CN101550103A - 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法和用途,本发明属药物合成技术领域,涉及通式(I)为:X=(CH2)n,n=1-15或X=CO(CH2)n-1,n=1-15;R1、R2、R3、R4、R5、R6为不同取代基的1,2,3,4-四氢异喹啉化合物及其盐、其制备方法和在医学上的应用。本发明公开了这些化合物的化学结构和合成方法及体外乙酰胆碱酯酶抑制活性,可进一步研制开发为治疗阿尔茨海默症的新型药物。
Description
技术领域
本发明属药物合成技术领域,涉及一类结构新颖的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,具体涉及一种2,4,6,7位有各种基团取代的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,及其合成方法和在医学上的应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer′s Disease AD)是严重危害老年人身体健康的神经系统退行性疾病。伴随着人口老龄化,以AD为主的老年痴呆症已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病。AD不仅严重危及老年人的健康,而且给患者家属带来沉重的精神负担,为社会带来巨大的健康危机,更对经济造成巨大的影响(Mount C,Downton C.Nat.Med.,2006,12:780)。因此,加速对AD致病机理的研究和寻找高效的AD治疗药物有着重要的医学和社会意义,已成为国际医药界瞩目的热点和前沿领域。
AD患者脑内的关键性病理变化为胆碱能神经元为主的中枢神经细胞大量变性和丢失、β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)大量沉积为主的老年斑(senile plaques,SP)以及磷酸化的tau蛋白为主的神经纤维缠结(neurofibrilary tangle,NFT)的形成(Klafki H,Staufenbiel M,Kornhuber J,Wiltfang J.Brain,2006,129:2840)。至今人类对其发病机理尚缺乏全面和实质性的认识,在众多机理解释中,“胆碱能假说”和“β淀粉肽假说”是人们普遍接受的两种重要阐释(Coyle J T,Price D L,Delong M R.Science,1983,219:1184;Hardy J.Curr.Alzheimer Res.,2006,3:71;Pákáski M,Kálmán J.Neurochem.Int.,2008,53:103)。
目前临床使用的AD治疗药物主要是基于胆碱能假说设计的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,它通过抑制乙酰胆碱(ACh)的水解来提高突触间的ACh浓度,从而改善学习记忆功能和认知水平。现今美国FDA批准上市的五个AD治疗药物中有四个为AChE抑制剂,包括他克林(Tacrine)(Davis K L,Powchik P.Lancet,1995,345:625)、多奈哌齐(Donepezil)(KawakamiY,Inoue A,Kawai T,Wakita M,Sugimoto H,Hopfinger A J.Bioorg.Med.Chem.,1996,4:1429)、利斯的明(Rivastigmine)(Enz A,Boddeke H,Gray J L,Spiegel R,Preclin R.Ann.NY Acad.Sci.,1991,640:272)和加兰他敏(Galanthamine)(Greenblatt H M,Kryger G,Lewis T,Silman I,Sussman J L.FEBS Lett.,1999,463:321)。他克林因其具有肝毒性和严重不良反应,现已很少用于临床(Ford J M,Truman C A,Wilcock G K,Roberts C J.Clin.Pharmacol.Ther.,1993,53:691)。多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏是三种广泛使用的治疗AD的第2代AChE抑制剂,均表现出较高的乙酰胆碱酯酶抑制活性和较轻的毒性,但这些AChE抑制剂却只能减轻AD症状而不能逆转其病理过程,即不能从根本上治愈AD。
“β淀粉肽假说”是指在病理情况下,Aβ的异常增多和聚集,引起老年斑形成和神经细胞凋亡,是导致AD的根本原因(Hardy J A,Higgins GA.Science.1992.256:184)。基于该理论,减少Aβ产生、阻止Aβ聚集或加速Aβ清除等治疗途径可以从根本上遏制病程的发展。国内外对该治疗策略的研究也取得了一定进展,有些化合物已进入临床研究,但因疗效甚微、毒性较大等缺点,未见上市(-Torrero D.Curr.Med.Chem.,2008,15:2433)。
近年来,大量研究证明(Alvarez A,Bronfman F,Pérez C A,Vicente M,Garrido J,Inestrosa NC.Neurosci.Lett.1995,201:49;Alvarez A,Opazo C,Alarcón R,Garrrosa N C.J.Mol.Biol.,1997,272:248),AChE是Aβ聚集最重要的分子伴侣,能加速Aβ的聚集、诱导Aβ沉积,与Aβ结合形成稳定的复合物从而比单纯的Aβ更具神经毒性作用。进一步实验发现:AChE诱导Aβ聚集的作用是由裸露在酶蛋白表面的Leu274-Met308疏水性残基导致的,其中包括酶活性口袋外周阴离子位点(PAS)的关键残基Trp279在内(Inestrosa N C,Alvarez A,Pérez C A,MorenoR D,Vicente M,Linker C,Casanueva O I,Soto C,Garrido J.Neuron.,1996,16:881)。因此,开发能同时作用于AChE中心催化位点(Catalytic Triad)与外周阴离子位点的新型抑制剂具有更好的前景,它既能改善AD症状(抑制AChE)又能干预其病理过程(抑制Aβ的沉积),为AD的治愈提供了一个新方向。
本发明对先导化合物Corydaline(结构如图1所示)进行开环改造,利用简单的工艺路线合成了一系列结构新颖的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,并将目的物制备成药用盐。另外,本发明还利用Ellman比色法(Ellman,G L,Courtney K D,Andres V J,Featherstone R M.Biochem.Pharmacol.,1961,7:88)对合成的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物进行了体外乙酰胆碱酯酶抑制活性测定,目的在于寻找能与AChE中心的催化位点(Catalytic Triad)与外周阴离子位点等多个作用点同时结合的具有高活性的治疗AD的候选药物。
图1Corydaline的分子结构
发明内容
本发明的目的是提供一系列具有良好乙酰胆碱酯酶抑制活性的新型1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其药学上可接受的盐,具体涉及一种2,4,6,7位具有各种基团取代的1,2,3,4-四氢异喹啉化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述2,4,6,7位具有各种烃基或酰基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明合成了一系列通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐:
X为(CH2)n,n=1-15或X或CO(CH2)n-1,n=1-15;
R3为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2;
R4为烃氧基(-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5、-OCH2C6H5等)、酰氧基(-OCOH、-OCOMe、-OCOEt等)、卤素(-F、-Cl、-Br等)、烃氨基(-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 等)、烃基(-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、等)、-H、-CN或-NO2。
R1、R2、R5、R6为各自独立的烃氧基(-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5、-OCH2C6H5等)、酰氧基(-OCOH、-OCOMe、-OCOEt等)、卤素(-F、-Cl、-Br等)、烃胺基(-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 等)、酰氨基(-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt等)、烃基(-CH2OCH2-、-CF3、-CCl3等)、-H、-CN、-NO2或-COOH。
式(I)中,各类基团可用生物电子等排体或同系列基团进行替换。
根据本发明,药学上可以接受的盐包括与下列酸形成的加成盐:盐酸、草酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸。
本发明的新型1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物通过下述方法制备:采用3,4-取代苯甲醛和硝基烷烃为原料,经过缩合、与亲核试剂加成、还原、与多聚甲醛缩合与环合得到1,2,3,4-四氢异喹啉,与酰氯酰化、还原后得到相应的化合物。
所述的制备方法中,生物电子等排体或同系列基团进行替换即可制成各类别化合物。其中:
3,4-取代苯甲醛具有通式(VII)的结构:
式(VII)中,R1、R2为各自独立的烃氧基(-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5、-OCH2C6H5等)、酰氧基(-OCOH、-OCOMe、-OCOEt等)、卤素(-F、-Cl、-Br等)、烃胺基(-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 等)、酰氨基(-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt等)、烃基(-CH2OCH2-、-CF3、-CCl3等)、-H、-CN、-NO2或-COOH。
硝基烷烃具有通式(VIII)的结构。
式(VIII)中,R3为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
亲核试剂具有通式(IX)的结构。
R4-Na
(IX)
式(IX)中,R4为烃氧基(-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5、-OCH2C6H5等)、酰氧基(-OCOH、-OCOMe、-OCOEt等)、卤素(-F、-Cl、-Br等)、烃氨基(-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 等)、烃基(-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、等)、-H、-CN或-NO2。
酰氯具有通式(IX)的结构。
式(X)中,n=1-15;R5、R6为各自独立的烃氧基(-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5、-OCH2C6H5等)、酰氧基(-OCOH、-OCOMe、-OCOEt等)、卤素(-F、-Cl、-Br等)、烃胺基(-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 等)、酰氨基(-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt等)、烃基(-CH2OCH2-、-CF3、-CCl3等)、-H、-CN、-NO2或-COOH。
具体制备反应步骤为:
本发明所涉及的新型化合物通过初步药效学研究(体外乙酰胆碱酯酶抑制活性实验),由于能与AChE中心的催化位点与外周阴离子位点等多个作用点同时结合,结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性,可进一步研制开发为治疗阿尔茨海默症的新型药物。
具体实施方法
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI1)的制备
(1)3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯(II)的制备
将3,4-二甲氧基苯甲醛16.60g溶于20mL甲醇,加入硝基甲烷6.10g,在冰浴下缓慢滴加冷却的NaOH溶液(10.5mmol/mL)10mL,出现大量白色固体。倒入60mL冰水溶解,并置于冰浴中降温,5℃时将其在剧烈搅拌下倾入60mL盐酸(1∶1)中,析出大量黄色沉淀。抽滤,干燥,无水乙醇重结晶,真空干燥,得黄色晶体,收率88.6%,熔点:141.2~142.0℃。
(2)1,2-二甲氧基-4-(2-硝基-1-甲氧基乙基)苯(III1)的制备
将8.42g 3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯(II)溶于80ml干燥的乙醚混合,冰浴冷却至0~5℃,快速倾入新制甲醇钠(160mmol)的乙醚溶液40ml,剧烈搅拌,用薄层色谱(TLC)跟踪反应,待反应完全后滴加10.5mL冰乙酸,产生淡黄色粘稠液体,继续搅拌5min后倒入200ml水中,搅拌,分液,用20mL×3二氯甲烷萃取水相,20mL×2水洗,有机相与苯相合并,无水硫酸镁干燥,旋干溶剂,放置冰箱中析晶,过滤,无水乙醇重结晶,真空干燥,得黄色晶体,收率:80.3%,熔点:103.0~104.3℃。
(3)2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基乙胺(IV1)的制备
在250ml三颈烧瓶中加入3.92g氢化铝锂与80mL无水四氢呋喃,搅拌下缓慢滴加3.10g1,2-二甲氧基-4-(2-硝基-1-甲氧基乙基)苯(III1)的40mL无水四氢呋喃溶液,反应放热,产生大量气体。加完后升温回流反应2h。冰水浴冷却下滴加35mL饱和硫酸钠溶液,产生大量白色胶状物。常压过滤,滤液用30mL×3二氯甲烷萃取,萃取液用30mL×2水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩得橙黄色油状物,收率:86.2%,产品不经纯化直接投下一步。
(4)4,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V1)的制备
向带有回流冷凝管的100ml三颈烧瓶中加入2.11g 2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基乙胺(IV1)与12mL甲酸,搅拌下加入0.30g多聚甲醛,加热至40℃反应28h。减压除去甲酸,残余物溶于30mL无水乙醇中,滴加1.8g草酸的15mL乙醇溶液,抽滤得到乳白色固体。将其加入水中30mL得悬浮液,加饱和碳酸钠溶液调pH-10,产生白色固体。用30mL×4乙酸乙酯萃取,萃取液用30mL×3水洗至中性,无水Na2SO4干燥。过滤,减压浓缩得白色固体,收率83.4%,熔点:88.3~90.0℃。
(5)2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI1)的制备
将3,4-二甲氧基苯乙酸1.01g,二氯亚砜3mL,1,2-二氯乙烷10mL投入到50mL反应瓶中,回流3h,减压蒸除二氯亚砜和1,2-二氯乙烷,并加入1,2-二氯乙烷带走残余的二氯亚砜,得黄色油状物,溶于5mL二氯甲烷供下一步使用。
将4,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI1)1.00g,无水碳酸钾(5mmol)溶于10mL二氯甲烷,再将新制3,4-二甲氧基苯乙酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液于0℃下缓慢滴加,搅拌3h,加入5%的碳酸氢钠水溶液30mL洗涤,分液,旋干溶剂,所得黄色油状物用硅胶柱层析,以乙酸乙酯∶石油醚=1∶1为洗脱剂(加1%的三乙胺),得白色固体,产率:79.4%,熔点:156.5~158.0℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)1.73(br,1H,N-H),3.16(s,3H,OCH3),3.40(s,2H,CO-CH2-Ar)3.61~3.64(dd,2H,CH-CH2-N),3.79(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3),3.98(s,6H,2OCH3),4.65(s,2H,Ar-CH2-N),4.84~4.86(t,1H,Ar-CH-CH2),6.53(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),7.29~7.34(q,3H,Ar-H).
实施例2
2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI2)的制备
(1)1,2-二甲氧基-4-(2-硝基-1-苄氧基乙基)苯(III2)的制备
将3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯(II)8.25g的乙醚溶液80mL与新制苯甲醇钠(160mmol)的乙醚悬浊液(40mL)混合,按III1制备过程处理,得黄色晶体,收率:75.8%,熔点:77.2~78.6℃。
(2)2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-苄氧基乙胺(VI2)的制备
将6.34g 1,2-二甲氧基-4-(2-硝基-1-苄氧基乙基)苯(III2)的无水四氢呋喃溶液40mL滴加到3.92g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(80mL)中,按IV1制备过程处理,得橙黄色油状物,产率:70.5%,产品不经纯化直接投下一步。
(3)4-苄氧基7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V2)的制备
将2.90g 2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-苄氧基乙胺(IV2)、12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合,按V1制备过程处理,得白色固体,收率:67.4%,熔点:106.8~108.3℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)1.76(br,1H,N-H),3.33~3.37(dd,2H,CH-CH2-N),3.92(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),3.98(s,2H,Ar-CH2-N),4.47~4.49(t,1H,Ar-CH-CH2),4.80(s,2H,Ar-CH2-N),6.77(s,1H,Ar-H),6.86(s,1H,Ar-H),7.15~7.30(m,5H,Ar-H).
(4)2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI2)的制备
将4-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI2)1.3g,无水碳酸钾(5mmol)溶于10mL二氯甲烷,再将新制3,4-二甲氧基苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于0℃下缓慢滴加,按VI1制备过程处理,得白色固体,产率:66.5%,熔点:144.2~147.1℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)1.86(br,1H,N-H),3.48(s,2H,CO-CH2-Ar)3.55~3.58(dd,2H,CH-CH2-N),3.74(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.41(s,2H,Ar-CH2-O),4.63(s,2H,Ar-CH2-N),4.72~4.74(t,1H,Ar-CH-CH2),6.37(s,1H,Ar-H),6.45(s,1H,Ar-H),6.82~6.88(m,3H,Ar-H),7.13~7.16(q,2H,Ar-H),7.20~7.28(m,3H,Ar-H).
实施例3
2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4-环己氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI3)的制备
(1)1,2-二甲氧基-4-(2-硝基-1-环己氧基乙基)苯(III3)的制备
将3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯(II)8.09g、新制的环己醇钠(160mmol)和100mL二氧六环100mL投入到250mL三颈瓶中,70℃下强搅拌反应,薄层色谱(TLC)跟踪,待反应完全后滴加10.5mL冰乙酸,产生淡黄色粘稠液体,旋干溶剂,加水30mL,用30mL×3二氯甲烷萃取水相,无水硫酸镁干燥,旋干溶剂,减压蒸馏得棕黄色油状物,收率:45.8%。
(2)2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-环己氧基乙胺(IV3)的制备
将6.20g 1,2-二甲氧基-4-(2-硝基-1-环己氧基乙基)苯(III3)的40mL无水四氢呋喃滴加到3.92g氢化铝锂80mL无水四氢呋喃溶液中,按IV1制备方法,得橙黄色油状物,产率:45.6%,产品不经纯化直接投下一步。
(3)4-环己氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V3)的制备
将2.23g 2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-环己氧基乙胺(IV3)、12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合,按V1制备过程处理,得白色固体,收率:70.7%,熔点:83.6~85.1℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)1.34~1.59(m,6H,CH2-CH2-CH2-CH2-CH2),1.75~1.85(m,4H,2CH2-CH2-CH),2.68~2.72(m,1H,CH2-CH-CH2),3.65~3.68(dd,2H,CH-CH2-N),3.80(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),4.06(s,2H,Ar-CH2-N),4.31~4.33(t,1H,Ar-CH-CH2),6.72(s,1H,Ar-H),6.78(s,1H,Ar-H).
(4)2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4-环己氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI3)的制备
将4-环己氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI3)1.30g,无水K2CO3(10mmol)溶入25mL二氯甲烷,再将新制3,4-二甲氧基苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于0℃下缓慢滴加,按VI1制备过程处理,得白色固体,产率:67.4%,熔点:112.3~115.0℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)1.23~1.48(m,6H,CH2-CH2-CH2-CH2-CH2),1.58~1.67(m,4H,CH2-CH-CH2),2.73~2.77(m,1H,CH2-CH-CH2),3.38(s,2H,CO-CH2-Ar)3.66~3.68(dd,2H,CH-CH2-N),3.80(s,6H,2OCH3),3.95(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.63(s,2H,Ar-CH2-N),4.73~4.75(t,1H,Ar-CH-CH2),6.51(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),7.33~7.36(m,3H,Ar-H).
实施例4
2-(3’,4’-二甲氧基苯丙酰基)-4-苄氧基7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI4)的制备
将3,4-二甲氧基苯丙酸1.00g,二氯亚砜3mL,1,2-二氯乙烷10mL投入到100mL反应瓶中,回流3h,减压蒸除二氯亚砜和1,2-二氯乙烷,得黄色油状物,溶于5ml二氯甲烷供下一步使用。
将-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI2)1.30g,无水碳酸钾(10mmol)溶入25mL二氯甲烷,再将新制的3,4-二甲氧基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液10mL于0℃下缓慢滴加,按VI1制备过程处理,得产物,产率:58.3%,熔点:132.4~133.4℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)1.68(br,1H,N-H),2.90~2.96(m,4H,CO-CH2-CH2-Ar),3.53~3.57(dd,2H,CH-CH2-N),3.81(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.95(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.40(s,2H,Ar-CH2-N),4.64(s,2H,Ar-CH2-O),4.72~4.75(t,1H,Ar-CH-CH2),6.37(s,1H,Ar-H),6.45(s,1H,Ar-H),6.82~6.88(m,3H,Ar-H),7.15~7.19(q,2H,Ar-H),7.22~7.30(m,3H,Ar-H).
实施例5
2-(3’,4’-二甲氧基苯乙基)-4,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I1)的制备
将0.4g2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI1)的无水四氢呋喃(5mL)溶液于室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.20g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中,滴加完后,升温回流搅拌2h,冷却至室温。冰水浴冷却下缓慢滴加10mL饱和硫酸钠溶液,产生大量白色胶状物。常压过滤,10mL×3二氯甲烷萃取,10mL×2水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩,所得黄色油状物用硅胶柱层析,以乙酸乙酯∶石油醚=1∶1为洗脱剂(加1%的三乙胺)。滴加HCl的乙醇溶液使其成盐,得白色固体,产率:72.8%,熔点:238.2~240.1℃。
1H-NMR:(D2O,400Hz)3.05~3.17(m,4H,N-CH2-CH2-Ar),3.38(s,3H,OCH3),3.51(s,3H,OCH3),3.53(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),4.26~4.44(d,2H,CH-CH2-N),4.77~4.81(t,1H,Ar-CH-CH2),4.94(s,2H,Ar-CH2-N),6.66~6.74(d,2H,Ar-H),7.34~7.41(m,3H,Ar-H).
元素分析(%):理论值C:68.02;N:3.61;H:7.78;测试值C:69.65;N:3.74;H:7.78
实施例6
2-(3’,4’-二甲氧基苯乙基)-4-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I2)的制备
将0.25g 2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI2)的无水四氢呋喃(5mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中,按I1制备过程处理,得白色固体,产率:70.25%,熔点:221.5~223.2℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)2.96~2.98(t,2H,N-CH2-CH2-Ar),3.43~3.48(t,2H,N-CH2-CH2-Ar),3.65~3.67(dd,2H,CH-CH2-N),3.75(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.41(s,2H,Ar-CH2-N),4.65(s,2H,Ar-CH2-O),4.73~4.80(t,1H,Ar-CH-CH2),6.38(s,1H,Ar-H),6.46(s,1H,Ar-H),6.82~6.88(m,3H,Ar-H),7.15~7.30(m,5H,Ar-H).
元素分析(%):理论值C:72.39;N:3.01;H:7.38;测试值C:73.18;N:3.01;H:7.38
实施例7
2-(3’,4’-二甲氧基苯乙基)-4-环己氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I3)的制备
将0.20g 2-(3’,4’-二甲氧基苯乙酰基)-4-环己氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI3)的无水四氢呋喃(5mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中,按I1制备过程处理,得白色固体,产率:64.35%,熔点:232.2~234.0℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)1.31~1.56(m,6H,CH2-CH2-CH2-CH2-CH2),1.72~1.82(m,4H,CH2-CH-CH2),2.78~2.82(m,1H,CH2-CH-CH2),2.94~2.96(t,2H,N-CH2-CH2-Ar)3.46~3.48(t,2H,N-CH2-CH2-Ar),3.64~3.66(dd,2H,CH-CH2-N),3.81(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.63(s,2H,Ar-CH2-N),4.83~4.85(t,1H,Ar-CH-CH2),6.51(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),7.33~7.36(m,3H,Ar-H).
元素分析(%):理论值C:71.02;N:3.07;H:8.39;测试值C:72.72;N:3.07,H:8.35
实施例8
2-(3’,4’-二甲氧基苯丙基)-4-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I4)的制备
将0.30g 2-(3’,4’-二甲氧基苯丙酰基)-4-苄氧基-7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI4)的无水四氢呋喃(5mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中,按I1制备过程处理,得白色固体,产率:64.81%,熔点:228.0~229.0℃。
1H-NMR:(CDCl3,400Hz)2.04~2.11(m,2H,CH2-CH2-CH2),2.59~2.62(t,2H,CH2-CH2-Ar),3.24~3.28(t,2H,N-CH2-CH2),3.52~3.57(dd,2H,CH-CH2-N),3.71(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.40(s,2H,Ar-CH2-N),4.61(s,2H,Ar-CH2-O),4.71~4.74(t,1H,Ar-CH-CH2),6.39(s,1H,Ar-H),6.47(s,1H,Ar-H),6.83~6.89(m,3H,Ar-H),7.16~7.22(q,2H,Ar-H),7.23~7.32(m,3H,Ar-H).
元素分析(%):理论值C:72.78;N:2.93;H:7.58;测试值C:73.48;N:2.89;H:7.66
实施例9
2-(3’,4’-二氯苯乙基)-4-乙酰氧基-6-(1-哌啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(I5)的制备
(1)3-(1-哌啶基)-苯甲醛的制备
将3-氯苯甲醛14.0g,哌啶17.0g,碳酸钾14.5g溶于100mL二甲基亚砜,150℃下强搅拌30min,冷却至室温,倾入500mL水中,析出大量沉淀,抽滤即得粗品,异己烷重结晶,产率:72.5%。
(2)3-(1-哌啶基)-β-硝基苯乙烯(II5)的制备
将3-(1-哌啶基)-苯甲醛9.45g溶于10mL甲醇,加入硝基甲烷3.05g,按II制备过程处理,得黄色晶体,产率:64.2%。
(3)1-(1-哌啶基)-3-(2-硝基1-乙酰氧基乙基)苯(III5)的制备
将3-(1-哌啶基)-β-硝基苯乙烯(II5)9.05g的乙醚溶液80mL与乙酸钠(160mmol)的乙醚悬浊液(40mL)混合,按III1制备过程处理,得产品,产率:58.6%。
(4)2-羟基-2-(3-(1-哌啶基)苯基)-乙胺(IV5)的制备
将5.57g 1-(1-哌啶基)-3-(2-硝基-1-乙酰氧基乙基)苯(III5)的无水四氢呋喃溶液40mL滴加到7.84g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(160mL)中,按IV1制备过程处理,得橙黄色油状物,产品不经纯化直接投入下一步反应。
(5)4-羟基-6-(1-哌啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(V5)的制备
将2.32g 2-羟基-2-(3-(1-哌啶基)苯基)-乙胺(IV5)、12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合,按V1制备过程处理,得产品,产率:69.1%。
(6)2-(3’,4’-二氯苯乙酰基)-4-羟基-6-(1-哌啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI5)的制备
将4-羟基6-(1-哌啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(V5)1.12g,无水碳酸钾(5mmol)溶于10mL二氯甲烷,再将新制3,4-二氯苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于0℃下缓慢滴加,按VI1制备过程处理,得产品,产率:66.8%。
元素分析(%):理论值C:63.01;N:6.68;Cl:16.91;H:5.77;测试值C:62.93;N:6.61;Cl:16.85;H:5.79
(7)2-(3’,4’-二氯苯乙基)-4-乙酰氧基-6-(1-哌啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(I5)的制备
将0.20g 2-(3’,4’-二氯苯乙酰基)-4-羟基-6-(1-哌啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI5)的无水四氢呋喃(5mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中,按I1制备过程处理后,加入1.01g乙酸酐溶于10ml冰醋酸的溶液,于80℃反应2h,倾入500mL水中,过滤,干燥,得产品,产率:44.7%。
元素分析(%):理论值C:64.43;N:6.26;Cl:15.85;H:6.31;测试值C:64.47;N:6.21;Cl:15.79;H:6.30
实施例10
2-(3’,4’-二甲氧基苯乙基)-4-甲基-4-氯-6,7-二乙酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I6)的制备
(1)1,2-二亚甲氧基-4-(1-甲基-2-硝基-1-羟基乙基)苯(II6)的制备
将50mL硝基乙烷冷却至0℃后,加入氢氧化钾4.1g和10mL无水甲醇,在0℃下搅拌1h,形成浅黄色负离子悬浊液。再将其缓慢滴加入7.5g 3,4-二亚甲氧基苯甲醛的10mL硝基甲烷溶液中,缓慢升至室温,搅拌过夜,加入饱和氯化铵溶液终止反应,乙酸乙酯萃取,水洗,浓缩,干燥,得产物,产率:62.7%。
(2)1,2-二亚甲氧基-4-(1-甲基-2-硝基-1-氯乙基)苯(III6)的制备
将1,2-二亚甲氧基-4-(1-甲基-2-硝基-1-羟基乙基)苯4.22g与二氯亚砜10mL,1,2-二氯乙烷50mL混合,升温回流3h后,减压整除溶剂和多余的二氯亚砜,倾入200mL冰水中,析出大量固体,过滤,水洗,即得产品,产率:68.4%。
(3)2-甲基-2-氯-2-(3,4-二亚甲氧基苯基)-乙胺(IV6)的制备
将2.29g 1,2-二乙酰氧基-4(2-硝基-1-氯乙基)苯(III6)的无水四氢呋喃溶液20mL滴加到1.96g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(40mL)中,按IV1制备过程处理,得橙黄色油状物,产率:53.6%。
(4)4-甲基-4-氯-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V6)的制备
将2.13g 2-甲基-2-氯-2-(3,4-二亚甲氧基苯基)-乙胺(IV6)、12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合,按V1制备过程处理,得产品,产率:59.4%。
(5)2-(3’,4’-二亚甲氧基苯癸酰基)-4-甲基-4-氯-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI6)的制备
将4-甲基-4-氯-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V6)1.12g,无水K2CO3(10mmol)溶入25mL二氯甲烷,再将新制3,4-二亚甲氧基苯癸酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于0℃下缓慢滴加,按VI1制备过程处理,得白色固体,产率:84.5%。
元素分析(%):理论值C:67.26;N:2.80;Cl:7.09;H:6.85;测试值C:67.28;N:2.72;Cl:7.01;H:6.83
(6)2-(3’,4’-二亚甲氧基苯癸基)-4-甲基-4-氯-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VII6)的制备
将0.46g 2-(3’,4’-二甲氧基苯癸酰基)-4-氯-6,7-二亚甲氧基基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI6)的无水四氢呋喃(10mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.20g的无水四氢呋喃(20mL)溶液中,按I1制备过程处理,得白色固体,产率:48.2%。
元素分析(%):理论值C:69.19;N:2.88;Cl:7.29;H:7.47;测试值C:69.18;N:2.82;Cl:7.30;H:7.48
(7)2-(3’,4’-二羟基苯癸基)-4-甲基-4-氯-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VIII6)的制备
将2-(3’,4’-二亚甲氧基苯癸基)-4-甲基-4-氯-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.49g与五氯化磷1.24g混合均匀,搅拌回流3h,冷却至室温,旋蒸溶剂;加入90%丙酮水溶液5mL,在氮气保护下回流3h,再旋蒸溶剂,加10mL乙酸乙酯溶解,10mL×2水洗,干燥,旋干溶剂即得产品,产率:64.5%。
元素分析(%):理论值C:67.59;N:3.03;Cl:7.67;H:7.85;测试值C:67.60;N:3.01;Cl:7.63;H:7.85
(8)2-(3’,4’-二乙酰氧基苯癸基)-4-甲基-4-氯-6,7-二乙酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I6)的制备
将2-(3’,4’-二羟基苯癸基)-4-甲基-4-氯-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.40g、NaOH溶液(0.14g,30%)和5mL二氯甲烷混合,冰水浴冷却下滴加1.01g醋酸酐,滴加完毕后室温下继续搅拌反应3h,静置分层,30mL×3二氯甲烷萃取,30mL×3水洗,干燥,浓缩得产物,产率:55.7%。
元素分析(%):理论值C:64.80;N:2.22;Cl:5.63;H:7.04;测试值C:64.81;N:2.21;Cl:5.61;H:7.05
实施例11
2-(3’,4’-二(1-吡咯基)苯乙基)-4-异丙基-6-乙酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I7)的制备
(1)β-硝基苯乙烯(II7)的制备
将苯甲醛5.30g溶于10mL甲醇,加入硝基甲烷3.05g,按II制备过程处理得黄色晶体,产率:74.2%。
(2)3-(2-硝基-1-异丙基乙基)苯(III7)的制备
将β-硝基苯乙烯(II7)3.73g的无水四氢呋喃溶液30mL冷却至-20℃,再缓慢滴加异丙基溴化镁(125mmol)的无水四氢呋喃溶液30mL,搅拌10分钟后,加入5%的盐酸30mL,继续搅拌30min,30mL×3二氯甲烷萃取,30mL×2水洗,干燥,抽滤,旋干溶剂即得产品,产率:73.7%。
(3)2-异丙基-2-苯基乙胺(IV7)的制备
将3.86g 3-(2-硝基-1-异丙基乙基)苯(III7)的无水四氢呋喃溶液40mL滴加到3.92g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(80mL)中,按IV1制备过程处理,得橙黄色油状物,产品不经纯化直接投入下一步。
(4)4-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将1.63g 2-异丙基-2-苯基乙胺(IV7)、12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合,按V1制备过程处理,得产品,产率:61.8%。
(5)4-异丙基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V7)的制备
将0.88g 4-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉与15mL浓硫酸混合并冷却至0℃,缓慢滴入3mL硝酸(65%),滴加完毕后,在室温下搅拌30min,将反应物倾入2.5mL冰水中,用氨水中和多余的酸,即得产物,产率:62.9%。
(6)2-(3’,4’-二(1-吡咯基)苯乙酰基)-4-异丙基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI7)的制备
将4-异丙基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V7)1.10g,无水碳酸钾(5mmol)溶于10mL二氯甲烷,再将新制3,4-二(1-吡咯基)苯乙酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于0℃下缓慢滴加,按VI1制备过程处理,得产品,产率:66.1%。
元素分析(%):理论值C:70.56;N:11.76;H:7.61;测试值C:70.53;N:11.69;H:7.62
(7)2-(3’,4’-二(1-吡咯基)苯乙基)-4-异丙基-6-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将0.22g 2-(3’,4’-二(1-吡咯基)苯乙酰基)-4-异丙基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI7)的无水四氢呋喃(5mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.20g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中,按I1制备过程处理,得产品,产率:35.6%。
元素分析(%):理论值C:77.73;N:12.95;H:9.32;测试值C:77.74;N:12.93;H:9.32
(8)2-(3’,4’-二(1-吡咯基)苯乙基)-4-异丙基-6-乙酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I7)的制备
将2-(3’,4’-二(1-吡咯基)苯乙基)-4-异丙基-6-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.22g,无水碳酸钾(0.5mmol)溶于15mL二氯甲烷,再将新制乙酰氯(0.5mmol)的二氯甲烷溶液3mL于0℃下缓慢滴加,滴加完毕后室温下继续搅拌反应3h,静置分层,30mL×3二氯甲烷萃取,30mL×3水洗,干燥,浓缩得产物,得产品,产率:75.1%。
元素分析(%):理论值C:75.91;N:11.80;H:8.92;测试值C:75.90;N:11.82;H:8.91
实施例12
2-(5’-(3’,4’-二甲氧基苯基)戊基)-4-(1-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I8)的制备
(1)3,4-二亚甲氧基-β-硝基苯乙烯的制备
将3,4-二亚甲基氧基苯甲醛7.41g按III6制备方法处理得产品,产率:86.9%。
(2)3,4-二亚甲氧基-1-(2-硝基-1-咪唑基乙基)苯(III8)的制备
将咪唑3.40g,3,4-二亚甲氧基-β-硝基苯乙烯9.56g溶于200ml二氯甲烷,加入氢氧化钠4.01g,室温下反应3.5h,TCL跟踪反应完全后,加入80ml二氯甲烷,水洗,分液,干燥,得产品,产率:74.1%。
(3)2-(1-咪唑基)-2-(3,4-二亚甲氧基苯基)乙胺(IV8)的制备
将5.19g 1-(N,N-二甲基)氨基-4(2-硝基-1-咪唑基乙基)苯(III8)的无水四氢呋喃溶液40mL滴加到3.92g氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(80mL)中,按IV1制备过程处理,得橙黄色油状物,产率:69.3%。
(4)4-(1-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V8)的制备
将2.29g 2-(1-咪唑基)-2-(3,4-二亚甲氧基苯基)乙胺(IV8)、12mL甲酸、0.30g多聚甲醛混合,按V1制备过程处理,得产品,产率:65.3%。
(5)2-(5’-(3’,4’-二甲氧基苯基)戊酰基)-4-(1-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI8)的制备
将4-(1-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V8)1.09g,无水K2CO3溶入25mL二氯甲烷,再将新制3,4-二甲氧基苯戊酰氯(5mmol)的二氯甲烷溶液5mL于0℃下缓慢滴加,按VI1制备过程处理,得白色固体,产率:69.3%。
元素分析(%):理论值C:70.26;N:9.10;H:6.77;测试值C:70.98;N:8.89;H:6.75
(6)2-(5’-(3’,4’-二甲氧基苯基)戊基)-4-(1-咪唑基)-6,7-二亚甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I8)的制备
将0.20g 2-(5’-(3’,4’-二甲氧基苯基)戊酰基)-4-(1-咪唑基)-7-(N,N-二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI8)的无水四氢呋喃(5mL)溶液室温下缓慢滴加入氢化铝锂0.10g的无水四氢呋喃(10mL)溶液中,按I1制备过程处理,得白色固体,产率:57.0%。
元素分析(%):理论值C:72.46;N:9.39;H:7.43;测试值C:72.25;N:9.34;H:7.38
化合物的活性测定结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性采用Ellman比色法:根据乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱,生成胆碱及乙酸,胆碱与巯基显色剂反应生成黄色化合物,比色法检测胆碱数量,从而以水解产物胆碱的数量反映乙酰胆碱酯酶活力。AChE测定试剂盒采用南京建成生物技术有限公司的AChE试剂盒,AChE酶源采用山东京蓬生物药物有限公司从果蝇中提取的乙酰胆碱酯酶纯酶,加生理盐水稀释至活力为0.429U/mL,采用Lab Tech UV-2100紫外可见分光光度计测定光密度。
测定步骤:混全0.05mL酶液和0.05mL待测化合物溶液,于37℃下保温20分种;然后加入0.5mL Ellman显色剂5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)和0.5mL碘化硫代乙酰胆碱溶液,在37℃下反应6分钟;再在室温下用紫外分光光度计在412nm波长处测定其光密度,与不加待测化合物的空白管比较计算得出的降低百分率即为酶抑制率。选择化合物的六至七个浓度测定其酶抑制率,并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归,求得50%抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值,以氢溴酸加兰他敏为阳性对照。
本发明化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性结果如下表(以氢溴酸加兰他敏为阳性对照,单位:μM)。
化合物 | IC50(μM) |
加兰他敏 | 1.686±0.030 |
VI1 | 2.999±0.041 |
I1 | 0.473±0.067 |
VI2 | 2.489±0.041 |
I2 | 0.0075±0.026 |
VI3 | 1.738±0.050 |
I3 | 0.580±0.029 |
VI4 | 0.395±0.049 |
I4 | 0.326±0.016 |
Claims (12)
1、1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,其特征是,具有通式(I)的结构及其盐;
X为(CH2)n,n=1-15或X为CO(CH2)n-1,n=1-15;
R3为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2;
R4为烃氧基、酰氧基、卤素、烃氨基、烃基、-H、-CN或-NO2,
其中:烃氧基选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5,
酰氧基选自-OCOH、-OCOMe、-OCOEt,
R1、R2、R5、R6为各自独立的烃氧基、酰氧基、卤素、烃胺基、酰氨基、烃基、-H、-CN、-NO2或-COOH。
其中:烃氧基选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5,
酰氧基选自-OCOH、-OCOMe或-OCOEt,
酰氨基选自-NHCOH、-NHCOMe或-NHCOEt,
8.根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,其特征是具有下述结构的化合物VI3及其盐;
10、权利要求1-9任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂。
11、权利要求1-9任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐用于制备阿尔茨海默症的药物。
12.根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的制备方法,其特征是采用3,4位带R1和R2取代基的苯甲醛和R3CH2NO2硝基烷烃为原料,经过缩合,R4Na亲核加成、还原、多聚甲醛缩合、环合得到1,2,3,4-四氢异喹啉,再与酰氯酰化、还原后得到相应的化合物;
n为1-15;
R3为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2;
R4为烃氧基、酰氧基、卤素、烃氨基、烃基、-H、-CN或-NO2,
其中:烃氧基选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5,
酰氧基选自-OCOH、-OCOMe、-OCOEt,
R1、R2、R5、R6为各自独立的烃氧基、酰氧基、卤素、烃胺基、酰氨基、烃基、-H、-CN、-NO2或-COOH。
其中:烃氧基选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5,
酰氧基选自-OCOH、-OCOMe或-OCOEt,
酰氨基选自-NHCOH、-NHCOMe或-NHCOEt,
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