KR20110006083A - 디히드록시크로몬 유도체를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물 - Google Patents

디히드록시크로몬 유도체를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디히드록시크로몬(dihydroxychromone) 유도체에 관한 것으로, 구체적으로 디히드록시크로몬 유도체 화합물을 포함한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 디히드록시크로몬(dihydroxychromone) 유도체는 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)을 유발하는 사스 코로나바이러스 헬리카제 (SARS-coronavirus helicase, SCV Hel)의 활성을 저해하는 효과를 보이므로 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물 및/또는 바이러스 헬리카제 활성 저해제로 개발하여 유용하게 이용될 수 있다.
사스 코로나바이러스 (SARS coronavirus, SCV), 헬리카제 (helicase), 저해제 (inhibitor), 디히드록시크로몬 (dihydroxychromone)

Description

디히드록시크로몬 유도체를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING DIHYDROXYCHROMONE DERIVATIVES AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR TREATING AND PREVENTING DISEASES CAUSED BY CORONAVIRUSES}
본 발명은 디히드록시크로몬(dihydroxychromone) 유도체를 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료제로 사용하는 신규한 용도에 관한 것이다.
바이러스 헬리카제는 NTP를 가수분해하고 이 때 얻어지는 에너지를 이용하여 바이러스 핵산 가닥을 푸는 활성을 보이며 이미 헤르페스 바이러스 (HSV) 및 C형 간염 바이러스 (HCV)의 헬리카제를 표적으로 하는 신약후보물질들이 개발되어 임상 실험 중에 있다. 사스 코로나바이러스 헬리카제는 100개의 아미노산 잔기로 구성된 cysteine-rich N-terminal metal binding domain (MBD), hinge domain 그리고 NTPase/helicase domain의 세부분으로 구성되어있다. 그 중에서 사스 코로나바이러 스 헬리카제 MBD에 Zn2 +이온이 결합하는 것은 바이러스의 활성에 중요하다고 알려져 있다. NTPase/helicase domain의 NTP 결합자리를 타깃으로 하는 사스 코로나바이러스 저해제의 연구는 충분한 가치가 있다고 여겨지지만, 지금까지 타겟의 3차원 구조조차 알려지지 않았을 정도로 많은 연구가 이뤄지지 않았다. 지금까지 사스 코로나바이러스 헬리카제의 활성을 저해하는 것으로 알려진 화합물은 bismuth complexes (3.0~11.0 mM)[Chem . Comm . 2007, 4413-4415], HE602 (6.0 mM)[Chem . Biol . 2004, 11, 1293] 그리고 vanillinbananin (2.7 mM)[Chem . Biol. 2005, 12, 303] 정도이다.
본 발명자들은 이전의 발명 (출원번호: 10-2008-0088348)에서 적절한 치환기를 도입한 아릴 디케토산 유도체들에 의한 사스 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해능을 검증하였으며 [Bioorg . Med . Chem . Lett . 2009, 19, 1636-1638] 이 중에서 몇 개의 화합물은 높은 저해 효과를 나타내었다. 그러나 아릴디케토산의 경우 강한 극성과 화학적 불안정성 등의 이유로 약물로 이용되기에 어려운 점이 있다. 이에 본 발명에서는 아릴 디케토산의 용해도와 안정성의 문제를 해결할 수 있는 새로운 물질을 찾고자 노력한 결과, 아릴 디케토산[도 1]의 디케토산과 비슷한 골격을 가지며 플라보노이드의 한 종류로서 안정성이 입증된 디히드록시크로몬[도 1]을 선정하고 그 유도체들을 합성한 후 사스 코로나바이러스의 헬리카제 활성에 대한 저해효과를 검증함으로써 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 디히드록시크로몬 유도체를 유효 성분으로 포함한 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 디히드록시크로몬 유도체를 포함한 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물이나 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 토토머를 포함한 이성질체를 유효성분으로 포함하고, 약학적으로 허용되는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 포함한 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제를 제공한다.
Figure 112009042446553-PAT00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 10의 정수이고; R3내지 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C10알킬, C1-C10알케닐 또는 C1-C10알콕시이다.
본 발명의 일실시예에 있어서, R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 6의 정수이고; R3내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알케닐 또는 C1-C6알콕시인 화합물이 바람직하고, R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 3의 정수이고; R3내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C3알킬, C1-C3알케닐 또는 C1-C3알콕시인 화합물이 더욱 바람직하다. 여기서 R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-CH2-O-인 구조로 환을 형성하는 화합물이 가장 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물이나 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 토토머를 포함한 이성질체를 유효성분으로 포함하고, 약학적으로 허용되는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 포함한 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제를 제공한다.
Figure 112009042446553-PAT00002
상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 10의 정수이고; R3는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 페닐기이며; R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C10알킬, C1-C10알케닐 또는 C1-C10알콕시이다.
본 발명의 일실시예에 있어서, R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 6의 정수이고; R3는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 페닐기이며; R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알케닐 또는 C1-C6알콕시인 화합물이 바람직하고, R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 3의 정수이고; R3는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 페닐기이며; R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C3알킬, C1-C3알케닐 또는 C1-C3알콕시인 화합물이 더욱 바람직하다. 여기서 R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-CH2-O-인 구조로 환을 형성하고; R3는 하나 이상의 플루오르 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기인 화합물이 가장 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기 위해 적어도 하나의 수소를 가진 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함한다.
"C1-C3알킬기"는 탄소 원자수가 1-3개인 알킬기를 나타내고, "C1-C6알킬기"는 탄소원자수가 1-6개인 알킬기를 나타내며, "C1-C10알킬기"는 탄소 원자수가 1-10인 알킬기를 나타낸다.
알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, l-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(sp2)을 가진 상기한 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 이소프로페닐(또는 1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐 등을 포함한다. 시스 및 트랜스 또는 (E) 및 (Z)형이 본 발명에 포함된다.
"알콕시"는 기 -O-R'를의미하고 R'는 상기 정의의 알킬기로서 즉, 분자의 나머지에 알킬기를 결합하는 말단 산소를 가진 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
"할로겐"은 치환체로서 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 더욱 바람직하게는 클로로를 포함한다.
"히드록시기"는 기 -OH를 의미한다.
본 발명에서 라디칼은 그 라디칼을 함유하는 물질종이 다른 물질종에 공유 결합될 수 있도록 하나의 비페어링된 전자를 갖는 물질종을 나타낸다. 따라서, 이러한 맥락에서, 라디칼이 반드시 유리 라디칼인 것은 아니다. 오히려, 라디칼은 보다 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 서로 교환 가능하게 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물중의 산 또는 알코올(예를 들면, 글리콜 모토메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산(hydrochloric acid), 인산(posphoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid) 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄술폰산(methane sulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluen sulfonic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 시트르산(citric acid), 말레익산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 옥살산(oxalic acid), 벤조산(benzoic acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락트우론산(galacturon acid), 글루탐산(glutamic acid), 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산(aspartic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 카본산(carbonic acid), 바닐릭산(vanillic acid), 히드로아이오딕산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예를 들면, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드(hydrobromide), 황산염(sulfate), 수소 황산염(hydrogen sulfate), 인산염(phosphate), 수소 인산염(hydrogen sulfate), 이수소 인산염(dihydrogen sulfate), 아세테이트(acetate), 숙시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 락테이트(lactate), 메탄설포네이트(메실레이트, methane sulfonate) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트, p-toluen sulfonate)염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 및/또는 화학식 2의 디히드록시크로몬 유도체 화합물이나 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 토토머를 포함한 이성질체는 사용 목적에 따라 적절하게 조절할 수 있으며, 특별한 제약은 없다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 액체 또는 고체 담체를 더 포함할 수 있다. 또한 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고체 형태의 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 펠렛제, 세립제 또는 분제일 수 있으며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 담체, 부형제 및/또는 희석제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및/또는 희석제로는 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 덱스트로오스(dextrose), 만니톨(mannitol), 말리톨(malitol), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 에리트리톨(erithritol), 전분(starch), 아카시아고무(acacia rubber), 알지네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 셀룰로오스(cellulose), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 및 광물유 등이 있다.
상기 액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제로는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 약학 조성물 및 투여 형태에서의 사용될 수 있는 충진제의 예는 탈크, 칼슘 카보네이트(예를 들어, 과립 또는 파우더), 미결정 셀룰로오스,분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실리식산, 소르비톨, 전분, 프리-젤라틴환 전분, 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물의 결합제 또는 충진제는 일반적으로 약학 조성물 또는 투여 형 태의 약 50 내지 약 99 중량 퍼센트 존재한다.
본 명세서에서 개시된 약학 조성물 및 투여 형태에서의 사용될 수 있는 붕해제는 정제가 수성 환경에 노출되었을 때 붕해되도록 하기 위한 것이다. 너무 많은 붕해제를 함유한 정제는 보관 중에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유한 정제는 바람직한 조건 하에서 바람직한 속도로 붕해되지 않는다. 따라서 활성 성분의 방출을 조절하는데 나쁘지 않도록 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 붕해제의 양이 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성하기 위해 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입에 따라 다양하고, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 쉽게 판단할 수 있다. 전형적인 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제를 함유한다.본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알지닉 산, 칼슘 카보네이트,미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움, 크로스포비돈, 포라크릴린 포타시움, 소디움 전분 글리콜렝미트,감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 프리-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알진, 다른 셀룰로오스, 검류, 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 활택제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경(light) 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아릭 산, 소디움 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물유(예를 들어, 땅콩 유, 면실 유, 해바라기 유, 참깨 유,올리브 유, 옥수수 유, 및 콩 유), 진크 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 그들의혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 부가적 활택제는 예를 들어, 실로이드 실리카 (AEROSIL200, W.R. Grace Co. 제조, Baltimore, MD), 합성 실리카의 응고 에어로솔(coagulated aerosol of synthetic silica,Degussa Co. 제조, Plano, TX), CAB-O-SIL (pyrogenic silicon dioxide product, Cabot Co., Boston, MA), 및 그들의 혼합물을 포함한다. 만약 사용된다면, 활택제는 일반적으로 그것이 포함된 약학 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량 퍼센트 이하의 양으로 사용된다.
본 발명의 약학 조성물을 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있고, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 적용되는 질환의 종류에 따라, 투여 경로가 결정되는 것이 바람직하다.
상기 비경구 투여제로는 주사제, 점적제, 수액, 연고, 스프레이제, 현탁제, 유제, 좌제 등을 들 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트(ethyl oleate)와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라 틴(glycerogelatin) 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료" 및/ 또는 "저해"는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 이러한 효과는 질병 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 억제하는 측면에서 예방 효과일 수 있고/있거나 질병 및/또는 질병이 그 원인이 되는 악영향을 부분적으로 또는 완전히 치유하는 측면에서는 치료 효과일 수 있다. "치료" 및/ 또는 "저해"는 본 발명에 사용된 바와 같이 포유동물, 특히 인간의 질병에 대한 임의의 치료를 망라하며, (a) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상에서 질병이 발병하는 것을 방지하는 것; (b) 질병을 억제, 즉 질병의 발병을 저지하는 것; 및 (c) 질병을 완화, 즉 질병의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물을 임상적인 목적으로 투여시에 치료학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어 "치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amout)"는 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 특정 환자에 대한 유효량은 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 투여시간, 투여 경로, 배출 비율, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 본 발명의 화합물은 0.0001 내지 1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
담체 등의 물질과 배합되어 투여 형태를 생성할 수 있는 본 발명의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물의 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 조성물 내에 0.001내지 95%의 활성 성분을 함유할 수 있고, 전형적인 제약 제제는 약 5%내지 약 95% 의 활성 성분 (w/w)을 함유할 수 있다. 다른 실시태양에서, 제약 제제는 약 20%내지 약 80%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
당업자는 용량 수준이 특정 코로나바이러스 헬리카제 억제 화합물, 증상의 심도 및 부작용에 대한 대상의 감수성의 함수로서 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 주어진 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물을 포함한 약학 조성물의 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
많은 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물의 다수 용량이 투여된다. 예를 들어, 바이러스 노출 후 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 격주로, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 격일로, 매일, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다.
본 발명의 조성물에서 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물을 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.001 ~ 50 중량%, 바람직하게는 0.01 ~ 50 중량%의 양으로 존재하여야 한다.
많은 실시 태양에서, 본 발명의 화합물은 코로나바이러스 복제를 억제한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 코로나바이러스 복제를 본 발명의 화합물의 부재 하의 코로나바이러스 복제에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 그 이상으로 억제한다. 본 발명의 화합물이 코로나바이러스 복제를 억제하는지 여부는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 시험관내 바이러스 복제 분석을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "코로나바이러스"는 코로노비리다에 족의 어떤 일원을 포함하며, 제한은 없으나 코로나바이러스 속의 어떤 일원 및/또는 토로 바이러스 속의 어떤 일원을 포함한다.
코로나비리다에는 외부에 외피(envelope)를 가진 특유한 곤봉 모양 퍼플로머를 갖는 60-220nm 직경의 불규칙한 모양의 입자를 특징으로 하는 바이러스 족으로서, 이 외피가 바이러스에 왕관 같은 외형을 부여하여 이로부터 족명이 유래되었다. 코로노비리다에는 코로나바이러스 및 토로 바이러스 속을 포함한다.
코로나바이러스는 감염성 기관지염 바이러스(IBV), 소과 코로나바이러스(BCoV), 개과 코로나바이러스(CCoV), 고양이과 코로나바이러스(FeCoV), 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스(PEDV), 마우스 간염바이러스(MHV), 칠면조 코로나바이러스(TCoV), 전염성 위장병 바이러스(TGEV), 랫트 코로나바이러스(RCV), 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(NL), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스(SARS-CoV) 등을 포함하며, 이에 한정하지는 않는다.
토로 바이러스는 Berne 바이러스 및 Breda 바이러스를 포함하며, 이에 한정하지 않는다.
본 발명은 상기 코로나바이러스 중의 어느 하나로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하며, 바람직하게는 사스 코로나바이러스로 인해 유발되는 사스(SARS)의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
더 나아가, 용어 "코로나바이러스"는 자연발생(예를 들어 야생형) 코로나바이러스; 자연발생 코로나바이러스 변이체; 및 선택에 의해 발생된 변이체; 화학적 변형에 의해 발생된 변이체; 및 유전적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 실험실에서 재조합 DNA 방법에 의해 변형된 코로나바이러스)를 포함하며 실험실에서 발생된 코로나바이러스 변이체를 포함한다.
본 발명은 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하며, 바람직하게는 사스 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다. 또한 핵산 기질은 DNA 또는 RNA인 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제를 제공하며, 바람직하게는 사스 코로나바이러스의 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제를 제공한다. 또한 핵산 기질은 DNA 또는 RNA인 것을 특징으로 한다.
코로나바이러스는 공통적으로 스파이크(S), 외피(E, envelope), 막(M, membrane), 뉴클레오켑시드(N, nucleocapsid)로 이루어진 단백질이 전체 구조를 이 루고 있고, 사스 코로나바이러스의 경우에는 세포 내 리셉터인 앤지오텐신-전환 효소 2(ACE2)에 바이러스를 부착시키는 것을 매개하는 리셉터 바인딩 도메인이 S 에 있다.
코로나바이러스는 (+)- 단일 가닥 RNA 바이러스다.
코로나바이러스 헬리카제는 이중체 RNA를 단일 가닥 형태로 풀거나 단일 가닥 RNA 분자 내에 존재하는 2차 구조를 푸는 역할을 한다. 사스 코로나바이러스를 포함한 코로나바이러스 게놈 RNA 분자는 광범한 2차 구조를 가지며 2차 구조가 단일 가닥으로 풀린 상태에서 코로나바이러스 복제 및 바이러스 단백질 합성의 주형 가닥으로 이용될 수 있으므로 헬리카제의 생물학적 활성은 코로나바이러스의 생환주기에서 매우 중요한 부분을 차지한다.
사스 코로나바이러스 헬리카제는 100개의 아미노산 잔기로 구성된 시스테인-리치 N-말단 메탈 결합 도메인 (MBD), 힌지 도메인, NTPase/헬리카제 도메인의 세 부분으로 구성되어 있다.
본 발명의 화합물은 NTPase/헬리카제 도메인에서 작용하는 것으로 보인다. 상기 도메인에서 코로나바이러스 헬리카제에 대한 화합물의 결합은 도메인 내의 잔기 중 하나 이상의 이동을 야기할 수 있다. 헬리카제의 이동을 야기할 수도 있다. 화합물의 결합으로 인한 이동은 헬리카제의 먼 부위에서 핵산 기질의 결합이 억제될 수 있도록 코로나바이러스 헬리카제의 알로스테릭 이동을 일으킬 수 있다. 바람직한 실시 태양에서, 핵산 기질은 DNA 또는 RNA다. 핵산 기질의 결합을 억제함으로써, 코로나바이러스 헬리카제의 활성이 조절될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 코로나바이러스 헬리카제 활성의 조절은 활성의 억제이다. 바람직한 실시태양에서, 조절되는 코로나바이러스 헬리카제 활성은 코로나바이러스의 복제이며, 더욱 바람직하게는 사스 코로나바이러스의 복제이다. 한 실시 태양에서, 화합물과 헬리카제와의 결합은 코로나바이러스 헬리카제에 의한 핵산 기질 (예를 들어, DNA 및/또는 RNA)의 풀림 억제에 효과적이며, 바람직하게는 사스 코로나바이러스 헬리카제에 의한 핵산 기질의 풀림 억제에 효과적이다. 코로나바이러스 헬리카제 활성의 조절은 생체 내에서 또는 생체 외에서 일어날 수 있다.
본 발명의 일부 실시 태양에서, 코로나바이러스에 노출된 개체 (예를 들어, 코로나바이러스에 감염된 개체와 접촉한 개체)에서 바이러스 로드(load)의 감소; 및/또는 요법에 대한 지속된 바이러스 반응 속도의 증가, 임상 결과에서 질병율이나 사망율의 감소 등으로 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효성분, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량이란 바이러스 로드를 감소시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이다.
본 발명의 약학 조성물은 항바이러스제를 하나 이상 더 포함할 수 있다.
실시 태양에서, 상기 항바이러스제는 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비제한적인 예는 아지도티미딘 (AZT), 및 그의 유사체 및 유도체, 2',3'-디데옥시이노신(DDI). 및 그의 유사체 및 유도체, 2',3' -디데옥시시티딘(DDC), 및 그의 유사체 및 유도체, 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(D4T)(스타부딘), 및 그의 유사체 및 유도체, 콤비비르; 아바카비 르; 아데포비르 디폭실, 시도포비르, 리바비린, 리바비린 유사체, 바이러스 세린 프로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제 또는 인터페론-a 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 바이러스 세린 프로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제, 인터페론-a 또는 리바비린 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 면역 조절제, 항산화제, 항박테리아제 또는 안티센스제 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 첨가제는 실리범 마리아넘(silybum marianum), 인터루킨12(interleukine12), 아만타딘(amntadine), 리보자임(ribozyme), 티모신(thymosin), N-아세틸 시스테인 또는 사이클로스포린 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일부 실시태양에서 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 역가를 검출가능하지 않은 수준, 예를 들어 혈청 mL당 게놈 카피수 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 실시태양에서 , 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 개체의 혈청에서 바이러스 역가의 1.5-로그, 2-로그, 2.5로그, 3-로그, 4-로그, 4,5로그, 또는 5-로그 감소를 달성하는데 효과적인 양이다.
많은 실시태양에서, 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량이란 상승작용성 양이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물; 및 추가의 항바이러스제의 "상승작용성 조합" 또는 "상승작용성 양"은 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방 처치 에 있어서, (ⅰ)단제요법으로서 동일 투여량으로 투여될 때의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물의 치료 또는 예방 이익 및 (ⅱ)단제요법으로서 동일 투여량으로 투여될 때 추가의 항바이러스제의 치료 또는 예방 이익의 단순한 상가적 조합으로부터 예견되거나 예상될 수 있는 치료 결과의 증가 개선보다 더 효과적인 조합 투여량이다.
일부 실시태양에서, 선택된 양의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물; 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에는 효과적이지만, 선택된 양의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물; 및/또는 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우에는 효과적이지 않다. 따라서, 실시태양은 (1)선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 선택된 양의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물의 치료 이익을 증대시키며, 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법, (2) 선택된 양의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물이 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 선택된 양의 추가의 항바이러스제의 치료 이익을 증대시키며, 선택된 양의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물이 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법, 및 (3) 선택된 양의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하며, 선택된 양의 화학식 1 및/또는 화학식 2의 화합물 및 추가의 항바이러스제 각각은 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우 에 치료 이익을 제공하지 않는 요법을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 화학식 1, 화학식 2의 화합물 및 추가의 항바이러스제 및 그의 균등물의 "상승작용성 유효량"은 상기 (1)내지 (3) 중 어떤 것에 의해 포함되는 임의의 요법을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 따른 디히드록시 크로몬(dihydroxychromone)유도체들은 사스 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성을 저해하는 기능을 가진다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 사스 코로나바이러스의 헬리카제의 활성을 억제하는 효과를 보이므로, 사스 코로나 바이러스를 포함한 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물, 코로나바이러스 헬리카제 활성 저해제로서의 개발에 효과적으로 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 아니하는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
디히드록시크로몬 유도체들은 시중에서 구입 가능한 아세토피논 또는 케르세 틴 (quercetin)으로부터 합성되며, 화합물 5, 10, 그리고 12a 는 알려진 방법[Synthesis,18: 2768-2770, 2003; Bull . Soc . Chim . Fr ., 11: 124-131, 1979; J. Org. Chem .,68: 6842-6845, 2003]에 의해 합성된다[도 4-6].
제조예 1. 1-(3- Benzyloxy -6- hydroxy -2- methoxy - phenyl )- ethanone (화합물 6) 의 제조:
화합물 5 (1.2 g, 6.70 mmol)를 무수 아세톤에 녹인 후 탄산칼륨 (925 mg, 6.70 mmol)과 벤질브로미드 (0.8 mL, 6.70 mmol)를 가하여 60 oC에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 여과지에 걸러낸 후, 여과액을 감압 농축하여 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 1)를 통해 정제하여 화합물 6 (1.45 g, 5.33 mmol, 80% yield)을 노란색 오일형태로 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.26-7.44 (m. 5H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 205.03, 157.61, 151.82, 143.92, 136.62, 128.62, 127.89, 127.57, 124.62, 115.26, 112.44, 75.55, 61.00, 32.70.
제조예 2. Acetic acid 2- acetyl -4- benzyloxy -3- methoxy - phenyl ester (화합물 7) 의 제조:
화합물 6 (1.45 g, 5.33 mmol)을 무수피리딘 (20 mL)에 녹이고 AcCl (1.53 mL, 21.30 mmol)을 가하여 60 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 10 :1)를 통해 정제하여 화합물 7 (1.49 g, 4.74 mmol, 89% yield)을 노란 오일형태로 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.33-7.45 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 200.35, 169.71, 149.72, 147.10, 140.30, 136.49, 129.71, 128.76, 128.27, 127.43, 117.99, 115.57, 71.40, 61.83, 31.89, 20.90.
제조예 3. 6- Benzyloxy -5- methoxy -2- methyl - chromen -4- one (화합물 8) 의 제조:
화합물 7 (1.49 g, 4.74 mmol)을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 1M LiHMDS/헥산 (19 mL, 18.96 mmol)을 가하였다. 혼합물을 -78 oC에서 세 시간 동안 교반한 후 상온에서 세 시간 동안 교반하였다. 반응물에 NH4Cl 포화수용액을 가하여 중화시킨 후 물로 씻어냈다. 유기층을 감압농축한 후 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1)로 정제하여 화합물 8 (680 mg, 2.30 mmol, 48% yield)을 노란 오일형태로 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.33-7.46 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 160.96, 153.45, 148.91, 148.77, 147.99, 136.95, 129.08, 128.60, 127.86, 118.75, 116.60, 115.33, 112.47, 72.23, 61.70, 23.58.
제조예 4. 6- Benzyloxy -5- methoxy -4- oxo -4H- chromene -2- carbaldehyde (화합물 9) 의 제조: :
화합물 8 (680 mg, 2.30 mmol)을 bromobenzene (15 mL)에 녹인 후 selenium dioxide (1.02 g, 9.18 mmol)를 가하고 160 oC에서 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 :1)로 정제하여 화합물 9 (650 mg, 2.10 mmol, 91% yield))를 노란 가루형태로 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.36-7.45 (m, 5H), 7.31 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 190.97, 149.63, 148.81, 148.00, 147.69, 136.42, 129.19, 128.84, 127.89, 115.63, 112.76, 72.38, 61.77.
제조예 5. 2-[(4- Chloro - benzylamino )- methyl ]-5,6- dihydroxy - chromen -4- one (화합물 2a), 2-[(3- Chloro - benzylamino )- methyl ]-5,6- dihydroxy - chromen -4- one (화합물 2b) and 3-{[(5,6- Dihydroxy -4- oxo -4H- chromen -2- ylmethyl )- amino ]-methyl}-benzonitrile (화합물 2c) 의 제조:
적절한 benzylamine (1.28 mmol)을 메탄올에 녹인 후 빙초산을 가하여 pH 6에 맞춘다. 화합물 9 (100 mg, 0.32 mmol)와 sodium cyanoborohydride (20 mg, 0.32 mmol)를 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 NaHCO3 포화수용액을 가하여 중화시킨 후 에틸아세트산을 이용해 추출해냈다. 유기층을 감압농축하여 무수 디클로로메탄에 녹이고 1M BBr3 를 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 메탄올을 가하고 감압농축한 후 디클로로메탄을 가하여 재결정시켜 화합물 2a-c (31 ~ 38%　yield)를 노란 가루형태로 얻었다:
2a 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (s, 2H); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) d 162.3, 149.3, 147.0, 144.1, 143.3, 137.4, 133.5, 131.1, 130.9, 120.4, 119.0, 108.9, 108.8, 52.8, 51.9;
2b 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 7.71 (s, 1H), 7.47-7.66 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) d 160.1,151.80, 147.47, 146.40, 143.75, 139.50, 133.48, 128.00, 120.79, 117.10, 113.50, 108.89, 104.60, 51.50, 50.08;
2c 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) d 159.3, 146.9, 146.1, 142.8, 141.5, 130.7, 129.0, 119.5, 118.5, 117.8, 116.5, 114.8, 111.5, 107.3, 105.7, 50.1, 49.6.
제조예 6. 2- Benzo [1,3]dioxol-5- yl -3,5,7- trihydroxy - chromen -4- one (화합물 3b) 의 제조:
화합물 10 (373 mg, 0.82 mmol) 을 무수피리딘에 녹인후, piperonyloyl chloride (303 mg, 1.64 mmol)을 가하여 상온에서 12시간 동안 교반했다. 반응물을 1 N 염산을 가하여 중화시키고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하여 톨루엔에 녹인 후 탄산칼슘 (456 mg, 3.28 mmol) tetrabutylamoniumbromide (395 mg, 1.23 mmol)를 가하여 90 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 디클로로메탄에 녹인 후 물과 소금물을 이용해 씻어냈다. 유기층을 감압농축하 여 메탄올과 무수디클로로메탄에 녹인 후 palladium을 가하였다. 수소가스를 가하여 상온에서 세 시간 동안 교반하고 반응물을 규조토에 걸러냈다. 여과액은 감압농축한 후 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1)로 정제하여 화합물 3b (166 mg, 0.53 mmol, 65% yield)를 노란 가루형태로 얻었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.14 (s, 2H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 176.7, 164.8, 161.4, 156.9, 148.2, 125.7, 125.4, 123.4, 109.5, 109.2, 108.2, 103.8, 103.0, 102.4, 98.3, 94.3.
제조예 7. Acetic acid 5- acetoxy -2- benzo [1,3]dioxol-5- yl -7- hydroxy -4-oxo-4H-chromen-3-yl ester (화합물 12b) 의 제조:
화합물 3b (828 mg, 2.64 mmol)를 무수피리딘에 녹인 후 아세트산 무수물 (2.5 mL, 26.4 mmol)을 가하여 상온에서 12시간동안 교반했다. 반응물에 1 N 염산을 가하여 중화시키고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 감압농축하여 1-메틸-2-피롤리돈에 녹였다. 이미다졸 (42 mg, 0.62 mmol)과 싸이오페놀 (0.2 mL, 2.06 mmol)을 0 oC에서 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반했다. 반응물에 2 N 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하고 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1)로 정제하여 화합물 12b (757 mg, 1.90 mmol, 72% yield)를 노란 가루형태로 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 179.7, 178.8, 177.5, 172.0, 167.8, 164.0, 160.6, 159.9, 157.9, 142.6, 133.1, 133.0, 119.8, 118.9, 118.3, 117.8, 111.7, 110.9, 30.6, 30.1.
제조예 8. Acetic acid 3- acetoxy -2- benzo [1,3]dioxol-5- yl -7-(4- chloro -benzyloxy)-4-oxo-4H-chromen-5-yl ester (화합물 13d), Acetic acid 3- acetoxy -2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-7-(3-chloro-benzyloxy)-4-oxo-4H-chromen-5-yl ester ( 화합물 13e) and Acetic acid 5- acetoxy -2- benzo [1,3]dioxol-5- yl -7-(3- cyano -benzyloxy)-4-oxo-4H-chromen-3-yl ester (화합물 13f) 의 제조:
화합물 12b (120 mg, 0.30 mmol)를 무수아세톤에 녹인 후 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol)과 적절한 벤질브로미드(0.75 mmol)를 가하여 상온에서 세 시간 동안 교반했다. 반응물을 여과지에 걸러내고 여과액을 감압농축하고 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 :1)로 정제하여 화합물 13d-f (56 ~ 71% yield)를 노란 가루형태로 얻었다:
13d 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.35-7.41 (m, 5H), 7.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 169.6, 169.1, 167.5, 162.0, 157.5, 154.1, 150.3, 149.7, 147.6, 134.0, 133.3, 132.7, 128.6, 128.4, 122.9, 110.9, 108.6, 108.1, 107.7, 101.4, 99.3, 69.5, 20.7, 20.2;
13e 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.44 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 169.6, 169.1, 167.5, 161.9, 157.5, 154.1, 150.3, 149.7, 147.6, 136.9, 134.3, 132.7, 129.7, 128.2, 127.0, 124.9, 122.9, 122.8, 116.9, 108.6, 108.1, 107.7, 101.4, 99.3, 69.4, 20.6, 20.2;
13f 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 170.2, 169.7, 168.2, 162.2, 158.1, 154.8, 151.1, 150.4, 148.3, 137.1, 133.4, 132.3, 131.7, 130.9, 129.9, 123.5, 123.4, 118.6, 113.3, 111.7, 109.1, 108.8, 108.3, 102.1, 100.0, 69.5, 21.3, 20.9.
제조예 9. 7-(4- Chloro - benzyloxy )-2-(3,4- dihydroxy - phenyl )-3,5-dihydroxy-chromen-4-one (화합물 4a), 7-(3- Chloro - benzyloxy )-2-(3,4- dihydroxy - phenyl )-3,5-dihydroxy-chromen-4-one (화합물 4b) and 3-[2-(3,4- Dihydroxy - phenyl )-3,5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7-yloxymethyl]-benzonitrile (화합물 4c) 의 제조:
화합물 12a (380 mg, 0.81 mmol)를 무수아세톤에 녹인 후 탄산칼륨 (447 mg, 3.24 mmol)과 적절한 벤질브로미드 (2.03 mmol)를 가하여 상온에서 세 시간 동안 교반했다. 반응물을 여과지에 걸러낸 후 여과액을 감압농축하고 2 M　암모니아 메탄올 용액을 가하여 0 oC에서 세 시간 동안 교반했다. 반응물을 감압농축하고 디클로로메탄을 가하여 재결정하여 화합물 4a-c (25 ~ 29% yield)를 얻었다:
4a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, Acetone-d6) d 177.1, 165.7, 162.1, 157.9, 148.9, 148.0, 146.3, 136.7, 134.7, 130.6, 129.8, 123.9, 121.8, 116.4, 116.1, 105.5, 100.6, 99.2, 94.0, 70.0;
4b 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, Acetone-d6) d 178.7, 165.1, 161.6, 157.4, 148.2, 147.3, 145.6, 139.7, 134.6, 130.9, 128.7, 128.1, 126.6, 123.4, 121.2, 115.9, 115.6, 104.9, 98.7, 98.6, 70.0;
4c 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, Acetone-d6) d 176.6, 165.2, 157.6, 148.3, 147.4, 145.7, 139.3, 137.0, 132.9, 132.6, 131.8, 130.7, 123.7, 121.5, 121.4, 119.1, 116.2, 115.8, 113.5, 105.1, 98.9, 93.7, 69.9.
제조예 10. 2- Benzo [1,3]dioxol-5- yl -7-(4- chloro - benzyloxy )-3,5-dihydroxy-chromen-4-one (화합물 4d), 2- Benzo [1,3]dioxol-5- yl -7-(3- chloro - benzyloxy )-3,5-dihydroxy-chromen-4-one (화합물 4e) and 3-(2- Benzo [1,3]dioxol-5- yl -3,5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7-yloxymethyl)-benzonitrile (화합물 4f) 의 제조:
화합물 13d-f를 2 M　암모니아 메탄올 용액에 녹였다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후 감압농축하여 화합물 4d-f (90 ~　92% yield)를 노란 가루형태로 얻었다:
4d 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.24 (s, 2H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 181.9, 164.2, 160.8, 147.9, 137.0, 135.6, 130.0, 128.9, 125.4, 125.0, 123.2, 108.9, 107.8, 104.6, 102.1, 98.5, 98.0, 93.5, 92.4, 92.1, 69.5;
4e 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.26 (s, 2H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 179.6, 171.8, 164.1, 160.8, 156.4, 149.8, 149.1, 148.0, 139.1, 133.5, 130.9, 128.4, 127.8, 126.7, 125.6, 123.2, 108.9, 107.8, 102.1, 98.8, 98.4, 93.5, 69.3;
4f 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.30 (s, 2H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 172.1, 162.7, 156.8, 153.6, 148.4, 147.0, 138.6, 133.3, 132.6, 131.9, 131.7, 130.6, 125.7, 125.3, 123.6, 119.3, 112.3, 109.2, 108.1, 105.1, 102.5, 98.8, 93.8, 69.4.
실시예 1. 디히드록시크로몬 유도체의 사스 코로나바이러스 헬리카제의 활성 저해능력의 검증:
사스 코로나바이러스 헬리카제의 클로닝과 정제는 공지된 방법[Angew . Chem . Int. Ed . 2007, 46, 6464]을 따랐으며 디히드록시크로몬 유도체들의 사스 코로나바이러스 헬리카제 활성 저해능력은 DNA 풀림을 저해하는 화합물의 능력을 결정함으로써 평가하였다. 상기 DNA 풀림 저해능력은 형광 공명 에너지 전달 현상에 기반을 둔 assay (FRET-based assay)[Biochem . Biophys . Res . Commun . 2008, 366, 738]에 의해 측정되었다.
말단이 형광으로 표지된 두 개의 올리고 DNA를 합성(25개의 상보적인 염기쌍을 가지고 5번 말단의 20개 염기는 단일가닥임)하고 PAGE 정제법으로 분리하였다:
5′-20T25Tam : 5′-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGCGGATTACTATACTACATTAGA (TAMRA)-3′(서열번호 1)
3′-0T25Flu : 5′-(Fluorescein)TCTAATGTAGTATAGTAATCCGCTC-3′(서열번호 2)
이중가닥 DNA 기질을 준비하기 위해 두 개의 올리고 DNA는 1.2 : 1의 비율 (5′-20T25Tam : 3′-0T25Flu, 3′-0T25Flu의 농도가 5.0 mM)로 혼합하여 95 oC로 가열하고 37 oC로 한 시간 동안 식히는 어닐링 과정을 거친다. 이중가닥 DNA의 풀어헤침 반응은 상온에서 80 ml의 혼합물(150 nM SCV Hel, 1 mM MgCl2, 9 mM ATP, 5 mM DTT, 다양한 농도의 합성 화합물, 20 mM HEPES(pH 7.4))을 만드는 것으로 시작된 다. 반응 혼합액을 10분 동안 배양시킨 후 20 nM 이중가닥 DNA 기질(20 ml)을 첨가한다. 반응 용액을 37 oC에서 2분간 반응시킨 후 100 ml의 반응정제용액(0.1 M EDTA, 0.4 mM trap DNA, 20mM HEPES (pH 7.4))으로 정제하였다. 형광광도계(Ex = 485 nm / Em = 535 nm)를 이용하여 형광을 측정하였다.
본 실험 결과 디히드록시크로몬 유도체들의 사스 코로나바이러스 헬리카제에 대한 저해능력을 검증한 결과 화합물 2a-c는 50 μM 이상의 농도에서 저해 효과를 보였고, 화합물 3b 역시 50 μM 이상의 농도에서 저해 효과를 보였다. 화합물 3a와 4a-f의 IC50 수치는 2.7 ~ 15.4 μM 사이였고, 화합물 4c는 실험에 이용한 화합물 중에서 가장 높은 저해 효과를 나타내었다[도 3].
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구 항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
[도 1]은 아릴 디케토산 (ADK)과 디히드록시크로몬의 구조적 유사성을 나타낸 것이다.
[도 2]는 화합물 2a-c, 3a-b, 4a-f의 구조를 나타낸 것이다.
[도 3]은 디히드록시크로몬 유도체들의 IC50 수치를 나타낸 것이다.
[도 4]는 화합물 2a-c의 합성방법을 나타낸 것이다.
[도 5]는 화합물 3b의 합성방법을 나타낸 것이다.
[도 6]은 화합물 4a-f의 합성방법을 나타낸 것이다.
<110> Konkuk University Industrial Cooperation Corp <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING DIHYDROXYCHROMONE DERIVATIVES AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR TREATING AND PREVENTING DISEASES CAUSED BY CORONAVIRUSES <130> P09-E221 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> oligonucleotide <400> 1 tttttttttt tttttttttt gagcggatta ctatactaca ttaga 45 <210> 2 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> oligonucleotide <400> 2 tctaatgtag tatagtaatc cgctc 25

Claims (32)

  1. 하기 화학식 1의 화합물이나 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 토토머를 포함한 이성질체를 유효성분으로 포함하고, 약학적으로 허용되는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112009042446553-PAT00003
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 10의 정수이고;
    R3내지 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C10알킬, C1-C10알케닐 또는 C1- C10알콕시이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 6의 정수이고;
    R3내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알케닐 또는 C1-C6알콕시인 화합물인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 3의 정수이고;
    R3내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C3알킬, C1-C3알케닐 또는 C1-C3알콕시인 화합물인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-CH2-O-인 구조로 환을 형성하고;
    R3내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C3알킬, C1-C3알케닐 또는 C1-C3알콕시인 화합물인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는 감염성 기관지염 바이러스(IBV), 소과 코로나바이러스(BCoV), 개과 코로나바이러스(CCoV), 고양이과 코로나바이러스(FeCoV), 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스(PEDV), 마우스 간염바이러스(MHV), 칠면조 코로나바이러스(TCoV), 전염성 위장병 바이러스(TGEV), 랫트 코로나바이러스(RCV), 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(NL), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43) 및 사스 코로나바이러스(SARS-CoV) 중에 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환은 사스 코로나바이러스로 인해 유발되는 사스(SARS)인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 코로나바이러스 헬리카제는 사스 코로나바이러스 헬리카제인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 핵산 기질은 DNA 또는 RNA인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 다른 항바이러스제를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 항바이러스제는 바이러스 세린 프로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제, 인터페론a 또는 리바비린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 면역조절제, 항산화제, 항박테리아제 및 안티센스제 중에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 첨가제는 실리범 마리아넘(silybum marianum), 인터루킨 12(interleukine12), 아만타딘(amntadine), 리보자임(ribozyme), 티모신(thymosin), N-아세틸 시스테인 또는 사이클로스포린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  14. 제 1항의 화학식 1로 표시되는 디히드록시크로몬 유도체를 포함한 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 핵산 기질은 DNA 또는 RNA인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제.
  17. 하기 화학식 2의 화합물이나 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 토토머를 포함한 이성질체를 유효성분으로 포함하고, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112009042446553-PAT00004
    상기 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 10의 정수이고;
    R3는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 페닐기이며;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C10알킬, C1-C10알케닐 또는 C1-C10알콕시이다.
  18. 제 17항에 있어서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 6의 정수이고;
    R3는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 페닐기이며;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알케닐 또는 C1-C6알콕시인 화합물인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  19. 제 17항에 있어서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-(CH2)n-O-인 구조로 환을 형성하며, n은 1내지 3의 정수이고;
    R3는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 하나 이상의 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 페닐기이며;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C3알킬, C1-C3알케닐 또는 C1-C3알콕시인 화합물인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  20. 제 17항에 있어서,
    R1 및 R2는 하이드록시거나, 함께 -O-CH2-O-인 구조로 환을 형성하고;
    R3는 하나 이상의 플루오르 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 벤질기이며;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C3알킬, C1-C3알케닐 또는 C1-C3알콕시인 화합물인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  21. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는 감염성 기관지염 바이러스(IBV), 소과 코로나바이러스(BCoV), 개과 코로나바이러스(CCoV), 고양이과 코로나바이러스(FeCoV), 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스(PEDV), 마우스 간염바이러스(MHV), 칠면조 코로나바이러스(TCoV), 전염성 위장병 바이러스(TGEV), 랫트 코로나바이러스(RCV), 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(NL), 인간 코로나바이러 스 OC43(HCoV-OC43) 및 사스 코로나바이러스(SARS-CoV) 중에 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  22. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환은 사스 코로나바이러스로 인해 유발되는 사스(SARS)인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  23. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 코로나바이러스 헬리카제는 사스 코로나바이러스 헬리카제인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  25. 제 23항에 있어서,
    상기 핵산 기질은 DNA 또는 RNA인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  26. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 다른 항바이러스제를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 항바이러스제는 바이러스 세린 프로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제, 인터페론a 또는 리바비린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  28. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 면역조절제, 항산화제, 항박테리아제 및 안티센스제 중에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 코 로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 첨가제는 실리범 마리아넘(silybum marianum), 인터fn킨12(interleukine12), 아만타딘(amntadine), 리보자임(ribozyme), 티모신(thymosin), N-아세틸 시스테인 또는 사이클로스포린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  30. 제 17항의 화학식 2로 표시되는 디히드록시크로몬 유도체를 포함한 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 핵산 기질은 DNA 또는 RNA인 것을 특징으로 하는 사스 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제.
  32. 제 30항 또는 제 31항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 헬리카제의 핵산 기질 풀림 활성 저해제.
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