CN109081808A - 一类含有四氢异喹啉结构的酰基苯胺类化合物、用途及其制备方法 - Google Patents

一类含有四氢异喹啉结构的酰基苯胺类化合物、用途及其制备方法 Download PDF

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CN109081808A CN201811057329.6A CN201811057329A CN109081808A CN 109081808 A CN109081808 A CN 109081808A CN 201811057329 A CN201811057329 A CN 201811057329A CN 109081808 A CN109081808 A CN 109081808A
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Abstract

本发明公开了一种式（）所示的含有四氢异喹啉结构的酰基苯胺类化合物，，以及其作为新型蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂的应用。本发明还公开了含有（）化合物或其药物组合物在预防和/或治疗蛋白精氨酸甲基转移酶失衡引起的癌症相关疾病方面的用途。

Description

一类含有四氢异喹啉结构的酰基苯胺类化合物、用途及其制 备方法
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一类含有四氢喹啉类化合物的制备及应用。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族调控的精氨酸甲基化是一种在细胞核和细胞质内广泛存在的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs的底物是富含甘氨酸和精氨酸结构域的蛋白质。目前在哺乳动物身上共发现10种PRMTs，其中8种具有生物学活性。根据甲基化产物的不同，可以将其分为I型及Ⅱ型:Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸和非对称的二甲基精氨酸，Ⅱ型PRMT催化形成MMA和对称的二甲基精氨酸。PRMT5属于Ⅱ型PRMT。
PRMT5通过甲基化不同的蛋白参与调节多种生理过程，例如PRMT5可以通过甲基化组蛋白和转录延长因子从而影响基因转录过程；它可以甲基化抑癌基因p53改变p53的激活状态。PRMT5与其分子伴侣蛋白MEP50能够与多种蛋白形成大分子复合物，使其能够催化Sm蛋白，核仁蛋白，p53，组蛋白H2A，H3和H4，SPT5和MBD2等细胞质和细胞核中多种底物蛋白的甲基化，因此，PRMT5在RNA加工、染色质重塑以及调控基因表达等过程中发挥关键作用。PRMT5通过甲基化RAF蛋白来调控MAPK/ERK信号通路，通过甲基化核糖体蛋白S10来调节核糖体的生物合成，通过调控eIF4E的表达和P53的翻译从而在细胞存活中起重要作用。PRMT5能够抑制程序性细胞死亡蛋白4(PDCD4)的肿瘤抑制功能。PRMT5的甲基转移酶活性能够被MEP50或者PRMT5本身的磷酸化所调控。细胞周期蛋白D1/CDK4磷酸化MEP50上的Thr5，激活了PRMT5的甲基转移酶活性，延长了肿瘤细胞的生存期。相反，Jak2上的致瘤突变(V617F,K539L)磷酸化PRMT5上297，304和306位的酪氨酸，能够破坏PRMT5与MEP50的结合，下调对组蛋白底物的甲基催化活性。
目前已有研究发现在套细胞淋巴癌等多种人类肿瘤中存在PRMT5的过表达，PRMT5与恶性肿瘤B细胞的增殖与存活有直接的关联。因此PRMT5是一个有前景的肿瘤治疗靶点。已有一个PRMT5的小分子抑制剂进入临床I期研究阶段。
综上所述，本领域迫切需要开发新型的精氨酸甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶抑制剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种通式(I)所示化合物及其制备方法和其在制备预防和/或治疗癌症相关疾病方面的组合物的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的第一方面，提供了结构新颖的通式I化合物：其中，R为
其中，通式(I)优选的结构如下：
更优选的，通式(I)的结构如下：
本发明所涉及化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，X＝Cl或Br；
其中，R为
a)氨基化合物(式1)和酰氯化合物(式2)反应得到式3化合物。其中，X为Cl或Br；所用缚酸剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠和碳酸钾中至少一种；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，1,4-二氧六环和甲苯中至少一种；该反应温度为-10℃～室温，反应时间为0.5～36小时。
b)式3化合物与式4四氢异喹啉反应得到通式I化合物。其中，其中，所用缚酸剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠和碳酸钾中至少一种；反应溶剂为乙腈、水、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和1,4-二氧六环中至少一种；该反应温度为80℃～150℃，反应时间为10分钟～24小时。
所述的通式(I)，及其药用盐、前药、水合物或溶剂合物作为活性组分，或制备的药物组合物，在可以预防和/或治疗癌症或相关疾病的药物中应用。
所述的药物组合物形式可以为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
优选地，预防和/或治疗癌症为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。
优选地，相关疾病为精氨酸甲基转移酶5活性异常相关的疾病。
有益效果
(1)所述化合物对PRMT5具有较强的抑制活性和选择性；
(2)所述化合物的制备方法简单易行；
(3)所述化合物具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，且在细胞内对PRMT5的靶向性得到了确证；
(4)原料易得。
附图说明
图1化合物P-9对MV4-11，Pfeiffer，SU-DHL-4 and KARPAS-422细胞增殖的影响。
图2化合物P-9对KARPAS-422细胞周期及凋亡的影响。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
式3化合物的制备
5mL二氯甲烷溶解氨基化合物式1(3mmol)，加入0.3mL三乙胺后，混合物冰浴至0℃，之后滴加酰氯化合物式2(3.6mmol)。反应温度缓慢升至室温，搅拌过夜。之后，减压除去溶剂，剩余物经柱色谱分离后得到式3化合物。
实施例2
通式I化合物的制备
将相应式3化合物(1mmol)、0.2mL三乙胺和四氢异喹啉(133mg，1mmol)加入到2mL乙腈中，进行10分钟微波反应(200W，100℃)。之后，减压除去溶剂，剩余物经柱色谱分离后得到目标通式I化合物。具体如下：
2-(3-(3,4-二氢异喹啉基)丙烷酰胺基)苯甲酸甲酯(P-1)，黄色油状(252mg,80％)，纯度98.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),8.68(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.5,7.3,1.6Hz,1H),7.13–7.08(m,3H),7.07(ddd,J＝8.0,7.3,1.0Hz,1H),7.05–7.02(m,1H),3.84(s,3H),3.73(s,2H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H),2.92(t,J＝5.9Hz,2H),2.83(t,J＝5.9Hz,2H),2.74(t,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.0,168.5,141.4,134.8,134.6,134.4,130.9,128.7,126.7,126.2,125.7,122.6,121.0,115.6,56.0,53.8,52.3,50.9,36.4,29.1.ESI-MS m/z:339.2[M+Na]+.
N-(2-氰基苯基)-3-(3,4-二氢异喹啉基)丙烯酰胺(P-2)，白色固体(214mg,70％)，纯度98.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.44(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.8,7.5,1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.17–7.14(m,2H),7.13(m,2H),7.08–7.04(m,1H),3.89(s,2H),3.03(dd,J＝5.7,3.7Hz,4H),2.96(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(t,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.4,141.0,134.1,133.8,133.5,132.8,128.8,126.9,126.6,126.0,124.2,123.3,116.7,103.9,54.6,52.3,50.0,33.0,27.4.ESI-MS m/z:306.6[M+H]+.
3-(3,4-二氢异喹啉)-N-(3-氟苯基)丙烯酰胺(P-3)，黄色油状(189mg,66％)，纯度98.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),7.49(dd,J＝11.1,2.0Hz,1H),7.23–7.17(m,3H),7.13(ddd,J＝8.2,8.1,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(ddd,J＝8.2,8.2,2.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,4H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.7,162.8(d,J＝224.0Hz),140.2(d,J＝10.8Hz),133.5,133.4,129.8(d,J＝9.4Hz),128.7,126.6,126.6,126.0,114.7(d,J＝2.7Hz),110.1(d,J＝21.4Hz),106.9(d,J＝26.0Hz),55.1,53.4,50.0,32.9,29.0.ESI-MS m/z:299.2[M+H]+.
3-(3,4-二氢异喹啉基)-N-(3-氯苯基)丙烯酰胺(P-4)，黄色油状(228mg,73％)，纯度96.2％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.11(s,1H),7.60(dd,J＝2.0,1.8Hz,1H),7.23–7.17(m,3H),7.14–7.06(m,3H),6.98(ddd,J＝8.0,2.0,2.0Hz,1H),3.80(s,1H),3.02(t,J＝5.8Hz,2H),2.93–2.89(m,4H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,139.8,134.5,133.5,133.5,129.9,128.9,126.8,126.0,126.2,123.6,119.7,117.5,55.2,53.6,50.1,32.9,29.1.ESI-MS m/z:315.1[M+H]+.
3-(3,4-二氢异喹啉基)-N-(3-溴苯基)丙烯酰胺(P-5)，黄色油状(282mg,79％)，纯度98.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.05(s,1H),7.78(s,1H),7.22–7.17(m,3H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(t,J＝8.1,7.9Hz,1H),3.77(s,2H),3.00(t,J＝5.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,4H),2.66–2.59(t,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,140.0,133.6,133.5,130.3,129.0,126.9,126.8,126.7,126.3,122.7,122.7,118.0,55.3,53.6,50.2,33.0,29.2.ESI-MS m/z:359.0,361.0[M+H]+.
N-(3-乙酰苯基)-3-(3,4-二氢异喹啉)丙烯酰胺(P-6)，黄色油状(209mg,65％)，纯度96.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.1,7.8Hz,1H),7.21–7.14(m,3H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),3.79(s,2H),3.02(t,J＝5.8Hz,2H),2.92(t,J＝5.8Hz,4H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.42(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ198.0,170.9,139.1,137.8,133.6,133.5,129.3,129.0,126.9,126.8,126.3,124.1,123.3,119.6,55.3,53.6,50.2,32.9,29.2,26.7.ESI-MS m/z:323.2[M+H]+.
3-(3,4-二氢异喹啉基)-N-(3-(三氟甲氧烷)苯基)丙烯酰胺(P-7)，黄色油状(282mg,77％)，纯度97.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.28(s,1H),7.51(s,1H),7.23–7.17(m,4H),7.12–7.09(m,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.86(brd,J＝8.2Hz,1H),3.81(s,2H),3.02(t,J＝5.9Hz,2H),2.92(m,4H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,149.6,140.1,133.5,133.4,129.9,128.9,126.9,126.7,126.2,120.5(q,J＝257.2Hz),117.5,115.7,112.4,55.2,53.5,50.2,32.9,29.1.ESI-MS m/z:365.1[M+H]+.
3-(3,4-二氢异喹啉基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶基-2-丙烯酰胺(P-8)，白色固体(181mg,52％)，纯度95.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H),8.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.16(m,3H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.09(t,J＝5.8Hz,2H),2.96(m,4H),2.76(t,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.7,161.1,158.1,156.8(q,J＝36.6Hz),134.2,133.5,128.9,126.6,126.6,125.9,120.2(q,J＝275.3Hz),111.5,111.5,54.7,53.6,51.2,33.8,28.9.ESI-MS m/z:351.1[M+H]+.
N-(3-溴-2-氰基苯基)-3-(3,4-二氢异喹啉基)丙烯酰胺(P-9)，白色固体(282mg,73％)，纯度95.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.59(s,1H),8.22(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.17–7.12(m,3H),7.07–7.04(m,1H),3.89(s,2H),3.04–3.01(m,4H),2.95(t,J＝5.9Hz,2H),2.71(t,J＝5.9Hz,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ171.6,143.1,134.2,134.1,133.3,128.9,128.0,126.9,126.6,126.1,125.3,121.7,115.2,107.2,54.4,52.1,50.1,33.0,27.2.ESI-MS m/z:384.0,386.0[M+H]+.
N-(3-(3,4-二氢异喹啉丙酰基))苯甲酰肼(P-10)，白色固体(239mg,74％)，纯度95.8％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.51(s,1H),9.06(s,1H),7.75(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.48(tt,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,7.4Hz,1H),7.18–7.12(m,3H),7.08–7.03(m,1H),3.79(s,2H),3.06(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H),2.90(t,J＝5.9Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.5,164.0,134.3,133.6,132.2,131.9,129.0,128.7,127.3,126.7,126.6,126.0,55.1,53.3,50.6,31.1,28.9.ESI-MS m/z:324.1[M+H]+.
实施例3化合物对PRMT5的抑制活性
采用放射性同位素的方法测试化合物的酶抑制活性。具体实验步骤如下：
1、准备1x实验缓冲液(改进的Tris-HCl缓冲液)；2、在96孔板中稀释化合物到所需的浓度；3、准备蛋白溶液，用1x实验缓冲液；4、将底物加到1x实验缓冲液中制备底物溶液；5、将[3H]-SAM加入到1x实验缓冲液中制备[3H]-SAM溶液；6、将SAM加入到1x实验缓冲液中制备冷的SAM溶液；7、移取10μL蛋白溶液到含有化合物的96孔板中；8、室温孵育15分钟；9、向每个孔中加入10μL底物溶液；10、向每个孔中加入10μL[3H]-SAM溶液引发反应；11、室温孵育240分钟。12、向每个孔中加入10μL冷的SAM溶液终止反应；13、转移40μL反应混合溶液到GF/B板上，用三蒸水真空洗涤3次；14、在MicroBeta液体闪烁/发光计数仪上读取数据；15、根据公式％Inh＝(最大信号–化合物信号)/(最大信号–最小信号)×100计算抑制率，最大信号是从酶和底物反应得到，最小信号是从底物得到。数据处理后用GraphPad Prism 5.0作图。使用SAH做阳性对照。
2、实验结果
表2.化合物对PRMT5抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
P-1 31.62±2.15
P-2 25.55±1.67
P-3 45.87±3.14
P-4 42.13±2.97
P-5 18.12±0.71
P-6 51.95±2.55
P-7 62.95±2.55
P-8 69.87±2.54
P-9 2.71±0.21
P-10 72.65±3.21
SAH 0.56±0.03
实施例4化合物对细胞增殖的影响
1.试验方法
(1)细胞培养
MV4-11，Pfeiffer，SU-DHL-4and KARPAS-422细胞培养所用的培养液是RPMI 1640+10％的胎牛血清，同时为了防止细菌污染，培养液加入了100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素。于37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养，实验用的细胞均处于对数生长期。
(2)细胞增殖活性检测
调整细胞浓度为1×105/mL并接种于24孔培养板，每孔体积1mL，设立对照组和实验组，对照组加DMSO，实验组加入PRMT5小分子抑制剂并使最终浓度达到0-100μM。细胞置于37℃和5％CO2培养箱培养4天，用CellTiter-Glo试剂检测活细胞量。
2.实验结果
以化合物P-9为例，实验结果如图1所示，化合物P-9对MV4-11，Pfeiffer，SU-DHL-4and KARPAS-422细胞的增殖均有较强的抑制作用，IC50分别为12.5μM，11.06μM，16.42μM和9.14μM。
实施例5化合物对细胞周期及凋亡的影响
1、实验方法
调整KARPAS-422细胞浓度为2×105/mL并接种于12孔培养板，每孔体积1mL，设立对照组和实验组，对照组加DMSO做阴性对照，实验组分别加入化合物P-9以使终浓度为0-15μM。48h处理后的细胞离心(1000rpm离心5min)收集，用PBS洗涤细胞2次(1000rpm离心5min)，弃上清收集细胞，以70％乙醇固定过夜，用预冷PBS再次洗涤细胞，用细胞周期试剂重悬孵育10min。凋亡实验中，72h处理后的细胞离心(1000rpm离心5min)收集，用PBS洗涤细胞2次(1000rpm离心5min)，弃上清收集细胞，加入500μL的binding buffer悬浮细胞。在加入5μL Annexin V-FITC和55μL PI，混匀，室温、避光、反应10min。细胞周期及凋亡检测分析是在BD流式细胞仪上进行的。
2、实验结果
如图2所示，不同浓度的化合物P-9对KARPAS-422细胞的细胞周期有明显的阻滞作用，将细胞阻滞在G1期，而且化合物可以浓度依赖性的诱导细胞凋亡率。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (8)

1.一类含有四氢异喹啉结构的酰基苯胺类化合物，包括如通式（）所示的衍生物，及其几何异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于，通式（）结构为：；
其中，R为
。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式（I）为下列化合物：
。
3.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备目标产物：氨基化合物式1与酰氯化合物式2反应，得到中间体式3化合物；式3化合物与四氢异喹啉式4，反应得到通式I化合物；
，
其中，X = Cl或Br。
4.一种药物组合物，以权利要求1的衍生物或者其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物为活性成分制成，药物形式可以为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
5.一种权利要求1所述的化合物在制备预防和/或治疗癌症或相关疾病的药物的应用。
6.一种权利要求5所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症或相关疾病的药物的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗癌症为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的相关疾病为精氨酸甲基转移酶活性相关的疾病。
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