KR20010074949A - 바이러스성 감염 및 관련 질환의 치료 방법 또는 예방 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바이러스성 감염 및 이와 관련된 질환의 치료 방법 및 예방 방법을 제공하는 것에 관한 것이다.
Description
플라비비리대 과는 3개의 속(genus)과, 현재에는 특정한 속으로 분류되지 않은 수개의 바이러스로 이루어진다. 헤파시바이러스(hepacivirus) 속은 C 형 간염 바이러스(HCV)를 포함한다. GB 바이러스-A 및 GB 바이러스-A 형 제제와 같은 바이러스, GB 바이러스-B 및 GBV-C 또는 G 형 바이러스는, 현재 형식적으로 헤파시바이러스 속에 분류되지 않지만, HCV와 밀접한 관계가 있고, 플라비비리대 과의 비지정 구성원을 나타낸다. 또한, 플라비비리대내에는 소의 바이러스성 설사 바이러스(bovine viral diarrhea virus, BVDV), 변연 질환 바이러스(border disease virus) 및 전형적인 돼지 열병 바이러스(swine fever virus)를 포함하는 페스트바이러(pestivirus)스 속과, 뎅그열, 황열병, 일본 뇌염 및 진드기 뇌염 바이러스와 같은 바이러스를 갖는 플라비바이러스(flavivirus)속을 포함한다.
이들 과내의 바이러스는 인간과 동물에게 중대한 질병을 일으킨다. HCV는전세계적으로 인간 간염의 주요 원인이다. 세계 보건 기구의 추정에 따르면, 전 세계 인구 중 1억 7천만명이 현재 이 바이러스에 감염되었다고 한다. 대부분의 감염은 잠복기가 길고 환자의 약 60%가 만성 간질환으로 발전한다. 만성 HCV 감염은 간경화, 간세포성 암종 및 간부전으로 발전할 수 있다.
미국에서는 인터페론 및 리이바비린-인터페론 조합물을 HCV에 기인한 간염에 사용한다. 몇몇 환자에게 있어서, 이러한 치료는 혈청 효소 감응 향상과 연관이 있다. 그 나머지 환자들은 이 치료에 감응하지 않았다. 감응자들의 경우, 지속적 임상 향상은 단지 소수의 환자에게서만 관측되었고, 대다수의 환자들은 치료를 중단하였다. 따라서, 만성 C형 간염에 대한 치료 효과는 가변적이며, 그 치료율은 낮다. 또한, 이러한 치료는 종종 상당한 부작용을 수반한다.
가금류의 페스트바이러스 감염은 전세계적으로 상당한 경제적 손실을 초래한다. 페스트바이러스는 유산, 기형 발생, 호흡기 문제, 만성적 소모성 질환, 면역 체계 이상 및 2차 바이러스와 박테리아성 감염에 대한 소인을 포함하여 광범위한 임상적 증상들을 초래한다. 특정 BVDV주는 급성 불치병을 초래한다. BVDV는 또한 태아에게 잠복성 감염을 일으킬 수 있다. 이들 잠복성 감염(PI) 동물들은 태어나면 일평생을 통해 바이러스 혈증 상태여서 계속적인 보균 생물의 역할을 한다. PI 동물은 종종 치명적인 점막 질환으로 죽는다.
플라비바이러스는 남성의 중요 병원체이고, 또한 세계 도처에 만연한다. 인간 질환과 관련된 38개 이상의 플라비바이러스가 있으며, 뎅그열 바이러스, 황열병 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스를 포함한다. 플라비바이러스는 광범위한 급성 열병 및 뇌염 질환 및 출혈성 질환을 초래한다.
현재, 페스트바이러스 또는 플라비바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 항바이러스성 약품은 없다.
플라비비리대 과의 바이러스에 의한 감염 및 질환에 대한 새로운 치료법 및 예방법은 분명히 필요하다.
바이러스에 의한 감염 및 관련 질환의 진단, 통제, 예방 및 치료에 대한 접근법을 고려할 때, 이러한 접근법에 이용될 수 있는 바이러스 특이성 작용을 확인하는 것이 때로는 바람직하다. 특히, 바이러스-암호화된 폴리펩타이드의 효소 활성이 아주 유용하다. 이들 바이러스-특정 성분은 종종 바이러스 복제에 필수적이고, 항바이러스성 약품 발견 전략에 적당한 목표물이 될 수 있다.
많은 RNA 바이러스의 생활 주기에 중추 역할을 하는 하나의 그러한 목표물은 바이러스-암호화된 RNA 의존성 RNA 폴리메라아제(RdRp) 단백질이다. 플라비비리대 바이러스에 관해서, 이 단백질은 헤파시바이러스 및 페스트바이러스의 경우에는 NS5B라 하고, 플라비바이러스의 경우에는 NS5로 명명된다(이하, 총칭해서 NS5라 함). RdRp 단백질은 바이러스 레플리카아제 착체의 중요 성분으로서, 상기 바이러스는 그것의 RNA 게놈을 복제해서 자손 바이러스를 생산할 수 있게 한다. RNA 바이러스의 RdRp는 항바이러스성 약품 개발에 중요한 목표물이다.
발명의 개요
본 발명에 따르면, 바이러스성 감염 및 바이러스 감염된 살아 있는 숙주내 이러한 감염과 관련된 질환을, 치료 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의전구체, 및 이것의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 숙주에 투여함으로써 치료하는 방법을 제공한다:
상기 식 중, X는 S, O 또는 NRa로 이루어진 군 중에서 선택되는 부분을 나타내며, Ra는 수소 또는 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬이고,
R1은 비치환 또는 치환 헤테로시클릭 기, 비치환 또는 치환 비시클릭 고리 부분, 비치환 또는 치환 페닐(C6H5) 기, 비치환 또는 치환 비페닐(C6H5-C5H4) 기, 비치환 또는 치환 ω-페닐알케닐(C6H5(CH=CH)n) 기(여기서, n은 정수 1∼5 중 하나로서, 예를 들면 2-페닐에테닐임), 비치환 또는 치환 ω-페닐알키닐(C6H5(C≡C)p) 기(여기서, p는 정수 1∼5 중 하나임), 또는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소 원자수가 1∼5개인 비치환 또는 치환 알킬기로 이루어진 군 중에서 선택되는 라디칼을 나타내는데, 상기 헤테로시클릭 기는 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 트리아졸, 피리다진, 1,3-옥사티올란, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피롤, 테트라졸 및 트리아진으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 비시클릭 고리 부분은 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 벤족사졸,벤조피롤, 이소인돌, 벤즈피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2-벤조디아진, 1,3-벤조디아진, 1,2,3-벤조트리아졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 1,2,3-벤조트리아진 및 1,2,4-벤조트리아진으로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 헤테로시클릭 기와 비시클릭 고리 부분 치환기들은 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 니트로, 비치환 페닐기 또는 치환 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되고,
R2및 R3는 수소, 비치환 또는 치환 페닐기, 또는 -(CH2)qCOOH(q는 정수 1∼5 중 하나임)를 독립적으로 나타내는데, 상기 R2와 R3중 적어도 하나는 수소이고,
상기 페닐기 치환기, 비페닐기 치환기, ω-페닐알케닐기 치환기 및 ω-페닐알키닐기 치환기는 할로겐, 니트로, 카르복시, 히드록시, 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아실록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설폰아미도, 카르복사미도, 카르발콕시, 티오, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군 중에서 1개 이상이 선택되고, 상기 알킬기 치환기는 카르복시, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오 또는 알킬티오로 이루어진 군 중에서 1개 이상이 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, 헤테로시클릭 기, 비시클릭 고리 부분, 페닐기, 비페닐기 등의 치환기들은 또한 퍼할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬 및 헤테로시클릭 기일 수 있으며, 비시클릭 고리 부분은 또한 티오, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 상기 화합물들은 바이러스 감염 및 감염되기 쉬운 숙주내 이러한 감염과 관련된 질환을, 상기 숙주에 예방 유효량의 전술한 화합물 또는 이것의 전구체를 투여함으로써 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 바이러스성 감염 및 이와 관련된 질환, 특히 플라비비리대(Flaviviridae) 과(family)의 바이러스에 의해 초래된 바이러스성 감염 및 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 사용한 화합물은 여러 합성법들 중 하기에 도시된 일반 합성 반응식에 의해 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있는 특정 항바이러스 화합물의 제조법은 하기에 예시된다.
상기 일반 합성 반응식을 수행할 때, 적당한 알데히드와 바르비투르산 또는 2-티오바르비투르산을, 디메틸포름아미드(DMF)와 아세트산의 혼합물 중에 80℃에서 또는 DMF와 염산 중에 실온에서 반응시킨다. 대안적으로, 반응 매질로서 피페리딘의 에탄올 용액을 사용하여 상기 반응을 수행할 수 있다. 알데히드 출발 물질, 또는 예컨대 화학 환원 반응에 의해 알데히드로 전환될 수 있는 산은 다양한 구입처(예, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma)를 통해 구입 가능하다.
본 발명을 실행하는 데 유용한 다른 화합물들도 상기 반응식의 출발 물질(들)을 적당히 대체하여 유사하게 제조될 수 있다.
시험관내 연구는 항바이러스성 제제로서 본 명세서에 기술된 화합물의 유용성을 설명하였다. 항바이러스 활성은 RNA 합성에 대한 효소학적 검사법으로 바이러스성 RdRp에 대한 상기 화합물들의 억제 활성에 의해 측정되었다.
상기 화학식 1의 모든 가능한 이성질체들은 본 발명의 범주내에 있다. 이러한 이성질체의 대표적 예들은 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체가 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 명세서에 사용한 용어 "알킬"이란 길이상 탄소 원자수가 1개 내지 5개인 지방족 탄화 수소 라디칼을 말한다. 유사하게, 용어 "알킬", 또는 알콕시, 알킬아미노 등과 같은 치환기를 명명하는 조합 형태로 사용되는 이것의 변형체도 길이상 탄소 원자수가 1개 내지 5개인 지방족 탄화 수소 라디칼을 말한다.
본 명세서에 사용한 용어 "카르복사미도"란 식 -C(=O)-NR"R"'의 라디칼 또는 치환기로서, R"와 R"'는 수소 또는 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용한 용어 "설폰아미도"란 식 -SO2NR"R"' -NR"-SO2R"'의 라디칼 또는 치환기로서, R"와 R"'는 앞에서 정의하였다.
하기 화학식 2의 화합물(이성질체 형태를 포함함), 이것의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 실시에 특히 유용하다:
상기 식 중, Y와 Z는 수소, 할로겐, 니트로, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아실록시, 시아노, 설폰아미도, 카르복사미도, 카르발콕시, 티오, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노일 수 있고, W는 -O-, -S- 또는 -N(Rb)-일 수 있는데, 여기서 Rb는 수소 또는 탄소 원자수가 1-5개인 알킬이고, X는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물들, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 항바이러스성 활성을 나타낸다. 본 발명의 방법은 플라비비리대 과의 바이러스에 대해 특히 효과적이며, 감염 및 살아 있는 숙주내 이들 바이러스와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다.
또한, 전술한 화합물 또는 이것의 전구체(예, 프로드러그) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 보충 활성제(인터페론, 리이바비린, 프로테아제 억제제, 면역글로불린, 면역조절물질, 헤파토프로텍탄트, 소염제, 항생제, 항바이러스제, 항감염제 등을 포함하나 이것으로 제한하는 것은 아님)와 혼용해서 사용하면 살아 있는 숙주내 바이러스 감염 및 질환을 치료 및 예방하는 데 유용하다.
본 명세서에 기술한 화합물들은 또한 세포 배양, 조직 배양, 기관 배양 및 기타 시험관내 적용 분야에서 바이러스 감염을 예방 또는 소멸시키는 데 유용하다. 예를 들면, 세포 또는 조직 배양 성장 배지내 보충물로서, 그리고 세포 또는 조직 배양 성분으로서 본 발명 화합물을 혼입하면 바이러스로 미리 감염되지 않은 배양물의 바이러스 감염 또는 오염을 막을 것이다. 또한, 전술한 화합물을 사용하여적당한 치료 기간 후에 당업자가 결정한 바와 같은 많은 치료 조건하에서 바이러스로 감염 또는 오염된 배양물 또는 다른 생물학적 물질(예, 혈액)에서 바이러스를 제거할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물 중 몇가지(예, 염기성 치환기를 포함하는 화합물)는 다양한 무기산 및 유기산과 유용한 염을 형성할 수 있으며, 이들 산은 염산 또는 아세트산을 포함하나 이것으로 한정하는 것은 아니다. 그리고, 산성 작용기를 갖는 화합물들은 무기 염기 또는 유기 염기와 염을 형성할 수 있으며, 이들 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 피페리딘, 수산화암모늄, 트리에틸아민 등을 포함하나 이것으로 한정하는 것은 아니다.
화학식 1 및 화학식 2의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염은 당기술 분야의 당업자에게 친숙한 방법에 따라 제조된다.
본 발명의 방법에 사용한 항바이러스성 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 매질 또는 보조제와 함께, 1종 이상의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물들을 활성 성분으로서, 그리고 임의로 1종 이상의 보충 활성제를 포함한다.
상기 조성물은 투여를 위한 여러 형태(예, 정제, 캐플릿, 환약, 또는 당의정을 포함함)로 제조될 수 있거나, 적당한 용기(예, 캡슐)에 채워질 수 있거나, 또는 현탁 용액의 경우에는 병에 채워질 수 있다. 본 명세서에서 사용한 "약학적으로 허용 가능한 담체 매질"로는 목적하는 특정 복용 형태에 적합하게 임의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 운반체, 분산제 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 티크너 또는 에멀션화제, 방부제, 고체 바인더, 윤활제 등을 들 수 있다. 다음 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 15판, E.W. Martin(Mack 출판사, 미국 펜실베니아주 이스톤 소재, 1975)은 약학 조성물을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체들과 이들의 제조법에 대한 공지의 기술을 개시하고 있다. 임의의 종래 담체 매질이 본 발명을 실행하는 데 사용되는 항바이러스성 화합물과 양립하지 못하는 경우(예, 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 내거나, 또는 그렇지 않으면 상기 약학 조성물의 임의의 기타 성분과 유해한 방식으로 작용하는 경우)를 제외하고는, 담체 매질의 사용은 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물에서, 활성제는 조성물의 총 중량(담체 매질 및/또는 보충 활성제(들)가 존재하는 경우, 이들을 포함함)에 대해 0.5 중량% 이상 내지 90 중량% 이하의 분량으로 존재할 수 있다. 활성제의 비율은 조성물에 대해 2 중량% 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.
장 투여 또는 비경구성 투여에 적당한 약학적 유기 또는 무기 고체 또는 액체 담체 매질을 사용하여 상기 조성물을 조제한다. 젤라틴, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 식물성 및 동물성 지방, 식물성유 및 동물성유, 검, 폴리알킬렌 글리콜, 또는 약제용 기타 공지 담체 또는 부형제가 모두 담체 매질 또는 부형제로서 적당할 수 있다.
바이러스의 전염성을 약화시키는 데 효과적인 임의 투여 분량과 임의 투여 경로를 사용하여 전술한 화합물을 투여할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용한 "바이러스 전염성을 약화시키는 데 효과적인 분량"이란 표현은 목적하는 바이러스 감염을 치료하기에는 충분하나 독성은 갖지 않을 정도 분량의 항바이러스제를 말한다. 정확한 요구량은 피험자에 따라 다르며, 각 피험자의 종, 나이 및 일반적 상태, 감염의 심각성, 특정 항바이러스제 및 이것의 투여 방법 등에 따라 좌우된다.
상기 항바이러스 화합물은 투여를 용이하게 하고 복용량을 균일하게 하는 복용 단위 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용되는 "복용 단위 형태"란 각 환자를 치료하기에 적당한 항바이러스제의 물리적 개별 단위를 말한다. 각 복용량은 목적하는 치료 효과를 내도록 계산된 활성 물질의 양을 그 자체로 또는 선택한 약학 담체 매질과 혼용한 형태로 포함한다. 전형적으로, 항바이러스 화합물은 조성물의 중량에 대해 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 항바이러스제를 포함하는 복용 단위로 투여될 것이며, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 범위가 바람직하다.
본 명세서에 기술된 항바이러스 화합물은 그 자체로, 또는 활성제가 유도될 수 있는 전구체의 형태(예, 프로드러그)로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 명세서에 기술된 화합물의 유도체로서, 이것의 약리학적 작용은 생체내에서 화학적 과정 또는 대사 과정에 의해 활성 화합물로 전환의 결과로 생긴다. 프로드러그는 카르복실기 또는 히드록실기를 갖는 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물들의 에스테르를 포함하나 이것으로 한정하는 것은 아니다. 그러한 에스테르는 간단한 또는 작용기화된 지방족 알콜 또는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 프로드러그는 의약 화학 및 약학 제형학 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
항바이러스 화합물은 경구, 직장, 비경구(예, 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사 등에 의함), 조내(槽內), 질내, 복강내, 국소적으로(예, 분말, 연고, 점적약 등에 의함) 또는 흡입(예, 에어로졸 등에 의함)으로 투여될 수 있는데, 이들은치료될 감염의 성질 및 심각성에 따라 좌우된다. 투여 경로에 따라 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 피험자의 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 120 mg의 1일 복용량, 바람직하게는 피험자의 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 30 mg의 1일 복용량으로 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
일례로, 경구 투여에 적당한 용량은 하루에 체중 1 kg 당 약 30 mg인 반면, 정맥내 투여에 전형적 용량은 하루에 체중 1 kg 당 약 10 mg이다.
이들 항바이러스 화합물을 전형적으로 하루에 1회 내지 4회 투여하여 전술한 1일 복용량을 제공할 것이다. 그러나, 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물의 투여에 정확한 섭생은 반드시 치료할 개별 숙주의 필요량, 치료의 투여 형태 및 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 본 명세서에서 사용한 용어 "숙주"란 인간 및 동물 모두를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물들에 의해 생성된 바이러스성 RNA 합성에 대한 억제 효과를 고려하면, 이들 화합물들은 바이러스 감염의 요법 치료 및 바이러스 감염 예방에 유용할 것이다. 상기 복용량은 바이러스 감염의 치료이든 또는 예방이든 간에 본질적으로 동일할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 더 상세히 기술하기 위해 제공된다. 이들 실시예들은 현재 본 발명을 수행하도록 의도된 바람직한 방법을 설명하는 것으로서, 본 발명을 예시하지만 이것으로 한정하는 것은 아니다.
하기 실시예들은 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 화학 합성법을 기술한다.
실시예 1
5-(2,4-디히드록시페닐메틸렌)-2-티옥소디히드로피리미딘-4,6-디온
4,6-디히드록시-2-머캅토피리미딘 0.144 g(1 mmol), 아세트산 2 ml 및 DMF 2 ml의 용액에 2,4-디히드록시벤즈알데히드(1 mmol)의 DMF 2 ml 용액을 첨가하였다. 상기 현탁 용액을 질소하에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하자 마자, 반응물을 물에 붓고 여과로 침전물을 수거하였다. 미정제 생성물을 물로 세척하고, 상기 고체를 메탄올에서 1분 동안 끓였다. 여과를 통해 생성물 2.6 mg을 얻었다.
실시예 2
5-(5-(2-트리플루오로메틸페닐)퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소디히드로피리미딘-4,6-디온
5-(2-트리플루오로메틸페닐)푸르푸랄 0.242 g(1 mmol), 4,6-디히드록시-2-머캅토피리미딘 0.144 g(1 mmol) 및 에탄올 6 ml 내 피페리딘 1 방울의 현탁 용액을 80℃에서 가열하면서 4시간 동안 교반하였다. 냉각하자 마자, 오렌지색 현탁 용액을 물 50 ml에 붓고 10분 동안 초음파 처리를 하였다. 오렌지색 용매를 여과한 후 건조시켜 오렌지색 분말 형태로 생성물 0.204 g을 얻었다.
실시예 3
5-(5-브로모티오펜-2-일메틸렌)-2-티옥소디히드록시피리미딘-4,6-디온
실시예 1과 동일한 절차로, 4,6-디히드록시-2-머캅토피리미딘 0.144 g(1mmol), 5-브로모티오펜카르복스알데히드 0.207 g(1 mmol), 빙초산 2 ml 및 DMF 4 ml의 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하자 마자, 반응물을 물에 붓고 여과로 침전물을 수거하였다. 미정제 생성물을 물로 세척하고 상기 고체를 메탄올에서 1분 동안 끓였다. 여과하여 오렌지색 고체 형태로 생성물 92 mg을 얻었다.
실시예 4
5-(5-(5-[3,4-디클로로페닐]퓨란-2-일-메틸렌)피리미딘-2,4,6-트리온
(a) 아르곤하에 -78℃에서 5-브로모-2-퓨란카르복스알데히드 디메틸아세탈 6.03 g(0.0273 mole)와 무수 THF 75 mg의 용액에 25 M n-부틸리튬 12 ml(1.1 eq)을 첨가하였다. 10분 후, 상기 황색 용액을 염화 트리부틸틴 8.88 g(1 eq)으로 냉각시킨 후, 서서히 실온으로 가온시켰다. 물로 상기 용액을 추출한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거한 후, 5-트리부틸틴-2-퓨란카복살데히드 디메틸아세탈 11.3 g을 적색 오일 형태로 얻었다.
(b) 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 2.38 g(10.5 mmole), 상기 단계 a)의 생성물 5.0 g(11.6 mmole) 및 무수 테트라히드로퓨란 25 ml의 용액에 염화 팔라듐(II) 디(트리페닐포스핀) 356 mg을 첨가하고, 아르곤하에서 환류시켰다. 용액이 점차 흑갈색으로 변한 후, 12시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 상기 용액을 에테르로 희석하여 물로 2회 추출하였다. 수층을 에테르로 추출하여 수거한 유기층을 건조시키고 차콜로 탈색시켰다. 용매를 제거한 후 잔류물을 에틸아세테이트에 녹여서 실리카겔 칼럼을 통과시켰다. 상기 용액을 농축 건조시켜서 잔류물을 95% 헥산과 5% 에틸아세테이트 혼합 용액에 녹이고, 실리카겔 HPLC 칼럼을 통과시켰다. 분류물을 수거하고, tlc로 정제한 분류물을 수거하여 에틸아세테이트/헥산 혼합 용매에서 재결정화시켜 5-(3,4-디클로로페닐)퓨란-2-일-카르복스알데히드 245 mg을 얻었다.
(c) 상기 단계 b)에서 제조한 퓨란 카르복스알데히드 100 mg(0.415 mole), 바르비투르산 56 mg(0.436 mmole) 및 에탄올 10 ml의 혼합물에 피페리딘 2방울을 첨가하여 환류시켰다. 오렌지색 고체가 형성되기 시작하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에 5분 동안 둔 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물에 붓고 고체를 수거하여 물과 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 건조시킨 후, 표제 화합물 330 mg을 얻었다.
실시예 5
바이러스성 RNA 복제의 억제
바이러스성 폴리메라아제 및 관련 단백질의 억제제 발견은 많은 화학 화합물 또는 이들의 혼합물들의 평가를 요구한다. 따라서, 다량의 스크리닝이 가능한 폴리메라아제 활성에 대한 평가, 즉 다처리량 분석이 바람직하다. 많은 시료들을 효과적으로 스크리닝 하는 당업자에게 공지된 분석 방법들은 다양하다. 참조[Cole, JL,Meth Enzymology, 275: 310∼328(1996)]. 이들 분석법 중 하나가 바이러스성 RdRp 활성의 경우에 적합할 수 있다.
플라비비리대 바이러스의 경우에 바이러스성 RdRp 활성을 측정하는 한가지 방법은 시험관내 RdRp 분석에 정제된 재조합 NS5 단백질을 사용하는 것이다. 예를들면, 다음 문헌[Behrens 등,EMBO J., 15: 12∼22(1996) 및 Lohmann 등,J. Virol., 71, 8416∼8428(1997)]은 HCV NS5B RdRp의 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현, 정제 및 효소 활성을 기술하고 있다. HCV NS5B RdRp 단백질의 세균 발현, 정제 및 효소 활성은 PCT/US96/15571 [WO97/12033] 및 문헌[Yuan 등,Biochem Biophys Res Comm, 232: 231∼235, (1997)]에 기술되어 있다. 또 다른 예에서, 본 출원인 소유의 콜레트(Collett)의 PCT/US99/07404는 기능성 HCV NS5B 서열을 포함하는 조성물과, 이들을 헤파시바이러스 감염 치료에 유용한 화합물을 확인하는 데 사용하는 것을 개시한다. HCV RdRp에 대한 상기 예들로, 세균 발현성 뎅그 플라비바이러스 NS5 단백질은 정제되어 RdRp 활성을 나타내는 것[Tan 등,Virology, 216, 317∼325(1996)]을 보여 주었다. 이것은 페스트바이러스 BVDV의 NS5B 단백질이 재조합 바쿨로바이러스 감염 세포로부터 정제되는 것과 같다[Zhong 등,J. Virol., 72: 9365∼9369, (1998)].
일례로, 후보인 항바이러스 화합물의 억제 활성은 시험관내 RdRp 분석법에서 콜레트의 PCT/US99/07404에 의해 본질적으로 제조된 NS5 단백질을 사용함으로써 측정될 수 있다. 정제된 NS5 단백질은 표준 RdRp 반응 혼합물 중에서 항온 처리된다. 그러한 반응 혼합물은 일반적으로 완충 용액, 염, 양이온, 환원제 등뿐만 아니라 뉴클레오시드 트리포스페이트와 RNA 주형 프라이머로 이루어진다. 그러한 반응 혼합물의 개별 성분들내 변화는 개별 NS5 단백질들의 특정 반응 선호성을 조절하는데 요구될 수 있다. 이와 같은 변화는 당업자에게는 공지되어 있다. 실시예 1∼4 및 표 1 및 표2에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 1의 범주내에 있는 대표적화합물들은 이 평가법을 사용하여 항바이러스 활성에 대해 평가되었다. 테스트된 화합물에 의한 억제 활성은 IC50수치로 나타낸다. IC50수치는 RdRp 활성의 50%가 억제되는 화합물의 농도를 나타낸다. 테스트된 화합물들에 대한 플라비비리대 과의 1종 이상의 바이러스에서 RdRp 활성의 억제에 대한 평가 결과는 IC50수치의 범위가 0.1 μM 내지 약 30 μM임을 나타낸다.
HCV RdRp 활성을 50% 억제하는 데 필요한 테스트 화합물의 저농도는 본 발명의 방법이 플라비비리대 복제와 관련된 바이러스성 RdRp 효소에 의해 RNA 합성을 억제하는 데 효과적임을 나타낸다.
바람직한 특정 실시 형태에 관해 본 발명을 기술하고 예시하였지만, 다른 실시예들도 당기술 분야의 당업자에게는 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 기술하고 예시한 특정 실시 형태로 한정하지 않고, 본 발명의 취지에 벗어나지 않는 한 수정 또는 변형이 가능하며, 본 발명의 범위는 이하 청구의 범위에 준하여 판돤된다.
Claims (14)
- 플라비비리대 과의 1종 이상의 바이러스에 의한 감염 및 상기 감염된 살아 있는 숙주의 상기 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법에 있어서, 치료 유효량의 하기 화학식 1의 화합물, 이것의 전구체, 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 감염 및 관련 질환의 치료 방법:화학식 1상기 식 중, X는 S, O 또는 N(Ra)로 이루어진 군 중에서 선택되는 부분을 나타내며, Ra는 수소 또는 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬이고,R1은 비치환 또는 치환 헤테로시클릭 기, 비치환 또는 치환 비시클릭 고리 부분, 비치환 또는 치환 페닐(C6H5) 기, 비치환 또는 치환 비페닐(C6H5-C5H4) 기, 비치환 또는 치환 ω-페닐알케닐(C6H5(CH=CH)n) 기(여기서, n은 1∼5의 정수임), 비치환 또는 치환 ω-페닐알키닐(C6H5(C≡C)p) 기(여기서, p는 1∼5의 정수임), 또는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소 원자수가 1∼5개인 비치환 또는 치환 알킬기로 이루어진 군 중에서 선택되는 라디칼을 나타내는데, 상기 헤테로시클릭 기는 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 트리아졸, 피리다진, 1,3-옥사티올란, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피롤, 테트라졸 및 트리아진으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 비시클릭 고리 부분은 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조피롤, 이소인돌, 벤즈피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2-벤조디아진, 1,3-벤조디아진, 1,2,3-벤조트리아졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 1,2,3-벤조트리아진 및 1,2,4-벤조트리아진으로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 헤테로시클릭 기와 비시클릭 고리 부분 치환기들은 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 니트로, 퍼할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 티오, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 비치환 페닐기 또는 치환 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되고,R2및 R3는 수소, 비치환 또는 치환 페닐기, 또는 -(CH2)qCOOH(q는 1∼5의 정수임)를 독립적으로 나타내는데, 상기 R2와 R3중 적어도 하나는 수소이고,페닐기 치환기, 비페닐기 치환기, ω-페닐알케닐기 치환기 및 ω-페닐알키닐기 치환기는 할로겐, 니트로, 카르복시, 히드록시, 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬, 퍼할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 알콕시, 아실록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설폰아미도, 카르복사미도, 카르발콕시, 티오, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군 중에서 1개 이상이 선택되고, 알킬기 치환기는 카르복시, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오 또는 알킬티오로 이루어진 군 중에서 1개 이상이 선택된다.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하루에 환자 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 120 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 복용 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 단위 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 담체 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물의 전구체는 프로드러그 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이것의 전구체는 인터페론, 리이바비린, 프로테아제 억제제, 면역글로불린, 면역조절물질, 헤파토프로텍탄트, 소염제, 항생제, 항바이러스제 또는 항감염제로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 보충 활성제와 함께 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물 또는 이것의 전구체 및 1종 이상의 상기 보충 활성제는 동시 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여 경로는 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복강내, 국소 또는 흡입으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 플라비비리대 과의 1종 이상의 바이러스에 의한 감염 및 상기 감염 되기 쉬운 살아 있는 숙주의 상기 감염과 관련된 질환을 예방하는 방법에 있어서, 예방 유효량의 하기 화학식 1의 화합물, 이것의 전구체, 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 감염 및 관련 질환의 예방 방법:화학식 1상기 식 중, X는 S, O 또는 N(Ra)로 이루어진 군 중에서 선택되는 부분을 나타내며, Ra는 수소 또는 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬이고,R1은 비치환 또는 치환 헤테로시클릭 기, 비치환 또는 치환 비시클릭 고리 부분, 비치환 또는 치환 페닐(C6H5) 기, 비치환 또는 치환 비페닐(C6H5-C5H4) 기, 비치환 또는 치환 ω-페닐알케닐(C6H5(CH=CH)n) 기(여기서, n은 1∼5의 정수임), 비치환 또는 치환 ω-페닐알키닐(C6H5(C≡C)p) 기(여기서, p는 1∼5의 정수임), 또는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소 원자수가 1∼5개인 비치환 또는 치환 알킬기로 이루어진 군 중에서 선택되는 라디칼을 나타내는데, 상기 헤테로시클릭 기는 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 트리아졸, 피리다진, 1,3-옥사티올란, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피롤, 테트라졸 및 트리아진으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 비시클릭 고리 부분은 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조피롤, 이소인돌, 벤즈피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2-벤조디아진, 1,3-벤조디아진, 1,2,3-벤조트리아졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 1,2,3-벤조트리아진 및 1,2,4-벤조트리아진으로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 헤테로시클릭 기와 비시클릭 고리 부분 치환기들은 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 니트로, 퍼할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 티오, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 비치환 페닐기 또는 치환 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되고,R2및 R3는 수소, 비치환 또는 치환 페닐기, 또는 -(CH2)qCOOH(q는 1∼5의 정수임)를 독립적으로 나타내는데, 상기 R2와 R3중 적어도 하나는 수소이고,페닐기 치환기, 비페닐기 치환기, ω-페닐알케닐기 치환기 및 ω-페닐알키닐기 치환기는 할로겐, 니트로, 카르복시, 히드록시, 탄소 원자수가 1∼5개인 알킬, 퍼할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 알콕시, 아실록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설폰아미노, 카르복사미도, 카르발콕시, 티오, 알킬티오,알킬설피닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군 중에서 1개 이상이 선택되고, 알킬기 치환기는 카르복시, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오 또는 알킬티오로 이루어진 군 중에서 1개 이상이 선택된다.
- 제8항에 있어서, 상기 화합물은 하루에 환자 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 120 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 복용 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 단위 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 담체 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 화합물의 전구체는 프로드러그 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 화합물 또는 이것의 전구체는 인터페론, 리이바비린, 프로테아제 억제제, 면역글로불린, 면역조절물질, 헤파토프로텍탄트, 소염제, 항생제, 항바이러스제 또는 항감염제로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 보충 활성제와 함께 투여하는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 화합물 또는 이것의 전구체 및 1종 이상의 보충 활성제는 동시 투여하는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 투여 경로는 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복강내, 국소 또는 흡입으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 예방 방법.
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