ES2347681T3 - Agentes para tratar el herpes genital despues de su aparicion. - Google Patents

Abstract

- Un medicamento para ser utilizado en el tratamiento del herpes genital después del desarrollo de las lesiones, que comprende un compuesto N-{2-[(fenil 4sustituido)amino]-2-oxoetil}-tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la fórmula general (I) siguiente como ingrediente activo (los símbolos de la fórmula tienen los significados siguientes: 10 Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo, A: un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede además tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo).

Description

Campo Técnico

Esta invención se refiere a un nuevo medicamento para el herpes genital. Antecedentes

El herpes genital es una infección sexual que se desarrolla por la infección con el virus del herpes simple principalmente de tipo 2 (VHS-2) o parcialmente con el virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1) y se considera que existe un gran número de pacientes principalmente en Europa y América. El herpes genital desarrolla un estado mórbido que se caracteriza por un dolor severo después de la infección con el VHS, junto con la formación de ampollas, erosiones, úlceras y lesiones similares acompañadas por la multiplicación del VHS en la periferia de los genitales, por lo que se considera una de las enfermedades en las cuales los pacientes sienten físicamente y mentalmente un gran dolor. Actualmente, se utilizan como sus agentes terapéuticos medicamentos basados en ácidos nucleicos tales como aciclovir (ACV) y sus profármacos valaciclovir (VCV), famciclovir (FCV), etcétera. Sin embargo, se sabe en general que cuando la administración de estos medicamentos comienza después del desarrollo de las lesiones, sus efectos son tan débiles que raramente pueden esperarse efectos terapéuticos. Además, teniendo en cuenta la dosis clínica de estos medicamentos anti-herpes basados en ácidos nucleicos, la situación actual es que se administra una dosis elevada que varía desde varios cientos de mg a varios g por día. Por otra parte, estos agentes basados en ácidos nucleicos se incorporan al ADN genómico del huésped por la acción de la ADN polimerasa del huésped, por lo que no pueden disiparse los tumores relacionados con su mutagenicidad. La demanda se ha dirigido hacia el desarrollo de un nuevo medicamento para el herpes genital, que arruina considerablemente la calidad de vida de los pacientes, del que se espera un efecto incluso después del desarrollo de las lesiones.

Los presentes inventores encontraron previa

5 mente un compuesto amida sustituida con un grupo tiazolilfenilcarbamoilmetilo y con una actividad anti-virus herpes favorable, como el representando por la fórmula siguiente en la cual el átomo de nitrógeno del grupo amida está sustituido directamente con un grupo arilo

10 aromático o un grupo heteroarilo como anillo A, o la sal del mismo. Así, los inventores registraron solicitudes de patente (Referencia de Patente 1 y Referencia de Patente 2). Sin embargo, no existe ninguna descripción acerca de la actividad sobre el herpes genital después de su apari

15 ción.

imagen1

(En la fórmula, R1 y R2 representan -H, -alquilo inferior, -NRaRb o similar; A representa -arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), -heteroarilo que puede tener un(os) sustituyente(s) o similares; X representa CO o

20 SO2; R3 representa -arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), -heteroanillo que puede tener un(os) sustituyente(s) o similares; para detalles ver la Publicación). Además, un compuesto representado por la fórmula siguiente está descrito en una solicitud del pre

25 sente solicitante y similares (Referencia de Patente 3) que fue publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud. Sin embargo, en la misma no se describe nada acerca de la actividad de dicho compuesto sobre el herpes genital después de la aparición.

imagen1

(En la fórmula, Z representa 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4oxazolilo o similar, A representa un grupo arilo o similar que puede tener un(os) sustituyente(s), X representa CO o SO2, y R3 representa un heteroanillo o similar que puede tener un(os) sustituyente(s). Para detalles ver la gaceta oficial).

Referencia de Patente 1: Publicación Internacional Nº

02/38554

Referencia de Patente 2: Publicación Internacional Nº

03/95435

Referencia de Patente 3: Publicación Internacional Nº

05/014559, Crute, J.J. y col.: "Herpes simplex virus

helicase-primase inhibitors are active in animal mo

dels of human disease, "Nature Medicine", vol. 8, nº

4, 1 de Abril de 2002 (01-04-2002), p. 386-391. Descripción de la Invención Problemas que debe Solucionar la Invención

Hasta el día de hoy, un gran interés ha sido dirigido hacia la creación de un medicamento para el herpes genital después del desarrollo de las lesiones, medicamento que no esté basado en un ácido nucleico, que tenga una elevada seguridad con una dosis baja y que sea adecuado para administración oral. Medios para Resolver los Problemas

Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios sobre compuestos con actividad anti-virus herpes y, como resultado, encontraron inesperadamente que nuevos derivados tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, que se caracterizan porque se ha introducido como anillo Z 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo en lugar del anillo de tiazol convencional sustituido con amino, según

se muestra en la fórmula general (I) siguiente, tienen una excelente actividad anti-virus herpes. Al encontrar además que estos compuestos presentan un excelente efecto terapéutico en un modelo de herpes genital después del 5 desarrollo de las lesiones, se ha concluido la invención.

Esto es, la invención se refiere a un agente para tratar el herpes genital después de su aparición, que comprende un nuevo compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxa

10 mina representado por la fórmula general (I) como ingrediente activo.

imagen1

(Los símbolos de la fórmula tienen los significados siguientes

Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo,

15 A: un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo. Lo mismo aplicará en la presente posteriormente).

20 En particular, los compuestos siguientes son deseables como compuestos representados por la fórmula general (I), que son el ingrediente activo del medicamento de la invención.

(1) Un compuesto en el que Z es un grupo 1,2,4-oxa25 diazol-3-ilo.

(2)

Un compuesto en el que Z es un grupo 4-oxazolilo.

(3)

Un compuesto en el que A es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del

30 grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno.

(4)

Un compuesto en el que A es un grupo 5-indanilo.

(5)

Un compuesto seleccionado del grupo que consta de 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(2{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-2,4-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-N-(2{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoe

til)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,3-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2Htiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2Htiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2Htiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-N-(2{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(2{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, y 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-2,4-dimetilfenil)-N-(2{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida. Además, la invención se refiere también a la utilización de la N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representada por la fórmula general (I) anteriormente mencionada, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del herpes genital después del desarrollo de las lesiones.

Efecto de la Invención

Debido a que el Compuesto (I) como ingrediente activo de la presente invención tiene una excelente actividad anti-virus herpes y ejerce un excelente efecto terapéutico sobre el herpes genital después del desarrollo de las lesiones, el medicamento de la presente invención es útil para el tratamiento del herpes genital después del desarrollo de las lesiones asociadas con la infección. Modo Mejor de Llevar a Cabo la Invención

Se describe a continuación el ingrediente activo de la invención, un compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida de fórmula general (I).

En la invención, los átomos de F, Cl, Br e I pueden ser ejemplificados como un "átomo de halógeno".

El compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida de la invención representado por la fórmula general

(I) incluye también sus hidratos, varios solvatos y sustancias polimórficas.

Lo que sigue a continuación describe métodos de producción típicos del Compuesto (I) que es el ingrediente activo de la invención. A este respecto, los métodos de producción no están limitados a los ejemplos siguientes.

En los métodos de producción siguientes, es algunas veces eficaz, desde el punto de vista de la técnica de producción, sustituir un cierto grupo funcional, dependiendo del tipo, con un grupo protector apropiado, concretamente con un grupo fácilmente convertible en el grupo funcional, en la etapa de materia prima o de producto intermedio. Posteriormente, el grupo protector puede ser eliminado, si es necesario, para obtener el compuesto deseado. Ejemplos de tal grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, etcétera. Grupos protectores de los mismos son aquellos descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición (T.W. Green y P.G.M.

5 Wuts, eds., John Willy & Sons, Inc.). Éstos puede ser utilizados apropiadamente dependiendo de las condiciones de reacción. Para la introducción y la eliminación de tales grupos protectores, pueden aplicarse adecuadamente los métodos descritos en la referencia.

10 Primer Método de Producción

imagen1

El Compuesto (I) puede ser producido fácilmente sometiendo al Compuesto Ácido Carboxílico (III) y al Derivado Anilina (II) a una reacción de amidación.

La reacción de amidación puede ser llevada a

15 cabo mediante métodos generales. Por ejemplo, puede ser aplicable el método descrito en "Courses in Experimental Chemistry" editado por la Chemical Society de Japón, cuarta edición (Maruzen), Vol. 22, pp. 137-173. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo convirtiendo el

20 Compuesto Ácido Carboxílico (III) en un derivado reactivo tal como un haluro de ácido (cloruro de ácido, etc.) o un anhídrido ácido y haciendo reaccionar posteriormente el derivado reactivo resultante con el Derivado Anilina (II). En el caso de utilizar un derivado reactivo del

25 ácido carboxílico, se añade preferiblemente una base [una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, etc., o una base orgánica tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina, piridina, etc.]. Además, la reacción de amidación puede ser llevada a cabo haciendo

30 reaccionar el ácido carboxílico en presencia de un agente de condensación [1-etil-3-(3-dimetilaminopro

pil)carbodiimida (WSC), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), etc.]. En este caso, pueden añadirse aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), etc. La temperatura de reacción puede ser seleccionada apropiadamente 5 dependiendo del compuesto materia prima utilizado. El solvente utilizable incluye solventes inertes para la reacción, por ejemplo solventes de la serie de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, etc.; solventes de la serie éter tales como tetrahidrofurano (THF), 10 1,4-dioxano, etc.; solventes de la serie de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.; solventes de la serie amida tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, etc.; solventes básicos tales como piridina, etc.; etcétera. El solvente es se

15 leccionado apropiadamente dependiendo del tipo de compuesto materia prima y similares, y puede ser utilizado solo o como una mezcla de dos o más de los mismos.

Los compuestos materia prima anteriormente mencionados pueden ser producidos fácilmente utilizando 20 reacciones conocidas, por ejemplo las descritas en "Courses in Experimental Chemistry" editado por la Chemical Society de Japón (Maruzen), en el panfleto de la Publicación Internacional WO 02/38554, y similares. A continuación se describen métodos típicos de producción de los

25 mismos.

imagen2

(En la fórmula, Hal significa halógeno, R significa un grupo capaz de formar un residuo éster, tal como un alquilo inferior, un aralquilo, etc.).

En el esquema de reacción anterior, la amidación puede ser llevada a cabo de la misma manera que en el primer método de producción anterior.

La N-alquilación del Compuesto (VI) puede ser llevada a cabo utilizando el Compuesto Alquilo Halogenado

(VII) de acuerdo con métodos habituales, por ejemplo, el método descrito en el anteriormente mencionado "Courses in Experimental Chemistry", cuarta edición (Maruzen), Vol. 20, pp. 279-318. La reacción puede ser llevada a cabo bajo una temperatura que va desde refrigeración hasta calentamiento. Ejemplos del solvente utilizable incluyen solventes inertes a la reacción, por ejemplo, los ejemplificados para la amidación en el primer método de producción, etc. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, etc. La amidación puede ser llevada a cabo de la misma manera que en el primer método de producción anterior. Aquí, la amidación puede ser llevada a cabo en primer lugar y, posteriormente, puede llevarse a cabo la N-alquilación.

La desprotección para obtener el CompuestoÁcido Carboxílico (III) puede ser llevada a cabo aplicando apropiadamente un método general dependiendo del tipo de éster. En el caso de ésteres de alquilo tales como éster etílico, etc., la desprotección puede ser realizada preferiblemente tratando los mismos con una base tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, etc. En el caso de ésteres de aralquilo tales como éster bencílico, etc., la desprotección puede ser llevada a cabo reduciendo los mismos con paladio-carbono (Pd-C) bajo una atmósfera de hidrógeno. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo según el método descrito en el anteriormente mencionado "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición.

Un compuesto materia prima deseado puede ser producido sometiendo al compuesto con un cierto tipo de sustituyente a una reacción de modificación del sustituyente bien conocida por los expertos en la técnica.

El Compuesto (I) de la presente invención obtenido de esta manera es aislado y purificado en su forma libre o como una sal del mismo después de un proceso de formación de sales mediante un método general. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando procedimientos químicos generales tales como extracción, concentración evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diferentes técnicas cromatográficas, etcétera.

La composición farmacéutica de la presente invención, que contiene como componentes eficaces un tipo

o dos o más tipos del Compuesto (I) de la presente invención, puede ser preparada de acuerdo con un método utilizado habitualmente mediante el empleo de vehículos farmacéuticos, excipientes, etcétera, de uso general en este campo. La administración de la misma puede ser mediante tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos, etc., para vía oral o mediante dosificación parenteral a través de inyecciones tales como inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, etc., como agentes externos tales como ungüentos, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, nebulizaciones, lociones, colirios, ungüentos oculares, etc., supositorios, agentes para inhalación, etc.

Como composición sólida para administración oral, se utilizan tabletas, polvos, gránulos, etcétera. En tal composición sólida, una o más sustancias activas están mezcladas con al menos un excipiente inerte, por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio, etc. De acuerdo con métodos generales, la composición puede contener aditivos inertes tales como lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, etc.; desintegrantes, por ejemplo carboximetil almidón de sodio, etc.; y agentes auxiliares para la disolución. Las tabletas o píldoras pueden estar revestidas con un revestimiento azucarado o con un revestimiento soluble en el estómago o entérico.

Ejemplos de la composición líquida para administración oral incluyen emulsiones, líquidos, suspensiones, jarabes, elixires, etc., farmacéuticamente aceptables, en los cuales pueden incorporarse solventes inertes para uso general tales como agua purificada, etanol, etc. Además de los solventes inertes, la composición puede contener además agentes auxiliares tales como agentes solubilizantes, agentes humectantes y agentes de suspensión; agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; agentes aromáticos y conservantes.

Ejemplos de las inyecciones para administración parenteral incluyen líquidos acuosos o no acuosos, suspensiones y emulsiones estériles. Los solventes acuosos incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los solventes no acuosos incluyen, por ejemplo, propilén glicol, polietilén glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, Polisorbato 80 (nombre de la farmacopea), etcétera. Tales composiciones pueden contener además agentes isotónicos, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes,estabilizantes y agentes que faciliten la disolución. Éstas son esterilizadas mediante filtración a través de filtros que retengan bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes o mediante irradiación. Alternativamente, éstas pueden ser producidas como una composición sólida estéril y disueltas o suspendidas posteriormente en agua estéril o en solventes estériles para inyección antes de su utilización.

Ejemplos de los agentes externos incluyen ungüentos, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, nebulizaciones, lociones, colirios, ungüentos oculares, etcétera. El agente externo contiene bases para ungüentos, bases para lociones, líquidos acuosos o no acuosos, suspensiones, emulsiones, etcétera, utilizados generalmente. Como bases para ungüentos o lociones pueden mencionarse como ejemplo polietilén glicol, propilén glicol, vaselina blanca, cera de abeja blanca, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, monoestearato de glicerina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán, polímero de carboxivinilo, etcétera.

De forma general, la dosis diaria adecuada del Compuesto (I) de la presente invención, que es el ingrediente activo de la presente invención, es de 0,001 a 50 mg/kg/peso corporal aproximadamente, preferiblemente de 0,01 a 30 mg/kg/peso corporal, más preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg/peso corporal, para administración oral. Para administración intravenosa, la dosis diaria es de 0,0001 a 10 mg/kg/peso corporal aproximadamente, preferiblemente de 0,001 a 1,0 mg/kg/peso corporal. La dosis es administrada una vez al día o en porciones separadas durante el día, y es determinada apropiadamente dependiendo de cada caso, en términos de síntomas, edad, sexo, etcétera. Cuando el Compuesto (I) va a ser utilizado como agente externo, es deseable el agente conteniendo el compuesto de la invención en una cantidad del 0,0001 al 20%, preferiblemente del 0,01 al 10%. El agente externo es administrado localmente una vez al día o en porciones separadas durante el día, dependiendo del síntoma. Ejemplos

Los efectos del medicamento de la invención fueron confirmados mediante los ensayos farmacológicos siguientes. Ejemplo 1. Actividad terapéutica en un modelo de herpes genital por VHS-2 en cobayo después del desarrollo de las

lesiones

La actividad in vivo de la composición farmacéutica de la presente invención fue analizada utilizando un modelo de herpes genital vaginal en cobayo infectado con VHS-2, en referencia al método de L. Stanberry y col. (Journal of Infectious Disease, 1982, 146, 397-404). Un bastoncillo de algodón absorbente fue impregnado con una suspensión de virus VHS-2 (VHS-2 cepa G, 1,25 x 105 UFP/ml) e insertado en la vagina de un cobayo Hartley hembra (4 semanas de edad) bajo anestesia con éter dietílico, infectando de este modo al mismo con VHS-2. Las lesiones vaginales y las condiciones generales causadas por la infección con VHS-2 fueron valoradas sobre la base de las 6 etapas siguientes y evaluadas diariamente desde el día de la infección (día 0) hasta 9 días después de la infección.

Puntuación 0: sin presencia de lesiones

Puntuación 1: formación de aproximadamente 1 ó 2 am

pollas pequeñas que pueden ser observadas a simple

vista

Puntuación 2: formación de ampollas en el 10 al 50%

del área vaginal visible

Puntuación 3: formación de ampollas en el 50 al 100%

del área vaginal visible

Puntuación 4: formación de úlceras en el 10 al 50%

del área vaginal visible

Puntuación 5: formación de úlceras en el 50 al 100%

del área vaginal visible

Puntuación 6: parálisis de las extremidades posterio

res o muerte

Se seleccionaron únicamente cobayos en los cuales se estimó que la puntuación de las lesiones vaginales era de 1 ó 2, y en los que se encontró por tanto el desarrollo de lesiones, después del desarrollo de las lesiones vaginales por infección con VHS-2, concretamente 4

días después de la infección. Su distribución en grupos se llevó a cabo de tal manera que los valores medios de las puntuaciones fueran homogéneos, y posteriormente se inició la administración de cada compuesto a analizar. 5 Cada compuesto a analizar fue producido en una suspensión de metil celulosa y administrado oralmente dos veces al día durante 5 días, desde el 4º día al 8º día después de la infección. Adicionalmente, con el fin de comparar los grados del efecto terapéutico debido a la diferencia en 10 el periodo de comienzo de la administración, se llevó a cabo simultáneamente un ensayo comparativo en el cual la administración comenzó antes del desarrollo de las lesiones vaginales (3 horas después de la infección con VHS-2) y la administración se llevó a cabo de la misma manera

15 hasta 4 días después de la infección. Cada ensayo se llevó a cabo utilizando 10 animales por grupo de cobayos y utilizando VCV como compuesto comparativo. Considerando la puntuación media de las lesiones vaginales 9 días después de la infección con

20 VHS-2, se calculó la dosis de cada compuesto a ensayar que inhibía el 50% de la puntuación del grupo administrado con placebo (valor de la DE50; mg/kg, 2 veces al día), mostrándose los resultados en la tabla siguiente.

[Tabla 1]

Compuesto a ensayar

Actividad inhibidora de las lesiones (DE50; mg/kg) (administración los días 4 a 8 después de la infección) Ensayo comparativo (administración antes del desarrollo de las lesiones) (DE50; mg/kg) (administración los días 0 a 4 después de la infección)

(1)

Compuesto de la Preparación 2 3,1 1,3

Compuesto Comparativo: VCV

>300 117

(2)

Compuesto de la Preparación 27 2,5 1,2

Compuesto Comparativo: VCV

>300 50

El VCV como compuesto comparativo, inhibía de manera dependiente de la dosis las lesiones del herpes 5 genital en el ensayo comparativo en el cual su administración se llevó a cabo antes del desarrollo de las lesiones del herpes genital (5 días de administración, desde el día 0 hasta el día 4 después de la infección con VHS-2), y sus valores de DE50 eran 117 y 50 (mg/kg, dos 10 veces al día). Sin embargo, cuando la administración de VCV comenzó después del desarrollo de las lesiones del herpes genital, se calculó que su valor de DE50 era de 300 (mg/kg, dos veces al día) o superior en cada ensayo, de tal manera que el efecto del VCV en la mejora de las 15 lesiones se había atenuado considerablemente. Este resultado reflejaba el problema clínico en cuanto a que cuando se administra un fármaco anti-herpes ya existente después del desarrollo de las lesiones del herpes genital, su efecto es tan débil que no puede obtenerse un efecto te

20 rapéutico suficiente. Por otra parte, los valores de la DE50 de los compuestos de las Preparaciones 2 y 27 de la invención eran valores excelentes de 3,1 y 2,5 (mg/kg, dos veces al

día), los cuales eran casi idénticos a los valores de 1,3 y 1,2 (mg/kg, dos veces al día) obtenidos tras su administración antes del desarrollo de las lesiones en los ejemplos de ensayos comparativos. Estos resultados muestran que, a diferencia de los agentes anti-virus herpes ya existentes, el medicamento de la presente invención ejerce un efecto de mejora excelente incluso cuando su administración es después del desarrollo de las lesiones del herpes genital.

Según se ha descrito anteriormente, se confirmó que, a diferencia de los agentes anti-virus herpes ya existentes, los compuestos de la presente invención poseen una excelente actividad terapéutica sobre el herpes genital después del desarrollo de las lesiones.

Como los compuestos de la invención no están basados en ácidos nucleicos y presentan una excelente actividad, se espera que puedan resultar medicamentos muy seguros para el herpes genital después del desarrollo de las lesiones. (Preparaciones)

A continuación se muestran como "Preparaciones" ejemplos de producción del Compuesto (I), que es un ingrediente activo de la presente invención. En la presente, muchos de los compuestos materia prima para ser utilizados en las reacciones siguientes son conocidos por el panfleto de la Referencia de Patente 1 (Publicación Internacional WO 02/38554) y similares, y pueden estar por tanto fácilmente disponibles de acuerdo con los métodos descritos en estas referencias conocidas. Ejemplos de producción de los nuevos compuestos entre las materias primas están mostrados a continuación en los Ejemplos de Referencia". Ejemplo de Referencia 1:

Se añadió polvo de Paladio al 5%-carbono a una sus

pensión mixta en etanol-tetrahidrofurano de 4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción fue filtrada a través de Celita y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El producto bruto resultante fue purificado utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amina (sólido amarillo pálido). MS-Impacto Electrónico(M+): 160.

Ejemplo de Referencia 2: Se añadieron carboxilato de potasio y bromoacetato de etilo a una solución de 4-metilanilina en DMF y se calentó mientras se agitaba. A la mezcla de reacción se añadió agua y acetato de etilo. Después de separar, lavar y secar la capa orgánica, el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto fue disuelto en cloruro de metileno, y se añadieron a la solución resultante piridina, 1,1-dióxido de cloruro de tetrahidro2H-tiopirano-4-carbonilo y se agitó. Después de concentrar la solución de reacción, se añadieron ácido clorhídrico 1 M y cloroformo. La capa orgánica separada fue lavada y secada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El producto bruto resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener {[(1,1-dioxotetrahidro-2Htiopiran-4-il)carbonil](4-metilfenil)amino}acetato de etilo (producto oleoso incoloro). FAB-MS[(M+H)+]:

354.

Ejemplos de Referencia 3 a 15: Los Compuestos de los Ejemplos de Referencia 3 a 15, que están descritos en la Tabla 2 siguiente, fueron obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2.

Preparación 1: A una solución en etanol (10 ml) de {(2,6dimetilfenil)[(1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4il)carbonil]amino}acetato de etilo (735 mg) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2,3 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de añadir ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción para hacer la solución ácida, se añadieron a la misma agua y cloroformo para separar la capa orgánica. Posteriormente, la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y filtrada y, posteriormente, el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Después de disolver el producto ácido carboxílico bruto resultante en cloroformo (15 ml), se añadieron secuencialmente WSC · HCl (422 mg) y [4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amina (320 mg) a la solución resultante, la cual fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir a la solución de reacción una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y cloroformo, se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada, a partir de la cual se evaporó el solvente bajo presión reducida. El producto bruto resultante fue lavado en acetato de hexano-etilo (=3/2) y posteriormente recristalizado a partir de etanol para obtener 1,1dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (cristal incoloro) con un rendimiento de 610 mg. Preparaciones 2 -40:

Los Compuestos de las Preparaciones 2 a 40 mostrados en las Tablas 3 a 10 siguientes fueron obtenidos de la misma manera que en la Preparación 1.

Las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de los Ejemplos de Referencia están mostradas en la Tabla 2, mientras que las Tablas 3 a 10 muestran las estructuras y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de las Preparaciones.

Las abreviaturas de las tablas indican lo siguiente. Ref: Ejemplo de Referencia; Ex: Preparación; Dat: propiedades fisicoquímicas {F+: FAB-MS [(M+H)+]; F-: FAB-MS

5 [(M-H)-]; N1: RMN-1H (DMSO-d6, estándar interno TMS); mp: punto de fusión (ºC), el solvente para la cristalización está mostrado entre paréntesis}; Ph: fenilo; Me: metilo; Et: etilo; y iPr: isopropilo. En la presente, el signo numérico antes de cada sustituyente indica la posición de

10 su sustitución. Por ejemplo, 3,4-(Cl)2-5-F-Ph indica un grupo 3,4-dicloro-5-fluorofenilo. [Tabla 2]

Ref

A R Dat Ref A R Dat

3

2,3-(Me)2-Ph Et F+: 368 4 4-Me-Ph Et F+: 354

5

2,5-(Me)2-Ph Et F+: 368 6 3-Me-Ph Et F+: 354

7

3,4-(Me)2-Ph Et F+: 368 8 2-Me-Ph Et F+: 354

9

2,4,6-(Me)3-Ph Et F+: 382 10 2,4-(Me)2-Ph Et F+: 368

11

4-F3-Me-Ph Et F+: 372 12 2,6-(Me)2-Ph Et F+: 368

13

3-Br-4-Me-Ph Et F+: 432, 434 14 4-F-2,6-(Me)2-Ph Et F+: 386

15

3,5-(Me)2-Ph Et F+: 368

Ex

A Dat

1

2,6-(Me)2-Ph F+: 482, N1: 1,87-2,42(5H, m), 2,13(6H x 0,1, s), 2,33(6H x 0,9, s), 2,97-3,27 (4H, m), 4,19(2H x 0,9, s), 4,48(2H x 0,1, s), 7,07-7,25(3H, m), 7,62-7,66(2H,m), 7,727,75(2H, m), 8,43(1H, d), 8,54(1H, d), 10,15(1H, s ancho), mp: 224-227 (EtOH)

2

4-Me-Ph F+: 468, N1: 1,98-2,06(4H, m), 2,34(3H, s), 2,68-2,70(1H, m), 2,97-3,02(4H, m), 4,35(2H, s), 7,28(2H, d), 7,36(2H, d), 7,63-7,66(2H, m), 7,72-7,76(2H, m), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,14(1H, s), mp: 199-201 (EtOH-H2O)

3

3-Me-Ph F+: 468, N1: 2,01-2,09(4H, m), 2,35(3H, s), 2,71(1H, m), 2,93-3,06(4H, m), 4,36(2H, s), 7,17-7,38(4H, m), 7,64(2H, d), 7,73(2H, d), 8,43(1H, d), 8,54(1H, d), 10,15(1H, s)

4

2-Me-Ph F+: 468, N1: 1,88-2,15(4H, m), 2,15(3H x 0,1, s), 2,26(3H x 0,9, s), 2,41-2,46(1H, m), 2,83-3,05(4H, m), 3,86(1H x 0,9, d), 4,20(1H x 0,1, d), 4,74(1H x 0,9, d), 4,84(1H x 0,1, d), 7,09-7,77(8H, m), 8,43(1H, d), 8,53(1H, d), 10,14(1H x 0,9, s), 10,19(1H x 0,1, s), mp: 220-221 (EtOH)

5

2,3-(Me)2-Ph F+:482, N1: 1,85-2,12(4H, m), 2,03(3H x 0,1, s), 2,15(3H x 0,9, s), 2,25(3H x 0,1, s), 2,31(3H x 0,9, s), 2,422,47(1H, m), 2,83-2,90(1H, m), 3,00-3,22(3H, m), 3,84(1H x 0,9, d), 4,16(1H x 0,1, d), 4,72(1H x 0,9, d), 4,84(1H x 0,1, d), 7,07-7,36(3H, m), 7,62-7,66(2H, m), 7,717,76(2H, m), 8,43(1H, s ancho), 8,54(1H, d), 10,12(1H x 0,9, s), 10,16(1H x 0,1, s), mp: 185-187 (EtOH)

6

2,4-(Me)2-Ph F+: 482, N1: 1,88-2,50(5H, m), 2,09(3H x 0,1, s), 2,21(3H x 0,9, s), 2,25(3H x 0,1, s), 2,30(3H x 0,9, s), 2,853,20(4H, m), 3,81(1H x 0,9, d), 4,17(1H x 0,1, d), 4,72(1H x 0,9, d), 4,81(1H x 0,1, d), 6,97-7,39(3H, m), 7,62-7,66(2H, m), 7,72-7,76(2H, m), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,11(1H x 0,9, s), 10,17(1H x 0,1, s), mp: 176-177 (EtOH)

7

2,5-(Me)2-Ph F+: 482, N1: 1,86-2,51(5H, m), 2,08(3H x 0,1, s), 2,20(3H x 0,9, s), 2,22(3H x 0,1, s), 2,30(3H x 0,9, s), 2,873,26(4H, m), 3,84(1H x 0,9, d), 4,21(11H x 0,1, d), 4,70(1H x 0,9, d), 4,80(1H x 0,1, d), 6,92-7,32(3H, m), 7,63-7,65(2H, m), 7,72-7,76(2H, m), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,12(1H x 0,9, s), 10,17(1H x 0,1, s), mp: 201-202 (EtOH)

8

3,4-(Me)2-Ph F+: 482, N1: 1,92-2,08(4H, m), 2,09(3H, s), 2,24(3H, s), 2,71(1H, s), 2,94-3,06(4H, m), 4,33(2H, s), 7,17-7,24(3H, m), 7,64(2H, d), 7,73(2H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,12(1H, s)

9

3,5-(Me)2-Ph F+: 482, N1: 1,96-2,14(4H, m), 2,30(6H, s), 2,73(1H, m), 2,95-3,04(4H, m), 4,33(2H, s), 7,02(1H, s), 7,08(2H, s), 7,64(2H, d), 7,73(2H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,12(1H, s), mp: 205-206 (EtOH)

10

2,4,6-(Me)3-Ph F+: 406, N1: 1,87-2,45(5H, m), 2,08(3H x 0,1, s), 2,09(6H x 0,1, s), 2,27(3H x 0,9, s), 2,28(6H x 0,9, s), 3,01-3,26(4H, m), 4,16(2H x 0,9, s), 4,44(2H x 0,1, s), 6,88(2H x 0,1, s), 7,01(2H x 0,9, s), 7,61-7,65(2H, m), 7,71-7,75(2H, m), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,12(1H x 0,9, s), 10,14(1H x 0,1, s), mp: 237-238 (EtOH)

11

imagen1 F+: 494, N1: 2,01-2,08(6H, m), 2,70-3,06(9H, m), 4,34(2H, s), 7,13-7,32(3H, m), 7,64(2H, d), 7,73(2H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,13(1H, s)

12

3-Cl-4-Me-Ph F+: 502, N1: 2,01-2,06(4H, m), 2,36(3H, s), 2,682,75(1H, m), 3,01-3,06(4H, m), 4,37(2H, s), 7,377,40(1H, m), 7,46(1H, d), 7,60-7,66(3H, m), 7,74(2H, d), 8,44(1H, s), 8,55(1H, s), 10,18(1H, s), mp: 146-148 (EtOH)

13

4-Cl-3-Me-Ph F+: 502, N1: 2,00-2,06(4H, m), 2,36(3H, s), 2,682,75(1H, m), 3,01-3,04(4H, m), 4,36(2H, s), 7,337,36(1H, m), 7,48-7,52(2H, m), 7,64(2H, d), 7,73(2H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,18(1H, s), mp: 133-135 (EtOH)

14

3-F-4-Me-Ph F+: 486, N1: 2,00-2,05(4H, m), 2,26(3H, s), 2,702,77(1H, m), 3,01-3,03(4H, m), 4,36(2H, s), 7,247,26(1H, m), 7,32-7,41(2H, m), 7,64(2H, d), 7,73(2H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,17(1H, s), mp: 135-137 (EtOH)

15

3-Br-4-Me-Ph F+: 546, 548, N1: 2,00-2,06(4H, m), 2,38(3H, s), 2,682,74(1H, m), 3,01-3,04(4H, m), 4,36(2H, s), 7,417,47(2H, m), 7,64(2H, d), 7,73-7,76(3H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,18(1H, s), mp: 154-155 (EtOH)

16

5-F-2-Me-Ph F+: 486, N1: 1,88-2,15(4H, m), 2,11(3H x 0,1, s), 2,23(3H x 0,9, s), 2,45-2,49(1H, m), 2,96-3,16(4H, m), 3,92(1H x 0,9, d), 4,27(1H x 0,1, d), 4,70(1H x 0,9, d), 4,82(1H x 0,1, d), 6,95-6,98(1H x 0,1, m), 7,06-7,10(1H x 0,1, m), 7,20-7,25(1H x 0,9, m), 7,29-7,33(1H x 0,1, m), 7,37-7,40(1H x 0,9, m), 7,42-7,46(1H x 0,9, m), 7,65(2H, d), 7,74(2H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,18(1H x 0,9, s), 10,23(1H x 0,1, s), mp: 235-236 (EtOH)

17

3-F-2,4-(Me)2-Ph F+: 500, N1: 1,88-2,23(4H, m), 2,03(3H x 0,1, s), 2,16(3H x 0,9, s), 2,20(3H x 0,1, s), 2,26(3H x 0,9, s), 2,47-2,54(1H, m), 2,87-3,17(4H, m), 3,91(1H x 0,9, d), 4,25(1H x 0,1, d), 4,66(1H x 0,9, d), 4,80(1H x 0,1, d), 6,88(1H x 0,1, d), 7,10(1H x 0,1, dd), 7,21(1H x 0,9, dd), 7,28(1H x 0,9, d), 7,64(2H, d), 7,73(2H, s), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,14(1H x 0,9, s), 10,20(1H x 0,1, s), mp: 185-186 (EtOH)

18

4-F-3,5-(Me)2-Ph F+: 500, N1: 2,00-2,05(4H, m), 2,24(6H, s), 2,672,74(1H, m), 3,00-3,04(4H, m), 4,33(2H, s), 7,23(2H, d), 7,65(2H, d), 7,74(2H, d), 8,43(1H, s), 8,54(1H, s), 10,15(1H, s), mp:188-189 (EtOH)

19

3,5-F2-4-Me-Ph F+: 504, N1: 1,99-2,05(4H, m), 2,17(3H, s), 2,752,82(1H, m), 2,99-3,10(4H, m), 4,37(2H, s), 7,28(2H, d), 7,65(2H, d), 7,74(2H, d), 8,44(1H, s), 8,55(1H, s), 10,21(1H, s), mp:221-223 (EtOH)

20

2-F-4-Me-Ph F+: 486, N1: 1,89-2,11(4H, m), 2,30(3H x 0,1, s), 2,36(3H x 0,9, s), 2,60-2,68(1H, m), 3,01-3,26(4H, m), 3,94(1H x 0,9, d), 4,02(1H x 0,1, d), 4,50(1H x 0,1, d), 4,76(1H x 0,9, d), 7,00(1H x 0,1, d), 7,09(1H x 0,1, d), 7,12(1H x 0,9, d), 7,24(1H x 0,9, d), 7,38(1H x 0,1, dd), 7,50(1H x 0,9, dd), 7,63(2H, d), 7,73(2H, d), 8,44(1H, s), 8,55(1H, s), 10,17(1H x 0,9, s), 10,23(1H x 0,1, s)

Ex

A Dat

21

4-Me-Ph F+: 469, N1: 1,94-2,11(4H, m), 2,34(3H, s), 2,65-2,75(1H, m), 2,92-3,08(4H, m), 4,38(2H, s), 7,28(2H, d), 7,37(2H, d), 7,79(2H, d), 8,00(2H, d), 9,66(1H, s), 10,38(1H, s), mp: 203-205 (EtOH)

22

3-Me-Ph F+: 467, N1: 1,96-2,11(4H, m), 2,35(3H, s), 2,65-2,76(1H, m), 2,92-3,09(4H, m), 4,39(2H, s), 7,20-7,39(4H, m), 7,79(2H, d), 8,00(2H, d), 9,66(1H, s), 10,38(1H, s)

23

2-Me-Ph F+: 469, N1: 1,88-2,26(4H+3H, m), 2,42-2,52(1H, m), 2,843,18(4H, m), 3,91(1H x 0,9, d), 4,44(1H x 0,1, d), 4,75(1H x 0,9, d), 4,87(1H x 0,1, d), 7,08-7,54(4H, m), 7,75-7,81(2H, m), 7,97-8,04(2H, m), 9,66(1H x 0,9, s), 9,67(1H x 0,1, s), 10,37(1H x 0,9, s), 10,41(1H x 0,1, s), mp: 216-217 (MeOH)

24

2,3-(Me)2-Ph F-: 481, N1: 1,83-2,31(4H+3H+3H, m), 2,42-2,54(1H, m), 2,82-3,16(4H, m), 3,88(1H x 0,9, d), 4,19(1H x 0,1, d), 4,72(1H x 0,9, d), 4,87(1H x 0,1, d), 7,05-7,37(3H, m), 7,75-7,80(2H, m), 7,97-8,03(2H, m), 9,66(1H x 0,9, s), 9,66(1H x 0,1, s), 10,35(1H x 0,9, s), 10,38(1H x 0,1, s), mp: 223-225 (EtOH)

25

2,4-(Me)2-Ph F-: 481, N1: 1,84-2,33(4H+3H+3H, m), 2,42-2,52(1H, m), 2,84-3,19(4H, m), 3,86(1H x 0,9, d), 4,21(1H x 0,1, d), 4,73(1H x 0,9, d), 4,84(1H x 0,1, d), 6,95-7,40(3H, m), 7,75-7,81(2H, m), 7,98-8,02(2H, m), 9,66(1H x 0,9, s), 9,66(1H x 0,1, s), 10,35(1H x 0,9, s), 10,39(1H x 0,1, s), mp: 139-141 (EtOH)

26

2,5-(Me)2-Ph F-: 481, N1: 1,84-2,32(4H+3H+3H, m), 2,42-2,52(1H, m), 2,87-3,18(4H, m), 3,89(1H x 0,9, d), 4,25(1H x 0,1, d), 4,72(1H x 0,9, d), 4,83(1H x 0,1, d), 6,92-7,34(3H, m), 7,76-7,82(2H, m), 7,98-8,04(2H, m), 9,66(1H x 0,9, s), 9,67(1H x 0,1, s), 10,37(1H x 0,9, s), 10,39(1H x 0,1, s), mp: 214-217 (EtOH)

27

2,6-(Me)2-Ph F-: 481, N1: 1,88-2,42(5H+6H, m), 2,98-3,27(4H, m), 4,22(2H x 0,86, s), 4,51(2H x 0,14, s), 7,10-7,30(3H, m), 7,76-7,81(2H, m), 7,99-8,03(2H, m), 9,66(1H, s), 10,38(1H, s) mp: 220-222 (EtOH-H2O)

28

3,4-(Me)2-Ph F+: 483, N1: 1,97-2,20(4H, m), 2,24(6H, s), 2,67-2,76(1H, m), 2,96-3,30(4H, m), 4,37(2H, s), 7,17-7,27(3H, m), 7,79(2H, d), 8,00(2H, d), 9,66(1H, s), 10,36(1H, s), mp: 141-143 (EtOH)

29

3,5-(Me)2-Ph F+: 483, N1: 1,98-2,12(4H, m), 2,30(6H, s), 2,65-2,78(1H, m), 2,93-3,10(4H, m), 4,36(2H, s), 7,00-7,12(3H, m), 7,79(2H, d), 8,00(2H, d), 9,66(1H, s), 10,37(1H, s), mp: 197-198 (iPrOH)

30

imagen1 F-: 495, N1: 1,83-2,52(4H+9H+1H, m), 2,99-3,26(4H, m), 4,18(2H x 0,9, s), 4,48(2H x 0,1, s), 6,88(2H x 0,1, s), 7,01(2H x 0,9, s), 7,74-7,82(2H, m), 7,94-8,03(2H, m), 9,66(1H, s), 10,36(1H, s), mp: 188-190 (EtOH)

31

imagen1 F-: 499, N1: 1,82-2,44(6H+5H, m), 2,98-3,30(4H, m), 4,21(2H x 0,85, s), 4,50(2H x 0,15, s), 6,95(2H x 0,15, d), 7,08(2H x 0,85, d), 7,75-7,82(2H, m), 7,97-8,04(2H, m), 9,66(1H x 0,85, s), 9,66(1H x 0,15, s), 10,40(1H, s ancho), mp: 226-229 (EtOH-MeCN-H2O)

32

imagen1 F+: 487, N1: 1,97-2,11(4H, m), 2,26(3H, s ancho), 2,63-2,74(1H, m), 2,95-3,07(4H, m), 4,38(2H, s), 7,21-7,45(3H, m), 7,79(2H, d), 8,00(2H, d), 9,66(1H, s), 10,39(1H, s), mp: 136-138 (EtOH)

33

imagen1 F-: 493, N1: 1,96-2,20(6H, m), 2,70-2,78(1H, m), 2,84-3,08(8H, m), 4,37(2H, s), 7,04-7,33(3H, m), 7,79(2H, d), 8,00(2H, d), 9,66(1H, s), 10,37(1H, s)

34

4-Me-3-Br-Ph F-: 546, N1: 1,96-2,16(4H, m), 2,38(3H, s), 2,662,77(1H, m), 2,96-3,08(4H, m), 4,39(2H, s), 7,407,49(2H, m), 7,73-7,82(3H, m), 8,00(2H, d), 9,66(1H, s), 10,41(1H, s), mp: 203-206 (iPrOH)

35

3-F-4-Me-Ph F+: 487, N1: 1,97-2,07(4H, m), 2,26(3H, s), 2,692,77(1H, m), 2,99-3,03(4H, m), 4,39(2H, s), 7,227,28(1H, m), 7,31-7,42(2H, m), 7,80(2H, d), 7,99(2H, d), 9,66(1H, s), 10,40(1H, s), mp: 200-203 (EtOH)

36

3-Cl-4-Me-Ph F+: 503, N1: 1,97-2,11(4H, m), 2,36(3H, s), 2,652,78(1H, m), 2,97-3,08(4H, m), 4,39(2H, s), 7,39(1H, dd), 7,45(1H, d), 7,60(1H, d), 7,80(2H, d), 7,99(2H, d), 9,65(1H, s), 10,40(1H, s), mp: 204-205 (EtOH)

37

4-Cl-3-Me-Ph F+: 503, N1: 1,95-2,09(4H, m), 2,36(3H, s), 2,652,76(1H, m), 2,95-3,07(4H, m), 4,39(2H, s), 7,36(1H, dd), 7,48(1H, d), 7,51(1H, d), 7,80(2H, d), 7,99(2H, d), 9,66(1H, s), 10,40(1H, s), mp: 196-199 (EtOH)

38

4-F-3,5-(Me)2-Ph F+: 501, N1: 1,94-2,12(4H, m), 2,24(6H, s), 2,642,74(1H, m), 2,94-3,08(4H, m), 4,35(2H, s), 7,23(2H, d), 7,79(2H, d), 7,99(2H, d), 9,66(1H, s), 10,38(1H, s)

[Tabla 10]

F+: 501, N1: 1,84-2,34(4H+3H+3H, m), 2,48-2,55(1H,

m), 2,85-3,22(4H, m), 3,98(1H x 0,9, d), 4,30(1H x

39

3-F-2,4-(Me)2-Ph 0,1, d), 4,65(1H x 0,9, d), 4,81(1H x 0,1, d),

7,22(1H, t), 7,27(1H, d), 7,78(2H, d), 7,98(2H, d),

9,66(1H, s), 10,37(1H x 0,9, s), 10,51(1H x 0,1, s)

40

2-F-4-Me-Ph F+: 487, N1: 1,90-2,18(4H, m), 2,30(3H x 0,1, s), 2,36(3H x 0,9, s), 2,62-2,68(1H, m), 3,01-3,23(4H, m), 3,99(1H, d), 4,77(1H, d), 7,13(1H, d), 7,25(1H, d), 7,50(1H, dd), 7,77(2H, d), 7,99(2H, d), 9,66(1H, s), 10,40(1H x 0,9, s), 10,45(1H x 0,1, s), mp: 197198 (EtOH)

Aplicabilidad Industrial Como el Compuesto (I), que es el ingrediente

5 activo de la presente invención, tiene una excelente actividad anti-virus herpes y ejerce un excelente efecto terapéutico sobre el herpes genital después del desarrollo de las lesiones, el medicamento de la presente invención es útil para el tratamiento del herpes genital des

10 pués del desarrollo de las lesiones acompañadas por su infección.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1.-Un medicamento para ser utilizado en el tratamiento del herpes genital después del desarrollo de las lesiones, que comprende un compuesto N-{2-[(fenil 4sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la fórmula general (I) si

   imagen1

   (los símbolos de la fórmula tienen los significados siguientes:

   10 Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo,

   A: un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede además tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo).

   15 2.-El medicamento para los usos descritos en la reivindicación 1, en el que Z es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo. 3.-El medicamento para los usos descritos en la reivindicación 1, en el que Z es un grupo 4-oxazolilo.

   20 4.-El medicamento para los usos descritos en la reivindicación 1, en el que A es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno.

   25 5.-Utilización de la N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representada por la fórmula (I) descrita en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del herpes genital después del desarrollo

   30 de las lesiones.