CN110950801A - 含四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备及应用 - Google Patents

含四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备及应用 Download PDF

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CN110950801A CN201911106808.7A CN201911106808A CN110950801A CN 110950801 A CN110950801 A CN 110950801A CN 201911106808 A CN201911106808 A CN 201911106808A CN 110950801 A CN110950801 A CN 110950801A
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Abstract

本发明公开了一种图1所示的含有四氢异喹啉的磺胺类化合物和图2所示的含有四氢异喹啉的苯并噻唑类化合物以及它们作为新型蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂的应用。

Description

含四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备及应用
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及含有四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的蛋白精氨酸甲基化是一种重要的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子。蛋白质精氨酸甲基转移酶的底物是富含甘氨酸和精氨酸的蛋白质。根据甲基化精氨酸的状态，将鉴定出的9种人类PRMTs（PRMT 1-9）进一步细分为Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)和不对称双甲基精氨酸(aDMA)：包括PRMT1，PRMT3，PRMT4，PRMT6和PRTM8；Ⅱ型PRMT催化形成单甲基精氨酸（MMA）和对称二甲基精氨酸（sDMA)，包括PRMT5，PRMT7和PRMT9；Ⅲ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)。PRMT5属于Ⅱ型PRMT，将甲基从s-腺苷-甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸残基的胍氮上，生成单甲基精氨酸（MMA），对称二甲基精氨酸（sDMA）和s-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)。人类组织蛋白组学分析显示与PRMT2，-3，-6，-7和-8相比，PRMT5，-1，-4表达更普遍。PRMT5通过对细胞核和细胞质中多种底物蛋白的对称二甲基化，介导各种细胞过程，如转录，RNA代谢，信号转导，细胞分化等。
有趣的是，越来越多的研究表明，PRMT5是一个有吸引力的癌症治疗靶点，它在多种人类癌症中过表达或者上调，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。据报道，选择性抑制PRMT5可以阻断B细胞转化。PRMT5被认为是治疗套细胞淋巴瘤（MCL)，胶质母细胞瘤，多发性骨髓瘤和混合型白血病（MLL)的有效靶点。
目前已报道的LLY-283和 A9145C为SAM结合位点抑制剂，EPZ015666及其类似物GSK3326595为底物结合位点抑制剂，EPZ015666是第一个在外套细胞淋巴瘤的体外和体内模型中都具有强效活性的PRMT5抑制剂。此外，GSK3326595治疗实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床试验Ⅰ期正在进行中。虽然有超过10种PRMT5抑制剂的报道，但是大多数表现出低效力或者缺乏体内活性。因此，亟需发现更多更有效的PRMT5抑制剂。
综上所述，本领域迫切需要开发新型的精氨酸甲基转移酶5抑制剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供图1、图2所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗癌症与PRMT5活性表达异常相关疾病方面的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的。
本发明的第一方面，提供了两类结构新颖的化合物，如图1、图2所示；
其中R1为甲基、甲氧基、硝基、氟和氯；R2为四氢呋喃-4-氨基。
优选的结构如图3所示。
本发明所涉及化合物A_1~A_10的制备方法，制备路线如图4所示。
本发明所涉及的化合物B_1~B_2的制备方法，制备路线如图5所示。
优选地，预防和/或治疗的癌症为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。
优选地，预防和/或治疗的相关疾病为精氨酸甲基转移酶5活性异常相关的疾病。
有益效果：所述化合物对PRMT5具有抑制活性；所述化合物的制备方法简单易行；所述化合物具有肿瘤细胞增殖抑制活性；原料易得。
附图说明
图1.一类含有四氢异喹啉的磺胺类化合物，用式Ⅰ表示。
图2.一类含有四氢异喹啉的苯并噻唑类化合物，用式Ⅱ表示。
图3.式Ⅰ和式Ⅱ的优选结构。
图4.化合物A_1~A_10的制备路线。
图5.化合物B_1~B_2的制备路线。
图6.化合物A_1~A_10和B_1~B_2的结构设计。
图7.化合物A_1~A_10和B_1~B_2对PRMT5的抑制活性。
图8.化合物B_1~B_2对Z-138细胞增殖的影响。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：化合物A_1~A_10和B_1~B_2的合理设计。
由于之前报道的底物结合位点抑制剂中最好的两个是GSK3326595和EPZ015666，因此我们选择它们作为模板化合物进行进一步的结构优化；分析晶体结构数据发现，EPZ015666的N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H))-2-羟丙基)氨基片段与许多残基(L319、T323、F327、E435、L437、E444、W579)产生相互作用，PZ015666中的羟基与L437、E444、W579形成稳定的氢键作用，说明它为药效团，在后续的分子设计中保留了这个羟基，因此，保留了N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H))-2-羟丙基)氨基，用能与PRMT5形成疏水作用的基团取代EPZ015666的左侧部分；根据此设计策略，利用传统的结构优化方式，得到化合物A_1~A_10和B_1~B_2，结构设计如图6所示。
实施例2：化合物A_1~A_10的制备。
1,2,3,4-四氢异喹啉（化合物1）与2-（氯甲基）环氧乙烷在碱性条件下反应得到中间体2-（氧环-2-乙基甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（化合物2）；用氢氧化铵处理苯磺酰氯衍生物（化合物3）得到苯磺酰胺衍生物（化合物4）；在固液相转移催化的条件下，化合物2通过开环与化合物4反应得到A_1~A_10；制备路线如图4所示，图4中（a）：2-（氯甲基）环氧乙烷，碳酸钾，甲醇，室温；（b）：氢氧化铵，乙腈，0°C；（c）碳酸钾，苄基三乙基氯化铵，1,4-二氧六环，90°C。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺(A_1): 黄色油状(130mg, 75%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.83 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H),7.53-7.49 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz,1H), 5.36 (s, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J =14.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.73-2.67(m, 1H), 2.60 (dd, J = 12.4, 10.1 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H);13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 139.9, 134.2, 134.0, 132.7, 129.2, 128.8, 127.1,126.6, 126.5, 125.9, 65.4, 60.4, 56.0, 51.1, 46.5, 29.0; HRMS (ESI+ ) m/z:347.1428, [M+H]+ 为 C18H23N2O3S+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺(A_2): 白色固体 (125.5mg, 70%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz,1H), 3.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.93-2.85(m, 4H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 12.4, 10.3 Hz, 1H), 2.47 (dd, J =12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H); 13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 143.6, 136.7,134.2, 134.0, 129.9, 128.8, 127.2, 126.6, 126.6, 125.9, 65.2, 60.3, 56.0,51.1, 46.3, 29.1, 21.7; HRMS (ESI+ ) m/z: 361.1582, [M+H]+ 为 C19H25N2O3S+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基苯磺酰胺(A_3): 黄色油状 (99mg, 55%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.10(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.97-3.90 (m,1H), 3.82 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J =12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 4H),2.53 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H); 13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 137.8, 137.2,133.7, 133.5, 132.9, 132.7, 129.5, 128.9, 126.8, 126.9, 126.3, 126.1, 65.3,60.3, 55.9, 51.1, 46.4, 28.6, 20.4; HRMS (ESI+ ) m/z: 361.1581, [M+H]+ 为C19H25N2O3S+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A_4): 白色固体(112.8mg, 60%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.77 (m, 2H), 7.17-7.08(m, 3H), 7.01-6.95 (m, 3H), 5.15 (s, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.87 (s, 3H),3.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 12.5, 3.6Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 12.5, 10.2 Hz,1H), 2.47 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H); 13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 162.9, 134.2,134.1, 131.4, 129.3, 128.8, 126.6, 126.5, 125.9, 114.4, 65.3, 60.5, 56.0,55.7, 51.2, 46.4, 29.1; HRMS (ESI+ ) m/z: 377.1535, [M+H]+ 为 C19H25N2O4S+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-硝基苯磺酰胺(A_5): 黄色油状 (107.5mg, 55%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.30 (m, 2H), 8.06-8.01 (m,2H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.79 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H),2.98-2.85 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 12.5, 10.2 Hz, 1H), 2.51(dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H); 13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 150.1, 145.8, 133.9,133.9, 128.9, 128.4, 126.7, 126.6, 126.0, 124.6, 65.2, 60.2, 56.0, 51.2,46.6, 29.0; HRMS (ESI+ ) m/z: 392.1280, [M+H]+ 为 C18H22N3O5S+。
(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-硝基苯磺酰胺(A_6): 黄色油状(98mg, 50%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 8.39(dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 7.8Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H),3.97-3.91 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.20(dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 2.92-2.81 (m,3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4, 10.1 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 12.5,3.8 Hz, 1H); 13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 148.4, 142.3, 134.0, 133.9, 132.7,130.6, 128.8, 127.1, 126.6, 125.9, 122.4, 65.5, 60.4, 56.0, 51.1, 46.7, 28.9;HRMS (ESI+ ) m/z: 392.1280, [M+H]+ 为 C18H22N3O5S+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-硝基苯磺酰胺(A_7): 黄色油状 (123mg, 63%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.10 (m, 1H), 7.88-7.84 (m,1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.88 (s,1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H),3.30 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.94-2.84(m, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz,1H); 13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 148.2, 134.1, 134.0, 133.7, 133.6, 132.8,131.2, 128.8, 126.6, 126.6, 125.9, 125.6, 65.3, 60.4, 56.0, 51.2, 46.9, 29.0;HRMS (ESI+ ) m/z: 280.079, [M+H]+ 为 C18H22N3O5S+。
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-氟苯磺酰胺(A_8): 黄色油状(116.5mg, 64%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.83 (m, 2H), 7.20-7.08 (m,5H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H),3.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m,4H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H);13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.9, 164.3, 136.0, 135.9, 134.0, 133.9, 129.9,129.8, 128.8, 126.6, 126.6, 125.9, 116.5, 116.4, 65.4, 60.4, 56.0, 51.2,46.6, 28.9; HRMS (ESI+ )m/z: 365.1331, [M+H]+ 为 C18H22FN2O3S+。
3-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺(A_9): 黄色油状(100.7mg, 53%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H),7.17-7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.77 (d, J =14.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H),2.96-2.83 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H); 13C-NMR (151 MHz, CDCl3) δ 141.7, 135.4, 134.1,133.9, 132.9, 130.6, 128.8, 127.2, 126.6, 126.6, 125.9, 125.2, 65.4, 60.4,56.0, 51.2, 46.5, 29.0; HRMS (ESI+ )m/z: 381.1033 , [M+H]+ 为 C18H22ClN2O3S+。
2-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺(A_10): 黄色油状(114mg, 60%); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.06 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H),7.45-7.40 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H),3.94-3.87 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.12(dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.62 (dd, J= 12.4, 10.2 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H); 13C-NMR (151 MHz,CDCl3) δ 137.1, 134.2, 134.0, 133.8, 131.8, 131.7, 131.4, 128.8, 127.3,126.6, 126.6, 125.9, 65.2, 60.4, 56.0, 51.2, 46.6, 29.0; HRMS (ESI+ )m/z:381.1037,[M+H]+ 为 C18H22ClN2O3S+。
实施例3：化合物B_1~B_2制备。
用四氢-2H-吡喃-4-胺处理2-氯-6-硝基苯并咪唑（化合物5）得到6-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺（化合物6）或1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-3-((6-硝基苯并咪唑-2-基)氨基)丙-2-醇（化合物7），还原化合物6得到胺中间体，胺中间体再与化合物2反应得到化合物B_1；还原化合物7后再还原氨化得到B_2。制备路线如图5所示，图5中（a）：四氢-2H-吡喃-4-胺或1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，115°C；（b）：ⅰ）钯/碳，氢气，甲醇，ⅱ）2，乙醇，120 °C，密封；（c）ⅰ）钯/碳，氢气，甲醇，ⅱ）氰基硼氢化钠，二氢-2H-吡喃-4（3H）-酮，甲醇。
1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并噻唑-6-基)氨基)丙-2-醇(B_1): 白色固体(32 mg, 15%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H),6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.00 – 3.82 (m, 5H), 3.51 (m, 2H),3.24 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.94 – 2.78 (m, 2H),2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 2H); 13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 161.9, 144.7, 144.2,131.9, 131.2, 130.0, 128.9, 126.9, 126.3, 118.9, 112.5, 103.6, 66.3, 50.2,49.2, 33.1; HRMS (ESI+) m/z 439.2169, [M+H]+ 为C24H31N4O2S+。
1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-((6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并噻唑-2-基)氨基)丙-2-醇(B_2): 黄色油状 (88 mg, 40%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20(m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz,1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 – 3.42 (m, 5H), 3.27 (s,2H), 3.13 – 2.92 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.46 (m, 2H); 13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 163.5, 143.7, 143.4, 132.2, 128.9, 127.0, 126.5, 118.9, 112.9, 104.2,72.7, 66.6, 60.7, 60.2, 49.1, 48.9, 33.4; HRMS (ESI+) m/z 439.2157, [M+H]+ 为C24H31N4O2S+。
实施例4：化合物对PRMT5的抑制活性。
采用放射性同位素的方法测试化合物的酶抑制活性。具体实验步骤如下：
（1）准备1x实验缓冲液（改进的Tris-HCl缓冲液）；
（2）在96孔板中稀释化合物到所需的浓度；
（3）准备蛋白溶液，用1x实验缓冲液；
（4）将底物加到1x实验缓冲液中制备底物溶液；
（5）将[3H]-SAM加入到1x实验缓冲液中制备[3H]-SAM溶液；
（6）将SAM加入到1x实验缓冲液中制备冷的SAM溶液；
（7）移取10 μ L蛋白溶液到含有化合物的96孔板中；
（8）室温孵育15分钟；
（9）向每个孔中加入10 μ L底物溶液；
（10）向每个孔中加入10 μ L [3H]-SAM溶液引发反应；
（11）室温孵育240分钟；
（12）向每个孔中加入10 μ L冷的SAM溶液终止反应；
（13）转移40 L反应混合溶液到GF/B板上，用三蒸水真空洗涤3次；
（14）在MicroBeta液体闪烁/发光计数仪上读取数据；
（15）根据公式%Inh = (最大信号–化合物信号)/(最大信号–最小信号)×100计算抑制率，最大信号是从酶和底物反应得到，最小信号是从底物得到。数据处理后用GraphPadPrism 5.0作图。使用EPZ015666做阳性对照。实验结果如图7所示，结果表明A类化合物中苯环上有供电子基取代的化合物（A_2~A_4）比苯环上有供吸电子基取代的化合物（A_5~A_10）表现出更好的抑制活性。
实施例5：化合物对细胞增殖的影响。
细胞培养：Z-138细胞培养所用的培养液是RPMI 1640＋10％的胎牛血清，同时为了防止细菌污染，培养液加入1%青霉素/链霉素。于37℃、5％ CO2饱和湿度条件下培养，实验用的细胞均处于指数生长期。
细胞增殖活性检测：调整细胞浓度为1 × 105 /mL 并接种于24 孔培养板，每孔体积1 mL，设立对照组和实验组，对照组加DMSO，实验组加入PRMT5小分子抑制剂并使最终浓度达到0-200 μM。细胞置于37 ℃和5% CO2培养箱中培养，用CellTiter-Glo试剂盒每四天检测一次活细胞量，测定第8天的数据。实验结果如图8所示，化合物B_1和B_2表现出有效的抗Z-138细胞增殖活性。

Claims (7)

1.一类含有四氢异喹啉的磺胺类化合物，如图1所示，其中R1为甲基、甲氧基、硝基、氟和氯。
2.一类含有四氢异喹啉的苯并噻唑类化合物，如图2所示，其中R2为四氢呋喃-4-氨基。
3.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，通过图3步骤制备目标产物。
4.一种权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，通过图4步骤制备目标产物。
5.一种权利要求1，2所述的化合物在制备预防和/或治疗癌症或相关疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗癌症为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的相关疾病为精氨酸甲基转移酶5活性异常相关的疾病。
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