IT202200000920A1 - "Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione” - Google Patents
"Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione” Download PDFInfo
- Publication number
- IT202200000920A1 IT202200000920A1 IT102022000000920A IT202200000920A IT202200000920A1 IT 202200000920 A1 IT202200000920 A1 IT 202200000920A1 IT 102022000000920 A IT102022000000920 A IT 102022000000920A IT 202200000920 A IT202200000920 A IT 202200000920A IT 202200000920 A1 IT202200000920 A1 IT 202200000920A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- mmol
- virus
- compounds
- Prior art date
Links
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 90
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 title description 3
- 101710118046 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 29
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 27
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 16
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 claims description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 16
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 16
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 9
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 claims description 8
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 8
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 8
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 83
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 82
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 79
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 55
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- -1 (E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-2-methylprop-2-en-1-one Chemical compound 0.000 description 49
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 28
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UENLHUMCIOWYQN-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxy-6'-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1C(C)=O UENLHUMCIOWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 4
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 3
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N Temocaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CS[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)O)C=1SC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZVWEOXAPZXAFB-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-[[3-(2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YJDSHSSMZYNEPP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)chromen-4-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(OCCO)=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 YJDSHSSMZYNEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCCRWJFXCONUFA-GQCTYLIASA-N 2-[(e)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethenyl]-5-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(=O)C2=C(O)C=CC=C2O1 KCCRWJFXCONUFA-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQJGBVDTAFXEIJ-UHFFFAOYSA-N 3-C-methylluteolin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 RQJGBVDTAFXEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCMHKQKYWBSFKE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)=COC2=C1 DCMHKQKYWBSFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 2
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- VMYWMHRGHYPDRO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylchromen-4-one Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OC VMYWMHRGHYPDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C Chemical compound C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N 0.000 description 2
- WIIYQYWAPDCDNA-UHFFFAOYSA-N CCCCOC1=C(Oc2cc(O)cc(O)c2C1=O)c3ccc(O)c(O)c3 Chemical compound CCCCOC1=C(Oc2cc(O)cc(O)c2C1=O)c3ccc(O)c(O)c3 WIIYQYWAPDCDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- LUNBMHTZRGMBAK-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(CC=2OC3=CC=CC(=C3C(C=2)=O)O)C=CC=1O Chemical compound OC=1C=C(CC=2OC3=CC=CC(=C3C(C=2)=O)O)C=CC=1O LUNBMHTZRGMBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N [(1R)-4-phenyl-1-[[(2R)-2-(pyrazine-2-carbonylamino)pentanoyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound B([C@H](CCCC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](CCC)NC(=O)C2=NC=CN=C2)(O)O KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N hydroxy-coumarin Natural products C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- LNDGACQEAYKNOI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCI LNDGACQEAYKNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYZNKBGPHIVDX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)c1c(O)cc(OC)cc1OC ZSYZNKBGPHIVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENJONDQZOOAHG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=C(O)C=C(OC)C=C1OC VENJONDQZOOAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSQGBIRRUFIFN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=C(O)C=C(OC)C=C1OC MCSQGBIRRUFIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUUTZOVTYCJDOD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)butane-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1C(=O)CC(C)=O IUUTZOVTYCJDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDHYPAKCLRYFM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-diethoxyphenyl)-6,7-diethoxy-1,4-dihydroisochromen-3-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CC(=O)O1 ONDHYPAKCLRYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIVSDBTTWSTMX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-3-methylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LNIVSDBTTWSTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXNKZGDWQFCEO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JPXNKZGDWQFCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZRONKLESWFBX-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3,5-dihydroxy-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C=2OC(C=3C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)=C(O)C(=O)C=2C(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ZFZRONKLESWFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- QNYIZIMKWGODMU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OC QNYIZIMKWGODMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQFLGFUXBNXLZ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=C(OC2=CC(=CC(=C2C1=O)OC)OC)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound C(CCC)C1=C(OC2=CC(=CC(=C2C1=O)OC)OC)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC IWQFLGFUXBNXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUIKQFPQPZWJB-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CC=2OC3=CC=CC(=C3C(C=2)=O)OC)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(CC=2OC3=CC=CC(=C3C(C=2)=O)OC)C=CC=1OC JNUIKQFPQPZWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 101500025255 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- 101500025527 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- WZKCZNJTDZCNMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WZKCZNJTDZCNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRFUZPONYSMKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1OC OJRFUZPONYSMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- KUCDOJMOTMEEOF-UHFFFAOYSA-N gtpl6345 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C4NCCOC4=CN=2)=C3N=C1 KUCDOJMOTMEEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DILOFCBIBDMHAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DILOFCBIBDMHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMQFLGJMUWUPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DUMQFLGJMUWUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020995 raw meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000000048 sinapoyl group Chemical group O=C([*])\C([H])=C([H])\C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(O[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Titolo: "Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione?
DESCRIZIONE
Campo tecnico dell?invenzione
La presente invenzione trova applicazione nel campo medico e, in particolare, per il trattamento di patologie causate da virus a RNA, in particolare da SARS-CoV-2.
L'emergenza sanitaria dovuta all'epidemia di sindrome respiratoria acuta coronavirus 2 (SARS-CoV-2) non ha colpito solo la popolazione mondiale in termini di vite umane perse, ma anche in termini di impatto economico sui bilanci sanitari nazionali.
L'attuale situazione ha spinto la comunit? scientifica a ricercare una variet? di strategie contro la diffusione del coronavirus, tra cui l'immunizzazione diffusa, il monitoraggio epidemiologico locale e l?impiego di farmaci (ad esempio remdesivir) gi? noti per altre applicazioni.
Sono emerse criticit? riguardanti la sospetta insorgenza di effetti avversi, la grande variabilit? della risposta individuale a questi trattamenti e, soprattutto, l'emergere di ceppi mutanti incontrollabili resistenti ai farmaci in particolare della classe degli analoghi nucleotidici, rimanendo urgente trovare un trattamento efficace.
SARS-CoV-2 ? un virus a RNA positivo a filamento singolo che infetta il sistema renina-angiotensina-aldosterone causando un effetto di vasodilatazione e la sua replicazione richiede un meccanismo complesso in cui sono coinvolti diversi fattori e proteine virali e dell'ospite, tra cui l'RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp).
Negli ultimi anni, RdRp ? emerso come un target attraente per lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali grazie alla sua elevata conservazione tra i virus evolutivi a RNA distanti, l'assenza di omologhi RdRp nelle cellule di mammifero, la vasta conoscenza sulla struttura e le funzioni di RdRp e il facile sviluppo e conseguente disponibilit? di saggi biochimici per lo screening rapido di grandi librerie di composti (Piccarizzi/ Mori, Molecules 2020).
L?enzima RdRp catalizza la sintesi di un filamento di RNA nascente aggiungendo unit? ribonucleotidiche al terminale 3'-idrossile, costruendo la molecola di RNA nella direzione 5'-3'. Per svolgere la sua attivit? di polimerasi, RdRp richiede uno stampo di RNA, ribonucleotide 5' trifosfato (ATP, GTP, UTP e CTP) come precursori delle unit? nucleotidiche dell'RNA nascente e due ioni magnesio (Mg<2+>) all'interno del sito attivo che catalizzano la formazione del legame fosfodiesterico.
L?azione inibitoria verso RdRp impedisce al virus di proliferare, bloccando cos? anche la conseguente malattia.
Nonostante l'enorme sforzo della comunit? scientifica per trovare un farmaco efficace contro SARS-CoV-2, attualmente un solo inibitore di piccole molecole della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), remdesivir, ? stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti (FDA) per il trattamento della sindrome da SARS-CoV-2.
L?impiego di remdesivir per il trattamento contro SARS-CoV-2 rientra nella strategia cosiddetta di ?riposizionamento? (repurposing), che investiga il possibile impiego di farmaci gi? noti per il trattamento di altre patologie.
Il documento di arte nota ?Flavonols as potential antiviral drugs targeting SARS-CoV-2 proteases (3CLpro and PLpro), spike protein, RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) and angiotensinconverting enzyme II receptor (ACE2).? di Mouffouk et al. (European Journal of Pharmacology 891 (2021) 173759) descrive l?attivit? antivirale di composti naturali di origine vegetale, in particolare di flavonoli. Tali composti sono mostrati nella Figura 1.
La domanda di brevetto cinese CN112694463A (Institute of medicinal biotechnology Chinese academy of medical sciences) descrive composti aventi attivit? anti-coronavirus caratterizzati dalla struttura croman-4-one riportata in Figura 2. Non ? descritto il meccanismo attraverso il quale tali composti esercitano l?attivit? antivirale.
Il documento di arte nota ?In silico fight against novel coronavirus by finding chromone derivatives as inhibitor of coronavirus main proteases enzyme.? di Sepay et al. (Struct Chem 2020 May 13;1-10) descrive composti di origine naturale caratterizzati dalle strutture mostrate in Figura 3 in grado di bloccare la main protease enzyme di SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 Mpro). Riassunto dell?invenzione
Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno sorprendentemente trovato che i composti caratterizzati dalla formula generale (I) sono in grado di inibire l?attivit? della polimerasi RdRp, essenziale per la replicazione del virus nelle cellule ospite, e che quindi possono essere utilmente impiegati per il trattamento di infezioni virali.
Tale attivit? ? del tutto inattesa sulla base della struttura di composti simili gi? noti aventi attivit? antivirale.
Oggetto dell?invenzione
In un primo oggetto la presente domanda di brevetto descrive composti per l?uso medico.
Secondo un aspetto particolare, tali composti sono descritti per l?uso medico nel trattamento di patologie causate da virus a RNA.
Secondo un aspetto alternativo, tali composti sono descritti per la prevenzione di patologie causate da virus a RNA.
Secondo un aspetto preferito tali patologie sono causate dagli RNA virus del gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
Secondo un aspetto particolarmente preferito tale patologia ? causata dall?RNA virus rappresentato da SARS-CoV-2.
In un secondo oggetto la presente domanda di brevetto descrive formulazioni farmaceutiche comprendenti i composti dell?invenzione.
Secondo un aspetto particolare, tali formulazioni farmaceutiche sono descritte per l?uso medico nel trattamento di patologie causate da virus a RNA.
Secondo un aspetto preferito della presente invenzione tali patologie sono causate dagli RNA virus del gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
Secondo un aspetto particolarmente preferito tale patologia ? causata dall?RNA virus rappresentato da SARS-CoV-2.
In un terzo oggetto la presente domanda di brevetto descrive composti secondo la formula generale (I) e formule generali (Ia), (Ib) e (Ic).
In un quarto oggetto la presente domanda di brevetto descrive un processo per la preparazione dei composti dell?invenzione.
In un altro oggetto, la presente domanda di brevetto descrive un metodo per il trattamento o la prevenzione di patologie comprendente la somministrazione di una quantit? farmaceuticamente efficace di un composto secondo l?invenzione.
Breve descrizione delle figure
Le Figure da 1 a 3 mostrano la struttura di composti noti nell?arte.
Le Figure da 4 a 10 mostrano gli schemi rispettivamente da 1 a 7 secondo la presente domanda di brevetto.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
In un primo oggetto la presente domanda di brevetto descrive composti aventi le strutture generali (I), (Ia), (Ib) e (Ic) e le formule riportate nelle Tabelle A e B qui a seguito riportate per l?uso medico.
Secondo un aspetto particolare, tali composti sono descritti per l?uso medico nel trattamento di patologie causate da virus a RNA.
Secondo un aspetto preferito della presente invenzione tali patologie sono causate dagli RNA virus del gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
Secondo un aspetto particolarmente preferito tale patologia ? causata dall?RNA virus rappresentato da SARS-CoV-2.
Secondo aspetti alternativi della presente invenzione, i composti descritti sono da intendere inoltre per l?uso medico nella prevenzione di patologie causate dai virus a RNA.
Secondo un aspetto preferito, tali patologie sono causate dagli RNA virus del gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
Secondo un aspetto particolarmente preferito tale patologia ? causata dall?RNA virus rappresentato da SARS-CoV-2.
Per gli scopi della presente invenzione, l?uso medico nel trattamento e nella prevenzione sopra descritto concerne composti secondo la formula generale (I):
in cui
R<1 >pu? essere idrogeno oppure ?OH, -N(R4)R5, -NO2, alogeno, C1-4 aloalchile,
dove
R4 e R5 possono essere indipendentemente H, C1-4 alchile,
R<2 >pu? essere idrogeno, C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-7 alcossialchile e preferibilmente C1-4 alcossialchile, oppure -O-, -NH-,
R<3 >pu? non esserci oppure pu? essere H, -OH, oppure pu? essere C1-4 alchile, C1-4 idrossialchile, C1-4 aloalchile, C1-4 amminoalchile, C1-4 alcossialchile,
X<1 >pu? essere un legame singolo, X<2 >o X<3>.
In una prima forma di realizzazione, nei composti di formula generale (I), R<1 >? ?OH e X<1 >? un legame singolo e i composti dell'invenzione possono avere pertanto la struttura generale (Ia):
In una seconda forma di realizzazione, nei composti di formula generale (I), R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno, X<1 >? X<2 >e i composti dell'invenzione possono avere pertanto la struttura generale (Ib):
in cui X<2 >pu? essere ?CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CHR<4>, -COR<5>, -NH, -O-, oppure ?OR<6>, laddove
R<4 >pu? essere C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-4 alcossialchile, C1-4 amminoalchile,
R<5 >pu? essere -NH-, -O-, -NHR<6>-, -OR<6>-,
R<6 >pu? essere C2-4 alchile.
Per gli scopi della presente invenzione, nella struttura generale Ib, X<2 >? preferibilmente scelto fra ?CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CHR<4>, -COR<5 >e ?OR<6>, laddove
R<4>, R<5 >e R<6 >sono come qui sopra definiti.
Per gli scopi della presente invenzione, nella struttura generale Ib, X<2 >? preferibilmente scelto fra ?CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -COR<5 >e ?OR<6>, laddove
R<5 >e R<6 >sono come qui sopra definiti.
In una terza forma di realizzazione, nei composti di formula generale (I), R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno, X<1 >? X<3 >e i compositi dell?invenzione possono avere pertanto la struttura generale (Ic):
in cui X<3 >pu? essere ?C(O)X<4 >oppure -C(O)X<4>-(CH2)2-7-X<5 >e preferibilmente -C(O)X<4>-(CH2)2-4-X<5 >laddove
X<4 >pu? essere ?NH, ?O- oppure -O-C2-4 alchile,
X<5 >pu? essere scelto fra:
oppure
X<5 >pu? essere ?NH-R<7>, ?O-R<7 >oppure -O-C2-4 alchile-R<7 >laddove R<7 >pu? essere ?C(O), -C(O)NH oppure ?C(S)NH, -C(O)O-, -C(S)O-. Secondo un aspetto della presente invenzione, ? descritto in partic olare l?uso medico dei composti della seguente Tabella A:
In un aspetto preferito della presente invenzione, ? descritto l?uso medico dei composti della seguente Tabella B:
In un secondo oggetto, la presente domanda di brevetto descrive formulazioni farmaceutiche comprendenti i composti dell?invenzione.
Tali composti sono quelli aventi le strutture generali (I), (Ia), (Ib) e (Ic) e le formule riportate nelle Tabelle A e B qui sopra.
Tali formulazioni possono essere somministrate per via orale, nasale, sottocutanea o intramuscolare.
In particolare, tali formulazioni comprendono uno o pi? eccipienti farmaceuticamente adatti a seconda della via di somministrazione.
Secondo un aspetto particolare dell?invenzione, anche le formulazioni sopra riportate sono descritte per l?uso medico nel trattamento o nella prevenzione di patologie causate da virus a RNA.
Secondo un aspetto preferito, tali patologie sono causate dagli RNA virus del gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
Secondo un aspetto particolarmente preferito tale patologia ? causata dall?RNA virus rappresentato da SARS-CoV-2.
In un terzo oggetto la presente domanda di brevetto descrive i composti secondo la formula generale (I):
in cui
R<1 >pu? essere idrogeno oppure ?OH, -N(R4)R5, -NO2, alogeno, C1-4 aloalchile, dove
R4 e R5 possono essere indipendentemente H oppure C1-4 alchile, R<2 >pu? essere idrogeno, C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-7 alcossialchile e preferibilmente C1-4 alcossialchile, oppure -O-, -NH-,
R<3 >pu? non esserci oppure pu? essere H, -OH, oppure pu? essere C1-4 alchile, C1-4 idrossialchile, C1-4 aloalchile, C1-4 amminoalchile, C1-4 alcossialchile,
X<1 >pu? essere un legame singolo, X<2 >o X<3>.
Nell?ambito della formula (I) sopra riportata, la presente invenzione non ha per oggetto i seguenti composti:
In una prima forma di realizzazione, nei composti di formula generale (I), con l?esclusione dei composti non oggetto della presente invenzione, R<1 >? ?OH e X<1 >? un legame singolo e i composti dell'invenzione possono avere pertanto la struttura generale (Ia):
In una seconda forma di realizzazione, nei composti di formula generale (I), con l?esclusione dei composti non oggetto della presente invenzione, R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno, X<1 >? X<2 >e i composti dell'invenzione possono avere pertanto la struttura generale (Ib):
in cui X<2 >pu? essere ?CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CHR<4>, -COR<5>, -NH, -O- oppure ?OR<6>, laddove
R<4 >pu? essere C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-4 alcossialchile, C1-4 amminoalchile,
R<5 >pu? essere -NH-, -O-, -NHR<6>-, -OR<6>-,
R<6 >pu? essere C2-4 alchile.
Per gli scopi della presente invenzione, nella struttura generale Ib, X<2 >? preferibilmente scelto fra ?CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CHR<4>, -COR<5 >e ?OR<6>, laddove
R<4>, R<5 >e R<6 >sono come qui sopra definiti.
Per gli scopi della presente invenzione, nella struttura generale Ib, X<2 >? preferibilmente scelto fra ?CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -COR<5 >e ?OR<6>, laddove
R<5 >e R<6 >sono come qui sopra definiti.
In una terza forma di realizzazione, nei composti di formula generale (I), con l?esclusione dei composti non oggetto della presente invenzione, e R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno, X<1 >? X<3 >e i compositi dell?invenzione possono avere pertanto la struttura generale (Ic):
in cui X<3 >pu? essere ?C(O)X<4 >oppure -C(O)X<4>-(CH2)2-7-X<5 >e preferibilmente -C(O)X<4>-(CH2)2-4-X<5 >laddove
X<4 >pu? essere ?NH, ?O- oppure -O-C2-4 alchile,
X<5 >pu? essere scelto fra:
oppure
X<5 >pu? essere ?NH-R<7>, ?O-R<7 >oppure -O-C2-4 alchile-R<7 >laddove R<7 >pu? essere ?C(O), -C(O)NH oppure ?C(S)NH, -C(O)O-, -C(S)O-. Composti preferiti secondo la presente invenzione sono i composti aventi formula riportata nella seguente Tabella C:
In accordo con un quarto oggetto della presente domanda di brevetto ? descritto un processo per la preparazione dei composti dell?invenzione.
In accordo con un primo aspetto, sono preparati i composti di formula generale Ia, in cui R<2 >? diverso da ossigeno.
In particolare, tale sintesi comprende una condensazione aldolica, una ciclizzazione ossidativa e la rimozione del gruppo protettivo.
Le condizioni di tali passaggi sono riportate all?inizio della parte sperimentale (procedure generali 1, 2 e 3).
Secondo lo Schema 1 riportato nella Figura 4 sono preparati i composti di formula 5a-c, la cui sintesi ? descritta in modo dettagliato negli esempi seguenti.
In accordo con un secondo aspetto, sono preparati composti di formula generale Ia, in cui R<2 >? ossigeno.
In particolare, tale sintesi comprende un?alchilazione di un 3-idrossi-cromone adatto e una deprotezione benzilica.
Le condizioni di tali passaggi sono riportate all?inizio della parte sperimentale (procedure generali 4 e 5).
Secondo lo Schema 2 riportato nella Figura 5 sono preparati i composti di formula 9a-c, la cui sintesi ? descritta in modo dettagliato negli esempi seguenti.
In accordo con un terzo aspetto, sono preparati composti di formula generale Ib in cui X<2 >? ?CH2- oppure ?CHR<4>.
In particolare, tale sintesi comprende una condensazione di Claisen e una dehydrative cyclization, e una rimozione del gruppo protettivo.
In alcuni casi la condensazione di Claisen ? preceduta da un??-alchilazione dell?estere di partenza e successiva idrolisi.
Le condizioni di tali passaggi sono riportate all?inizio della parte sperimentale (procedure generali 6-9 e 3).
Secondo lo Schema 3 e lo Schema 4 riportati nella Figura 6 e nella Figura 7, rispettivamente, sono preparati i composti di formula 13a-d, la cui sintesi ? descritta in modo dettagliato negli esempi seguenti.
In accordo con un quarto aspetto, sono preparati composti di formula generale Ib in cui X<2 >? ?CH2-CH2- oppure -CH=HC-.
In particolare, tale sintesi comprende una condensazione di Claisen, una dehydrative cyclization e una deprotezione.
Le condizioni di tali passaggi sono riportate all?inizio della parte sperimentale (procedure generali 7, 8 e 3).
Secondo lo Schema 5 riportato nella Figura 8 sono preparati i composti di formula 18 e 20, la cui sintesi ? descritta in modo dettagliato negli esempi seguenti.
In accordo con un quinto aspetto, sono preparati composti di formula generale Ic in cui X<3 >? ?C(O)X<4 >in cui X<4 >? ?NH, -O- oppure -O-C2-4 alchile.
Secondo lo Schema 6 riportato nella Figura 9 sono preparati i composti di 24a-c, la cui sintesi ? descritta in modo dettagliato negli esempi seguenti.
In accordo con un sesto aspetto, sono preparati composti di formula generale Ic in cui -C(O)X<4>-(CH2)2-7-X<5>.
Secondo lo Schema 7 riportato in Figura 10 sono preparati i composti 28 e 31, la cui sintesi ? descritta in modo dettagliato negli esempi seguenti.
In un altro oggetto, la presente domanda di brevetto descrive un metodo di trattamento di patologie comprendente la somministrazione di una quantit? farmaceuticamente efficace di un composto o di una formulazione farmaceutica secondo l?invenzione ad un soggetto che ha bisogno.
Per gli scopi della presente invenzione, un soggetto che ne ha bisogno ? un soggetto affetto da una patologia causata da virus a RNA.
Secondo un aspetto preferito, tali patologie sono causate dagli RNA virus del gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
Secondo un aspetto particolarmente preferito tale patologia ? causata dall?RNA virus rappresentato da SARS-CoV-2.
Secondo aspetti alternativi della presente invenzione, il metodo descritto ? da intendere inoltre per la prevenzione di una patologia causata da virus a RNA.
Secondo un aspetto preferito, tali patologie sono causate dagli RNA virus del gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
Secondo un aspetto particolarmente preferito tale patologia ? causata dall?RNA virus rappresentato da SARS-CoV-2.
Metodi
Tutti i reagenti e i solventi disponibili in commercio sono stati usati come acquistati dai fornitori senza ulteriore purificazione. Gli intermedi 1a e 1b possono essere sintetizzati secondo la procedura riportata nello European Journal of Medicinal Chemistry 180 (2019) 350-366. L'intermedio 1c pu? essere sintetizzato secondo la procedura riportata nella domanda di brevetto internazionale WO 2017/132928 A1. I solventi anidri sono stati acquistati presso la Le purificazioni automatizzate mediante cromatografia su colonna sono state effettuate usando un apparecchio (CombiFlash<? >Rf) con colonne di gel di silice preimpaccate di dimensioni differenti (da 4 g fino a 120 g) e miscele di polarit? crescente di cicloesano ed etilacetato (EtOAc) o diclorometano (DCM) e metanolo (MeOH). Gli esperimenti NMR sono stati effettuati su un sistema Bruker Avance III 400 (400,13 MHz per 1H, e 100,62 MHz per 13C), dotato di sonda BBI e gradienti Z. Gli spettri sono stati acquisiti a 300 K, usando dimetilsolfossido deuterato (DMSO?d6) o cloroformio deuterato (CDCl3) come solventi. Per <1>H-NMR, i dati vengono riportati come segue: spostamento chimico, molteplicit? (s= singoletto, d= doppietto, dd= doppio doppietto, ddd= doppio doppio doppietto, t= tripletto, td= triplo doppietto, q= quartetto, p= quintetto, m= multipletto), costanti di accoppiamento (Hz) e integrazione. Le analisi UPLC/MS sono state effettuate su un sistema UPLC/MS Waters Acquity costituito da uno spettrometro di massa SQD (rilevatore a singolo quadrupolo) dotato di interfaccia di ionizzazione per elettronebulizzazione e rilevatore a serie di fotodiodi. L'intervallo di PDA era di 210? 400 nm. Le analisi sono state effettuate su una colonna C18 ACQUITY UPLC BEH (100x2,1 mmID, granulometria di 1,7 ?m) con una pre-colonna C18 VanGuard BEH (5x2,1 mmID, granulometria di 1,7 ?m) oppure su colonna ACQUITY UPLC HSS T3 C18 sempre abbinata a una pre-colonna C18 VanGuard BEH (5x2,1 mmID, granulometria di 1,7 ?m). La fase mobile era 10 mM NH4OAc in H2O a pH 5 regolato con CH3COOH (A) e 10 mM NH4OAc in CH3CN?H2O (95:5) a pH 5,0 (B). Due tipi di gradienti sono stati applicati a seconda dell'analisi, gradiente 1 (Fase mobile B dal 5% al 100% in 3 min) o gradiente 2 (Fase mobile B dal 50% al 100% in 3 min). Alternativamente le analisi sono state effettuate su colonna ACQUITY UPLC HSS T3 C18 sempre abbinata a una pre-colonna C18 VanGuard BEH (5x2,1 mmID, granulometria di 1,7 ?m). In questo caso il tipo di gradiente applicato ? il gradiente 3 (Fase mobile B dal 0% al 100%B in 3.0 min). ? stata applicata la ionizzazione per elettronebulizzazione in modalit? positiva e negativa. L'ESI ? stata applicata in modalit? positiva e negativa. Tutti i composti testati mostravano una purezza ? 95% mediante analisi UPLC/MS.
Procedure generali
Procedura generale 1. Condensazione aldolica (Schema 1, Figura 4). Il chetone appropriato di tipo 1 (1,0 eq.) e benzaldeide di tipo 2 (1,1 eq) sono stati aggiunti a una soluzione di idrossido di potassio (20,0 eq.) in MeOH (0,12 M). La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente. Dopo la completa conversione dei materiali di partenza, la miscela di reazione ? stata acidificata a pH=5 con HCl 1 M ed estratta con EtOAc (3x5 ml). Gli strati organici combinati sono stati essiccati su solfato di magnesio, filtrati e concentrati sotto vuoto. Il prodotto ? stato purificato mediante cromatografia flash o triturazione con EtOH fornendo l'intermedio puro di tipo 3.
Procedura generale 2. Ciclizzazione ossidativa (Schema 1, Figura 4). Il calcone appropriato di tipo 3 (1 eq.) ? stato dissolto in DMSO anidro (0,3 M) e riscaldato a 135?C in atmosfera di argon. ? stato aggiunto I2 (0,05 eq.) e la miscela di reazione ? stata agitata fino alla completa conversione del materiale di partenza. Dopo il completamento della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a temperatura ambiente ed ? stato aggiunto tiosolfato di sodio 1 N per estinguere lo iodio. Il prodotto grezzo ? stato filtrato, lavato con acqua e purificato mediante cromatografia flash fornendo il composto puro di tipo 4.
Procedura generale 3. Demetilazione (Schema 1, 3-7, Figura 4, 6-10).
Metodo A. Il composto appropriato di tipo 4 (1 eq.) ? stato trattato con cloruro di piridinio (10 eq.) e la miscela di reazione ? stata riscaldata a 190?C in atmosfera di argon fino alla totale conversione del materiale di partenza. Dopo il completamento della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a temperatura ambiente ed ? stata aggiunta acqua. Il prodotto grezzo ? stato filtrato, lavato con acqua e purificato con silice.
Metodo B. Il composto appropriato di tipo 12, 17, 19, 23, 27, 30 (1 eq.) ? stato dissolto in DCM anidro (0,05 M) e raffreddato a 0?C. ? stata aggiunta una soluzione 1 M di tribromuro di boro in DCM (1,5 eq per ciascun gruppo metossi) e la miscela di reazione ? stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente e agitata fino alla completa conversione del materiale di partenza in argon. Dopo il completamento della reazione, la reazione ? stata estinta con MeOH e concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo ? stato ridissolto in MeOH, concentrato sotto vuoto e purificato mediante cromatografia flash.
Procedura generale 4. Alchilazione di 3-idrossi cromone (Schema 2, Figura 5)
K2CO3 (3 eq.) e bromuro di alchile idoneo (1,5 eq.) sono stati aggiunti a una soluzione dell'intermedio 7 (1 eq.) in DMF (0,06 M) e la miscela di reazione ? stata agitata in atmosfera di argon per tre ore a temperatura ambiente. Dopo il completamento della reazione, la miscela di reazione ? stata versata in acqua ed estratta con etilacetato (2x20 ml). Lo strato organico combinato ? stato suddiviso, essiccato su solfato di magnesio, filtrato e concentrato sotto vuoto fornendo un prodotto grezzo del composto di tipo 8, che ? stato usato per la fase successiva senza purificazione.
Procedura generale 5. Deprotezione del benzile (Schema 2, Figura 5)
Un composto benzilato appropriato ? stato dissolto in una miscela 1:1 di MeOH/DCM (0,04 M) in atmosfera di argon. Pd/C (20% p/p) trietilsilano (6 eq. per ciascun gruppo benzilico) sono stati aggiunti alla soluzione. La miscela di reazione ? stata agitata a 40?C fino alla completa conversione del materiale di partenza. In seguito, la miscela di reazione ? stata filtrata su un letto di celite e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo ? stato fatto aumentare in etilacetato e la fase organica ? stata lavata con acqua, essiccata su solfato di magnesio, filtrata e concentrata sotto vuoto, e purificata con silice.
Procedura generale 6. Alfa alchilazione di esteri (Schema 3-4, Figura 6-7)
Il materiale di partenza metil-2-(3,4-dimetossifenil)acetato 10a (1.0 eq) ? disciolto in THF anidro (2 M) a -78?C in una atmosfera inerte di Argon e la base LiHMDS o LDA (1.5 eq) ? stata poi aggiunta alla miscela alla solita temperatura. Dopo 40 minuti di agitazione per far formare l?enolato desiderato, l?alchilioduro corrispondente (2.0 eq) ? stato aggiunto goccia goccia a -78?C e la miscela cos? ottenuta ? lasciata arrivare a temperatura ambiente fino alla completa scomparsa del materiale di partenza (sono stati aggiunti altri 1.5-3 equivalenti di base e 1 equivalente di alchilioduro nel caso in cui dopo una notte fosse stato presente ancora materiale di partenza). Al termine della reazione, ? stato aggiunto lentamente ghiaccio e poi HCl 2 M fino a pH 6. La miscela ? stata poi estratta con AcOEt e le fasi organiche ottenute sono state essiccate con Na2CO3, il solvente evaporato e il crudo ottenuto ? stato purificato su silice fornendo i composti 10b-d.
Procedura generale 7. Condensazione di Claisen (Schema 3-5 Figura 6-8)
Metodo A. Una soluzione di chetone appropriato (1 eq.) in THF anidro (0,3 M) ? stata aggiunta a una sospensione di dispersione di NaH al 60% in olio minerale (4 eq.) in THF anidro (1,2 M) in argon, ci? seguito dall'aggiunta di un estere appropriato (2 eq.) a temperatura ambiente. In seguito, la miscela di reazione ? stata agitata a riflusso in argon fino al completo consumo del materiale di partenza. La miscela di reazione ? stata estinta mediante spillaggio in ghiaccio e ulteriormente acidificata fino a raggiungere pH 6 con HCl 2 M aq. e in seguito estratta con EtOAc. Gli strati organici raccolti sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati, e concentrati sotto vuoto. Il prodotto grezzo ? stato usato tale e quale senza ulteriore purificazione.
Metodo B. Ad una soluzione di chetone appropriato (1.0 eq.) in THF anidro (0.12 M) ? stata aggiunto LDA (3.0 eq.) sotto atmosfera inerte di argon alla temperatura di -78?C e la miscela ? stata messa in agitazione per 30 minuti alla solita temperatura, poi altri 30 minuti a 0?C per formare il corrispondente enolato. Successivamente ? stata portata di nuovo a -78?C per poter aggiungere l?estere corrispondente (1.0 eq). L?aggiunta ? stata eseguita goccia goccia in circa 15 minuti e la miscela di reazione ? stata lasciata arrivare a temperature ambiente lentamente. Dopo 24 h la reazione ? arrestata aggiungendo acqua lentamente e poi HCl 2 M fino a pH acido. La miscela grezza ? stata estratta con AcOEt, le fasi organiche raccolte sono state essiccate con Na2SO4, il solvente evaporato e il materiale grezzo filtrato su silice. Metodo C. In una fiala chiusa e sigillata con setto, l?acido carbossilico di riferimento (1.0 eq) ? stato solubilizzato in DCM anidro (0.25 M) e, sotto ambiente inerte di argon o azoto, ? stato aggiunto SOCl2 (10.0 eq). La miscela cos? ottenuta ? stata scaldata a riflusso per circa un?ora. Dopodich? il solvente e il cloruro di tionile in eccesso sono stati evaporati sotto vuoto per poter ottenere il corrispondente cloruro acido. Questo ? disciolto nella minima quantit? possibile di THF anidro e aggiunto goccia goccia alla soluzione di enolato preformato usando la metodica descritta nel metodo b descritto precedentemente (chetone 1.0 eq, THF anidro 0.12 M, LDA 3.0 eq). La reazione ? lasciata in agitazione per tutta la notte ed ? stata poi arrestata aggiungendo H20 e HCl 2 M fino a pH acido. La miscela grezza ? stata estratta con AcOEt, le fasi organiche raccolte sono state essiccate con Na2SO4, il solvente evaporato e il materiale grezzo filtrato su silice.
Procedura generale 8. Ciclizzazione disidratante (Schema 3-5 Figura 6-8)
Metodo A. Un dichetone appropriato derivato dalla fase 1 (1 eq.) ? stato trattato con una miscela 8:1 di MeOH/HCl 37% (0,15 M). La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente fino al completo consumo del materiale di partenza. In seguito, il solvente ? stato rimosso sotto vuoto, il residuo ? stato fatto aumentare con EtOAc e lavato con una soluzione satura di NaHCO3. Lo strato organico ? stato suddiviso, essiccato su Na2SO4, filtrato e concentrato sotto vuoto. La purificazione con silice tipica ha fornito il prodotto puro desiderato.
Metodo B. Ad una soluzione del materiale grezzo dei composti 11 bd in CH3COOH (0.12 M), 0.25 ml di H2SO4 conc. per 4.0 mmol di materiale di partenza sono stati aggiunti e la miscela ottenuta ? stata scaldata a 100?C. Dopo la scomparsa del materiale di partenza, il solvente ? evaporato, H2O e AcOEt sono stati aggiunti al residuo ottenuto, la fase acquosa ? stata estratta tre volte con AcOEt e le fasi organiche riunite sono state essiccate con Na2SO4, il solvente evaporato e il materiale grezzo ottenuto ? stato purificato su silice.
Procedura generale 9. Idrolisi estere (Schema 4, Figura 7)
Il corrispondente estere ? stato disciolto in una miscela 10:1 di THF/H2O (0.1 M) e LiOH (2.0 eq) ? stato aggiunto alla miscela di reazione, che ? stata scaldata a 50?C per 16 h. Dopo la scomparsa del materiale di partenza, la miscela ? stata raffreddata a temperature ambiente e HCl 2 M ? stato aggiunto lentamente fino a pH acido. La miscela cos? ottenuta ? stata estratta con AcOEt, le fasi organiche riunite sono state essiccate con Na2SO4, il solvente evaporato e il crudo ottenuto ? stato pulito con una filtrazione su silice.
ESEMPIO 1
Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-metil-4H-cromen-4-one (composto 5a, Schema 1).
Fase 1. (E)-3-(3,4-dimetossifenil)-1-(2-idrossi-4,6-dimetossifenil)-2-metilprop-2-en-1-one (composto 3a, Schema 1).
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 1 descritta in precedenza usando 1-(2-idrossi-4,6-dimetossifenil)propan-1-one 1a (100 mg, 0,48 mmol), 3,4-dimetossibenzaldeide 2 (87 mg, 0,53 mmol) e idrossido di potassio (539 mg, 9,6 mmol) in MeOH (5 ml). Purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 80/20 cicloesano/EtOAc).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,12 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 359.0 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C20H23O6: 359.4. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.11 (d, J = 1.8, 1H), 6.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
Fase 2. Sintesi di 2-(3,4-dimetossifenil)-5,7-dimetossi-3-metil-4H-cromen-4-one (composto 4a, Schema 1).
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 2 descritta in precedenza usando l'intermedio 3a (77 mg, 0,22 mmol) e I2 (2,7 mg, 0,01 mmol) in DMSO (1 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 15/85 a 50/50 cicloesano/EtOAc) ha fornito l'intermedio puro 4a (59 mg, resa del 77%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,96 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 357.0 [M+H]<+>.[M+H]<+ >calcolato per C20H21O6: 357.1. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.28 ? 7.20 (m, 2H), 7.14 ? 7.08 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 ? 3.80 (m, 9H), 1.96 (s, 3H).
Fase 3. Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-metil-4H-cromen-4-one (composto 5a, Schema 1).
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 3 Metodo A descritta in precedenza usando l'intermedio 4a (59 mg, 0,16 mmol) e cloruro di piridinio (185 mg, 1,6 mmol). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 80:20 DCM/MeOH) ha fornito il composto puro 5a (31 mg, resa del 74%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,62 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 301.0 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C16H13O6: 300.3. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 13.07 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.15 (bs, 1H), 2.01 (s, 3H).
ESEMPIO 2
Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-propil-4H-cromen-4-one (composto 5b, Schema 1).
Fase 1. Sintesi di (E)-2-(3,4-dimetossibenzilidene)-1-(2-idrossi-4,6-dimetossifenil)pentan-1-one (intermedio 3b, Schema 1)
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 1 descritta in precedenza usando 1-(2-idrossi-4,6-dimetossifenil)pentan-1-one 1b (105 mg, 0,60 mmol), 3,4-dimetossibenzaldeide 2 (101 mg, 0,66 mmol) e idrossido di potassio (675 mg, 12 mmol) in MeOH (5 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 70/30 cicloesano/EtOAc) ha fornito l'intermedio puro 3b (116 mg, resa del 50%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,40 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 387.2 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C22H27O6: 387.2. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.70 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 ? 6.89 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.57 ? 1.44 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Fase 2. Sintesi di 2-(3,4-dimetossifenil)-5,7-dimetossi-3-propil-4H-cromen-4-one (intermedio 4b, Schema 1).
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 2 descritta in precedenza usando l'intermedio 3b (116 mg, 0,3 mmol) e I2 (4 mg, 0,01 mmol) in DMSO (1 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 15/85 a 50/50 cicloesano/EtOAc) ha fornito l'intermedio puro 4b (54 mg, resa del 50%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,23 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 385.2 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C22H25O6: 385.2. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.20 ? 7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.38 ? 2.29 (m, 2H), 1.53 ? 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Fase 3. Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-propil-4H-cromen-4-one (composto 5b, Schema 1).
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale C Metodo A descritta in precedenza usando l'intermedio 1b (54 mg, 0,14 mmol) e cloruro di piridinio (162 mg, 1,4 mmol). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 94:6 DCM/MeOH) ha fornito il composto puro 1 (35 mg, resa del 76%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,93 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 329.3 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C18H17O6: 329.1. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 13.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 6.93 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.44 ? 2.35 (m, 2H), 1.56 ? 1.42 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). <13>C-NMR (101 MHz, DMSO-d6) ? 182.20, 164.66, 162.78, 161.93, 157.77, 148.25, 145.67, 123.83, 120.86, 118.66, 116.21, 116.02, 103.53, 99.01, 93.77, 27.07, 22.25, 14.53.
ESEMPIO 3
Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-propil-4H-cromen-4-one (composto 5c, Schema 1).
Fase 1. Sintesi di (E)-2-(3,4-dimetossibenzilidene)-1-(2-idrossi-4,6-dimetossifenil)esan-1-one (intermedio 3c, Schema 1)
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 1 descritta in precedenza usando 1-(2-idrossi-4,6-dimetossifenil)esan-1-one 1c (150 mg, 0,6 mmol), 3,4-dimetossibenzaldeide 2 (109 mg, 0,66 mmol) e idrossido di potassio (707 mg, 12,6 mmol) in MeOH (7 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 70/30 cicloesano/EtOAc) ha fornito l'intermedio puro 3c (81 mg, resa del 35%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,50 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 401.0 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C23H28O6: 401.5. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.70 (s, 1H), 7.06 ? 6.97 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.62 ? 2.53 (m, 2H), 1.51 ? 1.42 (m, 2H), 1.42 ? 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Fase 1. Sintesi di 3-butil-2-(3,4-dimetossifenil)-5,7-dimetossi-4H-cromen-4-one (Composto 4c, Schema 1).
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 2 descritta in precedenza usando l'intermedio 3c (81 mg, 0,2 mmol) e I2 (4 mg, 0,01 mmol) in DMSO (1 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 15/85 a 50/50 cicloesano/EtOAc) ha fornito l'intermedio puro 4c (48 mg, resa del 61%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,38 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 399.0 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C23H27O6: 399.5. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.18 ? 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.42 ? 2.30 (m, 2H), 1.42 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (sestetto, J = 7.3 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-propil-4H-cromen-4-one (composto 5c, Schema 1).
Il composto del titolo ? stato sintetizzato seguendo la procedura generale 3 Metodo A descritta in precedenza usando l'intermedio 4c (48 mg, 0,12 mmol) e cloruro di piridinio (139 mg, 1,2 mmol). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 94:6 DCM/MeOH) ha fornito il composto puro 5c (10 mg, resa del 30%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,07 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C19H19O6: 343.4. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 13.05 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2, Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.44 ? 2.40 (m, 2H), 1.49 ? 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESEMPIO 4
Sintesi di 3-butossi-2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-4H-cromen-4-one (composto 9a, Schema 2).
Fase 1. Sintesi di 7-(benzilossi)-2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-5-idrossi-3-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-((((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-triidrossi-6-metiltetraidro-2H-piran-2-il)ossi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)ossi)-4H-cromen-4-one (composto 6, Schema 2).
A una soluzione di rutina (2000 mg, 2,96 mmol) in DMF (20 ml) sono stati aggiunti K2CO3 (1716 mg, 12,44 mmol) e bromuro di benzoile (2,8 ml, 23,68 mmol). La miscela di reazione ? stata agitata per una notte a temperatura ambiente. In seguito, ? stata diluita con EtOAc (60 ml). La fase organica ? stata suddivisa, lavata con acqua (2x50 ml), essiccata su solfato di magnesio, filtrata e concentrata sotto vuoto fornendo il prodotto grezzo 6, che ? stato usato senza purificazione per la fase successiva (2000 mg).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,44 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 881.3 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C48H49O16: 883.3.
Fase 2. Sintesi di 7-(benzilossi)-2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-3,5-diidrossi-4H-cromen-4-one (composto 7, Schema 2).
L'intermedio 6 (2000 mg, 2,27 mmol) ? stato dissolto in etanolo (14 ml) a cui ? stato aggiunto HCl al 37% (2 ml). La miscela di reazione ? stata riflussata per 120 minuti. Dopo la completa conversione del materiale di partenza, la miscela di reazione ? stata raffreddata a temperatura ambiente e filtrata. Il precipitato ? stato lavato con acqua (5 ml) e MeOH freddo (5 ml) fornendo il prodotto puro 7 (1394 mg, resa: 82% nelle due fasi). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2.55 min (gradiente 2), MS (ESI) m/z: 573.2 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C36H29O7: 573.2. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 11.70 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.54 ? 7.29 (m, 15H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 4H), 5.15 (s, 2H).
Fase 3. Sintesi di 7-(benzilossi)-2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-3-butossi-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 8a, Schema 2)
Il composto 8a ? stato preparato seguendo la procedura generale 4 usando: K2CO3 (207 mg, 3 mmol) e 4-bromobutano (0,07 ml, 0,7 mmol) sono stati aggiunti a una soluzione dell'intermedio 7 (300 mg, 0,50 mmol) in DMF (8 ml). Il prodotto grezzo del composto 8a ? stato usato tale e quale senza ulteriore purificazione.
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,07 min (gradiente 2), non ? stata rilevata alcuna ionizzazione.
Fase 4. Sintesi di 3-butossi-2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-4H-cromen-4-one (composto 9a, Schema 2).
Il composto 9a ? stato preparato seguendo la procedura generale 5 usando: il prodotto grezzo del composto 8a (0,60 mmol), Pd/C (50 mg), Et3SiH (2,0 ml, 10 mmol) in una miscela 1:1 di MeOH/DCM (15 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 50/50 Cicloesano/EtOAc) ha fornito il composto puro 9 (110 mg, resa del 62% in due fasi).
Caratterizzazione: Rt: 1,40 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C19H19O7: 359.1.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 ? 6.36 (m, 1H), 6.20 ? 6.15 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 ? 1.56 (m, 2H), 1.44 ? 1.30 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESEMPIO 5
Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-(2-idrossietossi)-4H-cromen-4-one (composto 9b, Schema 2).
Sono ripetute le fasi 1 e 2 dell?Esempio 4 e si procede con le seguenti ulteriori fasi:
Fase 3. Sintesi di 7-(benzilossi)-2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-5-idrossi-3-(2-idrossietossi)-4H-cromen-4-one (composto 8b).
Il composto 8b ? stato preparato seguendo la procedura generale 4 usando: K2CO3 (124 mg, 0,9 mmol) e 2-bromoetanolo (0,03 ml, 0,45 mmol) e l'intermedio 7 (200 mg, 0,30 mmol) in DMF (5 ml). Il prodotto grezzo del composto 8b ? stato usato tale e quale senza ulteriore purificazione.
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 0,58 min (gradiente 2), MS (ESI) m/z: 615.4 [M ? H]<?>. [M ? H]<? >Calcolato per C38H31O8: 615.7.
Fase 4. Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-(2-idrossietossi)-4H-cromen-4-one (composto 9b, Schema 2)
Il composto 9b ? stato preparato seguendo la procedura generale 5 usando: il prodotto grezzo del composto 8b (0,30 mmol), Pd/C (25 mg), Et3SiH (1,2 ml, 6 mmol) in una miscela 1:1 di MeOH/DCM (8 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 30/70 Cicloesano/EtOAc) ha fornito il composto puro 9b (33 mg, resa del 15% in due fasi).
Caratterizzazione: Rt: 1,40 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 345.1 [M ? H]<?>. [M ? H]<? >Calcolato per C17H13O8: 345.3.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.68 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H).
ESEMPIO 6
Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-(3-idrossipropossi)-4H-cromen-4-one (composto 9c, Schema 2) Sono ripetute le fasi 1 e 2 dell?Esempio 4 e si procede con le seguenti ulteriori fasi:
Fase 3. Sintesi di 7-(benzilossi)-2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-5-idrossi-3-(3-idrossipropossi)-4H-cromen-4-one (composto 8c, Schema 2).
Il composto 8c ? stato preparato seguendo la procedura generale 4 usando: K2CO3 (248 mg, 0,18 mmol), 3-bromo-1-propanolo (0,14 ml, 0,9 mmol) e l'intermedio 7 (350 mg, 0,60 mmol) in DMF (10 ml). Il prodotto grezzo dell'intermedio 8c ? stato usato tale e quale senza ulteriore purificazione.
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2,40 min (gradiente 2), MS (ESI) m/z: 631.2 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato: 631.2 per C41H37O8.
Fase 4. Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenil)-5,7-diidrossi-3-(3-idrossipropossi)-4H-cromen-4-one (composto 9c, Schema 2).
Il composto 9c ? stato preparato seguendo la procedura generale 5 usando: il composto 8c (365 mg, 0,58 mmol), Pd/C (72 mg), Et3SiH (2,2 ml, 10,5 mmol) in una miscela 1:1 di MeOH/DCM (14 ml). La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100 a 40/60 Cicloesano/EtOAc) ha fornito il composto puro 9c (33 mg, resa del 15% in due fasi).
Caratterizzazione: Rt: 1,40 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolato per C19H19O7: 361.1.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 6.5 Hz, 2H).
<13>C-NMR (101 MHz, DMSO-d6) ? 178.04, 164.12, 161.29, 156.37, 155.95, 148.62, 145.18, 136.75, 120.96, 120.78, 115.64, 115.51, 104.17, 98.54, 93.57, 69.72, 57.71, 32.91.
ESEMPIO 7
Sintesi di 2-(3,4-diidrossibenzil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 13a, Schema 3)
Fase 1: Sintesi di 4-(3,4-dimetossifenil)-1-(2-idrossi-6-metossifenil)butan-1,3-dione (composto 11a, Schema 3).
Il composto 11a ? stato preparato seguendo la procedura generale 7 method A usando: 6?-idrossi-2?-metossiacetofenone 10a (200 mg, 1,2 mmol), etil 2-(3,4-dimetossifenil)acetato (538 mg, 2,4 mmol), una dispersione di NaH al 60% in olio minerale (192 mg, 4,8 mmol) in THF anidro (6 ml). Il prodotto grezzo ? stato usato tale e quale senza ulteriore purificazione.
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,85 min (gradiente 1); MS (ESI) m/z: 345.0 [M+H]<+>, [M+H]<+ >Calcolato per C19H21O6: 345.4.
Fase 2: Sintesi di 2-(3,4-dimetossibenzil)-5-metossi-4H-cromen-4-one (composto 12a, Schema 3).
Il composto 11 ? stato preparato seguendo la procedura generale 7 usando: il prodotto grezzo 11a (412 mg), HCl al 37% (1 ml) in MeOH (7 ml). La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore. La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 50:50 diclorometano/EtOAc) ha fornito il composto del titolo puro 12a come una polvere di colore bianco (145 mg, resa del 37% in 2 fasi). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,80 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 327.1, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C19H19O5: 327.3. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.50 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.83 (bs, 2H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H).
Fase 3: Sintesi di 2-(3,4-diidrossibenzil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 13a, Schema 3).
Il composto 13a ? stato preparato secondo la procedura generale C metodo B usando: l'intermedio 12a (150 mg, 0,46 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (2,1 ml, 2,06 mmol) in CH2Cl2 anidro (6 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 90:10 diclorometano/EtOAc) per fornire il prodotto 13a (120 mg, resa del 92%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,77 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 285.0, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C16H13O5: 284.3. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.60 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.85 (s, 2H).
Esempio 8
Sintesi di 2-(1-(3,4-diidrossifenil)etil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 13b, Schema 3)
Fase 1: Sintesi di metil-2-(3,4-dimetossifenil)propanoato (composto 10b, Schema 3)
Il composto 10b ? stato preparato secondo la procedura generale 6 usando: 10a (400 mg, 1.9 mmol), LiHMDS (540 ?L, 2.85 mmol), iodometano (260 ?L, 3.8 mmol), THF anidro (1.0 mL). Il materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 75:25 cicloesano/AcOEt) per ottenere il prodotto 10b (306 mg, con resa del 72%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.74 min (gradient 1), MS (ESI) m/z 225.1, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calculated for C12H17O4: 225.1.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.76 ? 3.68 (m, 7H), 3.57 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Fase 2: Sintesi di 4-(3,4-dimetossifenil)-1-(2-idrossi-6-metossifenil)pentan-1,3-dione (composto 11b, Schema 3)
Il composto 11b ? stato preparato seguendo la procedura generale 7 metodo B usando: 1-(2-idrossi-6-metossifenil)etan-1-one (56 mg, 0.34 mmol), 10b (77 mg, 0.348 mmol), LDA (0.51 ?L, 1.02 mmol) in THF anidro (2.8 ml). Il prodotto grezzo ? stato filtrato su silice (eluizione con gradiente da 90:10 a 70:30 cicloesano/AcOEt) per eliminare impurezze molto pi? polari e/o apolari ed ottenere un materiale grezzo pi? pulito da usare nello step successivo. Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2.02 min (gradiente 1); MS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]<+>, [M+H]<+ >Calcolato per C20H23O6: 359.1.
Fase 3: Sintesi di 2-(1-(3,4-dimetossifenil)etil)-5-metossi-4H-cromen-4-one (composto 12b, Schema 3)
Il composto 12b ? stato preparato secondo la procedura generale 8 metodo B usando: materiale grezzo dello step precedente (34 mg, 0.095 mmol), CH3COOH (0.45 mL), H2SO4 (2 gocce). Il nuovo materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 60:40 a 0:100 cicloesano/AcOEt) per ottenere il prodotto 12b (28 mg, con resa complessiva di 2 step del 24%). Caratterizzazione: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 ? 6.85 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.06 ? 3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Fase 4: Sintesi di 2-(1-(3,4-diidrossifenil)etil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (compound 13b, Schema 4)
Il composto 13b ? stato preparato secondo la procedura generale 3 metodo B usando: l'intermedio 12b (28 mg, 0,082 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0.37 ml, 0.37 mmol) in CH2Cl2 anidro (3.1 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 98:2 diclorometano/MeOH) per fornire il prodotto 13b (19 mg, resa del 78%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.93 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 297.2, [M?H]<?>; 299.0, [M?H]<+>. [M?H]<+ >calcolato per C17H14O5: 299.1.0. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Esempio 9
Sintesi di 2-(1-(3,4-diidrossifenil)pentil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 13c, Schema 4)
Fase 1: Sintesi di metil-2-(3,4-dimetossifenil)esanoato (composto 10c, Schema 4)
Il composto 10c ? stato preparato secondo la procedura generale 6 usando: 10a (300 mg, 1.43 mmol), LiHMDS (400 ?L, 2.14 mmol), 1-iodobutano (230 ?L, 2.85 mmol), THF dry (0.71 mL). Il materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 85:15 cicloesano/AcOEt) per ottenere il prodotto 10c (228 mg, con resa del 60%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2.27 min (gradient 1), MS (ESI) m/z 267.1, [M+H]+. [M+H]+ calculated for C15H23O4: 267.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.99 ? 1.85 (m, 1H), 1.71 ? 1.58 (m, 1H), 1.33 ? 1.06 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Fase 2: Sintesi di acido 2-(3,4-dimetossifenil)esanoico (composto 14c, Schema 4)
Il composto 14c ? stato preparato secondo la procedura generale 9 usando: 10c (330 mg, 1.03 mmol), LiOH (49 mg, 2.06 mmol), THF (9.3 mL), H2O (1.0 mL). Il materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 70:30 a 30:70 cicloesano/DCM e poi da 50:50 a 0:100 DCM/AcOEt) per ottenere il prodotto 14c (234 mg, con resa del 90%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.85 min (gradient 1), [MS (ESI) m/z 251.2, [M-H]<-,>253.1, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calculated for C14H21O4: 253.1. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.97 ? 1.83 (m, 1H), 1.66 ? 1.53 (m, 1H), 1.35 ? 1.06 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Fase 3: Sintesi di -(3,4-dimetossifenil)-1-(2-idrossi-6-metossifenil)ottan-1,3-dione (composto 11c, Schema 4)
Il composto 11c ? stato preparato seguendo la procedura generale 7 metodo C: usando 1-(2-idrossi-6-metossifenil)etan-1-one (60 mg, 0.36 mmol), LDA (0.54 mL, 1,08 mmol) in THF anidro (3 ml) per ottenere l?enolato a cui ? stato aggiunto l?acil cloruro preparato di fresco usando 14c (100 mg, 0.396 mmol), SOCl2 (290 ?L, 3.96 mmol) in DCM anidro (1.5 mL). Il prodotto grezzo ? stato filtrato su silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 50:50 cicloesano/AcOEt) per eliminare impurezze molto pi? polari e/o apolari ed ottenere un materiale grezzo pi? pulito da usare nello step successivo. Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,67 min (gradiente 2); MS (ESI) m/z: 399.2 [M-H]-; 401.1 [M+H]<+>, [M+H]<+ >Calcolato per C23H29O6: 401.2.
Fase 4: Sintesi di 2-(1-(3,4-dimetossifenil)pentil)-5-metossi-4H-cromen-4-one (composto 12c, Schema 4)
Il composto 12c ? stato preparato secondo la procedura generale 8 metodo B usando: l?intermedio 11c (65 mg, 0.15 mmol), CH3COOH (0.5 mL), H2SO4 (2 gocce). Il materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 90:10 a 0:100 cicloesano/AcOEt) per ottenere il prodotto 12c (40 mg, con resa complessiva di 2 step del 29%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.21 min (gradient 2), MS (ESI) m/z 383.1, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calculated for C23H27O5: 383.2. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 ? 6.88 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 3.84 ? 3.77 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.13 ? 2.01 (m, 1H), 1.96 ? 1.84 (m, 1H), 1.38 ? 1.26 (m, 2H), 1.26 ? 1.15 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Fase 5: Sintesi di 2-(1-(3,4-diidrossifenil)pentil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 13c, Schema 4)
Il composto 13c ? stato preparato secondo la procedura generale 3 metodo B usando: l'intermedio 12c (35 mg, 0,092 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0.28 ml, 0.28 mmol) in CH2Cl2 anidro (1.9 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 98:2 diclorometano/MeOH) per fornire il prodotto 13c (29 mg, resa del 92%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.21 min (gradient 2), MS (ESI) m/z 339.2, [M?H]<?>; 341.1, [M+H]<+>. [M?H]<+ >calculated for C20H21O5: 341.1. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.59 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.79 ? 6.74 (m, 2H), 6.71 ? 6.64 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.11 ? 1.97 (m, 1H), 1.93 ? 1.80 (m, 1H), 1.37 ? 1.26 (m, 2H), 1.25 ? 1.14 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Esempio 10
Sintesi di 2-(1-(3,4-diidrossifenil)-5,5,5-trifluoropentil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 13d, Schema 4) Fase 1: Sintesi di metil-2-(3,4-dimetossifenil)-6,6,6-trifluoroesanoato (composto 10d, Schema 4)
Il composto 10d ? stato preparato secondo la procedura generale 6 usando: 10a (400 mg, 1.9 mmol), LDA (1.4 mL, 2.85 mmol), 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane (270 ?L, 2.09 mmol), THF dry (1.0 mL). Il materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 80:20 cicloesano/AcOEt) per ottenere il prodotto 10d (339 mg, con resa del 55%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2.35 min (gradient 2), [MS (ESI) m/z 321.1, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calculated for C15H20F3O4: 321.1.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64 ? 3.56 (m, 4H), 2.32 ? 2.16 (m, 2H), 2.05 ? 1.93 (m, 1H), 1.81 ? 1.70 (m, 1H), 1.46 ? 1.27 (m, 2H).
Fase 2: Sintesi di 2-(3,4-dimetossifenil)-6,6,6-trifluoroesanoic acid (composto 14d, Schema 4)
Il composto 14d ? stato preparato secondo la procedura generale 9 usando: 10d (330 mg, 1.03 mmol), LiOH (49 mg, 2.06 mmol), THF (9.3 mL), H2O (1.0 mL). Il materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 70:30 a 30:70 cicloesano/DCM e poi da 50:50 a 0:100 DCM/AcOEt) per ottenere il prodotto 14d (278 mg, con resa del 88%). Caratterizzazione: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.31 ? 2.16 (m, 2H), 2.05 ? 1.90 (m, 1H), 1.76 ? 1.65 (m, 1H), 1.49 ? 1.30 (m, 2H).
Fase 3: Sintesi di 4-(3,4-dimetossifenil)-8,8,8-trifluoro-1-(2-idrossi-6-metossifenil)ottan-1,3-dione (composto 11d, Schema 4)
Il composto 11d ? stato preparato seguendo la procedura generale 7 metodo C usando: 1-(2-idrossi-6-metossifenil)etan-1-one (50 mg, 0.30 mmol), LDA (0.45 mL, 0.90 mmol) in THF anidro (4.9 ml) per ottenere l?enolato a cui ? stato aggiunto l?acil cloruro preparato di fresco usando 14d (138 mg, 0.45 mmol), SOCl2 (330 ?L, 4.5 mmol) in DCM anidro (1.7 mL). Il prodotto grezzo ? stato filtrato su silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 80:50 cicloesano/AcOEt) per eliminare impurezze molto pi? polari e/o apolari ed ottenere un materiale grezzo pi? pulito da usare nello step successivo. Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,48 min (gradiente 2); MS (ESI) m/z: 453.3 [M-H]-, 455.1 [M+H]<+>, [M+H]<+ >Calcolato per C23H26F3O6: 455.2.
Fase 4: Sintesi di 2-(1-(3,4-dimetossifenil)-5,5,5-trifluoropentil)-5-metossi-4H-cromen-4-one (composto 12d, Schema 4)
Il composto 12d ? stato preparato secondo la procedura generale 8 metodo B usando: l?intermedio 11d (70 mg, 0.154 mmol), CH3COOH (0.6 mL), H2SO4 (2 gocce). Il materiale grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 80:20 a 0:100 cicloesano/AcOEt) per ottenere il prodotto 12d (32 mg, con resa complessiva di 2 step del 24%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.03 min (gradient 2), MS (ESI) m/z 435.2 [M-H]-; 437.1, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calculated for C23H24F3O5: 437.2.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 ? 6.91 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.40 ? 2.23 (m, 2H), 2.20 ? 2.08 (m, 1H), 2.07 ? 1.94 (m, 1H).
Fase 5: Sintesi di 2-(1-(3,4-diidrossifenil)-5,5,5-trifluoropentil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 13d, Schema 4)
Il composto 13d ? stato preparato secondo la procedura generale 3 metodo B usando: l'intermedio 12d (35 mg, 0,080 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0.25 ml, 0.25 mmol) in CH2Cl2 anidro (1.4 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 99:1 diclorometano/MeOH) per fornire il prodotto 13d (28 mg, resa del 88%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.03 min (gradient 2), MS (ESI) m/z 393.2, [M?H]<?>; 395.0, [M+H]<+ >[M+H]<+ >calculated for C20H18F3O5: 395.1. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.56 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.80 ? 6.75 (m, 2H), 6.73 ? 6.64 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.40 ? 2.22 (m, 2H), 2.19 ? 2.05 (m, 1H), 2.03 ? 1.89 (m, 1H), 1.52 ? 1.37 (m, 2H).
ESEMPIO 11
Sintesi di (E)-2-(3,4-diidrossistiril)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 18, Schema 5)
Fase 1: Sintesi di 1-(2-idrossi-6-metossifenil)butan-1,3-dione (composto 15).
Il composto 15 ? stato preparato seguendo la procedura generale 7 metodo A usando: 1-(2-idrossi-6-metossifenill)etan-1-one (1 ml, 8,3 mmol), una dispersione di NaH al 60% in olio minerale (1328 mg, 33,2 mmol) in una miscela 5:1 di THF/EtOAc (24 ml). Il prodotto grezzo ottenuto ? stato usato tale e quale, senza ulteriori purificazioni.
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,42 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 285.0, [M?H]<?>. [M?H]<? >calcolato per C11H11O4: 207.2.
Fase 2: Sintesi di 5-metossi-2-metil-4H-cromen-4-one (composto 16, Schema 5).
Il composto 16 ? stato preparato seguendo la procedura generale 8 metodo A usando: il prodotto grezzo del composto 15 (1480 g), HCl al 37% (1 ml), in MeOH (20 ml). La purificazione con un tipico gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 75:25 cicloesano/EtOAc) ha fornito il composto del titolo puro 16 come una polvere di colore bianco (1,18 mg, resa dell'84% in 2 fasi).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,43 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 190.9, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C11H11O3: 191.2. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
Fase 3: Sintesi di (E)-2-(3,4-dimetossistiril)-5-metossi-4H-cromen-4-one (Composto 17, Schema 5).
Etossido di sodio (55 mg, 0,31 mmol) ? stato aggiunto a una soluzione del composto 16 (100 mg, 0,62 mmol) in EtOH (2 ml), ci? seguito dall'aggiunta di una soluzione di 3,4-dimetossibenzaldeide (110 mg, 0,62 mmol) in EtOH (1 ml). La miscela di reazione ? stata agitata a 50?C per 2 ore. Dopodich?, alla miscela di reazione ? stato aggiunto HCl (2 M) aq. fino a raggiungere pH=4, il precipitato risultante ? stato filtrato e lavato con acqua (0,5 ml) ed essiccato sotto vuoto per fornire il composto del titolo puro 17 (140 mg, resa del 74%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,97 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 339.0, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C20H19O5: 338.4. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
Fase 4. Sintesi di (E)-2-(3,4-diidrossistiril)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (Composto 18, Schema 5).
Il composto 18 ? stato preparato seguendo la procedura generale 3, metodo B usando: l'intermedio 17 (89 mg, 0,26 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (1,2 ml, 1,17 mmol) in DCM anidro (5,2 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato con gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 80:20 DCM/EtOAc) per fornire il prodotto 18 (53 mg, resa del 66%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,94 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 297.0, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C17H13O5: 297.3. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 12.80 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.15 ? 7.09 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H).
ESEMPIO 12
Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenetil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (Composto 20, Schema 5).
Sono condotte le fasi da 1 a 3 dell?Esempio 11 seguite dalle ulteriori fasi qui sotto riportate.
Fase 4: Sintesi di 2-(3,4-dimetossifenetil)-5-metossi-4H-cromen-4-one (composto 19).
Formiato di ammonio (21 mg, 0,30 mmol) e Pd(OH)2/C (0,015 g, 15% p/p) sono stati aggiunti a una soluzione dell'intermedio 17 (100 mg, 0,29 mmol) in MeOH (3 ml). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 4 h. Dopodich?, la miscela ? stata filtrata su un blocchetto di celite, fatta aumentare con MeOH (10 ml), e concentrata sotto vuoto. La purificazione con silice (eluizione con gradiente DCM/EtOAc da 100:0 a 60:40) ha fornito il composto del titolo puro 19 (64 mg, 63%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,89 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 341.0, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C20H21O5: 341.4. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.52 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.81 ? 6.76 (m, 2H), 6.75 ? 6.69 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 9.4, 7.3 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2H).
Fase 5: Sintesi di 2-(3,4-diidrossifenetil)-5-idrossi-4H-cromen-4-one (composto 20, Schema 5).
Il composto 20 ? stato preparato seguendo la procedura generale 3, metodo B usando: l'intermedio 19 (64 mg, 0,19 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0,86 ml, 0,68 mmol) in DCM anidro (3,8 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato con gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 85:15 DCM/EtOAc) per fornire il prodotto 20 (45 mg, resa dell'80%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,89 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 299.0, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C17H15O5: 299.3. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.63 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.47 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.91 (ddd, J = 8.7, 6.8, 1.7 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1.8 Hz, 2H).
ESEMPIO 13
Sintesi di N-(3,4-diidrossifenil)-5-idrossi-4-osso-4H-cromen-2-carbossammide (composto 24a, Schema 5).
Fase 1. Sintesi di etil 5-metossi-4-osso-4H-cromen-2-carbossilato (composto 21, Schema 6).
NaOEt (210 mg, 3 mmol) ? stato dissolto in EtOH assoluto (4 ml). Una miscela di dietil ossalato (310 mg, 2,1 mmol) e 1-(2-idrossi-6-metanossifenill)etan-1-one (100 mg, 0,6 mmol) in EtOH assoluto (2 ml) ? stata aggiunta lentamente alla soluzione di NaOEt. La soluzione ? stata agitata a riflusso per 2 ore fino al completo consumo del materiale di partenza. In seguito, la miscela ? stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente e neutralizzata con HCl (2 M) aq. La miscela ? stata estratta con EtOAc (3 x 5 ml), lo strato organico raccolto ? stato essiccato su Na2SO4, filtrato e concentrato sotto vuoto. La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 75:25 Cicloesano/EtOAc) ha fornito il composto del titolo puro 21 (120 mg, 79%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,65 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 249.0, [M+H]<+>.
[M+H]<+ >calcolato per C17H15O5: 249.3. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Fase 2. Sintesi di acido 5-metossi-4-osso-4H-cromen-2-carbossilico (composto 22, Schema 6).
K2CO3 (100 mg, 0,60 mmol) ? stato aggiunto a una soluzione dell'intermedio 21 (100 mg, 0,40 mmol) in una miscela 3:1 di THF/EtOH (4 ml). La miscela di reazione ? stata agitata per 6 h a 50?C fino al completo consumo del materiale di partenza, in seguito ? stato aggiunto HCl (2 M) aq. fino a raggiungere pH=5, e la miscela ? stata estratta con EtOAc (3x4 ml). Gli strati organici raccolti sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati e concentrati sotto vuoto per fornire il composto puro 22 (70 mg, resa del 79%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 0,80 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 220.9, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C11H9O5: 221.2.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Fase 3. Sintesi di N-(3,4-dimetossifenil)-5-metossi-4-osso-4H-cromen-2-carbossammide (composto 23a, Schema 6).
HATU (170 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol) sono stati aggiunti in sequenza a una soluzione dell'intermedio 22 (60 mg, 0,29 mmol) in una miscela 3:1 di DMF/DCM (4 ml) in argon. La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 15 minuti, dopodich? ? stata aggiunta 3,4-dimetossianilina (44 mg, 0,29 mmol) e la miscela di reazione ? stata agitata per altre 4 ore fino al completo consumo del materiale di partenza. Acqua (1 ml) e HCl (2 M) aq. sono stati aggiunti fino a raggiungere pH=7, la miscela ? stata estratta con CH2Cl2 (3x3 ml), gli strati organici raccolti sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati e concentrati sotto vuoto. La purificazione con silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 55:45 DCM/EtOAc) ha fornito il composto del titolo puro 23a (92 mg, 90%).
Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,66 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 356.0, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calcolato per C19H18NO6: 356.3. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Fase 4. Sintesi di N-(3,4-diidrossifenil)-5-idrossi-4-osso-4H-cromen-2-carbossammide (composto 24a, Schema 6).
Il composto 24a ? stato preparato seguendo la procedura generale 3, metodo B usando: l'intermedio 23a (45 mg, 0,13 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0,59 ml, 0,59 mmol) in CH2Cl2 anidro (2,6 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato con silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 98:2 DCM/MeOH) per fornire il prodotto 24a (0,016 g, resa del 40%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1,65 min (gradiente 1), m/z 312.0, [M?H]<?>. [M?H]<? >calcolato per C16H10NO6: 312.3. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.30 (bs, 1H), 10.48 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 7.77 (t, J = 8.4, Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Esempio 14
Sintesi di 3,4-diidrossifenil-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossilato (composto 24b, Scheme 6) Sono condotte le fasi da 1 a 2 dell?Esempio 13 seguite dalle ulteriori fasi qui sotto riportate.
Fase 3: Sintesi di 3,4-dimetossifenil-5-metossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossilato (composto 23b, Schema 6)
Ad una soluzione di 3,4-dimetossifenolo (44 mg, 0.286 mmol), in DCM anidro (0.5 mL), alla temperatura di 0?C sono stati aggiunti l?intermedio 22 (63 mg, 0.286 mmol), DCC (59 mg, 0.286 mmol DMAP (3.5 mg, 0.0286 mmol). Dopo la scomparsa del materiale di partenza, la miscela di reazione ? stata filtrata per eliminare il solido presente e il materiale grezzo ottenuto ? stato purificato su gel di silice (eluizione con gradiente da 100:0 a 70:30 diclorometano/AcOEt) per ottenere un solido giallo sporco che ? stato riprecipitato in una miscela DCM/pentano (3ml/25ml) per dare, dopo filtrazione, il prodotto 23b (25 mg, con resa del 25%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.76 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 357.0, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calculated for C19H17O7: 357.1. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 ? 7.00 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Fase 4: Sintesi di 3,4-diidrossifenil-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossilato (composto 24b, Schema 6)
Il composto 24b ? stato preparato secondo la procedura generale 3 metodo B usando: l'intermedio 23b (22 mg, 0,062 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0.28 ml, 0.28 mmol) in CH2Cl2 anidro (1.3 ml). Il prodotto grezzo ? stato purificato mediante cristallizzazione (AcOEt/Pentano) per fornire il prodotto 24b (15 mg, resa del 77%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.74 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 313.1, [M?H]<?>. [M?H]<? >calculated for C16H9O7: 313.0. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H).
Esempio 15
Sintesi di 3,4-diidrossifenetil-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossilato (compound 24c, Schema 6) Sono condotte le fasi da 1 a 2 dell?Esempio 12 seguite dalle ulteriori fasi qui sotto riportate.
Fase 3: Sintesi di 3,4-dimetossifenil-5-metossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossilato (composto 23c, Schema 6)
Ad una soluzione di 2-(3,4-dimetossifenil)etan-1-olo (66 mg, 0.363 mmol), in DCM anidro (0.6 mL), alla temperatura di 0?C sono stati aggiunti l?intermedio 22 (80 mg, 0.363 mmol), DCC (75 mg, 0.363 mmol), DMAP (4.4 mg, 0.0363 mmol). Dopo la scomparsa del materiale di partenza, la miscela di reazione ? stata filtrata per eliminare il solido presente e il materiale grezzo ottenuto ? stato purificato su gel di silice (eluizione con gradiente da 90:10 a 10:90 cicloesano/AcOEt) per ottenere il prodotto 23c (62 mg, con resa del 44%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.84 min (gradient 1), MS (ESI) m/z 385.1, [M+H]<+>. [M+H]<+ >calculated for C21H21O7: 385.1. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H). Fase 4: Sintesi di 3,4-diidrossifenetil-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossilato (composto 24c, Schema 6)
Il composto 24c ? stato preparato secondo la procedura generale 3 metodo B usando: l'intermedio 23c (60 mg, 0,156 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0.47 ml, 0.47 mmol) in CH2Cl2 anidro (3.1 ml). Il crudo ottenuto ? stato triturato con MeOH e il solido giallo risultante ? stato filtrato fornendo il prodotto 24c (45 mg, resa del 84%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.82 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z 341.3, [M?H]<?>. [M?H]<? >calculated for C18H13O7: 341.1. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
ESEMPIO 16
Sintesi di N-(2-(3,4-diidrossibenzamido)etil)-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamide (Composto 28. Schema 7). Fase 1: Sintesi di tert-butil (2-(5-metossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamido)etil)carbammato (composto 25, Schema 7)
DIPEA (0.52 mL, 3 mmol), PyBOP (780 mg, 1.5 mmol), N-Bocetilendiammina (0.24 mL, 1.5 mmol) sono stati sequenzialmente aggiunti a una sospensione del composto 22 (220 mg, 1 mmol) in una miscela 4:1 di DCM/DMF (10 mL) sotto atmosfera d?argon 0?C. La miscela di reazione ? stata lasciata andare a temperature ambiente. Dopo 30 minuti la conversione era completa. Il risultante precipitato ? stato filtrato, il liquido madre ? stato ripreso con acqua e DCM e la fase acquosa ? stata estratta con DCM (5 mL x 2), le fasi organiche unite sono state anidrificate con magnesio solfato, filtrate e concentrate sotto vuoto. Il prodotto ? stato purificato per cromatografia su silice (eluizione per gradient da 100/0 a 94/6 DCM/MeOH) ottenendo puro l?intermedio 25 (252 mg, 79% di resa). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.52 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolata per C18H23N2O6: 363.4. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.43 (s, 11H).
Fase 2: Sintesi di N-(2-amminoetil)-5-metossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamide idrocloruro (composto 26, Schema 7).
HCl (4 M in 1,4 dioxane) (0.7 mL, 2.82 mmol) ? stato aggiunto goccia a goccia a una soluzione dell?intermedio 25 (170 mg, 0.46 mmol) in 1.4-diossano anidro (2.8 mL) sotto atmosfera d?argon. La conversione ? stata complete dopo 2 ore, quindi il solvente ? stato rimosso sotto vuoto. La triturazione con Et2O (1 mL) ha fornito l?intermedio desiderato 26 (122 mg, 87% di resa). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.45 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 263.1 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolata per C13H15N2O4: 263.3. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 5.9 Hz, 2H).
Fase 3: Sintesi di N-(2-(3,4-dimetossibenzamido)etil)-5-metossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamide (composto 27, Schema 7).
DIPEA (0.11 mL, 0.6 mmol) e PyBOP (157 mg, 0.30 mmol) sono stati aggiunti a una soluzione di acido 3,4-dimetossi benzoico (0.24 mL, 0.20 mmol) in una miscela 4:1 di DCM/DMF (3 mL) sotto atmosfera d?argon a 0?C. Dopo 5 minuti una soluzione del composto 26 in una miscela 1:1 di DIPEA/DMF (0.22 mL) ? stata aggiunta goccia a goccia alla miscela di reazione sotto argon. La miscela di reazione ? stata lasciata andare a temperatura ambiente. Dopo 30 minuti la conversione era completa. Il brine ? stato aggiunto alla miscela di reazione e la fase acquosa ? stata estratta con DCM (5 mL x 2), le fasi organiche unite sono state anidrificate con sodio solfato, filtrate e concentrate sotto vuoto. Il prodotto ? stato purificato per cromatografia su silice (eluizione per gradiente da 100/0 a 94/6 DCM/MeOH) ottenendo puro l?intermedio 27 (57 mg, 66% di resa). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.37 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 425.3 [M?H]<?>.[M?H]<? >Calcolata per C22H21N2O7: 425.4 <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.49 ? 3.40 (m, 4H).
Fase 3: Sintesi di N-(2-(3,4-diidrossibenzamido)etil)-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamide (Composto 28. Schema 7).
Il composto 28 ? stato preparato seguendo la procedura generale 3 metodo B usando: l?intermedio 27 (27 mg, 0.06 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0.27 mL, 0.27 mmol) in DCM anidro (3 mL). Il grezzo ? stato purificato per triturazione con MeOH (1 mL) ottenendo puro il composto 28 (19 mg, 78%). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2.30 min (gradiente 3), MS (ESI) m/z: 383.4 [M?H]<?>.[M?H]<? >Calcolata per C19H15N2O7: 383.3. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.49 ? 3.40 (m, 4H).
Esempio 17
Sintesi di N-(2-(3-(3,4-diidrossifenil)tioureido)etil)-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamide (Composto 31. Schema 7).
Sono condotte le fasi da 1 a 2 dell?Esempio 16 seguite dalle ulteriori fasi qui sotto riportate.
Fase 3: Sintesi si 4-isotiocianata-1,2-dimetossibenzene (Composto 29, Schema 7).
Una soluzione di 3,4-dimetossianilina (300 mg, 1.95 mmol) in CHCl3 anidro (2 mL) ? stata aggiunta goccia a goccia a una soluzione di TCDI (384 mg, 2.15 mmol) in CHCl3 anidro (4 mL) sotto atmosfera inerte. La miscela di reazione ha agitato per un?ora a 40?C. Quindi, il solvente ? stato rimosso sotto vuoto e il grezzo ? stato purificato per cromatografia su silice (eluizione per gradiente da 100 a 85/15 cicloesano/EtOAc) ottenenendo il composto 29 (216 mg, 42% di resa). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 2.14 min (gradiente 1), no ionizzazionen. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 6.83 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
Fase 4: Sintesi di N-(2-(3-(3,4-dimetossifenil)tioureido)etil)-5-metossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamide (Composto 30, Schema 7).
DIPEA (0.18 mL, 1.00 mmol) e una soluzione del composto 29 (39 mg, 0.20 mmol) in EtOH (1 mL) sono stati sequenzialmente aggiunti a una soluzione del composto 26 (60 mg, 0.20 mmol) in EtOH (1 mL) sotto argon. La miscela di reazione ha agitato a reflusso per 15 minuti. Quindi, il solvente ? stato rimosso sotto vuoto. Il grezzo ? stato purificato per triturazione con una miscela 8:2 di DCM/MeOH (1 mL) ottenendo puro l?intermedio 30 (44 mg, 49% di resa). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.44 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 458.1 [M+H]<+>.[M+H]<+ >Calcolata per C22H24N3O6S: 458.5. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.46 (s, 1H), 9.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (q, J = 5.7 Hz, 2H).
Fase 5: Sintesi di N-(2-(3-(3,4-diidrossifenil)tioureido)etil)-5-idrossi-4-osso-4H-cromene-2-carbossamide (Composto 31, Schema 7).
Il composto 31 ? stato preparato seguendo la procedura generale 3 metodo B usando: l?intermedio 30 (40 mg, 0.09 mmol), BBr3 (1 M in DCM) (0.41 mL, 0.41 mmol) in DCM anidro (4 mL). Il grezzo ? stato purificato per cromatofia su silice (eluizione per gradiente da 100 a 92/8 CHCl3/EtOH) ottenendo il composto non puro. Quindi il composto eluito da cromatografia ? stato triturato con una miscela 1:1 cicloesano/EtOAc (1 mL) ottenendo puro il composto 31 (12 mg, 31% di resa). Caratterizzazione: UPLC/MS Rt: 1.48 min (gradiente 1), MS (ESI) m/z: 414.3 [M?H]<?>.[M?H]<? >Calcolata per C19H16N3O6S: 414.4. <1>H NMR <1>H NMR (400 MHz, MeOD) ? 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
Esempio 18
Attivit? enzimatica
L?attivit? dei composti dell?invenzione ? stata saggiata sperimentalmente valutando l'attivit? enzimatica della RNA polimerasi RNA-dipendente (SARS-CoV-2) utilizzando un test enzimatico in vitro.
Le reazioni RdRp sono state condotte in duplicato a 37?C per 60 minuti in una miscela da 10 ?l contenente tampone di analisi, RNA duplex, substrato ed enzima ATP e un composto secondo l?invenzione. Le reazioni da 10 ?l sono state condotte in pozzetti di Optiplate (PerkinElmer) da 384 pozzetti.
Le diluizioni dei composti (partendo da una soluzione madre di 10 mM in DMSO del substrato) sono state preparate in Tris-tampone di analisi pH 8.0 contenente qualche quantit? di detergente per prevenire l?aggregazione non specidica (concentrazione di DMSO al 5%) e 2 ?l della diluizione sono stati aggiunti a 6 ?l di RdRp contenente inibitore dell'RNAsi per la preincubazione (30 minuti a temperatura ambiente con agitazione lenta). La reazione ? stata avviata mediante l'aggiunta di 2 ?l della miscela di substrato contenente RNA duplex e substrato di ATP. La concentrazione finale di DMSO ? stata dell'1% in tutte le reazioni (composto di riferimento - 0% DMSO).
Dopo le reazioni enzimatiche, alla miscela di reazione sono stati aggiunti 10 ?l di microsfere anti-Dig Acceptor (PerkinElmer, diluito 1:500 con tampone di rilevamento 1x). Dopo breve agitazione, la piastra ? stata incubata per 30 minuti.
Infine, sono stati aggiunti 10 ?l di sfere donatrici coniugate con Streptavidina AlphaScreen (Perkin, diluito 1:125 con tampone di rilevamento 1x).
In 30 minuti, i campioni sono stati misurati nel lettore di micropiastre AlphaScreen (EnSpire Alpha 2390 Multilabel Reader, PerkinElmer).
I dati di IC50 e la percentuale di inibizione dell'enzima alla concentrazione di 25 e 100 ?M dei composti contro RdRp sono riassunti nella tabella seguente:
Per i composti 28 e 31, la soluzione madre 10 mM in DMSO e le successive diluizioni sono state preparate al momento onde evitare degradazione del composto, rivelata in seguito analisi NMR.
Da quanto sopra riportato saranno immediatamente noti alla persona esperta nel settore i vantaggi connessi alla presente invenzione.
Innanzitutto, i composti descritti sono indicati come small molecules, quindi sono molecole di piccole dimensioni, che possono essere facilmente sintetizzabili.
La struttura principale e le sottostrutture definiscono scaffold che consentono una buona diversit? chimica, consentendo di investigare molti composti a struttura simile.
Oltre a questo, i composti descritti hanno dimostrato di essere molto attivi nell?inibire la replicazione del virus responsabile della sindrome SARS-CoV-2 con valori di IC50 nell?ordine di qualche micromolare.
L?attivit? dei composti descritti non ? limitata al solo virus SARS-CoV-2, ma comprende anche altri RNA virus, come il Hepatitis C virus (HCV), l?Ebola virus e lo Zika virus.
Merita di essere sottolineato il fatto che la presente invenzione contempla composti gi? noti e, quindi, si colloca nell?ambito del cosiddetto ?riposizionamento? (repurposing) dei farmaci, rendendo quindi pi? veloce le valutazioni di attivit? e di tossicit? di un possibile farmaco per la nuova patologia individuata.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto avente la seguente formula generale (I):in cui R<1 >pu? essere idrogeno oppure ?OH, -N(R4)R5, -NO2, alogeno, C1-4 aloalchile, dove R4 e R5 possono essere indipendentemente H oppure C1-4 alchile, R<2 >pu? essere idrogeno, C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-7 alcossialchile e preferibilmente C1-4 alcossialchile, oppure -O-, -NH-, R<3 >pu? non esserci oppure pu? essere H, -OH, oppure pu? essere C1-4 alchile, C1-4 idrossialchile, C1-4 aloalchile, C1-4 amminoalchile, C1-4 alcossialchile, X<1 >pu? essere un legame singolo e R<1 >? -OH e detti composti hanno la struttura generale (Ia):oppure X<1 >? X<2 >e R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno e detti composti hanno la struttura generale (Ib):in cui X<2 >pu? essere ?CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CHR<4>, -COR<5>, -NH, -O- oppure ?OR<6>, laddove R<4 >pu? essere C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-4 alcossialchile, C1-4 amminoalchile, R<5 >pu? essere -NH-, -O-, -NHR<6>-, -OR<6>-, R<6 >pu? essere C2-4 alchile, oppure in cui X<1 >? X<3 >e R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno e detti composti hanno la struttura generale (Ic):in cui X<3 >pu? essere ?C(O)X<4 >oppure -C(O)X<4>-(CH2)2-7-X<5 >laddove X<4 >pu? essere ?NH, ?O- oppure -O-C2-4 alchile, X<5 >pu? essere scelto fra:oppure X<5 >pu? essere ?NH-R<7>, ?O-R<7 >oppure -O-C2-4 alchile-R<7 >laddove R<7 >pu? essere ?C(O), -C(O)NH oppure ?C(S)NH, -C(O)O-, -C(S)O-, con la condizione che sono esclusi i seguenti composti:
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto ha la seguente formula (Ib)
- in cui X<2 >? preferibilmente scelto fra ?CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CHR<4>, -COR<5 >e ?OR<6>, laddove R<4 >pu? essere C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-4 alcossialchile, C1-4 amminoalchile, R<5 >pu? essere -NH-, -O-, -NHR<6>-, -OR<6>-, R<6 >pu? essere C2-4 alchile. 3. Composto secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto composto ha la seguente formula (Ib)
- in cui X<2 >? preferibilmente scelto fra ?CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -COR<5 >e ?OR<6>, laddove R<5 >pu? essere -NH-, -O-, -NHR<6>-, -OR<6>-, R<6 >pu? essere C2-4 alchile. 4. Il composto secondo la rivendicazione 1 avente formula scelta fra:
- 5. Un composto avente la seguente formula generale (I):in cui R<1 >pu? essere idrogeno oppure ?OH, -N(R4)R5, -NO2, alogeno, C1-4 aloalchile, dove R4 e R5 possono essere indipendentemente H oppure C1-4 alchile, R<2 >pu? essere idrogeno, C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-7 alcossialchile e preferibilmente C1-4 alcossialchile, oppure -O-, -NH-, R<3 >pu? non esserci oppure pu? essere H, -OH, oppure pu? essere C1-4 alchile, C1-4 idrossialchile, C1-4 aloalchile, C1-4 amminoalchile, C1-4 alcossialchile, X<1 >pu? essere un legame singolo e R<1 >? -OH e detti composti hanno la struttura generale (Ia):oppure X<1 >? X<2 >e R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno e detti composti hanno la struttura generale (Ib):in cui X<2 >pu? essere ?CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CHR<4>, -COR<5>, -NH, -O- oppure ?OR<6>, laddove R<4 >pu? essere C1-4 alchile, C1-4 aloalchile, C1-4 alcossialchile, C1-4 amminoalchile, R<5 >pu? essere -NH-, -O-, -NHR<6>-, -OR<6>-, R<6 >pu? essere C2-4 alchile, oppure in cui X<1 >? X<3 >e R<1 >e R<2 >sono entrambi idrogeno e detti composti hanno la struttura generale (Ic):in cui X<3 >pu? essere ?C(O)X<4 >oppure -C(O)X<4>-(CH2)2-7-X<5 >e preferibilmente -C(O)X<4>-(CH2)2-4-X<5 >laddove X<4 >pu? essere ?NH, ?O- oppure -O-C2-4 alchile, X<5 >pu? essere scelto fra:oppure X<5 >pu? essere ?NH-R<7>, ?O-R<7 >oppure -O-C2-4 alchile-R<7 >laddove R<7 >pu? essere ?C(O), -C(O)NH oppure ?C(S)NH, -C(O)O-, -C(S)O-, per l?uso medico.
- 6. Il composto secondo la rivendicazione precedente, per l?uso medico nella prevenzione e/o trattamento di una patologia causata da un RNA virus.
- 7. Il composto per l?uso medico secondo la rivendicazione precedente 5 o 6, in cui detto RNA virus ? selezionato nel gruppo che comprende: virus SARS-CoV-2, Hepatitis C virus (HCV), Ebola virus, Zika virus e gli ulteriori virus: Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS), Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS), influenza, Orthomyxoviruses, Paramyxoviruses, Hendra and Nipah viruses, Measles, Picornaviruses, Poliomyelitis (?Polio?), Hepatitis A virus (HAV), Rotavirus, Human immunodeficiency virus (HIV), adult Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1).
- 8. Il composto per l?uso medico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti da 5 a 7, in cui detto RNA virus ? rappresentato da SARS-CoV-2.
- 9. Il composto per l?uso medico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti da 5 a 8, avente la struttura scelta fra:
- 10. Una formulazione farmaceutica comprendente un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102022000000920A IT202200000920A1 (it) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | "Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione” |
| EP23152590.8A EP4215522A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-01-20 | Derivatives of 4-chromone as inhibitors of the rdrp polymerase of sars-cov-2 virus and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102022000000920A IT202200000920A1 (it) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | "Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione” |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT202200000920A1 true IT202200000920A1 (it) | 2023-07-20 |
Family
ID=80999588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102022000000920A IT202200000920A1 (it) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | "Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione” |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4215522A1 (it) |
| IT (1) | IT202200000920A1 (it) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110006083A (ko) * | 2009-07-13 | 2011-01-20 | 건국대학교 산학협력단 | 디히드록시크로몬 유도체를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물 |
| WO2017132928A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Pharmaengine, Inc. | 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications |
| CN112694463A (zh) | 2020-12-16 | 2021-04-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异戊烯基色原酮类化合物在制备抗冠状病毒药物中的用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103275051B (zh) * | 2013-06-08 | 2015-12-09 | 陕西理工学院 | 一种7,3’,4’-三羟基黄酮衍生物及其在制备治疗肝癌药物中的应用 |
-
2022
- 2022-01-20 IT IT102022000000920A patent/IT202200000920A1/it unknown
-
2023
- 2023-01-20 EP EP23152590.8A patent/EP4215522A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110006083A (ko) * | 2009-07-13 | 2011-01-20 | 건국대학교 산학협력단 | 디히드록시크로몬 유도체를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물 |
| WO2017132928A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Pharmaengine, Inc. | 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications |
| CN112694463A (zh) | 2020-12-16 | 2021-04-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异戊烯基色原酮类化合物在制备抗冠状病毒药物中的用途 |
Non-Patent Citations (14)
| Title |
|---|
| ALZAABI MOZA MOHAMED ET AL: "Flavonoids are promising safe therapy against COVID-19", PHYTOCHEMISTRY REVIEWS, KLUWER, NL, vol. 21, no. 1, 22 May 2021 (2021-05-22), pages 291 - 312, XP037708172, ISSN: 1568-7767, [retrieved on 20210522], DOI: 10.1007/S11101-021-09759-Z * |
| EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 180, 2019, pages 350 - 366 |
| EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 891, 2021, pages 173759 |
| FERNANDES E ET AL: "2-Styrylchromones as novel inhibitors of xanthine oxidase. A structure-activity study", JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 17, no. 1, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 45 - 48, XP009088921, ISSN: 1475-6366 * |
| FILIPE P ET AL: "The alkyl chain length of 3-alkyl-3',4',5,7-tetrahydroxyflavones modulates effective inhibition of oxidative damage in biological systems: Illustration with LDL, red blood cells and human skin keratinocytes", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, ELSEVIER, US, vol. 77, no. 6, 15 March 2009 (2009-03-15), pages 957 - 964, XP025990020, ISSN: 0006-2952, [retrieved on 20081127], DOI: 10.1016/J.BCP.2008.11.023 * |
| GOMES ANA ET AL: "Synthesis and antioxidant properties of new chromone derivatives", BIOORGANIC, vol. 17, no. 20, 1 October 2009 (2009-10-01), AMSTERDAM, NL, pages 7218 - 7226, XP055943915, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2009.08.056 * |
| MOUFFOUK ET AL., ELAVONOLS AS POTENTIAL ANTIVIRAL DRUGS TARGETING SARS-COV-2 PROTEASES (3CLPRO AND PLPRO), SPIKE PROTEIN, RNA-DEPENDANT RNA POLYMERASE (RDRP) AND ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME IIRECEPTOR (ACE2) |
| PICCARIZZIMORI, MOLECULES, 2020 |
| SCHEME, vol. 1, pages 3 - 7 |
| SEPAY ET AL., IN SIFICO FIGHT AGAINST NOVEL CORONAVIRUS BY FINDING CHROMON DERIVATIVES AS INHIBITOR OF CORONAVIRUS MAIN PROTEASES ENZYME |
| SHI ZHI-HAO ET AL: "Synthesis, biological evaluation and SAR analysis ofO-alkylated analogs of quercetin for anticancer", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 24, no. 18, 10 August 2014 (2014-08-10), pages 4424 - 4427, XP029053337, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2014.08.006 * |
| STRUCT CHEM, 13 May 2020 (2020-05-13), pages 1 - 10 |
| SUN LEI ET AL: "Synthesis, characterization and antioxidant activity of quercetin derivatives", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 51, no. 19, 23 August 2021 (2021-08-23), US, pages 2944 - 2953, XP055943921, ISSN: 0039-7911, DOI: 10.1080/00397911.2021.1942059 * |
| ZHONG DONGWEI ET AL: "Discovery of Metal Ions Chelator Quercetin Derivatives with Potent Anti-HCV Activities", MOLECULES, vol. 20, no. 4, 16 April 2015 (2015-04-16), pages 6978 - 6999, XP055817607, DOI: 10.3390/molecules20046978 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4215522A1 (en) | 2023-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105026372A (zh) | 组蛋白脱甲基酶抑制剂 | |
| JP5208239B2 (ja) | アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法 | |
| WO2012054332A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| JP2007246545A (ja) | フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 | |
| Chen et al. | Anti-AIDS agents. Part 56: Synthesis and anti-HIV activity of 7-thia-di-O-(−)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone (7-thia-DCK) analogs | |
| US5981537A (en) | Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds | |
| EP2826774B1 (en) | Intermediates for 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives | |
| KR20090106633A (ko) | ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물 | |
| WO2020225330A1 (en) | Dhodh inhibitors and their use as antiviral agents | |
| CN114907365B (zh) | 一种流感病毒抑制剂及其用途 | |
| WO2014020101A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| JPS60224685A (ja) | 置換ベンゾピラン類、その製造法及びその用途 | |
| IT202200000920A1 (it) | "Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione” | |
| CN110483417A (zh) | 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN104016927B (zh) | 嘧啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP1763515B1 (de) | 4-trifluormethoxyphenoxybenzol-4'-sulfonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
| You et al. | Synthesis and anticoccidial activity of 4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutylquinazolinone derivatives | |
| Xie et al. | Molecular modeling, design, synthesis, and biological evaluation of novel 3′, 4′-dicamphanoyl-(+)-cis-khellactone (DCK) analogs as potent anti-HIV agents | |
| CN108484574B (zh) | 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 | |
| CN101896492B (zh) | 四环双吡喃香豆素化合物及其抗hiv和抗结核菌用途 | |
| CN114621204B (zh) | 一种含有嘧啶二酮酰基多取代哌嗪类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN114149457B (zh) | 一种苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇类合物及其用途 | |
| CN115417825B (zh) | 一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法与应用 | |
| RU2670097C1 (ru) | Замещенные 4-арил-гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны и способ их получения | |
| EP4119138A1 (en) | Dhodh inhibitors and their use as antiviral agents |