JPH02218654A - 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤

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JPH02218654A
JPH02218654A JP25666888A JP25666888A JPH02218654A JP H02218654 A JPH02218654 A JP H02218654A JP 25666888 A JP25666888 A JP 25666888A JP 25666888 A JP25666888 A JP 25666888A JP H02218654 A JPH02218654 A JP H02218654A
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JP
Japan
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chlorobenzoic acid
cinnamoylamino
group
carbon atoms
acid
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JP25666888A
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Daikichi Fukushima
大吉 福島
Shigehiro Okuyama
繁廣 奥山
Tsumoru Miyamoto
宮本　積
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、逆転写酵素阻害活性を有する新規な化合物に
関する。
さらに詳しくは、本発明は １）逆転写酵素阻害活性を有する下記−紋穴で表わされ
る新規な安息香酸誘導体 〔式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。〕、 ２）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する逆転写酵素阻害剤
に関する。
０！」し レトロウィルス（ｒｅｔｒｏマ１ｒｕ８）は遺伝子とし
てのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の代わりにリボ核酸（
ＲＮＡ）をもち、またＤＮＡポリメヲーゼの代わりに逆
転写酵素を有するウィルスである。レトロウィルスはオ
ンコクイルス亜科、レンチウィルス亜科及びスプーマウ
イルス亜科に分類される。
レトロウィルスの増殖は、一般のウィルスのそれと大き
く異なる。レトロウィルスは宿主細胞表面上に存在する
ウィルスリセプターにより捕捉され細胞内へ取り込まれ
ると、１本鎖ＲＮＡのウィルスゲノムは逆転写酵素によ
り２本鎖ＤＮＡに転写される。このＤＮＡは宿主細胞の
染色体ＤＮＡに取り込まれ、そのままで宿主細胞のＤＮ
Ａの一部として分裂増殖をくり返す。増殖したレトロウ
ィルスは宿主細胞をガン化させるか、または破壊し死滅
させる。
レトロウィルスはニワトリ、マウス、サルなどの多くの
唾乳動物やニワトリなどの白血病、リンパ腫、肉帽など
の原因として研究がなされてきた。
最近、ヒトに感染するレトロウィルスが相ついで発見さ
れ疾患との関連が確認されている。例えば、成人Ｔ細胞
白血病（ＡＴＬ）を引き起こすヒ）Ｔリン・署球趨向性
ウィルス（ＨＴＬＶ）や後天性免疫不全症候群（Ａより
ａ）を引き起こすリンパ腺症関連つィルスσムＶ）、エ
イズｔＥ　連レトロウィルス（ＡＲＶ）及びヒト免疫不
全ウィルス（Ｒ工Ｖ）が見い出されている。とりわけ、
ＡＩＤＳは世界的流行と感染者の約半数が死に至るとい
う点で大いに恐れられている。ＬＡＹ等のレトロウィル
スはヘルパーＴ細胞上宿主細胞Ｋｌび、この細胞内へ侵
入、増殖し、やがてはヘルパーＴ細胞を破壊する。ヘル
、ｚ−’１’細胞の欠損により免疫機能が極端に低下し
た患者は日和見感染、カポシ肉腫等　を併発し死に至る
。
従来の技術 以上のよ５な背景のもとに、レトロウィルス感染症に対
する治療剤の開発がさかんに行なわれている。レトロウ
ィルスの感染及び増殖メカニズムを考慮すると、理論上
いくつかの阻害可能なステップが考えられる。なかでも
現在さかんに研究されているのが逆転写酵素の特異的な
阻害剤である。
逆転写酵素はレトロウィルスと少数の他のウィルスのみ
が持っていて、哺乳動物の代謝には全く関係がないので
、ウィルスの増殖を阻害する最も有望なターゲットであ
る。逆転写酵素の阻害剤はその阻害形式から以下の３種
に分−類される。
（１）　　鋳型を阻害する核酸のアナログ、（２）金属
酵素すべてに有効なフェノール類、及び （３）酵素タンパク又は活性中心をブロックする多価ア
ニオン類。
すでにアメリカ合衆国で認可された３′−アジビー３′
−デスオキシチミジン（ＡＺＴ）は（１）に分類される
。これらは核酸の類似体Ｓあるため生体内でジオキシチ
ミジンモノホスフェート（ａＴＭＰ）のニリン酸化を阻
害し、ジオキシチミジントリホスフェ−ト（ａＴＴＰ）
の生成を低下させ、このためａＴＴＰプールが減少し長
期投与は重い骨髄障害を引き起こすことが判明している
　〔細胞工学Ｖｏｘ、７８７８−９０（１９８８））、
＋２）としてはサキロウマイシンＡ〔特開昭６２−１７
８５１６号明細書参照のこと〕が挙げられる。また（３
）としてはデキスト２ン硫酸、スラミンなどが挙げられ
る。
目　　的 本発明の目的は新規な逆転写酵素阻害剤を見い出すこと
にある。
目的を達成するための手段 本発明者らは、従来の逆転写酵素阻害剤とはまりたく異
なった化学構造を有する化合物群についてその逆転写酵
素阻害活性をスクリーニングしたところ、そのうちのい
くつかの化合物群が有効であることを見い出し本発明を
完成した。
従来技術との比較 本発明化合物は従来の逆転写酵素阻害剤からは全く予測
されない化学構造を有している。
ところで本発明化合物にはホスホリパーゼ阻害剤として
既知の化合物群が含まれている。一方、特開昭６２−１
９０１３０号明細書ではホスホリパーゼ阻害剤がエイズ
の処置剤となりうろことが示唆されている。この可能性
はエイズウィルスの増殖促進作用にプロスタグランジン
Ｅ２またはＤ２が関与しているので、プロスタグランジ
ンの合成を阻害することによってエイズウィルスの増殖
が抑えられるであろうとの理論を基礎としている。
発明の開示 本発明は一般式 〔式中、Ｒは一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基を表わし、１は１〜５の整数を表わし
、 Ａは員数が４〜１０である炭素環またはへテロ環な表わ
し、 Ｙは一般式 ％式％ （各式中、　ＡＩＫは炭素数１〜８のアルキレン基を表
わす。） で示される基を表わし、 Ｂは員数が４−７である単環の炭素環またはへテロ環を
表わし、 Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、または炭素数２〜５のアルカノイル基、を表わし
、 ｍは１〜４の整数を表わす。〕 で示される基を表わし。
Ｚは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数
２〜６のアルケニレン基を表わし、Ｒ３は　水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、またはフェニ
ル基で置換されている炭素数１〜４のアルキル基を表わ
し、 Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、水酸基またはニトロ基を表わし、 ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で示される安息香Ｗｌ誘導体およびその非毒性塩、２）
それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する逆転写酵素阻害剤
に関する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１が表わす炭素数１〜８のアルキル
基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ／Ｉ／
基１インチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基
およびこれらの異性体を意味し、Ｒ１が表わす炭素数１
〜８のアルコキシ基とは上記アルキル基に相当する鎖を
有するものを意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が表わすハロゲ
ン原子とはフッ素原承塩素原承臭素原子およびヨウ素原
子を意味する。
一般式（１）のＹ中のＡＪＫが表わす炭素数１〜８のア
ルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基、テトラメチレン基、インタメチレン基、ヘキサメ
チレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、およ
びこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉｌ中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が表わす炭素数
１〜４のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、メチル基およびこれらの異性体を意味し、Ｒ２お
よびＲ４が表わす炭素数１〜４のアルキル基とは、メト
キシ基、エトキシ基、プ四ポキシ基、ブトキシ基および
これらの異性体を意味する。
一般式（１）中、Ｒ２が表わす炭素数２〜５のアルカノ
イル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基
、インタノイル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、２が表わす炭素数１〜６のアルキレン
基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、インタメチレン基、へ中サメチレｙ基
およびこれらの異性体を表わし。
２が表わす炭素数２〜６のアルケニレン基とは、上記の
基のうちメチレン基を除く基に二重結合が入りたものを
意味する。
一般式（１）中、Ａが表わす員数が４〜１０である炭素
環とは、一部または全部が飽和していてもよい単環また
は二環のものをいう。
これらの環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレン環および、これらの一部または全部
が飽和している環が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ａが表わす員数が４〜１０であるヘテ
ロ環とは、一部または全部が飽和していてもよい単環ま
たは二環のものをいう。
これらの環としては、例えば、７ラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、インチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、７ラザ
ン、ピラン、ピリリン、ピリダジン、ピリさジン、ピラ
ジン、インドール、インインｒ−ル、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリン、
インキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、中
ナシリン、シンノリン、キノキサリン、フタ２ジン、プ
テリジン環およびこれらの一部または全部が飽和してい
るＲが挙げられる。
−ＧＳＥ式（１）中、Ｂが表わす　員数４〜７である単
環の炭素環とは、一部または全部が飽和していてもよい
ものをいう。
これらの環としては、例えば、シクロブタン、シクロ４
ンタン、シクロヘキサン、シクロへブタン、ベンゼン環
およびこれらの一部または全部が飽和している環が挙げ
られる。
一般式（Ｉ）中、Ｂが表わす員数４〜７である単環の複
素環とは、一部または全部が飽和していてもよいものを
いう。
これらの環とじ【は、例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン環およびこれらの一部または全部が飽和している環
が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
Ｅ、ＺおよびＥＺｉ合物であるものを含む。また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。
塩 一般式中で示される本発明化合物は、公知の方法で相当
する塩に変換される。塩は　毒性のない、水溶性のもの
が　好ましい、適当な塩として、アルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シフ
ロイチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、
ビイリジン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミ
ン、トリス（ヒｒロキシメチル）アミン、リジン、アル
ギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−ｆルカミン等）の塩が挙げら
れる。
本発明化合物の型造方法 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、（１）−紋穴 〔式中、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される
エステルをカルボン酸に変換する反応（ケン化反応）Ｋ
付すか、または （Ｈ）　　−紋穴 ％式％（） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示されるカルボン酸と一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わも〕で示
される化合物をアミＶ化反応に付すことにより製造する
ことができる。
エステルをカルボン酸に変換する反応（ケン化反応）は
公知であり、例えば （１）　　水と混和しうる有機溶媒（ＴＢｌ’、ジオキ
サン、エタノール、メタノール等）中、アルカリ（水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等）の水溶液を用いて一り０℃〜Ｚｏｏ℃の温
度で行なわれる。
酸とアミンを反応させアミド結合を形成させる反応は公
知であり、例えば、 （３）混合酸無水物を用いる方法、 ■）酸ハライドを用いる方法、 （Ｃ）　　ＤＣＣ等の縮合剤を用いる方法等が挙げられ
る。
これらの方法を具体的に説明すると、（Ａ）　　混合酸
無水物を用いる方法は、例えば一般弐佃）で示されるカ
ルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、ＴＨ１ｉ″等）中または無溶媒
で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリ
ン等）の存在下、酸Ｉ・ライト９（ピノＺロイルクロラ
イド９、チオニルクロライｒ。
トシルクロライド、メシルクロライド、オキサリルクロ
ライド９等）、または酸誘導体（クロ党ギ酸エチル、ク
ロロギ酸イソブチル等）と、Ｏ℃〜４０℃で反応させ、
得られた混合酸無水物と一般式（ＩＶ）で示されるアミ
ンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃〜４０℃で
反応させることにより行なわれる。
（至）酸ハライドを用いる方法は、例えば一般弐０で示
されるカルボン酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中、
または無溶媒で、酸ハライド（上記と同じ、）と−２０
℃〜還流温度で反応させ、得られた醸ハライドを三級ア
ミン（上記と同じ）の存在下、もしくは非存在下、−紋
穴（ＩＶ）で示されるアミンと不活性有機溶媒（上記と
同じ）中、Ｏ℃〜４０℃で反応させることにより行なわ
れる。
（Ｃ）　　ＤＣＣ（：）シクロヘキシルカルボジイミド
）等の縮合剤を用いる方法は、例えば−紋穴面で示され
るカルボン酸と一般式（■）で示されるアミンを、不活
性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣを
用いて、０℃〜４０℃で反応させることＫより行なわれ
る。
これら（Ａ）、（ミおよび（ｑの反応は、いずれも不活
性ガス（アルビン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行な
５ことが好ましい。
一般式（１０で示される化合物は、−紋穴側で示される
化合物と一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味な表わ鳴〕で示
される化合物をアミド化反応に付し、必要によりＲ３を
導入することにより製造される。
アミド０化反応は前述した方法と同様の操作により行な
われる。
Ｒ３を導入する方法は公知であり、例えば、極性有機溶
媒（エチルエーテル、ＴＲＩ’等）中、アミド（ＤＭＦ
’、　ＨＭＰＡ等）の存在下または非存在下、塩基（水
素化ナトリウム等）の存在下、Ｒ３Ｘ（式中、又はハロ
ゲン原子を表わす。）を用いて０℃から還流温度で行な
われる。
本明細誉中の各反応において、反応生成物は通常の精製
手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカ
ゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロッ
トゲラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラ
ムクロｉトメラフイーまたは洗浄、再結晶等の方法によ
り精製することができる。精製は各反応ととに行なって
もよいし、いくつかの反応終了後行なりてもよい。
出発物質 本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるか、または公知の方法により製造することができ
る。
本発明化合物の薬理活性 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したよう
に逆転写酵素阻害活性を有し、例え、ば実験室の実験で
は次に示されるよ５な結果を得た。
逆転写酵素阻害活性（イン　ビトロ） 本発明化合物は後述する実験系において、次表■に示さ
れる活性を示した。
逆転写酵素阻害活性（インビトロ）は、以下の実験系に
より求めた。
本実験はマウスモロニー白血病ウィルスの逆転写酵素（
ベセスダ・リサーチ・ラボラトリ−社製造。以下ＭＭＬ
Ｖと略記する。）を用いてρ、　Ｅｄｗｉｎらの方法に
準じて行なりた（　Ｊ、　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　２９５１
９−５２２（１９７９）参照）。
すなわち、下表■に示すインキＪＬ＜−シ１ンメディウ
ムから（３Ｅｌ）　ＴＴＰ及び酵素を除いたメディウム
を平底マイクロタイタープレートに２５μｌ／ｗｅｌｌ
ずつ分注した後、水冷下水発明化合物溶液（エタノール
又はジメチルスルホキシドとエタノールの混合液により
て所定の濃度に希釈した。）１μｌを各ｗｅｌｌに加え
た。混合液を３７℃で５分間ブレインキ、ベートしたの
ち、（３Ｅｌ）ＴＴＰ及び酵素を含むインキ島ベージ璽
ンメディウム２５μｌ／’ｗｅ１１ｔＪＩ）ｔ、　３７
℃で１時間インキ為ベージ嘗ンした。
反応混合液に１０％トリフルオロ酢酸１５０／’／ｗｅ
ｌｌを加え、かくはん後３０分間氷冷した。内容物をガ
ラスフィルター上に移し、フィルターを乾燥した後、フ
ィルター中のトリチウムの放射活性を測定した。本発明
化合物群と対照群のそれぞれの放射活性より、阻害率を
算出した。
毒性 一方、本発明化合物の毒性は、非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断できる
。
」１１邑二１日Ｌ１ ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、逆転写連索を阻
害することで、レトロウィルスの伏射、増殖を抑えるた
め、し）ａウィルス感染症の予防および／または治療に
有用である。
本発明化合物は、Ｉｎｖｉｔｒｏ系における実験結果で
も明らかなように逆転写酵素阻害活性を有するため、レ
トロウィルス感染症の予防および／または治療に有用で
あることが期待される。
本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常全身的ま
たは局所的Ｋ、または経口でまたは非経口で投与される
。
投与量は１年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人−人あたり、１回Ｖ
Ｃ１η〜５００■の範囲で、１日１回から数回経口投与
されるか、または成人−人あたり、１回にｌ岬／　１０
０２ＩＩＰの範囲で１日１回から数回非経口投与（好ま
しくは、静脈内投与）される。
もちろん、前記したよ５に投与蓋は種々の条件で変動す
るので、上紀投４量より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を超え【投与する必要のある場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（
乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒト０ロキシプロビル
セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニル
ピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と
混合して用いられる。
これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシクム等
）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カルシクム等）、溶解補
助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（
ラクトース等）を含有していてもよい。
錠剤または丸剤は、必要により胃溶性または腸溶性物質
（白糖、ゼラチン、ヒｒロキシプロビルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）のフ
ィルムで被膜してモヨい。
カプセル剤にはハート９カプセルおよびン７トカプセル
が含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁剤
、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。
このような液体組成物は、一般的に用いられる不活性な
希釈剤（精製水、エタノール等）を含む。
これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物は、ひとつまたはそれ
以上の活性物質を含み、常法により処方されるスプレー
剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安
定剤（亜硫酸ナトリウム等）や等強性を与えるための緩
衝剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸
等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造には１例
えば米国特許第２，８６８，６９１号、同３，０９５，
３５５号明細書記載の方法を用いることができる。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。
このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少な（ともひとつの不活性な水性の希釈
剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の
希釈剤（プロピレングリコ−／Ｌ／％ポリエチレングリ
コール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０
（登録商標）等）と混合して用いられる。
これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。
これらは、通常、濾過（バクテリア保留フィルター等）
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための
坐剤、膣内投与のためのイツサリー等が含まれる。
参考例および実施例 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカ
ップ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または、展開溶媒を
示し、割合は、体積比を表わす。
参考例　１ ２−［３−（３−（４−インチルフェノキシ）プロポキ
シ〕ペンシイルアＺノ〕−５−クロロ安息香酸エチルエ
ステルの合成 ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，３９（ＥｔＯＡｅ　：ヘキサンー
１：４）；ＭＳ　：ｍ／Ｚ　　５２３，４７７．４３４
，４２０，３２４゜参考例　２ ２−（Ｎ−（４−（４−フェニルブチル）シンナモイル
〕−ＩＩＴ−メチルアミノ〕−５−クロロ安息香酸エチ
ルエステルの合成 ３−（４−ペンチルフェノキシ）プａＪキシ〕安息香酸
（ｘ４ｏ２Ｉｖ）に過剰のオキサリルクロライｒを加え
、室温下３０分間かくはんした０反応液を減圧濃縮した
のち、ａｎ２ｃ／２（４１１Ｉ７）、５−クロ四アント
ラニル酸エチルエステル（８２■）オヨヒトリエチルア
ミン（１００／＃）を加え、−夜かくはんした０反応液
Ｋ　ＥｔＯＡｃを加え、ＩＮ塩酸、水、飽和食塩水で順
次洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ　：ヘキサンー１
　：　４　）で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（７８１１ｑ）を得た。
水素化ナトリウム（３０■）をＴＲＦ−ＤＭＦ’　（５
ｄ　；３ｉ１）の混合液に懸濁させ、アルゴン雰囲気下
、室温で２−１：４−（４−７エニルプチル）シンナモ
イルアミノコ−５−クロロ安息香酸エチルエステル（ａ
ｏｏＴＩＩｙ；参考例１と同様の操作により合成した。
）のＴＨＥ’（３１１１７）溶液を加え、かくはんした
。反応混合物にヨク化メチル（６１ｐｌ）を加えたのち
、室温で３時間かくはんした０反応混合物をＩＮ塩酸に
注ぎ、　ＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ　：ヘキサ
ン−２：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（２５０■）を得た。
ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，０９（ＥｔＯＡａ　：ヘキサン
ー１：４）；ＭＳ：ｍ／Ｚ　　４７５，４３０，４０２
，２６３，２１３゜実施例　１ ２−（３−（３−（４−−’！ンチルフェノキシ）プロ
ポキシ〕ベンゾイルアミノ〕−５−クロ四安息香酸の合
成 ＴＬＣ：　Ｒｒ　　Ｏ，４６（ＣＤＣｌ２　：　Ｃ）１
３０１１−４　：　１　）　；ｍｐ：　　１５５−１！
５７℃。
実施例１（１）−１６１１ 参考例１または２および実施例１と同様の操作により次
表■、■、■、■および■で示される化合物を得た。
参考例１で合成した化合物（７８■）、エタノール（４
１）、’１ｍ！’（ＩＪ）および２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（１，５ｄ）の混合物を室温で一夜かくはんした
０反応液を酸性に調整したのち、ＬｔＯＡａで抽出し、
抽出液を水洗したのち、乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をエタノールより再結晶により精製し、下記物性値を有
する標題化合物（６５■）を得た。
製剤例 以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一錠中
［５０■の活性成分を有する錠剤１００錠を得た。
フェノキシ） イルアミノ〕 酸 ３−（４−インチル プロポキシ〕ベンゾ −５−クロロ安息香 繊維索グリコール酸カルシウム （崩壊剤） ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） 微結晶セルロース ・・・５．０　＃ ・・・０，２ｇ ・・・０．１　ｆ／ ・・・４．７ｉ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基
    、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子またはト
    リフルオロメチル基を表わし、ｌは１〜５の整数を表わ
    し、 Ａは員数が４〜１０である炭素環またはヘテロ環を表わ
    し、 Ｙは一般式 −Ｏ−ＡｌＫ−Ｏ− −ＡｌＫ−Ｏ−または −ＡｌＫ− （各式中、ＡｌＫは炭素数１〜８のアルキレン基を表わ
    す。） で示される基を表わし、 Ｂは員数が４〜７である単環の炭素環またはヘテロ環を
    表わし、 Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
    チル基または炭素数２〜５のアルカノイル基を表わし、 ｍは１〜４の整数を表わす。〕 で示される基を表わし、 Ｚは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数
    ２〜６のアルケニレン基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、またはフェニ
    ル基で置換されている炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    し、 Ｒ＾４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
    チル基、水酸基またはニトロ基を表わし、 ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で示される安息香酸誘導体またはその非毒性塩。 ２）ＡおよびＢがベンゼン環である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３）Ｚが単結合である特許請求の範囲第１項または第２
    項記載の化合物。 ４）ＹがＡｌＫ（炭素数１〜８のアルキレン基を表わす
    。）である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
    記載の化合物。 ５）２−〔４−（６−フェニルヘキシル）ベンゾイルア
    ミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブチル）ベンゾイルアミノ〕
    −５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−（４−フェニルブチル）ベンゾイルアミノ〕
    −５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（４−フェニルブチル）ベンゾイルアミノ〕
    −５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（５−フェニルペンチル）ベンゾイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、または２−〔３−（４−フェ
    ニルブチル）ベンゾイルアミノ〕−４−クロロ安息香酸 である特許請求の範囲第１項または第４項記載の化合物
    。 ６）ＹがＯ−ＡｌＫ−ＯまたはＡｌＫ−Ｏ（式中ＡｌＫ
    は、炭素数１〜８のアルキレン基を表わす。）である特
    許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の化合物
    。 ７）２−〔３−〔３−（４−ペンチルフェノキシ）プロ
    ポキシ〕ベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−〔３−（４−ペンチルフェノキシ）プロポキ
    シ〕ベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−〔３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
    −ナフチルオキシ）プロポキシ〕ベンゾイルアミノ〕−
    ５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−〔２−（４−ペンチルフェノキシ）エトキシ
    〕ベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−〔３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ
    ）プロポキシ〕ベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安息香
    酸、 ２−〔２−〔３−（４−ｔ−ブチル−２−クロロフェノ
    キシ）プロポキシ〕ベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安
    息香酸、 ２−〔２−〔３−（４−ペンチルフェノキシ）プロポキ
    シ〕−５−アセチルベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安
    息香酸、 ２−〔２−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゾイルア
    ミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−〔３−（４−ペンチルフェノキシ）プロポキ
    シ〕−５−メトキシベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安
    息香酸、 ２−〔２−〔３−（４−ペンチルフェノキシ）プロポキ
    シ〕−５−クロロベンゾイルアミノ〕−５−クロロ安息
    香酸、 ２−〔２−〔３−（４−ペンチルフェノキシ）プロポキ
    シ〕ベンゾイルアミノ〕−４−ニトロ安息香酸、 ２−〔４−〔１−（４−イソブチルフェニル）エトキシ
    〕−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕−５−クロロ
    安息香酸、 ２−〔２−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイル
    アミノ〕−５−クロロ安息香酸、２−〔３−（５−フェ
    ニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ〕−５−クロロ
    安息香酸、または ２−〔４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイル
    アミノ〕−５−クロロ安息香酸、である特許請求の範囲
    第１項または第６項記載の化合物。 ８）Ｚが炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数２〜
    ６のアルケニレン基である特許請求の範囲第１項または
    第２項記載の化合物。 ９）ＹがＡｌＫ（炭素数１〜８のアルキレン基を表わす
    。）である特許請求の範囲第１項、第２項または第８項
    記載の化合物。 １０）２−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイル
    アミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（２−フェニルエチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（３−フェニルプロピル）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（５−フェニルペンチル）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−メチル安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−３−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−３，５−ジクロロ安息香酸、２−〔４−（６−フェ
    ニルヘキシル）シンナモイルアミノ〕−５−クロロ安息
    香酸、 ２−〔２−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−４−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（５−フェニルペンチル）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕シン
    ナモイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−〔４−（３−クロロフェニル）ブチル〕シン
    ナモイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−〔４−（２−クロロフェニル）ブチル〕シン
    ナモイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−ヒドロキシ安息香酸、 ２−〔２−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−４−クロロ安息香酸、 ３−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−４−クロロ安息香酸、 ４−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−３−クロロ安息香酸、 ３−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−５−ヒドロキシ安息香酸、 ４−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−２−ヒドロキシ安息香酸、 ３−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイルアミノ
    〕−２−ヒドロキシ安息香酸、 ２−〔Ｎ−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイル
    〕−Ｎ−メチルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔Ｎ−〔４−（４−フェニルブチル）シンナモイル
    〕−Ｎ−ベンジルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−〔４−（４−フェニルブチル）フェニル〕プ
    ロピオニルアミノ〕安息香酸、または２−〔３−〔４−
    （４−フェニルブチル）フェニル〕プロピオニルアミノ
    〕−５−クロロ安息香酸 である特許請求の範囲第１項または第９項記載の化合物
    。 １１）Ｙが、Ｏ−ＡｌＫ−ＯまたはＡｌＫ−Ｏ（式中、
    ＡｌＫは炭素数１〜８のアルキレン基を表わす。）であ
    る特許請求の範囲第１項、第２項または第８項記載の化
    合物。 １２）２−〔４−〔３−（４−ペンチルフェノキシ）プ
    ロポキシ〕シンナモイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸
    、 ２−〔４−〔２−（４−ペンチルフェノキシ）エトキシ
    〕シンナモイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブトキシ）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（４−フェニルブトキシ）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（３−フェニルプロポキシ）シンナモイルア
    ミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（３−フェニルプロポキシ）シンナモイルア
    ミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−（３−フェニルプロポキシ）シンナモイルア
    ミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔２−（４−フェニルブトキシ）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（３−フェニルプロポキシ）シンナモイルア
    ミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（５−フェニルペンチルオキシ）シンナモイ
    ルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、２−〔４−（５−フ
    ェニルペンチルオキシ）シンナモイルアミノ〕−５−ク
    ロロ安息香酸、２−〔２−（３−フェニルプロポキシ）
    シンナモイルアミノ〕−４−クロロ安息香酸、 ２−〔２−（４−フェニルブトキシ）シンナモイルアミ
    ノ〕−４−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（３−フェニルプロポキシ）シンナモイルア
    ミノ〕−４−クロロ安息香酸、 ２−〔４−（４−フェニルブトキシ）−α−メチルシン
    ナモイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（２−フェニルエトキシ）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔３−（４−フェニルブトキシ）シンナモイルアミ
    ノ〕−５−メチル安息香酸、 ２−〔３−（４−フェニルブトキシ）シンナモイルアミ
    ノ〕−６−メチル安息香酸、 ２−〔３−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕
    シンナモイルアミノ〕−５−メチル安息香酸、 ２−〔３−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕
    シンナモイルアミノ〕−６−メチル安息香酸、 ２−〔３−（３−フェニルプロポキシ）シンナモイルア
    ミノ〕−５−メチル安息香酸、または ２−〔３−（３−フェニルプロポキシ）シナモイルアミ
    ノ〕−６−メチル安息香酸 である特許請求の範囲第１項または第１１項記載の化合
    物。 １３）Ａがベンゼン環以外の炭素環またはヘテロ環であ
    り、Ｂがベンゼン環以外の単環の炭素環またはヘテロ環
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４）２−〔４−（４−シクロヘキシルブトキシ）シン
    ナモイルアミノ〕−６−メチル安息香酸、２−〔４−〔
    ２−（２−チエニル）エトキシ〕シンナモイルアミノ〕
    −５−メチル安息香酸、２−〔４−（２−キノリルメト
    キシ）シンナモイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、 ２−〔４−〔３−（３−ピリジル）プロポキシ〕シンナ
    モイルアミノ〕−５−クロロ安息香酸、または ２−〔４−〔３−（２−フリル）プロポキシ〕シンナモ
    イルアミノ〕−５−クロロ安息香酸である特許請求の範
    囲第１項または第１３項記載の化合物。 １５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基
    、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子またはト
    リフルオロメチル基を表わし、ｌは１〜５の整数を表わ
    し、 Ａは員数が４〜１０である炭素環またはヘテロ環を表わ
    し、 Ｙは一般式 −Ｏ−ＡｌＫ−Ｏ− −ＡｌＫ−Ｏ−または −ＡｌＫ− （各式中、ＡｌＫは炭素数１〜８のアルキレン基を表わ
    す。） で示される基を表わし、 Ｂは員数が４−７である単環の炭素環またはヘテロ環を
    表わし、 Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
    チル基、または炭素数２〜５のアルカノイル基、を表わ
    し、 ｍは１〜４の整数を表わす。〕 で示される基を表わし、 Ｚは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数
    ２〜６のアルケニレン基を表わし、Ｒ＾３は、水素原子
    、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、またはフェ
    ニル基で置換されている炭素数１〜４のアルキル基を表
    わし、 Ｒ＾４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
    チル基、水酸基またはニトロ基を表わし、 ｎは１〜４の整数を表わし、 Ｒ＾１＾０は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。〕で
    示される化合物をカルボン酸に変換する反応に付すか、
    または 一般式 Ｒ−Ｚ−ＣＯＯＨ（III） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるカルボン酸と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物をアミド化反応に付すことを特徴とす
    る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される安息香酸誘導体の製造方法。 １６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は　水素原子、炭素数１〜８のアルキル
    基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子または
    トリフルオロメチル基を表わし、ｌは、１〜５の整数を
    表わし、 Ａは、員数が４〜１０である炭素環またはヘテロ環を表
    わし、 Ｙは一般式 −Ｏ−ＡｌＫ−Ｏ− −ＡｌＫ−Ｏ−または −ＡｌＫ− （各式中、ＡｌＫは炭素数１〜８のアルキレン基を表わ
    す。） で示される基を表わし、 Ｂは員数が４〜７である単環の炭素環またはヘテロ環を
    表わし、 Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
    チル基、または炭素数２〜５のアルカノイル基を表わし
    、 ｍは１〜４の整数を表わす。〕 で示される基を表わし、 Ｚは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数
    ２〜６のアルケニレン基を表わし、Ｒ＾３は、水素原子
    、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、またはフェ
    ニル基で置換されている炭素数１〜４のアルキル基を表
    わし、 Ｒ＾４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
    チル基、水酸基またはニトロ基を表わし、 ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で示される安息香酸誘導体またはその非毒性塩を有効成
    分として含有する薬剤。
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