JP2021536428A - 置換インドール及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトSETD2は、腫瘍サプレッサー機能を有することが示されてきた。Li,J.et al.,Oncotarget 7:50719−50734(2016)。例えば、ヒトSETD2の不活性化は、腎細胞がん(RCC)において報告されてきた。Larkin,J.,et al.,Nature Reviews 9:147−155(2012)。また、乳がん試料中のSETD2の発現レベルは、隣接する非がん組織(ANCT)試料におけるより有意に低いことが報告されている。Newbold,R.F.and Mokbel,K.,Anticancer Research 30:3309−3311(2010)。さらに、SETD2における両アレル変異及び機能喪失点変異は、急性白血病を有する患者において報告された。Zhu,X.et al.,Nature Genetics 46:287−293(2014)。SETD2における変異は、小児高悪性度神経膠腫でも報告されてきた。Fontebasso,A.M.et al.,Acta Neuropathol.125:659−669(2013)。
一実施形態では、本開示の化合物は、式I:
R1aは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され;
Q1は、−C(R1b)=及び−N=からなる群から選択され;
Q2は、−C(R1c)=及び−N=からなる群から選択され;
Q3は、−C(R1d)=及び−N=からなる群から選択され;
ただし、Q1、Q2又はQ3の少なくとも1つは、それぞれ−C(R1b)=、−C(R1c)=又は−C(R1d)=であり;
R1b、R1c及びR1dは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R1eは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され;
G1は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロアリール)(カルボキサミド)アルキル、(ヘテロアリール)(シクロアルキル)アルキル、(アリール)(アルコキシカルボニル)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)(アミノ)アルキル、(シクロアルキル)(アルコキシカルボニル)アルキル、(ヘテロアリール)(アルコキシカルボニル)アルキル、(ヘテロシクロ)(シクロアルキル)アルキル、(アリール)(シクロアルキル)アルキル、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル、(シクロアルキル)(ヒドロキシ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、任意選択で置換されているアルキル、(アリール)(ハロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)(ハロアルキル)アルキル、(ヒドロキシ)(ハロアルキル)アルキル及び(アルコキシカルボニル)(ハロアルキル)アルキルからなる群から選択され;及び
G2は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか;又は
G1及びG2は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクロを形成する)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
ではない。
(式中、
R1aは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、(ヒドロキシ)C1〜6アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1b、R1c及びR1dは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R1eは、水素及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
G1は、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択で置換されている3〜10員ヘテロシクロ、任意選択で置換されているC3〜C8シクロアルキル、(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)C1〜C6アルキル、(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C6アルキル、(アミノ)(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル、(5〜14員ヘテロアリール)(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(カルボキサミド)C1〜C6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、(C6〜C10アリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(アミノ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)(アルコキシカルボニル)C1〜C6アルキル、(5〜14員ヘテロアリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C6アルキル、(3〜14員ヘテロシクロ)(C3〜C8シクロアルキル)C1〜C6アルキル、(C6〜10アリール)(C3〜C8シクロアルキル)C1〜C6アルキル、(C6〜C10アリール)(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル、(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、(C6〜C10アリール)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキル、(ヒドロキシ)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキル;及び(アルコキシカルボニル)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキルからなる群から選択され;及び
G2は、水素及びC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;又は
G1及びG2は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクロを形成する)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、R1aは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、(ヒドロキシ)C1〜4アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R1b、R1c及びR1dは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及びC1〜C3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R1eは、水素及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
G1は、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択で置換されている3〜10員ヘテロシクロ、任意選択で置換されているC3〜C8シクロアルキル、(C6〜C10アリール)C1〜C4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)C1〜C6アルキル、(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル、(アミノ)(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル、(5〜14員ヘテロアリール)(C6〜C10アリール)C1〜C4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(カルボキサミド)C1〜C4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル、(C6〜C10アリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C4アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)(アミノ)C1〜C4アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)(アルコキシカルボニル)C1〜C4アルキル、(5〜14員ヘテロアリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C4アルキル、(3〜14員ヘテロシクロ)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル、(C6〜10アリール)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル、(C6〜C10アリール)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC1〜C4アルキル、(C6〜C10アリール)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキル、(ヒドロキシ)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキル及び(アルコキシカルボニル)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
G2は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか;又は
G1及びG2は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクロを形成する)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
A1は、−N=及び−C(R2a)=からなる群から選択され;
R2aは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され;
R2bは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、(カルボキサミド)アルキル、−OR10c、アミノ、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、カルボキサミド、(ヘテロアリール)アルキル、−S(=O)R9b、−S(=O)2R9b及び−C(=O)R9cからなる群から選択され;
A2は、−N=及び−C(R2c)=からなる群から選択され;
R2cは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され;
R2dは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ及びハロアルキルからなる群から選択され;
R2eは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
R9cは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R10cは、アルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され;及び
R1dは、式Iに関連して定義されている通りである)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
R2aは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R2bは、
(A)非置換4〜10員ヘテロシクロ;
(B)(i)−N(R3a)C(=O)R4a;(ii)−NR5aR5b;(iii)非置換4〜10員ヘテロシクロ;(iv)ヒドロキシ、−NR5cR5d、C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f、−C(=O)R4b、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及びハロからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロ;(v)非置換C3〜C6シクロアルキル;(vi)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(vii)C1〜C6アルキル;(viii)−C(=O)NR5gR5h;(ix)ハロ;(x)−C(=O)R4c;(xi)C1〜C6ハロアルキル;(xii)ヒドロキシ;(xiii)(アミノ)C1〜C4アルキル;(xiv)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(xv)−S(=O)2R9a;(xvi)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(xvii)C1〜C6アルコキシ;(xviii)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜4アルキル;(xix)(C6〜10アリール)C1〜C4アルキル;並びに(xxii)−OR10bからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロ;
(C)非置換C3〜C8シクロアルキル;
(D)(i)非置換4〜10員ヘテロシクロ;(ii)アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロ;(iii)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(iv)ハロ、C1〜C4アルキル、(3〜8員ヘテロシクロ)アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(v)−NR5iR5j;(vi)シアノ;(vii)−N(R3d)C(=O)R4f;(viii)ヒドロキシ;並びに(ix)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキル;
(E)非置換5〜10員ヘテロアリール;
(F)(i)ハロ;(ii)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;C3〜C6シクロアルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;−NR5gR5hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;ヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;−NR5qR5r;並びに(ix)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;
(G)非置換C6〜C10アリール;
(H)(i)ハロ;(ii)C1〜C4アルキル;(iii)−CH2N(H)S(=O)2R8;(iv)(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;(v)−OR10a;(vi)−N(R3b)C(=O)R4b;(vii)(アミノ)C1〜C4アルキル;並びに(viii)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;
(I)(カルボキサミド)C1〜C4アルキル;
(J)−OR10c;
(K)−NR5oR5p;
(L)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;
(M)(アミノ)C1〜C4アルキル;
(N)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;
(O)−C(=O)NR5sR5t;
(P)(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;及び
(Q)−S(=O)2R9b
からなる群から選択され;
R2cは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R2dは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R2eは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、C1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC3〜C6シクロアルキル及び任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e及びR4fは、C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C3〜C6シクロアルキル;C1〜C6アルコキシ;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(C6〜10アリール)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(シアノ)C1〜C4アルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;非置換C6〜C10アリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;非置換5員又は6員ヘテロアリール;並びにハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R5a及びR5bは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され;
R5c及びR5dは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5c及びR5dは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5e及びR5fは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5e及びR5fは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5g及びR5hは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5g及びR5hは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5i及びR5jは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5i及びR5jは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5k及びR5lは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5k及びR5lは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5m及びR5nは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5m及びR5nは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5o及びR5pは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5o及びR5pは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5q及びR5rは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され;
R5s及びR5tは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され;
R6a、R6b、R6c及びR6dは、水素及びC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R8は、C1〜C6アルキルであり;
R9aは、C1〜C6アルキル;非置換C3〜C8シクロアルキル;並びにハロ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、C1〜C6アルキル及びアミノからなる群から選択され;
R10aは、アルキル、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R10bは、(アミノ)C1〜C4アルキルであり;及び
R10cは、(アミノ)C1〜C4アルキルである)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
R2bは、
Ra1は、−N(R3a)C(=O)R4a;−NR5aR5b;非置換4〜10員ヘテロシクロ;ヒドロキシ、−NR5cR5d、C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f、−C(=O)R4b、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及びハロからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロからなる群から選択され;
Ra2及びRa3は、それぞれ水素であるか;又は
Ra2及びRa3は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、C(=O)基を形成し;
Ra4は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され;
Ra5は、水素、C1〜C4アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rb1は、水素、C1〜C4アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rc1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rc2及びRc3は、水素、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
Rc2及びRc3は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、C(=O)基を形成し;
Rc4は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
mは、1又は2であり;
Rd1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され、
Rd2及びRd3は、水素及びフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択され;
Re1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rf1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され、
Rg1は、水素、C1〜C4アルキル、−C(=O)R4c、C1〜C4ハロアルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
Rh1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rh2は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Rh3及びRh4は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
Rh3及びRh4は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、C(=O)基を形成し;
Ri1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル、−N(R3a)C(=O)R4a及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Z1は、−CH2−及び−O−からなる群から選択され;
Rj1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rk1は、C1〜C4アルキル、非置換4〜14員ヘテロシクロ及び−NR5aR5bからなる群から選択され;
Rk2は、水素、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
rは、0、1又は2であり;
Z2は、−O−及び−N(Rm3)−からなる群から選択され;
Rm3は、水素、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
Rn3は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Ro1は、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル、(アミノ)C1〜C4アルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−NR5aR5b、非置換4〜14員ヘテロシクロ、ハロ、C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;
Ro2は、水素、C1〜C4アルキル及び(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
Ro3は、水素、フルオロ及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Rp1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Z3は、−O−及び−N(Rq1)−からなる群から選択され;
Rq1は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Rr1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rs1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rt1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Ru1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rv1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rw1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rx1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Ry1は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
Rz1は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
Z4は、−O−、−C(R28a)(R28b)−及び−N(R23)−からなる群から選択されるか;又はZ4は、非存在であり;
Z5は、−CH2−及び−CH2CH2−からなる群から選択され;
R11aは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているヘテロアリール及び−N(R12b)C(=O)R13cからなる群から選択され;
R12bは、水素、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され;
R13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環、アミノ、(アミノ)アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)オキシ並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;
R23は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R28a及びR28bは、水素、アルキル及びハロからなる群から独立に選択され;及び
R1dは、式Iに関連して定義されている通りである)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
Z4は、−O−及び−CH2−からなる群から選択されるか;又はZ4は、非存在であり;
Z5は、−CH2−及び−CH2CH2−からなる群から選択され;
R13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環からなる群から選択され、及び
R1dは、式Iに関連して定義されている通りである)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
R11aは、(A)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(B)−N(R12a)C(=O)R13a;−C(=O)R13b;C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;アミノ;ヒドロキシ;−N(R12a)S(=O)2R24;−S(=O)2R24;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(C)非置換5〜10員ヘテロアリール;(D)ハロ、C1〜C4アルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(E)C1〜C6アルキル;並びに(F)−N(R12b)C(=O)R13cからなる群から選択され;
R12a及びR12bは、水素、C1〜C4アルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R13a、R13b及びR13cは、C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;C1〜C6アルコキシ;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(シアノ)アルキル;非置換C6〜C10アリール;ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;アミノ;(アミノ)アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;及び
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択される)
である。
(式中、
R11aは、
R12aは、水素、C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R13aは、C1〜C4アルキル;アミノ;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;
R13bは、C1〜C4アルキル;アミノ;C1〜C4ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;
R21は、水素、−C(=O)R13b、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換4〜14員ヘテロシクロ及び−S(=O)2R24からなる群から選択され;
R22は、C1〜C4アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロであり;
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R25は、水素、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R25b及びR25cは、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R26は、非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;及び
R21a及びR25aは、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜8員ヘテロシクロを形成する)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
R11aは、
R27a及びR27bは、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R27cは、水素;−C(=O)R13b;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;及び−S(=O)2R24からなる群から選択され;
R27dは、水素;C1〜C4アルキル;及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R13bは、C1〜C4アルキル;アミノC1〜C4ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;及び
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
R11aは、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4 、Ra5、Rb1、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、m、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Rf1、Rg1、Rh1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri1、Z1、Rj1、Rk1、Rk2、r、Z2、Rn3、Ro1、Ro2、Ro3、Rp1 、Z3 、Rr1 、Rs1、Rt1、Ru1、Rv1、Rw1、Rx1、Ry1及びRz1は、式IIIに関連して定義されている通りである)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
R11aは、
Ra1、Ra5、Rb1、Re1、Rf1、Rh1、Rh2、Rh3、Rk1、Rn3、Rs1、Rt1、Rw1、Rx1及びRy1は、式IIIに関連して定義されている通りである)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
Z4は、−CH2−であり;
R11aは、
R12aは、水素及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R21は、−C(=O)R13bであり;
R27cは、−C(=O)R13bであり;
R13bは、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R24は、C1〜C4アルキルであり;
R25は、水素、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;及び
R25b及びR25cは、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から独立に選択される)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
Z4は、−CH2−であり;
R11aは、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
R14aは、任意選択で置換されているアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
R14bは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル及びカルボキサミドからなる群から選択され;及び
pは、0、1、2又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(式中、
R14aは、(A)非置換5〜10員ヘテロアリール;(B)(i)ハロ;(ii)C1〜C4アルキル;(iii)C1〜C4アルコキシ;(iv)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(v)(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;(vi)−C(=O)NR15aR15b;(vii)非置換5〜10員ヘテロアリール;(viii)ハロ、C1〜C4アルキル、(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル、5〜9員ヘテロアリール及び−NR15eR15fからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換5員又は10員ヘテロアリール;(ix)−OR16;(x)非置換C3〜C6シクロアルキル;(xi)C1〜C4アルキル及び−N(R17a)C(=O)R18aからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;(xii)シアノ;(xiii)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(xiv)C1〜C4アルキル、(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(xv)(カルボキシ)C1〜C4アルキル;(xvi)(カルボキサミド)C1〜C4アルキル;並びに(xvii)カルボキシからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は10員ヘテロアリール;並びに(C)C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R14bは、(A)非置換5〜10員ヘテロアリール;(B)ハロ、C1〜C4アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は10員ヘテロアリール;(C)非置換C6〜C10アリール;(D)ハロ、C1〜C4アルキル及び(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(E)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(F)ヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(G)−C(=O)NR15cR15d;(H)非置換C3〜C6シクロアルキル;並びに(I)C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
R15a及びR15bは、(A)水素;(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール;(H)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15a及びR15bは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R15c及びR15dは、(A)水素;(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール;(H)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15c及びR15dは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R15e及びR15fは、(A)水素;(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール;(H)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15e及びR15fは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R15g及びR15hは、(A)水素;(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)C1〜C6アルコキシ;(E)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(F)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(G)(シアノ)アルキル;(H)非置換C6〜C10アリール;(I)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(J)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(L)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(N)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(O)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15g及びR15gは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R16は、(アミノ)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルであり;
R17aは、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、(A)C1〜C6アルキル;(B)C1〜C6ハロアルキル;(C)C1〜C6アルコキシ;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール;(H)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
R19は、非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;
R20は、水素、ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
qは、1、2又は3である)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
R11bは、C1〜C4アルキル、ハロ及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;及び
R1d及びR11aは、式IVに関連して定義されている通りである)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
R30は、水素;C1〜C6アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;−C(=O)R13b及び−S(=O)2R24からなる群から選択され;
R13bは、C1〜C4アルキル;アミノ;C1〜C4ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
uは、0、1、2又は3であり;及び
R1dは、式Iに関連して定義されている通りである)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
本開示は、一般に、疾患、状態若しくは障害を患っている対象又は疾患、状態若しくは障害を患う危険性がある対象において疾患、状態又は障害を処置する方法に関し、この方法は、有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、疾患、状態又は障害は、SETD2タンパク質の阻害に対して応答性であるか又はそれによって媒介される。
実施形態I.処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含み、対象は、がんを有する、方法。
実施形態II.がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、実施形態Iに記載の方法。
実施形態III.がんは、血液がんである、実施形態Iに記載の方法。
実施形態IV.血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態IIIに記載の方法。
実施形態V.血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、実施形態IVに記載の方法。
実施形態VI.がんの処置において有用な治療的有効量の第2の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態I〜Vのいずれか1つに記載の方法。
実施形態VII.がんの処置において使用するための、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態VIII.がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、実施形態VIIに記載の医薬組成物。
実施形態IX.がんは、血液がんである、実施形態VIIに記載の医薬組成物。
実施形態X.血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態IXに記載の医薬組成物。
実施形態XI.血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、実施形態Xに記載の医薬組成物。
実施形態XII.がんの処置における使用のための、本開示の化合物。
実施形態XIII.がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、実施形態XIIに記載の使用のための化合物。
実施形態XIV.がんは、血液がんである、実施形態XIIに記載の使用のための化合物。
実施形態XV.血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態XIVに記載の使用のための化合物。
実施形態XVI.血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、実施形態XVに記載の使用のための化合物。
実施形態XVII.がんの処置のための医薬の製造のための、本開示の化合物の使用。
実施形態XVIII.がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、実施形態XVIIに記載の使用。
実施形態XVIII.がんは、血液がんである、実施形態XVIIに記載の使用。
実施形態XIX.血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態XVIIに記載の使用。
実施形態XX.血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、実施形態XIXに記載の使用。
実施形態XXI.1種又は複数のさらなる治療剤を含むための、実施形態XVII〜XXいずれか1つに記載の使用。
実施形態XXII.本開示の化合物と、がんを有する対象に本開示の化合物を投与するための説明書とを含むキット。
実施形態XXIII.がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、実施形態XXIIに記載のキット。
実施形態XXIV.がんは、血液がんである、実施形態XXIIに記載のキット。
実施形態XXV.血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態XXIVに記載のキット。
実施形態XXVI.血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、実施形態XXVに記載のキット。
実施形態XXVII.1種又は複数のさらなる治療剤をさらに含む、実施形態XXII〜XXVIいずれか1つに記載のキット。
別の実施形態では、本開示は、がん、例えば多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法であって、(a)バイオマーカーが、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと;(b)バイオマーカーが生体試料中に存在する場合、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することとを含む方法を提供する。例えば、Goossens et al.,Transl Cancer Res.4:256−269(2015);Kamel and Al−Amodi,Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220−235(2017);及びKonikova and Kusenda,Neoplasma 50:31−40(2003)を参照されたい。
用語「ハロ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、−Cl、−F、−Br又は−Iを指す。
R56aは、水素又はアルキルであり;
R56bは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているC6〜C10アリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R56cは、水素又はアルキルであり;
R56dは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているC6〜C10アリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R56eは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているC6〜C10アリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R57は、ハロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているヘテロアリール、(C3〜C6シクロアルキル)オキシ又は(4〜8員ヘテロシクロ)オキシであり;
R58は、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R60は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−C(=O)R62及び−S(=O)2R62からなる群から選択され;
R61は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−NR63aR63bからなる群から選択され;
R62は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−NR63aR63bからなる群から選択され;
R63aは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R63bは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R63a及びR63bは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜6員ヘテロシクロを形成し;
R64は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−NR63cR63dからなる群から選択され;
R63cは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R63dは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R63c及びR63dは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜6員ヘテロシクロを形成する。
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、又は下記の一般スキームにおいて示す例示的な方法によって調製する。一般スキームにおいて、R1d、R2b、R2d、R2e、A1、A2、R11a、R14a、R14b、R19、R20、G、Z4及びqは、他に示さない限り、式II、III、IV、V又はVIに関連して定義されている通りである。一般スキームのいずれかにおいて、例えば、Zが、(アミノ)アルキル又は保護を必要とし得る任意の他の基であるとき又はR8が、アミノ、(アミノ)アルキル又は保護を必要とし得る任意の他の基であるとき、適切な保護基を合成において用いることができる。(Wuts,P.G.M.;Greene,T.W.,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,4th Ed.,J.Wiley&Sons,NY,2007を参照されたい)他に示さない限り。
本開示の化合物を調製及び特性決定するための一般方法及び実験手順を上記の一般スキーム及び下記の実施例において記載する。必要であれば、通常のホットプレート器具又はマントルヒーター又はマイクロ波照射装置を使用して反応物を加熱した。反応は撹拌を伴って又は伴わずに大気圧又は高圧下において、開放した又は密封した槽において行った。反応進行を、従来の技術、例えば下記の計器類及び方法を使用した、TLC、HPLC、UPLC又はLCMSを使用してモニターした。反応物をクエンチし、提供する具体例において記載するような通常の方法を使用して粗化合物を単離した。溶媒の除去は、加熱を伴って又は伴わずに大気圧又は減圧下でロータリーエバポレーター又は遠心エバポレーターを使用して行った。
機器:SHIMADZU LCMS−2010EV
分析条件:
LCパラメーター:
カラム:Shim−pack XR−ODS、2.2um、3.0*50mm;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;勾配:2.0分で5%から100%B、0.7分間100%B、0.05分で100%から5%B、次いで停止する;流量:1.2mL/分;カラム温度:40℃;検出器:PDA及びELSD;試料の調製:メタノール中の1mg/mL;注入量:1μL;報告:面積規格化純度。
MSパラメーター:
インターフェース:ESI(ポジティブ);インターフェース電圧:4.5kv;
ヒートブロック:250℃;噴霧ガス:1.50L/分;スキャン範囲:90〜900(m/z);検出器電圧:1.6kv。
機器:SHIMADZU LCMS−2020
分析条件:
LCパラメーター:
カラム:Kinetex EVO C18、2.6um、2.1*50mm;移動相A:アンモニア溶液でpH10に調節した水中の6.5mMの炭酸水素アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:2.0分で5%から100%B、0.7分間100%B、0.1分で100%から5%B、次いで停止する;流量:1.0mL/分;カラム温度:35℃;検出器:PDA及びELSD;試料の調製:メタノール中の1mg/mL;注入量:1μL;報告:面積規格化純度。
MSパラメーター:
インターフェース:ESI(ポジティブ及びネガティブ);インターフェース電圧:チューニングファイル;ヒートブロック:200℃;噴霧ガス:1.50L/分;スキャン範囲:90〜900(m/z);検出器電圧:0.9kv。
機器:SHIMADZU LCMS−2020
分析条件:
LCパラメーター:
カラム:CORTECS C18+、2.7um、2.1*50mm;移動相A:水/0.1%FA;移動相B:アセトニトリル/0.05%FA;勾配:2.0分で5%から100%B、0.7分間100%B、0.1分で100%から5%B、次いで停止する;流量:1.0mL/分;カラム温度:40℃;検出器:PDA及びELSD;試料の調製:アセトニトリル中の1mg/mL;注入量:1μL;報告:面積規格化純度。
MSパラメーター:
インターフェース:ESI(ポジティブ及びネガティブ);インターフェース電圧:チューニングファイル;ヒートブロック:200℃;噴霧ガス:1.50L/分;スキャン範囲:90〜900(m/z);検出器電圧:1.2kv。
機器:SHIMADZU LCMS−2020
分析条件:
LCパラメーター:
カラム:Shim−pack XR−ODS、2.2um、3.0*50mm;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;勾配:2.0分で5%から100%B、0.7分間100%B、0.05分で100%から5%B、次いで停止する;流量:1.2mL/分;カラム温度:40℃;検出器:PDA及びELSD;試料の調製:アセトニトリル中の1mg/mL;注入量:1μL;報告:面積規格化純度。
MSパラメーター:
インターフェース:ESI(ポジティブ);インターフェース電圧:チューニングファイル;ヒートブロック:250℃;
噴霧ガス:1.50L/分;スキャン範囲:90〜900(m/z);検出器電圧:1.0kv。
機器:SHIMADZU LCMS−2020
分析条件:
LCパラメーター:
カラム:Shim−pack XR−ODS、2.2um、3.0*50mm;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;勾配:2.0分で5%から100%B、0.7分間100%B、0.05分で100%から5%B、次いで停止する;流量:1.2mL/分;カラム温度:40℃;検出器:PDA及びELSD;試料の調製:アセトニトリル中の1mg/mL;注入量:1μL;報告:面積規格化純度。
MSパラメーター:
インターフェース:ESI(ポジティブ);インターフェース電圧:チューニングファイル;ヒートブロック:300℃;噴霧ガス:1.50L/分;スキャン範囲:90〜900(m/z);検出器電圧:1.1kv。
N−((1R,3S)−3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号15)の合成
ステップ1.エチル(2E)−2−[2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ヒドラジン−1−イリデン]プロパノエートの合成
4−フルオロ−7−メチル−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号340)の合成
4−フルオロ−7−メチル−N−((1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)シクロプロピル)メチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号392)の合成
ステップ1.1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリルの合成
N−(シクロプロピル(イソキノリン−1−イル)メチル)−4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号507)の合成
ステップ1.シクロプロピル(イソキノリン−1−イル)メタンアミンの合成
N−(3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号60)の合成
N−((5−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−メチルピリジン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)−4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号161)の合成
ステップ1.(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)(シクロプロピル)メタンアミンの合成
N−(1−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−1H−インダゾール−4−イル)−4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号213)の合成
ステップ1.tert−ブチルN−[(1r,4r)−4−(4−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル]カルバメートの合成
4−フルオロ−N−(7−フルオロイソキノリン−5−イル)−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号82)の合成
4−フルオロ−7−メチル−N−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−メチルピリジン−2−イル)エチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号85)の合成
ステップ1.1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの合成
4−フルオロ−N−(3−フルオロ−5−(3−(N−メチルアセトアミド)ピロリジン−1−イル)フェニル)−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物番号1)の合成
ステップ1.tert−ブチルN−[1−(3−フルオロ−5−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルカルバメートの合成
SETD2阻害剤のインセルウェスタン(ICW)アッセイ(A549アッセイ)
本開示の代表的な化合物を下記のプロトコルによってA549アッセイにおいて試験した。A549アッセイ結果を表1Bにおいて提供する。
1.試薬及び消耗品:
化合物を有するプレートを調製する。A549細胞を化合物を有するプレートに播種する(4,000個の細胞/ウェル、50μl/ウェル)。プレートを室温において非振動表面上に20分間置き、その後、インキュベーター中に入れる。プレートをCO2を有するインキュベーター中で37℃において3日間インキュベートする。プレートをインキュベーターから取り出し、室温とする。培地をプレートから除去し、50μLの氷冷の100%メタノールを加える。室温において30分インキュベートする。メタノールを吸引によって除去する。PBSTで3回洗浄する。50μLのブロッキング緩衝液+0.1%Tween20を加える。1時間インキュベートする。ブロッキング緩衝液を除去し、PBSTで3回洗浄する。20μLのH3K36me3(1:1000希釈)を加える。(Cell Signaling Technologies mAb#4909)。4℃において一晩インキュベートする。プレートをPBS−Tで5回洗浄する。20μLのDRAQ5(1:1000)及びIRDye800CWヤギ抗ウサギIgG(1:500)を加える。暗中1時間インキュベートする。プレートをPBS−Tで5回洗浄する。プレートを水で3回洗浄する。ペーパータオル上で吸い取ることによって乾燥させ、次いでプレートをペーパータオルの薄層上で逆さまに1000rpmにおいて1分間遠心し、過剰な試薬を除去する。直接の光を伴わずにプレートを約10分間カバーせずに静置し、その後、読み取る。Licor機器上で読み取る。
事前設定:プレート;分解能:84μm;質:低い;フォーカスオフセット:4.0;700チャンネル強度:2;及び800チャンネル強度:3。
SETD2(1434−1711)アッセイ
本開示の代表的な化合物を、下記のプロトコルを使用してSETD2(1434−1711)アッセイにおいて試験した。SETD2(1434−1711)アッセイ結果を表1Bにおいて提示する。
14日のKMS−34長期増殖(LTP)アッセイ
本開示の代表的な化合物を、下記のプロトコルを使用して14日のKMS−34LTPアッセイにおいて試験した。14日のKMS−34LTPアッセイについてのアッセイ結果を表5及び図2において提供する。図3は、化合物番号7、11、15、22、31、32、34、64、65、66、76、115、134、151、194及び221のKMS−34LTP活性とA549H3K36me3活性とを比較する(実施例11を参照されたい)。
0日目:
フラットボトム96ウェルプレートにおいて、1.25×105個の細胞/mlの密度でウェル毎に100μlの細胞を加える(注:内側ウェルのみ。内側ウェルの蒸発を回避するために全ての外側ウェルにPBSを入れる。)50μlの化合物を各ウェルに加える。各ウェル中の最終容量は150μlである。プレートを96時間インキュベートする。1日目、2日目、3日目:待機
細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。V底プレート中の20μlの細胞懸濁液を吸引し、ポリ−D−リシンでコーティングした96ウェルプレートに加える。30μlのHBSS及び2μmのカルセイン−AMを含有する50μlのHBSSを加える。最終濃度は1μmである。細胞をRTにおいて10分間静置し、それに続き急速なスピンを行い、細胞をウェルの底に沈殿させる。プレートをインキュベーターにおいてさらに40分間インキュベートする(カルセインAMを充填し、細胞が付着するようにより多くの時間を与える)。プレートを取り出し、Acumenによって読み取る。希釈係数を考慮して細胞数を計算する。総生細胞数を計算することにより、マスタープレートを分割する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。1.1*の計算した細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、V底プレートに加える。プレートを1100rpmにおいて5分間スピンする。スピンに続いて、細胞ペレットを撹乱しないように注意しながら培地を除去する。ペレットを110μlの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。100μlの細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、新たな96ウェルフラットボトムプレートに加える。50μlの化合物溶液を加える。プレートを72時間インキュベートする。
細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。V底プレート中の20μlの細胞懸濁液を吸引し、ポリ−D−リシンでコーティングした96ウェルプレートに加える。30μlのHBSS及び2μmのカルセイン−AMを含有する50μlのHBSSを加える。最終濃度は1μmである。細胞をRTにおいて10分間静置し、それに続き急速なスピンを行い、細胞をウェルの底に沈殿させる。プレートをインキュベーターにおいてさらに40分間インキュベートする(カルセインAMを充填し、細胞が付着するようにより多くの時間を与える)。プレートを取り出し、Acumenによって読み取る。希釈係数を考慮して細胞数を計算する。総生細胞数を計算することにより、マスタープレートを分割する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。1.1*の計算した細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、V底プレートに加える。プレートを1100rpmにおいて5分間スピンする。スピンに続いて、細胞ペレットを撹乱しないように注意しながら培地を除去する。ペレットを110uLの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。100μlの細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、新たな96ウェルフラットボトムプレートに加える。50μlの化合物溶液を加える。プレートを96時間インキュベートする。
細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。V底プレート中の20μlの細胞懸濁液を吸引し、ポリ−D−リシンでコーティングした96ウェルプレートに加える。30μlのHBSS及び2μmのカルセイン−AMを含有する50μlのHBSSを加える。最終濃度は1μmである。細胞をRTにおいて10分間静置し、それに続き急速なスピンを行い、細胞をウェルの底に沈殿させる。プレートをインキュベーターにおいてさらに40分間インキュベートする(カルセインAMを充填し、細胞が付着するようにより多くの時間を与える)。プレートを取り出し、Acumenによって読み取る。希釈係数を考慮して細胞数を計算する。総生細胞数を計算することにより、マスタープレートを分割する。ピペット処理によってもたらされ得るバリエーションを低減させるために細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。全ての細胞懸濁液をB1−2、C1−2、D1−2から吸引し、V底プレートに加える。1.1*の計算した細胞懸濁液を他のウェルから吸引し、V底プレートに加える。プレートを1100rpmにおいて5分間スピンする。スピンに続いて、細胞ペレットを撹乱しないように注意しながら培地を除去する。B1−2、C1−2、D1−2中のペレットを100uLの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。他のウェル中のペレットを110μlの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。100μlの細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、新たな96ウェルフラットボトムプレートに加える。
1.4〜7日目、7〜11日目及び11〜14日目について分割係数を計算する。分割係数は、X日目(4日目、7日目又は11日目)の生存細胞/mLを、細胞が分割される密度で割った商である。
2.4〜7日目の細胞の成長について、7日目の生存細胞/mL密度に4日目からの分割係数を掛ける。
3.7〜11日目の細胞の成長について、11日目の生存細胞/mL密度に4日目及び7日目の分割係数を掛ける。
4.11〜14日目の細胞の成長について、14日目の生存細胞/mL密度に4日目、7日目及び11日目の分割係数を掛ける。
5.片対数チャート上に成長をプロットする(Y軸上に対数での生存細胞/mL及びX軸上に日)。
化合物を10mMにおいてDMSOに溶解し、−20℃において貯蔵した。化合物をDMSOで3倍段階希釈で希釈した。5mMから0.25μmに。化合物プレートからの1.2μlの化合物を移し、各ウェル中に200μlの培地を有する96ウェルプレートに加える。ピペットで上下させることにより、ウェルを混合した。50μlの化合物含有培地を細胞プレートに移す。
多発性骨髄腫細胞における14日のLTPアッセイ
実施例13に記載したLTPアッセイにおいていくつかの多発性骨髄腫細胞系において化合物番号15を試験した。結果を表6及び図1において提示する。
ヒト骨髄腫KMS−11腫瘍担持NOD SCIDマウスにおける単剤としての化合物番号15の抗腫瘍活性の評価
動物
種及び系統:NOD SCIDマウス;週齢:6〜8週間;総数:予備を含めて75匹のマウス、研究は50匹のマウスを使用した;性別:雌性;体重:18〜22g
平均腫瘍体積が約118mm3に達したとき、群及び処置を開始した。腫瘍体積及び体重に基づいて、平均開始腫瘍サイズ及び体重が各処置群について同じであるようにマウスをそれぞれの群に割り当てた。研究群及び群毎の動物の数を表7において示す。
KMS−11腫瘍細胞系を空気中の5%CO2の雰囲気において37℃においてRPMI−1640+10%FBS中の単層培養物としてインビトロで維持した。腫瘍細胞をコンフルエンス前に通常通り継代培養したが、4〜5代継代を超えない。指数成長期において成長している細胞を回収し、腫瘍播種のために計数した。
腫瘍発生のために各マウスの右側腹部上の皮下に0.1mlのRPMI−1640中のKMS−11腫瘍細胞(1×107)及びmatrigel混合物(1:1比)を播種した。平均腫瘍サイズが118mm3に達したときに処置を開始した。次いで、平均腫瘍体積が各処置群及び時点について同じであるようにマウスを群に割り当てた。表7において示す研究デザインによって処置剤を腫瘍担持マウスに投与した。
腫瘍サイズの測定はカリパスで週2回行ったが、腫瘍体積(mm3)は、式:TV=a×b×b/2(式中、「a」及び「b」は、それぞれ腫瘍の長い直径及び短い直径である)を使用して推定する。TVは、腫瘍成長阻害及び腫瘍成長遅延の計算のために使用される。腫瘍成長阻害(TGI)について式を使用した値:
a.%ΔT/ΔC=(処置済TV最終−処置済TV最初)/(ビヒクルTV最終−ビヒクルTV最初)*100
b.%TGI=[1−(処置済TV最終−処置済VT最初)/(ビヒクルTV最終−ビヒクルTV最初)]*100。
連続的に悪化する状態であることが観察されたか、又はそれらの腫瘍サイズが3,000mm3(個々の腫瘍又は群の平均>3,000mm3)を超える動物を死亡前又は昏睡状態に達する前に安楽死させた。重度の苦痛及び/又は疼痛の明らかな徴候を示す動物を二酸化炭素、それに続く頚椎脱臼によって人道的に屠殺し、死亡を確実にした。
腫瘍試料及び血漿を、示した日に集めた。
データ収集:プロトコルによって必要とされる測定及び観察を適当なフォーム上で手作業において又はコンピュータ化されたデータベース上で直接記録した。
KMS−11皮下異種移植モデルにおける単剤としての化合物の治療効果を評価した。処置期間中の異なる時点における異なる群における腫瘍サイズを表8及び9並びに図4において示す。
各群の腫瘍成長についての阻害率を表10において示す。
Claims (104)
- 式I:
R1aは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され;
Q1は、−C(R1b)=及び−N=からなる群から選択され;
Q2は、−C(R1c)=及び−N=からなる群から選択され;
Q3は、−C(R1d)=及び−N=からなる群から選択され;
ただし、Q1、Q2又はQ3の少なくとも1つは、それぞれ−C(R1b)=、−C(R1c)=又は−C(R1d)=であり;
R1b、R1c及びR1dは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R1eは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され;
G1は、任意選択で置換されているアリール;任意選択で置換されているヘテロアリール;任意選択で置換されているヘテロシクロ;任意選択で置換されているシクロアルキル;(アリール)アルキル;(ヘテロアリール)アルキル;(ヘテロシクロ)アルキル;(アミノ)(アリール)アルキル;(ヘテロアリール)(アリール)アルキル;(ヘテロアリール)(ヘテロシクロ)アルキル;(ヘテロアリール)(カルボキサミド)アルキル;(ヘテロアリール)(シクロアルキル)アルキル;(アリール)(アルコキシカルボニル)アルキル;(シクロアルキル)アルキル;(ヘテロアリール)(アミノ)アルキル;(シクロアルキル)(アルコキシカルボニル)アルキル;(ヘテロアリール)(アルコキシカルボニル)アルキル;(ヘテロシクロ)(シクロアルキル)アルキル;(アリール)(シクロアルキル)アルキル;(アリール)(ヒドロキシ)アルキル;(シクロアルキル)(ヒドロキシ)アルキル;(ヒドロキシ)アルキル;任意選択で置換されているアルキル;(アリール)(ハロアルキル)アルキル;(シクロアルキル)(ハロアルキル)アルキル;(ヒドロキシ)(ハロアルキル)アルキル;及び(アルコキシカルボニル)(ハロアルキル)アルキルからなる群から選択され;及び
G2は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか;又は
G1及びG2は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクロを形成する)
の化合物であって、ただし、N−(1−(1−(L−アラニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;N−((1r,4r)−4−(3−アミノプロパンアミド)シクロヘキシル)−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;又はN−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−7−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミドではない化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R1aは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、(ヒドロキシ)C1〜6アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1b、R1c及びR1dは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R1eは、水素及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
G1は、任意選択で置換されているC6〜C10アリール;任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール;任意選択で置換されている3〜10員ヘテロシクロ;任意選択で置換されているC3〜C8シクロアルキル;(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)C1〜C6アルキル;(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C6アルキル;(アミノ)(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル;(5〜14員ヘテロアリール)(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C6アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(カルボキサミド)C1〜C6アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル;(C6〜C10アリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C6アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(アミノ)C1〜C6アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)(アルコキシカルボニル)C1〜C6アルキル;(5〜14員ヘテロアリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C6アルキル;(3〜14員ヘテロシクロ)(C3〜C8シクロアルキル)C1〜C6アルキル;(C6〜10アリール)(C3〜C8シクロアルキル)C1〜C6アルキル;(C6〜C10アリール)(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C6アルキル;任意選択で置換されているC1〜C6アルキル;(C6〜C10アリール)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキル;(ヒドロキシ)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキル;及び(アルコキシカルボニル)(C1〜C6ハロアルキル)C1〜C6アルキルからなる群から選択され;及び
G2は、水素及びC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;又は
G1及びG2は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクロを形成する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R1aは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、(ヒドロキシ)C1〜4アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R1b、R1c及びR1dは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及びC1〜C3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R1eは、水素及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
G1は、任意選択で置換されているC6〜C10アリール;任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール;任意選択で置換されている3〜10員ヘテロシクロ;任意選択で置換されているC3〜C8シクロアルキル;(C6〜C10アリール)C1〜C4アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)C1〜C6アルキル;(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(アミノ)(C6〜C10アリール)C1〜C6アルキル;(5〜14員ヘテロアリール)(C6〜C10アリール)C1〜C4アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(3〜10員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(カルボキサミド)C1〜C4アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル;(C6〜C10アリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C4アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル;(5〜10員ヘテロアリール)(アミノ)C1〜C4アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)(アルコキシカルボニル)C1〜C4アルキル;(5〜14員ヘテロアリール)(アルコキシカルボニル)C1〜C4アルキル;(3〜14員ヘテロシクロ)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル;(C6〜10アリール)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル;(C6〜C10アリール)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;任意選択で置換されているC1〜C4アルキル;(C6〜C10アリール)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキル;(C3〜C6シクロアルキル)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキル;及び(アルコキシカルボニル)(C1〜C4ハロアルキル)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
G2は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか;又は
G1及びG2は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクロを形成する、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Q1及びQ2は、−C(H)=である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- Q3は、−C(R1d)=であり;及びR1dは、水素及びハロからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1eは、水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1aは、C1〜C3アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- G2は、水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1dは、水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- G1は、任意選択で置換されているC6〜C10アリール;任意選択で置換されている5〜9員ヘテロアリール;任意選択で置換されている3〜10員ヘテロシクロ;任意選択で置換されているC6〜C8シクロアルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C6アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)(C6〜10アリール)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリールヘテロアリール)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキル;及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキルからなる群から選択される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 式III:
A1は、−N=及び−C(R2a)=からなる群から選択され;
R2aは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され;
R2bは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、(カルボキサミド)アルキル、−OR10c、アミノ、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、カルボキサミド、(ヘテロアリール)アルキル、−S(=O)R9b、−S(=O)2R9b及び−C(=O)R9cからなる群から選択され;
A2は、−N=及び−C(R2c)=からなる群から選択され;
R2cは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され;
R2dは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ及びハロアルキルからなる群から選択され;
R2eは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
R9cは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R10cは、アルキル、(ヒドロキシ)アルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から選択される)
の、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R2aは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R2bは、
(A)非置換4〜10員ヘテロシクロ;
(B)(i)−N(R3a)C(=O)R4a;(ii)−NR5aR5b;(iii)非置換4〜10員ヘテロシクロ;(iv)ヒドロキシ、−NR5cR5d、C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f、−C(=O)R4b、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及びハロからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロ;(v)非置換C3〜C6シクロアルキル;(vi)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(vii)C1〜C6アルキル;(viii)−C(=O)NR5gR5h;(ix)ハロ;(x)−C(=O)R4c;(xi)C1〜C6ハロアルキル;(xii)ヒドロキシ;(xiii)(アミノ)C1〜C4アルキル;(xiv)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(xv)−S(=O)2R9a;(xvi)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(xvii)C1〜C6アルコキシ;(xviii)(C3〜C6シクロアルキル)C1〜4アルキル;(xix)(C6〜10アリール)C1〜C4アルキル;並びに(xxii)−OR10bからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロ;
(C)非置換C3〜C8シクロアルキル;
(D)(i)非置換4〜10員ヘテロシクロ;(ii)アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロ;(iii)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(iv)ハロ、C1〜C4アルキル、(3〜8員ヘテロシクロ)アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(v)−NR5iR5j;(vi)シアノ;(vii)−N(R3d)C(=O)R4f;(viii)ヒドロキシ;並びに(ix)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキル;
(E)非置換5〜10員ヘテロアリール;
(F)(i)ハロ;(ii)C1〜C4アルキル;(iii)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(iv)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(v)C3〜C6シクロアルキル;(vi)(アミノ)C1〜C4アルキル;(vii)非置換C3〜C6シクロアルキル;(viii)−NR5gR5hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;(xi)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(xii)ヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(xiii)−NR5qR5r;並びに(ix)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;
(G)非置換C6〜C10アリール;
(H)(i)ハロ;(ii)C1〜C4アルキル;(iii)−CH2N(H)S(=O)2R8;(iv)(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;(v)−OR10a;(vi)−N(R3b)C(=O)R4b;(vii)(アミノ)C1〜C4アルキル;並びに(viii)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;
(I)(カルボキサミド)C1〜C4アルキル;
(J)−OR10c;
(K)−NR5oR5p;
(L)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;
(M)(アミノ)C1〜C4アルキル;
(N)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;
(O)−C(=O)NR5sR5t;
(P)(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;及び
(Q)−S(=O)2R9b
からなる群から選択され;
R2cは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R2dは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R2eは、水素、C1〜C4アルキル、ハロゲン及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、C1〜C4アルキル、任意選択で置換されているC3〜C6シクロアルキル及び任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e及びR4fは、C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C3〜C6シクロアルキル;C1〜C6アルコキシ;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(C6〜10アリール)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(シアノ)C1〜C4アルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;非置換C6〜C10アリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;非置換5員又は6員ヘテロアリール;並びにハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R5a及びR5bは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され;
R5c及びR5dは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5c及びR5dは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5e及びR5fは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5e及びR5fは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5g及びR5hは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5g及びR5hは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5i及びR5jは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5i及びR5jは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5k及びR5lは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5k及びR5lは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5m及びR5nは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5m及びR5nは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5o及びR5pは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか;又は
R5o及びR5pは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R5q及びR5rは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され;
R5s及びR5tは、水素;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;非置換5員又は6員ヘテロアリール;ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され;
R6a、R6b、R6c及びR6dは、水素及びC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R8は、C1〜C6アルキルであり;
R9aは、C1〜C6アルキル;非置換C3〜C8シクロアルキル;並びにハロ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、C1〜C6アルキル及びアミノからなる群から選択され;
R10aは、アルキル、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R10bは、(アミノ)C1〜C4アルキルであり;及び
R10cは、(アミノ)C1〜C4アルキルである、請求項14又は15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - A1及びA2は、−C(H)=であり;R2eは、水素であり;及びR2dは、水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、
Ra1は、−N(R3a)C(=O)R4a;−NR5aR5b;非置換4〜10員ヘテロシクロ;ヒドロキシ、−NR5cR5d、C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f、−C(=O)R4b、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル及びハロからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜10員ヘテロシクロからなる群から選択され;
Ra2及びRa3は、それぞれ水素であるか;又は
Ra2及びRa3は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、C(=O)基を形成し;
Ra4は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され;
Ra5は、水素、C1〜C4アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rb1は、水素、C1〜C4アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rc1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rc2及びRc3は、水素、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
Rc2及びRc3は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、C(=O)基を形成し;
Rc4は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
mは、1又は2であり;
Rd1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され、
Rd2及びRd3は、水素及びフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択され;
Re1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rf1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され、
Rg1は、水素、C1〜C4アルキル、−C(=O)R4c、C1〜C4ハロアルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
Rh1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rh2は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Rh3及びRh4は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
Rh3及びRh4は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、C(=O)基を形成し;
Ri1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル、−N(R3a)C(=O)R4a及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Z1は、−CH2−及び−O−からなる群から選択され;
Rj1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rk1は、C1〜C4アルキル、非置換4〜14員ヘテロシクロ及び−NR5aR5bからなる群から選択され;
Rk2は、水素、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
rは、0、1又は2であり;
Z2は、−O−及び−N(Rm3)−からなる群から選択され;
Rm3は、水素、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
Rn1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Ro1は、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル、(アミノ)C1〜C4アルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−NR5aR5b、非置換4〜14員ヘテロシクロ、ハロ、C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;
Ro2は、水素、C1〜C4アルキル及び(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
Ro3は、水素、フルオロ及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Rp1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Z3は、−O−及び−N(Rq1)−からなる群から選択され;
Rq1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rr1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rs1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rt1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Ru1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rv1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rw1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rx1は、水素、C1〜C4アルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Ry1は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
Rz1は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択される、請求項14〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R2bは、R2b−1A、R2b−1B、R2b−1C及びR2b−1Dからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−2A及びR2b−2Bからなる群から選択され;及びRb1は、C1〜C4アルキルである、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−5A及びR2b−5Bからなる群から選択され;及びRe1は、−C(=O)R4cである、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−6A及びR2b−6Bからなる群から選択され;及びRf1は、−C(=O)R4cである、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−10A、R2b−10B、R2b−10C及びR2b−10dからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−11A及びR2b−11Bからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−4であり;Rd1は、−C(=O)R4cであり;及びRd2及びRd3は、それぞれ水素又はフルオロである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−3であり;
Rc1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−C(=O)R4cからなる群から選択され;
Rc2及びRc3は、それぞれ水素であるか;又は
Rc2及びRc3は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、C(=O)基を形成し;
Rc4は、水素であり;及び
mは、1である、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R2bは、R2b−8であり;Rh1は、−C(=O)R4cであり;及びRh2は、水素及びC1〜C3アルキルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2bは、R2b−12であり;及びRj1は、−C(=O)R4cである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R4cは、C1〜C4アルキルである、請求項18、19、22、23又は26〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2dは、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される、請求項14〜30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 式IV:
Z4は、−O−、−C(R28a)(R28b)−及び−N(R23)−からなる群から選択されるか;又はZ4は、非存在であり;
Z5は、−CH2−及び−CH2CH2−からなる群から選択され;
R11aは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているヘテロアリール及び−N(R12b)C(=O)R13cからなる群から選択され;
R12bは、水素、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロ、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル並びに(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
R13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環、アミノ、(アミノ)アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)オキシ並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;
R23は、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
R28a及びR28bは、水素、アルキル及びハロからなる群から独立に選択される)
の、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R11aは、
(A)非置換4〜14員ヘテロシクロ;
(B)(i)−N(R12a)C(=O)R13a;(ii)−C(=O)R13b;(iii)C1〜C4アルキル;(iv)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(v)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(vi)C1〜C4ハロアルキル;(vii)アミノ;(vii)ヒドロキシ;(viii)−N(R12a)S(=O)2R24;(ix)−S(=O)2R24;(x)非置換C3〜C6シクロアルキル;(xi)ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;(xii)非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(xiii)−C(=N−R60)R61;並びに(xiv)−C(=C−NO2)R64からなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;
(C)非置換5〜10員ヘテロアリール;
(D)ハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;
(E)C1〜C6アルキル;及び
(F)−N(R12b)C(=O)R13c
からなる群から選択され;
R12a及びR12bは、水素、C1〜C4アルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R13a、R13b及びR13cは、(A)C1〜C6アルキル;(B)C1〜C6ハロアルキル;(C)非置換C3〜C6シクロアルキル;(D)C1〜C6アルコキシ;(E)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(F)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(G)(シアノ)アルキル;(H)非置換C6〜C10アリール;(I)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(J)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(L)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(N)アミノ;(O)(アミノ)アルキル;(P)(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(Q)(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;及び
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R60は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−C(=O)R62及び−S(=O)2R62からなる群から選択され;
R61は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−NR63aR63bからなる群から選択され;
R62は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−NR63aR63bからなる群から選択され;
R63aは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R63bは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R63a及びR63bは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜6員ヘテロシクロを形成し;
R64は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び−NR63cR63dからなる群から選択され;
R63cは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R63dは、水素、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R63c及びR63dは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜6員ヘテロシクロを形成する、請求項32〜36のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R11aは、
R12aは、水素、C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R13aは、C1〜C4アルキル;アミノ;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;
R13bは、C1〜C4アルキル;アミノ;C1〜C4ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;
R21は、水素、−C(=O)R13b、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、非置換4〜14員ヘテロシクロ及び−S(=O)2R24からなる群から選択され;
R22は、C1〜C4アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロであり;
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R25は、水素、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R25b及びR25cは、C1〜C4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R26は、非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;及び
R21a及びR25aは、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜8員ヘテロシクロを形成する、請求項37に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R11aは、
R27a及びR27bは、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R27cは、水素;−C(=O)R13b;C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;及び−S(=O)2R24からなる群から選択され;
R27dは、水素;C1〜C4アルキル;及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R13bは、C1〜C4アルキル;アミノC1〜C4ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;及び
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択される、請求項37に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Z4は、−CH2−である、請求項32〜41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R11aは、非置換4〜14員ヘテロシクロ;−N(R12a)C(=O)R13a、−C(=O)R13b及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;非置換5〜10員ヘテロアリール;並びにハロ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項32〜38又は42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R12aは、水素及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され;R13aは、C1〜C4アルキルであり;及びR13bは、C1〜C4アルキルである、請求項44に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R12aは、水素及びメチルからなる群から選択され;R13aは、メチルであり;及びR13bは、メチルである、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R14aは、
(A)非置換5〜10員ヘテロアリール;
(B)(i)ハロ;(ii)C1〜C4アルキル;(iii)C1〜C4アルコキシ;(iv)(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(v)(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;(vi)−C(=O)NR15aR15b;(vii)非置換5〜10員ヘテロアリール;(viii)ハロ、C1〜C4アルキル、(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル、5〜9員ヘテロアリール及び−NR15eR15fからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;(ix)−OR16;(x)非置換C3〜C6シクロアルキル;(xi)C1〜C4アルキル及び−N(R17a)C(=O)R18aからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;(xii)シアノ;(xiii)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(xiv)C1〜C4アルキル、(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(xv)(カルボキシ)C1〜C4アルキル;(xvi)(カルボキサミド)C1〜C4アルキル;並びに(xvii)カルボキシからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;及び
(C)C1〜C6アルキル
からなる群から選択され;
R14bは、
(A)非置換5〜10員ヘテロアリール;
(B)ハロ、C1〜C4アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は10員ヘテロアリール;
(C)非置換C6〜C10アリール;
(D)ハロ、C1〜C4アルキル及び(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;
(E)非置換4〜14員ヘテロシクロ;
(F)ヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;
(G)−C(=O)NR15cR15d;
(H)非置換C3〜C6シクロアルキル;及び
(I)C1〜C6アルキル
からなる群から選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
R15a及びR15bは、(A)水素;(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール;(H)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15a及びR15bは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R15c及びR15dは、(A)水素;(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール;(H)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15c及びR15dは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R15e及びR15fは、(A)水素、(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール、(G’)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15e及びR15fは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R15g及びR15hは、(A)水素;(B)C1〜C6アルキル;(C)C1〜C6ハロアルキル;(D)C1〜C6アルコキシ;(E)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(F)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(G)(シアノ)アルキル;(H)非置換C6〜C10アリール;(I)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(J)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(L)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(N)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(O)C1〜C6アルキル及び−NR15gR15hからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか;又は
R15g及びR15gは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4〜14員ヘテロシクロを形成し;
R16は、(アミノ)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルであり;
R17aは、水素及びC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、(A)C1〜C6アルキル;(B)C1〜C6ハロアルキル;(C)C1〜C6アルコキシ;(D)(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(E)(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(F)(シアノ)アルキル;(G)非置換C6〜C10アリール;(H)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;(I)非置換5員又は6員ヘテロアリール;(J)ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;(K)非置換4〜14員ヘテロシクロ;(L)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(M)非置換C3〜C8シクロアルキル;並びに(N)アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基を有する置換C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項47〜49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R14aは、非置換5〜10員ヘテロアリール;並びにC1〜C4アルキル;C1〜C4アルコキシ;(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;−C(=O)NR15aR15bからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;非置換5〜10員ヘテロアリール;ハロ、C1〜C4アルキル、(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル、5〜9員ヘテロアリール及び−NR15eR15fからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;非置換C3〜C6シクロアルキル;並びにC1〜C4アルキル及び−N(R17a)C(=O)R18aからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項47〜50のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R14aは、C1〜C4アルキル;C1〜C4アルコキシ;(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル;(5〜9員ヘテロアリール)C1〜C4アルキル;−C(=O)NR15aR15bからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換ピリジル;非置換5〜10員ヘテロアリール;ハロ、C1〜C4アルキル、(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキル、5〜9員ヘテロアリール及び−NR15eR15fからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;非置換C3〜C6シクロアルキル;並びにC1〜C4アルキル及び−N(R17a)C(=O)R18aからなる群から独立に選択される1個、2個又は3個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキルである、請求項47〜51のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R14bは、非置換5〜10員ヘテロアリール;C1〜C4アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5〜10員ヘテロアリール;非置換C6〜C10アリール;C1〜C4アルキル及び(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C6〜C10アリール;非置換4〜14員ヘテロシクロ;ヒドロキシ、アミノ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;並びに非置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項47〜52のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R14bは、非置換5員又は6員ヘテロアリール;C1〜C4アルキル及び(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換5員又は6員ヘテロアリール;非置換フェニル;C1〜C4アルキル及び(3〜8員ヘテロシクロ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換フェニル;並びに非置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項47〜53のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- pは、0である、請求項47〜54のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- pは、1である、請求項47〜54のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 式VII:
R11aは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているヘテロアリール及び−N(R12b)C(=O)R13cからなる群から選択され;
R12bは、水素、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロ、(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環、アミノ、(アミノ)アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)オキシ並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;及び
R11bは、C1〜C4アルキル、ハロ及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択される)
の、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 式VIII:
R30は、水素;C1〜C6アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;並びにアミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;−C(=O)R13b及び−S(=O)2R24からなる群から選択され;
R13bは、C1〜C4アルキル;アミノ;C1〜C4ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ;(ヒドロキシ)C1〜C4アルキル;(C1〜C4アルコキシ)C1〜C4アルキル;(アミノ)アルキル;非置換C3〜C6シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、アミノ及び(アミノ)C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換C3〜C6シクロアルキル;非置換4〜14員ヘテロシクロ;アミノ、ヒドロキシ及びC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基を有する置換4〜14員ヘテロシクロ;(C3〜C6シクロアルキル)オキシ;並びに(4〜8員ヘテロシクロ)オキシからなる群から選択され;
R24は、C1〜C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1〜C4アルキルからなる群から選択され;及び
uは、0、1、2又は3である)
の、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R1dは、フルオロである、請求項1〜11又は13〜69のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 表1の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記対象に投与することを含み、前記対象は、がんを有する、方法。
- 前記がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、請求項73に記載の方法。
- 前記がんは、血液がんである、請求項73に記載の方法。
- 前記血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数である、請求項75に記載の方法。
- 前記血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、請求項76に記載の方法。
- がんの処置において有用な治療的有効量の第2の治療剤を投与することをさらに含む、請求項73〜77のいずれか一項に記載の方法。
- がんの処置において使用するための、請求項72に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、請求項79に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、血液がんである、請求項79に記載の医薬組成物。
- 前記血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数である、請求項81に記載の医薬組成物。
- 前記血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、請求項82に記載の医薬組成物。
- がんの処置における使用のための、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 前記がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、請求項84に記載の使用のための化合物。
- 前記がんは、血液がんである、請求項84に記載の使用のための化合物。
- 前記血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数である、請求項86に記載の使用のための化合物。
- 前記血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、請求項87に記載の使用のための化合物。
- がんの処置のための医薬の製造のための、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 前記がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、請求項89に記載の使用。
- 前記がんは、血液がんである、請求項89に記載の使用。
- 前記血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数である、請求項91に記載の使用。
- 前記血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、請求項92に記載の使用。
- 請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、がんを有する対象に前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与するための説明書とを含むキット。
- 前記がんは、表2のがんの任意の1つ又は複数である、請求項94に記載のキット。
- 前記がんは、血液がんである、請求項94に記載のキット。
- 前記血液がんは、表3のがんの任意の1つ又は複数である、請求項96に記載のキット。
- 前記血液がんは、t(4;14)多発性骨髄腫である、請求項97に記載のキット。
- 1種又は複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項94〜98のいずれか一項に記載のキット。
- 多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法であって、
(a)染色体転座が、前記対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと;
(b)染色体転座が前記生体試料中に存在する場合、治療的有効量の、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することと
を含む方法。 - 多発性骨髄腫を有する対象が、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による処置についての候補者であるかどうかを同定する方法であって、(a)染色体転座が、前記対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと;(b)染色体転座が存在する場合、前記対象を処置についての候補者であるとして同定すること;又は(c)染色体転座が存在しない場合、前記対象を処置についての候補者ではないとして同定することとを含む方法。
- 多発性骨髄腫を有する対象における処置成果を予測する方法であって、染色体転座が、前記対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することを含み、(a)前記生体試料中の染色体転座の存在は、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することが、好ましい治療応答をもたらす可能性があることを示し;及び(b)前記生体試料中の染色体転座の非存在は、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することが、好ましくない治療応答をもたらす可能性があることを示す、方法。
- 治療的有効量の、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法であって、(a)前記対象は、多発性骨髄腫を有し;及び(b)前記多発性骨髄腫は、染色体転座を有するとして特性決定される、方法。
- 前記染色体転座は、t(4;14)転座である、請求項100〜103のいずれか一項に記載の方法。
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