CN108484574B - 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 - Google Patents
四氢异喹啉衍生物的制备及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108484574B CN108484574B CN201810324198.7A CN201810324198A CN108484574B CN 108484574 B CN108484574 B CN 108484574B CN 201810324198 A CN201810324198 A CN 201810324198A CN 108484574 B CN108484574 B CN 108484574B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethoxy
- dihydro
- isoquinolinyl
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明主要涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物的合成及其在医学领域中的应用。具体而言，本发明涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，其能够抑制Aβ的聚合，拮抗AβO在神经细胞中的结合及其引起的细胞毒性，对治疗或改善AD具有应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物，其制备方法及其在医学领域尤其是治疗和/或预防阿尔茨海默氏病中的应用。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是目前世界上排在前十位的杀手，是当今社会最常见、最可怕的脑变性疾病，是老年痴呆的重要根源。目前仅有5个批准的药物用于AD治疗，但效果甚微，甚至严重被质疑(CNS Neurosci Ther 2010,16(4)23,5–45)。至今，人们对AD缩手无策，AD仍是不能治疗、不能预防、不能减缓。世界上有4000多万AD患者，有近200万人死于AD。中国约有1000多万AD患者，随着中国人口的加速老龄化，AD患者的数量将会继续上升，给社会造成的经济负担将越来越重，发现治疗AD药物迫在眉睫。
Aβ是前体蛋白APP被β-或γ-分泌酶降解的产物，Aβ单体容易发生聚合形成低(或寡)聚合体AβO，这种低分子聚合的AβO比单体Aβ毒性大，是导致神经细胞毒性的主要成分(Am J Pathol.1999,155(3),853-62)。在正常情况下Aβ和AβO的产生和清除/降解处于平衡状态，其中neprilysin，apoE，lysosomal，insulin-degrading enzyme(IDE)等是清除Aβ和AβO的主要蛋白酶。在AD病变情况下，由于基因突变等导致Aβ的大量产生以及清除酶活性的降低造成过多AβO的形成，破坏膜通透性，激活谷氨酸受体致细胞兴奋毒性、线粒体功能障碍、溶酶体衰竭、Fyn/FAK/GSK3b/CDK5等信号传导紊乱、Tau蛋白过度磷酸化而发生聚合成斑块、神经组织退化、促凋亡酶caspase活性升高等，最终导致神经细胞凋亡(JAMANeurol2014,71(4),505-8)。AβO是导致AD的罪魁祸首，抑制AβO引起的信号发生，有助于改善CDK5等次级信号发展，有利于神经祖细胞(或干细胞)的扩增、转移、分化、成熟和神经的形成，有益于改善AD(PLoS ONE 9(11):e111898.doi:10.1371/journal.pone.0111898)。
本发明涉及的化合物是一系列四氢异喹啉结构，这些化合物能够抑制Aβ聚合，拮抗AβO在神经细胞中的结合，阻止其引起的信号传导和细胞毒性，对AD的治疗或改善具有应用前景。
发明内容
本发明提供新型取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作阿尔茨海默氏病的选择性抑制剂。
本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明亦提供包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的药物组合物。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物可用于疗法。
本发明的化合物可用于制备供治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的药剂。
本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。
本发明的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。
具体实施方式
I.定义
如上面和本发明整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：
术语“烷基”意指其可在链上具有约1至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链上。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选炔基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“芳基”意指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”意指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系统的情况下，由于环系统被定义为“杂芳基”，所以仅有一个环必须是芳族的。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢引哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。
术语“非芳族杂环”意指含有3至10个原子、优选4至约7个碳原子的非芳族单环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性非芳族杂环基团包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基、四氢-2H-嗪基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如本文所述。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
具有所示的邻近杂环上的氮的羟基的化合物可以以“酮”式存在。例如，3-(2-羟基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸可以以3-(2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸存在。
术语“本发明化合物”及等价的表达，意欲包括如在上文中描述的通式(I)化合物，其表达包括前药、药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物(当上下文许可时)。类似地，对于中间体而言，无论它们本身是否要求保护，意欲包括它们的盐和溶剂合物(当上下文许可时)。为清楚起见，当上下文许可时，具体实例有时在文中指明，但是这些实例是纯粹说明性的且当上下文许可时不打算排除其它的实例。
术语“环烷基”意指约3至约7个碳原子，优选约5至约7个碳原子的非芳族的单环或多环环系统。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文定义。示例性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“卤烷基”意指被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中所述烷基基团如本文所述。
术语“卤代烷氧基”意指被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团，其中所述烷氧基基团如本文所述。
术语原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一个或更多个氢由选自指定基团的取代基置换，条件是指定原子的正常价未被超过。如本文中所提及，术语“(被)取代(的)”表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不会出现在芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的一部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和要求保护的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它情况下出现时的定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
当取代基的键显示与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键合于该环上的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基与指定式的化合物中其余部分键合时所利用的原子时，则这样的取代基可经由此类取代基中的任何原子键合。允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
“未取代的”原子带有由它们的价数所限定的全部氢原子。当取代基为酮基(即＝O)时，那么所述原子上的2个氢原子被置换。或仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，该组合才是允许的；“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经得住从反应混合物中分离为有用的纯度且可配制成有效治疗剂的化合物。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，可以通过独立使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分离，来制备酸加成盐。示例性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐(quinateslaurylsulphonate)等(参见例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，
J.Pharm.Sci.，66：1-9(1977)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页，据此整体通过引用并入本文)。也可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺，所述胺的实例包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”表示可根据本发明使用的化合物的前药，以及，在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式，所述前药，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语“前药”表示迅速在体内转化，例如通过在血液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下列文献提供了前药的详尽论述：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology，K.Widder等人编辑，Academic Press，42，第309-396(1985)；A Textbook of Drug Designand Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；“Design andApplications of Prodrugs”第113-191页(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，第1-38页(1992)；Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；Higuchi等人，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，A.C.S.Symposium Series的第14卷，以及Bioreversible载体in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress(1987)，上述文献通过引用整体并入本文。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
术语“治疗有效量”是指描述有效提高突触上的血清素、去甲肾上腺素或多巴胺水平从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变化是在已知本文提供的描述的普通技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的施用途径，以及被治疗的病症的性质和严重性。
术语“药物组合物”意指包含式(I)化合物以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受”意指在合理的医疗判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比相应。
术语“药学上可接受的剂型”意指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂)以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。一般可在Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版中发现配制技术和制剂。
II.本发明的优选实施方案
在一方面，本发明提供选自结构式I-IV的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，R1-R5独立地选自：卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；
X和Y独立地选自：氢原子、氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基的取代基；
n和m独立地选自0、1、2、3、4、5。
在一方面，本发明提供选自结构式I的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，上述式(I)中，R1选自：卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R2独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R3选自；卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R4独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R5独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；n独立地选自0、1、2、3、4、5。在一方面，本发明提供选自结构式II的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，上述式(I)中，R1选自：卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R2独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R3选自；卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R4独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R5独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；n独立地选自0、1、2、3、4、5。
在一方面，本发明提供选自结构式III的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，上述式(I)中，R1选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R2独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R3选自；氢原子、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R4独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R5独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；n独立地选自0、1、2、3、4、5。
在一方面，本发明提供选自结构式II的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，X选自：氢原子、氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基的取代基；Y独立地选自：氢原子、氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基的取代基，m独立地选自0、1、2、3、4、5。
在另一方面，本领域技术人员可以理解，结构式I-IV中的6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基任选地，可以被卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基所取代，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代。
根据前述任一方面，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
根据前述任一方面，所述C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
根据前述任一方面，优选地，R1选自：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选甲基；或者R1选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R2独立地选自：氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选氢原子。
优选地，R3独立地选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R4独立地选自：氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选氢原子。
根据前述任一方面，X或Y选自硝基、卤素；优选地，X和Y都是硝基，或者X和Y都是卤素；更优选地，X是硝基，Y是卤素，优选为氯原子。
在一方面，本发明提供选自下列的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丙基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮，
3-(4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丁基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮，
7-氯-3-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)乙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮，
7-氯-3-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮，
7-氯-3-(4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丁基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮，
2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮，
2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)丙酮，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)丙醇，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊酮，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊醇，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酮，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙醇，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酮，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊醇。
在一方面，本发明提供选自下列的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮，
2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙醇，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊醇，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙醇，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酮。
在一方面，本发明提供选自示例性实施例范围内的化合物的任何子集列表的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
III.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：药学上可接受的载体和治疗上有效量的至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向需要这类治疗和/或预防的患者给予治疗上有效量的至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于疗法的本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的疗法。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制Aβ聚集的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制胆碱酯酶活性的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制Aβ与神经细胞结合的药剂的用途。
本发明的通式化合物可以按照各种公知的方法制备，没有特别限定，例如可以利用包含如下所述方法的反应路径记载的反应步骤的方法制备，但其制备方法并不限于此。
方法1：
其中：R1,R2,R3,R4,R5＝H，甲基，甲氧基等；n＝0-3。
反应条件：a)氯烷基酰氯/AlCl3,0℃；b)6,7-二甲氧基四氢异喹啉/Et3N,rt；c)NaBH4,rt；d)三氟甲磺酸。
所述方法包括以下步骤：
(1)将合适取代的苯环和氯代酰氯进行傅克反应，得到相应的氯代芳基脂肪酮；
(2)将上述氯代芳基脂肪酮和四氢异喹啉反应，得到相应的四氢异喹啉取代的芳基脂肪酮；
(3)将上述四氢异喹啉取代的芳基脂肪酮进行还原得到相应的四氢异喹啉取代的芳基脂肪醇；
(4)在强酸、高温下进行脱水得到相应的芳基四氢异喹啉取代的烯烃。
方法2：
其中：X,Y＝H，甲氧基，卤素(F,Cl,Br,I)，氨基，硝基等。m＝1-3。
反应条件：a)甲酰胺/回流；b)溴代烷基氯,80℃.c)6,7-二甲氧基四氢异喹啉/Et3N,85℃.
所述方法包括以下步骤：
(1)将合适取代的喹呐唑啉和氯代溴代烷进行取代反应，得到相应的氯代烷基喹呐唑啉；
(2)将上述氯代烷基喹呐唑啉和四氢异喹啉反应，得到相应的喹呐唑啉烷基取代的四氢异喹啉结构。
实施例
1、中间体4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(中间体1)的合成
将3,4-二甲氧基苯甲酸(10g,54.89mmol)加入到250ml梨形烧瓶中。冰浴条件下，缓慢加入150ml 20％的硝酸，搅拌30min后撤去冰浴，60℃加热反应6小时，TLC检测反应完全。反应完毕后将反应液倒入大量冰水中搅拌30min，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤3次，得到黄色固体过硅胶色谱柱得到9.6g黄色针状晶体，产率77％，mp 195-197℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.42(s,1H),7.26(s,1H),4.03(s,3H),4.02(s,3H)。
2、中间体2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(中间体2)的合成
将中间体1(1g,4.40mmol)溶于20ml无水乙醇80℃加热溶解后加入20ml水和氯化铵(0.47g,8.80mmol)升温到100℃分批加入还原铁粉(1g,17.86mmol),反应3小时TLC检测反应完全。反应完毕后趁热抽滤，滤液加大量水调节PH到5后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得到的固体用乙酸乙酯过硅胶柱得到灰白色固体0.3g,产率34.6％，mp 156-157℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.36(s,1H),6.17(s,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H)。
3、中间体6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮(中间体3)的合成
将中间体2(5g,25.37mmol)溶于30ml甲酰胺中130℃加热反应4小时TLC检测反应完全，反应完毕后将反应液倒入大量冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得到的固体过硅胶柱得到白色固体4.5g产率86％，mp.310℃。
4、中间体7-氯-4(3H)-喹唑啉酮(中间体4)的合成
室温下，将对氯邻氨基苯甲酸(20g,116.56mmol)加入到250ml的圆底烧瓶中，加入甲酰胺(50mL,1.26mol)，加热升温至130℃，当完全溶解时再升温至160℃，反应5h，TLC检测反应完毕。冷却至室温后将反应液倒入400ml冰水中搅拌，有大量固体产生，抽滤，干燥，用乙醇重结晶得到灰白色中间体4，19.1g，产率90.7％,1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ12.41(b,1H),8.11-8.15(m,2H),7.73(s,1H),7.55-7.57(m,1H)。
5、中间体6-硝基-7-氯-4(3H)-喹唑啉酮(中间体5)的合成
冰浴下将200mL浓硫酸置于500mL单口圆底烧瓶中，搅拌，将20mL浓硝酸缓慢滴加到浓硫酸中，搅拌30min后用恒压滴液漏斗缓慢滴加到中间体4(50g，0.28mol,1eq)，反应液呈黄褐色，原料大部分不溶解，缓慢升温至90℃，反应3h，TLC检测反应完全。冷却至室温，将反应液倒入3L冰水中，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，用冰醋酸重结晶得到金黄色固体44.5g，产率71.2％，mp.315℃，1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ12.79(b,1H),8.67(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H)。
6、中间体(3-氯丙基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮(中间体6)的合成
室温下，将中间体3(2g,9.70mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加无水DMF20ml溶解，加入1-溴-3-氯丙烷(3g,19.05mmol)和NaH(0.47g，19.58mmol)后升温至80℃反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中用二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去有机溶剂得到棕黑色油状物过硅胶柱得到棕黄色油状物1.7g,产率62％，1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.28(s,1H),6.83-6.85(m,1H),6.68-6.71(m,1H),3.83-3.88(m,8H),3.48-3.52(t,2H).1.97-2.07(m,2H)。
7、3-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丙基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮(产物7)的合成
室温下，将中间体6(1g,3.54mmol)溶于20ml DMF中，后加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.9g,3.92mmol)、碳酸钾(1g,7.24mmol)升温至85℃反应8小时TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去有机溶剂得到棕黑色油状物过硅胶柱得到棕色油状物1.1g,产率70.8％，1HNMR(CDCl3,ppm):δ8.30(s,1H),6.82-6.86(m,1H),6.69-6.74(m,1H),6.56(s,1H),6.46(s,1H),3.81-3.88(m,14H),3.47-3.48(s,2H),2.75-2.79(m,2H),2.62-2.65(t,2H),2.49-2.53(t,2H),1.81-1.85(m,2H)。
8、中间体(4-氯丙4基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮(中间体8)的合成
室温下，将中间体3(2g,9.70mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加无水DMF20ml溶解，加入1-溴-4-氯丁烷(2.5g,14.58mmol)和NaH(0.47g.19.58mmol)后升温至85℃反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中用二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去有机溶剂得到棕黑色油状物过硅胶柱得到棕黄色油状物1.8g,产率62.5％，1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.28-8.30(d,1H),6.86-6.88(m,1H),6.67-6.68(d,1H),3.87-3.89(m,6H),3.77-3.80(t,2H),3.52-3.55(t,1H),3.39-3.42(t,1H),1.72-1.92(m,4H)。
9、3-(4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丁基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮(产物9)的合成
室温下，将中间体8(1g,3.37mmol)溶于20ml DMF中，后加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.85g,3.70mmol)、碳酸钾(1g，7.24mmol)升温至100℃反应8小时TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中用二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，减压除去有机溶剂得到棕黑色油状物过硅胶柱得到棕色油状物1.1g，产率72％，1HNMR(CDCl3,ppm):δ8.30(s,1H),6.83-6.86(m,1H),6.73-6.75(m,1H),6.58(s,1H),6.51(s,1H),3.79-3.92(m,14H),3.56(s,1H),2.80-2.83(t,2H),2.70-2.73(t,2H),2.51-2.55(t,2H),1.61-1.63(m,4H)。
10、中间体7-氯-3-(2-氯乙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮(中间体10)的合成
室温下，将中间体5(2g,8.87mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加无水DMF 20ml溶解，加入1-溴-2-氯乙烷(1.9g,13.25mmol)和NaH(0.43g.17.92mmol)后升温至80℃反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中有大量黄色固体析出，抽滤，干燥得黄色固体产物2.5g，产率97.9％，mp.186-187℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.83(s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),4.41-4.44(m,1H),4.34-4.37(m,1H),3.93-3.96(m,1H),3.79-3.82(m,1H)。
11、7-氯-3-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)乙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮(产物11)的合成
室温下，将中间体10(1g,3.47mmol)溶于20ml DMF中，后加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.88g,3.83mmol)、碳酸钾(1g,7.24mm-ol)升温至80℃反应8小时TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中有大量黄色固体析出，抽滤，干燥得黄色固体经硅胶柱层析得黄色粉末状固体0.96g产率62％,mp 179-180℃,1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.69(s,1H),8.13(s,1H),7.30(s,1H),6.67(s,1H),6.62(s,1H),4.34(s,2H),4.28-4.31(t,2H),3.90-3.93(t,2H),3.87-3.88(d,6H),3.52-3.55(t,2H),2.95-2.98(t,2H)。
12、中间体7-氯-3-(3-氯丙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮(中间体12)的合成
室温下，将中间体5(3g,13.30mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加无水DMF30ml溶解，加入1-溴-3-氯丙烷(3.2g,20.32mmol)和NaH(0.6g.25mmol)后升温至80℃反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中有大量黄色固体析出，抽滤，干燥得黄色固体产物3.8g，产率94.6％,mp 150-151℃,1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.81(s,1H),8.22-8.24(d,1H),7.91(s,1H),4.21-4.25(m,2H),3.61-3.64(t,1H),3.45-3.48(t,1H),2.38-2.44(m,1H),2.30-2.36(m,1H)。
13、7-氯-3-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮(产物13)的合成
室温下，将中间体12(1g,3.31mmol)溶于20ml DMF中，后加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.84g,3.66mmol)、碳酸钾(1g,7.24mmol)升温至80℃反应8小时TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中有大量黄色固体析出，抽滤，干燥得黄色固体经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化得黄色粉末状固体0.95g产率62.5％,mp 177-179℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.26(s,1H),6.67(s,1H),6.61(s,1H),4.32(s,2H),4.14-4.17(t,2H),3.87-3.88(d,6H),3.59-3.62(t,2H),3.51-3.54(t,2H),2.94-2.97(t,2H),2.26-2.32(m,2H)。
14、中间体7-氯-3-(4-氯丁基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮(中间体14)的合成
室温下，将中间体5(3g,13.30mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加无水DMF30ml溶解，加入1-溴-4-氯丁烷(3.4g,19.83mmol)和NaH(0.6g.25m-mol)后升温至80℃反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中有大量黄色固体析出，抽滤，干燥得黄色固体产物3.8g，产率90.4％，mp 153-154℃,1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.91(s,1H),4.07-4.11(m,2H),3.47-3.64(m,2H),1.88-2.05(m,4H)。
15、7-氯-3-(4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丁基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮(产物15)的合成
室温下，将中间体14(1g,3.16mmol)溶于20ml DMF中，后加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.8g,3.48mmol)、碳酸钾(0.9g,6.51mm-ol)升温至80℃反应8小时TLC检测反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中有大量黄色固体析出，抽滤，干燥得黄色固体经硅胶柱层析纯化得黄色粉末状固体0.93g产率62.2％，mp 175-176℃,1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.66(s,1H),8.02(s,1H),7.24(s,1H),6.66(s,1H),6.61(s,1H),4.32(s,2H),3.98-4.02(t,2H),3.86-3.87(d,6H),3.57-3.60(t,2H),3.49-3.52(t,2H),2.93-2.96(t,2H),1.92-2.00(m,2H),1.82-1,89(m,2H。
16、中间体2-氯-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮(中间体16)的合成
冰浴下，将1,3-二甲氧基苯(5g,36.19mmol)溶于60ml二氯甲烷中，滴加氯乙酰氯(3.7ml,46.48mmol)分批加入三氯化铝(6g,44.50mmol)冰浴下搅拌12小时TLC(PE：EA＝10:1)检测反应完全，反应完毕后将反应液缓慢倒入含盐酸的冰水中，搅拌30min后静置分层，水层用30ml二氯甲烷萃取1次合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到的白色固体用EA:PE＝1:2重结晶得白色结晶6.8g，产率87.5％，mp 116-118℃，1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ7.95-7.98(d,1H),6.57-6.60(dd,1H),6.47-6.48(d,1H),4.77(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。
17、2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮(产物17)的合成
室温下，将中间体16(2.5g,11.65mmol)溶于30ml 1,2-二氯乙烷中，加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2.68g,11.68mmol)后滴加三乙胺(3ml,21.64mmol)升温至80℃回流反应8小时TLC检测反应完全反应完毕后反应液倒入水中，加碳酸钠溶液调节PH至12，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压除去溶剂得到棕色稠状物，过硅胶柱得到淡黄色固体3.2g，产率74％，mp117-118℃,1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.90-7.93(d,1H),6.46-6.60(m,4H),3.76-3.99(m,16H),2.86-2.92(m,4H)。
18、2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙醇(产物18)的合成
将中间体17(2.5g,6.73mmol)溶于15ml甲醇中加入硼氢化钠(0.3g,7.93mmol)室温搅拌10小时有白色固体析出，TLC检测反应完全，抽滤得到产物2.3g，产率92％，mp 119-120℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.46-7.49(d,1H),6.64(s,1H),6.53-6.57(m,2H),6.46-6.47(d,1H),5.18-5.21(m,1H),3.83-3.88(m,15H),3.63-3.66(d,1H),3.01-3.07(m,1H),2.74-2.95(m,4H),2.57-2.62(m,1H)。
19、中间体3-氯-1-(2,4-二甲氧基苯基)丙酮(中间体19)的合成
冰浴下，将1,3-二甲氧基苯(5g,36.19mmol)溶于60ml二氯甲烷中，滴加3-氯丙酰氯(4.2ml,44.02mmol)分批加入三氯化铝(6g,44.50mmol)冰浴下搅拌6小时TLC检测反应完全，反应完毕后将反应液缓慢倒入含盐酸的冰水中，搅拌30min后静置分层，水层用30ml二氯甲烷萃取1次合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到的白色固体，重结晶得白色结晶7.6g，产率92％，mp98-99℃,1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ7.69-7.72(d,1H),6.60-6.65(m,2H),3.84-3.90(m,8H),3.36-3.39(t,2H)。
20、3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)丙酮(产物20)的合成
室温下，将中间体19(2.1g，9.18mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2.11g，9.19mmol)后滴加三乙胺(3ml,21.64mmol)室温反应6小时TLC检测反应完全反应完毕后反应液倒入水中，加碳酸钠溶液调节PH至12，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到黄色油状物3.46g，产率97.7％，1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ7.73-7.75(d,1H),6.56-6.62(m,4H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.72(s,6H),3.50(s,2H),3.19(b,2H),2.83(b,2H),2.71(b,2H),2.65(b,2H)。
21、3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)丙醇(产物21)的合成
将上述20(2.5g，6.49mmol)溶于15ml甲醇中加入硼氢化钠(0.3g,7.93mmol)室温搅拌10小时有白色固体析出，TLC检测反应完全，抽滤得到产物白色固体1.8g，滤液加水用用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得固体用乙醇重结晶得白色固体0.5 3g共得产物2.33g产率92.7％，mp 114-116℃，1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ7.31-7.33(d,1H),6.63-6.65(d,2H),6.51-6.52(m,2H),4.91-4.94(m,1H),3.69-3.77(m,13H),3.44-3.46(m,2H),2.70-2.72(m,2H),2.55-2.63(m,4H),1.63-1.89(m,2H)。
22、中间体5-氯-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊酮(中间体22)的合成
冰浴下，将1,3-二甲氧基苯(5g,36.19mmol)溶于60ml二氯甲烷中，滴加5-氯戊酰氯(5.1ml,39.68mmol)分批加入三氯化铝(5.8g,44.50mmol)冰浴下搅拌6小时TLC检测反应完全，反应完毕后将反应液缓慢倒入含盐酸的冰水中，搅拌30min后静置分层，水层用30ml二氯甲烷萃取1次合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到的白色固体，重结晶得白色结晶8.3g，产率89.3％，mp58-59℃,1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.80-7.22(d,1H),5.52-5.55(dd,2H),5.46-5.47(d,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.56-3.59(m,2H),2.97-3.00(m,2H),1.83-1.85(m,4H)。
23、5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊酮(产物23)的合成
室温下，将中间体22(4.5g,17.53mmol)溶于50ml正丁醇中，加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(4.02g,17.50mmol)后加入碳酸钾(5g，36.18mmol)、三乙胺(2.5ml，18.05mmol)110℃反应12小时TLC检测反应完全反应完毕后反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到棕黑色油状物经硅胶柱层析得到白色固体4.56g，产率63％，mp 71-72℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.78-7.80(d,1H),6.58(s,1H),6.51-6.52(m,2H),6.44-6.45(d,1H),3.82-3.87(4OMe,12H),3.54(s,2H),2.97-3.01(t,2H),2.79-2.82(t,2H),2.68-2.71(t,2H),2.51-2.54(t,2H),1.63-1.76(m,4H)。
24、5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊醇(产物24)的合成
将中间体23(3g,7.25mmol)溶于20ml甲醇中加入硼氢化钠(0.3g,7.93mmol)室温搅拌10小时有白色固体析出，TLC检测反应完全，抽滤得到产物白色固体2.1.g，滤液加水用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得固体用乙醇重结晶得白色固体0.7g共得产物2.8g产率92.9％，mp 91-92℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.21-7.23(dd,1H),6.59(s,1H),6.51(s,1H),6.45-6.47(m,2H),4.81-4.85(m,1H),3.81-3.85(4OMe,12H),3.54(s,2H),2.95(b,1H),2.81-2.84(t,2H),2.68-2.71(t,2H),2.48-2.52(t,2H),1.77-1.84(m,2H),1.61-1.68(m,2H),1.49-1.56(m,1H),1.37-1.45(m,1H)。
25、中间体3-氯-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酮(中间体25)的合成
冰浴下，将三氯化铝(6.5g,48.75mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入间甲基苯甲醚(5g,40.93mmol)搅拌半小时后缓慢滴加3-氯丙酰氯(43ml,45.06mmol)冰浴下搅拌反应6小时TLC检测反应完全，反应完毕后将反应液缓慢倒入含盐酸的冰水中，搅拌30min后静置分层，水层用30ml二氯甲烷萃取1次合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到黄色液体，重结晶放入-20℃冰箱析出白色结晶7.6g，室温下为淡黄色液体，产率87％，1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ7.68-7.70(d,1H),6.73-6.80(m,2H),3.81-3.84(m,5H),3.31-3.34(t,2H),2,53(s,3H)。
26、3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酮(产物26)的合成
室温下，将中间体25(5g，23.51mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(5.4g,23.51mmol)后滴加三乙胺(4ml,28.87mmol)室温反应12小时TLC检测反应完全反应完毕后反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到黄色油状物经硅胶柱层析到底黄色油状物6.8g，产率78.3％，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.75-7.78(t,1H),6.74-6.77(m,2H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),3.82-3.83(m,9H),3.61(s,2H),3.18-3.22(t,2H),2.93-2.97(t,2H),2.80-2.82(t,2H),2.75-2.77(t,2H),2.54(s,3H)。
27、3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙醇(产物27)的合成
将上述26(4.5g,12.18mmol)溶于15ml甲醇中加入硼氢化钠(0.5g,13.22mmol)室温搅拌8小时有TLC检测反应完全，反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到的黄色油状物经EA:PE＝1:1重结晶放入-20℃冰箱析出白色固体3..8g，产率84％，mp 113-115℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.48-7.50(d,1H),6.78-6.81(dd,1H),6.70-6.71(d,1H),6.63(s,1H),6.57(s,1H),5.10-5.13(m,1H),3.87(6H,2OMe),3.78-3.83(4H,CH-O+OMe),3.62-3.78(m,2H),2.74-2.94(m,6H),2.32(s,3H),1.88-1.93(m,2H)。
28、中间体5-氯-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酮(中间体28)的合成
冰浴下，将三氯化铝(5.2g,39.0mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入间甲基苯甲醚(4g,32.74mmol)搅拌半小时后缓慢滴加5-氯戊酰氯(4.7ml,36.56mmol)冰浴下搅拌反应6小时TLC检测反应完全，反应完毕后将反应液缓慢倒入含盐酸的冰水中，搅拌30min后静置分层，水层用30ml二氯甲烷萃取1次合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到黄色液体用EA:PE＝1:2重结晶放入-20℃冰箱析出白色结晶6.3g，产率80％，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.71-7.74(d,1H),6.75-6.78(m,2H),3.85(s,3H),3.56-3.59(m,2H),2.88-2.96(m,2H),2.55(s,3H),1.84-1.87(m,4H)。
29、5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酮(产物29)的合成
室温下，将中间体28(5g，20.77mmol)溶于6 0ml正丁醇中，加入6,7-二甲氧基-1.2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(4.8g，20.9mmol)后加入碳酸钾(6g，43.42mmol)、三乙胺(3ml，21.64mmol)110℃反应12小时TLC(PE：EA＝3:2)检测反应完全反应完毕后反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到棕色油状物经硅胶柱层析得到黄色油状物5.3g，产率64.2％，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.72-7.74(d,1H),6.68-6.74(m,2H),6.58(s,1H),6.51(s,1H).3.81-3.83(t,9H),3.54(s,2H),2.90-2.94(t,2H),2.79-2.82(t,2H),2.68-2.71(t,2H),2.51-2.55(m,5H),1.73-1.79(m,2H),1.64-1.70(m,2H)。
30、5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊醇(产物30)的合成
将上述29(4g，10.06mmol)溶于15ml甲醇中加入硼氢化钠(0.4g,10.57mmol)室温搅拌6小时有TLC检测反应完全，反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤3次，干燥，减压除去溶剂得到的黄色油状物经EA:PE＝1:1重结晶放入-20℃冰箱析出白色固体3.2g，产率80％，mp 131-132℃，1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.35-7.37(d,1H),6.72-6.75(dd,1H),6.66-6.67(d,1H),6.58(s,1H),6.49(s,1H),4.81-4.84(m,1H),3.79-3.85(m,10H),3.53(s,2H),2.80-2.83(t,2H),2.70-2.73(t,2H),2.49-2.53(t,2H),2.29(s,3H),1.54-1.77(m,6H)。
30、四氢异喹啉衍生物对Aβ亲和活性的测定
化合物对Aβ亲和活性采用硫磺素T荧光分析法(ThT法)，用384孔培养皿，加入荧光物ThT，待测化合物溶解在DMSO中并以1μM-25μM取5个不同浓度加入到培养孔中，测定荧光数据，加入配好的Aβ1-40或Aβ1-42溶液，封闭孔口，37℃下培养5分钟，在激发波440nM和发射波490nM下读取荧光数据。计算IC50＝100％*Ic-(Ii-Io),其中Ic表示没有加入化合物组的荧光强度，Ii和Io分别表示有ThT和没有ThT存在下的荧光强度。分别得到化合物抑制Aβ1-40或Aβ1-42的IC50值。
31、四氢异喹啉衍生物对胆碱酯酶活性的影响
利用分光光度法(Ellman法)测定化合物对乙酰胆碱酯酶的活性，将人乙酰胆碱酯酶(AChE)或丁酰胆碱(BuChE)，培养液或因子加入到96孔培养皿中培养5分钟，待测化合物溶解在DMSO中，以0.1μM-50μM取6个不同浓度加入到神经细胞培养液中在37℃、5％CO2下培养5分钟，加入碘化乙酰胆碱硫酯，在不同时间(0,60,120,180,240,300s)和412nM下测定吸收度，计算化合物抑制AChE或BuChE的IC50s值。
32、四氢异喹啉衍生物的抑制Aβ聚合活性
待测化合物溶解在DMSO中，以1.0nM-100μM取6个不同浓度加入到神经细胞培养液中在37℃、5％CO2下培养30分钟，加入上述制备的寡聚Aβ蛋白(0.5μM)培养60分钟，之后细胞用3.75％的甲醛固定15分钟，加入5％山羊血清和0.5％Triton X-100以及针对Aβ蛋白的抗体6E10(1μg/mL)、MAP-2(0.2μg/mL)、Synaptophysin-1(1μg/mL)和GFAP(1μg/mL)，继续培养15分钟，用自动显微镜显影(ThermoFisher Cellomics VTi)计算Aβ蛋白结合情况。每个实验至少使用100个以上的神经细胞，至少重复4次。
表1.四氢异喹啉结构的化合物对Aβ以及胆碱酯酶的抑制活性
a"+++"表示IC50<10μM；"++"表示10μM<IC50<100μM；"+"表示100μM<IC50<500μM；"-"表示IC50>500μM。
Claims (6)
1.化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的药剂中的用途，其特征在于，所述化合物选自：
3-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丙基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮，
3-(4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丁基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮，
7-氯-3-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)乙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮，
7-氯-3-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丙基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮，
7-氯-3-(4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丁基)-6-硝基-4(3H)喹唑啉酮，
2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮，
2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙醇，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)丙酮，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)丙醇，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊酮，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)戊醇，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酮，
3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙醇，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酮，
5-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)戊醇。
2.根据权利要求1的用途，其中通过抑制Aβ聚集来治疗和/或预防阿尔茨海默氏病，或者通过抑制胆碱酯酶活性来治疗和/或预防阿尔茨海默氏病，或者通过抑制Aβ与神经细胞结合来治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。
3.权利要求1的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抑制Aβ聚集的药剂中的用途。
4.权利要求1的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抑制胆碱酯酶活性的药剂中的用途。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法包括以下步骤：
1)将合适取代的苯环和氯代酰氯进行傅克反应，得到相应的氯代芳基脂肪酮；
2)将上述氯代芳基脂肪酮和四氢异喹啉反应，得到相应的四氢异喹啉取代的芳基脂肪酮；
3)将上述四氢异喹啉取代的芳基脂肪酮进行还原得到相应的四氢异喹啉取代的芳基脂肪醇。
6.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法包括以下步骤：
1)将合适取代的喹呐唑啉和氯代溴代烷进行取代反应，得到相应的氯代烷基喹呐唑啉；
2)将上述氯代烷基喹呐唑啉和四氢异喹啉反应，得到相应的喹呐唑啉烷基取代的四氢异喹啉结构。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810324198.7A CN108484574B (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810324198.7A CN108484574B (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108484574A CN108484574A (zh) | 2018-09-04 |
| CN108484574B true CN108484574B (zh) | 2020-06-19 |
Family
ID=63315661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810324198.7A Expired - Fee Related CN108484574B (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108484574B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110950801A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-04-03 | 济南大学 | 含四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2813872A (en) * | 1957-11-19 | New sympatholytic allyl amine com- | ||
| NL6407478A (zh) * | 1963-07-08 | 1965-01-11 | ||
| NL6408192A (zh) * | 1963-07-19 | 1965-01-20 | ||
| WO2000000472A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 5-ht7 receptor antagonists |
| CN1412182A (zh) * | 2002-11-22 | 2003-04-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗真菌活性的四氢异喹啉衍生物及其制备方法 |
| CN101550103A (zh) * | 2009-05-13 | 2009-10-07 | 中南大学 | 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法和用途 |
-
2018
- 2018-04-12 CN CN201810324198.7A patent/CN108484574B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2813872A (en) * | 1957-11-19 | New sympatholytic allyl amine com- | ||
| NL6407478A (zh) * | 1963-07-08 | 1965-01-11 | ||
| NL6408192A (zh) * | 1963-07-19 | 1965-01-20 | ||
| WO2000000472A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 5-ht7 receptor antagonists |
| CN1412182A (zh) * | 2002-11-22 | 2003-04-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗真菌活性的四氢异喹啉衍生物及其制备方法 |
| CN101550103A (zh) * | 2009-05-13 | 2009-10-07 | 中南大学 | 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法和用途 |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| 《1,2-Dihydroisoquinolines. V. A simple benzo[c]-phenanthridine ring synthesis》;S.F.Dyke等;《Tetrahedron》;20010315;第3161-3171页 * |
| 《3-胺基苯丙酮、1-苯基-5-胺基丙醇类化合物的合成及其生物活性》;陈焕明等;《中国药科大学学报》;19920430;第129-134页 * |
| 《A mild and chemoselective reduction of cyclic iminium salts》;G. PALMISANO等;《Preparative Organic Chemistry》;19860408;第17卷(第14期) * |
| 《Novel indole-based sigma-2 receptor ligands: synthesis, structure–affinity relationship and antiproliferative activity》;Fang Xie等;《Medchemcomm》;20150420;第1093-1103页 * |
| 《Oxidative Difluoromethylation of Tetrahydroisoquinolines Using TMSCF2SPh: Synthesis of Fluorinated Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and Benzo[a]quinolizidines》;Punirun等;《Journal of Organic Chemistry》;20171122;第83卷(第2期);第765-782页 * |
| 《Quinolizidines. XXXI. A synthesis of the dibenzo[a,h]quinolizidine ring system: an application of the mercuric acetate-edetic acid oxidation method to 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline》;Masashi Ohba等;《HETEROCYCLES》;19921231;第34卷(第9期) * |
| 《Syntheses and Binding Studies of New [(Aryl)(aryloxy)methyl]piperidine Derivatives and Related Compounds as Potential Antidepressant Drugs with High Affinity for Serotonin (5-HT) and Norepinephrine (NE) Transporters》;A Orjales等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20031101;第46卷(第25期);第5512-5532页 * |
| 《Synthesis and pharmacological evaluation of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as sigma-2 receptor ligands》;Yu-TongSun等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20180310;第147卷;第227-237页 * |
| 《Synthetic analgesics. VI. Some derivatives of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline》;V.SEIDLOVA等;《Forschungsinstitut fiir Pharmazie und Biochemie, Prag》;19621026;第28卷;第2821-2823页 * |
| 《β-Amino alcohol-N-oxides as precursors of chiral oxazolidines: synthesis of (R)-(-)-cryptostyline I》;A.‐C. CARBONNELLE等;《Heterocyclic Compounds》;19940315;第25卷(第11期) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108484574A (zh) | 2018-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2736097C (en) | Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity | |
| JP6966423B2 (ja) | 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用 | |
| WO1997045410A1 (en) | Nerve cell protective agents | |
| EP3377490A1 (en) | Novel compounds as inhibitors of dna methyltransferases | |
| KR20200013718A (ko) | 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 | |
| CN109293493A (zh) | 具有抑制结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类化合物 | |
| KR20140027420A (ko) | 헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물, 이의 제조방법, 약물조성물 및 그 응용 | |
| AU2013297476B2 (en) | Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor | |
| CN108484574B (zh) | 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 | |
| JP2018076285A (ja) | 二環性イミダゾロ誘導体を含む医薬 | |
| CA2936506C (en) | Novel functionalized 1,3-benzene diols and their method of use for the treatment of hepatic encephalopathy | |
| TW202216697A (zh) | 用於調節剪接之組成物 | |
| JP7338896B2 (ja) | Ｍｄｍ２阻害剤、その調製方法、医薬組成物および応用 | |
| CA2792918A1 (en) | Benzazepine compound | |
| EP3027607B1 (en) | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
| CN109053570B (zh) | 四氢异喹啉结构化合物的抗肿瘤作用 | |
| Mavrova et al. | Synthesis Of Some Novel 2-Substituted-[1, 3] Thiazolo [3, 2-a] Benzimidazol-3 (2H)-Ones As Potent Cytostatic Agents | |
| WO2020025020A1 (zh) | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 | |
| JP2023527055A (ja) | がんの治療に使用するためのｌｉｍｋ及び／又はｒｏｃｋキナーゼ阻害剤としての４－（７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１－（２ｈ）－カルボキサミド誘導体 | |
| Wu et al. | Design and optimization of selective and potent CDK9 inhibitors with flavonoid scaffold for the treatment of acute myeloid leukemia | |
| CN114901639A (zh) | Hbv抑制剂及其用途 | |
| EP2986605A1 (en) | Rohitukine analogs as cyclin-dependent kinase inhibitors and a process for the preparation thereof | |
| Du et al. | Synthesis and biological evaluation of 2, 2-dimethylbenzopyran derivatives as potent neuroprotection agents | |
| CN112851678B (zh) | 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤转移作用 | |
| CN112851679B (zh) | 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200619 |