CN101602750A - (取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新结构的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸的盐，这类化合物及其可药用酸的盐的制备和纯化方法，含有这类化合物的药物组合物，这类化合物具有5－羟色胺(5－HT)再摄取和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制活性，动物实验显示了强的抗抑郁作用，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5－HT和NE有关的其它精神神经系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一类(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸的盐，其制备和纯化方法，含有这类化合物的药物组合物以及其治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病的用途，属于医药技术领域。
背景技术
目前临床用于治疗抑郁症的药物中，5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)能增加抗抑郁疗效并缩短起效时间。其代表有文拉法新[Venlafaxine，见EP 112669(1984)，US 4535186(1985)]，米那普仑[Milnacipran，见US 4478836(1984)，EP 68999(1983)]，度波西汀[Duloxetine，见EP 273658(1988)，US 5023269]。文拉法新(Venlafaxine)是一种新型的抗抑郁药，具有比现有的选择性5-HT在摄取抑制剂起效快，长期使用副作用较小等优点。在治疗焦虑性抑郁症方面，文拉法新比三环类抗抑郁药(TCAs)复发率低、不良反应轻，是美国FDA批准的第一个可用于广泛性焦虑症的抗抑郁药。5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂抗抑郁药治疗效果肯定，毒副作用较少，安全性和耐受性较好，因此研究新的更好的以抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取作为治疗靶点的新药的研制仍在积极开展中。
本发明涉及的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物是一类新结构类型的高活性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，同时在动物实验中显示了强的抗抑郁活性。本申请人已于2004年6月25日提出申请，并于2007年9月5日授权的中国专利“二芳基脒类化合物，其制备方法和其药物组合物与用途”(ZL200410060060.9)，所涉及的是一类二芳基哌嗪基脒类化合物，该类化合物具有5-羟色胺再摄取抑制活性和抗抑郁活性；本申请人并于2007年4月提出申请的中国专利“一类新的芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其制备方法和用途”，所涉及的是一类芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物，该类化合物具有5-羟色胺再摄取抑制活性和抗抑郁活性。本发明是在上述专利的基础上进一步发展。
本发明所涉及的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物与专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物从表面上看分子结构有一定的相似性，但实际上明显不同。A)本发明中所涉及的化合物分子中与脒基碳原子相连的芳基是萘基或取代萘基，即体积较大的基团；而专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物分子中与脒基碳原子相连的芳基是苯环或芳杂环或有小体积的取代苯环或芳杂环，即体积较小的基团，并特别指定选自苯环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环。B)本发明中所涉及的化合物分子中与脒基氮原子相连的芳基优选是苯基或带有小体积取代基的芳环或芳杂环；而专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物分子中与脒基氮原子相连的芳基一般是有大体积疏水性基团取代的苯基或与苯环在不同位置并环的芳香碳环或芳香杂环，或部分饱和的碳环和杂环如萘基。C)专利(ZL200410060060.9)中涉及到的部分化合物分子中有萘基取代，但与本发明中的化合物结构明显不同，正好是脒基碳端与氮端取代基互为颠倒，在化学性质和生物活性上也有不同表现，还可以采用不同的化学合成方法制备。D)本发明所涉及的化合物有5-羟色胺(5-HT)再摄取和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制活性，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病，比如焦虑症；而专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物仅有5-羟色胺再摄取抑制活性。
本发明所涉及的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物与2007年4月提出申请的中国专利“一类新的芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其制备方法和用途”所涉及的化合物有明显的不同，A)本发明中所涉及的化合物分子中脒基碳原子直接与芳基相连，而2007年4月提出申请的专利所涉及的化合物分子在脒基碳原子和芳基之间插入了一个亚甲基(-CH2-)，此种不同使两类化合物在分子的形状、分子的柔性和分子中的大π键系统等方面完全不一样，同时在化学性质和生物活性上也有不同表现，还可以采用不同的化学合成方法制备。B)本发明所涉及的化合物有5-羟色胺(5-HT)再摄取和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制活性，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病，比如焦虑症；而2007年4月提出申请的中国专利“一类新的芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其制备方法和用途”所涉及的化合物仅有5-羟色胺再摄取抑制活性。
美国专利(US 2002123489)涉及一类苄脒衍生物，据称该类化合物有δ-阿片受体调节作用(激动剂或拮抗剂)。该项专利所申请保护的苄脒类衍生物的分子结构虽也具有二芳基脒结构和哌嗪环，但特别指定在苄基苯环上有羧基或硫代羧基，或羧酸酯，硫代羧酸酯，酰胺，硫代酰胺。本发明所涉及的是(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物，与该美国专利所涉及的化合物在分子结构、生物活性、制备方法及药物用途方面均不同。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸。
本发明的另一目的在于提供一种制备(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸的方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在制备预防和/或治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病的药物中的应用。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案，本发明具体提供了通式(I)所示的脒类化合物及其可药用酸的盐，
其中，
萘环与脒基可以在萘环1位连接也可以在萘环2位连接；
R1选自氢、C1-8的烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、氟取代C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基及、氟代C1-4烷硫基、C1-4烷酰基，
羟基、巯基、氰基、硝基，卤素、
胺磺酰基、磺酸甲酯基；
取代或非取代的芳香环、苄基、苄氧基、苯甲酰基，取代或非取代的芳香杂环，并且苯环和芳香杂环上的取代基独立的选自有C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、硝基、氨基、氰基或卤素；上述取代基可以是单取代，也可以是一个以上相同取代基或不同取代基的组合；取代基可以连接在苯环的各个不同位置；当R1是取代或非取代芳香环、取代或非取代的杂芳环时，R1还可以是和Ar并环；
R1可以是一个取代基，也可以是上述取代基中相同或不同的两个或两个以上取代基的组合，并可以连接在萘环的不同位置上。
Ar表示芳香环或芳香杂环；
R2选自氢、羟基、巯基、卤素、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、氨基、C1-4烷基取代的氨基、胺磺酰基或磺酸甲酯基；但不包括羧基、硫代羧基、羧酸酯、硫代羧酸酯，酰胺，取代酰胺和硫代酰胺。
R2可以是一个取代基，也可以是上述取代基中相同或不同的两个或两个以上取代基的组合，并且可以连接在萘环的不同位置上。
C1-8的烷基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、辛基等。
C1-8烷氧基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、辛氧基等。
C1-8烷硫基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基、辛硫基等。
C1-4的烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
C1-4烷氧基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。
C1-4烷硫基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴原子。
芳香环包括C6-C10的碳环，优选的芳香环包括苯环、萘环；最优选的芳香环选自苯环。
优选的芳香杂环选自含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的芳香杂环，更优选的芳香杂环选自含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或六元芳香杂环；最优选的芳香杂环选自吡啶环、吡咯环、呋喃环、吡喃环、噻吩环、噻唑环、噻喃环、嘧啶环。
R1是与苯环并环的芳香碳环或芳香杂环时，并环可以在不同位置，例如邻、间位并环或2，3位并环或3，4位并环；与苯环并环的芳香碳环或芳香杂环可以是部分饱和的芳香环和芳香杂环。例如，与苯环并环的R1是取代或非取代的苯环，吡啶环、吡咯环、呋喃环、吡喃环、噻吩环、噻唑环、噻喃环、嘧啶环。
优选的R1选自氢、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基，乙硫基、乙酰基、硝基、氰基、氟、氯、溴、苯基、苯氧基、苄氧、苯甲酰、氨基、C1-3烷基取代的氨基，胺磺酰基或磺酸甲酯基，2、3或4-吡啶基，2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-噻唑基；
优选的Ar选自苯环、萘环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环；
优选的R2选自氢、羟基、巯基、甲基、甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、氟、氯、溴、乙氧基、乙硫基、氨基、C1-3烷基取代的氨基、氨磺酰基或硫酸甲酯基，但R2不包括羧基，硫代羧基及它们的酯和酰胺衍生物。
最优选R1选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、硝基、苯基、苯氧基、苄氧、苯甲酰；
最优选Ar的是苯环；
最优选R2选自甲氧基、硝基。
HA选自可药用的无机酸、可药用的小分子有机酸。优选的可药用的无机酸选自盐酸、硫酸；优选的可药用的小分子有机酸选自马来酸、富马酸、甲磺酸、草酸。
本发明涉及的一部分(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸的盐的名称、结构式和重要常数列在表I中。
表I(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类(及其盐)的结构和重要常数
本发明提供了通式I所示的化合物及其可药用酸的盐的制备方法。
式中R1，R2，HA与上面定义相同。
将无取代的或有适当取代的1-萘甲酸或2-萘甲酸在草酰氯的作用下制备成相应的酰氯，与无取代或有适当取代的苯胺或芳杂环胺在适当条件下缩合，得到相应的酰胺化合物；所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代亚胺化合物，不经纯化，直接与哌嗪反应制得目的物(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物(游离碱)；(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物游离碱与所选用的可药用的无机酸或小分子有机酸，按常规方法在适当溶剂中反应，即得到取代芳基哌嗪基脒类化合物的可药用酸的盐。
具体而言，(取代)萘甲酸和适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加一滴DMF，室温状态下滴加草酰氯，然后反应两个小时。减压蒸干，备用。苯胺或取代苯胺和等当量的三乙胺溶于适量的干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加等当量的上述酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后升至室温，继续搅拌直至反应完全。减压蒸干，所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥，得相应的酰胺粗品。粗品可用适当的醇(通常用乙醇)重结晶纯化，收率一般在80-100％。
所得到的酰胺与适量无水苯混合后在50℃加热搅拌30分钟，加入等当量的五氯化磷，在外浴90℃加热下回流反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解，冰浴冷却后滴加到无水哌嗪的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸去溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用饱和碳酸钠水溶液、10％氢氧化钠水溶液依次洗涤两遍，然后用1NHCl萃取。酸性萃取液用二氯甲烷和乙醚依次洗涤两遍后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液干燥后蒸去溶剂，得到(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒粗品(游离碱)，可通过硅胶柱层析分离纯化得到纯品，也可采用适当溶剂重结晶得到纯品。
上面所得到(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物粗品用丙酮溶解后，搅拌下滴加HCl无水乙醇饱和溶液至pH＝4，减压浓缩，剩下固体用适当溶剂重结晶，得到取代芳基哌嗪基脒的盐酸盐。向取代二芳基脒的甲醇溶液中加入适量的硫酸、马来酸(或甲磺酸、草酸、富马酸等其它可药用的无机酸或小分子有机酸)，可获得相应的盐。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
本发明化合物的5-HT再摄取抑制和NE再摄取抑制活性的评价，是采用经典的大鼠突触体[3H]-5-羟色胺再摄取抑制实验方法和[3H]-去甲肾上腺素再摄取抑制实验方法。实验以氯丙嗪(Chlorpromazine)和文拉法新(Venlafaxine)作为阳性对照药，按规定方法测定再摄取量，计算抑制率和IC50值。实验结果表明，全部化合物均显示不同强度的5-HT再摄取抑制活性和NE再摄取抑制活性，其中一些化合物显示很强的5-HT和NE再摄取抑制活性，如化合物10，16。
对一些化合物进行了整体动物抗抑郁活性评价，所采用的实验动物评价模型包括：
1、小鼠强迫游泳、悬尾及自由活动：
2、小鼠育亨宾增强实验
实验均以临床治疗抑郁症一线药物氯丙嗪(Chlorpromazine)和文拉法新(Venlafaxine)为阳性对照药。上述实验模型均为抗抑郁药效学评价的经典方法，实验按规定方法进行(H.Gerhard Vogel，Wolfgang H.Vogel，Drug Discovery andEvaluation-Pharmacological Assays Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1997；中译本，《药理学实验指南——新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年)。
已有实验结果显示，其中化合物(16)在与阳性对照药氯丙嗪和文拉法新相同剂量下(10mg/kg)，显示明确的抗抑郁活性，活性强度与阳性对照药相当；小鼠育亨宾毒性增强实验结果显示，化合物(16)可引起小鼠NE浓度升高。
所完成的研究工作及取得的结果，显示I类结构的化合物表现明确的双重抑制活性。已合成的该类化合物的优选化合物(16)显示强的抗抑郁作用。
因此本发明所述的化合物及其可药物酸的盐能制备预防和\或治疗与5-羟色胺和去甲肾上腺素有关的精神神经系统疾病的药物中的应用。和5-羟色胺和去甲肾上腺素有关的精神神经系统疾病包括抑郁症、焦虑症。在预防或治疗抑郁症的应用中，包括给需要的人服用有效量的通式I的化合物或其可药用酸的盐，或含有通式I或其可药用酸的盐作为有效成分的药用组合物。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
下面的实施例可进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
1-[N-(3，4-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物01)的制备
a)N-(3，4-二氯苯基)-1-萘甲酰胺的制备
反应瓶中加入1-萘甲酸0.57克(3.3mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.63克(4.95mmol)，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入3，4-二氯苯胺0.49克(3mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.33克(3.3mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10％氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，用乙醇重结晶，得白色结晶0.91克(收率96％)，mp：159-161。
b)1-[N-(3，4-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物01)的制备
反应瓶中加入N-(3，4-二氯苯基)-1-萘甲酰胺0.63克(2mmol)及经过干燥处理的苯2ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.42克(2mmol)，在90℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却后滴加到无水哌嗪0.52克(6mmol)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用饱和碳酸钠水溶液、10％氢氧化钠水溶液依次洗涤两遍，然后用1NHCl萃取。酸性萃取液用二氯甲烷和乙醚依次洗涤两遍后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液干燥后蒸去溶剂，用丙酮溶解，滴加HCl无水乙醇饱和溶液至pH值＝4，减压蒸除溶剂，得到粗品用乙醇-乙醚重结晶，得到白色固体0.41克(收率54％)，mp：214-216℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.34(br，2H)，3.69(br，2H)，3.80(br，2H)，4.46(br，2H)，6.90(q，1H，J＝8.7Hz，ArH)，7.11(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，7.28(d，1H，ArH)，7.54(t，1H，ArH)，7.62(t，1H，ArH)，7.76(m，2H，ArH)，7.91(d，1H，ArH)，8.0(q，2H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：384(M+H，100)，298(68)，192(45)；HRMS：分子式C21H20N3Cl2(M+H)，分子量计算值384.1034，实测值384.1031。
实施例2
1-[N-(3，5-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物02)的制备
a)N-(3，5-二氯苯基)-1-萘甲酰胺的制备
按实施例1a)所述方法，以3，5-二氯苯胺为原料制备，收率95％，mp：145-147℃。
b)1-[N-(3，5-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物02)的制备
反应瓶中加入N-(3，5-二氯苯基)-1-萘甲酰胺0.63克(2mmol)及经过干燥处理的苯2ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.42克(2mmol)，在90℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却下滴加到无水哌嗪0.52克(6mmol)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用饱和碳酸钠水溶液、10％氢氧化钠水溶液依次洗涤两遍，然后用1NHCl萃取。酸性萃取液用二氯甲烷和乙醚依次洗涤两遍后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液干燥后蒸去溶剂，用丙酮溶解，滴加甲磺酸至pH值为5，减压蒸除溶剂，得到粗品用甲醇-乙醚重结晶，得到白色晶体0.46克(收率60％)，mp：123-125℃。
1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：2.62(s，3H，CH3SO3H)，2.95-3.42(br，6H，piperazinyl-H)，4.16(br，2H，piperazinyl-H)，6.45(m，2H，ArH)，6.62(m，1H，ArH)，7.48(m，4H，ArH)，7.82(m，3H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：384(M+H，100)，298(51)，192(50)；HRMS：分子式C21H20N3Cl2(M+H)，分子量计算值384.1034，实测值384.1035。
实施例3
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物03)的制备
按实施例2所述方法，以4-甲基苯胺为原料制备，收率47％，mp：135-137℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.07(s，3H，phenyl-CH3)，2.62(s，3H，CH3SO3H)，3.32(br，2H)，3.66(br，2H)，3.79(br，2H)，4.46(br，2H)，6.93(m，4H，ArH)，7.55(m，1H，ArH)，7.72(m，3H，ArH)，8.01(m，3H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：330(M+H，100)，244(39)；HRMS：分子式C22H24N3(M+H)，分子量计算值330.1970，实测值330.1960。
实施例4
1-[N-(2，5-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物04)的制备
按实施例2所述方法，以2，5-二氯苯胺为原料制备，收率53％，mp：159-161℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.81(s，3H，CH3SO3H)，3.33(br，2H)，3.68(br，2H)，3.79(br，2H)，4.50(br，2H)，7.09(m，2H，ArH)，7.29(m，1H，ArH)，7.54(t，1H，ArH)，7.69(t，1H，ArH)，7.79(m，2H，ArH)，8.00(d，1H，ArH)，8.07(d，2H，ArH)
MS(ESI)+/z(％)：384(M+H，100)，298(80)，192(41)；HRMS：分子式C21H20N3Cl2(M+H)，分子量计算值384.1034，实测值384.1033。
实施例5
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物05)的制备
按实施例1所述方法，以4-氯苯胺为原料制备，收率58％，+p：124-126℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.34(br，2H)，3.69(br，2H)，3.81(br，2H)，4.49(br，2H)，7.02(m，4H，ArH)，7.52(t，1H，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz，ArH)，7.62(t，1H，J＝7.2Hz，J＝8.1Hz，ArH)，7.76(t，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.01(t，2H，J＝7.5Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：350(M+H，100)，264(52)，175(17)；HRMS：分子式C21H21N3Cl(M+H)，分子量计算值350.1424，实测值350.1424。
实施例6
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物06)的制备
按实施例2所述方法，以4-甲氧基苯胺为原料制备，收率52％，mp：140-142℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.80(s，3H，CH3SO3H)，3.32(br，2H)，3.45(s，3H，-OCH3)，3.65(br，2H)，3.80(br，2H)，4.45(br，2H)，6.50(d，2H，J＝9Hz，ArH)，6.98(m，2H，ArH)，7.51(t，1H，J＝7.2Hz，J＝8.4Hz，ArH)，7.61(t，1H，J＝7.5Hz，J＝7.2Hz，ArH)，7.75(m，2H，ArH)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.99(t，2H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：346(M+H，100)，260(20)；HRMS：分子式C22H24N3O(M+H)，分子量计算值346.1919，实测值346.1921。
实施例7
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物07)的制备
按实施例2所述方法，以4-溴苯胺为原料制备，收率60％，mp：117-119℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.80(s，3H，CH3SO3H)，3.34(br，2H)，3.69(br，2H)，3.80(br，2H)，4.47(br，2H)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.54(t，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.64(t，1H，J＝7.5Hz，J＝7.2Hz，ArH)，7.75(q，2H，J＝6.6Hz，J＝7.8Hz，ArH)，7.97(t，2H，J＝8.1Hz，J＝8.7Hz，ArH)，8.07(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：394(M+H，95)，396(100)，346(22)，308(46)；HRMS：分子式C21H21N3Br(M+H)，分子量计算值394.0918，实测值394.0908。
实施例8
1-[N-(3-硝基-4-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物08)的制备
按实施例2所述方法，以3-硝基-4-甲基苯胺为原料制备，收率55％，mp：175-177℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.20(s，3H，phenyl-CH3)，2.80(s，3H，CH3SO3H)，3.37(br，2H)，3.75(br，2H)，3.80(br，2H)，4.47(br，2H)，7.06(m，1H，ArH)，7.24(m，1H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.77(m，4H，ArH)，8.00(d，2H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：375(M+H，100)；HRMS：分子式C22H23N4O2(M+H)，分子量计算值375.1821，实测值375.1807。
实施例9
1-[N-(3-氯-4-氟苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物09)的制备
按实施例2所述方法，以3-氯-4-氟苯胺为原料制备，收率58％，mp：119-121℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.78(s，3H，CH3SO3H)，3.36(br，2H)，3.71(br，2H)，3.80(br，2H)，4.47(br，2H)，6.88(t，1H，J＝9.0Hz，J＝8.7Hz，ArH)，6.98(m，1H，ArH)，7.27(q，1H，J＝6.3Hz，ArH)，7.58(t，1H，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz，ArH)，7.66(t，1H，J＝7.5Hz，J＝8.1Hz，ArH)，7.77(q，2H，ArH)，7.98(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：368(M+H，100)，282(22)；HRMS：分子式C21H20N3ClF(M+H)，分子量计算值368.1329，实测值368.1376。
实施例10
1-[N-(4-溴-1-萘基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪(化合物10)的制备
a)N-(4-溴-1-萘基)-1-萘甲酰胺的制备
按按实施例1a)所述方法，以4-溴-1-萘胺为原料制备，收率95％，mp：189-191℃。
b)1-[N-(4-溴-1-萘基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪(化合物12)的制备
反应瓶中加入N-(4-溴-1-萘基)-1-萘甲酰胺0.75克(2mmol)及经过干燥处理的苯2ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.42克(2mmol)，在90℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴状态下滴加到无水哌嗪0.52克(6mmol)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用饱和碳酸钠水溶液、10％氢氧化钠水溶液依次洗涤两遍，然后用1NHCl萃取。酸性萃取液用二氯甲烷和乙醚依次洗涤两遍后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液干燥后蒸去溶剂，粗品用乙醚重结晶，得到灰色固体0.44克(收率50％)，mp：175-177℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.33(br，2H)，3.61(br，2H)，3.94(br，2H)，4.70(br，2H)，6.49(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)，6.62(t，1H，ArH)，6.85(d，1H，J＝6.9Hz，ArH)，7.00(d，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.07(s，2H，ArH)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.48(m，1H，ArH)，7.58(m，2H，ArH)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，8.34(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：444(M+H，100)，280(16)；HRMS：分子式C25H23N3Br(M+H)，分子量计算值444.1075，实测值444.1114。
实施例11
1-[N-(3-苯甲酰苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪甲磺酸盐(化合物11)的制备
按实施例2所述方法，以3-苯甲酰苯胺为原料制备，收率58％，mp：197-199℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.82(s，3H，CH3SO3H)，3.34(br，2H)，3.70(br，2H)，3.80(br，2H)，4.45(br，2H)，7.18(t，1H，ArH)，7.23(d，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.33-7.73(m，10H，ArH)，7.94(m，1H，ArH)，8.02(m，1H，ArH)，8.15(d，1H，ArH)，
MS(ESI)m/z(％)：420(M+H，100)，334(23)；HRMS：分子式C28H26N3O(M+H)，分子量计算值420.2075，实测值420.2059。
实施例12
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物12)的制备
按实施例1所述方法，以4-氟苯胺为原料制备，收率61％，mp：217-219℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.10-3.90(br，6H，piperazinyl-H)，4.20(br，2H，piperazinyl-H)，6.56(t，2H，J＝8.7Hz，ArH)，6.82(m，2H，ArH)，7.35(t，1H，J＝8.1Hz，J＝7.2Hz，ArH)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz，J＝7.2Hz，ArH)，7.54(d，1H，J＝6.6Hz，ArH)，7.63(t，1H，J＝7.2Hz，ArH)，7.76(q，2H，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，ArH)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：334(M+H，100)，248(49)；HRMS：分子式C21H21N3F(M+H)，分子量计算值334.1719，实测值334.1715。
实施例13
1-[N-(2-氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物13)的制备
按实施例1所述方法，以2-氯苯胺为原料制备，收率58％，mp：139-141℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.35(br，2H)，3.68(br，2H)，3.82(br，2H)，4.53(br，2H)，6.87(t，1H，J＝7.2Hz，J＝8.4Hz，ArH)，7.06(m，2H，ArH)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.66(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.80(t，2H，J＝7.2Hz，J＝6.9Hz，ArH)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.10(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：350(M+H，100)，264(45)；HRMS：分子式C21H21N3Cl(M+H)，分子量计算值350.1424，实测值350.1439。
实施例14
1-[N-(4-苯甲酰苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物14)的制备
按实施例1所述方法，以4-苯甲酰苯胺为原料制备，收率55％，mp：164-167℃。
1HNMR(D20)δ(ppm)：3.34(br，2H)，3.64(br，2H)，3.84(br，2H)，4.53(br，2H)，7.01-7.182(m，8H，ArH)，7.41(m，3H，ArH)，7.62-7.80(m，4H，ArH)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：420(M+H，100)，334(25)；HRMS：分子式C28H26N3O(M+H)，分子量计算值420.2075，实测值420.2072。
实施例15
1-[N-(3-苄氧苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物15)的制备
按实施例1所述方法，以3-苄氧苯胺为原料制备，收率45％，mp：135-137℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.32(br，2H)，3.64(br，2H)，3.80(br，2H)，4.50(br，2H)，4.62(m，2H，-CH2O-)，6.57(m，2H，ArH)，6.77(d，1H，ArH)，7.04(m，2H，ArH)，7.36-7.50(m，4H，ArH)，7.64-7.80(m，3H，ArH)，8.02(m，4H，ArH)，
MS(ESI)m/z(％)：422(M+H，100)，332(21)，246(19)；HRMS：分子式C28H28N3O(M+H)，分子量计算值422.2232，实测值422.2242。
实施例16
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物16)的制备
按实施例1所述方法，以4-硝基苯胺为原料制备，收率49％，mp：175-177℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.10-3.65(br，6H，piperazinyl-H)，4.20(br，2H，piperazinyl-H)，6.65(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.21-7.44(m，7H，ArH)，7.56(t，1H，J＝6.6Hz，J＝8.1Hz，ArH)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，
MS(ESI)m/z(％)：361(M+H，100)；HRMS：分子式C21H21N4O2(M+H)，分子量计算值361.1664，实测值361.1677。
实施例17
1-[N-(2-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物17)的制备
按实施例1所述方法，以2-甲基苯胺为原料制备，收率43％，mp：162-164℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.41(s，3H，phenyl-CH3)，3.33(br，2H)，3.64(br，2H)，3.83(br，2H)，4.50(br，2H)，6.74(m，1H，ArH)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.02(m，1H，ArH)，7.12(m，1H，ArH)，7.48(m，1H，ArH)，7.68(d，2H，J＝6.3Hz，ArH)，7.82(t，1H，ArH)，7.98(m，2H，ArH)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，
MS(ESI)m/z(％)：330(M+H，100)，244(21)；HRMS：分子式C22H24N3(M+H)，分子量计算值330.1970，实测值330.1980。
实施例18
1-[N-(2-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物18)的制备
按实施例1所述方法，以2-硝基苯胺为原料制备，收率39％，mp：146-148℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.35(br，2H)，3.69(br，2H)，3.81(br，2H)，4.52(br，2H)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.26(m，2H，ArH)，7.48(t，1H，J＝7.2Hz，J＝8.1Hz，ArH)，7.65(t，2H，ArH)，7.76(t，1H，ArH)，7.89(d，1H，ArH)，8.00(m，3H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：361(M+H，100)，155(21)；HRMS：分子式C21H21N4O2(M+H)，分子量计算值361.1664，实测值361.1711。
实施例19
1-[N-(3-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物19)的制备
按实施例1所述方法，以3-硝基苯胺为原料制备，收率41％，mp：171-173℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.35(br，2H)，3.69(br，2H)，3.82(br，2H)，4.50(br，2H)，7.22(t，1H，ArH)，7.40(d，1H，ArH)，7.57(m，2H，ArH)，7.78(m，3H，ArH)，7.89(m，2H，ArH)，8.02(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，
MS(ESI)m/z(％)：361(M+H，100)；HRMS：分子式C21H21N4O2(M+H)，分子量计算值361.1664，实测值361.1687。
实施例20
1-[N-(3-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物20)的制备
a)N-(3-甲基苯基)-1-萘甲酰胺的制备
反应瓶中加入1-萘甲酸0.57克(3.3mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.63克(4.95mmol)，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入3-甲基苯胺盐酸盐0.43克(3mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.43克(4.3mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10％氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，用乙醇重结晶，得白色结晶0.75克(收率96％)，mp：128-130。
b)1-[N-(3-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物20)的制备
按实施例1b)所述方法，以N-(3-甲基苯基)-1-萘甲酰胺为原料制备，收率52％，mp：183-184℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.02(s，3H，phenyl-CH3)，3.33(br，2H)，3.66(br，2H)，3.81(br，2H)，4.47(br，2H)，6.89(m，4H，ArH)，7.52(t，1H，ArH)，7.63(t，1H，ArH)，7.74(q，2H，ArH)，7.93(d，1H，ArH)，8.03(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：330(M+H，100)，244(29)；HRMS：分子式C22H24N3(M+H)，分子量计算值330.1970，实测值330.1975。
实施例21
1-[N-(3-乙酰基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物21)的制备
按实施例1所述方法，以3-乙酰苯胺为原料制备，收率38％，mp：158-160℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.23(s，3H，-COCH3)，3.37(br，2H)，3.75(br，2H)，3.83(br，2H)，4.51(br，2H)，7.20(m，1H，ArH)，7.37(m，1H，ArH)，7.50-7.65(m，4H，ArH)，7.78(m，2H，ArH)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，8.04(t，2H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：358(M+H，100)，376(25)，272(41)，230(13)；HRMS：分子式C23H24N3O2(M+H)，分子量计算值358.1919，实测值358.1921。
实施例22
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物22)的制备
按实施例1所述方法，以4-乙酰苯胺为原料制备，收率43％，mp：260℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.41(s，3H，-COCH3)，3.36(br，2H)，3.73(br，2H)，3.82(br，2H)，4.51(br，2H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.52-7.67(m，4H，ArH)，7.77(m，2H，ArH)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：358(M+H，100)，376(12)，272(33)；HRMS：分子式C23H24N3O2(M+H)，分子量计算值358.1919，实测值358.1902。
实施例23
1-[N-(2，6-二乙基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物23)的制备
按实施例1所述方法，以2，6-二乙基苯胺为原料制备，收率47％，mp：240-242℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：1.32(m，6H，-CH3)，2.89(m，4H，-CH2-)，3.35(br，2H)，3.65(br，2H)，3.79(br，2H)，4.58(br，2H)，6.73(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz，ArH)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.41(m，1H，ArH)，7.52(m，1H，ArH)，7.65(m，1H，ArH)，7.79(m，1H，ArH)，7.90(m，1H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)，8.27(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：372(M+H，100)，286(10)，258(12)；HRMS：分子式C25H30N3(M+H)，分子量计算值372.2439，实测值372.2435。
实施例24
1-[N-(3-苯氧苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物24)的制备
按实施例1所述方法，以3-苯氧苯胺为原料制备，收率42％，mp：142-144℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.29(br，2H)，3.61(br，2H)，3.77(br，2H)，4.43(br，2H)，6.39(m，2H，ArH)，7.11(m，5H，ArH)，7.57(m，5H，ArH)，7.96(m，4H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：408(M+H，100)，322(72)，222(20)；HRMS：分子式C27H26N3O2(M+H)，分子量计算值408.2075，实测值408.2075。
实施例25
1-[N-(2，6-二甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物25)的制备
按实施例1所述方法，以2，6-二甲基苯胺为原料制备，收率45％，mp：248-250℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：1.94(s，6H，phenyl-CH3)，3.22(br，2H)，3.35(br，2H)，3.67(br，2H)，4.57(br，2H)，6.71(d，1H，ArH)，7.03(m，1H，ArH)，7.41(m，2H，ArH)，7.63(m，1H，ArH)，7.81(m，2H，ArH)，8.01(m，2H，ArH)，8.13(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：344(M+H，100)，258(38)；HRMS：分子式C23H26N3(M+H)，分子量计算值344.2126，实测值344.2131。
实施例26
1-[N-(2-甲氧基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物26)的制备
按实施例1所述方法，以2-甲氧基苯胺为原料制备，收率58％，mp：177-178℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.32(br，2H)，3.64(br，5H，piperazinyl-H，-OCH3)，3.82(br，2H)，4.49(br，2H)，6.62(m，1H，ArH)，6.80(m，1H，ArH)，7.06(m，2H，ArH)，7.50(m，1H，ArH)，7.72(m，3H，ArH)，8.00(m，3H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：346(M+H，100)，260(23)；HRMS：分子式C22H24N3O(M+H)，分子量计算值346.1919，实测值346.1925。
实施例27
1-[N-(2-芴基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物27)的制备
按实施例1所述方法，以2-氨基芴为原料制备，收率36％，mp：180-181℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.23(s，2H，-CH2-)，3.37(br，2H)，3.72(br，2H)，3.84(br，2H)，4.52(br，2H)，7.10(m，3H，ArH)，7.49(m，5H，ArH)，7.75(m，4H，ArH)，7.91(m，1H，ArH)，8.02(m，1H，ArH)
实施例28
1-[N-(4-乙氧基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物28)的制备
按实施例1所述方法，以4-乙氧基苯胺为原料制备，收率40％，mp：254-256℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：1.15(t，3H，-CH3)，3.11(br，2H，piperazinyl-H)，3.20-4.20(br，6H，piperazinyl-H)，3.69(q，2H，-OCH2-)，6.37(m，2H，ArH)，6.50(m，2H，ArH)，7.35(q，1H，ArH)，7.47(t，1H，ArH)，7.55(t，1H，ArH)，7.81(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：360(M+H，100)，274(22)，246(18)；HRMS：分子式C23H26N3O(M+H)，分子量计算值360.2075，实测值360.2111。
实施例29
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物29)的制备a)6-甲氧基-2-萘甲酸的制备
反应瓶中加入3.5克(24mmol)2-萘酚和30毫升1，4-二氧六环，搅拌溶解，加热到65℃，加入含4.85克(120mmol)氢氧化钠的水溶液，控制反应温度65℃，缓慢滴入3.5克(28mmol)硫酸二甲酯(5分钟3滴)，反应5小时，抽滤，减压蒸去1，4-二氧六环，析出固体，抽滤，用水洗的淡黄色固体3.4克，收率90％，mp：67-69℃。
将上述所得的产物3.4克(21.6mmol)，3.4克(43mmol)乙酰氯和40毫升干燥的二氯甲烷混合冰浴冷却，缓慢加入8.65克三氯化铝(64.8mmol)，室温反应4小时。将反应混合物倒入冰水中，有机层依次用5N HCl、水和饱和氯化钠溶液洗三遍，用无水硫酸钠干燥。浓缩，得到黄色固体，用乙醇重结晶，得到黄色晶体3.7克，收率86％，mp：104-106℃。
反应瓶中加入15毫升13％的次氯酸钠溶液，分批加入上述所得黄色晶体1.61克，加热到65℃反应30分钟，加入5毫升25％的亚硫酸氢钠水溶液，降温到25℃，过滤，将pH值调至1-2，产生白色沉淀，过滤，滤饼用水洗，烘干。用乙醇-水重结晶，得到白色晶体1.23克，收率76％，mp：180-183℃。
b)N-(4-甲基苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺的制备
按实施例1a)所述方法，以4-甲基苯胺为原料制备，收率94％，mp：172-174℃。
c)1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物29)的制备
按按实施例1b)所述方法，以N-(4-甲基苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺为原料制备，收率44％，mp：194-196℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.01(s，3H，phenyl-CH3)，3.54(br，2H)，3.78(br，2H)，3.88(br，2H)，3.92(s，3H，-OCH3)，4.36(br，2H)，6.94(m，4H，ArH)，7.43(m，3H，ArH)，7.84(m，1H，ArH)，7.99(m，2H，ArH)
实施例30
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物30)的制备
按实施例29所述方法，以4-氟苯胺为原料制备，收率40％，mp：180-183℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.49(br，2H)，3.75(br，2H)，3.87(br，2H)，4.01(s，3H，-OCH3)，4.36(br，2H)，6.92(m，2H，ArH)，7.09(m，2H，ArH)，7.52(m，3H，ArH)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，8.06(m，2H，ArH)
实施例31
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物31)的制备
按实施例29所述方法，以4-氯苯胺为原料制备，收率39％，mp：182-184℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.52(br，2H)，3.75(br，2H)，3.86(br，2H)，3.92(s，3H，-OCH3)，4.36(br，2H)，7.04(m，4H，ArH)，7.44(m，2H，ArH)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，7.96(m，3H，ArH)
实施例32
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物32)的制备
按实施例29所述方法，以4-溴苯胺为原料制备，收率47％，mp：186-188℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.51(br，2H)，3.76(br，2H)，3.86(br，2H)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.37(br，2H)，6.95(t，2H，ArH)，7.11(d，2H，ArH)，7.30(m，2H，ArH)，7.48(m，1H，ArH)，7.73(m，1H，ArH)，7.90(m，1H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)
实施例33
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物33)的制备
按实施例29所述方法，以4-甲氧基苯胺为原料制备，收率43％，mp：191-193℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.44(s，3H，phenyl-OCH3)，3.49(br，2H)，3.77(br，2H)，3.83(br，2H)，3.89(s，3H，-OCH3)，4.36(br，2H)，6.56(m，2H，ArH)，6.99(m，2H，ArH)，7.33(m，2H，ArH)，7.49(m，1H，ArH)，7.74(m，1H，ArH)，7.90(m，1H，ArH)，8.03(m，1H，ArH)
实施例34
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物34)的制备
按实施例29所述方法，以4-乙酰基苯胺为原料制备，收率46％，mp：183-185℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.54(s，3H，-COCH3)，3.55(br，2H)，3.80-3.88(m，7H，-OCH3，piperazinyl-H)，4.41(br，2H)，6.89(m，2H，ArH)，7.03(m，2H，ArH)，7.38(m，2H，ArH)，7.56(m，1H，ArH)，7.72(m，1H，ArH)，7.88(m，1H，ArH)，8.07(m，1H，ArH)
实施例35
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(6-硝基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物35)的制备
按实施例1所述方法，以4-氟苯胺和6-硝基-2-萘甲酸为原料制备，收率32％，mp：153-155℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.57(br，2H)，3.81(br，2H)，4.05(br，2H)，4.48(br，2H)，6.81(t，2H，ArH)，7.05-7.26(m，4H，ArH)，7.87(m，2H，ArH)，8.36(d，1H，ArH)，8.61(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：(M+H，100)；379；HRMS：分子式C21H20N4O2F(M+H)，分子量计算值379.1570，实测值379.1568。
实施例36
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物36)的制备
a)3-甲氧基-2-萘甲酸的制备
在反应瓶中加入9.0克(48.0mmol)3-羟基-2-萘甲酸，16.56克(120mmol)无水碳酸钾和30毫升干燥的DMF，搅拌，冰浴冷却后，将15克(105mmol)碘甲烷缓慢滴加到反应瓶中，加热反应液至90℃，反应10小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗三遍有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物用45毫升甲醇溶解，缓慢加入6N氢氧化钠溶液30毫升，室温搅拌5小时。用乙酸乙酯提取三遍，水层(加冰)用浓盐酸酸化，得到黄色固体，用乙醇重结晶，得到黄色晶体8.6克，收率89％，mp：128-130℃。
b)N-(4-甲基苯基)-3-甲氧基-2-萘甲酰胺的制备
按实施例1a)所述方法，以4-甲基苯胺为原料制备，收率91％，mp：135-137℃。
c)1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物36)的制备
按实施例1 b)所述方法，以N-(4-甲基苯基)-3-甲氧基-2-萘甲酰胺为原料制备，收率45％，mp：160-162℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.02(s，3H，phenyl-CH3)，3.44(br，2H)，3.73(br，2H)，3.82(br，2H)，3.98(s，3H，-OCH3)，4.44(br，2H)，6.96(m，4H，ArH)，7.40(t，1H，ArH)，7.59(m，2H，ArH)，7.77(t，1H，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，ArH)，7.94(t，1H，ArH)，8.01(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：360(M+H，100)；HRMS：分子式C23H26N3O(M+H)，分子量计算值360.2075，实测值360.2069。
实施例37
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物37)的制备
按实施例36所述方法，以4-氯苯胺为原料制备，收率39％，mp：163-165℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.54(br，2H)，3.75(br，2H)，3.84(br，2H)，3.97(s，3H，-OCH3)，4.43(br，2H)，7.08(m，4H，ArH)，7.42(t，1H，ArH)，7.61(m，2H，ArH)，7.78(t，1H，J＝8.4Hz，J＝8.7Hz，ArH)，7.95(t，1H，ArH)，8.11(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：380(M+H，100)，294(44)；HRMS：分子式C22H23N3OCl(M+H)，分子量计算值380.1529，实测值380.1565。
实施例38
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物38)的制备
按实施例36所述方法，以4-甲氧基苯胺为原料制备，收率35％，mp：165-167℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.47(br，2H)，3.54(s，3H，phenyl-OCH3)，3.76(br，2H)，3.83(br，2H)，3.99(s，3H，-OCH3)，4.36(br，2H)，6.68(m，2H，ArH)，7.07(m，2H，ArH)，7.41(m，1H，ArH)，7.61(m，2H，ArH)，7.78(q，1H，ArH)，7.96(t，1H，ArH)，8.10(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：376(M+H，100)，290(24)；HRMS：分子式C23H26N3O2(M+H)，分子量计算值376.2025，实测值376.1886。
实施例39
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物39)的制备
按实施例36所述方法，以4-氟苯胺为原料制备，收率46％，mp：172-174℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.43(br，2H)，3.75(br，2H)，3.90(br，2H)，3.99(s，3H，-OCH3)，4.46(br，2H)，6.89(m，2H，ArH)，7.17(m，2H，ArH)，7.44(t，1H，ArH)，7.67(m，2H，ArH)，7.81(d，1H，ArH)，7.97(t，1H，ArH)，8.17(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：364(M+H，100)，312(18)，278(92)，263(15)；HRMS：分子式C22H23N3OF(M+H)，分子量计算值364.18196，实测值364.1783。
实施例40
1-[N-(4-乙氧基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物40)的制备
按实施例36所述方法，以4-乙氧基苯胺为原料制备，收率38％，mp：133-135℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：1.09(t，3H，-CH3)，3.47-3.83(m，8H，piperazinyl-H，-OCH2-)，3.95(s，3H，-OCH3)，4.37(br，2H)，6.58(m，2H，ArH)，6.75(m，1H，ArH)，7.05(m，1H，ArH)，7.33(m，2H，ArH)，7.51(t，1H，ArH)，7.75(q，2H，ArH)，7.95(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：390(M+H，100)，276(60)；HRMS：分子式C24H28N3O2(M+H)，分子量计算值390.2176，实测值390.2172。
实施例41
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物41)的制备
按实施例36所述方法，以4-乙酰基苯胺为原料制备，收率32％，mp：150-152℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.38(s，3H，-COCH3)，3.48(br，2H)，3.76(br，2H)，3.85(br，2H)，3.98(s，3H，-OCH3)，4.40(br，2H)，7.08(m，2H，ArH)，7.17(m，1H，ArH)，7.39(m，3H，ArH)，7.53(m，1H，ArH)，7.76(t，2H，ArH)，7.95(q，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：388(M+H，100)，302(42)，102(64)；HRMS：分子式C24H26N3O2(M+H)，分子量计算值388.2019，实测值388.2023。
实施例42
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物42)的制备
按实施例36所述方法，以4-硝基苯胺为原料制备，收率40％，mp：148-150℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.48(br，2H)，3.71(br，2H)，3.90(br，2H)，3.97(s，3H，-OCH3)，4.40(br，2H)，7.11(m，2H，ArH)，7.22(d，1H，ArH)，7.41(m，1H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.74-8.03(m，3H，ArH)，8.21(s，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：391(M+H，100)，305(54)；HRMS：分子式C22H23N4O3(M+H)，分子量计算值391.1764，实测值391.1768。
实施例43
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物43)的制备
按实施例36所述方法，以4-溴苯胺为原料制备，收率49％，mp：164-166℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.49(br，2H)，3.75(br，2H)，3.85(br，2H)，3.98(s，3H，-OCH3)，4.43(br，2H)，6.97(m，2H，ArH)，7.30(m，2H，ArH)，7.45(t，1H，ArH)，7.62(m，1H，ArH)，7.78(m，2H，ArH)，7.97(t，1H，ArH)，8.17(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：424(M+H，100)，373(70)，338(83)，230(57)；HRMS：分子式C22H23N3OBr(M+H)，分子量计算值424.1019，实测值424.1027。
实施例44
1-[N-(3-甲基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物44)的制备
按实施例36所述方法，以3-甲基苯胺为原料制备，收率45％，mp：160-162℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.08(s，3H，-CH3)，3.47(br，2H)，3.70-3.92(br，4H，piperazinyl-H)，3.99(s，3H，-OCH3)，4.43(br，2H)，6.97(m，4H，ArH)，7.418(m，1H，ArH)，7.53-7.80(m，3H，ArH)，7.94(t，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：360(M+H，100)，308(63)，274(90)；HRMS：分子式C23H26N3O(M+H)，分子量计算值360.2070，实测值360.2081。
实施例45
1-[N-(3-氯-4-氟苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物45)的制备
按实施例36所述方法，以3-氯-4-氟苯胺为原料制备，收率47％，mp：224-226℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.31(br，2H)，3.74(br，2H)，3.85(br，2H)，3.98(s，3H，-OCH3)，4.31-4.42(br，2H)，6.98(m，2H，ArH)，7.30(m，1H，ArH)，7.41(m，1H，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.79(q，1H，ArH)，7.96(t，1H，ArH)，8.13(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：398(M+H，69)，312(43)，301(100)；HRMS：分子式C22H22N3OFCl(M+H)，分子量计算值398.1435，实测值398.1422。
实施例46
1-[N-(3-硝基-4-氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物46)的制备
按实施例36所述方法，以3-硝基-4-氯苯胺为原料制备，收率45％，mp：151-153℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.47(br，2H)，3.74(br，2H)，3.87(br，2H)，3.98(s，3H，-OCH3)，4.34-4.45(br，2H)，7.14(m，2H，ArH)，7.31-7.51(m，3H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.77(m，2H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：459(100)，425(M+H，45)，373(26)，230(32)；HRMS：分子式C22H22N4O3Cl(M+H)，分子量计算值425.1380，实测值425.1375。
实施例47
1-[N-(3，5-二氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物47)的制备
按实施例36所述方法，以3，5-二氯苯胺为原料制备，收率50％，mp：148-150℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.46(br，2H)，3.73(br，2H)，3.85(br，2H)，4.01(s，3H，-OCH3)，4.30-4.43(br，2H)，7.09(s，3H，ArH)，7.43(t，2H，ArH)，7.57(t，1H，ArH)，7.71(d，2H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：414(M+H，93)，328(100)；HRMS：分子式C22H22N3OCl2(M+H)，分子量计算值414.1139，实测值414.1127。
实施例48
1-[N-(3-苯甲酰苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物48)的制备
按实施例36所述方法，以3-苯甲酰苯胺为原料制备，收率38％，mp：137-139℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.42-3.87(br，9H，piperazinyl-H，-OCH3)，4.30-4.44(br，2H)，7.07(m，2H，ArH)，7.21(t，1H，ArH)，7.36(m，4H，ArH)，7.54-7.89(m，6H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，8.14(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：484(49)，450(M+H，100)，398(33)，364(60)；HRMS：分子式C29H28N3O2(M+H)，分子量计算值450.2181，实测值450.2160。
实施例49
1-[N-(3，4-二氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物49)的制备
按实施例36所述方法，以3，4-二氯苯胺为原料制备，收率45％，mp：140-142℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.46(br，2H)，3.73(br，2H)，3.85(br，2H)，4.06(s，3H，-OCH3)，4.25-4.47(br，2H)，6.98(m，1H，ArH)，7.24(t，1H，ArH)，7.33(s，1H，ArH)，7.45(s，1H，ArH)，7.56-7.83(m，3H，ArH)，7.96(t，1H，ArH)，8.17(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：414(M+H，100)，328(98)；HRMS：分子式C22H22N3OCl2(M+H)，分子量计算值414.1139，实测值414.1141。
实施例50
1-[N-(2-氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物50)的制备
按实施例36所述方法，以2-氯苯胺为原料制备，收率45％，mp：158-160℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.48(br，2H)，3.75(br，2H)，3.87(br，2H)，4.00(s，3H，-OCH3)，4.35-4.49(br，2H)，7.10(m，3H，ArH)，7.41(m，2H，ArH)，7.61(q，1H，ArH)，7.78(q，2H，ArH)，7.99(t，1H，ArH)，8.02(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：380(M+H，100)，294(68)；HRMS：分子式C22H23N3OCl(M+H)，分子量计算值380.1529，实测值380.1523。
实施例51
1-[N-(3-硝基-4-甲基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物51)的制备
按实施例36所述方法，以3-硝基-4-甲基苯胺为原料制备，收率49％，mp：154-156℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.30(s，3H，-CH3)，3.51(br，2H)，3.75(br，2H)，3.88(br，2H)，4.02(s，3H，-OCH3)，4.42-4.47(br，2H)，7.20(d，1H，ArH)，7.30(d，1H，ArH)，7.45(m，1H，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.76(m，2H，ArH)，7.96(t，1H，ArH)，8.16(t，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：439(100)，405(M+H，69)，353(35)；HRMS：分子式C23H25N4O3(M+H)，分子量计算值405.1926，实测值405.1931。
实施例52
1-[N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪盐酸盐(化合物52)的制备
按实施例1所述方法，以2-甲氧基-5-硝基苯胺为原料制备，收率38％，mp：158-160℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.38(br，2H)，3.76(br，5H，-OCH3，piperazinyl-H)，3.85(br，2H)，4.52(br，2H)，6.80(m，2H，ArH)，7.48-7.84(m，6H，ArH)，7.96(d，1H，ArH)，8.03(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：391(M+H，100)，340(15)，305(33)，289(33)；HRMS：C22H23N4O3(M+H)，分子量计算值391.1770，实测值391.1768。
实施例53
1-[N-(2-氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物53)的制备
a)2-甲氧基-1-萘甲醛的制备
在反应瓶中加入9.0克(48.0mmol)3-羟基-2-萘甲酸，8.3克(60mmol)无水碳酸钾和30毫升干燥的DMF，搅拌，冰浴冷却，将7.5克(52.5mmol)碘甲烷缓慢滴加到反应瓶中，加热至90℃反应6小时。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取，用饱和氯化钠溶液洗三遍有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到黄色固体8.5克，收率95％，mp：55-57℃。
b)2-甲氧基-1-萘甲酸的制备
将上述反应制备的2-甲氧基-1-萘甲醛8.5克(45.7mmol)溶解在80毫升的干燥丙酮中，加入碳酸钠溶液(4.86克在24.3毫升水中)，缓慢的分批加入高锰酸钾10.1克(63.9mmol)，室温搅拌8小时。反应完毕，过量的高锰酸钾用双氧水去除，过滤溶液，用丙酮和碳酸钠水溶液反复洗涤滤饼，蒸去丙酮，用二氯甲烷萃取去除未反应的原料，用浓盐酸酸化，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到白色固体7.85克，收率85％，mp：127-129℃。
c)N-(2-氯苯基)-2-甲氧基-1-萘甲酰胺的制备
按实施例1a)所述方法，以2-氯苯胺为原料制备，收率90％，mp：118-120℃。
d)1-[N-(2-氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物53)的制备
按实施例1b)所述方法，以N-(2-氯苯基)-2-甲氧基-1-萘甲酰胺为原料制备，收率45％，mp：157-160℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.34(br，2H)，3.52-3.60(br，4H)，4.00(s，3H，-OCH3)，4.43-4.68(br，2H)，6.86(t，1H，ArH)，6.97(d，1H，ArH)，7.10(m，1H，ArH)，7.35(m，2H，ArH)，7.50(m，1H，ArH)，7.72(t，1H，ArH)，7.87(d，2H，ArH)，8.07(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：3 80(M+H，96)，294(100)；HRMS：C22H23N3OCl(M+H)，分子量计算值380.1529，实测值380.1527。
实施例54
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物54)的制备
按实施例53所述方法，以4-氟苯胺为原料制备，收率43％，mp：148-150℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.33(br，2H)，3.74(br，4H)，4.05(s，3H，-OCH3)，4.41-4.52(br，2H)，6.79(t，2H，ArH)，7.09(q，2H，ArH)，7.39(d，1H，J＝9.3Hz，ArH)，7.49(t，1H，ArH)，7.73(m，2H，ArH)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，8.08/(d，1H，J＝9.3Hz，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：364(M+H，100)，314(27)，278(73)；HRMS：C22H23N3OF(M+H)，分子量计算值364.1825，实测值364.1826。
实施例55
1-[N-(3，5-二氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物55)的制备
按实施例53所述方法，以3，5-二氯苯胺为原料制备，收率42％，mp：139-141℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.35(br，2H)，3.77(br，4H)，4.09(s，3H，-OCH3)，4.35-4.58(br，2H)，7.06(m，3H，ArH)，7.49(m，2H，ArH)，7.72(m，2H，ArH)，7.84(m，1H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：414(M+H，34)，364(100)，328(30)，278(30)；HRMS：C22H22N3OCl2(M+H)，分子量计算值414.1139，实测值414.1130。
实施例56
1-[N-(3-硝基-4-氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物56)的制备
按实施例53所述方法，以3-硝基-4-氯苯胺为原料制备，收率42％，mp：150-153℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.37(br，2H)，3.78(br，4H)，4.08(s，3H，-OCH3)，4.45-4.54(br，2H)，7.24-7.53(m，4H，ArH)，7.65-7.76(m，4H，ArH)，8.00(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：425(M+H，100)，364(29)，339(26)；HRMS：C22H22N4O3Cl(M+H)，分子量计算值425.1380，实测值425.1424。
实施例57
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物57)的制备
按实施例53所述方法，以4-溴苯胺为原料制备，收率40％，mp：171-173℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.34(br，2H)，3.73(br，4H)，4.03(s，3H，-OCH3)，4.38-4.56(br，2H)，6.95(d，2H，ArH)，7.18(d，2H，ArH)，7.36(d，1H，ArH)，7.47(t，1H，ArH)，7.73(m，2H，ArH)，7.83(d，1H，ArH)，8.04(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：424(M+H，100)，375(24)，338(82)；HRMS：C22H23N3OBr(M+H)，分子量计算值424.1024，实测值424.1004。
实施例58
1-[N-(3-甲基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物58)的制备
按实施例53所述方法，以3-甲基苯胺为原料制备，收率45％，mp：161-163℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.02(s，3H，-CH3)，3.34(br，2H)，3.82(br，4H)，4.06(s，3H，-OCH3)，4.36-4.55(br，2H)，6.84-7.03(m，4H，ArH)，7.38(d，1H，ArH)，7.47(t，1H，ArH)，7.77(m，3H，ArH)，8.04(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：360(M+H，100)，282(17)，274(60)；HRMS：C23H26N3O(M+H)，分子量计算值360.2076，实测值360.2053。
实施例59
1-[N-(3-乙氧基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物59)的制备
按实施例53所述方法，以3-乙氧基苯胺为原料制备，收率42％，mp：147-149℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：1.08(t，3H，-CH3)，3.33-3.80(m，8H，piperazinyl-H，-OCH2-)，3.98(s，3H，-OCH3)，4.52(br，2H)，6.46-6.79(m，2H，ArH)，7.01(t，1H，ArH)，7.17(m，1H，ArH)，7.36(m，1H，ArH)，7.48(m，1H，ArH)，7.79(m，3H，ArH)，8.00(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：424(28)，390(M+H，100)，310(32)，276(44)；HRMS：C24H28N3O2(M+H)，分子量计算值390.2182，实测值390.2165。
实施例60
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物60)的制备
按实施例53所述方法，以4-氯苯胺为原料制备，收率45％，mp：165-167℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.34(br，2H)，3.75(br，4H)，4.03(s，3H，-OCH3)，4.37-4.58(br，2H)，7.01(s，4H，ArH)，7.34(d，1H，ArH)，7.45(t，1H，ArH)，7.74(m，3H，ArH)，8.00(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：380(M+H，92)，338(21)，294(100)；HRMS：C22H23N3OCl(M+H)，分子量计算值380.1530，实测值380.1529。
实施例61
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物61)的制备
按实施例53所述方法，以4-甲基苯胺为原料制备，收率43％，mp：172-174℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.32(br，2H)，3.73(br，4H)，4.04(s，3H，-OCH3)，4.36-4.56(br，2H)，6.87(m，2H，ArH)，6.95(d，2H，ArH)，7.37(d，1H，ArH)，7.48(t，1H，ArH)，7.67-7.87(m，3H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：360(M+H，100)，274(98)；HRMS：C23H26N3O(M+H)，分子量计算值360.2076，实测值360.2063。
实施例62
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物62)的制备
按实施例53所述方法，以4-硝基苯胺为原料制备，收率39％，mp：158-160℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.37(br，2H)，3.76(br，4H)，4.05(s，3H，-OCH3)，4.54(br，2H)，7.21(d，2H，ArH)，7.37(d，2H，ArH)，7.54-7.90(m，6H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：391(M+H，100)，305(49)，259(27)；HRMS：C22H23N4O3(M+H)，分子量计算值391.1770，实测值391.1765。
实施例63
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物63)的制备
按实施例53所述方法，以4-甲氧基苯胺为原料制备，收率42％，mp：163-165℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.32(br，2H)，3.57(s，3H，phenyl-OCH3)，3.73(br，4H)，4.04(s，3H，-OCH3)，4.36-4.56(br，2H)，6.61(d，2H，ArH)，7.01(d，2H，ArH)，7.37(d，1H，ArH)，7.48(t，1H，ArH)，7.67-7.87(m，3H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：376(M+H，100)，290(76)；HRMS：C23H26N3O2(M+H)，分子量计算值376.2025，实测值376.2024。
实施例64
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物64)的制备
按实施例53所述方法，以4-乙酰基苯胺为原料制备，收率40％，mp：162-164℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.24(s，3H，-COCH3)，3.37(br，2H)，3.62(br，4H)，4.01(s，3H，-OCH3)，4.44(br，2H)，6.98(m，2H，ArH)，7.19(d，1H，ArH)，7.30(q，1H，ArH)，7.42(m，2H，ArH)，7.72(m，3H，ArH)，7.89(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：388(M+H，100)，376(41)，302(55)；HRMS：C24H26N3O2(M+H)，分子量计算值388.2025，实测值388.2024。
实施例65
1-[N-(2，5-二氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物65)的制备
按实施例53所述方法，以2，5-二氯苯胺为原料制备，收率40％，mp：148-150℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.34(br，2H)，3.78(br，4H)，4.06(s，3H，-OCH3)，4.37-4.78(br，2H)，7.04(m，2H，ArH)，7.26(d，1H，ArH)，7.47(m，2H，ArH)，7.71(t，1H，ArH)，7.88(q，2H，ArH)，8.10(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：414(M+H，80)，328(100)；HRMS：C22H22N3OCl2(M+H)，分子量计算值414.1140，实测值414.1101。
实施例66
1-[N-(3-苄氧苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物66)的制备
按实施例53所述方法，以3-苄氧苯胺为原料制备，收率30％，mp：130-132℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.35(br，2H)，3.77(br，4H)，4.07(s，3H，-OCH3)，4.35-4.78(br，4H，piperazinyl-H，-OCH2-)，6.77(m，2H，ArH)，7.12(m，3H，ArH)，7.43(m，6H，ArH)，7.79(m，3H，ArH)，8.05(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：452(M+H，88)，362(37)，289(100)，276(53)；HRMS：C29H30N3O2(M+H)，分子量计算值452.2338，实测值452.2312。
实施例67
1-[N-(3-氯，4-氟苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物67)的制备
按实施例53所述方法，以3-氯，4-氟苯胺为原料制备，收率40％，mp：150-153℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.32(br，2H)，3.78(br，4H)，3.96(s，3H，-OCH3)，4.20-4.67(br，4H)，7.04(m，2H，ArH)，7.26(d，1H，ArH)，7.47(m，2H，ArH)，7.71(t，1H，ArH)，7.88(q，2H，ArH)，8.10(m，2H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：398(M+H，100)，328(95)；HRMS：C22H22N3OFCl(M+H)，分子量计算值398.1435，实测值398.1425。
实施例68
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物68)的制备
a)1-甲氧基-2-萘甲酸的制备
在反应瓶中加入2.0克(10.6mmol)1-羟基-2-萘甲酸，3.68克(26.6mmol)无水碳酸钾和20毫升干燥的DMF，搅拌，冰浴冷却，将3.4克(23.3mmol)碘甲烷缓慢滴加到反应瓶中，加热至90℃反应6小时。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取，用饱和氯化钠溶液洗三遍有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物用10毫升甲醇溶解，缓慢加入6N氢氧化钠溶液6.6毫升，室温搅拌5小时。用二氯甲烷提取三遍，水层(加冰)用浓盐酸酸化，得到白色固体，用乙醇重结晶，得到白色晶体1.9克，收率90％，mp：118-121℃。
b)N-(4-氟苯基)-1-甲氧基-2-萘甲酰胺的制备
按实施例1a)所述方法，以4-氟苯胺为原料制备，收率80％，mp：114-116℃。
c)1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物68)的制备
按实施例1b)所述方法，以N-(4-氟苯基)-1-甲氧基-2-萘甲酰胺为原料制备，收率35％，mp：148-150℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.52(br，2H)，3.76(br，2H)，3.93(br，2H)，4.10(s，3H，-OCH3)，4.41(br，2H)，6.89(m，2H，ArH)，7.13(m，2H，ArH)，7.28(t，1H，ArH)，7.45(m，1H，ArH)，7.66(m，1H，ArH)，7.80(d，1H，ArH)，7.96(d，1H，ArH)，8.07(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：364(M+H，100)，314(28)，278(70)，263(46)；HRMS：C22H23N3OF(M+H)，分子量计算值364.1825，实测值364.1831。
实施例69
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物69)的制备
按实施例66所述方法，以4-氯苯胺为原料制备，收率30％，mp：157-160℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.54(br，2H)，3.74(br，2H)，3.93(br，2H)，4.06(s，3H，-OCH3)，4.42(br，2H)，7.05(m，4H，ArH)，7.46(d，1H，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.75(d，1H，ArH)，7.86(d，1H，ArH)，7.99(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：380(M+H，100)，294(60)，279(36)；HRMS：C22H23N3OCl(M+H)，分子量计算值380.1530，实测值380.1516。
实施例70
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物70)的制备
按实施例66所述方法，以4-硝基苯胺为原料制备，收率49％，mp：151-153℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：3.59(br，2H)，3.78(br，2H)，3.99(br，2H)，4.06(s，3H，-OCH3)，4.46(br，2H)，7.18(m，2H，ArH)，7.49(m，3H，ArH)，7.77(m，4H，ArH)，7.91(d，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：391(M+H，100)，305(56)；HRMS：C22H23N4O3(M+H)，分子量计算值391.1770，实测值391.1784。
实施例71
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪盐酸盐(化合物71)的制备
按实施例66所述方法，以4-硝基苯胺为原料制备，收率35％，mp：138-140℃。
1HNMR(D2O)δ(ppm)：2.66(s，3H，-COCH3)，3.59(br，2H)，3.77(br，2H)，3.97(br，2H)，4.09(s，3H，-OCH3)，4.44(br，2H)，7.08(q，2H，ArH)，7.45(m，3H，ArH)，7.65(m，2H，ArH)，7.69(m，1H，ArH)，7.84(t，1H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)
MS(ESI)m/z(％)：406(100)，388(M+H，58)，320(72)，302(44)；HRMS：C24H26N3O2(M+H)，分子量计算值388.2025，实测值388.1994。
药理实验
本发明化合物的5-HT再摄取抑制和NE再摄取抑制活性的评价，是采用经典的大鼠突触体[3H]-5-羟色胺再摄取抑制实验方法和[3H]-去甲肾上腺素再摄取抑制实验方法。实验以氯丙嗪(Chlorpromazine)和文拉法新(Venlafaxine)作为阳性对照药，按规定方法测定再摄取量，计算抑制率和IC50值(H.GerhardVogel，Wolfgang H.Vogel，Drug Discovery and Evaluation-Pharmacological AssaysSpringer-Verlag Berlin Heidelberg 1997；中译本，《药理学实验指南——新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年)。
实验结果表明，全部化合物均显示不同强度的5-HT再摄取抑制活性和NE再摄取抑制活性。其中部分化合物的抑制率列在表II和表III中。从表II可见，一些化合物显示很强的5-HT和NE再摄取抑制活性，如化合物10，16。
表II部分化合物对5-HT和NE的再摄取抑制率(10-5M)
表III部分化合物对5-HT的再摄取抑制率(10-5M)
Claims (10)
1、通式(I)所示的脒类化合物及其可药用酸的盐，
其中，
萘环与脒基可以在萘环1位连接也可以在萘环2位连接；
R1选自氢、C1-8的烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、氟取代C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基及、氟代C1-4烷硫基、C1-4烷酰基，
羟基、巯基、氰基、硝基，卤素、
-COOR3、
其中R3，R4选自氢或C1-4烷基，
胺磺酰基、磺酸甲酯基；
取代或非取代的芳香环、苄基、苄氧基、苯甲酰基，取代或非取代的芳香杂环，并且苯环和芳香杂环上的取代基独立的选自有C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、硝基、氨基、氰基或卤素；当R1是取代或非取代芳香环、取代或非取代的杂芳环时，R1还可以是和Ar并环；
Ar表示芳香环或芳香杂环；
R2选自氢、羟基、巯基、卤素、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、氨基、C1-4烷基取代的氨基、胺磺酰基或磺酸甲酯基；但不包括羧基、硫代羧基、羧酸酯、硫代羧酸酯，酰胺，取代酰胺和硫代酰胺。
2、根据权利要求1的化合物及其可药用酸的盐，，其特征在于，
所述的R1选自氢、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基，乙硫基、乙酰基、硝基、氰基、氟、氯、溴、苯基、苯氧基、苄氧、苯甲酰、氨基、C1-3烷基取代的氨基，胺磺酰基或磺酸甲酯基，2、3或4-吡啶基，2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-噻唑基；
所述的Ar选自苯环、萘环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环；
所述的R2选自氢、羟基、巯基、甲基、甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、氟、氯、溴、乙氧基、乙硫基、氨基、C1-3烷基取代的氨基、氨磺酰基或硫酸甲酯基，但R2不包括羧基，硫代羧基及它们的酯和酰胺衍生物。
3、根据权利要求2的化合物及其可药用酸的盐，其特征在于，
所述的R1选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、硝基、苯基、苯氧基、苄氧、苯甲酰；
所述的Ar的是苯环；
所述的R2选自甲氧基、硝基。
4、根据权利要求1的化合物及其可药用酸的盐，其特征在于，所述化合物选自：
1-[N-(3，4-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3，5-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2，5-二氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-硝基-4-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-氯-4-氟-苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-溴-1-萘基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-苯甲酰苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2-氯苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-苯甲酰苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-苄氧苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-乙酰基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2，6-二乙基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(3-苯氧苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2，6-二甲基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2-甲氧基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2-芴基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-乙氧基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(6-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(6-硝基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-乙氧基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-甲基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-氯-4-氟苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-硝基-4-氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3，5-二氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-苯甲酰苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3，4-二氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(2-氯苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-硝基-4-甲基苯基)亚胺-(3-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)亚胺-1-萘甲基]哌嗪
1-[N-(2-氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3，5-二氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-硝基-4-氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-溴苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-甲基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-乙氧基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-甲氧基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(2，5-二氯苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-苄氧苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(3-氯，4-氟苯基)亚胺-(2-甲氧基-1-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氟苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-氯苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-硝基苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪
1-[N-(4-乙酰基苯基)亚胺-(1-甲氧基-2-萘)甲基]哌嗪。
5、根据权利要求1-4的化合物的可药用酸的盐，其特征在于，HA选自可药用的无机酸或可药用的小分子有机酸。
6、根据权利要求5的化合物的可药用酸的盐，其特征在于，HA选自盐酸、硫酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、草酸。
7、权利要求1-6的化合物及其可药用酸的盐制备的方法，其特征在于，包括如下步骤：
式中R1，R2，HA与权利要求1的定义相同；
将无取代的或有适当取代的1-萘甲酸或2-萘甲酸在草酰氯的作用下制备成相应的酰氯，与无取代或有适当取代的苯胺或芳杂环胺在适当条件下缩合，得到相应的酰胺化合物；所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代亚胺化合物，不经纯化，直接与哌嗪反应制得目的物(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物(游离碱)；(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物游离碱与所选用的可药用的无机酸或小分子有机酸，按常规方法在适当溶剂中反应，即得到取代芳基哌嗪基脒类化合物的可药用酸的盐。
8、一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-6所述的化合物或其可药用酸的盐和制药学上常用的载体。
9、权利要求1-6所述的化合物或其可药用酸的盐在制备预防和\或治疗与5-羟色胺和去甲肾上腺素有关的精神神经系统疾病的药物中的应用。
10、根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的和5-羟色胺和去甲肾上腺素有关的精神神经系统疾病选自抑郁症、焦虑症。
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