nM [3H]-PGE2 (Amersham TRK431, 164.
15 Ci/mmol), 2~10 μg proteïne van. membraanfractie (menselijke EP1, 2, 3 en 4/HEK293 transfec'tant) en testverbinding (totaal volume is 0,1 ml in 96-putjes polypropeenplaat). Incubatie wordt uitgevoerd gedurende 60 min bij kamertemperatuur voorafgaande, aan’ scheiding van het gebonden en 20 vrije radioligand door snelle filtratie door glasvezelfliters (Printed Filtermat B, 1205-404, glasvezel, dubbele dikte, afmeting 102 x 258 mm, Wallac Ine., vooraf gedrenkt in 0,2 % polyethyleenimine). Filters worden gewassen met assaybuffer en de overblijvende [3H]-PGE2 gebonden aan het 25 filter wordt bepaald met behulp van vloeistofscintillatie-. teller (1205 Betaplate™) . Specifieke binding wordt gedefinieerd als het verschil tussen totale binding en niet-specifieke binding welke wordt bepaald in aanwezigheid van 10 μΜ PGE2.
30 : cAMP-Assay in menselijke EP4 transfectant HEK293 cellen die menselijke EP4 receptoren tot expressie. brengen (hÉP4 cellen) worden in DMEM met 10 % FBS 35. en 500 pg/ml geneticine gehouden. Voor het oogsten van hEP4 cellen wordt kweekmedium opgezogen en worden cellen in 75 cm2 kolf gewassen met 10 ml fosfaat gebufferde zoutoplos- 1028947- *' » 35 sing. (PBS) . Nog eens 10 ml PBS wordt aan de cellen toegevoegd en 20 min bij kamertemperatuur, geïncubeerd. Menselijke. EP4 cellen worden geoogst door pipetteren en gecentrifugeerd bij 300 x g gedurende 4. min. Cellen worden op-5 nieuw gesuspendeerd in DMEM zonder neutraal rood bij een dichtheid van 7 x 105 cellen/ml die. 0,2 mM IBMX (PDE-. remmer), 1 nM PGE2 en testverbinding in PCR-buizen bevat, en 10 min bij 37°C geïncubeerd. De reactie wordt gestopt door verwarming tot 100°C gedurende 10 min met een ther-10 misch cyclüsapparaat. Concentratie van cAMP in reactie-mengsels wordt bepaald met SPA cAMP pakket (Amersham) of cAMP Screen™ (Applied Biosystems) volgens de instructie van.de fabrikant.
Referentie: Eur. J. Pharmacol. 340 (1997) 227-241.
15 '
In vivo assays . Carraqeenan geïnduceerde mechanische hyperalqesie bij rat-' ten: 20 Mannelijke 4 weken oude SD-ratten werden gedurende de nacht gevast. Hyperalgesie werd geïnduceerd door intra-plantaire injectie van λ-carrageenine (0,1 ml 1 % gew/vol suspensie in zoutoplossing, Zushikagaku). De testverbin-dingen (1 ml .0,1 % methylcellulose/100 g lichaamsgewicht) 25 werden oraal gegeven 5,5 uur na de carageenine-injectie.
De . mechanische pijndrempel werd. gemeten met behulp van analgesiemeter (ügo Basile) bij 4, 5, 6,5 en 7,5 uur na de carageenine-injectie en de verandering van pijndrempel werd berekend.
| 30 Referentie: Randall L.O. & Selitto I.J., Arch* Int. Phar- 1 macodyn. 111, 409-419, 1957 '
Prostaqlaridine E2 (PGE2)-geïnduceerde thermische hyperalgesie bij ratten: 35
Mannelijke 4 weken, oude SD-ratten werden gedurende nacht gevast. Hyperalgesie werd geïnduceerd door intrap- 102894£s ‘ t ' 36 lantaire injectie van 100 mg PGE2 in 0,05 % etha-nol/zoutoplossing (100 μΐ) in de rechtèrachterpoot van de ratten. Dieren; werden oraal of intraveneus hetzij vehikel (po: 0,1 % methylcellulose, iv: 10 % DMSO/zoutoplossing) 5 of een testverbinding gegeven voorafgaande aan PGE2-injectie, respectievelijk. Ratten werden in kunststofkooien van plant tegen testapparaat (Ugo Basile) geplaatst en de mobiele stralingswarmtebrón werd gefocusseerd op de rechterachterpoot van de . ratten. De thermische pootweg-10 . treklatentie (sec.)' werd gemeten op 15 min na PGE2-injectie
Referentie: Hargreaves.K. c.s., Pain 32, 77-88, 1988. CFA-Geïnduceerde gewichtsdraaggebreken bij ratten: 15 ·
Mannelijke 7 weken oude SD-ratten wérden gedurende de nacht gevast. CFA (300 pg Mycobacterium Tuberculosis H37 RA (Difco Laboratories) in 100 μΐ vloeibare paraffine (Wake)) werd geïnjecteerd in de rechterachtervoetkussen van 20 de rat. Twee dagen na de toediening van CFA werden de veranderingen in achterpootgewichtsverdeling tussen de linker- (ipsilaterale) en.de rechter- (contralaterale) ledematen gemeten als een index van pijn door toepassen van Linton Incapacitance tester (Linton Instrumentation, Enge-25 land). De testverbindihgen gesuspendeerd in 0,1 % MC (Wa-ko) oraal; toegediend in een volume van 1 ml per 100 g lichaamsgewicht. Elk dier werd in het apparaat geplaatst en de gewichtsbelasting uitgeoefend door de achterpoten werd gemeten vóór, 1, 2 en 4.uur na geheesmiddeltoediening.
30 . Formaline-gelnduceerd lik/bijtgedrag bij ratten: ... Mannelijke .4 weken oude SD-ratten werden gedurende, de . nacht gevast. Dieren werden gewend aan waarnemingskamers 35 gedurende ten minste 15 min voorafgaande aan. testen.
Lik/bijtgedrag werd geïnduceerd door intraplantaire injectie van formaline (0,05 ml 2 % gew/vol oplossing in zout- 1028947- ' f .
. ' ' 37 oplossing, 37 % formaldehydeoplossing, Wako Chemicals). De testverbindingen (1 ml 0,1 % methylcellulose/100 g li chaamsgewicht) werden oraal gegeven 1 uur voorafgaande aan . de formaline-injectie. Gedrag van. dieren na formaline-.. . 5 injectie wérd vastgelegd gedurende 45 minuten met behulp van een videocamera. De tijd besteed aan likken of bijten van de injectiepoot werd geteld met een stopwatch en gesommeerd in 5 minuten bakken gedurende 45 minuten. Dé resultaten worden uitgedrukt als lik/bijttijd voor de vroege 10 fase (0-10 min). en de late fase (10-45 min).
Formaline-qelnduceerd lik/bijtgedrag bij muizen:
Mannelijke 4 weken oude ddY-muizen werden gebruikt. 15 Dieren werden gewend aan waarnemingskamers gedurende ten minste 30 min voorafgaande aan testen. Lik/bijtgedrag werd geïnduceerd door intraplantaire injectie van formaline (0,02 ml 2 % gew/vol oplossing in zoutoplossing, 37 % formaldehydeoplossing, Wako Chemicals). De testverbindingen 20 (0,05 ml 0,1 % methylcellulose/10 g lichaamsgewicht) wer den oraal gegeven 1 uur voorafgaande aan de formaline-injectie. Gedrag van dieren na formaline-injectie werd vastgelegd gedurende 45 minuten met behulp van een videocamera. De tijd besteed aan likken of bijten van de injec-25 . tiepoot werd geteld met een stopwatch en gesommeerd in 5 minuten bakken gedurende 45 minuten. De resultaten worden uitgedrukt als lik/bijttijd voor de vroege fase (0-10. min) en de late fase (10-45 min).
De meeste van de verbindingen bereid in de werkvoor-30 beelden die hierna verschijnen demonstreren hogere affiniteit voor EP4-receptoren dan voor EP1, 2 en 3-receptoren.
Caco-2 permeabiliteit 35 Caco-2 permeabiliteit werd gemeten met behulp van de werkwijze beschreven in Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
1028947·: 38 \ !
Caco-2 cellen werden gekweekt op filterdragers (Fal-con HTS . meerputjes invoegsysteem) -gedurende 14 dagen. Kweekmedium werd verwijderd uit zowel de apicale als baso-laterale compartimenten ën de monolagen werden voorgeïncu-. 5 beerd met vooraf, verwarmde 0,3 ml apicale buffer en 1,0 ml basolaterale .buffer gedurende 0,75 uur bij 37°C in een schudderwaterbad bij 50. cycli/min. De apicale buffer be-. stond uit Hanks Balanced Salt Solution, 35 mM D- glucosemonöhydraat, 20 mM MES:biologische buffer, 1,25 mM 10 CaCl2 en 0,5 mM MgCl2 (pH 6,5). De basolaterale buffer bestond uit Hanks Balanced Salt Solution, 25 mM D- glucosemonohydraat, 20 mM HEPES Biological Buffer, 1,25 mM CaCl2 en 0,5 mM MgCl2 (pH 7,4) . Aan het eind van de voorin-cubatie werd het medium.verwijderd en werd testverbinding-15 oplossing (10. μΜ) in buffer aan het apicale ' compartiment toegevoegd. De invoegsels werden verplaatst naar putjes die verse :basolaterale. buffer bevatten en 1 uur geïncu-beerd. Geneesmiddelconcentratie in de buffer werd gemeten met behulp van LC/MS-analyse.
20 Fluxsnelheid (F, massa/tijd) werd berekend uit de helling van cumulatief verschijnen van substraat op de ontvangerzijde en schijnbare permeabiliteitscoëfficiënt (Papp) werd berekend uit dè volgende vergelijking.
25 Papp (cm/sec) = (F * VD)/(SA * MD) waarbij SA oppervlak voor transport (0,3 cm2) is, VD het donorvolume (0,3 ml) is, MD de totale hoeveelheid geneesmiddel aan de donorzijde bij t = 0 is. Alle gegevens 30 stellen het gemiddelde van 2 invoegsels voor. Monolaagin-tegriteit werd bepaald door Lucifer Yellow transport.
Menselijke dofetiiidebinding . 35 . Celpasta van HEK-2.93 cellen die het HERG-product tot expressie . .brengen .kan. worden gesuspendeerd in 10-voudig . volume 50 mM Trisbuffer bij gesteld bij pH 7,5 bij 25°C met.
102894U
* » 3 9
2 M HC1 dat ί mM MgCl2, 10mM KC1 bevat. De cellen werden gehomogeniseerd met behulp van een Polytron homogenisatie-apparaat (bij. het maximale vermogen gedurende 20 seconden) en 20 minuten bij 4°C bij 48.000 g gecentrifugeerd. De 5 pellet werd nog eenmaal op dezelfde wijze opnieuw gesuspendeerd, gehomogeniseerd en gecentrifugeerd. De resulterende bovenstaande vloeistof werd weggeworpen en de uiteindelijke pellet werd opnieuw gesuspendeerd (10-voudig volume 50 mM Trisbuffer) en gehomogeniseerd bij het maxi-10 male vermogen gedurende 20 seconden. Het membraanhomoge- I
naat werd in porties verdeeld en bij -80°C opgeslagen tot gebruik. Een portie werd toegepast voor proteïneconcentra-tiebepaling met behulp van Protein Assay Rapid Kit en ARVO SX plaatlezer (Wallac).- Alle manipulatie, voorraadoplos-15 s.ing en uitrusting werden te allen tijde op ijs gehouden.
Voor verzadigingsassays werden experimenten uitgevoerd in een totaal volume van 200 μΐ. Verzadiging werd bepaald door incuberen van 20 μΐ [3H]-dofetilide en 160 μΐ mem-braanhomogenaten (20—30 ^g proteïne per putje) gedurende 20 60 min bij kamertemperatuur in afwezigheid of aanwezigheid van. 10 μΜ dofetilide bij eindconcentraties (20 μΐ) voor respectievelijk totale of niet-specifieke binding. Alle incubaties werden beëindigd door snelle vacuümfiltratie over PEI gedrenkte glasvezelfilterpapieren met behulp van 25 Skatron celoogster gevolgd door twee wassingen met 50 mM Trisbuffer (pH 7,5 bij 25°C). Receptor-gebonden radioactiviteit werd gekwantificeerd door vloeistofscintillatietel-len met behulp van Packard LS teller.
Voor de concurrentieassay werden verbindingen verdund 30 in 96-putjes polypropeenplaten als 4-punts verdunningen in half-log indeling. Alle verdunningen werden uitgevoerd eerst in DMSO en vervolgens overgebracht in 50 mM Trisbuffer (pH .7,5 bij 25°C) . die 1 mM MgCl2, 10 mM KC1 bevatte zodanig dat de.uiteindelijke DMSO-concentratie gelijk aan 35. 1 % werd. Verbindingen werden toegediend in triplo in as- . sayplaten (4 μΐ) . Totale binding en niet-specifieke bin-dingputjes werden opgezet in 6 putjes als vehikel en 10 μΜ 102894¾ 40 .
dofetilide bij eindconcentratie, respectievelijk. Het ra- . dioligand Werd bereid bij 5,6 x eindconcentratie en deze oplossing werd aan elk putje (36 μΐ) toegevoegd. De assay werd geïnitieerd door toevoeging van YSi poly-L-lysine 5 SPA-parels (50 μΐ, 1 mg/putje) en membranen (110 μΐ, 20 ^g/putje). Incubatie werd 60 min bij kamertemperatuur voortgezet. Platen werden een verdere 3 uur bij kamertemperatuur geïncubeerd om parels te laten bezinken. Recep-tor-gebonden radioactiviteit werd gekwantificeerd door 10 tellen met een Wallac MicroBeta plaatteller.
lHERG~Assay HEK 293 cellen welke stabiel het HERG-kaliumkanaal 15 tot expressie brachten werden toegepast voor elektrofysiologisch onderzoek. De methodologie voor stabiele transfec-tiè van dit kanaal in HEK-cellen kan elders worden gevonden (Z. Zhou c.s., 1998, Biophysical Journal, 74, pagina 230-241). Voorafgaande aan de dag van experimenteren wer-20 den de cellen geoogst uit kweekflessen en geplateerd op glazen dekplaatjes in een standaard MEM-medium met 10 % FCS. De geplateerde cellen werden opgeslagen in een incubator bij 37°C gehouden in een atmosfeer van 95 % Ο2/5 % CO2. Cellen werden:onderzocht tussen 15-28 uur na oogst.
25 HERG-stromen werden onderzocht met behulp van stan daard pleisterklemtechnieken op de gehele celwijze. Gedurende het experiment werden de cellen overdekt met een standaard uitwendige oplossing met de volgende samenstelling (mM); NaCl, 130; KC1, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; glucose, 30 10; HEPES, 5; pH 7,4 met NaOH. Gehele celopnamen werden gemaakt met behulp van een pleisterklemversterker en pleisterpipetten welke een weerstand van 1-3 MOhm hadden indien gevuld met de standaard inwendige oplossing met de volgende samenstelling (mm); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 35 1,0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 met KOH. Slechts, die cellen met toegangsweerstanden onder 15 ΜΩ en afsluitingsweer-standen >1 gQ werden aanvaard voor verder experimenteren.
1020947- ' 4 3. .
Serieweerstandscompensatie werd aangebracht tot een maxi- mum van 80 %. Geen lekaftre.kking werd gedaan. Aanvaardbare toegangsweerstand hing echter af van de grootte van de opgenomen stromen en het niveau van . serieweerstandcompensa-.
5 . tie dat veilig kan worden toegepast. Volgend op het bereiken van gehele celconfiguratie en voldoende tijd voor cel-dialyse met pipetoplossing (> 5 min) werd een standaard voltageprotocol op de cel aangebracht om membraanstromen . op. te wekken. Het voltageprotocol is als volgt: het mem- 10 braan werd gedepolariseerd uit een houtpotentiaal van -80 mV tot + 40 mV gedurende: 1000 ms . Dit werd gevolgd door een afneménde voltagehelling. (snelheid 0,5 mV msec"1) terug naar de houtpotentiaal. Het voltageprotocol werd continu op een cel aangebracht door het gehele experiment elke. 4 . 15, seconden (0,35 Hz) . De amplitude van de piekstroom opgewekt rond -40 mV tijdens de helling werd gemeten. Als eenmaal stabiel opgewekte stroomreacties werden verkregen in de uitwendige oplossing, werd vehikel (0,5 % DMSO in de standaard uitwendige oplossing) aangebracht gedurende 10-20 20 min met behulp van een peristaltische pomp. Mits er mi nimale veranderingen in de amplitude van de opgewekte stroomreactie waren onder de vehikelcontroleomstandigheden werd de testverbinding van hetzij 0,3, 1, 3, 10 μΜ aangebracht gedurende een periode van 10 min. De période van 10 25 min omvatte de tijd waarbij tóevoeroplossing door de buis ging van oplossingsreservoir naar de opnamekamer via de pomp. Blootstellingstijd van cellen aan de verbindingop-, lossing was meer dan 5 min nadat de geneesmiddelconcentra-tie in de kamer dé probeerconcentratie goed bereikte. Er 30 was een daarop volgende wasperiode van 10-20 min om omkeerbaarheid vast te stellen. Tenslotte werden de cellen blootgesteld aan hoge dosis dofetilide (5 μΜ), een specifieke IKr-blokker, om de ongevoelige endogene stroom te evalueren.
35 : Alle experimenten werden uitgevoerd bij kamertempera tuur (23 ± 1°C). Opgewekte membraanstromen werden on-line op een computer opgenomen, gefiltreerd bij 500-1 KHz (Bés- .
102894¾ 42 sel -3 dB) én bemonsterd bij 1-2 KHz met behulp van de pleisterklemversterker en een specifieke gegevens analyserende software. Piekstroomamplitüde, die optrad bij rond -40 mV werd off-line op de computer gemeten.
. 5 Het rekenkundig gemiddelde van de tien waarden van amplitude werd berekend onder vehikelcontroleomstandighe-den en in aanwezighéid van geneesmiddel. Procent afname van IN in experiment werd verkregen met behulp van de genormaliseerde stroomwaarde met behulp van de volgende for-10 mule: IN = . (1 - ID/Ic) x 100, waarbij ID de gemiddelde stroomwaarde is in aanwezigheid van geneesmiddel en Ic de gemiddelde stroomwaarde is onder cont.roleomstandigheden. Afzonderlijke experimenten werden uitgevoerd voor elke ge-neesmiddelconcentratie of tijd gepaste controle, en reken-15 kundig gemiddelde in elk experiment wordt gedefinieerd als het resultaat van het onderzoek.
Geneesmiddel-geneesmiddelwisselwerkingassay 20 Deze werkwijze houdt in hoofdzaak in het bepalen van het percentage remming van productvorming uit fluorescen-tiesonde bij '3 μΜ van elke verbinding.
Meer specifiek wórdt de assay als volgt .uitgevoerd. De verbindingen werden voorgelncubeerd . met recombinante 25 CYPs, 100 mM kaliumfosfaatbuffer en fluorescentiesonde als substraat gedurende 5 min. Reactie werd gestart door toe- : voegen van een verwarmd NADPH genererend systeem,, dat.bestaat uit.0,5 mM NADP (verwacht; voor 2D6 0,03 mM) , 10 mM MgCl2, 6,2 mM DL-isocitroenzuur en 0,5 U/ml isocitróen-30 zuurdehydrogenase (ICD). De assayplaat werd geïncubeerd bij 37°C (verwacht; voor 1A2 en 3A4 bij 30°C) en het nemen van fluorescentieaflezing elke minuut gedurende 20 tot 30 min.
Gegevensberekeningen werden als volgt uitgevoerd; 35 1. De helling (tijd tegen fluorescentie-eenheden) werd berekend bij het lineaire gebied 1028947- 43 .
2. Het percentage remming in verbindingen werd berekend door de vergelijking { (Vo - Vi)/Vo) x 100 = % remming waarbij 5 y0·= snelheid van controlereactie (geen remmer)
Vi = snelheid van reactie in aanwezigheid van verbindingen.
Tabel 1. Omstandigheden voor geneesmiddel-geneesmiddel- 10 wisselwerkingassay ___ ____1A2 2C9__2C19__2D6__3A4
Vivid blue MFC (Gen-, Vivid blue AMMC (Gen- Vivid blue
Substraat . (Aurora) test) (Aurora) test)__(Aurora)
Substraat 10 30 10 1 2 (μΜ)_ ' _____
Enzym 50 50 5 50 5 (pmol) ' ’________' ' EX-/Em (λ) 408/465 408/535 | 408/465 400/465 530/595
Halfwaardetijd in menselijke levermicrosomen (HLM) .
Testverbindingen (1 μΜ) warden geïncubeerd met 3,3 mM 15 MgCl2 en 0,78 mg/ml HLM (HL101) in 100 mM kaliumfosfaat-buffer (pH '7,4) bij 37°C op de 96-diepe putjesplaat. Het reactiemengsel . werd gesplitst in twee groepen, een niet-P450 en een P450-groep. NADPH werd alleen toegevoegd aan het reactiemengsel van de P450-groep. Een.hoeveelheid mon- . 20 sters van P450-groep werd verzameld bij 0, 10, 30 en 60 min tijdstip, . waarbij 0 min tijdstip de tijd aangaf dat NADPH werd toegevoegd in het reactiemengsel van P450-: groep. Een hoeveelheid monsters, van niet-P450-groep werd .verzameld bij -10 en: 65 min tijdstip. Verzamelde hoeveel-25 heden werden geëxtraheerd met acetonitriloplossing die een inwendige standaard bevatte. Het geprecipiteerde proteïne werd afgedraaid in een centrifuge (2000 rpm, 15 min). De verbindingsconcentratie in: bovenstaande vloeistof werd gemeten met behulp van een LC/MS/MS-systeem.
I02S947- '. β .- * | . 44 .
De halfwaardetijd werd verkregen door de natuurlijke' logaritme van de piekoppervlakVerhouding van verbindin-gen/inwendige standaard uit te zetten tegen tijd. De helling van de lijn van beste passing door de punten geeft de 5 snelheid van metabolisme (k) . Dit werd omgezet in een halfwaardetijd met behulp van dé volgende vergelijkingen:
Halfwaardetijd = ln 2/k 10 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (I) omvatten de zuuradditie- en basezouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren welke niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 15 acetaat-, asparagaat-, benzöaat-, besylaat-, bicarbo- naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu-ceptaat-, glüconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-^ hi-benzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, 20 hydrojodide/jodide-,. isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma- leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwater-stoffosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-25 traat-,.tosylaat- en trifluoracetaatzouten.
. Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen., Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, ..diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-,, magnesium-, 30 meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten, zie "Hand-book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Üse" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duits-35 land, 2002)
Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbinding met formule (I) kan gemakkelijk worden bereid door i1028947- 45 oplossingen van de verbinding met formule (I) en het gewenste zuur of de gewenste base met elkaar te mengen, zoals geschikt. Het zout kan uit oplossing precipiteren en worden opgevangen door filtratie of kan worden gewonnen 5 door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voorkomen in zowel ongesolvateerde als. gesolvateerde vormen. De 10 term "solvaat" wordt hierin gebruikt om een moleculair, complex te beschrijven, Omvattende de verbinding volgens de uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De term "hy-draat" wordt gebruikt als genoemd oplosmiddel water is.
15 Omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn com plexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheerinsluitings-complexen waarin, in tegenstelling tot de hiervoor genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stóïchiometrische of niet-stoïchiometrische hoeveelhe-20 den. Ook omvat zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten welke in stóïchiometrische of niet-stoïchio-metrische hoeveelheden kunnen zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of 25 niet geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 door Hale-blian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten en com-3Ó plexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan. :·
De verbindingen volgens de. uitvinding omvatten ver-. bindingen met formule (I) zoals hiervoor gedefinieerd, po-lymorfen, prodrugs en isomeren daarvan . (waaronder . opti-35 sche, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna gedefinieerd en isotoop-gelabelde verbindingen met .formule (D . ; 1028947- * / 4 6
Zoals vermeld, omvat de uitvinding alle polymorfen van de verbindingen met formule (I) zoals hiervoor gedefinieerd.
Ook binnen de omvang van de uitvinding zijn zogenaam-5 de "prodrugs" van de verbindingen met formule (I). Derhalve kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule (I) welke weinig óf geen farmacologische activiteit zelf hebben, indien toegediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen met formule (I) met de gewenste ac-10 tiviteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "prodrugs”. Verdere informatie over de toepassing van prodrugs kan worden gevonden in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, band 14, ACS Symposium Series (T Higuchi en W Stella) en "Biorever-15 sible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (red.
EB Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen, bijvoorbeeld, worden geproduceerd door geschikte functionaliteiten aanwezig in de verbindingen met formule (I) te vervangen door 1 20 bepaalde delen de vakman bekend als "pro-delen" zoals bij- j voorbeeld beschreven in "Design of Prodrugs" door H Bund- i gaard (Elsevier, 1985).
Enige voorbeelden van 'prodrugs volgens de uitvinding omvatten: 25 (i) waar de verbinding met formule (I) een carbonzuur- functionaliteit (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld vervanging van de waterstof door (Ci-Ce) alkyl; (ii) waar de verbinding met formule (I) een alcoholfunc-tionaliteit .(-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld, 30 vervanging van de waterstof met (Ci-Cg) alkanoylöxymethyl; .en (iii) waar de verbinding met formule (I) een primaire of secundaire amiriofunctionaliteit (-NH2 of -NHR Waarbij R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld, vervanging van 35 één of beide waterstoffen door (Cf-Cio) alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug- I028947- 47 typen kunnen worden gevonden in de hiervoor genoemde referenties .
Tenslotte kunnen, bepaalde verbindingen met formule. (I) zelf werken als 'prodrugs van andere verbindingen met 5 formule (I) .
Verbindingen met formule (I) die één of meer asymme- , trische koolstofatomen bevatten kunnen, voorkomen als twee of meer stereo-isomeren. Waar eèn verbinding met formule (I) een alkenyl- of. alkenyleengroep bevat, zijn geometri-10 sche cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Waar de verbinding bijvoorbeeld een keto- of oxymgroep of een aromatisch deel bevat, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Er volgt uit dat een enkelvoudige verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
15 Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (I), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en mengsels van.één of meer daarvan. Ook omvat zijn zuuraddi-20 tie- of ..basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld, D-lactaat of L-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld, DL-tartraat of DL-arginine.
Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden met behulp van conventionele technieken, de vakman algemeen be-25 kend, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristal-. lisatie....
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese ; uit een geschikte optisch zuivere voorloper of resolutie 30 „van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met behulp van, bijvoorbeeld, chirale hoge druk vloei stof chromatografie (HPLC)..
Alternatief kan het racemaat (óf een racemische voorloper) in reactie worden gebracht met een geschikte op-35 tisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of,, in het geval waar de verbinding met formule (I) een zuur of basisch deel bevat, óen zuur of base zoals wijnsteenzuur 102894¾ " · ; 48 of 1-fenylethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden.gescheiden door chromatografie en/of frac-tionele kristallisatie en één of beide van de diastereo-isomeren omgezet in het. overeenkomstige zuivere enantio-5 meer (dé overeenkomstige zuivere enantiomèren) met behulp van de vakman algemeen békende middelen.
Chirale verbindingen volgens de Uitvinding (en chira-le voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantio-meer-verrijkte vorm met behulp van chromatografie, in het 10 algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, in het algemeen hep-taan of hexaan, die 0 tot 50 % isopropanol, in het algemeen 2 tot 20 %, en 0 tot 5 % van een alkylamine, in het algemeen 0,1 % diethylamine bevat. Concentratie van het 15 eluaat levert het verrijkte mengsel.
Stereoisomere conglomeraten kunnen worden gescheiden met behulp van de vakman bekende conventionele technieken - zie, bijvoorbeeld, "Stereochemistry of Organic Com-pounds" door E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994). De onder-20 havige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare isotoop-gelabelde verbindingen met formule (ij waarbij één of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomnümmer, maar een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk gevon-25 den in de natuur.
Voorbeelden van isotopen geschikt voor' opname in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 1XC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 30 125I, stikstof, zoals 13N en l5N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen met formule (X), bijvoorbeeld die welke een radioactieve isotoop opne-men, zijn nuttig bij geneesmiddel- en/of substraatweefsel-35 verdelingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en köolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder nut- 102894¾ ·' 49 tig voor dit doel met het oog op het gemak van opname en gemakkelijke middelen van detectie ervan.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z., 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen leveren .5 resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoor- . beeld, verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde do-seringsvereisten, en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden.
Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals 10 11C, 18F, 150 en 13N, kunnen nuttig zijn bij Positron Emissie
Topografie (PET) onderzoeken voor het onderzoeken van sub-straatreceptorbezettingsgraad.
Isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid met behulp van de vakman be-15 kende conventionele technieken óf met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in de bijgevoegde Voorbeelden en Bereidingen met behulp van een geschikt isotoop gelabeld reagens in plaats van het eerder toegepaste niet-gelabelde reagens.' 20 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten vólgens de uit vinding omvatten die waarbij het oplosmiddel van kristallisatie isotoop, gesubstitueerd kan zijn, b.v. D2O, d6-. acton, d6-DMSO.
Verbindingen volgens de uitvinding bedoeld voor far-25 maceutisch gebruik kunnen worden toegediend als kristal-lijne of amorfe producten. Deze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste proppen, poeders of films met behulp van werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen of sproeidrogen, of verdampend drogen. Microgolf of 30 radiofrequentie-drogen kan voor dit doel worden toegepast.
Deze kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met één of meer andere verbindingen volgens de uitvinding . of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als enige combinatie daarvan). In het algemeen zullen deze. 35 worden toegediend als een formulering verbonden met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiëntén. De term "ex-cipiënt" wordt hierin' gebruikt om elk ingrediënt anders· 102894¾ 5° 'ν’ , dan de verbinding(en) volgens de uitvinding te beschrijven* De keuze van excipiënt zal in grote mate afhangen van factoren.zoals de bepaalde wijze van toediening, het effect van het excipiënt op oplosbaarheid en stabiliteit, en 5 de aard van de doseringsvorm.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnèn worden toegediend in combinatie, afzonderlijk gelijktijdig of achtereenvolgend, met één of meer andere farmacologisch actieve middelen. Geschikte middelen, in het bijzonder 10 voor de behandeling van pijn, omvatten: (i) opioïde analgesica, b.v. morfine, heroïne, hy-dromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, methadon, meperidine, fentanyl, cocaïne, codeïne, dihydrocodeïne, oxycodon, hydrocodon, pro- 15 poxyfeen, nalmefeen, nalorfine, naloxon, naltr- exon, buprenorfine, butofanol, nalbufine en pen-.tazocine; (ii) niet-steroïdale antiontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs), b.v. aspirine, diclofenac, diflusinal, 20 etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacine, ketopro-fen, ketorolac, meclofenaminezuur, mefenamine-zuur, nabumeton, naproxen, oxaprozine, fenylbu- tazon, piroxicam, sulindac, tolmetine, zomepi- 25. . rac, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten er- van; ·.
(iii) bérbituraatsedatieven, b.v. amobarbital, apro-barbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metharbital, methohexital,. pentobarbital, feno- 30 barbital, secobarb.ital, talbutal, theamylal, thiopental en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan; (iv) benzodiazepinen met een sedatieve werking, b.v. chloordiazepoxide, chlorazepaat, diazepam, flu- 35 razepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazo- lam en. de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, ' 1028947- ; .51 - ' (v) Hi-antagonisten met een sedatieve werking, b.v.
difeenhydramine, pyrilamine, promethazine, . chlorfeniramine, chlorcyclizine en de farmaceutisch aanvaardbare zouten.ervan; 5 (vi) diverse sedatieveri zoals glutethimide, meproba- maat, methaqualon, dichloralfenazon en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan; (vii) skeletspierontspanningsmiddelen, b.v. baclofen, carisoprodol, chloorzoxazon, cyclobenzaprine, 10 methocarbamol, orfrenadine en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, (viii) ^lfa-2-delta liganden, b.v. gabapentine en pre-gabaline; (ix) alfa-adrenergisch actieve verbindingen, b.v.
15 doxazosine,. tamsu.losine, clonidine en 4-amino- 6,.7-dimethoxy-2-(5-methaansulfonamido-l, 2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazo-line; . · (x) tricyclische antidepressiemiddelen, b.v.
20 desipramine, imipramine, amytriptiline en nort- riptiline; (xi) antistuipmiddelen, b.v. carbamazepine en valpro-aat; (xii) Serotonineheropnamèremmers, b.v. fluoxetine, pa- 25 roxetine, citalopram en sertraline; (xiii) gemengde serotonine-noradrenalineheropname- remmers, . b.v. milnacipran, venlafaxine en : i duloxetine; .
(xiv) noradrenalineheropnameremmersb.v. reboxetine; 30 (xv) tachykinine. (NK) antagonisten, in het bijzonder NK-3. NK-2 en NK-1 antagonisten, b.v. (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,11-tetra-. hydro-9-methyl-5-(4-methylfenyl)-7H-[l,4]diazo-cino[2,1-g][1,7]naftridine-6-13-dion (TAK-637), 35 · 5-[[ (2R, 3S)-2-[ (IR)-1-[3, 5-bis (trifluormethyl)-' fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]-methyl]-1,2-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (MK- 1028947- 4 · > ‘ .. 52 869), lanepitant, dapitant en . 3-[[2-methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl]methylamino]-2-fenyl-piperidine (2S,3S) (xvi) . muscarinische antagonisten, b.v. .oxybutine, tol- 5 . terodine, propiverine, tropsiumchloride en dari- fenacine; (xvii) COX-2 remmers, b.v. celecoxib, rofecoxib en val-decoxib; (xviii) niet-selectieve COX-remmers (bij voorkeur met 10 Gl-bescherming), b.v. nitroflurbiprofen (HCT- 3.026); (xix) . koolteeranalgesica, in het bijzonder paraceta- mol; (xx) neuroleptica, zoals droperidol; . 15 (xxi) vanilloïdereceptoragonisten, b.v. resinferatoxi- ne; (xxii) bèta-adrenergische verbindingen zoals propano- . lol; ' (xxiii) , lokale anêsthetica,.zoals mexiletine; 20 (xxiy) corticosteroïden, zoals dexamethason; j (xxv) serotoninereceptoragonisten en antagonisten; (xxvi) cholinergische (nicotinische) analgesica; en (xxvii) diverse analgese middelen, zoals Tramadol®.
(xxviii) NMDA-receptorantagonisten, b.v. dextrometorfan 25 ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan) en het metabo- liet ervan dextrorfan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan) , ketamine, memantine, pyrrolo-chinolinechinon en cis-4^(fosfonomethyl)-2-piperidinecarbonzuur en de farmaceutisch aan-30 vaardbare zouten ervan; (xxix) PDEV-remmers, zoals, sildenafil, vardenafil of taladafil.
Derhalve verschaft de uitvinding verder een combinatie omvattende een verbinding volgens de uitvinding of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, en. een verbinding of categorie verbindingen gekozen uit de groep (i)-(xxix), hierboven. Er wordt ook een far- i!Q2894? = 53 maceutisch preparaat verschaft, omvattende een dergelijke combinatie, samen met een farmaceutisch aanvaardbaar exci-piënt, verdunningsmiddel of drager, in het bijzonder voor. dé behandeling van een ziekte waarvoor een EP4-antagonist 5 wordt geïmpliceerd.
Farmaceutische preparaten geschikt voor de aflevering van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding ervan zullen de vakman gemakkelijk duidelijk worden. Dergelijke preparaten en werkwij-10 zen voor de bereiding ervan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19e uitgave (Mack Publishing Cömpany, 1995).
ORALE TOEDIENING 3.5
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan inhouden doorslikken, zodanig dat de verbinding het maagdarmkanaal binnen-gaat,, of buccale of sublinguale toediening kan worden toe-20 gepast waardoor de verbinding de bloedstroom direct vanuit de mond binnengaat.
Formuleringen geschikt voor orale toediening omvatten vaste formuleringen zoals tabletten, capsules die deel-tjesvormige stoffen bevatten, vloeistoffen, of poeders, 25 zuigtabletten (waaronder vloeistof-gevulde), kauwgommen, multi- en nano-deeltjesvormige stoffen, gels, vaste oplossing, .. liposoom, films (waaronder slijmvlies-hechtende), ovules, sprays en vloeibare formuleringen.
Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplos-30 singen, stropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast ais vulmiddelen in zachte of harde capsules en omvatten in het algemeen een drager, bijvoorbeeld, water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleengly-. col, methylcelluiose of een geschikte olie, en één of meer 35 emulgeermiddelen en/of suspendèermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door het opnieuw sa- 11028947 ' ' 54 .menstelling van een vaste stof, bijvoorbeeld, uit een sa-' chet.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen, ook worden toegepast in snel oplossende, snel desintegrerende do-5 seringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 door Liang en Chen . (2001).
Voor tabïetdoseringsvormen kan, afhankelijk van dosis, het geneesmiddel 1 gew.% tot 80 gew.% van de dose-10 ringsvorm, meer in het algemeen 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm vormen. Behalve het geneesmiddel, bevatten tabletten in het algemeen een desintegratiemiddel. Voorbeelden van desintegratiemiddelen omvatten natriumzet-meelglycollaat, natriumcarboxymethylcelluose, calciumcar-15 boxymethylcellulose, croscarmellósenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijnè cellulose, lagere alkyl-gesubstitueerde hydroxypropylcel-lulose, zetmeel, voorgegelatineerde zetmeel en natriumal-ginaat. In hèt algemeen zal het desintegratiemiddel 1 20 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.
Bindmiddelen Worden in het algemeen toegepast om hechtende kwaliteiten aan een tabletformulering te geven. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulo-25 se, gelatine, suikers,, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegelati-neerde zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydrbxypropylme-thylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen. . bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd mono- 30 hydraat, watervrij ën dergelijkej, mannitol, xylitol, dex- trose, suCrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat.
Tabletten kunnen ook eventueel oppervlakteactieve middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-35 baat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk.
Indien aanwezig, kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 102894¾ ; 55 ; .
gew.% tot 5 gew.% van de tablet omvatten, en kunnen glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van de· tablet omvatten.
Tabletten bevatten in het algemeen ook. smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, 5 natriumstearylfumaraat en mengsels van. magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 gew.% van de tablet.
Andere mogelijke ingrediënten omvatten antioxidanten, 10 kleurmiddelen, smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaak-maskerende middelen.
Illustrerende tabletten bevatten tot 80 % geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, 15 ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desintegratiemidde-len en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 .gew.% smeermiddel .
Tabletmengsels kunnen direct worden gecomprimeerd of met een roller om tabletten te vormen. Tabletmengsels of 20 gedeelten van mengsels kunnen alternatief nat, droog of smelt-gegranuleerd, smelt gestold, of geëxtrudeerd worden voorafgaande aan tabletteren. De uiteindelijke formulering kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn; deze kan zelfs ingekapseld zijn.
.25 . De formulering van tabletten worden besproken in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, band 1", door H.
Lieberman en L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
...·. Vaste formuleringen voor orale toèdiening kunnen wor-30 den geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde geregelde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformulerin-gen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de 35. doelen van de uitvinding worden beschreven in Amerikaans .. öctrooischrift nr. 6.1.06.864 . Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge energiedispersies en osmo- 1028941- . ' 56 . tische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Verma c.s., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). De toepassing van kauwgom om geregelde afgifte te bereiken wordt beschreven in WO .00/35298.
5 '·' ·
PARENTERALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct in de bloedstroom worden toegediend, in spier, of in 10 een inwendig orgaan. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten intraveneus, intra-arteriaal, intrape-ritoneaal, .. intrathecaal, intraventriculair, intra-ure-thraal, intrasternaal, intracraniaal, intramusculair en subcutaan. Geschikte inrichtingen voor parenterale toedie-15 ^ ning omvatten naald (waaronder micronaald) injectoren, naaldvrije injectoren en infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn in het algemeen waterige oplossingen die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot 20 een pH van 3 tot 9), maar deze kunnen, voor sommige toepassingen, meer geschikt worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gepoederde gedroogde vorm om te worden toegepast samen met een geschikt vehikel zoals steriel, pyrogeenvrij water.
25. De bereiding van parenterale formuleringen onder ste riele omstandigheden, bijvoorbeeld door lyofilisatie, kan gemakkelijk worden bewerkstelligd met behulp van de vakman algemeen bekende standaard farmaceutische technieken.
De oplosbaarheid van verbindingen met formule (I) 30 toegepast bij de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door de toepassing van geschikte formule-ringstechnieken, zoals de opname van oplosbaarheid verhogende middelen. Formuleringen voor toepassing met naald-. vrije injectietoediening omvatten een verbinding volgens 35 de uitvinding 'in gepoederde vorm samen, met een geschikt vehikel zoals steriel, pyrogeenvrij water.
1028947- 57
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd om önmiddellijke en/of gemodificeerde geregelde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformulerin-. gen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, gere-5 gelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Derhalve kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd 'als een vaste stof, halfvaste stof, of thixotrope vloeistof voor toediening als. een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. 10 Voorbeelden van dergelijke.formuleringen omvatten genees-middel-beklede stents en PGLA-microbolletjes.
.. TOPISCHE TOEDIENING . .
15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook to- . pisch aan de huid. of slijmvlies worden toegediend, dat wil zeggen, dermaal of transdermaa.1. Typerende formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, st.ofpoeders, verbanden, schuimen, 20 films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-ernulsies. Liposomen kunnen ook worden toegepast. Typerende dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en propyleehglycol. Penetra-25 tieversterkers kunnen worden opgenomen - zie, bijvoorbeeld, JPharm Sci, 88 (10), 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999) .
Andere middelen van topische toediening omvatten aflevering door elektropöratie, iontoforese, fonoforese, so-30 hoforese en micronaald of naaldvrije (b.v. Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.
Formuleringen voor topische toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde geregelde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen 35 omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
102894 7- 58 «
GEÏNHALEERDE/INTRANASALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in-tranasaal of door inhalatie worden, toegediend, in het al-5 gemeen in de vorm van een droog poeder (hétzij alleen, als eeni mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een gemengd bestanddeeldeeltjes, bijvoor-. beeld, gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een droog poeder inhalator of als een aërosolspray uit 10 een op druk gebrachte houder, pomp, spray, atomiseerappa-raat (bij voorkeur een atomiseerapparaat dat elektrohydro-dynamica gebruikt, om een fijne mist te produceren), of vernevelaar, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfmiddel, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of : 15 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biohechtend middel omvatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De op druk gebrachte houder, pomp, spray, atomiseerapparaat of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie 20 van de verbinding(en) volgens de uitvinding omvattende, bijvoorbeeld,, ethanol, waterige ethanol, of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplosbaar maken of uitbreiden van afgifte van het actieve middel, een drijfmiddel (drijfmiddelen) als oplosmiddel en een eventu-25 ele oppervlakteactieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur. ·
Vporafgaandë aan toepassing in een droog poeder of suspensieformulering wordt het geneesmiddelproduct gemi-croniseerd tot een afmeting geschikt voor aflevering door 30 inhalatie (in het algemeen kleiner dan 5 micron) . Dit kan worden bereikt met behulp van elke geschikte verkleinings-werkwijze, zoals spiraal-straalmalen, fluïde bed straal-malen, super kritisch fluïdum verwerken om nanodeeltjes te vormen, hoge druk homogenisatië, of sproeidrogen.
35 Capsules (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine of HPMC), doordrukverpakkingen. en patronen voor toepassing in een inhalator of insufflator kunnen worden geformuleerd om een 1028947- ; 59 poedermengsel van de verbinding.volgens de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals L-leucine, mannitol of magnesi-umstearaat te bevatten. De. lactose kan watervrij zijn óf 5 in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur de. laatste. Andere geschikte excipiënten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalo-·· Se.
Een geschikte oplossingformulering voor toepassing in 10 een atomiseerapparaat dat elektrohydrodynamica gebruikt om. een fijne mist te, produceren kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding volgens de. uitvinding per activering bevatten en het activeringsvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typerende formulering van een verbinding met formule 15 (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natrium-chloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden toegepast in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, 20 of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharinenatrium, kunnen worden toegevoegd aan die formuleringen volgens de uitvinding bedoeld voor geïnhaleerde/intranasale toediening.
Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toedie-25 ning kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde geregelde afgifte te zijn met behulp van, bijvoorbeeld, poly(DL-mèlk-co-glycolzuur) (PGLA). Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeer-30 de afgifte.
In het geval, van droog poeder inhalatoren én aëroso-lên wordt de doseringseenheid bepaald met behulp van een afsluiter die een afgemeten hoeveelheid aflevert. Eenheden volgens de uitvinding worden in het algemeen gerangschikt. 35 om een afgemeten dosis (of puff) toe te dienen die 1 μρ tot 10 mg van de verbinding met formule (I) bevat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen in het traject 1028947·! 60 van 1 μς tot 10 mg zijn wélke kan worden toegediend in een enkelvoudige dosis, of, meer gebruikelijk, als verdeelde doses door de gehele dag.
5 RECTALE/INTRAVAGINALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in. de vorm van een zetpil,:pessarium of klysma. Cacaoboter is een tradi-10 tionele zetpilbasis, maar diverse alternatieve kunnen worden toegepast zoals geschikt.
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen j worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde geregelde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformule-15 ringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, gerégeld, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
OOG/OORTÓEDIENING
20 . De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook di rect aan het oog of oor worden toegediend, in het algemeen : in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in isotone, pH-bijgestelde,, steriele zoutop-lossing. Andere formuleringen geschikt voor oog- en oor-25 toediening omvatten zalven,, bioafbreekbare (b.v. absor-beerbare gelsponzen, collageen) en niet-bioafbreekbare ·. . (b.v. silicone) implantaten, wafels, lenzen en deeltjes-vormige of blaasvormige systemen, zoals niosomen of lipo-somen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvi-30 nylalcohol, hyaluronzuur, een celluloseachtig polymeér, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl-cellulose of methylcellulose, of een heteropolysaccharide-polymeer, bijvoorbeeld:gelangom, kan worden opgenomen samen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride.
35 Dergelijke formuleringen kunnen ook worden afgeleverd door iontoforese.
i, 1028947- 61
Formuleringen voor oog/oortoediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde geregelde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, 5 gerichte of geprogrammeerde afgifte.
ANDERE TECHNOLOGIEËN
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden 10 gecombineerd met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of poly-ethyleenglycol bevattende polymeren, om de oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biobeschikbaarheid en/of stabiliteit ervan te verbeteren voor toepassing bij elk 15 van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen worden bijvoorbeeld gevonden in het algemeen nuttig te zijn voor de meeste dosëringsvormen en toedieningsroutes. Zowel inslui-tings- als niet-insluitingscomplexen kunnen worden toege-20 past. Als een alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel, kan het cyclodextrine worden toegepast als een hulptoevoegmiddel, d.w.z. als een drager, verdun-ningsmiddel of oplosbaar makende stof. Het meest gebruikelijk toegepast voor deze doeleinden zijn alfa-, bèta- en 25 gamma-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden in internationale octrooiaanvragen nrs. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
PAKKET VAN ONDERDELEN
30 ·
Voor zover het gewenst kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het doel van het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, is het binnen de omvang van de onderhavige uitvin-35 ding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan . ten minste één een verbinding volgens de Uitvinding bevat,· 1028947- 62 geschikt kan worden gecombineerd in de vorm van een pakket geschikt voor medetoediening van de preparaten.
Derhalve omvat het pakket volgens de uitvinding twee of . meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan . .
5 ten minste één een verbinding met formule (I) volgens de uitvinding bevat, en. middelen voor het afzonderlijk behouden van genoemde, preparaten, zoals een houder, verdeelde fles, of verdeeld foliepakket. Een voorbeeld van een der·1-gelijk pakket is de vertrouwde doordrukverpakking toege-10 past voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
Het pakket volgens de Uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvor-men, bijvoorbeeld oraal en parenteraal, voor het toedienen 15 van de afzonderlijke preparaten op verschillende dose-ringstussenpozen, of voor het titreren van.de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om volgzaamheid te helpen, omvat het pakket in het algemeen aanwijzingen voor toedie-. ning en kan zijn voorzien van een zogenaamd geheugenhulp-20 middel.
DOSERING
Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale 25 .dagelijkse dosis van de verbindingen volgens de uitvinding in het algemeen in het traject van 0,1 mg tot 3000 mg, bij voorkeur 1 mg tot.'500 mg, vanzelfsprekend afhankelijk van de wijze van toediening. Bijvoorbeeld kan orale toediening een totale dagelijkse dosis van 0,1 tot 3000 mg, bij voor-30 keur van 1 mg tot 500 mg vereisen, terwijl een intraveneuze dosis slechts 0,1 mg tot 1000 mg, bij voorkeur 0,1 mg tot 300 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis.: kan worden, toegediend in. enkelvoudige of. verdeelde dosis .
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde men-35 selijke patiënt met een gewicht van ongeveer 65 kg tot 70. kg.. De arts zal gemakkelijk in staat zijn om doses te be- 102894Z3 63 palen voor patiënten wiens gewicht buiten dit traject valt, zoals kinderen en de bejaarden.
Voor het vermijden van twijfel omvatten verwijzingen hierin naar "behandeling"- verwijzingen naar curatieve, 5 palliatieve en profylactische behandeling.
VOORBEELDEN
De uitvinding wordt geïllustreerd in de volgende 10 niet-beperkende. voorbeelden waarbij, tenzij anderszins vermeld: alle bewerkingen werden uitgevoerd bij kamer- of omgevingstemperatuur, dat wil zeggen, in het traject van 18-25°C; verdamping van oplosmiddel werd uitgevoerd met behulp van een roterende verdamper onder verminderde druk 15 met een badtemperatuur tot 60°C; reacties werden gevolgd met behulp van dunnelaagchromatografie (TLC); gegeven smeltpunten (MP) ongecorrigeerd zijn; de structuur en zuiverheid van alle geïsoleerde verbindingen werden verzekerd door ten minste een van de volgende technieken: TLC (Merck 20 silicagel 60 F254 vooraf beklede TCL-platen of Merck NH2-gel (een amine beklede silicagel) F254s vooraf beklede TLC-platen), massaspectrometriè, kernmagnetische resonantie-spectra (NMR), infraroodabsorptiespectra (IR) of microana-lyse. Opbrengsten worden slechts gegeven voor illustratie-25 ve doeleinden. Opwerken met een kationenwisselaarkolom werd uitgevoerd met behulp, van een SCX-patroon (Varian BondElute), welke vooraf was geconditioneerd met methanol. Flashkolomchromatografie werd uitgevoerd met behulp van Merck Silicagel 60 (63-200 pm), Wako silicagel 300HG (4 0— 30 60 μιη) , Fuji Silysia NH gel (een amine beklede silicagel)
(30-50 μιτι), Biotage KP-SIL (32-63 pm) of Biotage AMINOSI-LICA (een amine beklede silicagel) (40-75 pm) . Preparatie-vè TLC werd uitgevoerd met behulp van Merck silicagel 60 F254 vooraf beklede TLC-platen (0,5 of 1,0 mm dikte). Lage 35 resolutie massaspecttale gegevens (EI) werden verkregen op een Integrity (Waters) massaspectrometer. Lage resolutie massaspectrale gegevens (ESI) werden verkregen op een ZMD
102894½ .- · 64 _ . ..
(Micromass)· massaspectrometer. NMR-gegevens werden bepaald . bij 270 MHz.(JEOL JNM-LA 270 spectrometer), 300 MHz (JEOL, JNM-LA300 spectrometer) of 600 MHz (Bruker AVANCE 600 spectrometer) met behulp van gedeutereerde chloroform 5 (99,8 % VD) of dimethylsulfoxide (99,9 % D) als oplosmiddel tenzij anderszins aangegéven, . ten opzichte van tetrame-thylsilaan (TMS) als inwendige standaard in delen per miljoen (dpm); toegepaste conventionele. afkortingen zijn: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kwartet, quint = 10 kwintet, m = multiplet, br. = breed, enz. IR-spectra werden gemeten met behulp van een Shimazu infraroodspectrome-ter. (IR-470). Chemische symbolen hebben hun gebruikelijke betekenissen; bp (kookpunt)., mp (smeltpunt), 1 (liter) , ml (milliliter), g (gram) , mg (milligram) , mol (mol), mmol 15 :(millimol) , eq.. (equivalent) , quant (kwantitatieve opbrengst) ..Λ...
VOORBEELD 1 .....
20 .4-[(IS)—1—({5-CHLOOR-2-[(2-CHLOORFENOXY)METHYL]BENZOYL)-
. AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
25 H ^COOH
- o£.;r 30 STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(2-chloorfenoxy)methyl]benzo-aat
Een mengsel van methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzo-aat (100 mg,. 0,38 mmol), 2-chloorfenol (43 μΓ, 0,42 mmol) 35 en. kaliumcarbonaat (1.05 mg, 0,76 mmol) in N,N-dimethyl-. formamide (2 ml) werd 3 . uur bij kamertemperatuur en 4 uur bij 50°C geroerd. Water (5 ml) werd toegevoegd en het Λ 028 947" \ 65 mengsel werd geëxtraheerd met diethylether (15 ml x 2 ) . De .gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel (15 ml) en gedroogd (natriumsulfaat). Na verwijdering . van oplosmiddel werd de rest gezuiverd met behulp van pTLC 5 eluerend met hexaan/ethylacetaat (9/1) en leverde 103 mg (87 %) van de titelverbinding: 1H-NMR (CDC13) δ 8,04-8,03 (1H, m) , 7,91-7,87 (1H, m) , 7,59-7,55 (1H, m) , 7,42-7,39 (1H, m) , 7,24-7,18 (1H, m) , 7,02-6,90 (2H, m), 5,53 (2H, s), 3,93 (3H, s).
10 STAP 2. 5-Chloor-2-[(2-chloorfenoxy)methyl]benzoëzuur
Aan éen oplossing van methyl-5-chlöor-2-[(2-chloorfenoxy) methyl]benzóaat (stap 1, 103 mg, 0,33 mmol) in me-15 thanol (4 ml) en tetrahydrofuran (4 ml) werd 2 N natriumhydroxide (1 ml) [toegevoegd] en het mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na verwijdering van oplosmiddel werd de rest verdund met water (5 ml) en werd de oplossing aangezuurd met 2 N chloorwaterstofzuur. Precipi-20 taat werd opgevangen door filtratie, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd en leverde 85 mg (86 %) van de titelverbinding: / XH-NMR (DMSO-de) δ 7,92 (1Ή, br.s), 7,33 (2H, br.s). 7,48- 7,45 (1H, m), 7,35-7,28 (1H, m) , 7,15-7,12 (1H, m) , 7,02- 25 6, 96 (1H, m), 5,52 (2H, s) . Een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 295 (Μ - H)".
STAP 3. tert-Butyl-[(IS)-1-(4-broomfenyl)ethyl]carbamaat 30
Een mengsel van [(IS)-1-(4-broomfenyl)ethyl]amine (10,00 g, 50,0 mmol) en di-tert-butyldicarbonaat (11,45 g, 52,5 mmol), triethylamine (7,66 ml, 55,0 rtunol) in dichloormèthaan (200 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur 35. geroerd. Het mengsel werd verdund met dichloormèthaan (500 ml) en gewassen met 1 M chloorwaterstofzuur (300 ml), ver-' zadigde waterige natriumwaterstof carbonaatoplossing (300 1028 947" « 't 66 ml), en pekel (300 ml) . De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, en onder, verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gewassen met koude hexaan en leverde 14,73 g (98 %) van de titelverbinding als witte vas-5 te stof: .
1H-NMR. (CDCl3) δ 7,47-7,42 (2H,m), 7,18 (2H, d, J = 8,4 ' Hz), 5,30 (2H, br.s), 1,41 (12H, br.s) STAP 4. Methyl-4-{(lS)-l-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-10 ethyl}benzoaat
Een mengsel van tert-butyl-[(lS)-l-(4-broomfenyl)-ethyl]carbamaat (stap 3, 14,73 g, .49,1 mmol), 1,3-bis- (difenylfosfino)propaan (2,03 g, 4,91 mmol), palladium-15 (Il)acetaat (1,10 g, 4,91 mmol), triethylamine (20,5 ml, 147 mmol), N,N-dimethyl£ormamide (120 ml) en methanol (180 ml) werd 16 uur bij 80°C onder koolmonoxideatmosfeer geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund met ether (800 ml) en.gewassen met water (500 ml x 20 3). De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsul faat en drooggedampt· De rest werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromatografie over silicagel eluerend met hexaan/ethylacetaat (5:1) en leverde 12,83 g (94 %) van de ... titelverbinding als.witte vaste stof: 25 1H-NMR (CDC13) δ 8,02-7,99 (2H, m) , 7,37 (2H, d, J = 8,4
Hz), 4,83 (2H, br.s), 3,92 (3H,s), 1,46-1,42 (12H, m) STAP 5. . Methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydro-chloride 30
Methyl-4-{(IS)-l-[(tert-butoxycarbonyljamino]ethyl}-benzoaat (stap 4, 12,83 g, 45,9 mmol) werd behandeld met trifluorazijnzuur (100 ml) en dichloormethaan (100 ml) bij kamertemperatuur gedurende 16 uur.. Na verwijdering van het 35 oplosmiddel werd dé rest verdund met 10 % waterstofchlori-deoplossing in methanol (100 ml). Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest werd gewassen ' .1028947,- 67 .
met ethylacetaat en gaf 9,40 g (95 %) van de titelverbin-.ding.als witte vaste stof: 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,67 (2H, br.s), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,49 (1H, q, J = 6,9 Hz), 5 3,87 (3H, s), 1,53 (3H, d J- = -(5,9 Hz) STAP 6. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(2-chloorfenoxy)-methyl]benzoyl}amino)ethyl]bënzoaat 10 Een mengsel van 5-chloor-2-[(2-chloorfenoxy)methyl]- benzoëzuur (stap 2, 85 mg/ 0,28 inmol), methyl-4-[(IS)-1-.
aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap. 5, 73 mg, 0,34 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-èthylcarbodiimidehydro-chlöride (EDCI) (107 mg, 0,56 mmol), .1-hydroxybenzo-15 triazoolhydraat (HOBT) (76 mg, 0,56 mmol) en triethylamine (117 μΐ, 0,84 mmol) in dichloormethaan (3 ml) werd 19 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water (5 ml) werd toegevoegd en de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacètaat (10 ml x 2) en de ge-20 combineerde organische éxtracten Werden gedroogd (natrium-sulfaat). Na verwijdering van oplosmiddel werd de rest gezuiverd met behulp van pTLC eluerend met hexaan/ethyl-acetaat (2/1) en leverde 105 mg (82 %) van de titelverbin-.ding: 25. 1H-NMR (CDC13) δ 7,90-7,87 (2H, m) , 7,64 (1H, d, J = 2,2
Hz), 7,50-7,31 (5H, m), 7,24-7,18 (1H, m) , 6, 97-6, 87 (3H, m) , 5,36-5,2.5 (1H, m) , 5,06 (2H, dd, J = 19,6, 11,2 Hz), 3,91 (3H, s), 1,27 (3H; d, J = 7,3 Hz); MS (ESI) m/z 45.8 (M + H)+, 456 (Μ - H)".
' 30; STAP 7. 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(2-chloorfenoxy)methyl]- benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
Aan een geroerde oplossing van methyl-4-[(IS)-l-({5-. 35 chloor-2-[ (2-chloorfenoxy)m.ethyl]benzoyl}amino) ethyl]- bënzoaat (stap 6, .407 mg, 1,02 mmol) in methanol (10 ml) werd 2 N natriumhydroxide waterige oplossing (2 ml) toege- 102894¾ • . t 68 ' voegd. Het reactiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens drooggedampt. De rest werd verdeeld tussen ethylacetaat {100 ml) en 2 N chloorwaterstofzuur (100 ml). De organische fase; werd afgescheiden en de wate-5 rige fase werd geëxtraheerd mét ethylacetaat (100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel (50 ml) , gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd. De overblijvende vaste stof wérd omgekristalliseerd uit ethylacetaat en leverde 248 mg (64 %) van de titelverbin-10 ding als witte vaste stof.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,10-9,07 (1H, m) , 7,87-7,84 (2H, m), 7,67-7,59 (3H, m) , 7,48-7, 42 (3H, m) , 7,29-7,23 (1H, m) , 7,03-6, 94 (2H, m), 5,23 (1H, s) , 5,17-5,06 (1H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,0 Hz), ëen piek van COOH werd niet waargeno- 15 men; MS (ESI) m/z 444 (Μ + H)+, 442 (M - H)". . .
VOORBEELD 2 20 4-[(IS)-1-({5-CHLOOR-2-[(3-CHLOORFENOXY)METHYL]BENZOYL)-
AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
O .
25 0,Υν^ΝΐΠ ' H ^ΌΟΟΗ
: : ' ' °P
Cl • 30 STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]benzo-aat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 3-chloorfenol: 1028947- * · 69 1H-NMR (CDCI3)δ 8,02 (1H, d, J .= 2,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,21. (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,00-6,85 (3H, m), 5,44 (2H, s), 3,92 (3H, s).
5 STAP 2. 5-Chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens dè procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 10 1H-NMR (DMSO-d6) 8 7,90-7,89 (1H, m) , 7,70-7,62 (2H, m) , 7,36-7,30 (1H, m), 7,08-6,74 (3H, m), 5,44 (2 H, s), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 295 (M - H)". ' 15 STAP 3. Mêthyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(3-chloorfenoxy)-. . methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(3-20. chloorfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld i) : '. · ^-NMR (CDCI3) 8 7,93-7, 90 (2H, m) , 7,61 (1H, br .s), 7,45- 7,44 (2H, m), 7,33-7,30 (2H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 6,99- 25 6,96 (1H, m), 6,85-6,84 (1H, m), 6,77-6,73 (1H, m), 6,66- 6,63 (1H, m), 5,34-5,23 (1H, m) , 5,02 (2H, s), 3,92 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz); MS (ESI) m/z 458 (M + H)+, 456 (Μ - H)".
30 STAP 4. 4—[(IS)—1—({5-Chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]- benzoyl]amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-35 ({5-chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]- benzoaat (stap 3): 1028941a 70 ^-NMR (DMSO-d6) 6 9, 05-9,02 (1H, m) , 7,82-7,85 (2H, m), 7,61-7,55 (3H, m) , 7,42-7,39 (2H, m) , 7,30-7,24 (1H, m) ,
7,01-6,94 (2H,. m), 6, 83-6,79 (1H, m), 5,17 (2H, s) , 5,15-. 5,05 (1H, m) , 1,42 (3H, d, J = 7,3· Hz), een.piek van COOH
5 werd niet waargenomen. . .
MS (ESI) m/z 444 (M + H)+, 442 (Μ - H)".
VOORBEELD 3 10 4-[(IS)-1-({5-CHLOOR-2-[(4-CHLOORFENOXY)METHYL3 BENZOYL)-
.AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
15 . αΥΥ^Ν^Λ H ^ΌΟΟΗ 20 STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]benzo-aat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in stap 1 van . Voorbeeld 1 uit . methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 4-chloorfenol:.
1H-NMR (CDC13)8 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz) , 7,52 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz) , 7,28-7,22 (2H, m), 6,94-6,88 (2H, m), 5,43 (2H, s), 3,91 (3H, s).
' 3.0 ' STAP 2. 5-Chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure , beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-.35 2-[(4-chloorfénoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 1028947- 71 ^H-NMR (DMSO-de) δ 7,89-7,88 (1H, m), 7,69-7,61 (2H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 7,03-6,97 (2H, m) , 7,03-6,97 (2H, m), 5,42.(2H, s), een piek van COOH werd niet waargenomen.
MS (ESI) m/z 295 (M - H)".
5 . . ' STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-((5-chloor-2-[(4-chloorfenoxy)- methyl3benzoyl}amino)ethyl]benzoaat .
De titelverbinding. werd bereid volgens de procedure 10. beschreven . in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[ (4-chloórfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[(IS)-, 1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1): XH-NMR (CDCI3) δ 7,91-7,88 (2H, m), 7,62 (1H, br.s), 7,44 15 . (2H, br.s) , 7,37-7,19 (4H, m) , 6, 82-6, 74 (2H, m) , 6,67-: . 6,39 (1H, m) , .5,34-5,23 (1H, m) , 5,00 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 1,48 (3H, d, J = 6,8 Hz); MS (ESI) m/z 458 (M +.H)+, 456 (M - H)‘.
20 STAP 4. 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]- benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-. , 25 ({5-chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]- benzoaat (stap 3); 1H-NMR (DMSO-de) δ 9,07-9,04 (1H, m), 7,87-7,84 (2H, m), 7,60-7,54 (3H, m) , 7,48-7,45 (2H, m) , 7,29-7,26 (2H, m) , 6, 87-6, 84 (2H, m), 5,17-5,05 (3H, m) , 1,43 (3H, d, J = 7,0 30 Hz), een piek.van COOH.werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 444 (M + H)+, 442 (Μ - H)".
72 .
* 1 · .·.·.
VOORBEELD 4
4-[(IS)-1-({5-CHLOOR-2-[(4-FLUORFENOXY)METHYL]BENZOYL}-AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
5 “o, STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl3benzo-15 ' aat
De titelverbindirig werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2-(broomethyl)-5-chlöor.benzoaat en 4-fluorfenol: 20 ^H-NMR (CDC13) 5 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,02-6, 89 (4H, m) , 5,42 (2H, s) , 3,91 (3H, s) .
STAP 2. 5-Chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]benzoëzuur 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2^[(4-fluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): ^H-.NMR (DMSO-de) 8 7,90-7,89 (1H, m) , 7,71-7,63 (2H, m) , 30 .7,17-7,10 (2H, m), 7,01-6,96 (2H, m), 5,40 (2H, s) , een piek van COOH werd niet waargenomen.
MS (ESI) m/z 297 (Μ - H)".
1028947:·; 73 STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(4-fluorfenoxy)-methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap 6. van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[.(IS) -1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap. 5 van Voorbeeld 1).: ^H-NMR (CDC13) δ 7,9.1-7,88 (2H, m) , 7,63 (1H, br.s), 7,47- 10 7,40 (2H, m), 7,32-7,29 (2H,m), 6, 99-6, 92 (2H, m) , 6,81- . . 6,75 (3H, m), 5,33-5,23 (1H, m) , 4,98 (2H, s) , 3,92 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz); MS (ESI) m/z 442 (M + H)+, 440 (M - H)‘.
15 STAP 4. 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]- benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-. 20 ({5-chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]- benzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-de) 5 9,07-9,04 (1H, m) , 7,86^7,83 (2H, m) , 7,61-7,54 (3H, m) , 7,49-7,46 (2H, m) , 7,10-7,03 (2H, m) , 6,88-6,82 (2H, m), 5,13-5,05 (3H, m), 1,42 (3H, d, J = 6,8 25 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 428 (M + H)\ 426 (Μ - H)".
1028947“ ' .. 74 VOORBEELD 5
4-[ (IS)-1-({5-CHLOOR-2-[(3-FLUORFENOXY)METHYL]BENZOYL}-AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
5 · ' O .
-
kA, H <^C00H
: ; -V:
F
STAP 1. Methyl^-5-chloor-2-[ (3-fluorfenoxy)methyl3benzo-15 aat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzoaaten 3-fluorfenol: 20 1H-NMR (CDCI3) δ 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), .7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,28-7,19 (1H, m) , 6,78-6, 65 (3H, .m), 5,45 (2H, s) , 3,92 (3H, s) .
. STAP .2. 5-Chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]benzoëzuur 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 1H-NMR (DMS0-d6) δ 7, 91-7,89 (1H, m) , 7,71-7,63 (2H, m) , ·.
30 7/ 38-7,29 (1H, m) , 6, 89-6, 75 (3H, m), 5,44 (2H, s) , een piek van· COOH werd niet waargenomen.
STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(3-fluorfenoxy)-methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat 35· . ·. '
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven' in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[ (3- 1028947“ 75'.
fluorfenóxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld.
. lj Y · 1H-NMR (CDC13)6 7,93-7,90 (2H, m),. 7,61 (1H, br.s), 7,45 5 (2H, . br.s) , 7,33-7,18 (3H, m) , .6, 75-6, 54 (4H, m), 5,31-.
5,26 (1H, m), 5,03 (2H, s), 3,91 (3H, s), 1,48 (3H, d, J. = 7,1 Hz); MS (ESI) m/z 442 (M + H)+. .
10 STAP 4. 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]- benzoyl}antino) ethyl] benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure.
. . beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit. methyl-4-[ (IS)-1-15 ({5-chloor-2-[ (3- fluorfenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,08-9,05 (1H, m), 7,87-7,84 (2H, m), , 7,61-7,55 (3H, m) , 7,49-7,46 (2H, m), 7,31-7,23 (1H, m) , .6,79-6, 67 (3H, m) , 5,20-5,06 (3H, m) , 1,43 (3H, d, J = 7,0 20 Hz), een piek van COOH werd niet Waargenomen; MS (ESI) m/z 428 (M + H)+, 426 (M-H)".
VOORBEELD 6 25 4-[(IS)-1-({5-CHLÖOR-2-[(2-FLUORFENOXY)METHYL]BENZOYL)-
AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
O i ciyV'n n
30 H ^XOOH
STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(2-fluorfënoxy)methyl]benzoaat 35 .
1028947-
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld .1 uit methyl-2- 76 (broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 2-fluorfenol: 1H-NMR (CD-· 013)δ 8,02 (ÏH, 'd, J = 2,4 Hz) , 7,80-7,77 (1H, m) , 7,57- 7,53 (1H m), 7,15-6,89 (4H., m), 5,52 (2H, s), 3,92 (3H, s) .
5 ... ' ' STAP 2. 5-Chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]benzoëzuur
De titelverbinding wérd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-, . 10 2-[(2-fluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,91-7,90 (1H, m), 7,74-7,66 (2H, m), 7,28-7,09 (3H, m) , 7,01-6,93 (1H, m) ,. 5,49 (2H, s) , een piek van COOH werd niet waargenomen.
15 ’ STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(2—fluorfenoxy)- methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(2-20 fluorfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) enmethyl-4-[(lS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld . 1) : ..
1H-NMR (CDC13)δ 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, br.s), 7,42 (2H, br.s), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11-6,89 (5H, 25 m) , 5,35-5,24 (1H, m), 5,15-5,05 (2H, s) , 3,91 (3H, s) , 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz) ; MS (ESI) m/z 442 (M + H)+. , STAP 4. 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(2-fluorfenoxy)methyl]- · 30 benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(lS)-l-({5-chlöor-2-[(2-flüorfenoxy)methyl]benzoylJamino)ethyl]- 35 benzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-de) δ 9,11-9,08 (1H, m) , 7,86-7,83 (2H, m) , .
7,64-7,57 (3H, m) , 7,49-7,46 (2H, m), 7,25-7,17 (1H, m) , 1028947- 77 7,11-7,03 (2H, m), 6,98-6,90 (1H, m), 5,21-5,05 (3H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,0 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 428 (M + H)\ 426 (M - H)“.
5 VOORBEELD 7
4-[(1S)-1-({5-CHLOOR-2-[(2,3-DlFLUORFENOXY)METHYL]-BENZOYL}AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
10 O .
; “tXsxu.
F
STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(2,3-difluorfenoxy)methyl]-20 benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 2,3-difluorfenol: 25 ^H-NMR (CDC13)5 8, 03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H ,dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,02-6, 92 (1H, : m), 6,84-6,75 (2H,m), 5,53 (2H, s), 3,93 (3H, s).
STAP 2. 5-Chloor-2-[(2,3-difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur 30
De titelvërbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-[(2,3-difluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,92-7,91 (1H, m) , 7,74-7,65 (2H, m) , 35 7,19-7,10 (1H, m) , 7,06-6, 97 (2H, m) , 5,53 (2H, s), een piek van COOH werd niet waargenomen.
MS (ESI) m/z 297 (Μ - H)".
1028947- 78 « ' STAP 3/ Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(2,3-difluor-, fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat 5 De . titélverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(2,3-difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-.[(IS)-l-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) 10 1H-NMR (CDC13) δ 7,94-7,91 (2H,m), 7,59 (1H, br.s), 7,45 (2H, br.s) , 7,39-7,35 (2H, m) , 7,00-6, 64 (4H, m) , 5,35- 5,24 (1H, m) , 5,18-5,08 (2H, m) , 3,91 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,1 Hz)'; MS (ESI) m/z. 4 42. (M + H) + .
15 STAP 4. 4-[(IS)-1-({5-Chlóor-2-[(2,3-difluorfenoxy)- methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1— ({5-chloor-2-[(2,3-difluorfënoxy)methyl]benzoyl}amino)-ethyl]benzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-de) δ 9,10-9,07 (1H, m), 7,85-7,82 (2H, m) , 7,63 (3H, br.s), 7,47-7,44 (2H, m) , 7,09-6, 90 (3H, m) , 25 5,30-5,05 (3H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,0 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 446 (M + H)+, 44.4 (M - H)‘.
11028947' 79 VOORBEELD 8 4-[(IS)-1-({5-CHLOOR-2-[(2,4-DIFLUORFENOXY)METHYL]-BENZOYL1AMINO)ETHYL]BENZOËZUÜR 5 O i ^‘'C^TOcooh :10 : :. °¾ .
STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(2,4-difluorfenoxy)methyl]-15 benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2- (broomethyl)-5-chloorbenzoaat eri 2, 4-difluorfenól: 20 XH-NMR (CDCI3) δ 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,78-7,75 (1H, m) , 7,01-6,73 (3H, m) , 5,48 (2H, s), 3,92 (3H, s).
STAP 2. 5-Chloor-2-[(2,4-difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur 25 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-.[ (2,4-difluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 1H^-NMR (DMSO-de) δ 7,91-7,90 (1H, m), 7,74-7, 65 (2H, m) , .. 7,36-7,27 (1H, m) , 7,24-7,15 (1H, m) , 7,06-6,97 (1H, m) , 30 .5,47 (2H, s), een piek van CÖOH werd niet waargenomen.
MS (ESI) m/z 297 (M-H)'.
STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-((5-chloor-2-[(2,4-difluor-fenoxy)methyl3benzoyl}amino)ethyl]benzoaat 35 102894¾
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap. 6 van Voorbeeld 1 uit . 5-chloor-2-[(2,4- . 80 .
difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Vpor-beeld 1): . ^H-NMR. (CDC13) δ. 7,94-7,91 (2H, m),7,61 (1H, br.s), 7,42 5 (2H, br.s) , 7,39-7,36 (2H, m) , 6, 93-6,73 (4H, m), 5,35- .5,25 (1H, m), 5,07 (2H, s) , 3,91 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,9 Hz) ; .
MS (ESI) m/z 460 (M + H)+.
10 . STAP 4. 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(2,4-difluorfenoxy)- methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid . volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-15 ({5-chloor-2-[(2,4-difluorfenoxy)methyl]benzoyl}amino)- ethyl]benzoaat (stap 3): XH-NMR (DMSO-de) . δ 9,10-9, 07 (1H, m) , 7,85-7,82 (2H, m) , 7,59 (3H, br.s), 7,48-7,45 (2H> m) , 7,30-7,21 (1H, m) , 7,12-7,03 (1H, m), 6, 98-6, 90 (1H, m), 5,26-5,05 (3H, m), 20 1,43 (3H, d, J = 7,0 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 446 (M + H)+, 444 (Μ - H)".
1028947T
. 81 V
5 '· VOORBEELD 9
4-[(IS)-1-({5-CHLOOR-2-[(2, 5-DIFLUORFENOXY)METHYL]-BENZOYL}AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
O 1 clïV'NVi H S^cooh 10 7 : STAP 1. MethyI-5-chlöor-2-[(2,5-difluorfenoxy)methyl]- 15 benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 2,5-difluorfenol: 20 1H-NMR (CDC13) δ 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz) , 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz) , 7,10-7,01 (1H, m) , 6, 80-6,73 (1H, m) , 6, 65-6,57 (1H, m), 5,50 (2H, s), 3,93 (3H, s).
25 STAP 2. 5-Chloor-2-[(2,5-difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-[(2,5-difluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 30 /H-NMR (DMSO-de) δ 7,89-7,88 (1H, m) , 7,71-7,62 (2H, m), 7,31-7,23 (1H, m), 7,15-7,09 (1H, m), 6,82-6,75 (1H, m), 5,48 (2H, s), een piek van COOH werd niet waargenomen.
1028947- 82 . - STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(2,5-difluor-fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat . De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(2,5-difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap. 2) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) : 1H-NMR (CDC13)δ 7, 95-7,92 (2H, m) , 7,59 (1H, br.s), 7,48- 10 7,42 (2H, m) , 7,39-7,36 (2H, m), 7,05-6, 96 (1H, m), 6,72- 6,58 (3H, m), 5,36-5,25 (1H, m), 5,14-5,04 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,1 Hz); MS (ESI) m/z 460 (M + H)+.
15 STAP 4. 4-[(lS)-l-({5-Chloor-2-[(2,5-difluorfenoxy)- methyl]benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-20 ((5-chloor-2-[(2,5-difluorfenoxy)methyl]benzoyl)amino)- ethyl]benzoaat (stap 3): 1H-NMR ,(DMSO-d6) δ 9,11-9,09 (1H, m) , 7,84-7,81 (2H, m) , 7,60 (3H, br.s), 7,48-7,45 (2H, m) , 7,30-7,20 (1H, m) , : 7,09-7,01 (1H, m) , 6, 80-6,72 (1H, m) , 5,23. (2H, s), 1,43 25 (3H, d, J = 7,0 Hz), een.piek van COOH werd niet waargeno- men; MS (ESI), m/z 446 (M + H)+, 444 (Μ - H)".
1028947“ ' 83 VOORBEELD 10 ... 4-[(IS)-1-({5-CHLOOR-2-[(2, 6-DIFLUORFENOXY)METHYL]- BENZOYL)AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR 5 O i clY^NTl .
Hp V^COOH
10 ^ ; - STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(2,6-difluorfenoxy)methyl]-15 benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2- (broomethyl)-5-chioorbehzoaat en 2,6-difluorfenol: 20. 1H-NMR (CDC13)6 7,99 (1H, d, J = .2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd,. J = 8,4, 2,3 Hz), 7,03-6,84 (3H, m), 5,55 (2H, s), 3,90 (3H, s).
STAP 2. 5-Chloor-2-[(2,6-difluorfehoxy)methyl]benzoëzuur . 25
De titelverbinding werd bereid volgéns de procedure . beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2- [ (2,6-difluorfenoxy)methyl]bénzoaat (stap 1).:.
1H-NMR: · (DMSO-d6) δ 7,88-7,87 (1H, m) , 7,77-7,69 (2H, m) , - 30 7,16-7,12 ..(3H, m) , 5,53 (2H, s) , een piëk van COOH werd niet waargenomen.
STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(2,6-difluor-fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat 35' 1028947-
De titelverbinding werd bereid . volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(2,6- • ·#·.'-. ...
; 84 difluörfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap . 2) en methyl-4-[(IS)-l-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voor-' beeld 1): ^H-NMR (CDCI3) 5 8 / 03-8,00 (2H, m), 7, 65-7,64 (1H, m) , 7,49-5 7,46 (2H, m), 7,34-7,21 (4H, m), 7,03-6,85 (2H, m) , 5,42- .
5,18 (3H, m), 3,91 (3H, s), 1,61 (3H, d, J =6,9 Hz); MS (ESI) m/z 460 (M + H)+.
STAP 4. 4-[(IS)—1—({5-Chloor-2-[(2,6-difluorfenoxy)- 10 methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit.methyl-4-[(IS) -1-({5-chloor-2-[(2,6-difluorfénoxy)methyl]benzoyl)amino)-15 ethyl]benzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-de) δ 9, 06-9,04 (1H, m) 7,89-7,86 (2H, m), 7,69-7,59 (3H, m), 7,49-7,46 (2H, m) , 7,13-7,09 (3H, m) , ' 5,33-5,23; (2H, m) , 5,15-5,05 (1H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; . 20 MS (ESI) m/z 446 (M + H)+, 444 (Μ - H)'. .
1028947“ 85./ VOORBEELD 11 . 4-[ (IS)-1-({5-CHLOOR-2- [ (3,4-DIFLUORFENOXY)METHYL]- BENZOYL}AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR • 5 °a': STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(3,4-difluorfenoxy)methyl]-15 benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzbaat en 3,4-difluorfenol: 20 XH-NMR (CDC13) 5 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,66 (1H,. d, J = 8,4 Hz) , 7,53 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,13-7,02 (1H, m) , .6, 85-6, 77 (1H, m) , 5,41 (2H, s) , 3,92 (3H, s) .
STAP 2. 5-Chloor-2-[(3,4-diflüorfenoxy)methyl]benzoëzuur 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure . beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-: 2-[ (3,4-difluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): . 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,88-7,87 (1H, m) , 7,69-7,61 (2H, m) , 30 7,40-7,30 (1H, m) , 7,16-7,08 (1H, m) , 6, 82-6,77 (1H, m) , ...5,59 (2H, s), een piek van COOH werd niet waargenomen.
... STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(3,4-difluor-fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat 35 /'..
1028947- ;:i/
De titelverbinding werd bereid . volgens de procedure 'beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2- [ (3,4- 86 difluörfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[ (IS)-1-^aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) : 1H-NMR (CDC13) δ 7,93-7,90 (2H, m), 7,59 (1H, br.s), 7,45- 5 7,44 (2H, m), 7,36-7,32 (2H, m) ,. 7,09-6, 99 (1H, m) , 6,68- ; 6,60 (1H, m), 6, 58-6, 50 (2H, m), 5,34-5,24 (1H, m), 5,04- 4,95 (2H, m), 3,92 (3H, s) , 1,52 (3H, d, J =6,9 Hz); MS (ESI) m/z 460 (M + H)+.
10 STAP 4. 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(3,4-difluorfenoxy)- methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld.1 uit methyl-4-[(IS)-1-15 .({5-chloor-2--[(3,4-difluorfehöxy)methyl]benzoyl}amino)-ethyl]benzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9, 08-9, 05 (1H, m) , 7,87-7,82 (2H, m) , 7,57 (3H, br.s), 7,48-7,45 (2H, m), 7,35-7,23 (1H, m) , 6, 98-6, 90 (1H, m) , 6, 68-6, 64 (1H, m) , 5,16-5,06 (3H, m) , 20 1, 43 (3H, d, J = 6,8 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 446 (M + H)+, 444 (M-H)'.
1 028947*) 5 VOORBEELD 12 87
4-[(IS)-l-({5-CHLOOR-2-[(3,5-DIFLU0RFEN0XY)METHYL]-BENZOYL}AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
O I
V
F
STAP 1. Methyl-5-chloor-2-[(3,5-difluorfenoxy)methyl]-15 benzoaat ·.
De titelverbinding.werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld .1 uit methyl-2-(broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 3,5-difluorfenol: .20 ^H-NMR (CDC13) δ 8,04-8,03 (1H,, m) , 7,66-7,63 (1H, m) , 7,56- 7,52 (1H, m) , 6,59-6,40 (3H, m) , 5,43 (2H, s) , 3,92 (3H, s) .
STAP 2. 5-Chloor-2-[(3,5-difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur 25- .
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-[(3,5-difluorfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7, 69-7,60 (2H, 30 . m) , 6,84-6,74 (3H, m) , 5,42 (2H, s), een piek. van COOH .
werd niet waargenomen.
' STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(3,5-difluor-. fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat 35 1 028947."
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in .stap '6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(3,5- 1 - t % 88 difluorfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[(lS)-l-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) : 1H-NMR (CDC13) δ 7,93-7, 93 (2H, m) , -7,57 (1H, br.s), 7,45- 5 7,44 (2H, m), 7,37.-7,34 (2H, m) , 6, 49-6, 33 (4H, m) , 5, 35- 5,24 (1H, m), 5,04 (2H, s), 3,92 (3H, s) , 1,52 (3H, d, J = 6, 9 Hz) MS (ESI) m/z 460 (M + H)+.
10 .STAP 4. 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(3,5-difluorfenoxy)- methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De. titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-15 ((5-chloor-2-[(3,5-difluorfenoxy)methyl]benzoyl}amino)- ethyl]benzoaat (stap 3): XH-NMR (DMSO-dg) δ 9,09-9,06 (1H, m), 7,86-7,83 (2H, m) , 7,58 (3H, br.s), 7,49-7,46 (2H, m), 6,80-6,71 (1H, m), 6,64-6,57 (2H, m), 5,22-5,05 (3H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,0 20. Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 446 (M + H)+, 444. (Μ - H)'.
1028947- VOORBEELD 13 89 :
4-[(IS)-l-({5-CHLOOR-2-[(4-METHYLFENOXY)METHYL]BENZOYL}-AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR
5 ' O ,
kA, H ’^AcOOH
. 10 ’ STAP 1. Methyl-5-chloór-2-i(4-methylfenoxy)methyl]-15 benzoaat
De titelverbindirig werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2- (broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 4-methylfenol: 20 1H-NMR (CDCl3)5 8,00 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (lH, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,10-7,07 (2H, m), 6,89-6, 85 (2H, m), 5,43 (2H, s), 3,92 (3H, s) , 2,29 (3H, s) .
25 STAP 2. 5-Chloor-2-[(4-methylfenoxy)methyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap. 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-[(4-methylfenoxy)methyl]benzoaat (stap 1): 30 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,85 (lH, m), 7,65-7,59 (2H, m) , 7,09- 7,06 (2H, m), 6,85-6,82 (2H, m), 5,37 (2H, s), een piek van COOH werd niet waargenomen.
102894^3 • 90 STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(4-methylfenoxy)-methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure . 5 beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[ (4- methylfenoxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) : 1H-NMR (CDCI3) δ 7,89-7,86 (2H, m) , 7,68 (1H, br.s), 7,45- . 10 7,39 (2H,m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,10-7,07 (2H, m), 7,01- 6,99 (1H, m) , 6,78-6,75 (2H, m), 5,33-5,22 (1H, m) , 5,02- . 4,93 (2H, m), 3,91 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,42 (3Ή, d, J = 6, 9 Hz) ; MS (ESI) m/z 438 (M + H)+, 436 (Μ - H) 15 STAP 4. 4-[(lS)-l-({5-Chloor-2-[(4-methylfenoxy)methyl3-benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid, volgens de procedure 20 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(4-methylfenoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]-benzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,07-9, 04 (1H, m) , 7,86-7,83 (2H, m) , 7,60-7,53 (3H,m), 7,49-7,46 (2H, m), 7,05-7,02 (2H, m), 25 .6,74-6,71 (2H, m), 5,15-5,03 (3H, m) , 2,22 (3H s), 1,43 (3H, d, J-= 7,3 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 424 (M + H)+, 422 (M - H)“.
1028947* VOORBEELD 14’ 91
4- { (IS)-1- [ (5-CHLOOR-2- { ['(5-FLUORPYRIDIN-3-YL) OXY]METHYL}-BENZOYL)AMINO]ETHYL)BENZOËZUUR
' 5 ' O .
c,rr^NVi «vA, Η ‘Ά-'ΟΟΟΗ 10 °ΊΠΓΡ
. N
STAP 1. Methyl-5-chloor-2-{[(5-fluorpyridin-3-yl)oxy]-15 methyl}benzoaat. .
Aart een oplossing van 3-fluor-5-hydroxypyridine (34 mg, 0,30 mmol). in dimethylformamide (3 ml) werd natriumhy-dride (60 % dispersieirt minerale olie, .12 mg, 0,30 mmol) 20 bij 0°C toegevoegd en het mengsel .werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd methyl-2-.. (broommethyl)-5-chloorbenzoaat (100 mg, 0,4 mmol) in dime-. thylformamide toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur, geroerd. Het mengsel werd ge-25 blust met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd. gewassen met pekel, gedroogd boven natri-umsulfaat en drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van f.lashkolomchromatografie over silicagel en leverde 47 mg (53 %) van de·titelverbinding: 30 1H-NMR (CDC13)δ 8,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,10-7,00 (1H, m) , 5,51 (2H, s), 3,93 (3H, s).
1028947.“ ,.·/:' 92 STAP 2. 5-Chloor-2-{[(5-fluorpyridin-3-yl)oxy3 methyl)-benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5. beschreven in stap 2 van.Voorbeeld'1 uit methyl-5-chloor- 2- {[ (5-fluorpyridin-3-yl)oxy]methylJbenzoaat (stap 1). De titelverbinding werd in de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt: .
MS (ESI) m/z 280 (Μ - H)'. ïo " · ' STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-[(5-chloor-2-{[(5-fluorpyridin- 3- yl) oxy]methyl}benzoyl)amino]ethyljbenzoaat
De titélverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-{ [ (5-fluorpyridin-3-yl)oxy]methyl}benzoëzuur (stap 2) en methyl-4- [(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1): . 1H-NMR (CDC13)5 8,18-8,10 (2H, m) , 7,95 (2H, d, J = 8,3 20 Hz) , 7,60-7,43 (3H, m) , 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 . (1H, dt, J = 10,0, 2,4 Hz), 6, 49-6,42 (1H, m) , 5,37-5,22 (1H, m) , 5,16 (2H, s) , 3,92 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,0 Hz) ; MS (ESI) m/z 443 (M + H)+.
25 STAP 4. 4-[(IS)-l-[(5-Chloor-2-{[(5-fluorpvridin-3-yl)- oxy]methyl}benzoyl)amino]ethyl)benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure -30 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-[(5-chlöor-2-{[(5-fluorpyridin-3-yl)oxy]methylJbenzoyl)-amino]ethylJbenzoaat. (stap 3): ^H-NMR (DMSO-de) δ 9,10 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 8,23-8,09 (2H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,47 (2H, 35 d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,28 (1H, m), 5,25 (2H, s), 5,10 (1H, dq, J = 8,1, 6,9 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,9 Hz) ; .
MS .(ESI) m/z 429 (M + H) + , 427 (M - H)“.
1028947- ’' . VOORBEELD 15 .
93 .
4-{(IS)-1-[(5-CHLOOR-2-{[(5-CHLOORPYRIDIN-3-YL)OXY]-.5 METHYL}BENZOYL)AMINO]ETHYL}BENZOËZUUR
O i ciyVnVi
10 VS H V^COOH
Yyc'
N
15 STAP 1. Methyl.-5-chloor-2-{[(5-chloorpyridin-3-yl)oxy]-methyl}benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in . stap .-.1. van Voorbeeld 1 uit methyl-2-20 (broommethyl)-5-chloorbenzoaat en 3-chloor-5-hydroxy-- pyridine:
Sh-NMR (CDC13) δ 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J =2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,35-7,25 (1H, m), 25 5,50 (2H, s), 3,92 (3H, s).
STAP 2. 5-Chloor-2-{[(5-chloorpyridin-3-yl)oxy]methyl}- benzoëzuur 30. De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-{[(5-chlöorpyridin-3-yl)oxy]methylJbenzoaat (stap 1) : MS . (ESI) m/z 296 (Μ - H)'.
1028947*5 94 STAP 3. Methyl-4-[(IS)-1-[(5-chloor-2-{[(5-chloor-. pyridin-3-yl)oxy]methyl)benzoyl)amino]ethyl}benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-{[(5-chloorpyridin-3-yl)oxy]methyl}benzoëzuur (stap 2) en methyl-4-[ (IS)-1-aminoethyl] benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1): .
1H-NMR (CDC13) δ 8,23-8,15 (2H, m) , 7,95 (2H, d, J = 8,3 10 Hz), 7,57-7,54 (1H, m), 7,48 (2H, s) , 7,38 2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (lH, t, J « 2,2 Hz), 6,45-6, 35 (1H, m) , 5,35-5,22 (1H, m), 5,15 (2H, s), 3,92 (3H, s) , 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz); MS (ESI) m/z 459 (M + H)+.
15 STAP 4. 4-[(IS)-1-[(5-Chloor-2-{[(5-chloorpyridin-3-yl)- oxy]methyl)benzoyl)amino]ethyl}benzöëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-[(5-chloor-2-{[(5-chloorpyridin-3-yl)oxy]methyl)benzoyl)-amino]ethylJbenzoaat (stap 3): 1H-NMR (DMSO-d6) $ 9,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,23-8,15 (2H, . m) , 7,8.4 (2H, d, J = 8,2 Hz),. 7,60 (3H, br.s), 7,50-7,40 .25 (3H, m) , 5, 34-5,20 (2H, m) , 5,19-5,00 (1H, m) , 1,43 (3H, d, J = 6,9 Hz); ' MS (ESI) m/z 445 (M + H)+, 443 (M - H)“.
1028941-; VOORBEELD 16 95 . 4-[(1S) —1— ({5-CHLOOR-2-[(CYCLOPENTYLOXY)METHYL]BENZOYL}-AMINO)ETHYL]BENZOËZUUR 5 O .
“yvV’vs
H S'^COOH
10 V °Ί0 STAP 1. 5-Chloor-2-[ (cyclopentyloxy)methyl] benzoëzuur --.3.5
Een mengsel van methyl-2-(broommethyl)-5-chloorbenzo-aat (200 mg, 0,80 mmol) , cyclopentanol (379 mg, 4,4 mmol) en kalium-tert-butoxide (448 mg, 4,0 mmol) in tetrahydro-furan (8 ml) werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 20 mengsel werd aangezuürd met 2 N chloorwaterstofzuur en het zure waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat.
De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven natriumsulfaat en drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromatografie over silicagel elue-25 rend met hexaan/ethylacetaat (1/1) en leverde 100 mg (4 9 %) van de titelverbinding: 1H-NMR (CDCI3) δ 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz) , 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 4,78 (2H, s) , 4,15-4,05 (1H, m), 1,90-1,50 (8H, m); 30 MS (ESI) m/z 253 (M - H)‘.
STAP 2. Methyl-4-{(lS)-l-({5-chloor-2-[(cyclopentyloxy)-methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat 35 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(cyclopentyloxy)methyl]benzoëzuur (stap 2) en methyl-4- ! 1028947* ; 96 [(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) : XH-NMR (DMSO-d6) δ 8,17-8,07 (1H, m) , 8,03 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,1 Hz),. 7,47 (2H, d, J - 8,4 Hz), 5 7,38 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,45-5,30 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,44 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,98-3,87 (4H,m), 1,80-1,40 (11H, m); MS (ESI) m/z 416 (M + H)+, 414 (Μ - H)".
10 STAP 3. 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(cyclopentyloxy)methyl]- benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(cyclopentyloxy)methyl]benzoylJamino)ethyl]-benzoaat (stap 2): 1H-NMR (DMSÓ-d6) δ 8,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 7,9 Hz) , 7,60-7,40 (5H, m) , 5,22-5,04 (1H, m), 4,42 (2H, 20 s), 3,90-3,80 (1H, br), 1,70-1,35 (11H, m); MS (ESI) m/z 402 (M + H)+, 400 (M - H)“.
102894¾ VOORBEELD 17 ' 97 ·.
4- ( (1S) -1 { [5-CHLOOR-2-(ISOBUTOXYMETHYL) BENZOYL] AMINO} -... ETHYL). BENZOË ZUUR 5 O i citVnVi
vS H ^COOH
°v ..
10 HgCT'CHa STAP 1. 5-Chloor-2-(isobutoxymethyl)benzoëzuur 15
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 16 uit methyl-2-.. (broommethy.l).-5-chloorbenzoaat en 2-methylpropan-l-ol: . XH-NMR (CDC13)6 8,05 . (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 20 8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,82 (2H, s), 3,36 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,05-1,88 (1H, m), 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz); MS (ESI) m/z 241 (Μ - H) 25 STAP 2. Methyl-4-((lS)-l-{[5-chloor-2-(isobutoxymethyl)-benzoyl]amino)ethyl)benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 5 van. . Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-30 (isobutoxymethyl)benzoëzuur (stap 1) en·'methyl-4-[(IS)-1-: aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1): MS (ESI) m/z 404 (M + H)+, 402 (Μ - H)".
Ί02894Ζ3 ' · 98 .STAP 3. 4-((IS)-l-{[5-chloor-2-(isobutoxymethyl)- benzoyl]amino}ethyl)benzoëzuur.
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit niethyl-4-( (IS)-1-. { [5-chlobr-2-(isobutoxymethyl)benzoyl] amino}ethyl)benzoaat (stap 2) : ^H-NMR (DMSO-d6) δ 8,97 (1H, d, J = .8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,55-7,45 (5H, m),5,12 (1H, dq, J = 8,1, 7,0 10 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,09 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,80-1,65 (1H, m) , 1,44 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,82 (6H, d, J = 6,8 Hz); MS (ESI) m/z 390 (M + H)+, 388 (Μ - H) 15 VOORBEELD 18 ' 4-{(IS)-1-[ ({5-CHLOOR-2-[(4-CHLOORFENOXY)METHYL]PYRIDIN-3- YDCARBONYL) AMINO 1ETHYL) BENZOËZUUR ..
20 '>5r.
• 25 ' STAP 1. 3-Chloor£uro[3,4-b]pyridin-5(7H)-on 30 Een mengsel van ruw methyl-5-chloor-2-methylnicoti- naat-l-oxide (Organic. letters, 2001, 3, 209, 2,29 nunol) en trifluorazijnzuur (453 μΐ, 3,21 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd en 1 uur verwarmd tot 45°C. Het mengsel werd verdeeld tussen verza-35 digde waterige natriumwaterstöfcarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (50 ml). De organische laag werd gewassen met pekel. "(5.0 mij, gedroogd (natriumsulf aat) en drooggedampt.
7 02894¾ 99
De rest werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromato-grafie over silicagel .eluerend met hexaan/ethylacetaat (1/1) en léverde 225 mg van de titelverbinding. · 1H-NMR (CDC13)6 8,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = . 5 2,0 Hz) , 5,34. (2H, s) .
STAP 2. 5-Chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]nicotinezuur
Een mengsel . van 3-chloorfuro[3,4-b]pyridin-5(7H)-on 10 (stap 1, 110 mg, 0,65 mmöl) . en 4-chloorfenol (416 mg, 3,24 mmol) werd onder N2 tot 130°C verwarmd, vervolgens werd natriummethoxide (28 % methanoloplossing, 250 -mg, 1,30 mmol) druppelsgewijs bij 130°C aan het mengsel toegevoegd.
. Het méngsel werd 4 uur bij dezelfde temperatuur verwarmd.
15 Na afkoelen werd aan het mengsel 10 .% waterig citroenzuur toe.gevoegd en werd hét mengsel geëxtraheerd met ethylace-. taat. De extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flash-kolomchromatografie over silicagel en leverde 113 mg van 20 de titelverbinding: MS (ESI) m/z 298 (M + H)+, 296 (Μ - H)".
STAP 3. Methyl-4^{(IS)-1-[({5-chloor-2-[(4-chloorfenoxy) methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoaat 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]nicotinezuur (stap 2) en methyl-4-((IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voor-30 beeld 1) : MS (ESI) m/z 459 (M + H)+, 457 (M - H)“.
STAP 4 . 4-{ (IS) -1- [·( {5-Chloor-2- [ (4-chloorfenoxy) - methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoëzuur 35
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure . beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-{(IS)-1- 1028947- # , . .
100 [({5-chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]pyridin-3-yl}-carbonyl)amino] ethyl }.benzoaat (stap 3): XH-NMR (DMSO-de) δ 9,17 (1H, d, J"= 7,5 Hz), 8,72 (1H, s), .
8,08 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (2H, d, J = 5 7,9 Hz) , 7,26 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,5
Hz), 5,23 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,18 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,13-5,15 (lH,m), 1,41 (3H, d, J =7,3 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)+, 443 (Μ - H)'.
10 VOORBEELD 19
4-((IS)-l-{[5-CHLOOR-2-({3-[(METHYLAMINO)CARBONYLIFENOXY)-METHYL)BENZOYL]AMINO}ETHYL)BENZOËZÜÜR
15 o .
°o 20 .cr>r
'· H
STAP 1. Methyl-5-chloor-2-({3-[(methylamino)carbonyl]-fenoxy}methyl)benzoaat 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 1 uit methyl-2^ (broomethyl)-5-chloorbenzoaat en 3-hydroxy-N-methyl-benzamide (WO 2003018566): 30 XH-NMR (CDC13) δ 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,43-7,29 (3H, m), 7,12-7,08 (lH, m), 5,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,01 (3H, d, J = 4,9 Hz), een piek van NH werd niet waargenomen; 35 MS (ESI) m/z 334 (M + H)+.
/ 1023947," : ; L_______ 101 STAP 2. 5-Chloor-2-((3-[(méthylamino)carbonyl]fenoxy}-methyl)benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-({3-[(méthylamino)carbonyl]fenoxy}methyl)benzoaat (stap !): 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,43-8,41 (1H, m) , 7,89 (1H, br.s), . 7,70-7, 63 : (2H, -m) , 7,42-7,33 (3H, m) , 7,12-7,09 (1H, m),. .10 5,45 (2H, s) , 2,75 (3H, d, J = 4,5 Hz), een piek van COOH . werd. niet waargenomen; . .
MS (ESI) m/z 320 (M + H)+, 318 (Μ - H)- STAP 3. Methyl-4-((IS)-1-{[5-chloor-2-({3 —[(methylami-15 no)carbonyl]fenoxy}methyl)benzoyl]amino}ethyl)benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld. 1 uit 5-chloor-2-(ΟΙ (méthylamino) carbonyl] f enoxy Jmethylj benzoëzuur (stap 2) 20 en methyl-[(IS)-1-aminoethyl]benzöaathydrochloride (stap 3 van Voorbeeld 1): 1H-NMR (CDC13)6 9,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,40-8,39 (1H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,61-7,54 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42-7,38 (2H, m) , 7,30 (1H, t, J * 7,8 , 25 Hz), 6, 97-6, 94 (1H, m) , 5,21-5,04 (3H, m), 3,81 (3H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,41 (3H, d, J = 7,1 Hz); MS (ESI) m/z 481 (M + H)+, 479 (Μ - H)'.
STAP 4. 4-((IS)-1-{[5-Chloor-2-((3-[(méthylamino)- 30 carbonyl]fenoxy}methy1)benzoy1]amino}ethyi)benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-((IS)-1-{[5-chloor-2-({3-[(méthylamino)carbonyl]fenoxyJméthyl)-35 benzoyl]amino)ethyl)benzoaat (stap 3): ^H-NMR (DMSO-d6) δ 8,97-8,94 (1H, m), 8,31-8,29 (1H, m) , 7,76-7,73 (2H, m) , 7,47-7,14 (8H, m) , 6, 89-6,84 (1H, m) , 1028947- : 102 5,08-4,94 (3H, m), 2,65 (3H, Ö, J = 4,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 7,0 Hz), een piek van COOH werd niet waargenomen; MS (ESI) m/z 467 (M + H)+, 465 (M-H)".
5 VOORBEELD 20
. 4-{(lS)-l-[({5-CHLOOR-2-C(3-CHLOORFENOXY)METHYL]PYRIDIN-3-: YL)CARBONYL)AMINO]ETHYL}BENZOËZUUR
" 10 "·· 0 .
“ΥΥ*™ ML ~
1 H >^COOH
is °^a' STAP 1. 5-Chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]nicotinezuur 20 . De titelverbinding werd berèid volgens de procedure, beschreven in stap 2 van Voorbèeld 18 uit 3-chloor-furo[3,4-b]pyridin-5(7H)-on (Organic letters, 2001, 3, .209) en 3-chloorfenol: MS (ESI) m/z 2.98 (M + H)+, 296 (Μ - H)'.
25 STAP 2. Methyl-4-{(lS)-l-[({5-chloor-2-[(3-chloor-fenoxy)methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 30. beschreven in stap 3 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]nicotinezuur (stap 1) en methyl-4-, (. (IS) -1-aminoethyl] benzoaathydrochloride (stap 5 van Voor-, beeld T) MS (ESI) m/z 459 (M + H)\ 457 (M-H)'.
' 35 :.·. STAP 3. 4-{ (IS) -1-[ ({5-Chloor-2- [ (3-chloorfenoxy) - methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoëzuur I028947- • .
103
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 3 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-{(IS)-1-[({5-chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]pyridin-3-yl)-.5 carbonyl)amino]ethyl}benzoaat (stap 2): ^-NMR (DMSO-dö). δ 9,16 (1H, d, J =8,9 Hz), 8,73 (1H, s) , 8,09 (1H, s) , 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 7,45 (2H, d, J = 8,1,Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93 (ÏH, s), 6,85-6,75 (1H, m), 5,29-5,22 (2H, m), 10 5,20-5,00 (1H, m), 1,42 (3H, d, J= 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)+, 443 (Μ - H)_.
VOORBEELD 21 \ 15 4-{(lS)-l-[({2 —[(4-CHLOORFENOXY)METHYL]-5-FLUORPYRIDIN-3-
YL}CARBONYL)AMINO]ETHYL}BENZOËZUUR
' 20 . FÏ^«VX
η a^CX)2H ^CI
25 r STAP 1. Methyl-2-chloor-5-fluornicotinaat
Aan een oplossing van 2-chloor-5-fluornicotinezuur (5,2 g, 30 mmol) in methanol (20 ml) werd geconcentreerd 30 zwavelzuur (0,5 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd 30 uur bij koken onder terugvloeikoeling geroerd. Het reactiemengsel werd .· afgekóeld tot 0°C en 0,5 N natriumhy-droxideoplossing werd aan hèt mengsel toègevoegd. Het geheel werd geëxtraheerd met diethylether. De organische fa-35 se werd gewassen met pekel, gedroogd (natriumsülfaat) en geconcentreerd en leverde 3,2 g (25 %) van de titelverbin-’ding: 1028947Λ : io4 .
1H-NMR (CDC13) δ 8,41 (ÏH, d, J = 3,0 Hz), 7,93 (ÏH, dd, J = 3,0, 7,6 Hz), 3,98 (3H, s) .
STAP 2. Methyl-5-fluor-2-methylnicotinaat '5 .
Een mengsel van methyl-2-chloor-5-fluornicotinaat (1,15 g, 7,91 inmol) , tetrakis (difenylfosfine) palladium (914 mg, 0,79 mmol), methylboronzuur (521 mg, 8,70 mmol) en kaliumcarbonaat (3,28 g, 23,7 mmol) in 1,4-dioxaan (20 10 ml) werd 20 uur onder stikstofatmosfeer verwarmd tot 110°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag celite (Celite (handelsmerk) (diatomeeënaarde)Y en het filtraat werd geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromatografie over silicagel elue- 15. rerid met hexaan/ethylacetaat (20/1) tot 4/1 en leverde 936 mg (64 %) van de titelverbinding: 1H-NMR (CDC13)6 8,49 (1H, d, J = 3,0 Hz) , 7,93 (1H, dd, J = 3,0 8,7 Hz), 3,94 (3H, s), 2,81 (3H, s).
20 STAP 3. Methyl-5-fluor-2-methylnicotinaat-l-oxide
Aan een gekoelde (0°C) oplossing van methyl-5-fluor-2-methylnicotinaat (stap 2, 936 mg, 5,53 mmol) in di- chloormethaan . (100 ml) werd 3-chloorbenzeencarboperoxozuur .25 (2,38 g, 13,8 mmol) .toegevoegd en de reactiesuspensie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust door de toevoeging van verzadigde natri-umthiosulfaatoplossing en verzadigde natriumbicarbonaatop-lossing werd toegevoegd. Het gehele mengsel werd geëxtra-30 heerd met dichloormethaan. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en leverde 1,12 ge (kwant.) titelverbinding: 1H-NMR (CDCI3) δ 8,40-8,03 (ÏH, m), 7,52 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 3,96 (3H, s), 2,73 (3H, s).
35 ,·.· 102894¾ ’ f' 105 STAP 4. 3-Fluorfuro[3/4-b]pyridin-5(7H)-on Dé titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld· 18 uit 'methyl-5-fluor-5 2-methylnicotinaat-l-oxide (stap 3).: XH-NMR (CDC13) δ 8,80-8,74 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 6,6 Hz), 5,35 (2H, s).
STAP 5. 2-[(4-Chloorfenoxy)methyl[-5-fluornicotinezuur 10
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 18 uit 3-fluörfuro[3,4-b]pyridin-5(7H)-on (stap 4) en 4-chloorfenol: MS (ESI) m/z 282 (M + H)+, 280 (M - H)‘.
15 STAP 6. Methyl-4-{(IS)-1-[((2-[(4-Chloorfenoxy)methyl]- 5-fluorpyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl)benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 2-[(4-^chloor-fenoxy)methyl[-5-fluornicotinezuur (stap1 5) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) : 1H-NMR (CDCI3) δ 8,54 (1H, d, J = 3,0 Hz) , 7,90. (2H, d, J = 25 8,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,8, 8,2 Hz), 7,35-7,20 (5H, m), 6,83 (2H, d, J= 9,1 Hz), 5,36-5,23 (1H, m), 5,17 (1H, d, J =10,1 Hz), 5,12 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,93 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,9 Hz). .
30 STAP 7. 4-{(lS)-l-[({2-[(4-Chloorfenoxy)methyl]-5-fluor- pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-{(IS)-1-35 [{{2-[(4-Chloorfenoxy)methyl]-5-fluorpyridin-3-yl}-carbonyl)amino]ethylJbenzoaat (stap 6): 1028947.· ,· 106 .
1H-NMR (CDC13)6 8,55 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 2,9, 8,1 Hz), 7,38-7,20 (5H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 5,36-5,25 (1H, ra), 5,22-5,10 (2H, m), 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz); .
5 MS (ESI) m/z 429 (M + H)+, 427 (M - H)\ VOORBEELD 22 .
. 4- ( (IS)-1-[(5-CHLOOR-2-{[(5-CHLOORPYRIDIN-2-YL) (METHYL)-
. 10 AMINO]METHYL)BENZOYL)AMINO]ETHYL}BENZOËZUUR
π> H ^C02H
15; >Nó ci 20 STAP 1. Methyl-5-chloor-2-{[(5-chloorpyridin-2-yl)-(methyl)araino]methyl}benzoaat
Aan een suspensie van natriumhydride (60 % dispersie in minerale olie, 46 mg, 1,1 mmol) in tetrahydrofuran (4 25 ml) werd 5-chloor-N-methylpyridin-2-amine (128 mg, 1,14 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd : en 30 min geroerd. Aan het mengsel werd methyl-2-(broommethylj-5-ohloorbenzoaat (250 mg, 0,95 mmol) in te-., trahydrofuran (5 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd en 8 30 uur bij 80°G geroerd. Na afkoelén tot kamertemperatuur werd aan het mengsel water toegevoegd en werd dit geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van flashkolómchromatografie over silica-35 gel eluerend met hexaan/ethylacetaat (10/1) om 102 mg (33 %) van de titelverbinding te leveren: 1028947“ 107 • t ^-NMR (CDC13)6 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7,42-7,33 (2H, m) , 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,07 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,11 (3H, s) .
5 STAP 2. 5-Chloor-2-{[(5-chloorpyridin-2-yl)(methyl)-amino]methyl}benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 10 beschreven in stap 2 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-' 2-{[(5-chloorpyridin-2-yl)(methyl)amino]methylJbenzoaat .(stap 1) :/·· 1H-NMR (CDC13)8 .8,02-7,97 (1H, m) , 7,93-7,89 (1H, m), 7,46 ..
(1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4, 8,3 Hz), 15 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (1H, d, .J = 9,2 Hz), 4,98- 4,89 (2H, br.s), 3,29 (3H, s).
STAP 3. Methyl-4-{(IS)-1-[(5-chloor-2-{[(5-chloor-pyridin-2-yl)(methyl)amino]methyl}benzoyl)amino]ethyl}-20 benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-{[(5-chloorpyridin-2-yl)(methyl)amino]methylJbenzoëzuur (stap 25 ' 2) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1): XH-NMR (CüCl3) δ 8,19 (1Ή, d, J = 7,8 Hz) , 8,02 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz) , 7,49 (1H, d, J = 2,1
Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J =2,6, 9,1 30 Hz), 7,27 (1H, dd, J =2,1, 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,2
Hz), 6,48 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,42-5,27 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,69 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,92 (3H, s) , 3,20 (3H, s) , 1,60 (3H, d, J = 6,9 Hz) .
102894¾ ; 108 STAP 4. 4-((IS)-1-[(5-Chloor-2-{[(5-chl6orpyridin-2-yl)- (methyl)amino]methyl)benzoyl)amino]ethyl}benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-{(IS)-1-[(5-chloor-2-{[(5-chlöorpyridin-2-yl)(methyl)amino]-methyl}benzoyl)amino]ethyljbenzoaat (stap 3): 1H-NMR (CDC13)δ 8,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54-7,44 (3H, m), 7,41 10 (1H, dd, J =2,6, 9,1 Hz), 7,31-7,25 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 9,1 Hz) , 5,43-5,30 (1H, m) , 4,84 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,71 (1H, d, J = 16,5-Hz), 3,21 (3H, s), 1,61 (3H, d, J = 6,9 Hz); MS (ESI) m/z 458 (M + H)+, 456 (Μ - H)".
15 VOORBEELD 23 ; 4-{(IS)-({5-CHLOOR-2-[(CYCLOHEXYLMETHOXY)METHYL]BENZOYL)- AMINO) ETHYL}BENZOËZÜUR .· 20 STAP 1. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(cyclohexyl-30 methoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]benzoaat
Aan een oplossing van kalium-tert-butoxide (533 mg, , 4,75. inmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd cyclohexylme- thanol (594 mg, 5,20. mmol) in tetrahydrofuran (2,5 ml), 35 methyl-2-(broommèthyl)-5-chloorbenzoaat (250 mg, 0,95 mmol) in tetrahydrofuran (2,5 ml) bij 0°C toegevoegd. Het. reactiemengsel werd 2 uur bij' kamertemperatuur geroerd. De 1028947- 109 resulterende oplossing werd aangezuurd met 2 N chloorwa-terstöfzuuroplossing (pH ongeveer 2) bij 0°C. Deze werd geëxtraheerd met dichloormethaan, de organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en 5 leverden 302 mg ruw 5-chloor-2-[(cyclohexylmethoxy)-methyl]benzoëzuur. Dit carbonzuur werd omgezet in 132 mg (31 %) van de titelverbinding volgens de procedure be schreven in stap 5 van Voorbeeld 1: 1H-NMR (CDC13) δ 8,13-8,03 (1H, m) , 8,03 (2H, J = 8,2 Hz), 10 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J =2,2, 8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,48- 5,29 (1H, m), 4,51 (1H, d, J =11,5 Hz), 4,44 (1Ή, d, J = 11,5 Hz), 3,91 ;(3H, s), 3,26-3,10 (2H, m), 1,75-1,54 (6H, m) , 1,59 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,50-1,35 (1H, m), 1,23-1,05 15 (2H, m), 0,93-0,73 (2H, m).
STAP 2. 4-{(IS)-({5-Chloor-2-[(cyclohexylmethoxy)- mëthyl]benzoyl}amino)ethyl}benzoëzuur 20 De titelverbinding werd beréid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-.[ (cyclohexylmethoxy) methyl] benzoyl.) amino)-ethyl]benzoaat (stap 1): 1H-NMR (CDC13) δ 8,14 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,09 (2H, d, J = 25 8,2 Hz) , 7,83 (1H, d, J> 2,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2
Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,3, 8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,1
Hz), 5,48-5,33 (1H, m) , 4,53 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,46 (1H, d, J = 11,5 Hz) , 3,29-3,12 (2H, m) , 1,74-1, 58 (6H, m), 1,61 (3H, d, J = -6,9 Hz), 1,53-1,33 (1H, m) , 1,26-1,08 30 (2H, m), 0, 93-0, 78 (2H, m) ; MS (ESI) m/z 458 (M + H)+, 456 (Μ - H)".
1028947,” ' 110 VOORBEELD 24
4- {(IS)-1-({5-CHLOOR-2-[ (2,2-DIMETHYLPROPOXY) METHYL]-BENZOYL}AMINO)ETHYL}BENZOËZUUR
- 5 . ' : O 1 10 % STAP 1. Methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(2,2-dimethyl-15 propoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoaat
De titelverbinding wérd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van.Voorbeeld 23 uit 2-(broomethyl)- 5- chloorbenzoaat via 5-chloor-2-[{2,2-dimethylpropoxy)-20 methyl]benzoëzuur als een tussenpróduct: 1H-NMR (CDC13) 8 8,12-8,00 (1H, m) , 8,03 (2H, d, J = 8,4
Hz) , 7,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,48, (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,3, 8,1 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5, 46-5, 33 (1H, m) , 4,53 (2H, s) , 3,91 {3H, s) , 3,10 (1H, . 25 d, J = 8, 6 Hz) , 3,03 (1H, d, J = · 8,6 Hz) , 1,59. (3H, d, J = ·.. 7,1 Hz) , 0,84 (9H, s) . ; STAP 2. 4-{(IS)-1-({5-chloor-2-[(2,2-dimethylpropoxy)- methyl]benzoyl}amino)ethyl}benzoëzuur .
30
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-[(IS)-1-({5-chloor-2-[(2,2-dimethylpropoxy)methyl]benzoyl)amino)-ethyl]benzoaat (stap 1): 35 1H-NMR (CDCI3) δ 8,13-8,05 . (3H, m , 7,84 (1H, d, J = 2,2
Hz) , 7,51 (2H, ' d, J. = .8-,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 :
Hz) , 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 5, 49-5, 34 . (1H, m), 4,55 VV;^:-i:028B4'ZiSy^ » * 111 (2H, s), 3,11 (1H, d, J - 8,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 1,61 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,84 (9H, s); MS (ESI) m/z 404 (M + H)+, 402 (Μ - H)".
5 VOORBEELD 25 .
4-{(lS)-l-[(5-CHLOOR-2-{[(5-FLUORPYRIDIN-2-YL)(METHYL)-AMINO]METHYL}BENZOYL)AMINO]ETHYL}BENZOËZUUR
: 10
O I
iA, h lJvC00H
H3CNY^|
nA
15 STAP 1. 5-Fluor-N-methylpyridin-2-amine 20 Aan een suspensie van natriümhydride (60 % dispersie in minerale olie, .. 1.1.7».8 mg, 4,91 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml) werd een oplossing van 5-fluorpyridin-2-amine (500 mg, 4,4,6 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd en . het reactiemengsel werd 30 min bij 25. 40°C geroerd. Vervolgens werd aan het reactiemengsel me thyl jodide (696,9 mg,. 4,91 mmol) bij -40°C toegevoegd en het resulterende mengsel liet men gedurende de nacht onder roeren staan bij kamertemperatuur. De reactie werd geblust door dë toevoeging van water en het gehele mengsel, werd 30 geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromatogra-fie over silicagel eluerend met hexaan/ethylacetaat (.4/1) en leverde. 129 mg (23 %) van de titelverbinding: 35 iH-NMR (CDC13)5 7,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,28-7,17 (1H, m) , 6,34 (1H, dd, J = 3,5, 9,1 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,1 Hz) .
1028947“ 112 STAP 2. Methyl-5-chlo6r-2-{[(5-fluórpyridin-2-yl)-(methyl)amino]methyl}benzoaat 5 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 1 van Voorbeeld 22 uit methyl-2-(broom-ethyl-5-chloorbenzoaat en 5-fluor-N-methylpyridin-2-amine (stap 1): 1H-NMR (CDC13) δ 8,00 (1H, d, J = 3,3 Hz) , 7,99 (1H, d, J = 10. 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,25-7,16 (1H, m) , 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 3,3, 9,2 Hz), 5,05 (2H, s), 3,90 (3H, s),3,11 (3H, s).
STAP 3., Methyl-4-{ (IS) -1- [) 5-chloor-2-{ [ (5-fluorpyridin- 15 2-yl)(methyl)amino]methyl}benzoyl)amino]ethyl}benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 en 6 van Voorbeeld 1 uit methyl-5-chloor-2-{ [ (5-fluo.rpyridin^2-yl) (methyl) amino]methyl}-20 benzoaat (stap 2) via 5-chloör-2-{[(5-fluorpyridin-2-yl)(methyl)amino]methylJbenzoëzuur als een tussenproduct: 1H-NMR (CDCI3)δ 8,32 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,71 (1H,· d, J = 2,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0
Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31-7,19 (2H, m) , 7,1.6 25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J> 3,3, 9,4 Hz), 5,43- 5,25 (1H, m), 4,78 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3,90 (3H, s), 3,17 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 7,2 :'i Hz) .
30 STAP 4. 4-{(lS)-l-r(5-Chloor-2-{Γ(5-fluorpvridin-2-vl)- (methyl)amino]methyl}benzoyl)amino]ethyl}benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap .7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-{(IS)-1-35 [)5-chloor-2-{[(5-fluorpyridin-2-yl)(methyl)amino]methyl)- benzoyl)amino]ethyl}benzoaat (stap 3):: 1028947“ 113 1H-NMR (CDCI3) 8 8,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,06 (2H,d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, d, J =2,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2
Hz), 7,47 (2H, dd, J = 8,3 Hz), 7,33-7,21 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 3,3, 9,4 Hz), 5,42-5 5,32 (1H, ra) , 4,80 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,69 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,19 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 442 (M + H)\ 440 (Μ - H)".
VOORBEELD 26 10
4-{(IS)-1-[({5-CHLOOR-2-[(3-FLUORFENOXY)METHYL]PYRIDIN-3-YL}CARBONYL)AMINO]ETHYL}BENZOËZUUR
. 15 - o .
;°ρ·: f 2° STAP 1. Ethyl-2,5-dichloornicotinaat
Aan èen oplossing van 2,5-dichloornicotinezuur (30 g, 25 0, 16 mol) in tolueen (100 ml) werd ethanol (50 ml) en ge concentreerd zwavelzuur (1 ml) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 3 dagen onder roeren verwarmd tot 130°C. Vervolgens werd. het reactiemengsel afgekoeld en in verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gegoten. Het gehele mengsel 30 werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd (natriumsulfaat), en geconcentreerd en leverde 34 g (kwant.) titèlverbinding: XH-NMR (CDC13)6 8,4 8 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,44 (2H, dd, J = 7,1, 14,3 Hz),1,42 (3H, t, J = 35 7,1 Hz).
702894¾ ' ; , ·. 114 / . . STAP 2. Ethyl-5--chloor-2~methylnicotinaat
Een mengsel van ethyl-2,5-dichloornicotinaat (stap 1, 10 g, 0,045 molj , tetrakis(trifenylfosfine)palladium (5,2 5 g, 4,5 mmol), trimethylboroxine (5,65 g, 0,045 mmol) en kaliumcarbonaat (18,66 g, 0,16 mmol) in 1,4-dioxaan (dat 10 % water bevat, 100. ml) werd 7 uur onder stikstofatmos-feer onder terugvloeikoeling igekookt. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatüur en in water gegoten. 10 Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten werden, gedroogd boven natriumsul-faat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp . van flashkolomchromatografie over silicagel eluerend met . . hexaan/ethylacetaat (50/1 tot 20/1). en leverde 3,41 g (38 15 .%) van de titelverbinding: 1H-NMR (CDC13) δ 8,57 (1H, d J = 2,5 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,39 (2H, dd, J = 7,1, 14,2 Hz), 2,81 (3H, s) , 1.41 (3H, t, J = 7,1 Hz) .
20 STAP 3. Ethyl-5-chloor-2-methylnicotinaat-l-oxide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven instap 3 van Voorbeeld 21 uit ethyl-5-chloor-2-^methylnicotinaat (stap 2): 25 1H-NMR (CDCI3) δ 8,50 (1H, d, J =1,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,42 (2H, dd, J = 7,1, 14,2 Hz), 2,75 (3H, s) , 1.41 (3H, t, J = 7,1 Hz).
STAP 4. Ethyl-5-chloor-2-(hydroxymethyl)nicotinaat 30 . ··.
Aan een oplossing van ethyl-5-chloor-2-methylnicoti-naat-l-oxide (stap 3, 4,1. g, 19 mmol) in dichloormethaan (100 ml) werd trifluormethaanazijnzuuranhydride (4 ml) bij kamertemperatuur toe.gevoegd en het reactiemengsel werd 3 35 dagen geroerd. Aan het reactiemengsel werd 2 N chloorwa-terstofzuuroplossing (30 ml) onder roeren toegevoegd. Na 30 min.werd het gehele mengsel geëxtraheerd met dichloor- 1028947.“ 9 115 methaan. De organische fase werd gewassen met water en pe-. kei, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromatogra-fie over silicagel eluerend met .hexaan/ethylacetaat (20/1 5. . tot 4/1) en leverde 840 mg (20 %) van de titelverbinding: 1H-NMR (CDCI3) δ 8,69 (lH,d, J = 2,3 Hz) , 8,34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5,06 (2H, s), 4,42 (2H, dd, J « 7,1, 14,9 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz).
10 STAP 5. Ethyl-5-chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]nicoti-: ' naat
Aan een mengsel van ethyl-5-chloor-2-(hydroxymethyl)— nicotinaat (stap 4, 340 mg, 1,59 mmol), 3-fluorfenyl (325 15. mg, 2,90 mmol) en trifenylfosfine (761 mg, 2,9 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd 40 % oplossing van diethyla-zodicarboxylaat in tolueen (506 mg, 2,9 mmol) toegevoegd en het reactiemèngsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. ..Aan het reactiemengsel werd water toegevoegd en het 20 gehele mengsel werd geëxtraheerd met. ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en droog-gedampt. De rest werd gezuiverd met.behulp van flashkolom-chromatografie over silicagel eluerend mét hexaan/ethyl-.acetaat (4/1) en leverde. 300 mg (56 %) van de titelverbin-. 25 ding: . ^H-NMR (CDC13)ö 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7,27-7,15 (1H, m) , 6, 80-6,63 (3H, m) , 5,49 (2H, -.,8),-4,37 (2H, dd, J = 7,1, 14,2 Hz) / 1,33 (3H, t, J = 7,1 ; hz) .. . .
30 STAP 6. 5-Chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]nicotinezuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit ethyl-5-chloor-2-35 [ (3-fluorfenoxy.)methyl] nicotinaat (stap 5): MS (ESI) m/z 282.(M + H)+, 280 (M - H)‘.
1028947- 116 STAP 7. Methyl-4-{ (I'S) -1- [ ({5-chloor-2- [ (3-fluorfenoxy) -methyl]pyrldin-3-yl)carbonyl)amino]ethyl}benzoaat Dé. titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap. 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]nicotinezuur (stap 6) en methyl-4-[(IS)-1-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voorbeeld 1) : 1H-NMR. (CDC13)8 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 10 2,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34-7,14 (4H, m) , 6, 76-6, 65 (2H, m) , 6, 65-6,56 (1H, m) , 5,34-5,20 (1H, m) , 5,17 (1H, d, J =, 10,5 Hz) ,..5,12 (1H, d, J = 10,5 -Hz) , 3,91 (3H,.s), 1,47 (3H, d, J =7,0 Hz).
15 STAP 8. 4-{(lS)-l-[({5-Chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]-pyridin-3-Yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-{(1S)-20 10-[({5-chloor-2-t(3-fluorfenoxy)methyl]pyridin-3-yl}-carbonyl)amino]ethyl}benzoaat (stap 7): ^H-NMR (DMSO-d6)6'9,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,73 (1H, d, -J =2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J =8,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 15,8 25 Hz) , 6,83-6,60 (3H, m) , 5,24 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,18 . (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,16-5,03 (1H, m), 1,41 (3H, d, J = 7,0 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M + H)+, 427 (M - H)‘.
1028947- 117 VOORBEELD 27 4-{(lS)-l-[({5-CHLOOR-2-[(4-FLUORFENOXY)METHYL]PYRIDIN-3-YL}CARBONYL)AMINO]ETHYL}BENZOEZUUR -5 .
V °Ï^CW 7 / ··: °0, STAP 1, 5-Chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]nicotinezuur .
15
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 2 van Voorbeeld 18 uit 3-chloor-furo[3,4-b]pyridin-5(7H)-on (stap 1 van Voorbeeld 18) en . 4-fluorfenol: · 20 ^H-NMR (CDCI3)δ 8,73-8,62 (1H, brs) , 8,30-8,19 (1H, brs) , 6,98-6,80 (4H, m), 5,47 (2H, s).
STAP 2. Methyl-4-{(IS)-1-[({5-chloor-2-[(4-fluorfenoxy)- methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoaat 25 ;·
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in stap 6 van Voorbeeld 1 uit 5-chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]nicotinezuur (stap 1) en methyl-4-[(IS)-l-aminoethyl]benzoaathydrochloride (stap 5 van Voor-30 beeld 1) : 1H-NMR (CDCI3)6 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,27 (3H, m) , 7,02-6,91 (2H, m , 6, 87-6,78 (2H, m) , 5,34-5,22 (1H, m) , 5,14 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,10 (lH,d, J = 10,1 Hz), 3,92 35 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz).
1028947,” .118 STAP 3 . 4-{ (IS) -1- [ ({5-Chloor-2- [ (4^-fluorfenoxy)methyl] - pyridin-3-yl.}carbonyl) amino]ethyl)benzoëzuur
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in stap 7 van Voorbeeld 1 uit methyl-4-{(1S)-1-[,({5-chloor-2-[ (4-fluorfenoxy)methyl]pyridin-3-yl)-carbonyl)amino]ethyl}benzoaat (stap 2): 1H-NMR (CDC13)ö 8,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97. (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,40-7,28 (3H, m) , 10 7,03-6,94 (2H,m), 6,92-6,83 (2H,m), 5,37-5,24 <2H, m), 5,17 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,12 (1H, d, J = 10,3 Hz), 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M + H)+, 427 (M - H)“.
15 Experimenteel voorbeeld cAMP-Assay in menselijke EP^-transfectant werden uitgevoerd met behulp van de hierboven beschreven werkwijze.
De resultaten van deze onderzoeken worden samengevat in 20 Tabel 1.
Tabel 1. Resultaten van cAMP-assay in menselijke EP4- transfectant _· " __
Verbinding cAMP
IC50 . . · .····. ·· . - ' -____ (nM) VOORBEELD 1; 4-[ (IS)-1-(. {5-Chloor-2- [ (2-chloor- 19 fenoxy) methyl jbenzoyl} amino) ethyl jbenzoëzuur_,___
Voorbeeld 2; 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(3-chloor- 11 fenoxy) methyl] benzoyl) amino) ethyl Ibenzoëzuur____ VOORBEELD 3/ 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(4-chloor- 7,5.
fènoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur _____ VOORBEELD 4; 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(4-fluor- . 15 fenoxy) methyl] benzoyl) amino) ethyl] benzoëzuur _-__
Voorbeeld 5; 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(3-fluor- 2,3 fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur 1028947- 119 VOORBEELD 6; 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(2-fluor- 30 . fenoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur - .___ . VOORBEELD 7; 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(2,3-difluor- 15 fenoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur__ VOORBEELD 8; 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(2,4-difluor- 17 fenoxy)methyl]benzoyl}amino) ethyl]benzoëzuur__- VOORBEELD 9; 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(2,5-difluor- 41 fenoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur ______ VOORBEELD 10; 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(2,6-difluor- 24 fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur _'___ VOORBEELD 11; 4-[(IS)-l-((5-Chloor-2-[(3,4-difluor- 16 fenoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur___ VOORBEELD 12; 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(3,5-difluor- 22 . fenoxy)methyl]benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur___ VOORBEELD 13; 4-[(lS)-1-((5-Chloor-2-[(4-methyl- 8,3 fenoxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl)benzoëzuur__· VOORBEELD 14; 4-{(IS)-1-[(5-Chloor-2-{[(5-fluor- 380 pyridin-3-yl)oxy]methyl}benzoyl)amino]ethyl}- benzoëzuur - _' ___ ' VOORBEELD 15; 4-{ (IS)-1-[(5-Chloor-2-{((5-chloor- 160 pyridin-3-yl)oxy]methyl}benzoyl)amino]ethyl}- . benzoëzuur . . _ · ·____ VOORBEELD 16; 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(cyclopentyl- 470 oxy)methyl]benzoyl)amino) ethyl]benzoëzuur___ VOORBEELD 17; 4-((IS)-l-{[5-Chloor-2-(isobutoxy- 180 methyl) benzoyl ] amino} ethyl) benzoëzuur _ .____ VOORBEELD 18; 4-{(IS)-1-[((5-Chloor-2-[(4-chloor- 22 fenoxy)methyl]pyridin-3-yl)carbonyl)amino]ethyl}- benzoëzuur _. .___ : VOORBEELD 19; 4-((IS)-1-{[5-Chloor-2-({3-[(methylami- 220 no) carbonyl] fenoxy·}methyl)benzoyl] amino)ethyl)- benzoëzuur _ : .
VOORBEELD 20; 4-{(IS) -1-[({5-Chloor-2-[(3-chloor- 17 fenoxy)methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}-benzoëzuur 1028947,* ' 120 VOORBEELD 21; 4-{(IS)—1—[({2-[(4-Chloorfenoxy)- 48 mèthyl]-5-flüorpyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}- benzoëzuur___ VOORBEELD 22; 4-((IS)-1-[(5-Chloor-2-{[(5-chloor- 68 pyridin-2-yl)(methyl)amino]methyl)benzoyl)amino]- ethyl}benzoëzuur ___ VOORBEELD 23; 4-{(IS)-({5-Chloor-2-[(cyclohexyl- 10 methoxy)methyl]benzoyl}amino) ethyl] benzoëzuur__ VOORBEELD 24; 4-{(IS)-1-({5-chloor-2-[(2,2-di- 120 methylpropóxy)methyl]benzoyl)amino)ethyl}benzoëzuur__ VOORBEELD 25; 4-{(IS)-l-[(5-Chloor-2-{[(5-fluor- 230 pyridin-2-yl) (methyl) amino]methyl)benzoyl) amino] ethyl}benzoëzuur ___. .
VOORBEELD 26; 4-{(IS)-1-[({5-Chloor-2-[(3-fluor- .56 . fenoxy)methyl]pyridin-3-yl)carbonyl)amino]ethyl}-benzoëzuur __ VOORBEELD 27; 4-{(IS)-1-[({5-Chloor-2-[(4-fluor- 91 fenoxy)methyl]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}-benzoëzuur . _ · _ __. · - IC50: de concentratie van de afzonderlijke verbinding vereist om de hoeveelheid ligand met 50 % te verminderen.
1028947“

Claims (14)

1. Verbinding roet de formule (I): A H ' ^^C02H 10 y>r1 . V . : . : '··.. (I) .'· waarbij X -CH- of een stikstofatoom voorstelt;
15 Y -NR4, een zuurstofatoom of een zwavelatoom voor stelt; R4 een waterstofatoom of een alkylgroep mét. 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt; Z een waterstofatoom of een halogeeriatoom voor stelt ;
20 R1 een.alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd door een alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen; een cycloalkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd door een alkylgroep 25 met 1 tot 3 koolstofatomen; een. fenylgroep eventueel gesubstitueerd door één of meer substituenten a; of een groep Het1 eventueel gesubstitueerd door één of meer substituenten a, voorstelt; Het1 een: heterocyclische groep met 4 tot 7 ringatomen, 30 welke hetzij 1 tot 4 ringstikstofheteroatomen hetzij 0. tot 2 . stikstofringheteroatomen en 1 zuurstof- of 1 . zwavelringheteröatoom bevat, voorsteit; R2 en R3 onafhankelijk een waterstofatoom of een. alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstellen; of . 35 R2- en R3-groepen samen een alkyleenketen met 3 tot 6 koolstofatomen vormen; en 1028947 η - * 122' genoemde substituent α wordt gekozen uit de groep be-. staande uit halogeenatomen, alkylgroepen met 1 tot 4 . . koolstofatomen, halogeenalkylgroepen met .1 tot 4 koolstofatomen, hydroxygroepen, alkoxygroepen met 1 5 tot 4 koolstofatomen, halogeenalkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, cyanogroepen, hydroxyalkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxyalkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen in alkoxy- en alkylgroepen, alkylsulfonylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, al-’ 10 kanoylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen, alkenyl- groepen.' met 2 tot 4 koolstofatomen, alkynylgroepen met 2 tot 4 koolstofatomen, alkylthiogroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, nitrogroepen, aminogroepén, mono- of di-alkylaminogroepen met 1 tot 4 koolstofato- •15 men, aminosulf onylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met ... 1 tot 4 koolstofatomen, alkylsulfonylaminogroepen met 1 tot · 4 koolstofatomen, cycloalkylgroepen met 3 tot 7 . . koolstofatomen en een mono- of di-alkylaminocarbonyl-groepen met 1 tot 6 koolstofatomen; 20: of een farmaceutisch aanvaardbare ester van een der- gelijke verbinding; . of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij: 25. een stikstofatoom voorstelt.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij X -CH- voorstelt. . 30 4. Verbinding volgens één dér conclusies 1 tot 3, waar- bii . - Y NR4 of een zuurstofatoom voorstelt; en R4 een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt . 35 :
5. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot 4, waar- : bij ft · · ‘ Λ ti .*.· \ • · · 123 Y een zuurstofatoom voorstelt.
6. Verbinding .volgens één. der conclusies 1 tot 5, waar- .::. . bij 5. een halogeenato.om voorstelt.
7. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot 6, waar- bij · ’; . ' . R1 een alkylgroep met 1 tot 6 koolstof at omen; een cy-, 1Ó . cloalkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen, een fenyl- groep eventueel gesubstitueerd, door één of meer sub- ' . stituenten <x; of een groep Het1 eventueel gesubstitu-. . eerd door één of meer substituenten a, voorstelt.; Het1 een heterocyclische groep met 5 tot 6 ringatomen . 15 voorstelt welke hetzij 1 tot 2 ringstikstofheteroato-; men hetzij 0 tot 2 stikstof ringheteroatomen en 1 ; zuurstof of 1 zwavelringheteroatoom bevat; genoemde substituenten α worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen,.alkylgroepen met. 1 tot;, 20. koolstofatomen, halogeenalkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, hydroxygroepen, alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeenalkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, cyanogroepen, . hydroxyalkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxyalkylgroepen met .1 25 tot 4 koolstofatomen in alkoxy- en alkylgroepen, alkylsulfonylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen en alkanoylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen. , 8 . Verbinding volgens .één der conclusies. 1 · tot 7, waar-, ·. · 30 : bij . R1 een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een cy-cloalkylgroep met 4 tot 6 koolstofatomen, een fenyl-. groep, een pyridylgroep, een oxazolylgroep, een pyra-zolylgroep, een thiazolylgroep, een tetrahydrofura-35 nylgroep of een tetrahydropyranylgroep voorstelt; . genoemde fenylgroep, pyridylgroep, oxazolylgroep, py-. razolylgroep, thiazolylgroep, . tet.rahydrofuranylgroep 124 · • * % * *r ' · · • en tetrahydropyranylgroep waarnaar wordt . verwezen in . de definities van R1 ongesubstitueerd zijn of zijn gesubstitueerd door ten minste één substituent gekozen uit de groep bestaande uit substituenten a; 5 genoemde substituenten a worden gekozen uit de groep bestaande .uit halogeênatomen, alkylgroepen met 1 tot 2 koolstofatomen en cyanogroepen. 9.· Verbinding volgens één der conclusies 1.tot 8, waar- 10 ..bij . R1 een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 2 groepen onafhankelijk gekozen ..uit een fluoratoom, een chlooratoom en een. methylgroep, voorstelt. ,15. 10. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot 9, waar- bij ' : '· '.·/ R2 en R3 onafhankelijk een waterstofatoom of een alky-lgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstellen.
11. Verbinding.volgens één der conclusies 1 tot . 10, waar- ; bij R2 een waterstofatoom voorstelt; en R3 een methylgroep voorstelt. 25 12.; Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit: 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(4-chloorfenoxy)methyl]-benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[(IS)-1-({5-Chlöor-2-[(4-methylfenoxy)methyl]-benzoyl)amino)ethyl)benzoëzuur; 30 4-r[(lS)-l-({5-Chloör-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]- benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[ (IS)-1-({5-Chloor-2-[(4-fluorfenoxy)methyl]-benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 4-((IS)-1-({5-Chloor-2-[(2,3-difluorfenoxy)methyl]-35 benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[ (IS)-1-((5-Chloor-2-[(3,4-difluorfenoxy)methyl]-benzoyl)amino)ethyl]benzoëzuur; - Η Λ ' 125- - ... 4-[ (IS)-1-.((5-Chloor-2-[ (2, 4-difluorfenoxy)methyl] - , " benzoyl) amino). ethyl] benzoëzuur; ';· 4-[(IS)-1-[({5-Chloor-2-[(3-chloorfenoxy)methyl]-pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoëzuur; 5 4 - [ (IS) -1- ({5-Chiloor-2- [ (2-chloorfenoxy)methyl]- benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[ (IS)-1-({5-Chl.oor-2-[ (3,5-difluorfenoxy) methyl] -benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 4-[ (IS)-l-.[ ({5-Chloor-2-[ (4.-chloorfenoxy)methyl]-10 pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl)benzoëzuur; 4-[(IS)-1-((5-Chloor-2-[(3-fluorfenoxy)methyl]-benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; . - . 4-[(IS)-1-({5-Chloor-2-[(2,6-difluorfenoxy)methyl]-benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; 15 . 4-[ (IS)-1-({5-Chloor-2-[(2-fluorfenoxy)methyl]- benzoyl J.amino) ethyl] benzoëzuur; 4-[(IS)—1—{{5-Chloor-2-[[2,5-difluorfenoxy)methyl]-. : benzoyl}amino)ethyl]benzoëzuur; en 4-[ (IS) -1- [ ((2- [ {4-chIoorfenoxy):methyl] 5-fluor-20 pyridin-3-yl}carbonyl)amino]ethyl}benzoëzuur; of een farmaceutisch aanvaardbare ester van. een dergelijke, verbinding; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
13. Farmaceutisch preparaat, dat een verbinding volgens één der conclusies 1 tot 12, of een farmaceutisch aanvaardbare ester van een dergelijke verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een geschikte farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. 30. ·
14. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van ziek- · tetoestanden gemedieerd door prostaglandine, bij. een zoogdierpatiënt, welke omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, volgens één der. . 35 conclusies 1 tot. 12, of een .farmaceutisch aanvaardba re, ester van een dergelijke verbinding, of., een-.farma- η ** ceutisch aanvaardbaar zout daarvan,, en een geschikte farmaceutisch aanvaardbare drager.
15. Toepassing van een verbinding volgens één der conclu-5 sies 1 tot 12, of een farmaceutisch aanvaardbare es ter van een dergelijke verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, als een geneesmiddel.
16. Toepassing van een verbinding volgens één der conclu sies 1 tot 12, of een farmaceutisch aanvaardbare ester van een dergelijke verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziektetoe-15 standen gemedieerd door prostaglandine bij een zoog- dierpatiënt.
17. Combinatie van een verbinding met de formule (I), volgens één der conclusies 1 tot 12, en een ander 20 farmacologisch actief middel. 1028947
NL1028947A 2004-05-04 2005-05-03 Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen. NL1028947C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56808804P 2004-05-04 2004-05-04
US56808804 2004-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028947A1 NL1028947A1 (nl) 2005-11-07
NL1028947C2 true NL1028947C2 (nl) 2006-04-10

Family

ID=34982397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028947A NL1028947C2 (nl) 2004-05-04 2005-05-03 Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7534914B2 (nl)
EP (1) EP1756042B8 (nl)
JP (1) JP4054368B2 (nl)
KR (1) KR20070006891A (nl)
CN (1) CN1950333A (nl)
AP (1) AP2006003785A0 (nl)
AR (1) AR048642A1 (nl)
AU (1) AU2005238291A1 (nl)
BR (1) BRPI0510666A (nl)
CA (1) CA2565813C (nl)
CR (1) CR8730A (nl)
DO (1) DOP2005000071A (nl)
EA (1) EA200601847A1 (nl)
EC (1) ECSP066968A (nl)
ES (1) ES2461265T3 (nl)
GT (1) GT200500101A (nl)
IL (1) IL178676A0 (nl)
MA (1) MA28571B1 (nl)
MX (1) MXPA06011555A (nl)
NL (1) NL1028947C2 (nl)
NO (1) NO20065578L (nl)
PA (1) PA8631201A1 (nl)
PE (1) PE20060306A1 (nl)
SV (1) SV2005002102A (nl)
TN (1) TNSN06358A1 (nl)
TW (1) TW200536541A (nl)
UY (1) UY28877A1 (nl)
WO (1) WO2005105732A1 (nl)
ZA (1) ZA200608393B (nl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2619472A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the new synthesis of (s)-pregabalin
JP5329973B2 (ja) * 2005-12-28 2013-10-30 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア リパーゼ触媒を用いるエナンチオ選択的アシル化とその後の硫酸による沈殿によって、ラセミ体の４−（１−アミノエチル）安息香酸メチルエステルから（ｒ）−および（ｓ）−４−（１−アンモニウムエチル）安息香酸メチルエステル硫酸塩を調製する方法
DE102005062966A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP2054401B1 (en) 2006-08-11 2013-05-01 Merck Canada Inc. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands
JP5069752B2 (ja) 2006-12-15 2012-11-07 グラクソ グループ リミテッド Ｅｐ４受容体アゴニストとしてのベンズアミド誘導体
WO2009005076A1 (ja) 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. アミド化合物
GB0721611D0 (en) * 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2479576C9 (ru) * 2008-05-14 2014-03-10 Астеллас Фарма Инк. Амидное соединение
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
ES2698508T3 (es) * 2009-04-22 2019-02-05 Askat Inc Sustancia antagonista del receptor EP4 selectivo para el tratamiento del cáncer
CN102770159A (zh) * 2010-02-22 2012-11-07 拉夸里亚创药株式会社 Ep-4受体拮抗剂在治疗il-23介导疾病中的用途
DK2619182T3 (en) 2010-09-21 2017-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8828987B2 (en) 2010-12-10 2014-09-09 Rottapharm Biotech S.R.L. Pyridine amide derivatives as EP4 receptor antagonists
AU2011372747B2 (en) 2011-07-04 2016-12-22 Rottapharm Biotech S.R.L. Cyclic amine derivatives as EP4 receptor antagonists
WO2013032977A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Heat-resistant liquid crystalline polymer composition having a low melting temperature
TW201319223A (zh) 2011-08-29 2013-05-16 Ticona Llc 高流量液晶聚合物組合物
CN103764623B (zh) 2011-08-29 2016-04-27 提克纳有限责任公司 芳族酰胺化合物
WO2013032974A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Solid-state polymerization of a liquid crystalline polymer
US8852730B2 (en) 2011-08-29 2014-10-07 Ticona Llc Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles
US9074133B2 (en) 2011-08-29 2015-07-07 Ticona Llc Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity
WO2013032979A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt polymerization of low melt viscosity liquid crystalline polymers
US9045685B2 (en) 2011-08-29 2015-06-02 Ticona Llc Cast molded parts formed from a liquid crystalline polymer
TWI554594B (zh) 2011-08-29 2016-10-21 堤康那責任有限公司 高流量液晶聚合物組合物
AR091429A1 (es) * 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
WO2014130275A2 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Ticona Llc High performance polymer composition with improved flow properties
ES2938840T3 (es) * 2013-03-19 2023-04-17 Askat Inc Uso de antagonistas del receptor EP4 en el tratamiento de enfermedad del cartílago
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
JP2016518388A (ja) 2013-04-30 2016-06-23 オティトピック インク． 乾燥粉末配合および使用方法
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
CN113912988A (zh) 2013-06-07 2022-01-11 提克纳有限责任公司 高强度热致液晶聚合物
CN105431416B (zh) 2013-06-12 2019-01-08 科研制药株式会社 4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物
US9776964B2 (en) * 2013-12-17 2017-10-03 Eli Lilly And Company Phenoxyethyl cyclic amine derivatives and their activity as EP4 receptor modulators
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US10342785B2 (en) * 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
TWI765041B (zh) 2017-05-18 2022-05-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯基衍生物
KR102612140B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 피리미딘 유도체
TW201900179A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
UA124748C2 (uk) 2017-05-18 2021-11-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд N-заміщені індольні похідні
UA125124C2 (uk) 2017-05-18 2022-01-12 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Піримідинові похідні як модулятори pge2 рецепторів
SK592017A3 (sk) * 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
KR102507987B1 (ko) 2017-09-22 2023-03-21 벡추라 인코포레이티드 스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물
EP4038052B1 (en) * 2019-10-02 2024-02-07 Domain Therapeutics Prostaglandin e2 (pge2) ep4 receptor antagonists
WO2022037601A1 (zh) * 2020-08-18 2022-02-24 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吡唑酰胺衍生物及其在制备治疗癌症和炎症药物中的用途
WO2022102731A1 (ja) 2020-11-13 2022-05-19 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
CA2285548C (en) 1997-04-04 2006-07-11 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
US6211197B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
CA2374650A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Penglie Zhang Inhibitors of factor xa
US6924391B2 (en) * 2000-05-11 2005-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-amino,-thio,-oxo substituted ketones as phospholipase inhibitors
EP1229034B1 (en) 2001-01-31 2005-04-13 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
EP1431267A4 (en) 2001-08-09 2004-12-22 Ono Pharmaceutical Co COMPOUNDS DERIVED FROM CARBOXYLIC ACID AND MEDICAMENTS COMPRISING SUCH COMPOUNDS AS ACTIVE INGREDIENT
WO2003030937A1 (fr) 2001-10-05 2003-04-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre des maladies liees au stress comprenant des antagonistes de recepteurs mithochondriaux de la benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
US20050267170A1 (en) 2005-12-01
AU2005238291A1 (en) 2005-11-10
TNSN06358A1 (fr) 2008-02-22
UY28877A1 (es) 2005-12-30
GT200500101A (es) 2005-12-12
PE20060306A1 (es) 2006-04-14
TW200536541A (en) 2005-11-16
AP2006003785A0 (en) 2006-10-31
ECSP066968A (es) 2006-12-29
ES2461265T3 (es) 2014-05-19
CN1950333A (zh) 2007-04-18
US20090163558A1 (en) 2009-06-25
MXPA06011555A (es) 2006-12-15
EP1756042B1 (en) 2014-02-12
WO2005105732A8 (en) 2007-04-19
MA28571B1 (fr) 2007-05-02
ZA200608393B (en) 2008-05-28
CA2565813A1 (en) 2005-11-10
US7534914B2 (en) 2009-05-19
BRPI0510666A (pt) 2007-12-04
EA200601847A1 (ru) 2007-04-27
KR20070006891A (ko) 2007-01-11
IL178676A0 (en) 2007-02-11
DOP2005000071A (es) 2005-11-30
AR048642A1 (es) 2006-05-10
PA8631201A1 (es) 2005-11-25
SV2005002102A (es) 2005-12-13
JP2007536366A (ja) 2007-12-13
NL1028947A1 (nl) 2005-11-07
CR8730A (es) 2006-11-30
EP1756042A1 (en) 2007-02-28
WO2005105732A1 (en) 2005-11-10
CA2565813C (en) 2010-10-26
JP4054368B2 (ja) 2008-02-27
NO20065578L (no) 2007-01-12
EP1756042B8 (en) 2014-06-04
US8084476B2 (en) 2011-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
NL1028948C2 (nl) Ortho gesubstitueerde aryl- of heteroarylamideverbindingen.
JP4116058B2 (ja) プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物
JP5342451B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用な置換アセトフェノン
WO2006016218A1 (en) Aryl or heteroaryl carbonyl derivatives derivatives useful as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051207

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091201