KR20220152535A - 신규 3,5-디아미노벤조산계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제 및 염증성 질환의 치료제 - Google Patents

신규 3,5-디아미노벤조산계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제 및 염증성 질환의 치료제 Download PDF

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KR20220152535A
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mmol
compound
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도모이치로 아사노
유스케 나카쓰
히사나카 이토
다카요시 오카베
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고쿠리츠다이가쿠호진 히로시마다이가쿠
각코 호진 도쿄 약카 다이가쿠
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
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Abstract

[과제] Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 신규 화합물군을 개발하고, 의약품의 후보 화합물로 하는 것을 목적으로 한다.
[해결 수단] 본 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 이들을 사용한 Pin1 저해제, 의약조성물, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제, 비만증의 치료제 또는 예방제 및 COVID-19의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
Figure pct00114

Description

신규 3,5-디아미노벤조산계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제 및 염증성 질환의 치료제
본 발명은, 3,5-디아미노벤조산계의 신규한 저분자 유기 화합물에 관한 것이며, 또한 상기 화합물을 사용한 Pin1 저해제, 의약조성물, 비알코올성지방성 간염(NASH)·염증성 장질환·폐섬유증을 포함하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제 및 비만증의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 화합물을 사용한 인간에 감염하는 바이러스성 질환, 예를 들면, 코로나 바이러스 감염증, 특히 β코로나 바이러스를 원인으로 하는 코로나 바이러스 감염증, 그 중에서도 SARS 코로나 바이러스2(SARS-CoV-2)를 원인으로 하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
Pin1은, 단백질에서의 프롤린의 시스/트랜스 입체 구조 변화를 촉매하는 펩티딜프롤릴 시스-트랜스 이성화 효소(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase)의 일종이며, 인산화한 세린 또는 트레오닌의 다음에 위치하는 프롤린에 특이적으로 작용하여 입체 구조를 변화시키는 특징을 가진다. 따라서, Pin1은, 단백질의 인산화를, 단백질의 구조 변화에 결부시키는 분자이며, 세포 내의 시그널 전달에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. Pin1에 대해서는, Pin1 저해제가 암 세포의 증식을 억제하는 것(비특허문헌 1 및 2)이 보고되어 있다.
또한, 본 발명자들은, 이전에, 시스-트랜스 이성화 효소의 일종인 Pin1이, 인슐린 시그널에 있어서 중심적인 역할을 하는 IRS-1과 결합하고, 그 시그널 전달을 항진(亢進)시키는 것에 대하여 보고하고 있다 (비특허문헌 3).
Pin1을 저해하는 화합물로서는, 페닐알라니놀인산 에스테르 유도체, 인돌 또는 벤즈이미다졸알라닌 유도체, 프레데리카마이신 A 화합물, 페닐이미다졸 유도체, 나프틸 치환 아미노산 유도체, 글루타민산 또는 아스파라긴산 유도체 등이 보고되어 있다(특허문헌 1∼4 및 비특허문헌 1, 2 및 4).
본 발명자들은, 이전에, Pin1의 녹아웃 마우스가, NASH 발증이나 고지방식에 의한 비만에 저항성을 나타내는 것을 발견하였다(비특허문헌 5). 그리고, 본 발명자들은, Pin1 저해 활성을 가지는 하기 구조의 화합물 Juglone를, NASH를 유도한 마우스에 투여한 바, NASH의 발증이 개선하는 것을 발견하였다(비특허문헌 6 및 7).
Figure pct00001
또한, 본 발명자들은, 대장의 염증을 유도한 마우스에 공지의 Pin1 저해제를 경구 투여한 바, 대장의 염증의 발증이 억제되는 것을 발견하였다(비특허문헌 8).
또한, 본 발명자들은, Pin1 저해제가 될 수 있는 신규한 에스테르계 화합물, 아미드계 화합물, 및 안트라닐산계 화합물을 개발하고, 이들 화합물이, 비알코올성지방성 간염(NASH)이나 염증성 장질환을 포함하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제, 비만증의 치료제 또는 예방제, 그리고, 암의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있는 것을 발견하였다(특허문헌 5∼8).
그런데, 코로나 바이러스는, 인간뿐만 아니라 동물에도 감염하여, 다양한 질환을 야기하는 바이러스이다. 개, 고양이, 소, 돼지, 닭, 말, 알파카, 낙타 등의 가축에 더하여, 흰돌고래, 기린, 페렛, 사향뒤쥐, 박쥐, 참새로부터도, 각각의 동물에 고유의 코로나 바이러스(동물 코로나 바이러스)가 검출되고 있다. 코로나 바이러스의 종특이성은 높고, 종의 벽을 넘어서 다른 동물에 감염하는 것은 거의 없다. 인간에 감염하는 코로나 바이러스는, 일상적으로 감염하는 4종류의 코로나 바이러스(Human Coronavirus: HCoV)로서, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1과, 동물로부터 감염하는 2종류의 중증 폐렴 바이러스로서, 중증 급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV)와, 중동호흡기증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV)가 알려져 있었다.
2019년 12월경, 신형 코로나 바이러스로서, SARS 코로나 바이러스2(SARS-CoV-2: Severe AcuteRespiratory Syndrome CoronaVirus 2)의 감염이 확인되어, 순식간에 전세계로 확대하고, 세계적 대유행이 되고 있고, 아직 종식의 조짐이 보이지 않는다. SARS 코로나 바이러스2에 의해 야기되는 감염증(COVID-19)은, 주로, 감염자의 기침이나 재채기로 비산(飛散)된 공기중의 비말을 통한 인간-인간 감염에 의해 퍼진다. COVID-19는, 발열, 호흡기증상, 두통, 권태감 등이 관찰되고, 후각장애나 미각장애를 일으키는 경우도 있다. 특히, 고령자, 기초질환(심혈관질환, 당뇨병, 만성호흡기질환, 만성신장병, 고혈압, 비만)이 있는 환자에서 COVID-19의 치사율이 높아지고 있다. 이러한 상황 하에 있어서, COVID-19에 유효한 치료약 및 예방약이 강하게 요망되고 있다.
코로나 바이러스는, 유전 정보로서 RNA를 가지는 RNA 바이러스의 일종(단일가닥 RNA 바이러스)이며, 입자의 가장 외측에 「엔벨로프」라는 지질로 되어 있는 이중의 막을 가지고 있다. 또한, 직경 약 100nm의 구형(球形)이며, 표면에는 돌기가 보이고, 형태가 왕관과 닮았다. 코로나 바이러스는, 자기자신이 증가할 수는 없지만, 인간의 점막 등의 세포에 부착하고 들어가서 증식한다. 바이러스학적으로는, 니도바이러스목·코로나 바이러스 아과·코로나 바이러스과로 분류되고, 유전학적 특징으로부터 α, β, γ, δ의 4그룹으로 분류된다. HCoV-229E와 HCoV-NL63은 α코로나 바이러스로, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43, HCoV-HKU1은 β코로나 바이러스로 분류되고 있다.
국제공개 제2004/087720호 공보 국제공개 제2006/040646호 공보 국제공개 제2005/007123호 공보 국제공개 제2002/060436호 공보 국제공개 제2018/101329호 공보 국제공개 제2019/031470호 공보 국제공개 제2019/031471호 공보 국제공개 제2019/031472호 공보
Andrew Potter 외 16명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem.Lett.), 2010년 11월 15일 발행(2010년 9월 17일 온라인판 발행), Vol. 20, No. 22, pp. 6483∼6488 Andrew Potter 외 14명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem.Lett.), 2010년 1월 15일 발행(2009년 11월 22일 온라인판 발행), Vol. 20, No. 2, pp. 586∼590 Yusuke Nakatsu(나카쓰유스케), Tomoichiro Asano(아사노도모이치로 외 21명 저, The Journal of Biological Chemistry지(J. Biol. Chem.), 2011년 6월 10일 발행(2011년 3월 17일 온라인판 발행), Vol. 286, No. 23, pp. 20812∼20822 Liming Dong 외 11명 저, Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem.Lett.), 2010년 4월 1일 발행(2010년 2월 14일 온라인판 발행), Vol. 20, No. 7, pp. 2210∼2214 Yusuke Nakatsu(나카쓰유스케 외 20명 저, The Journal of Biological Chemistry지(J Biol Chem.), 2012년 12월 28일 발행(2012년 10월 29일 온라인판 발행), vol. 287, No. 53, pp. 44526∼44535 아사노도모이치로 저, 일본응용효소협회지, 2014년 3월 1일 발행, No. 48, pp. 39∼40 야마자키히로키 외 저, 당뇨병(Journal of the Japan DiabetesSociety)지, 2014년 4월 25일 발행, Vol. 57 Supplement1, S-456 아사노도모이치로 저, 「Pin1 저해약에 의한 염증성 장질환의 신규 치료」, 오사카상공회의소 주최 DSANJ 질환별 상담회(소화기질환영역) 자료, 2015년 1월 30일 발행
본 발명은, 상기 종래의 상황을 감안하여 보고, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 신규 화합물군을 개발하고, 의약품의 후보 화합물로 하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 예의(銳意) 연구를 행한 결과, 3,5-디아미노벤조산의 유도체를 다수 합성함으로써, 신규한 화합물군을 개발했다. 이들 신규 화합물은, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지고 또한, 비알코올성지방성 간염 등의 염증성 질환, 지방성 간질환 및 비만증의 치료제가 되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, COVID-19에 있어서는, 비만 환자의 치사율이 높고, 지방간의 인간 피실험자의 간장에서 Pin1 발현 레벨이 현저하게 증가하고 있는 것 등으로부터, SARS-CoV-2 증식에 대한 Pin1의 효과를 조사하고, Pin1 저해제를 사용함으로써, SARS-CoV-2 증식을 억제할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 신규 화합물 또는 그의 염에 관한 하기 제1 발명과, Pin1 저해제에 관한 하기 제2 발명과, 의약조성물에 관한 하기 제3 발명과, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 관한 하기 제4 발명과, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제에 관한 하기 제5 발명과, 비만증의 치료제 또는 예방제에 관한 하기 제6 발명과, COVID-19의 치료제 또는 예방제에 관한 하기 제7 발명을 제공한다.
제1 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00002
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환 또는 복소환을 나타내고,
R1은, 하기 식(II)∼식(V) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
Figure pct00003
(식 중, 환 B는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 C 및 환 D는, 각각 독립적으로, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타내고, 환 B, 환 C 및 환 D는 축합환을 형성한다.)
Figure pct00004
(식 중, 환 E는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 F는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타내고, 환 E 및 환 F는 축합환을 형성한다.)
Figure pct00005
(식 중, 환 G 및 환 H는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환 또는 복소환을 나타낸다.)
Figure pct00006
(식 중, 환 I는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환을 나타내고, 환 J는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타내고, 환 I 및 환 J는 축합환을 형성하고 있고, R6는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타낸다.)
R2는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기를 나타내고,
R3는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타내고,
R4는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타내고,
R5는, 벤젠환에 연결되는 동일하거나 또는 상이한 0∼3 개의 치환기를 나타내고,
X는, 단결합, 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기, -O-기, -CH2-O-기, -CH2-NH-CO-기 또는 -CH2-NH-CO-O-CH2-기를 나타내고,
Y는, 단결합 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타낸다.)
제1 발명의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 환 A가, 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 방향환 또는 복소환인 것이 바람직하다.
이 경우에는, 상기 환 A가, 하기 식(VI)으로 표시되는 환인 것이 바람직하다.
Figure pct00007
(식 중, A1, A2 및 A3는, 각각 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 환 K는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타낸다.)
상기 식(VI)에 있어서는, 상기 A1, A2 및 A3가, 모두 탄소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 R1이, 하기 식(II)으로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
Figure pct00008
(식 중, 환 B는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 C 및 환 D는, 각각 독립적으로, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타내고, 환 B, 환 C 및 환 D는 축합환을 형성한다.)
상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 R2가 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 R3가 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 R4가 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 X가 단결합인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 Y가 단결합인 것이 바람직하다.
제2 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 Pin1 저해제를 제공한다.
제3 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 가지는 의약조성물을 제공한다.
제4 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
제4 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합한 것으로 할 수 있다.
또한, 제4 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제4 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 비알코올성지방성 간염, 염증성 장질환 또는 폐섬유증을 대상으로 할 수 있다.
제5 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
제5 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합한 것으로 할 수 있다.
또한, 제5 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제6 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 비만증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
제6 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합한 것으로 할 수 있다.
또한, 제6 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 다른 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제7 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, COVID-19의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
제7 발명의 COVID-19의 치료제 또는 예방제는, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 코로나 바이러스의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합한 것으로 할 수 있다.
또한, 제7 발명의 COVID-19의 치료제 또는 예방제는, 코로나 바이러스의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제1 발명의 화합물 또는 그의 염은, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 화합물 또는 그의 전구체가 될 수 있는 것이며, 또는 염증성 질환, 지방성 간질환 또는 비만증의 치료제, 예방제 또는 그의 프로드러그가 될 수 있으므로, Pin1 저해제의 개발, 또는 의약품의 개발 등에 사용할 수 있다.
제2 발명의 Pin1 저해제는, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 나타낸다.
제3 발명의 의약조성물은, Pin1의 기능의 저해를 하나의 작용 메커니즘로 하여 질환을 치료 또는 예방하는 효과를 나타낸다.
제4 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 염증을 억제함으로써, 비알코올성지방성 간염, 염증성 장질환, 폐섬유증 등의 염증성 질환의 증상을 경감하고, 또는 염증성 질환의 발증을 예방하는 효과를 나타낸다.
제5 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 지방의 축적을 억제함으로써, 지방성 간질환의 증상을 경감하고, 또는 지방성 간질환의 발증을 예방하는 효과를 나타낸다.
제6 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 지방의 축적을 억제함으로써, 비만증을 치료하고, 또는 비만증이 되는 것을 예방하는 효과를 나타낸다.
제7 발명의 COVID-19의 치료제 또는 예방제는, SARS-CoV2를 원인으로 하는 코로나 바이러스 감염증을 치료 또는 예방할 수 있다.
도 1은 NASH 치료 실험에서의 마우스의 체중과 간 중량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1의 (A)는, 마우스의 체중을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 1의 (B)는, 마우스의 간 중량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1의 (A) 및 (B)에 있어서, 막대 그래프는, 각각 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 2는 NASH 치료 실험에서의 혈중 AST(GOT) 및 혈중 ALT(GPT)의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 2의 (A)는, 마우스의 혈중 AST의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 2의 (B)는, 마우스의 혈중 ALT의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 2의 (A) 및 (B)에 있어서, 막대 그래프는, 각각 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 3은 NASH 치료 실험에서의 Col1a1(I형 콜라겐 α1쇄) 및 Col1a2(I형 콜라겐 α2쇄)의 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 3의 (A)는, Col1a1(I형 콜라겐 α1쇄)의 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 3의 (B)는, Col1a2(I형 콜라겐 α2쇄)의 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 3의 (A) 및 (B)에 있어서, 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다. 측정값은, 콘트롤에서의 발현량을 1로 한 경우의 비를 나타내고 있다.
도 4는 NASH 치료 실험에 있어서, 마우스의 간장 조직의 절편을 현미경 관찰한 결과를 나타낸 도면을 대신하는 사진이다. 도 4의 (A)는, 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 4의 (B)는, HFD를 준 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 4의 (C)는, HFD와 H-686을 준 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 5는 Pin1 저해제 H-688을 최종농도 5 또는 10 μM로 첨가한 경우의 세포내 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 및 액틴의 Western blotting의 결과를 나타낸다.
1. 화합물 또는 그의 염
1-1. 화합물의 구조
1-1-1. 화합물의 일반식
본 발명의 화합물은, 하기 식(I)으로 표시되는 화학 구조를 가진다.
Figure pct00009
1-1-2. 환 A에 대하여
식(I) 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환 또는 복소환을 나타낸다.
환 A 중의 C는 탄소 원자를 나타내고, 환 A는, 탄소 원자를 통하여 X와 연결된다.
X가 단결합인 경우에는, 환 A는, 탄소 원자를 통하여 카르보닐기(-CO-)에 연결되게 된다.
본 발명에 있어서, 「방향환」은, 탄소와 수소로 이루어지는 불포화탄소 유기 화합물이 환이 된 것이다. 단환식의 방향환으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 벤젠환, 시클로펜타디엔환 등이 있다. 또한, 다환식의 방향환으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 나프탈렌환, 인덴환, 아줄렌환, 플루오렌환, 페난트렌환, 안트라센환, 테트라센환, 펜타센환, 벤조피렌환, 크리센환, 피렌환, 트리페닐렌환 등이 있다.
본 발명에 있어서, 「복소환」은, 탄소와 수소와 그 이외의 원자로 이루어지는 유기 화합물이 1개의 환이 된 것이다. 단환식의 복소환으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 피롤환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 퓨란환, 테트라하이드로퓨란환, 1,3-디옥솔란환, 티오펜환, 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환, 피페라진환, 피란환, 1,4-디옥산환 등이 있다. 또한, 다환식의 방향환으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 인돌환, 퀴놀린환, 퀴녹살린환, 퀴나졸린환, 퓨린환, 이소벤조퓨란환, 크로만환, 벤조디옥산환, 벤조디옥솔환, 카르바졸환, 아크리딘환, 페녹사진환, 4H-피리도[2,3-c]카르바졸환 등이 있다.
본 발명에 있어서, 「환식 탄화 수소」는, 탄소와 수소로 이루어지는 포화 탄소 유기 화합물이 환이 된 것이다. 단환식의 환식 탄화 수소로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등이 있다. 또한, 다환식의 환식 탄화 수소로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 트리시클로헵탄, 트리시클로도데칸, 퍼하이드로-1,4-에타노안트라센 등이 있다.
본 발명에 있어서, 「치환기」는, 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 C1-6 알킬기), 시클로알킬기(예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-6 시클로알킬기), 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파질기 등의 C2-6 알키닐기), 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기 등의 C2-6 알케닐기), 아랄킬기(예를 들면, 벤질기, α-메틸벤질기, 페네틸기 등의 C7-11 아랄킬기), 아릴기(예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등의 C6-10 아릴기 등, 바람직하게는 페닐기), 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시 등의 C1-6 알콕시기), 아릴옥시기(예를 들면, 페녹시 등의 C6-10 아릴옥시기), 알카노일기(예를 들면, 포르밀기나, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등의 C1-6 알킬-카르보닐기), 아릴카르보닐기(예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의 C6-10 아릴-카르보닐기), 알카노일옥시기(예를 들면, 포르밀옥시기나, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기 등의 C1-6 알킬-카르보닐옥시기), 아릴카르보닐옥시기(예를 들면, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기 등의 C6-10 아릴-카르보닐옥시기), 카르복실기, 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐 등의 C1-6 알콕시-카르보닐기), 아랄킬옥시카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐기 등의 C7-11 아랄킬옥시카르보닐기), 카르바모일기, 할로게노알킬기(예를 들면, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등의 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4 알킬기), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기 등의 모노-C1-4 알킬아미노기), 디알킬아미노기(예를 들면, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 디-C1-4 알킬아미노기), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등의 C1-6 알콕시카르보닐아미노기), 환형 아미노기(탄소 원자와 1개의 질소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3 개 포함해도 되는 3 내지 6 원의 환형 아미노기이며, 예를 들면, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴 기, 이미다졸디닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 디하이드로피리딜기, 피리딜기, N-메틸피페라지닐기, N-에틸피페라지닐기 등), 알킬렌디옥시기(예를 들면, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등의 C1-3 알킬렌디옥시기), 하이드록시기, 시아노기, 머캅토기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 술파모일기, 모노알킬술파모일기(예를 들면, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등의 모노-C1-6 알킬술파모일기), 디알킬술파모일기(예를 들면, N,N-디메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기, N,N-디프로필술파모일기, N,N-디부틸술파모일기 등의 디-C1-6 알킬술파모일기), 알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기 등의 C1-6 알킬티오기), 아릴티오기(예를 들면, 페닐티오기, 나프틸티오기 등의 C6-10 아릴티오기), 알킬술피닐기(예를 들면, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 부틸술피닐기 등의 C1-6 알킬술피닐기), 알킬술포닐기(예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 부틸술포닐기 등의 C1-6 알킬술포닐기), 또는 아릴술포닐기(예를 들면, 페닐술포닐기, 나프틸술포닐기 등의 C6-10 아릴술포닐기)이다.
본 발명에 있어서, 「치환기를 가지고 있어도 되는」이란, 상기 치환기를 가지거나, 또는 가지지 않는 것을 의미한다. 치환기를 가지는 경우에는, 2 이상의 치환기를 가질 수 있고, 이들은 동일하거나 또는 상이한 치환기이면 된다. 본 발명의 화합물에 있어서, 「치환기를 가지고 있어도 되는」 경우에는, 치환기의 수를 0∼3 개로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 치환기의 수를 0로 하는 것이 바람직하다.
「치환기」로서는, 탄소수 0∼12의 치환기가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 탄소수 0∼6의 치환기이다.
또한, 「치환기」로서는, 원자의 수가 1∼10 개의 치환이 바람직하고, 이와 같은 치환기로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 비닐기, 메톡시기, 에톡시기, 아세틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 클로로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기, 하이드록시기, 술포기, 메틸티오기 등이 있다.
상기 식(I) 중에서의 환 A는, 전술한 바와 같이, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환 또는 복소환이지만, 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 방향환 또는 복소환으로 하는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 환 A는, 하기 식(VI)으로 표시되는 기로 하는 것이다.
Figure pct00010
식(VI) 중, A1, A2 및 A3는, 각각 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 환 K는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타낸다.
식(VI)으로 표시되는 기로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 하기 구조를 가지는 기가 있다.
Figure pct00011
식(VI)으로 표시되는 기로서는, A1, A2 및 A3가 모두 탄소 원자인 기가 바람직하다. 또한, 식(VI)으로 표시되는 기로서는, 환 K가, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환인 기가 바람직하다.
보다 바람직하게는, 식(VI)으로 표시되는 기로서, 나프틸기를 사용하는 것이다.
1-1-3. R1에 대하여
상기 식(I) 중, R1은, 식(II)∼식(V) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타낸다.
식(II)으로 표시되는 기는, 하기 구조를 가지는 기이다.
Figure pct00012
식(II) 중, 환 B는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 C 및 환 D는, 각각 독립적으로, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타낸다. 그리고, 환 B, 환 C 및 환 D는 축합환을 형성하고 있다.
환 B 중의 N은 질소 원자를 나타내고, 환 B는, 질소 원자를 통하여 Y와 연결된다. Y가 단결합인 경우에는, 환 B는, 질소 원자를 통하여 카르보닐기(-CO-)에 연결되게 된다.
식(II)으로 표시되는 기로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 하기 구조를 가지는 기가 있다.
Figure pct00013
환 C 및 환 D는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 모두 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환인 것이 바람직하다. 이들 경우에는, 식(II)으로 표시되는 기는, 3개의 환을 가지는 복소환이 된다.
또한, 식(II)으로 표시되는 기로서는, 치환기를 가지고 있어도 되는카르바졸릴기로 하는 것이 바람직하다.
식(III)으로 표시되는 기는, 하기 구조를 가지는 기이다.
Figure pct00014
식(III) 중, 환 E는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 F는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타낸다. 그리고, 환 E 및 환 F는 축합환을 형성하고 있다.
환 E 중의 N은 질소 원자를 나타내고, 환 E는, 질소 원자를 통하여 Y와 연결된다. Y가 단결합인 경우에는, 환 E는, 질소 원자를 통하여 카르보닐기(-CO-)에 연결되게 된다.
식(III)으로 표시되는 기로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 하기 구조를 가지는 기가 있다.
Figure pct00015
환 F는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환인 것이 바람직하다. 이들의 경우에는, 식(III)으로 표시되는 기는, 2개의 환을 가지는 복소환이 된다.
식(IV)으로 표시되는 기는, 하기 구조를 가지는 기이다.
Figure pct00016
식(IV) 중, 환 G 및 환 H는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환 또는 복소환을 나타낸다.
식(IV)으로 표시되는 기로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 하기 구조를 가지는 기가 있다.
Figure pct00017
식(IV) 중, 환 G 및 환 H는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환인 것이 바람직하다. 식(IV)으로 표시되는 기로서, 바람직한 것은, 치환기를 가지고 있어도 되는 디페닐아미노기이다.
식(V)으로 표시되는 기는, 하기 구조를 가지는 기이다.
Figure pct00018
식(V) 중, 환 I는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환을 나타내고, 환 J는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화 수소를 나타낸다. 그리고, 환 I 및 환 J는 축합환을 형성하고 있다.
식(V) 중, R6는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「탄화 수소기」란, 탄소 원자와 수소 원자로 된 화합물의 기를 의미하고, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 지방족 탄화 수소기, 단환식 포화 탄화 수소기, 방향족 탄화 수소기로 할 수 있고, 탄소수 1 내지 16 개의 것이 바람직하다. 구체예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 등을 들 수 있다.
여기서, 「알킬기」로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 있다. 「알케닐기」로서는, 예를 들면, 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기 등이 있다. 「알키닐기」로서는, 예를 들면, 에티닐기, 프로파질기, 1-프로피닐기 등이 있다. 「시클로알킬기」로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. 「아릴기」로서는, 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 플루오레닐기, 안트릴기, 비페닐레닐기, 페난트레닐기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기, 페날레닐기, 플루오란세닐기, 피레닐기, 나프타세닐기, 헥사세닐기 등이 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 「복소환기」란, 탄소 원자와 탄소 이외의 원자로 이루어지는 환식 화합물의 기를 일컫는다. 「복소환기」로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택된 1종 또는 2종을 1 내지 4개 헤테로 원자로서 포함하는, 5 내지 14 원환이며, 단환식 내지 5환식의 복소환기로 할 수 있다. 구체예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 원환기로서, 2- 또는 3-티에닐기, 2- 또는 3-퓨릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐기, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴기, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴기, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴기, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴기, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐기, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1H- 또는 2H-테트라졸릴기 등을 들 수 있다. 또한, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 6원환기로서, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜기, N-옥시드-2-, 3- 또는 4-피리딜기, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐기, N-옥시드-2-, 4- 또는 5-피리미디닐기, 티오모르폴리닐기, 모르폴리닐기, 피페리디노기, 2-, 3- 또는 4-피페리딜기, 티오피라닐기, 1,4-옥사디닐기, 1,4-티아지닐기, 1,3-티아지닐기, 피페라지닐기, 트리아지닐기, 3- 또는 4-피리다지닐기, 피라지닐기, N-옥시드-3- 또는 4-피리다지닐기 등을 예로 들 수 있다. 또한, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 2환식 내지 4환식 축합환기로서, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 인돌릴기, 벤조퓨릴기, 벤조티아졸릴 기, 벤즈옥사졸릴기, 크산세닐기, 벤즈이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 인돌리지닐기, 퀴놀리지닐기, 1,8-나프티리디닐기, 디벤조퓨라닐기, 카르바졸릴기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 페리미디닐기, 페나지닐기, 크로마닐기, 페노티아지닐기, 페녹사지닐기, 7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴기 등이 있다.
식(V)으로 표시되는 기로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 하기 구조를 가지는 기가 있다.
Figure pct00019
식(V) 중, 환 J는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환인 것이 바람직하다. 또한, R6는, 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 식(II)∼식(V)으로 표시되는 기는, 모두 2 이상의 환을 가지고, 질소 원자를 통하여 Y와 연결되는 것을 특징으로 하는 기가 되어 있다.
본 발명에 있어서는, 화합물의 활성의 관점에서는, 식(II)∼식(V)으로 표시되는 기 중, 식(II) 또는 식(IV)으로 표시되는 기를 가지는 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 식(II)으로 표시되는 기를 가지는 화합물을 사용하는 것이다.
1-1-4. R2∼R5에 대하여,
상기 식(I) 중, R2는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기」란, 제1급 아미노기, 제2급 아미노기, 또는 제3급 아미노기이다. 제2급 아미노기로서는, 치환기를 1개 가지는 아미노기로 할 수 있고, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 알콕시카르보닐아미노기 등으로 할 수 있다. 또한, 제3급 아미노기로서는, 동일하거나 또는 상이한 치환기를 2개 가지는 아미노기로 할 수 있고, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 디알킬아미노기, 디아릴아미노기 등으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 화합물의 활성의 관점에서는, R2가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 특히, R2가 수소 원자이며, -CO2R2기가 카르복실기(-CO2H)가 되어 있는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, R2가 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며, 활성이 낮은 경우라도, 가수분해에 의해 용이하게 수소 원자로 치환하여 카르복실기가 되어, 활성이 높아지는 경우가 있다. 따라서, 그러한 화합물은, 프로드러그로서 사용하는 것도 가능하게 된다.
상기 식(I) 중, R3는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타낸다.
또한, R4는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 화합물의 활성의 관점에서는, R3 및 R4가 수소 원자인 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 화합물은, 하기 일반식(VII)으로 표시할 수 있다.
Figure pct00020
식(VII) 중, 환 A, R1, R2, R5, X 및 Y는, 상기 식(I) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다.
상기 식(I) 중, R5는, 벤젠환에 연결되는 동일하거나 또는 상이한 0∼3 개의 치환기를 나타낸다. 여기서 「상이한」이란, 3개의 치환기 중 1개만이 다른 것도 포함한다. 본 발명에 있어서는, R5가 0개인 화합물, 즉 벤젠환의 2번 위치, 4번 위치 및 6번 위치에 수소 원자를 가지는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
1-1-5. X 및 Y에 대하여
상기 식(I) 중, X는, 단결합, 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기, -O-기, -CH2-O-기, -CH2-NH-CO-기 또는 -CH2-NH-CO-O-CH2-기를 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 화합물의 활성의 관점에서는, X가, 단결합, -CH2-O-기 또는 -CH2-NH-CO-기인 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, X가 단결합인 화합물을 사용하는 것이다.
상기 식(I) 중, Y는, 단결합 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 화합물의 활성의 관점에서는, Y가, 단결합 또는 탄소수 1의 알킬렌기(메틸렌기)인 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, Y가 단결합인 화합물을 사용하는 것이다.
여기서, 「단결합」이란, X(또는 Y)의 양측 이웃 기가, 연결기를 통하지 않고, 직접 연결되어 있는 상태를 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 화합물의 활성의 관점에서는, 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, R3 및 R4가 수소 원자인 것이 바람직하고, 나아가서는 X 및 Y가 단결합인 것이 보다 바람직하다. 이와 같은 화합물은, 하기 일반식(VIII)으로 표시할 수 있다.
Figure pct00021
식(VIII) 중, 환 A, R1, R2, 및 R5는, 상기 식(I) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다.
1-2. 화합물의 염
본 발명의 화합물의 염으로서는, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 산성 또는 염기성의 아미노산과의 염 등으로 할 수 있다. 식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물이 산성 관능기를 가지는 경우에는, 무기염기, 유기염기, 염기성의 아미노산과의 염으로 할 수 있다. 또한, 식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물이, 염기성 관능기를 가지는 경우에는, 무기산, 유기산, 산성 아미노산과의 염으로 할 수 있다.
무기염기와의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등이 있다. 유기염기와의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 트리메틸아민, 에탄올아민, 시클로헥실아민 등과의 염이 있다. 무기산과의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 염산, 인산 등과의 염이 있다. 유기산과의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산 등과의 염이 있다. 산성 아미노산과의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아스파라긴산, 글루타민산과의 염이 있고, 염기성의 아미노산과의 염으로서는, 예를 들면, 아르기닌, 리신과의 염이 있다.
1-3. 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 디아미노벤조산 에스테르를 원료로서 사용하여, 하기 반응식(A)으로 나타내는 스킴에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00022
반응식(A)에 있어서, 환 A, R1∼R5, X 및 Y는, 상기 식(I) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다. 또한, W 및 Z는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타낸다.
반응식(A)에 있어서, (1)의 반응은, 디아미노벤조산 에스테르의 한쪽의 아민에, (Boc)2O(2탄산 디-tert-부틸)를 염기의 존재 하에 반응시켜서, 아민의 Boc화를 행하는 반응이다. 다음으로, (2)의 반응은, 디아미노벤조산 에스테르의 미반응의 다른 한쪽의 아민에, R1 및 Y를 가지는 아실할로겐화물 또는 카르복시산을 반응시켜서, 아미드 결합에 의해 R1 및 Y를 가지는 기를 연결하는 반응이다. (3)의 반응은, 산성 조건 하에서 Boc기를 이탈시켜서, 탈보호를 행하는 반응이다. 그리고, (4)의 반응은, 탈보호된 아민에, 환 A 및 X를 가지는 아실할로겐화물 또는 카르복시산을 반응시켜서, 아미드 결합에 의해 환 A 및 X를 가지는 기를 연결하는 반응이다.
반응식(A)에 의해 얻어지는 화합물은, 식(I)으로 표시되는 화합물이지만, R2가 수소 원자가 아닌 경우에는, 또한 염기성 조건 하에서 R2를 이탈시켜서, R2의 부분이 수소 원자로 치환된 카르복시산으로 할 수도 있다.
또한, R2가 수소 원자가 아닌 경우, (3)의 반응 후에 R2를 이탈시키고나서, (4)의 반응을 행하여, 카르복시산의 화합물을 얻어도 된다.
디아미노벤조산 에스테르를 원료로서 사용하여 본 발명의 화합물을 합성하는 방법으로서는, 하기 반응식(B)으로 나타내는 스킴에 의해 합성하는 것도 가능하다.
Figure pct00023
반응식(B)에 있어서, 환 A, R1∼R5, X 및 Y는, 상기 식(I) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다. 또한, W 및 Z는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타낸다.
반응식(B)에 있어서, (1)의 반응은, 상기 반응식(A) 중의 (1)의 반응과 동일하며, 디아미노벤조산 에스테르의 한쪽의 아민에, (Boc)2O(2탄산 디-tert-부틸)를 염기의 존재 하에 반응시켜서, 아민의 Boc화를 행하는 반응이다. 다음으로, (5)의 반응은, 디아미노벤조산 에스테르의 미반응의 다른 한쪽의 아민에, 환 A 및 X를 가지는 아실할로겐화물 또는 카르복시산을 반응시켜서, 아미드 결합에 의해 환 A 및 X를 가지는 기를 연결하는 반응이다. (6)의 반응은, 산성 조건 하에서 Boc기를 이탈시켜서, 탈보호를 행하는 반응이다. 그리고, (7)의 반응은, 탈보호된 아민에, R1 및 Y를 가지는 아실할로겐화물 또는 카르복시산을 반응시켜서, 아미드 결합에 의해 R1 및 Y를 가지는 기를 연결하는 반응이다.
반응 (A)가 R1 및 Y를 가지는 기를 먼저 연결시키는 한편, 반응 (B)는 환 A 및 X를 가지는 기를 먼저 연결시키는 점에서, 양쪽 반응은 상이하다.
반응식(B)에 의해 얻어지는 화합물은, 식(I)으로 표시되는 화합물이지만, R2가 수소 원자가 아닌 경우에는, 또한 염기성 조건 하에서 R2를 이탈시켜서, R2의 부분이 수소 원자로 치환된 카르복시산의 화합물과로 할 수도 있다.
또한, R2가 수소 원자가 아닌 경우, (6)의 반응 후에 R2를 이탈시키고나서, (7)의 반응을 행하여, 카르복시산의 화합물을 얻어도 된다.
상기 반응식 (A) 및 (B)는, Boc기에 의한 보호 및 탈보호를 수반하는 반응이지만, Boc기에 의한 보호를 행하지 않고 반응을 행하는 것도 가능하다. 예를 들면, 하기 반응식(C)으로 나타내는 스킴에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00024
반응식(C)에 있어서, 환 A, R1∼R5, X 및 Y는, 상기 식(I) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다. 또한, W 및 Z는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타낸다.
반응식(C)에 있어서, (8)의 반응은, 디아미노벤조산 에스테르의 한쪽의 아민에, R1 및 Y를 가지는 아실할로겐화물 또는 카르복시산을 반응시켜서, 아미드 결합에 의해 R1 및 Y를 가지는 기를 연결하는 반응이다. (9)의 반응은, 디아미노벤조산 에스테르의 미반응의 다른 한쪽의 아민에, 환 A 및 X를 가지는 아실할로겐화물 또는 카르복시산을 반응시켜서, 아미드 결합에 의해 환 A 및 X를 가지는 기를 연결하는 반응이다.
반응식(C)는, 상기 반응식(A)와 동일하게 R1 및 Y를 가지는 기를 먼저 연결시키는 합성 방법이다. Boc기에 의한 보호를 행하지 않는 것에 의해 순도가 낮아지지만, 반응 조건을 검토함으로써 충분히 높은 순도로 합성할 수 있다.
반응식(C)에 의해 얻어지는 화합물은, 식(I)으로 표시되는 화합물이지만, R2가 수소 원자가 아닌 경우에는, 또한 염기성 조건 하에서 R2를 이탈시켜서, R2의 부분이 수소 원자로 치환된 카르복시산으로 할 수도 있다.
또한, R2가 수소 원자가 아닌 경우, (8)의 반응 후에 R2를 이탈시키고나서, (9)의 반응을 행하여, 카르복시산의 화합물을 얻어도 된다.
2. Pin1 저해제
Pin1은, 단백질에서의 프롤린의 시스/트랜스 입체 구조 변화를 촉매하는 펩티딜프롤릴시스-트랜스 이성화 효소(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase)의 일종이며, 인산화한 세린 또는 트레오닌의 다음에 위치하는 프롤린에 특이적으로 작용하여 입체 구조를 변화시키는 효소이다.
본 발명의 Pin1 저해제는, 이 Pin1의 기능을 저해하는 화합물이며, 상기 1.에 기재한 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, Pin1 저해제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「Pin1의 기능을 저해한다」란, Pin1의 이성화 효소 활성(이소메라아제 활성)을 저해하는 것, 및/또는, Pin1이 IRS-1 등의 다른 단백질과 결합 또는 상호 작용하는 활성을 저해하는 것을 의미한다.
본 발명의 Pin1 저해제가 Pin1의 기능을 저해하는 활성은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 세포를 사용한 어세이에 의해, AMPK(AMP 활성화 프로테인키나제)의 인산화를 지표로 함으로써(Yusuke Nakatsu et al., Journal ofBiological Chemistry, 2015, Vol. 290, No. 40, pp. 24255-24266을 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수 있다. 또한, 세포를 사용하지 않는(셀프리) 어세이로 측정할 수도 있으며, 예를 들면, 펩티드를 기질로 한 Pin1에 의한 이소메라아제 활성을, 흡광도의 변화에 의해 검출함으로써(B. Janowskiet al., AnalyticalBiochemistry, 1997, Vol. 252, Issue 2, pp. 299-307 참조), 또는 프로테아제와 커플링시켜서 기질의 분해로(Hailong Zhao etal., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol. 24, pp. 5911-5920 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수도 있다. 혹은, 기질이 되는 펩티드와 경합하는 Pin1으로의 결합을 검출함으로써(Shuo Wei et al., Nature Medicine, 2015, Vol. 21, No. 5, pp. 457-466, online methods 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수도 있다.
3. 의약조성물
본 발명의 의약조성물은, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같다.
본 발명의 의약조성물은, Pin1의 기능의 저해를 하나의 작용 메커니즘으로 하여 각종 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 화합물 내에 산성의 관능기를 가지는 경우에는, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등으로 할 수 있다. 또한, 화합물 내에 염기성의 관능기를 가지는 경우에는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 염산, 인산, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산 등과의 염으로 할 수 있다.
본 발명의 의약조성물은, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 얻을 수 있으며, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제(散劑), 액제, 주사제, 좌제, 첩부제, 점안제, 흡입제로 할 수 있다.
본 발명의 의약조성물에서 사용하는, 약학적으로 허용되는 담체로서는, 각종 무기 또는 유기 담체물질을 사용할 수 있다. 의약조성물을, 정제, 과립제 등의 고형제로 하는 경우에는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 사용할 수 있고, 액제, 주사제 등의 액상(液狀) 제제로 하는 경우에는, 용제, 용해보조제, 현탁화제, 완충제 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 항산화제, 방부제, 착색제 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
이들로 한정되는 것은 아니지만, 부형제로서는, 예를 들면, 유당, D-만니톨, 전분 등을 사용할 수 있고, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등을 사용할 수 있고, 결합제로서는, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 붕괴제로서는, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 또한, 용제로서는, 예를 들면, 증류수, 알코올, 프로필렌글리콜 등을 사용할 수 있고, 용해보조제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올 등을 사용할 수 있고, 현탁화제로서는, 예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산 나트륨 등을 사용할 수 있고, 완충제로서는, 예를 들면, 인산염, 아세트산염 등을 사용할 수 있다.
4. 염증성 질환의 치료제·예방제
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 3.에 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 염증성 질환은, 염증이 계속되는 것에 의해 조직에 데미지를 주는 질환이며, 비알코올성지방성 간염, 염증성 장질환, 및 폐섬유증을 포함한다.
본 발명에 있어서, 「비알코올성지방성 간염」이란, NASH(Non-Alcoholic SteatoHepatitis)로도 불리우며, 간장애를 일으킬만큼의 알코올 섭취경력이 없음에도 불구하고, 알코올성 간염과 유사한 지방 침착이 인정되는 비알코올성지방성 간질환 중, 간장 조직의 염증을 수반하는 것을 말한다. 비알코올성지방성 간염은, 간세포가 사멸하여 섬유조직에 의해 치환되는 간경변을 야기하는 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 「염증성 장질환」은, 대장이나 소장의 점막에 만성 염증이나 궤양을 야기하는 질환의 총칭이다. 염증성 장질환에는, 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis)과 크론병(Crohn's Disease)이, 대표적인 질환으로서 포함된다. 궤양성 대장염은, 대장에 만성적으로 염증이 생겨서 궤양이 생기는 질환이며, 크론병은, 소화관의 모든 부위에 궤양이나 부음 등의 염증성의 병으로 일어나는 변화가 생기는 질환이다. 염증성 장질환에 의해, 장관의 섬유화에 의한 협착을 야기한 경우에는, 수술을 할 수 밖에 없다.
본 발명에 있어서, 「폐섬유증」은, 폐의 조직에 만성적인 염증이 생기고, 염증 조직이 섬유화해서 단단해져, 폐의 팽창·신축이 방해되는 질환이다.
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유함으로써, 비알코올성지방성 간염(NASH), 염증성 장질환, 폐섬유증 등의 염증성 질환의 증상을 경감하고, 또는 염증성 질환의 발생을 예방하는 효과를 나타낸다. 이러한 약효는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, Pin1의 기능을 저해하는 작용 메커니즘에 기초한 것으로 여겨진다.
Pin1의 기능을 저해하는 작용 메커니즘에 의해, 비알코올성지방성 간염(NASH)과 염증성 장질환의 양쪽에 대하여 치료 효과가 있는 것에 대해서는, 특허문헌 5(국제공개 WO2018/101329)에 있어서도 실증되고 있다.
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 유효 성분으로서 함유되는 식(I)으로 표시되는 화합물은, 환 A, R1∼R5, X 및 Y에 있어서, 변화가 넓은 화학 구조로 할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 약제의 흡수성, 분포성, 분해성, 배설용이성 등이 적합하게 되도록 화학 구조를 변경할 수 있다.
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 비알코올성지방성 간염, 염증성 장질환, 폐섬유증 등의 염증성 질환으로 진단된 환자뿐만 아니라, 이들 질환일 가능성이 있는 환자나, 이들을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 상기 3.에 기재한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 각종 제형으로 제제화할 수 있다. 비알코올성지방성 간염의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 이들 제형으로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제 등으로서 경구 투여할 수 있다. 또한, 부작용을 경감하기 위해 간장에 직접 작용시키는 관점에서, 주사제로서 튜브 등에 의해 간장에 직접 투여할 수도 있다.
염증성 장질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 이들 제형으로 한정되는 것은 아니지만, 장에 직접 작용시키는 관점에서, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제, 또는 좌제로 하는 것이 바람직하다.
폐섬유증의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 이들 제형으로 한정되는 것은 아니지만, 폐에 직접 작용시키는 관점에서, 흡입제 등으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효 성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여한다.
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효 성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 비알코올성지방성 간염의 치료제의 유효 성분으로서, 비타민 E나, 본건 출원 시점에 있어서 임상시험 단계에 있는 오베티콜산(6-에틸-케노디옥시콜산), elafibranor, selonsertib, saroglitazar, lanifibranor, semaglutide, pemafibrate 등을 사용할 수 있다. 또한, 염증성 장질환의 치료제의 유효 성분으로서, 5-아미노아세틸산, 살라조술파피리딘 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수도 있다.
5. 지방성 간질환의 치료제·예방제
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 3.에 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 「지방성 간질환」은, 「지방간」으로로 일컬어지며, 간장에 중성 지방이 과잉으로 축적된 병의 용태이다. 지방성 간질환에는, 알코올성 지방간과, 비알코올성지방성 간질환(Non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD)이 포함된다. 비알코올성지방성 간질환(NAFLD)은, 간장애를 일으킬만큼의 알코올 섭취 경력이 없음에도 불구하고, 알코올성 지방간과 유사한 지방 침착이 인정되는 메타볼릭신드롬에 속하는 병의 용태이다. 비알코올성지방성 간질환(NAFLD)에는, 경도한 병의 용태인 단순성 지방간과, 간장 조직의 염증을 수반하는 중도의 병의 용태인 비알코올성지방성 간염(NASH)이 포함된다.
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, Pin1의 기능을 저해하는 것을 작용 메커니즘으로 하고, 지방의 축적을 억제할 수 있으므로, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 지방성 간질환인 것으로 진단된 환자뿐만 아니라, 지방성 간질환일 가능성이 있는 환자나, 지방성 간질환을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 간장의 염증을 억제하기 위하여, 특히, 비알코올성지방성 간염(NASH)의 치료 또는 예방에 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제에서 유효 성분으로서 함유되는 식(I)으로 표시되는 화합물은, 환 A, R1∼R5, X 및 Y에 있어서, 변화가 넓은 화학 구조로 할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 약제의 흡수성, 분포성, 분해성, 배설용이성 등이 적합하게 되도록 화학 구조를 변경할 수 있다.
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 지방성 간질환인 것으로 진단된 환자뿐만 아니라, 이들 질환일 가능성이 있는 환자나, 이들을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 상기 3.에 기재한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 각종 제형으로 제제화할 수 있다. 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제 등으로서 경구 투여할 수 있다. 또한, 부작용을 경감하기 위해 간장에 직접 작용시키는 관점에서, 주사제로서 튜브 등에 의해 간장에 직접 투여할 수도 있다.
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효 성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여한다.
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효 성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 비알코올성지방성 간염의 치료제의 유효 성분인 비타민 E나, 본건 출원 시점에 있어서 임상시험 단계에 있는 오베티콜산(6-에틸-케노디옥시콜산), elafibranor, selonsertib, saroglitazar, lanifibranor, semaglutide, pemafibrate 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제는, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수도 있다.
6. 비만증의 치료제 또는 예방제
본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 3.에 기재한 바와 같다.
본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 지방의 축적을 억제함으로써, 비만증을 치료하고, 또는 비만증이 되는 것을 예방하는 효과를 나타낸다. 이러한 약효는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, Pin1의 기능을 저해하는 작용 메커니즘에 기초하는 것으로 여겨진다.
본 발명에 있어서 「비만증」은, 내장 혹은 피하에 지방이 과잉으로 축적된 상태가 된 질환이며, 복부 CT 스캔에서의 지방의 면적 등으로부터 진단할 수 있다. 본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 비만증인 것으로 진단된 환자뿐만 아니라, 비만증일 가능성이 있는 환자나, 비만증을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제에서 유효 성분으로서 함유되는 식(I)으로 표시되는 화합물은, 환 A, R1∼R5, X 및 Y에 있어서, 변화가 넓은 화학 구조로 할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 약제의 흡수성, 분포성, 분해성, 배설용이성 등이 적합하게 되도록 화학 구조를 변경할 수 있다.
본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 상기 3.에 기재한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 각종 제형으로 제제화할 수 있다. 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제 등으로서 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효 성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여한다.
본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효 성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 마진돌, 세틸리스탯, 시부트라민, 오르리스탯, 로카세린, Qsymia 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 비만증의 치료 또는 예방에 사용되는 식사 요법, 운동 요법, 행동 요법 등과 병용해도 된다.
7. 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제
본 발명의 바이러스성 질환(COVID-19를 포함함)의 치료제 또는 예방은, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 3.에 기재한 바와 같다.
본 발명의 치료제 또는 예방제의 적용 질환인 「바이러스성 질환」은, 바이러스에 의해 야기되는 질환이며, 예를 들면, 코로나 바이러스를 원인으로 하는 코로나 바이러스 감염증을 포함한다.
인간에 감염하는 코로나 바이러스는, α코로나 바이러스(HCoV-229E, HCoV-NL63) 및 β코로나 바이러스(MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43, HCoV-HKU1)이다. HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1은, 일반 감기의 원인이며, 대부분은 경증이지만, 고열을 일으키는 경우도 있다. SARS-CoV는, 박쥐의 코로나 바이러스가 인간에 감염해서 중증 폐렴을 일으키게 된 것으로 생각되고 있고, MERS-CoV는, 단봉낙타에 감기 증상을 일으키는 바이러스이지만, 종의 벽을 넘어서 인간에 감염하면 중증 폐렴을 일으키는 것으로 여겨지고 있다. SARS-CoV-2에 의해 야기되는 감염증(COVID-19)은, 주로, 감염자의 기침이나 재채기로 비산된 공기 중의 비말을 통한 인간-인간 감염에 의해 퍼진다. COVID-19은, 발열, 호흡기증상, 두통, 권태감 등이 관찰되고, 후각 장애나 미각 장애를 일으키는 경우도 있다. 본 발명의 치료제 또는 예방제는, 특히, β코로나 바이러스를 원인으로 하는 코로나 바이러스 감염증에 적용하는 것이 바람직하고, 그 중에서도, SARS-CoV-2를 원인으로 하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, Pin1의 기능을 저해하는 것을 작용 메커니즘으로 하고, 바이러스의 증식을 억제할 수 있으므로, 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제는, 바이러스성 질환인 것으로 진단된 환자뿐만 아니라, 바이러스성 질환일 가능성이 있는 환자나, 바이러스성 질환을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제는, SARS-CoV-2 바이러스의 증식을 억제하기 위하여, 특히, SARS-CoV-2를 원인으로 하는 코로나 바이러스 감염증의 치료 또는 예방에 바람직하게 사용할 수 있다. 즉, 본 발명에서는, 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제로서 기능하는 Pin1 저해제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을, 그것을 필요로 하는 대상, 예를 들면, COVID-19 환자에 투여하는 것을 포함하는, COVID-19의 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제는, 유효 성분이 되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 의약조성물로 할 수 있고, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제, 주사제, 좌제, 첩부제, 점안제, 흡입제로 할 수 있다. 바람직한 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제 등으로서 경구 투여해도 되고, 흡입제로서 경폐 투여해도 된다.
본 발명의 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제에서 사용할 수 있는, 약학적으로 허용되는 담체로서는, 각종 무기 또는 유기 담체물질을 사용할 수 있다. 의약조성물을, 정제, 과립제 등의 고형제로 하는 경우에는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 사용할 수 있고, 액제, 주사제 등의 액상 제제로 하는 경우에는, 용제, 용해보조제, 현탁화제, 완충제 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 항산화제, 방부제, 착색제 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
이들로 한정되는 것은 아니지만, 부형제로서는, 예를 들면, 유당, D-만니톨, 전분 등을 사용할 수 있고, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등을 사용할 수 있고, 결합제로서는, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 붕괴제로서는, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 또한, 용제로서는, 예를 들면, 증류수, 알코올, 프로필렌글리콜 등을 사용할 수 있고, 용해보조제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올 등을 사용할 수 있고, 현탁화제로서는, 예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산 나트륨 등을 사용할 수 있고, 완충제로서는, 예를 들면, 인산염, 아세트산염 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제는, 예를 들면, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효 성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 더욱 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여한다.
본 발명의 코로나 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 코로나 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 유효 성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 렘데시비르, 파비피라비르, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 나파모스탯, 인터페론 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 바이러스성 질환의 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(화합물의 합성)
(실시예 1-1) 중간체의 합성
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용하는 각종 중간체(H-675, H-676, H-677, H-608, H-720, H-721, H-722, H-724, H-725, H-814, H-816)를 합성했다.
(H-675의 합성)
3,5-디아미노벤조산 메틸에스테르(3.0 , 18.0 mmol)의 디옥산(60 mL)과 물(30 mL) 혼합 용액에 트리에틸아민(5.48 g, 7.52 mL, 54 mmol)을 가하고 0°C로 냉각하고, 동일 온도에서 (Boc)2O(4.32 g, 19.7 mmol)를 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반한 후 실온에서 20시간 더 교반했다. 디옥산을 감압 하 증류 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(클로로포름:아세트산 에틸, 8:1), H-675를 백색 분말로서 얻었다(3.78 g, 14.2 mmol, 79%).
H-675에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 1.45(9H, s), 3.76(3H, s), 5.33(2H, s), 6.80(1H, t, J =1.8 Hz), 6.95(1H, bs), 7.25(1H, bs), 9.26(1H, s); HRESIMS calcd for C13H18N2O4Na[M＋Na]＋289.1164, found 289.1160.
확인된 H-675의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00025
H-675
(H-676의 합성)
H-675(5.0 g, 18.7 mmol)의 THF(60 mL) 용액에, 실온에서 피리딘(2.2 g, 2.3 mL, 28.2 mmol)과 9H-카르바졸-9-카르보닐클로라이드(9H-carbazole-9-carbonyl chloride)(5.15 g, 22.4 mmol)를 가하고 동일 온도에서 3시간 교반했다. 혼합물에 포화 염화 암모니아 수용액을 가한 후 THF를 감압 하 증류 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-676을 백색 분말로서 얻었다(8.12 g, 17.6 mmol, 95%).
H-676에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 1.48(9H, s), 3.86(3H, s), 7.38(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.53(2H, t, J =8.2 Hz), 7.88(1H, t, J =1.8 Hz), 7.92(2H, d, J=8.2 Hz), 7.99(1H, t, J =1.9 Hz), 8.17(1H, t, J =1.9 Hz), 8.22(2H, d, J =7.8 Hz), 9.72(1H, s), 10.76(1H, s); HRESIMS calcdfor C26H25N3O5Na[M＋Na]＋482.1692, found 482.1684.
확인된 H-676의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00026
H-676
(H-677의 합성)
H-676(8.0 g, 17.4 mmol)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 휘발성 용매를 감압 하 증류 제거하고, 잔사에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-677을 백색 분말로서 얻었다(5.93 g, 16.5 mmol, 95%).
H-677에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.81(3H, s), 5.56(2H, bs), 7.00(1H, t, J = 1.8 Hz), 7.22(1H, t, J =1.8 Hz), 7.37(2H, t, J =7.8 Hz), 7.48(1H, t, J = 1.8 Hz), 7.52(2H, t, J =8.2 Hz), 7.89(2H, d, J =8.2 Hz), 8.22(2H, d, J=7.8 Hz), 10.50(1H, s); HRESIMS calcd for C21H17N3O3Na[M＋Na]＋ 382.1168, found 382.1161.
확인된 H-677의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00027
H-677
(H-608의 합성)
H-675(100 mg, 0.375 mmol)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에, 실온에서 피리딘(45 mg, 0.45 mL, 0.563 mmol)과 2-나프토일클로라이드(2-naphthoylchloride)(85 mg, 0.45 mmol)를 가하고 동일 온도에서 3시간 교반했다. 혼합물에 포화 염화 암모니아 수용액을 가한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축했다. 잔사에 디클로로메탄(10 mL)과 트리플루오로아세트산(5 mL)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 디클로로메탄을 감압 하 증류 제거한 후, 잔사에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 8∼9로 한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-608을 피부색 분말로서 얻었다(114 mg, 0.356 mmol, 95%).
H-608에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.81(3H, s), 5.46(2H, bs), 6.97(1H, t, J = 1.8 Hz), 7.44(1H, t, J =1.8 Hz), 7.57(1H, t, J =1.8 Hz), 7.59-7.66(2H, m), 7.98-8.08(4H, m), 8.57(1H, bs), 10.32(1H, s); HRESIMS calcd for C19H16N2O3Na[M＋Na]＋ 343.1059, found 343.1052.
확인된 H-608의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00028
H-608
(H-720의 합성)
H-675(1.45 g, 5.44 mmol)의 THF(50 mL) 용액에, 실온에서 카르바졸아세트산(1.47 g, 6.5 mmol), EDCI(2.08 g, 10.1 mmol)와 DMAP(130 mg, 1.1 mmol)를 가하고 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. THF를 감압 하 증류 제거한 후 잔사에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-720을 백색 분말로서 얻었다(2.27g, 4.79 mmol, 88%).
H-720에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ1.46(9H, s), 3.79(3H, s), 5.26(2H, s), 7.21(2H, t, J =7.8 Hz), 7.44(2H, t, J =7.3 Hz), 7.57(2H, d, J =8.2 Hz), 7.77(1H, t, J =1.8 Hz), 7.95(1H, t, J =1.8 Hz), 8.04(1H, t, J =1.8 Hz), 8.16(2H, d, J =7.8 Hz), 9.64(1H, s), 10.70(1H, s); HRESIMScalcdfor C27H27N3O5Na[M＋Na]＋496.1848, found 496.1847.
확인된 H-720의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00029
H-720
(H-721의 합성)
H-720(35 mg, 0.074 mmol)의 THF(3 mL)과 메탄올(1 mL)의 용액에, 수산화리튬 수용액(1M, 2 mL, 2 mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가해서 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-721을 엷은 적색 분말로서 얻었다(26.7 mg, 0.058 mmol, 78%).
H-721에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 1.46(9H, s), 5.26(2H, s), 7.21(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.44(2H, t, J =7.3 Hz), 7.57(2H, d, J =8.2 Hz), 7.72(1H, bs), 7.89(1H, bs), 8.05(1H, bs), 8.16(2H, d, J =7.8 Hz), 9.59(1H, s), 10.66(1H, s); HRESIMS calcd for C26H25N3O5Na[M＋Na]＋482.1692, found 482.1686.
확인된 H-721의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00030
H-721
(H-722의 합성)
H-721(160 mg, 0.279 mmol)의 디클로로메탄(8 mL) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산(3 mL)을 가하고 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8∼9로 한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-720을 백색 분말로서 얻었다(98.6 mg, 0.264 mmol, 95%).
H-722에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.75(3H, s), 5.22(2H, bs), 5.44(2H, bs), 6.90(1H, t, J =1.8 Hz), 7.09(1 H, t, J =1.8 Hz), 7.21(2H, t, J=7.7 Hz), 7.38(1H, bs), 7.43(2H, t, J =7.7 Hz), 7.56(2H, d, J =8.2 Hz), 8.16(2H, d, J = 7.8 Hz), 10.42(1H, bs); HRESIMS calcd for C22H19N3O3Na[M＋Na]＋ 396.1324, found 396.1315.
확인된 H-722의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00031
H-722
(H-724의 합성)
H-675(1.0 g, 3.76 mmol)의 THF(20 mL) 용액에, 실온에서 피리딘(450 mg, 0.45 mL, 3.44 mmol)과 디페닐카르바모일클로라이드(diphenylcarbamoylchloride)(1.3 g, 5.63 mmol)를 가하고 동일 온도에서 17시간 교반했다. 혼합물에 포화 염화 암모니아 수용액을 가한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-724를 담홍색 분말로서 얻었다(1.59 g, 3.44 mmol, 92%).
H-724에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 1.45(9H, s), 3.79(3H, s), 7.17-7.25(6H, m), 7.34-7.40(4H, m), 7.64(1H, t, J =1.8 Hz), 7.73(1H, t, J =1.8 Hz), 7.94(1H, t, J =1.8 Hz), 8.71(1H, s), 9.51(1H, s); HRESIMS calcd for C26H27N3O5Na[M＋Na]＋484.1848, found 484.1848.
확인된 H-724의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00032
H-724
(H-725의 합성)
H-724(1.4 g, 3.03 mmol)의 디옥산(30mL) 용액에, 실온에서 진한 염산(10 mL)을 가하고 동일 온도에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 하 증류 제거한 후 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-725를 백색 분말로서 얻었다(970 mg, 2.44 mmol, 80%).
H-725에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ3.80(3H, s), 7.18-7.26(7H, m), 7.38(4H, t, J =8.2 Hz), 7.52(1H, bs), 7.71(1H, bs), 8.73; HRESIMS calcd for C21H19N3O3Cl[M＋Cl]-396.1115, found 396.1106.
확인된 H-725의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00033
H-725
(H-814의 합성)
H-675(615 mg, 2.31 mmol)의 디클로로메탄(40 mL) 용액에, 실온에서 N,N-디페닐글리신)(525 mg, 2.31 mmol), EDCI(1.32 g, 6.93 mmol)과 DMAP(56.4 mg, 0.46 mmol)를 가하고 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-814를 피부색 분말로서 얻었다(1.01 g, 2.12 mmol, 92%).
H-814에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 1.46(9H, s), 3.81(3H, s), 4.54(2H, s), 6.93(2H, t, J =7.3 Hz), 7.02(4H, d, J =7.8 Hz), 7.26(4H, t, J =7.8 Hz), 7.74(1H, bs), 7.96(1H, bs), 8.01(1H, bs), 9.62(1H, bs), 10.34(1H, bs); HRESIMS calcd for C27H29N3O5Na[M＋Na]＋498.2005, found 498.2004.
확인된 H-814의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00034
H-814
(H-816의 합성)
H-814(1.0 g, 2.10 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산(5 mL)을 가하고 동일 온도에서 2시간 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하 증류 제거 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8∼9로 한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 중조수과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-816을 담황색 분말로서 얻었다(720 mg, 1.92 mmol, 90%).
H-816에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ3.77(3H, s), 4.50(2H, s), 5.42(2H, bs), 6.88(1H, bs), 6.92(2H, t, J =7.3 Hz), 7.02(4H, d, J =7.8 Hz), 7.13(1H, bs), 7.25(4H, t, J =7.8 Hz), 7.36(1H, bs), 10.04(1H, bs); HRESIMS calcdfor C22H21N3O3Na[M＋Na]＋ 398.1481, found 398.1474.
확인된 H-816의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00035
H-816
(실시예 1-2) H-591의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(50 mg, 0.139 mmol)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에 2-나프토일클로라이드(2-naphthoyl chloride)(32 mg, 0.167 mmol)와 피리딘(16 mg, 0.17 mL, 0.209mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 혼합물에 포화 염화 암모니아 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-591을 백색 분말로서 얻었다(70 mg, 0.136 mmol, 97%).
H-591에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.91(3H, s), 7.39(2H, t, J =7.8 Hz), 7.54(2H, t, J =7.3 Hz), 7.60-7.69(2H, m), 7.93-8.12(6H, m), 8.13(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.24(2H, d, J =7.8 Hz), 8.30(1H, bs), 8.63(1H, bs), 8.65(1H, bs), 10.75(1H, s), 10.87(1H, s); HRESIMS calcd for C32H23N3O4Na[M＋Na]＋ 536.1586, found 536.1588.
확인된 H-591의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00036
H-591
(실시예 1-3) H-594의 합성
실시예 1-2에서 합성한 H-591(40 mg, 0.078 mmol)의 메탄올(1 mL)과 THF(2 mL) 용액에, 수산화나트륨 수용액(1M, 1 mL, 1 mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 17시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-594를 담황색 분말로서 얻었다(25 mg, 0.05 mmol, 64%).
H-594에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 7.39(2H, t, J=7.8 Hz), 7.54(2H, t, J=7.3 Hz), 7.60-7.68(2H, m), 7.96(2H, d, J =8.7 Hz), 7.99-8.12(5H, m), 8.24(2H, d, J =7.8 Hz), 8.26(1H, bs), 8.60(1H, bs), 8.64(1H, bs), 10.71(1H, s), 10.83(1H, s); HRESIMS calcd for C31H21N3O4Na[M＋Na]＋ 522.1430, found 522.1428.
확인된 H-594의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00037
H-594
(실시예 1-4) H-679의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)의 THF(5 mL) 용액에 벤조산(62mg, 0.51 mmol), EDCI(240 mg, 1.26mmol)과 DMAP(10 mg, 0.08mmol)를 실온에서 가하고, 동일 온도에서 16시간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-679를 회색 분말로서 얻었다(175 mg, 0.378 mmol, 89%).
H-679에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ3.90(3H, s), 7.39(2H, t, J =7.8 Hz), 7.50-7.64(5H, m), 7.95(2H, d, J =8.7 Hz), 8.01(2H, d, J =8.2 Hz), 8.11(1H, bs), 8.24(2H, d, J =7.8 Hz), 8.26(1H, bs), 8.58(1H, bs), 10.59(1H, s), 10.86(1H, s); HRESIMS calcd for C28H21N3O4Na[M＋Na]＋ 486.1430, found 486.1425.
확인된 H-679의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00038
H-679
(실시예 1-5) H-681의 합성
실시예 1-4에서 합성한 H-679(100 mg, 0.163 mmol)의 THF(3 mL)와 메탄올(1 mL)의 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 2mL, 2 mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-681을 담회색 분말로서 얻었다(85 mg, 0.189 mmol, 88%).
H-681에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ7.39(2H, t, J=7.3 Hz), 7.50-7.64 (5H, m), 7.95(2H, d, J =8.2Hz), 8.01(2H, d, J =8.2 Hz), 8.07(1H, bs), 8.21(1H, bs), 8.23(2H, d, J =7.8 Hz), 8.55(1H, t, J =1.8 Hz), 10.54(1H, s), 10.81(1H, s); HRESIMS calcdfor C27H19N3O4Na[M＋Na]＋472.1273, found 472.1267.
확인된 H-681의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00039
H-681
(실시예 1-6) H-680의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 나이아신(62 mg, 0.51mmol)을 사용하여, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-680을 피부색 분말로서 얻었다(120 mg, 0.258 mmol, 61%).
H-680에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.90(3H, s), 7.39(2H, t, J = 7.8 Hz),7.54(2H, t, J =8.2 Hz), 7.58(1H, dd,J = 7.8, 4.6 Hz), 7.95(2H, d,J = 8.2 Hz), 8.13(1H, bs), 8.24(2H, d, J = 7.8 Hz),8.26(1H, bs), 8.34(1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.57(1H, t,J= 1.8 Hz), 8.77(1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 9.15(1H, d,J= 1.8 Hz), 10.77(1H, s), 10.87(1H, s); HRESIMS calcdfor C27H20N4O4Na[M＋Na]＋ 487.1382, found 487.1378.
확인된 H-680의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00040
H-680
(실시예 1-7) H-682의 합성
실시예 1-6에서 합성한 H-680(70 mg, 0.15 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-682를 갈색 분말로서 얻었다(48.3 mg, 0.107 mmol, 71%).
H-682에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ7.39(2H, t, J=7.8 Hz), 7.54(2H, t, J=8.2 Hz), 7.58(1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.95(2H, d, J =8.2 Hz), 8.09(1H, bs), 8.22(1H, bs), 8.24(2H, d, J =7.8 Hz), 8.34(1H, dt, J=7.8, 1.8 Hz), 8.55(1H, bs), 8.77(1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 9.14(1H, d, J =1.8 Hz), 10.73(1H, s), 10.83(1H, s); HRESIMS calcdfor C26H18N4O4Na[M＋Na]＋473.1226, found 473.1224.
확인된 H-682의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00041
H-682
(실시예 1-8) H-684의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 퀴날딘산(90 mg, 0.51 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-684를 피부색 분말로서 얻었다(168 mg, 0.33 mmol, 79%).
H-684에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd 6) δ 3.92(3H,s), 7.40(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.55(2H, t, J =8.2 Hz), 7.77(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.93(1H, t, J = 7.3 Hz),7.98(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.13(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17(1H, bs),8.24(2H, d,J = 7.8 Hz), 8.25(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29(1H, d,J= 8.2 Hz), 8.42(1H, bs), 8.65(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.71(1H, t, J = 2.3 Hz),10.88(1H, s),11.10(1H, s); HRESIMS calcd for C31H22N4O4Na[M＋Na]＋ 537.1539, found537.1535.
확인된 H-684의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00042
H-684
(실시예 1-9) H-688의 합성
실시예 1-8에서 합성한 H-684(90 mg, 0.17 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-688을 피부색 분말로서 얻었다(70 mg, 0.14 mmol, 82%).
H-688에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 7.39(2H, t, J=7.8 Hz), 7.55(2H, t, J=8.2 Hz), 7.77(1H, t, J =7.5 Hz), 7.93(1H, t, J =7.3 Hz), 7.97(2H, d, J =8.2 Hz), 8.12(1H, bs), 8.13(1H, d, J =7.8 Hz), 8.20-8.31(4H, m), 8.37(1H, bs), 8.65(1H, d, J =8.2 Hz), 8.68(1H, t, J = 1.8 Hz), 10.85(1H, s), 11.05(1H, s); HRESIMS calcd for C30H20N4O4Na[M＋Na]＋ 523.1382, found 523.1384.
확인된 H-688의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00043
H-688
(실시예 1-10) H-685의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 2-퀴녹살린카르복시산(90 mg, 0.51 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-685를 회색 분말로서 얻었다(185 mg, 0.36 mmol, 85%).
H-685에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.92(3H, s), 7.40(2H, t, J =7.4 Hz), 7.55(2H, t, J =8.2 Hz), 7.98(2H, d, J =8.2 Hz), 8.01-8.06(2H, m), 8.17(1H, bs), 8.22-8.26(3H, m), 8.30-8.35(1H, m), 8.42(1H, bs), 8.72(1H, t, J =1.8Hz), 9.57(1H, s), 10.90(1H, s), 11.21(1H, s); HRESIMS calcdfor C30H21N5O4Na[M＋Na]＋538.1491, found 538.1492.
확인된 H-685의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00044
H-685
(실시예 1-11) H-686의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 1,4-벤조디옥산-6-카르복시산 (90 mg, 0.51 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-686을 백색 분말로서 얻었다(159 mg, 0.31 mmol, 73%).
H-686에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.89(3H, s), 4.28-4.34(4H, m), 7.00(1H, d, J =8.2 Hz), 7.39(2H, t, J = 7.4 Hz), 7.50-7.60(4H, m), 7.94(2H, d, J =8.2Hz), 8.09(1H, bs), 8.21-8.25(3H, m), 8.56(1H, t, J=1.8 Hz), 10.38(1H, s), 10.83(1H, s); HRESIMS calcd for C30H23N3O6Na[M＋Na]＋ 544.1485, found 544.1487.
확인된 H-686의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00045
H-686
(실시예 1-12) H-692의 합성
실시예 1-11에서 합성한 H-686(80 mg, 0.17 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-692를 백색 분말로서 얻었다(56.2 mg, 0.11 mmol, 72%).
H-692에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 4.27-4.34(4H, m), 7.00(1H, d, J =8.2Hz), 7.38(2H, t, J =7.4 Hz), 7.50-7.60(4H, m), 7.94(2H, d, J =8.7 Hz), 8.05(1H, bs), 8.19(1H, bs), 8.23(2H, d, J =7.7 Hz), 8.53(1H, bs), 10.34(1H, s), 10.79(1H, s); HRESIMS calcd for C29H21N3O6Na[M＋Na]＋ 530.1328, found 530.1324.
확인된 H-692의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00046
H-692
(실시예 1-13) H-687의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 4-아세트아미드벤조산(90 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-687을 피부색 분말로서 얻었다(152 mg, 0.29 mmol, 69%).
H-687에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 2.08(3H, s), 3.89(3H, s), 7.39(2H, t, J= 7.8 Hz), 7.54(2H, t, J= 8.2 Hz), 7.72(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95(2H, d, J =8.2 Hz), 7.97(2H, d, J =8.7 Hz), 8.10(1H, t,J = 1.8 Hz), 8.23(2H, d, J =7.8 Hz), 8.24(1H, bs), 8.56(1H, t, J = 1.8 Hz), 10.24(1H, s), 10.44(1H, s),10.84(1H, s); HRESIMS calcd for C30H24N4O5Na[M＋Na]＋ 543.1644, found543.1647.
확인된 H-687의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00047
H-687
(실시예 1-14) H-694의 합성
실시예 1-13에서 합성한 H-687(65 mg, 0.124 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-694를 피부색 분말로서 얻었다(47.2 mg, 0.093 mmol, 75%).
H-694에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 2.08(3H, s), 7.38(2H, t, J =7.8 Hz), 7.54(2H, t, J =8.2 Hz), 7.72(2H, d, J =8.7 Hz), 7.95(2H, d, J =8.2 Hz), 7.97(2H, d, J =8.7 Hz), 8.06(1H, bs), 8.20(1H, bs), 8.23(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.53(1H, t, J =1.8 Hz), 10.23(1H, s), 10.40(1H, s), 10.80(1H, s); HRESIMS calcdfor C29H22N4O5Na[M＋Na]＋529.1488, found 529.1487.
확인된 H-694의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00048
H-694
(실시예 1-15) H-690의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 피페로닐산(85 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-690을 담회색 분말로서 얻었다(148 mg, 0.29 mmol, 70%).
H-690에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.89(3H, s), 6.14(2H, s), 7.07(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39(2H, t, J =7.3 Hz), 7.54(2H, t, J =8.2 Hz), 7.57(1H, d, J=1.8 Hz), 7.63(1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.95(2H, d, J =8.2 Hz), 8.10(1H, bs), 8.21-8.25(3H, m), 8.56(1H, t, J =1.8 Hz), 10.38(1H, s), 10.83(1H, s); HRESIMS calcd for C29H21N3O6Na[M＋Na]＋530.1328, found 530.1325.
확인된 H-690의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00049
H-690
(실시예 1-16) H-695의 합성
실시예 1-15에서 합성한 H-690(70 mg, 0.137 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-695를 담회색 분말로서 얻었다(51.8 mg, 0.105 mmol, 77%).
H-695에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 6.13(2H, s), 7.07(1H, d, J =7.8 Hz), 7.38(2H, t, J =7.8 Hz), 7.53(2H, t, J =8.2 Hz), 7.57(1H, d, J =1.8 Hz), 7.63(1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.94(2H, d, J =8.2 Hz), 8.06(1H, bs), 8.19(1H, bs), 8.23(2H, d, J =7.3 Hz), 8.53(1H, t, J = 1.8 Hz), 10.35(1H, s), 10.80(1H, s); HRESIMS calcdfor C28H19N3O6Na[M＋Na]＋516.1172, found 516.1170.
확인된 H-695의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00050
H-695
(실시예 1-17) H-696의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 4-아세톡시벤조산(90 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-696을 백색 분말로서 얻었다(85 mg, 0.162 mmol, 38%).
H-696에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 2.31(3H, s), 3.89(3H, s), 7.31(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39(2H, t, J =7.3 Hz), 7.54(2H, t, J =8.2 Hz), 7.95(2H, d, J=8.2 Hz), 8.05(2H, d, J =8.2 Hz), 8.12(1H, bs), 8.21-8.25(3H, m), 8.57(1H, bs), 10.60(1H, s), 10.85(1H, s); HRESIMS calcd for C30H23N3O6Na[M＋Na]＋ 544.1485, found 544.1486.
확인된 H-696의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00051
H-696
(실시예 1-18) H-697의 합성
실시예 1-17에서 합성한 H-696(40 mg, 0.077 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-697을 백색 분말로서 얻었다(28.9 mg, 0.062 mmol, 81%).
H-697에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 6.87(2H, d, J=8.2 Hz), 7.38(2H, t, J=7.4 Hz), 7.54(2H, t, J =8.2 Hz), 7.90(2H, d, J =8.7 Hz), 7.94(2H, d, J =8.2 Hz), 8.03(1H, bs), 8.18(1H, bs), 8.23(2H, d, J =7.8 Hz), 8.51(1H, bs), 10.15(1H, bs), 10.27(1H, s), 10.77(1H, s); HRESIMS calcdfor C27H19N3O5Na[M＋Na]＋488.1222, found 488.1219.
확인된 H-697의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00052
H-697
(실시예 1-19) H-699의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 피라진카르복시산(65 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-699를 백색 분말로서 얻었다(89 mg, 0.191 mmol, 45%).
H-699에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.90(3H, s), 7.39(2H, t, J = 7.4 Hz),7.54(2H, t, J =7.3 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15(1H, t, J = 1.8 Hz),8.23(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.36(1H, t, J = 1.4 Hz), 8.63(1H, t, J = 1.8 Hz),8.83(1H, dd, J = 2.3, 1.4 Hz), 8.94(1H, d, J = 2.3 Hz), 9.31(1H, d, J = 1.4Hz), 10.87(1H, s), 11.09(1H, s); HRESIMS calcd for C26H19N5O4Na[M＋Na]＋ 488.1335, found488.1334.
확인된 H-699의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00053
H-699
(실시예 1-20) H-700의 합성
실시예 1-19에서 합성한 H-699(65 mg, 0.14 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-700을 백색 분말로서 얻었다(42 mg, 0.093 mmol, 66%).
H-700에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 7.39(2H, t, J=7.4 Hz), 7.54(2H,t, J=8.2 Hz), 7.96(2H, d, J =8.2 Hz), 8.11(1H, t, J =1.8 Hz), 8.23(2H, d, J =7.4 Hz), 8.30(1H, t, J =1.8 Hz), 8.60(1H, t, J =1.8 Hz), 8.83(1H, dd, J = 2.3, 1.4 Hz), 8.94(1H, d, J = 2.3 Hz), 9.31(1H, d, J=1.3 Hz), 10.83(1H, s), 11.03(1H, s); HRESIMS calcdfor C25H17N5O4Na[M＋Na]＋474.1178,found 474.1173.
확인된 H-700의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00054
H-700
(실시예 1-21) H-728의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-725(150 mg, 0.377 mmol)의 THF(3 mL) 용액에, 실온에서 2-나프토에산(78 mg, 0.452 mmol), EDCI(215 mg, 1.13 mmol), 트리에틸아민(58 mg, 0.8 mL, 0.57 mmol)과 DMA (10 mg, 0.08mmol)를 가하고 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-728을 피부색 분말로서 얻었다(126 mg, 0.244 mmol, 65%).
H-728에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ3.84(3H, s), 7.21-7.27(6H, m), 7.36-7.42(4H, m), 7.59-7.67(2H, m), 7.89(1H, bs), 7.98-8.10(5H, m), 8.33(1H, bs), 8.60(1H, bs), 8.78(1H, bs), 10.55(1H, bs); HRESIMS calcd for C32H25N3O4Na[M＋Na]＋ 538.1743, found 538.1743.
확인된 H-728의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00055
H-728
(실시예 1-22) H-732의 합성
실시예 1-21에서 합성한 H-728(80 mg, 0.155 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-732를 백색 분말로서 얻었다(58 mg, 0.115 mmol, 75%).
H-732에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 7.21-7.27(6H, m), 7.36-7.42(4H, m), 7.59-7.67(2H, m), 7.84(1H, t, J =1.8 Hz), 7.98-8.08(5H, m), 8.30(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.59(1H, bs), 8.74(1H, bs), 10.53(1H, bs); HRESIMS calcd for C31H23N3O4Na[M＋Na]＋ 524.1586, found 524.1587.
확인된 H-732의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00056
H-732
(실시예 1-23) H-729의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-725(150 mg, 0.377 mmol)와 퀴날딘산(78 mg, 0.452 mmol)을 사용하고, H-728의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-729를 피부색 분말로서 얻었다(158 mg, 0.306 mmol, 81%).
H-729에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.85(3H, s), 7.15-7.27(6H, m), 7.34-7.43(4H, m), 7.75(1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz), 7.88-7.93(2H, m), 8.11(1H, d, J =7.3 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.23-8.27(2H, m), 8.38(1H, t, J =1.8Hz), 8.63(1H, d, J =8.3 Hz), 8.80(1H, bs), 10.87(1H, bs); HRESIMS calcd for C31H24N4O4Na[M＋Na]＋ 539.1695, found 539.1698.
확인된 H-729의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00057
H-729
(실시예 1-24) H-733의 합성
실시예 1-23에서 합성한 H-729 (80 mg, 0.154 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-733을 백색 분말로서 얻었다(63 mg, 0.125 mmol, 81%).
H-733에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 7.15-7.27 (6H, m), 7.34-7.43(4H, m), 7.75(1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz), 7.87(1H, t,J =1.8 Hz), 7.91(1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 1.4 Hz),8.11(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.21(1H, d, J =8.2 Hz),8.25(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.34(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.63(1H, d, J =8.3 Hz),8.75(1H, bs), 10.82(1H, bs); HRESIMS calcd for C30H22N4O4Na[M＋Na]＋ 525.1539, found 525.1539.
확인된 H-733의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00058
H-733
(실시예 1-25) H-730의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-725(150 mg, 0.377 mmol)와 1,4-벤조디옥산-6-카르복시산(81 mg, 0.425 mmol)을 사용하고, H-728의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-730을 백색 분말로서 얻었다(179 mg, 0.341 mmol, 90%).
H-730에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.82(3H, s), 4.26-4.32(4H, m), 6.97(1H, d, J =8.7 Hz), 7.19-7.26(6H, m), 7.36-7.41(4H, m), 7.50(1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.54(1H, d, J =2.3 Hz), 7.85(1H, t, J =1.8 Hz), 8.02(1H, t, J=1.8 Hz), 8.26(1H, t, J =1.8 Hz), 8.75(1H, bs), 10.19(1H, bs); HRESIMS calcd for C30H25N3O6Na[M＋Na]＋ 546.1641, found 546.1644.
확인된 H-730의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00059
H-730
(실시예 1-26) H-734의 합성
실시예 1-25에서 합성한 H-730(80 mg, 0.152 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-734를 백색 분말로서 얻었다(65 mg, 0.128 mmol, 84%).
H-734에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 4.26-4.32(4H, m), 6.96(1H, d, J =8.7Hz), 7.19-7.26(6H, m), 7.35-7.41(4H, m), 7.50(1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.54(1H, d, J =2.3 Hz), 7.80(1H, t, J =1.8 Hz), 7.98(1H, t, J=1.8 Hz), 8.22(1H, t, J =1.8 Hz), 8.69(1H, bs), 10.15(1H, bs); HRESIMS calcd for C29H23N3O6Na[M＋Na]＋ 532.1485, found 532.1481.
확인된 H-734의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00060
H-734
(실시예 1-27) H-731의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-725(150 mg, 0.377 mmol)와 2-퀴녹살린카르복시산(78 mg, 0.425 mmol)을 사용하고, H-728의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-731을 백색 분말로서 얻었다(135 mg, 0.261 mmol, 69%).
H-731에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.85(3H, s), 7.22-7.27(6H, m), 7.37-7.42(4H, m), 7.92(1H, t, J=1.8 Hz), 7.99-8.04(2H, m), 8.20-8.24(1H, m), 8.23(1H, t, J =1.8 Hz), 8.26-8.31(1H, m), 8.40(1H, t, J =1.8 Hz), 8.81(1H, s), 9.52(1H, s), 10.98(1H, bs); HRESIMS calcd for C30H23N5O4Na[M＋Na]＋ 540.1648, found 540.1652.
확인된 H-731의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00061
H-731
(실시예 1-28) H-735의 합성
실시예 1-27에서 합성한 H-731(80 mg, 0.154 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-735를 피부색 분말로서 얻었다(53 mg, 0.105 mmol, 68%).
H-735에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 7.22-7.27(6H, m), 7.36-7.42(4H, m), 7.88(1H, t, J =1.8 Hz), 7.99-8.04(2H, m), 8.18(1H, t, J =1.8Hz), 8.20-8.24(1H, m), 8.26-8.31(1H, m), 8.37(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.77(1H, s), 9.52(1H, s), 10.93(1H, bs); HRESIMS calcd for C29H21N5O4Na[M＋Na]＋526.1491, found 526.1494.
확인된 H-735의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00062
H-735
(실시예 1-29) H-609의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-608(100 mg, 0.312 mmol)의 THF(5 mL) 용액에 1-나프틸이소시아네이트(1-naphtylisocyanate)(69 mg, 0.373 mmol)를 실온에서 가하고, 동일 온도에서 20시간 교반했다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-609를 백색 분말로서 얻었다(121 mg, 0.247 mmol, 79%).
H-609에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ3.89(3H, s), 7.46-7.68(6H, m), 7.95(1H, d, J=7.8 Hz), 8.00-8.15(8H, m), 8.34(1H, bs), 8.63(1H, bs), 8.78(1H, s), 9.43(1H, s), 10.65(1H, s); HRESIMS calcd for C30H23N3O4Na[M＋Na]＋ 512.1586, found 512.1585.
확인된 H-609의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00063
H-609
(실시예 1-30) H-613의 합성
실시예 1-29에서 합성한 H-609(80 mg, 0.163 mmol)의 메탄올(4 mL)과 THF(10 mL) 용액에, 수산화나트륨 수용액(1M, 2 mL, 2 mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 17시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여, H-613을 담회색 분말로서 얻었다(61.3mg, 0.129 mmol, 79%).
H-613에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 7.48(1H, t, J=7.8 Hz), 7.52-7.68(5H, m), 7.94(1H, d, J =8.2Hz), 7.99-8.15(8H, m), 8.33(1H, bs), 8.62(1H, bs), 8.77(1H, s), 9.38(1H, s), 10.61(1H, s); HRESIMS calcdfor C29H21N3O4Na[M＋Na]＋498.1430, found 498.1430.
확인된 H-613의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00064
H-613
(실시예 1-31) H-744의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-722(150 mg, 0.40 mmol)의 THF(3 mL) 용액에, 실온에서 2-나프토에산(82 mg, 0.476 mmol), EDCI(150 mg, 0.785 mmol)과 DMAP(9.8 mg, 0.08 mmol)를 가하고 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름:헥산, 8:1)으로 정제하여, H-744를 백색 분말로서 얻었다(48 mg, 0.091 mmol, 23%).
H-744에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ3.84(3H, s), 5.31(2H, s), 7.22(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.45(2H, t, J =7.3 Hz), 7.60(2H, d, J =8.2 Hz), 7.58-7.67(3H, m), 7.96-8.08(4H, m), 8.14-8.18(3H, m), 8.52(1H, t, J =1.8 Hz), 8.59(1H, bs), 10.64(1H, s), 10.83(1H, s); HRESIMS calcd for C33H25N3O4Na[M＋Na]＋550.1743, found 550.1740.
확인된 H-744의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00065
H-744
(실시예 1-32) H-745의 합성
실시예 1-31에서 합성한 H-744(20 mg, 0.038 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-745를 백색 분말로서 얻었다(8.0 mg, 0.015 mmol, 41%).
H-745에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 5.30(2H, s), 7.22(2H, t, J =7.8 Hz), 7.45(2H, t, J =7.3 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59-7.66(3H, m), 7.96-8.10(5H, m), 8.17(2H, d, J = 7.4 Hz), 8.48(1H, bs), 8.59(1H, bs), 10.55(1H, s), 10.74(1H, s); HRESIMS calcdfor C32H23N3O4Na[M＋Na]＋536.1586, found 536.1589.
확인된 H-745의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00066
H-745
(실시예 1-33) H-746의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-722(150 mg, 0.40 mmol)과 퀴날딘산(82 mg, 0.48 mmol)을 사용하고, H-744의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, H-746을 백색 분말로서 얻었다(30.3 mg, 0.057mmol, 14%).
H-746에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.85(3H, s), 5.31(2H, s), 7.22(2H, t, J= 7.8 Hz), 7.45(2H, t, J= 7.3 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75(1H, t, J =7.8 Hz), 7.90(1H, t, J =8.3 Hz), 8.08(1H, bs), 8.11(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17(2H, d, J = 7.7 Hz),8.21(1H, d, J =8.7 Hz), 8.25(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28(1H, bs), 8.59(1H, t,J = 1.8 Hz), 8.62(1H, d,J = 8.7 Hz), 10.85(1H, s),10.99(1H, s); HRESIMS calcd for C32H24N4O4Na[M＋Na]＋ 551.1695, found 551.1690.
확인된 H-746의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00067
H-746
(실시예 1-34) H-747의 합성
실시예 1-33에서 합성한 H-746(20 mg, 0.038 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-747을 백색 분말로서 얻었다(16 mg, 0.031 mmol, 82%).
H-747에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 5.31(2H, s), 7.22(2H, t, J = 7.8 Hz),7.45(2H, t, J =7.3 Hz), 7.61(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75(1H, t, J = 8.2 Hz),7.90(1H, t, J = 8.3 Hz), 8.00(1H, bs), 8.11(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17(2H, d,J = 7.8 Hz), 8.20(1H, bs), 8.21(1H, d, J= 8.7 Hz), 8.24(1H, d, J = 8.2 Hz),8.55(1H, bs),8.62(1H, d, J = 8.2 Hz), 10.78(1H, s), 10.89(1H,s); HRESIMS calcd for C31H22N4O4Na[M＋Na]＋ 537.1539, found537.1541.
확인된 H-747의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00068
H-747
(실시예 1-35) H-748의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-722(150 mg, 0.40 mmol)와 1,4-벤조디옥산-6-카르복시산(82 mg, 0.48 mmol)을 사용하고, H-744의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, H-748을 백색 분말로서 얻었다(25.7 mg, 0.048 mmol, 12%).
H-748에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.82(3H, s), 4.26-4.32(4H, m), 5.29(2H, s), 6.97(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.44(2H, t, J=7.3 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.54(1H, d,J= 2.3 Hz), 7.59(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.02(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.10(1H, t, J =1.8 Hz), 8.17(2H, d, J =7.8 Hz), 8.45(1H, t, J = 1.8 Hz), 10.26(1H, s),10.78(1H, s); HRESIMS calcd for C31H25N3O6Na[M＋Na]＋ 558.1641, found558.1642.
확인된 H-748의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00069
H-748
(실시예 1-36) H-749의 합성
실시예 1-35에서 합성한 H-748(20 mg, 0.037 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-749를 백색 분말로서 얻었다(10 mg, 0.019 mmol, 52%).
H-749에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ4.26-4.32(4H, m), 5.29(2H, s), 6.96(1H, d, J =8.6 Hz), 7.21(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.44(2H, t, J =7.3 Hz), 7.51(1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.54(1H, d, J =2.3Hz), 7.59(2H, d, J =7.8 Hz), 7.95(1H, bs), 8.04(1H, bs), 8.16(2H, d, J =7.3 Hz), 8.42(1H, bs), 10.20(1H, s), 10.71(1H, s); HRESIMS calcd for C30H23N3O6Na[M＋Na]＋ 544.1485, found 544.1487.
확인된 H-749의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00070
H-749
(실시예 1-37) H-818의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-816(100 mg, 0.266 mmol)과 2-나프토에산(55 mg, 0.32 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-818을 백색 분말로서 얻었다(136 mg, 0.256 mmol, 96%).
H-818에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.86(3H, s),4.59(2H, s), 6.94(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.05(4H, d, J =7.8 Hz), 7.27(4H, t, J =7.8 Hz), 7.59-7.67(2H, m), 7.98-8.09(5H, m), 8.18(1H, bs), 8.53(1H, t, J =1.8Hz), 8.61(1H, bs), 10.47(1H, s), 10.65(1H, s); HRESIMS calcd for C33H27N3O4Na[M＋Na]＋ 552.1899, found 552.1898.
확인된 H-818의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00071
H-818
(실시예 1-38) H-819의 합성
실시예 1-37에서 합성한 H-818(60 mg, 0.113 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-819를 백색 분말로서 얻었다(54 mg, 0.104 mmol, 92%).
H-819에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ4.59(2H, s), 6.94(2H, t, J =7.3 Hz), 7.06(4H, d, J =7.8 Hz), 7.27(4H, t, J =7.8 Hz), 7.59-7.68(2H, m), 7.97-8.09(5H, m), 8.15(1H, bs), 8.51(1H, bs), 8.61(1H, bs), 10.42(1H, s), 10.61(1H, s); HRESIMS calcd for C32H25N3O4Na[M＋Na]＋538.1743, found 538.1742.
확인된 H-819의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00072
H-819
(실시예 1-39) H-820의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-816(100 mg, 0.266 mmol)과 퀴날딘산(55 mg, 0.32 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-820을 황색 분말로서 얻었다(126 mg, 0.238 mmol, 89%).
H-820에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.87(3H, s), 4.60(2H, s), 6.94(2H, t,J = 7.3 Hz), 7.06(4H, d, J =7.8 Hz), 7.27(4H, t, J = 7.8 Hz), 7.76(1H, t, J= 7.3 Hz), 7.91(1H, t, J =7.3 Hz), 8.08(1H, bs), 8.12(1H, d, J = 8.3 Hz),8.22(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28(1H, bs), 8.59(1H, bs), 8.63(1H, d, J = 8.7 Hz), 10.49(1H, bs), 11.00(1H, bs); HRESIMS calcd for C32H26N4O4Na[M＋Na]＋ 553.1852, found553.1852.
확인된 H-820의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00073
H-820
(실시예 1-40) H-821의 합성
실시예 1-39에서 합성한 H-820(60 mg, 0.113 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-821을 백색 분말로서 얻었다(53 mg, 0.103 mmol, 91%).
H-821에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 4.59(2H, s), 6.94(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.06(4H, d, J =7.8 Hz), 7.27(4H, t, J = 7.8 Hz), 7.76(1H, t, J = 7.3 Hz),7.91(1H, t, J = 7.3 Hz), 8.02(1H, bs), 8.12(1H, d, J = 8.3 Hz),8.22(1H, d, J = 8.7 Hz),8.23(1H, bs), 8.26(1H, d, J= 8.2 Hz), 8.56(1H, bs), 8.63(1H, d, J = 8.7Hz),10.44(1H, bs), 10.94(1H, bs); HRESIMS calcd for C31H24N4O4Na[M＋Na]＋ 539.1695, found 539.1697.
확인된 H-821의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00074
H-821
(실시예 1-41) H-822의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-816(100 mg, 0.266 mmol)과 1,4-벤조디옥산-6-카르복시산(58 mg, 0.32 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-822를 백색 분말로서 얻었다(124 mg, 0.231 mmol, 87%).
H-822에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.84(3H, s), 4.26-4.33(4H, m), 4.57(2H, s), 6.93(2H, t, J = 7.3 Hz), 6.97(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04(4H, d, J=7.8 Hz), 7.26(4H, t, J = 7.8 Hz), 7.52(1H, dd, J =8.3, 1.8 Hz), 7.55(1H, d,J = 1.8 Hz), 8.00(1H, bs), 8.11(1H, bs), 8.44(1H, t, J =1.8 Hz), 10.27(1H, bs), 10.43(1H, bs); HRESIMS calcd for C31H27N3O6Na[M＋Na]＋ 560.1798, found 560.1797.
확인된 H-822의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00075
H-822
(실시예 1-42) H-823의 합성
실시예 1-41에서 합성한 H-822(60 mg, 0.112 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-823을 백색 분말로서 얻었다(45 mg, 0.087 mmol, 77%).
H-823에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 4.26-4.33(4H, m), 4.56(2H, s), 6.93(2H, t, J =7.3 Hz), 6.97(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04(4H, d, J =7.8 Hz), 7.26(4H, t, J =7.8 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 7.55(1H, d, J =1.8 Hz), 7.94(1H, bs), 8.06(1H, bs), 8.41(1H, bs), 10.22(1H, bs), 10.36(1H, bs); HRESIMScalcd for C30H25N3O6Na[M＋Na]＋ 546.1641, found 546.1646.
확인된 H-823의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00076
H-823
(실시예 1-43) H-824의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-816(100 mg, 0.266 mmol)과 벤조산(39 mg, 0.32 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-824를 백색 분말로서 얻었다(127 mg, 0.263 mmol, 99%).
H-824에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.85(3H, s), 4.58(2H, s), 6.93(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.04(4H, d, J =7.8 Hz), 7.26(4H, t, J =7.8 Hz), 7.52(2H, t, J=7.8 Hz), 7.59(1H, t, J =7.8 Hz), 7.97(2H, t, J =7.3 Hz), 8.03(1H, bs), 8.13(1H, bs), 8.46(1H, bs), 10.44(1H, bs), 10.47(1H, bs); HRESIMS calcd for C29H25N3O4Na[M＋Na]＋502.1743, found 502.1740.
확인된 H-824의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00077
H-824
(실시예 1-44) H-825의 합성
실시예 1-43에서 합성한 H-824(60 mg, 0.112 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-825를 백색 분말로서 얻었다(52 mg, 0.112 mmol, 90%).
H-825에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ4.57(2H, s), 6.93(2H, t, J =7.3 Hz), 7.04(4H, d, J =7.8 Hz), 7.26(4H, t, J =7.8 Hz), 7.52(2H, t, J =7.8 Hz), 7.59(1H, t, J =7.8 Hz), 7.97(2H, t, J =7.3 Hz), 7.97(1H, bs), 8.08(1H, bs), 8.44(1H, bs), 10.38(1H, bs), 10.42(1H, bs); HRESIMS calcdfor C28H23N3O4Na[M＋Na]＋488.1586, found 488.1582.
확인된 H-825의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00078
H-825
(실시예 1-45) H-758의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 페녹시아세트산(76 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-758을 백색 분말로서 얻었다(170 mg, 0.346 mmol, 83%).
H-758에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ3.87(3H, s), 4.74(2H, s), 6.94-7.02(3H, m), 7.32(2H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.38(2H, t, J=7.3 Hz), 7.53(2H, t, J =7.3 Hz), 7.93(2H, d, J =8.2 Hz), 8.08(1H, bs), 8.12(1H, bs), 8.23(2H, d, J =7.3 Hz), 8.37(1H, bs), 10.46(1H, bs), 10.83(1H, bs); HRESIMS calcd for C29H23N3O5Na[M＋Na]＋516.1535, found 516.1530.
확인된 H-758의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00079
H-758
(실시예 1-46) H-759의 합성
실시예 1-45에서 합성한 H-758(80.0 mg, 0.16 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-759를 백색 분말로서 얻었다(60.0 mg, 0.13 mmol, 77%).
H-759에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 4.73(2H, s), 6.94-7.02(3H, m), 7.31(2H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.38(2H, t, J =7.3 Hz), 7.53(2H, t, J =7.3Hz), 7.93(2H, d, J =8.2 Hz), 8.03(1H, bs), 8.07(1H, bs), 8.23(2H, d, J=7.3Hz), 8.34(1H, bs), 10.40(1H, bs), 10.78(1H, bs); HRESIMS calcdfor C28H21N3O5Na[M＋Na]＋ 502.1379, found 502.1375.
확인된 H-759의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00080
H-759
(실시예 1-47) H-760의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 2-나프틸옥시아세트산 (102 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-760을 백색 분말로서 얻었다(225 mg, 0.41 mmol, 99%).
H-760에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.87(3H, s), 4.87(2H, s), 7.30-7.41(5H, m), 7.46(1H, t, J =7.3 Hz), 7.52(2H, t, J =7.3 Hz), 7.78-7.90(3H, m), 7.93(2H, d, J =8.2 Hz), 8.09(1H, t, J =1.8 Hz), 8.14(1H, t, J =1.8 Hz), 8.23(2H, d, J =7.3 Hz), 8.40(1H, t, J =1.8 Hz), 10.52(1H, bs), 10.83(1H, bs); HRESIMS calcd for C33H25N3O5Na[M＋Na]＋ 566.1692, found 566.1691.
확인된 H-760의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00081
H-760
(실시예 1-48) H-761의 합성
실시예 1-47에서 합성한 H-760(100 mg, 0.18 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-761을 백색 분말로서 얻었다(53.0 mg, 0.10 mmol, 56%).
H-761에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 4.86(2H, s), 7.30-7.40(5H, m), 7.46(1H, t, J =7.3 Hz), 7.52(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.78-7.90(3H, m), 7.93(2H, d, J =8.2Hz), 8.04(1H, bs), 8.08(1H, bs), 8.22(2H, d, J =7.3 Hz), 8.37(1H, bs), 10.45(1H, bs), 10.78(1H, bs); HRESIMS calcd for C32H23N3O5Na[M＋Na]＋ 552.1535, found 552.1535.
확인된 H-761의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00082
H-761
(실시예 1-49) H-762의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 2-피리디닐옥시아세트산(76.6 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-762를 피부색 분말로서 얻었다(42.0 mg, 0.085 mmol, 21%).
H-762에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.87(3H, s), 4.77(2H, s), 6.25(1H, td, J = 6.9, 1.3 Hz), 6.40(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46(1H, ddd, J = 9.2, 6.8, 1.8 Hz), 7.53(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.68(1H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz),7.93(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.06(1H, bs), 8.09(1H, bs), 8.23(2H, d, J = 7.8Hz),8.30(1H, bs), 10.73(1H, bs), 10.83(1H, bs); HRESIMS calcdfor C28H22N4O5Na[M＋Na]＋ 517.1488, found517.1490.
확인된 H-762의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00083
H-762
(실시예 1-50) H-763의 합성
실시예 1-49에서 합성한 H-762(55.0 mg, 0.11 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-763을 백색 분말로서 얻었다(37.0 mg, 0.077 mmol, 70%).
H-763에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 4.76(2H, s), 6.22-6.28(1H, m), 6.40(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38(2H, t,J = 7.3 Hz),7.46(1H, ddd, J = 9.2, 6.8, 1.8 Hz), 7.53(2H, t,J = 7.3 Hz), 7.68(1H, bd, J = 6.9 Hz), 7.93(2H, d, J=8.2 Hz), 8.02(1H, bs), 8.03(1H, bs), 8.22(2H, d,J= 7.8 Hz), 8.30(1H, bs), 10.65(1H, bs), 10.78(1H, bs); HRESIMS calcd for C27H20N4O5Na[M＋Na]＋ 503.1331, found 503.1331.
확인된 H-763의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00084
H-763
(실시예 1-51) H-764의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(100 mg, 0.278 mmol)과 2-퀴놀리닐옥시아세트산(85 mg, 0.417 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-764를 백색 분말로서 얻었다(146 mg, 0.268 mmol, 97%).
H-764에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.86(3H, s), 5.18(2H, s), 6.67(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26(1H, t, J =7.3 Hz), 7.37(2H, t, J =7.3 Hz), 7.46-7.62(4H, m), 7.75(1H, d, J =7.8 Hz), 7.92(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99(1H, d, J =9.3 Hz), 8.06(1H, bs), 8.09(1H, bs), 8.22(2H, d, J =7.8Hz), 8.32(1H, bs), 10.81(2H, bs); HRESIMS calcd for C32H24N4O5Na[M＋Na]＋ 567.1644, found 567.1642.
확인된 H-764의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00085
H-764
(실시예 1-52) H-765의 합성
실시예 1-51에서 합성한 H-764(80 mg, 0.144 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-765를 백색 분말로서 얻었다(57.3 mg, 0.108 mmol, 75%).
H-765에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 5.17(2H, s), 6.66(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26(1H, t, J =7.3 Hz), 7.37(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46-7.54(3H, m),7.59(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.75(1H, d,J = 7.8 Hz), 7.91(2H, d,J = 8.2 Hz), 7.99(1H, d, J = 9.6 Hz), 8.01(1H, bs), 8.02(1H, bs), 8.22(2H, d,J = 7.8 Hz), 8.30(1H, bs), 10.76(1H, bs), 10.77(1H, bs); HRESIMS calcd for C31H22N4O5Na[M＋Na]＋ 553.1488, found553.1492.
확인된 H-765의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00086
H-765
(실시예 1-53) H-766의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 히푸르산(90.2 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-766을 피부색 분말로서 얻었다(96.0 mg, 0.18 mmol, 44%).
H-766에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.87(3H, s), 4.08(2H, d, J =5.9 Hz), 7.38(2H, t, J =7.3 Hz), 7.46-7.57(5H, m), 7.88-7.94(4H, m), 8.06(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.09(1H, t, J =1.8 Hz), 8.22(2H, d, J =7.8 Hz), 8.33(1H, t, J =1.8 Hz), 8.88(1H, t, J =5.9 Hz), 10.41(1H, bs), 10.82(1H, bs); HRESIMS calcd for C30H24N4O5Na[M＋Na]＋ 543.1644, found 543.1644.
확인된 H-766의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00087
H-766
(실시예 1-54) H-767의 합성
실시예 1-53에서 합성한 H-766(50.0 mg, 0.096 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-767을 피부색 분말로서 얻었다(33.0 mg, 0.065 mmol, 67%).
H-767에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 4.08(2H, d, J=5.9 Hz), 7.38(2H, t, J=7.3 Hz), 7.46-7.57 (5H, m), 7.88-7.94(4H, m), 8.02(1H, t,J =1.8 Hz), 8.05(1H, t, J =1.8 Hz), 8.22(2H, d, J =7.8 Hz), 8.32(1H, t, J =1.8 Hz), 8.88(1H, t, J =5.9 Hz), 10.37(1H, bs), 10.78(1H, bs); HRESIMS calcdfor C29H22N4O5Na[M＋Na]＋ 529.1488, found 529.1492.
확인된 H-767의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00088
H-767
(실시예 1-55) H-768의 합성
실시예 1-1에서 합성한 H-677(150 mg, 0.42 mmol)과 N-카르보벤즈옥시글리신(105 mg, 0.50 mmol)을 사용하고, H-679의 합성과 마찬가지로 탈수 축합 반응을 행하여, H-768을 피부색 분말로서 얻었다(227 mg, 0.41 mmol, 99%).
H-768에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.83(2H, d, J=6.0 Hz), 3.87(3H, s), 5.05(2H, s), 7.29-7.41(7H, m), 7.53(2H, t, J =8.2 Hz), 7.60(1H, t, J =5.9Hz), 7.93(2H, d, J =8.2 Hz), 8.06(1H, t, J =1.8 Hz), 8.07(1H, t, J =1.8Hz), 8.23(2H, d, J =7.8 Hz), 8.31(1H, t, J =1.8 Hz), 10.33(1H, bs), 10.82(1H, bs); HRESIMS calcd for C31H26N4O6Na[M＋Na]＋573.1750, found 573.1757.
확인된 H-768의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00089
H-768
(실시예 1-56) H-769의 합성
실시예 1-55에서 합성한 H-768(100 mg, 0.18 mmol)에 대하여, H-681의 합성과 마찬가지로 가수분해 반응을 행하여, H-769를 피부색 분말로서 얻었다(12.0 mg, 0.022 mmol, 12%).
H-769에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.83(2H, d, J =6.4 Hz), 5.05(2H, s), 7.28-7.40(7H, m), 7.53(2H, t, J = 8.2 Hz), 7.58(1H, t, J = 6.4 Hz), 7.92(2H, d, J=8.2 Hz), 7.98(2H, bs), 8.23(2H, d, J =7.8 Hz), 8.27(1H, bs), 10.22(1H, bs), 10.73(1H, bs); HRESIMS calcd for C30H24N4O6Na[M＋Na]＋ 559.1594, found 559.1597.
확인된 H-769의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00090
H-769
실시예 2
(Pin1을 저해하는 활성의 평가)
실시예 1에서 합성한 화합물이 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 평가하기 위하여, 본 발명자들이 이전에 개발한 방법(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol. 290, No. 40, pp. 24255-24266)을 따라, Pin1에 의해 인산화가 억제되는 것이 밝혀진 AMPK(AMP 활성 프로테인키나제)의 인산화의 정도를 지표로 해서, 세포를 사용한 어세이를 행하였다.
간결하게 설명하면, 콜라겐 코팅된 24well 플레이트에 293T 세포를 파종했다. 48시간 후에 실시예에서 합성한 각 화합물(50μM)을 첨가하고, 30분 인큐베이터 내에서 정치(靜置) 했다. 그 후, 10mM 2-DG를 첨가하고, 1시간 후에 머캅토에탄올과 SDS를 포함하는 버퍼로 샘플을 회수했다.
통상적인 방법을 따라, SDS-PAGE, 블로팅을 행한 후, 3% BSA로 1시간 블록킹을 행하였다. 그 후, 1차 항체로서 pAMPKantibody(Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyobo로 희석), 2차 항체로서 HRP-linkedanti rabbit IgG(GE healthcare1: 4000, Can get signalsolution2: Toyobo로 희석)와 각각, 상온(常溫)에서 1시간 반응시켜, 검출했다.
Pin1의 기능을 저해하는 활성은, 공지의 Pin1 저해제인 C1((R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoicacid)에 의한 저해의 정도와 비교함으로써, 하기와 같이 평가했다.
(＋＋＋): C1보다 강하게 AMPK의 인산화를 촉진한다.
(＋＋): C1과 같은 정도로 AMPK의 인산화를 촉진한다.
(＋): AMPK의 인산화는 촉진하지만, C1보다는 약하다.
(―): AMPK인산화의 촉진이 거의 인정되지 않는다.
Pin1의 기능을 저해하는 활성의 측정 방법으로서는, 세포를 사용하지 않고(셀프리)에 펩티딜프롤릴이소메라아제 활성을 측정하는 어세이도 존재하므로, 실시예 1에서 합성한 화합물의 일부에 대하여, Janowski들(AnalyticalBiochemistry, 1997, Vol. 252, Issue 2, pp. 299-307)의 방법에 기초하여, 셀프리 어세이를 행하였다.
간결하게 설명하면, 어세이 버퍼(35mM HEPES pH 7.8, 50μM DTT 및 0.0025% NP40을 함유)를, 교반 기능을 구비한 석영 셀 내에서 10도로 평형화시켰다. 이 용액에 DMSO에 용해한 화합물(10μM)을 가하고, 이 상태에서의 UV 스펙트럼을 측정했다. 다음으로 Pin1(최종농도 5nM)을 가했다. 반응은 트리플루오로에탄올 중 0.5M LiCl의 용액에 용해시킨 기질 펩티드(Suc-Ala-Glu-Pro-Phe-pNA)(최종농도 60μM)를 첨가하는 것에 의해 개시했다. 반응 개시 후 330nm의 흡광도 변화를 5분간 측정했다. 반응 곡선을 1차 감쇠 모델에 적용시키고, 반응 속도를 계산했다. 백그라운드 속도를 빼고 촉매 반응 속도로 했다. 저해율(%)을 화합물 있음 없음의 촉매 반응 속도로부터 산출했다. 저해율이 높을수록, Pin1의 기능을 저해하는 활성이 높은 것을 의미한다.
Pin1의 기능을 저해하는 활성에 대하여, 세포를 사용한 어세이 및 셀프리 어세이의 결과를 표에 정리하면, 하기와 같다.
[표 1]
Figure pct00091
[표 2]
Figure pct00092
[표 3]
Figure pct00093
[표 4]
Figure pct00094
[표 5]
Figure pct00095
[표 6]
Figure pct00096
[표 7]
Figure pct00097
[표 8]
Figure pct00098
[표 9]
Figure pct00099
[표 10]
Figure pct00100
[표 11]
Figure pct00101
[표 12]
Figure pct00102
[표 13]
Figure pct00103
[표 14]
Figure pct00104
실시예 3
(NASH 치료 실험)
(실시예 3-1)
본 발명의 화합물에 의한 비알코올성지방성 간염(NASH)의 치료 효과를 시험하기 위하여, NASH의 모델 마우스에 의한 동물 실험을 행하였다.
NASH의 모델 마우스(이하, 「NASH 마우스」라고 함)는, 동물실험용 마우스의 8주령의 수컷 개체에, 고지방·고콜레스테롤·팜오일 함유식(食)(HFD)을 8주간 주는 것에 의해 제작했다. 8주간의 HFD의 섭취 기간 중에, 본 발명의 화합물(H-686)을 5mg/Kg/day로 주 3회 경구 투여한 군과, 아무 것도 투여하지 않은 군으로 나누어서 동물 실험을 행하였다. 또한, 콘트롤 마우스로 하기 위하여, 동물실험용 마우스의 8주령의 수컷 개체에, 통상식을 8주간 주었다.
이들 마우스의 체중과 간 중량을 측정한 결과를, 각각 도 1의 (A) 및 도 1의 (B)에 나타낸다. 또한, 혈중 AST(GOT)의 농도와 혈중 ALT(GPT)의 농도를 측정한 결과를, 각각, 도 2의 (A) 및 도 2의 (B)에 나타낸다. 그리고, Col1a1(I형 콜라겐 α1쇄) 및 Col1a2(I형 콜라겐 α2쇄)의 mRNA의 발현량을 측정한 결과를, 각각, 도 3의 (A) 및 도 3의 (B)에 나타낸다.
도 1의 (A)는, 마우스의 체중을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각각의 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (B)는, 마우스의 간 중량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각각의 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (A)에 나타낸 바와 같이, HFD를 준 마우스에서는, 체중이 증가하고 있지만, H-686을 투여한 경우에는, 체중의 증가가 억제되고 있다. 또한, 간 중량에 대해서도, 도 1의 (B)에 나타낸 바와 같이, HFD를 준 마우스에서는, 간장에 지방이 축적되어 간 중량이 증가하였으나, H-686을 투여한 경우에는, 간 중량의 증가가 유의하게 억제되고 있었다.
도 2의 (A)는, 혈중 AST(GOT)의 농도(IU/ml)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각각의 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 2의 (B)는, 혈중 ALT(GPT)의 농도(IU/ml)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각각의 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 2의 (A)에 나타낸 바와 같이, HFD를 준 마우스에서는, 간장의 염증을 나타내는 AST의 수치가 상승하지만, H-686을 투여한 경우에는, AST의 수치가 감소하고, 간장의 염증의 억제가 관찰되었다. 또한, ALT에 대해서도, 도 2의 (B)에 나타낸 바와 같이, HFD를 준 마우스에서는, 간장의 염증을 나타내는 ALT의 수치가 상승하지만, H-686을 투여한 경우에는, ALT의 수치가 감소하고, 간장의 염증의 억제가 관찰되었다.
도 3의 (A)는, Col1a1(I형 콜라겐 α1쇄)의 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각각의 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다. 측정값은, 콘트롤에서의 발현량을 1로 한 경우의 비를 나타내고 있다.
도 3의 (B)는, Col1a2(I형 콜라겐 α2쇄)의 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각각의 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스의 측정 결과를 나타낸다. 정값은, 콘트롤에서의 발현량을 1로 한 경우의 를 나타내고 있다.
도 3의 (A)에 나타낸 바와 같이, HFD를 준 마우스에서는, 간장 조직의 섬유화에 영향을 미치는 Col1a1(I형 콜라겐 α1쇄)의 발현량이 상승하였으나, H-686을 투여한 경우에는, Col1a1의 발현량이 억제되었다. 또한, Col1a2(I형 콜라겐 α2쇄)에 대해서도, 도 3의 (B)에 나타낸 바와 같이, HFD를 준 마우스에서는 발현량이 상승하였으나, H-686을 투여한 경우에는, 발현량의 억제가 관찰되었다.
(실시예 3-2)
다음으로, 콘트롤 마우스, HFD를 준 마우스, HFD와 H-686을 준 마우스에 대하여, 간장 조직의 절편을 현미경 관찰한 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4의 (A)는, 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 4의 (B)는, HFD를 준 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 4의 (C)는, HFD와 H-686을 준 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 4의 (A)에 나타낸 바와 같이, 콘트롤 마우스에서는 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되지 않았지만, 도 4의 (B) 및 (C)에 나타낸 바와 같이, HFD를 준 마우스에서는, 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되었다. 그리고, 도 4의 (B)와 도 4의 (C)의 비교로부터 밝혀진 바와 같이, HFD를 준 마우스라도, H-686을 투여함으로써 지방의 축적이 억제되었다.
실시예 4
(SARS-CoV-2 증식 억제 실험)
(실시예 4-1∼4-8)
표 15는, SARS-CoV-2 증식의 억제 효과의 확인 시험의 결과이다. 확인 시험은, Pin1 저해제를 최종농도 20μM로 VeroE6/TMPRSS2 세포에 첨가하고, 2시간 후에 SARS-CoV-2를 10의 감염 다중도(MOI)로 감염시키고, 감염 8시간 후에 세포 용해물(cell lysate)을 회수하고, Western blotting으로 세포 내 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드, Pin1 및 내부 표준 단백질로서 액틴을 검출했다. 동일계에서 실험한 Pin1 저해제를 첨가하지 않은 경우의 밴드 면적을 저해율 0%로 하여, Pin1 저해제를 첨가했을 때의 밴드 면적의 비에 의해 저해율을 산출했다. 밴드 면적이 0인 경우(밴드가 관찰되지 않은 경우)는 저해율 100%가 된다.
[표 15]
Figure pct00105
Figure pct00106
또한, 표 15에 있어서 저해율이 높은 Pin1 저해제 H-688(실시예 4-4)에 대하여, 첨가량을 5μM과 10μM로 했을 때의 SARS-CoV-2 증식의 억제 효과를 확인했다. 1×105세포/웰의 VeroE6/TMPRSS2 세포에, 최종농도가 5 또는 10μM로 되도록 Pin1 저해제를 첨가하고, 2시간 후에 SARS-CoV-2를 10의 감염 다중도(MOI)로 감염시키고, 감염 8시간 후에 세포 용해물(cell lysate)을 회수하고, Western blotting으로 세포 내 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 및 내부 표준 단백질로서 액틴을 검출했다. 도 5는, Pin1 저해제 H-688을 첨가한 결과이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염, Pin1 저해제, 의약조성물, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제, 비만증의 치료제 또는 예방제 및 COVID-19의 치료제 또는 예방제는, 모두 의약산업에 있어서 유용하다.

Claims (25)

  1. 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00107

    (상기 식(Ⅰ) 중, 환 A는 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환 또는 헤테로환을 나타내고,
    R1은, 하기 식(II)∼식(V) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure pct00108

    (상기 식(Ⅱ) 중, 환 B는 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 C 및 환 D는, 각각 독립적으로, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식 방향환, 복소환 또는 환식 탄화수소를 나타내고, 환 B, 환 C 및 환 D는 축합환을 형성함)
    Figure pct00109

    (상기 식(Ⅲ) 중, 환 E는 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 F는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화수소를 나타내고, 환 E 및 환 F는 축합환을 형성함)
    Figure pct00110

    (상기 식(Ⅳ) 중, 환 G 및 환 H는 각각 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환 또는 헤테로환을 나타냄)
    Figure pct00111

    (상기 식(Ⅴ) 중, 환 I는 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 헤테로환을 나타내고, 환 J는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 헤테로환 또는 환식 탄화수소를 나타내고, 환 I 및 환 J는 축합환을 형성하고, R6는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타냄)
    R2는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기를 나타내고,
    R3는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기를 나타내고,
    R5는 벤젠환에 연결되는 동일하거나 상이한 0∼3 개의 치환기를 나타내고,
    X는, 단결합, 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기, -O-기, -CH2-O-기, -CH2-NH-CO-기 또는 -CH2-NH-CO-O-CH2-기를 나타내고,
    Y는 단결합 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타냄).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 환 A가 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식 방향족환 또는 헤테로환 인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 환 A가, 하기 식(VI)
    Figure pct00112

    (상기 식(Ⅳ) 중, A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 환 K는 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 방향환, 복소환 또는 환식 탄화수소를 나타냄)
    으로 표시되는 환인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 A1, A2 및 A3는 모두 탄소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은, 하기 식(II)
    Figure pct00113

    (상기 식(Ⅱ) 중, 환 B는 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환을 나타내고, 환 C 및 환 D는, 각각 독립적으로, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식 방향환, 복소환 또는 환식 탄화수소를 나타내고, 환 B, 환 C 및 환 D는 축합환을 형성함)
    으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 단결합인, 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y가 단결합인, 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 포함하는 Pin1 저해제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 가지는, 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합하여 이루어지는, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  15. 제13항에 있어서,
    염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증성 질환이 비알코올성 지방성 간염, 염증성 장질환 또는 폐섬유증인, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제.
  18. 제1항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합하여 이루어지는, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제.
  19. 제17항에 있어서,
    지방성 간질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여 지방성 간질환을 치료 또는 예방하기 위한, 지방성 간질환의 치료제 또는 예방제.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합하여 이루어지는, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  22. 제20항에 있어서,
    비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여 비만증을 치료 또는 예방하기 위한, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, COVID-19의 치료제 또는 예방제.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 코로나 바이러스의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 조합하여 이루어지는, COVID-19의 치료제 또는 예방제.
  25. 제23항에 있어서,
    코로나 바이러스 치료제 또는 예방제로 분류된 약제로부터 선택된 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여 COVID-19를 치료 또는 예방하기 위한, COVID-19 치료제 또는 예방제.
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