CN115397466A - 新型3，5-二氨基苯甲酸系化合物和使用该化合物的Pin1抑制剂以及炎症性疾病的治疗剂 - Google Patents

新型3，5-二氨基苯甲酸系化合物和使用该化合物的Pin1抑制剂以及炎症性疾病的治疗剂 Download PDF

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compound
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浅野知一郎
中津祐介
伊藤久央
冈部隆义
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Hiroshima University NUC
University of Tokyo NUC
Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences
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Hiroshima University NUC
University of Tokyo NUC
Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences
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Abstract

本发明的目的在于开发具有抑制Pin1功能的活性的新型化合物组以作为药品的候补化合物。本发明提供一种由下式(I)表示的化合物或其盐以及使用它们的Pin1抑制剂、药物组合物、炎症性疾病的治疗剂或预防剂、脂肪性肝病的治疗剂或预防剂、肥胖症的治疗剂或预防剂以及COVID‑19的治疗剂或预防剂。

Description

新型3，5-二氨基苯甲酸系化合物和使用该化合物的Pin1抑制 剂以及炎症性疾病的治疗剂
技术领域
本发明涉及3，5-二氨基苯甲酸系的新型低分子有机化合物，而且还涉及使用了该化合物的Pin1抑制剂、药物组合物、包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病、肺纤维化在内的炎症性疾病的治疗剂或预防剂、脂肪性肝病的治疗剂或预防剂以及肥胖症的治疗剂或预防剂。而且，本发明还涉及使用了该化合物的感染人类的病毒性疾病、例如、冠状病毒感染病、尤其是因β冠状病毒引起的冠状病毒感染病、其中因SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒感染病(COVID-19)的治疗剂或预防剂。
背景技术
Pin1是催化蛋白质中的脯氨酸的顺/反立体构造变化的肽基脯氨酰顺-反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase:PPIase)的一种，并具有如下特征，即，特异性地作用在磷酸化了的丝氨酸或苏氨酸的相邻位置的脯氨酸上并使立体构造发生变化。因此，Pin1被认为是将蛋白质的磷酸化与蛋白质的构造变化联系起来的分子，在细胞内的信号传递中起到重要的作用。关于Pin1，报告过Pin1抑制剂抑制癌细胞的增殖(非专利文献1以及2)。
此外，本发明人曾经报告过作为顺-反异构酶的一种的Pin1与在胰岛素信号中起到核心作用的IRS-1相结合而使该信号传递加剧的内容(非专利文献3)。
作为抑制Pin1的化合物，已报告过苯丙氨醇磷酸酯衍生物、吲哚基或苯并咪唑基丙氨酸衍生物、菲特霉素A化合物、苯基咪唑衍生物、萘基取代氨基酸衍生物、谷氨酸或天冬氨酸衍生物等(专利文献1～4以及非专利文献1、2以及4)。
本发明人曾发现：Pin1剔除小鼠对因NASH发病、高脂肪饮食而导致的肥胖有抵抗力(非专利文献5)。而且，本发明人还发现：将具有Pin1抑制活性的下述构造的化合物Juglone给予诱发NASH的小鼠后，NASH的发病得到改善(非专利文献6以及7)。
[化1]
Figure BDA0003826801510000021
此外，本发明人还发现：让诱发大肠炎症的小鼠口服公知的Pin1抑制剂后，大肠炎症的发病得到抑制(非专利文献8)。
而且，本发明人开发可成为Pin1抑制剂的新型酯系化合物、酰胺系化合物以及邻氨基苯甲酸系化合物，发现这些化合物能够作为包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病在内的炎症性疾病的治疗剂或预防剂、脂肪性肝病的治疗剂或预防剂、肥胖症的治疗剂或预防剂来使用，而且还能够作为癌症的治疗剂或预防剂来使用(专利文献5～8)。
另外，冠状病毒不仅会感染人类还会感染动物，是引起各种疾病的病毒。除了狗、猫、牛、猪、鸡、马、羊驼、骆驼等家畜以外，还从白鲸、长颈鹿、雪貂、麝鼠、蝙蝠和麻雀上也检测到各种动物所固有的冠状病毒(动物冠状病毒)。冠状病毒的物种特异性高，很少跨越物种屏障感染其他动物。感染人类的冠状病毒，已知有作为日常会感染的4种冠状病毒(HumanCoronavirus：HCoV)的、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1和作为由动物感染的2种重症肺炎病毒的、重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
2019年12月前后，SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2：Severe AcuteRespiratorySyndrome CoronaVirus 2)的感染被确认为一种新型冠状病毒，并迅速在全球范围内传播，成为全球大流行病，目前还没有结束的迹象。由SARS冠状病毒2引起的感染病(COVID-19)主要是经由感染者咳嗽、打喷嚏而散布在空气中的飞沫的通过人类与人类感染而传播。COVID-19有发热、呼吸道症状、头痛、倦怠感等，还会引发嗅觉损伤、味觉损伤。在老年人、有基础疾病(心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病、慢性肾病、高血压、肥胖)的患者中COVID-19的致死率特别高。在这种状况下，对COVID-19有效的治疗药及预防药有着强烈的需求。
冠状病毒是具有以RNA作为遗传信息的RNA病毒的一种(单链RNA病毒)，在粒子的最外侧具有由“包膜(envelope)”这一脂质制成的双重膜。此外，直径约100nm的球形，表面可见突起，形态类似于王冠。冠状病毒不能自身增殖，但它会附着在人类的粘膜等细胞上并侵入和增殖。在病毒学上，可分类出套式病毒(nidovirus)、冠状病毒亚科、冠状病毒科，根据遗传学特征，可分类出α、β、γ、δ四组。HCoV-229E和HCoV-NL63被分类为α冠状病毒，MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-OC43、HCoV-HKU1被分类为β冠状病毒。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2004/087720号公报
专利文献2:国际公开第2006/040646号公报
专利文献3:国际公开第2005/007123号公报
专利文献4:国际公开第2002/060436号公报
专利文献5:国际公开第2018/101329号公报
专利文献6:国际公开第2019/031470号公报
专利文献7:国际公开第2019/031471号公报
专利文献8:国际公开第2019/031472号公报
非专利文献
非专利文献1:Andrew Potter和另外16名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年11月15日发行(2010年9月17日线上版发行)、Vol.20、No.22、pp.6483～6488
非专利文献2:Andrew Potter和另外14名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年1月15日发行(2009年11月22日线上版发行)、Vol.20、No.2、pp.586～590
非专利文献3:Yusuke Nakatsu(中津祐介)、Tomoichiro Asano(浅野知一郎)和另外21名著、The Journal of Biological Chemistry杂志(J.Biol.Chem.)、2011年6月10日发行(2011年3月17日线上版发行)、Vol.286、No.23、pp.20812～20822
非专利文献4:Liming Dong和另外11名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年4月1日发行(2010年2月14日线上版发行)、Vol.20、No.7、pp.2210～2214
非专利文献5:Yusuke Nakatsu(中津祐介)和另外20名著、The Journal ofBiologicalChemistry杂志(J Biol Chem.)、2012年12月28日发行(2012年10月29日线上版发行)、vol.287、No.53、pp.44526～44535
非专利文献6:浅野知一郎著、日本应用酶协会杂志、2014年3月1日发行、No.48、pp.39～40
非专利文献7:山崎广贵等著、糖尿病(Journal of the Japan DiabetesSociety)杂志、2014年4月25日发行、Vol.57Supplement1、S-456
非专利文献8:浅野知一郎著、“通过Pin1抑制药实现的炎症性肠病的新型治疗”、大阪商工会议所主办DSANJ疾病商谈会(消化系统疾病领域)资料、2015年1月30日发行
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于，鉴于前述现有状况，来开发具有抑制Pin1功能的活性的新型化合物组，以作为药品的候补化合物。
用于解决课题的方案
为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究，其结果为：通过合成多个3，5-二氨基苯甲酸的衍生物，从而开发出新型的化合物组。发现这些新型化合物具有抑制Pin1功能的活性，并且会成为非酒精性脂肪性肝炎等炎症性疾病、脂肪性肝病以及肥胖症的治疗剂，由此达成本发明。而且，本发明人还进行了深入研究，其结果为：由于在COVID-19中，肥胖患者的致死率高，在患有脂肪肝的被检人员的肝脏中Pin1表达水平显著增加等，因此调查了Pin1对SARS-CoV-2增殖的效果，通过使用Pin1抑制剂，发现能够抑制SARS-CoV-2增殖，由此达到完成本发明。
即、本发明提供了涉及新型化合物或其盐的下述第一发明、涉及Pin1抑制剂的下述第二发明、涉及药物组合物的下述第三发明、涉及炎症性疾病的治疗剂或预防剂的下述第四发明、涉及脂肪性肝病的治疗剂或预防剂的下述第五发明、涉及肥胖症的治疗剂或预防剂的下述第六发明、涉及COVID-19的治疗剂或预防剂的下述第七发明。
第一发明提供由下式(I)表示的化合物或其盐。
[化2]
Figure BDA0003826801510000051
(式中、环A表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环或杂环，
R1表示由下式(II)～(V)中任一个所示的基团，
[化3]
Figure BDA0003826801510000052
(式中、环B表示可具有取代基的单环式的杂环，环C及环D分别独立地表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃，环B、环C及环D形成稠环。)
[化4]
Figure BDA0003826801510000053
(式中、环E表示可具有取代基的单环式的杂环，环F表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃，环E及环F形成稠环。)
[化5]
Figure BDA0003826801510000061
(式中、环G及环H分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环或杂环。)
[化6]
Figure BDA0003826801510000062
(式中、环I表示可具有取代基的单环式的芳香环或杂环，环J表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃，环I及环J形成稠环，R 6表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基。)
R2表示氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基或可具有取代基的氨基，
R3表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基，
R4表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基，
R5表示与苯环连结的相同或不同的0～3个取代基，
X表示单键、碳数1或2的亚烷基、-O-基、-CH2-O-基、-CH2-NH-CO-基或-CH2-NH-CO-O-CH2-基，
Y表示单键或碳数1或2的亚烷基。)
在第一发明的化合物或其盐中，优选为，所述环A可具有取代基的多环式的芳香环或杂环。
在该情况下，优选为，所述环A由下式(VI)表示的环。
[化7]
Figure BDA0003826801510000071
(式中、A1、A2及A3分别独立地表示碳原子或氮原子，环K表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃。)
在所述式(VI)中，优选为，所述A1、A2及A3均为碳原子。
在前述的任一化合物或其盐中，优选为，所述R1为由下式(II)表示的基团。
[化8]
Figure BDA0003826801510000072
(式中、环B表示可具有取代基的单环式的杂环，环C及环D分别独立地表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃，环B、环C及环D形成稠环。)
在前述的任一化合物或其盐中，优选为，所述R2为氢原子。
在前述的任一化合物或其盐中，优选为，所述R3为氢原子。
在前述的任一化合物或其盐中，优选为，所述R4为氢原子。
在前述的任一化合物或其盐中，优选为，所述X为单键。
在前述的任一化合物或其盐中，优选为，所述Y为单键。
第二发明提供包含前述的任一化合物或其盐的Pin1抑制剂。
第三发明提供具有前述的任一化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
第四发明提供含有前述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的炎症性疾病的治疗剂或预防剂。
第四发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可采用将前述的任一化合物或其药学上可接受的盐和选自被分类在炎症性疾病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合后的物质。
此外，第四发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他的炎症性疾病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用。
第四发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可将非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病或肺纤维化作为对象。
第五发明提供含有前述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、脂肪性肝病的治疗剂或预防剂。
第五发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂可采用将前述的任一化合物或其药学上可接受的盐和被分类在脂肪性肝病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合后的物质。
此外，第五发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用。
第六发明提供含有前述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、肥胖症的治疗剂或预防剂。
第六发明的肥胖症的治疗剂或预防剂可采用将前述的任一化合物或其药学上可接受的盐和选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合后的物质。
此外，第六发明的肥胖症的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他的肥胖症的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用。
第七发明提供含有前述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、COVID-19的治疗剂或预防剂。
第七发明的COVID-19的治疗剂或预防剂可采用将前述的任一化合物或其药学上可接受的盐和选自被分类在冠状病毒的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合后的物质。
此外，第七发明的COVID-19的治疗剂或预防剂可与选自被分类在冠状病毒的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用。
发明效果
由于第一发明的化合物或其盐可成为具有抑制Pin1功能的活性的化合物或其前体，或者，可成为炎症性疾病、脂肪性肝病或肥胖症的治疗剂、预防剂或其前药，因此能够用于Pin1抑制剂的开发或者药品的开发等。
第二发明的Pin1抑制剂实现抑制Pin1功能的活性。
第三发明的药物组合物以抑制Pin1功能作为一个作用机制来实现治疗或预防疾病的效果。
第四发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂通过抑制炎症来实现减轻非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化等炎症性疾病的症状，或者预防炎症性疾病的发病的效果。
第五发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂通过抑制脂肪的蓄积来实现减轻脂肪性肝病的症状或者预防脂肪性肝病的发病的效果。
第六发明的肥胖症的治疗剂或预防剂通过抑制脂肪的蓄积来实现治疗肥胖症或者预防成为肥胖症的效果。
第七发明的COVID-19的治疗剂或预防剂能够治疗或预防因SARS-CoV2引起的冠状病毒感染病。
附图说明
图1为表示测定NASH治疗实验中的小鼠的体重和肝重量后的结果的图表。图1的(A)为表示测定小鼠的体重后的结果的图表，图1的(B)表示测定小鼠的肝重量后的结果的图表。图1的(A)及(B)中，柱状图从左开始分别表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。
图2为表示测定在NASH治疗实验中的血中AST(GOT)及血中ALT(GPT)的浓度后的结果的图表。图2的(A)为表示测定小鼠的血中AST的浓度后的结果的图表，图2的(B)为表示测定小鼠的血中ALT的浓度后的结果的图表。在图2的(A)及(B)中，柱状图从左开始分别表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。
图3为表示测定在NASH治疗实验中的Col1a1(I型胶原蛋白α1链)以及Col1a2(I型胶原蛋白α2链)的mRNA的表达量后的结果的图表。图3的(A)为表示测定Col1a1(I型胶原蛋白α1链)的mRNA的表达量后的结果的图表，图3的(B)为表示测定Col1a2(I型胶原蛋白α2链)的mRNA的表达量后的结果的图表。在图3的(A)及(B)中，柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。测定值显示在对照中的表达量设为1的情况下的比。
图4为表示显微镜观察在NASH治疗实验中小鼠的肝脏组织的切片后的结果的代替附图的照片。图4的(A)为表示对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图4的(B)为表示给予HFD的小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图4的(C)为表示给予HFD和H-686的小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
图5表示以终浓度5或10μM添加Pin1抑制剂H-688的情况下的细胞内SARS-CoV-2核衣壳以及肌动蛋白的Western blotting的结果。
具体实施方式
1.化合物或其盐
1-1.化合物的构造
1-1-1.化合物的通式
本发明的化合物具有由下式(I)表示的化学结构。
[化9]
Figure BDA0003826801510000101
1-1-2.关于环A
式(I)中，环A表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环或杂环。
环A中的C表示碳原子，环A经由碳原子与X连结。在X为单键的情况下，环A经由碳原子与羰基(-CO-)连结。
本发明中“芳香环”是指，由碳和氢构成的不饱和碳有机化合物成为环后的基团。作为单环式的芳香环，并不局限于此，例如可列举出苯环、环戊二烯环等。此外，作为多环式的芳香环，并不局限于此，例如可列举出萘环、茚环、薁环、芴环、菲环、蒽环、四烯环、五烯环、苯并芘环、
Figure BDA0003826801510000102
环、芘环、三亚苯环等。
本发明中“杂环”是指，由碳、氢和除此以外的原子构成的有机化合物成为1个环后的基团。作为单环式的杂环，并不局限于此，例如可列举出吡咯环、咪唑环、吡咯烷环、呋喃环、四氢呋喃环、1,3-二氧戊环、噻吩环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哌嗪环、吡喃环、1,4-二氧六环等。此外，作为多环式的芳香环，并不局限于此，例如可列举出吲哚环、喹啉环、喹喔啉环、喹唑啉环、嘌呤环、异苯并呋喃环、色满环、苯并二氧六环、苯并二氧杂环戊环、咔唑环、吖啶环、吩噁嗪环、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑环等。
本发明中“环烃”是指由碳和氢构成的饱和碳有机化合物成为环后的基团。作为单环式的环烃，并不局限于此，例如可列举出环戊烷、环己烷、环庚烷等。此外，作为多环式的环烃，并不局限于此，例如可列举出三环庚烷、三环十二烷、全氢化-1,4-桥亚乙基-蒽(perhydro-1,4-ethanoanthracene)等。
本发明中“取代基”是指卤原子(例如、氟、氯、溴、碘等)、烷基(例如、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等的C1-6烷基)、环烷基(例如、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C3-6环烷基)、炔基(例如、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等的C2-6炔基)、烯基(例如、乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等的C2-6烯基)、芳烷基(例如、苄基、α-甲基苄基、苯乙基等的C7-11芳烷基)、芳基(例如、苯基、萘基等的C6-10芳基等、优选为苯基)、烷氧基(例如、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等的C1-6烷氧基)、芳氧基(例如、苯氧基等的C6-10芳氧基)、烷酰基(例如、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等的C1-6烷基-羰基)、芳基羰基(例如、苯甲酰基、萘甲酰基等的C6-10芳基-羰基)、烷酰氧基(例如、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰基氧基、异丁酰氧基等的C1-6烷基-羰基氧基)、芳基羰基氧基(例如、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等的C6-10芳基-羰基氧基)、羧基、烷氧羰基(例如、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等的C1-6烷氧基-羰基)、芳烷氧羰基(例如、苄氧羰基等的C7-11芳烷氧羰基)、氨甲酰基、卤代烷基(例如、氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等的单-、二-或三-卤代-C1-4烷基)、羰基、脒基、亚氨基、氨基、烷基氨基(例如、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等的单-C1-4烷基氨基)、二烷基氨基(例如、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、甲基乙基氨基等的二-C1-4烷基氨基)、烷氧基羰基氨基(例如、甲氧基羰基氨基、异丙氧羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等的C1-6烷氧基羰基氨基)、环状氨基(除了碳原子和1个氮原子以外还可包含1至3个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的3至6元的环状氨基，例如，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷基二氧基(例如、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等的C1-3亚烷基二氧基)、羟基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、磷酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(例如、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等的单-C1-6烷基氨磺酰基)、二烷基氨磺酰基(例如、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等的二-C1-6烷基氨磺酰基)、烷基硫基(例如、甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等的C1-6烷基硫基)、芳基硫基(例如、苯基硫基、萘硫基等的C6-10芳基硫基)、烷基亚磺酰基(例如、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等的C1-6烷基亚磺酰基)、烷基磺酰基(例如、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等的C1-6烷基磺酰基)、或芳基磺酰基(例如、苯基磺酰基、萘磺酰基等的C6-10芳基磺酰基)。
本发明中“可具有取代基”是指，具有或者不具有前述的取代基。在具有取代基的情况下，可具有2以上取代基，它们可以是相同或不同的取代基。本发明的化合物中“可具有取代基”的情况下，优选为，取代基的个数设为0～3个，更优选为，取代基的个数设为0较佳。
作为“取代基”，优选为碳数0～12的取代基，更优选为碳数0～6的取代基较佳。
此外，作为“取代基”，优选为原子个数1～10个取代基，作为这样的取代基，并不局限于此，例如可列举出卤原子、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氯甲基、氨基、甲基氨基、羟基、磺基、甲基硫基等。
前述式(I)中的环A如前所述，是可具有取代基的单环式或多环式的芳香环或杂环，优选为可具有取代基的多环式的芳香环或杂环。
更优选为，环A设为由下式(VI)表示的基团较佳。
[化10]
Figure BDA0003826801510000131
式(VI)中，A1、A2及A3分别独立地表示碳原子或氮原子，环K表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃。
作为由式(VI)表示的基团，并不局限于此，例如可列举出具有以下构造的基团。
[化11]
Figure BDA0003826801510000132
作为由式(VI)表示的基团，优选为，A1、A2及A3均为碳原子。此外，作为由式(VI)表示的基团，优选为，环K为可具有取代基的单环式或多环式的芳香环的基团。
更优选为，作为由式(VI)表示的基团，使用萘基较佳。
1-1-3.关于R1
前述式(I)中、R1表示由式(II)～(V)中任一个所示的基团。
由式(II)表示的基团是具有以下构造的基团。
[化12]
Figure BDA0003826801510000133
式(II)中，环B表示可具有取代基的单环式的杂环，环C及环D分别独立地表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃。而且，环B、环C及环D形成稠环。
环B中的N表示氮原子，环B经由氮原子与Y连结。Y为单键的情况下，环B经由氮原子与羰基(-CO-)连结。
作为由式(II)表示的基团，并不局限于这些，例如可列举出具有以下构造的基团。
[化13]
Figure BDA0003826801510000141
环C及环D优选为可具有取代基的单环式的芳香环或杂环，更优选为，均为可具有取代基的单环式的芳香环较佳。在这些情况下，由式(II)表示的基团成为具有3个环的杂环。
此外，作为由式(II)表示的基团，优选设为可具有取代基的咔唑基。
由式(III)表示的基团为具有以下构造的基团。
[化14]
Figure BDA0003826801510000142
式(III)中，环E表示可具有取代基的单环式的杂环，环F表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃。而且，环E及环F形成稠环。
环E中的N表示氮原子，环E经由氮原子与Y连结。Y为单键的情况下，环E经由氮原子与羰基(-CO-)连结。
作为由式(III)表示的基团，并不局限于此，例如可列举出具有以下构造的基团。
[化15]
Figure BDA0003826801510000151
环F优选为可具有取代基的单环式的芳香环或杂环，更优选为可具有取代基的单环式的芳香环较佳。在这些情况下，由式(III)表示的基团成为具有2个环的杂环。
由式(IV)表示的基团为具有以下构造的基团。
[化16]
Figure BDA0003826801510000152
式(IV)中，环G及环H分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环或杂环。
作为由式(IV)表示的基团，并不局限于此，例如可列举出具有以下构造的基团。
[化17]
Figure BDA0003826801510000161
式(IV)中，环G及环H优选为可具有取代基的单环式的芳香环或杂环。作为由式(IV)表示的基团，优选为可具有取代基的二苯氨基。
由式(V)表示的基团为具有以下构造的基团。
[化18]
Figure BDA0003826801510000162
式(V)中，环I表示可具有取代基的单环式的芳香环或杂环，环J表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃。而且，环I及环J形成稠环。
式(V)中，R6表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基。
本发明中“烃基”是指，由碳原子和氢原子而成的化合物的基团，并不局限于此，例如可采用脂肪族烃基、单环式饱和烃基、芳香族烃基，优选为碳数1至16个的基团。作为具体例，并不局限于此，可列举出烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基等。
在此作为“烷基”，例如可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为“烯基”，例如可列举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。作为“炔基”，例如可列举出乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等。作为“环烷基”，例如可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为“芳基”，例如可列举出苯基、茚基、萘基、芴基、蒽基、联苯基、菲基、as-引达省基、s-引达省基、苊基、萉基、荧蒽基、芘基、稠四苯基、稠六苯基等。
此外，本发明中“杂环基”是指，由碳原子和碳以外的原子构成的环式化合物的基团。作为“杂环基”，并不局限于此，例如，可采用除了碳原子以外还包括选自氮原子、氧原子以及硫原子中的1种或2种作为1至4个杂原子的、5至14元环的、单环式至5环式的杂环基。作为具体例，并不局限于此，例如，作为除了碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的5元环基，可列举出2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡唑烷基、2-、4-或5-咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-或2H-四唑基等。此外，作为除了碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子的杂原子的6元环基，并不局限于此，例如，可列举出2-、3-或4-吡啶基、N-氧化物-2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、N-氧化物-2-、4-或5-嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、2-、3-或4-哌啶基、噻喃基、1,4-恶嗪基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧化物-3-或4-哒嗪基等。此外，作为除了碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的2环式至4环式稠环基，并不局限于此，例如，可列举出吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑、呫吨基(xanthenyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、喹嗪基、1,8-萘啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、啶基、吩嗪基、色满基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、7H-吡嗪并[2,3―c]咔唑基等。
作为由式(V)表示的基团，并不局限于此，例如可列举出具有以下构造的基团。
[化19]
Figure BDA0003826801510000181
式(V)中，环J优选为可具有取代基的单环式的芳香环或杂环。此外，R6优选为氢原子。
由前述式(II)～(V)表示的基团的特征在于，成为均具有2以上的环，并经由氮原子与Y连结的基团。
本发明中，从化合物的活性的观点出发，在由式(II)～(V)表示的基团之中，优选使用具有由式(II)或式(IV)表示的基团的化合物，更优选使用具有由式(II)表示的基团的化合物较佳。
1-1-4.关于R2～R5
前述式(I)中，R2表示氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基或可具有取代基的氨基。
本发明中“可具有取代基的氨基”是指伯氨基、仲氨基、或叔氨基。作为仲氨基，可采用具有1个取代基的氨基，并不局限于此，例如可采用烷氨基、芳氨基、烷氧基羰基氨基等。此外，作为叔氨基，可采用具有2个相同或不同的取代基的氨基，并不局限于此，例如，可采用二烷氨基、二芳氨基等。
本发明中，从化合物的活性的观点出发，优选使用R2为氢原子或甲基的化合物，尤其优选使用R2为氢原子、且-CO2R2基为羧基(-CO2H)的化合物。然而，在R2为可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基或可具有取代基的氨基、且活性低的情况下，有时也可以通过水解容易取代氢原子而成为羧基，从而活性增高。因此，这样的合物也可作为前药来使用。
前述式(I)中，R3表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基。
此外，R4表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基。
本发明中，从化合物的活性的观点出发，优选使用R3及R4为氢原子的化合物。这样的化合物可由以下通式(VII)来表示。
[化20]
Figure BDA0003826801510000191
式(VII)中、环A、R1、R2、R5、X及Y表示与前述式(I)中的基团相同。
前述式(I)中，R5表示与苯环连结的相同或不同的0～3个取代基。在此“不同”也包括在3个取代基之中仅1个不同。本发明中，优选使用R5为0个的化合物、即、苯环的2位、4位及6位具有氢原子的化合物。
1-1-5.关于X以及Y
前述式(I)中，X表示单键、碳数1或2的亚烷基、-O-基、-CH2-O-基、-CH2-NH-CO-基或-CH2-NH-CO-O-CH2-基。
本发明中，从化合物的活性的观点出发，优选使用X为单键、-CH2-O-基或-CH2-NH-CO-基的化合物，更优选使用X为单键的化合物较佳。
前述式(I)中，Y表示单键或碳数1或2的亚烷基。
本发明中，从化合物的活性的观点出发，优选使用Y为单键或碳数1的亚烷基(亚甲基)的化合物，更优选使用Y为单键的化合物较佳。
在此“单键”是表示X(或Y)两侧的基团不经由连结基而直接连结的状态。
本发明中，从化合物的活性的观点出发，在由式(I)表示的化合物中，优选为，R3及R4为氢原子，还进一步优选为X及Y为单键。这样的化合可由以下通式(VIII)来表示。
[化21]
Figure BDA0003826801510000201
式(VIII)中，环A、R1、R2以及R5表示前述式(I)中的基团相同。
1-2.化合物的盐
作为本发明的化合物的盐，可采用与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与酸性或碱性的氨基酸的盐等。由式(I)表示的本发明的化合物具有酸性官能团的情况下，可采用与无机碱、有机碱、碱性的氨基酸的盐。此外，由式(I)表示的本发明的化合物具有碱性官能团的情况下，可采用与无机酸、有机酸、酸性氨基酸的盐。
作为与无机碱的盐，并不局限于此，例如可列举出钠盐、钾盐、铵盐等。作为与有机碱的盐，并不局限于此，例如可列举出与三甲基胺、乙醇胺、环己基胺等的盐。作为与无机酸的盐，并不局限于此，例如可列举出与盐酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐，并不局限于此，例如可列举出与醋酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸等的盐。作为与酸性氨基酸的盐，并不局限于此，例如可列举出与天冬氨酸、谷氨酸的盐，作为与碱性氨基酸的盐，例如可列举出与精氨酸、赖氨酸的盐。
1-3.化合物的制造方法
本发明的化合物并不局限于此，例如，可使用二氨基苯甲酸酯作为原料，并通过以下的反应式(A)表示的方案来合成。
[化22]
Figure BDA0003826801510000211
反应式(A)中，环A、R1～R5、X及Y表示与前述式(I)相同的基团。此外，W及Z分别独立地表示卤原子或羟基。
在反应式(A)中，(1)的反应是使二氨基苯甲酸酯的其中一个胺与(Boc)2O(二碳酸二-叔丁基)在碱的存在下发生反应，进行胺的Boc化的反应。接下来，(2)的反应是使二氨基苯甲酸酯的其中一个未反应的胺与具有R1及Y的酰卤化物或羧酸发生反应，并通过酰胺键与具有R1及Y的基团连结的反应。(3)的反应是在酸性条件下使Boc基脱离并进行脱保护的反应。然后，(4)的反应是，使被脱保护了的胺与具有环A及X的酰卤化物或羧酸发生反应，并通过酰胺键与具有环A及X的基团连结的反应。
通过反应式(A)得到的化合物是由式(I)表示的化合物，但在R2不是氢原子的情况下，也可以进一步地在碱性条件下使R2脱离，成为R2的部分被氢原子取代的羧酸。
此外，在R2不是氢原子的情况下，也可以在(3)的反应后使R2脱离，之后进行(4)的反应，得到羧酸的化合物。
作为使用二氨基苯甲酸酯用作原料来合成本发明的化合物的方法，也可通过以下反应式(B)所示的方案来进行合成。
[化23]
Figure BDA0003826801510000221
在反应式(B)中，环A、R1～R5、X及Y表示与前述式(I)中的基团相同。此外，W及Z分别独立地表示卤原子或羟基。
在反应式(B)中，(1)的反应是与前述反应式(A)中的(1)的反应相同，使二氨基苯甲酸酯的其中一个胺与(Boc)2O(二碳酸二-叔丁基)在碱的存在下发生反应，进行胺的Boc化的反应。接下来，(5)的反应是使二氨基苯甲酸酯的其中未反应的一个胺与具有环A及X的酰卤化物或羧酸发生反应，并通过酰胺键与具有环A及X的基团连结的反应。(6)的反应是在酸性条件下使Boc基脱离并进行脱保护的反应。然后，(7)的反应是，使被脱保护了的胺与具有R1及Y的酰卤化物或羧酸发生反应，并通过酰胺键与具有R1及Y的基团连结的反应。
反应(A)使具有R1及Y的基团率先连结，而反应(B)使具有环A及X的基团率先连结，在这一点上，两反应不同。
通过反应式(B)所得到的化合物是由式(I)表示的化合物，但在R2不是氢原子的情况下，也可以进一步地在碱性条件下使R2脱离，成为R2的部分被氢原子取代的羧酸的化合物。
此外，在R2不是氢原子的情况下，也可以在(6)的反应后使R2脱离，之后进行(7)的反应，得到羧酸的化合物。
所述反应式(A)及(B)是伴随着用Boc基的保护及脱保护的反应，但是也可以不用Boc基的保护进行反应。例如，可通过由以下反应式(C)所示的方案来合成。
[化24]
Figure BDA0003826801510000231
在反应式(C)中，环A、R1～R5、X及Y表示与前述式(I)中的基团相同。此外，W及Z分别独立地表示卤原子或羟基。
反应式(C)中，(8)的反应是使二氨基苯甲酸酯的其中一个胺与具有R1及Y的酰卤化物或羧酸发生反应，并通过酰胺键与具有R1及Y的基团连结的反应。(9)的反应是使二氨基苯甲酸酯的其中一个未反应的胺与具有环A及X的酰卤化物或羧酸发生反应，并通过酰胺键与具有环A及X的基团连结的反应。
反应式(C)与所述反应式(A)同样地，是使具有R1及Y的基团率先连结的合成方法。不用Boc基的保护导致纯度变低，但通过研究反应条件，能合成出足够高纯度。
通过反应式(C)得到的化合物是由式(I)表示的化合物，但在R2不是氢原子的情况下，也可以进一步地在碱性条件下使R2脱离，成为R2的部分被氢原子取代的羧酸。
此外，在R2不是氢原子的情况下，也可以在(8)的反应后使R2脱离，之后进行(9)的反应，得到羧酸的化合物。
2.Pin1抑制剂
Pin1是指催化蛋白质中的脯氨酸的顺/反立体构造变化的肽基脯氨酰顺-反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase:PPIase)的一种，特异性地作用在磷酸化了的丝氨酸或苏氨酸的相邻位置的脯氨酸上并使立体构造发生变化的酶。
本发明的Pin1抑制剂为抑制该Pin1功能的化合物，可使用前述1.中记载的由式(I)表示的化合物或其盐作为Pin1抑制剂。
本发明中“抑制Pin1功能”是指，抑制Pin1的异构酶活性(异构酶活性)及/或抑制Pin1与IRS-1等的其他蛋白质结合或相互作用的活性。
本发明的Pin1抑制剂抑制Pin1功能的活性并不局限于此，例如，通过使用了细胞的鉴定而以AMPK(AMP活化蛋白激酶)的磷酸化作为指标(参照Yusuke Nakatsu et al.,Journal ofBiological Chemistry,2015,Vol.290,No.40,pp.24255-24266)，从而能够测定由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1功能的活性。此外，还可以通过不使用细胞(无细胞)的鉴定来进行测定，例如，通过吸光度的变化来检测以肽作为底物的Pin1的异构酶活性(参照B.Janowskiet al.,AnalyticalBiochemistry,1997,Vol.252,Issue2,pp.299-307)或者与蛋白酶偶联并分解底物(参照Hailong Zhao etal.,Bioorganic&MedicinalChemistry,2016,Vol.24,pp.5911-5920)，从而也能够测定由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1功能的活性。或者，还可以通过检测成为底物的肽与发生竞合的Pin1的结合(参照Shuo Wei et al.,Nature Medicine,2015,Vol.21,No.5,pp.457-466,online methods)来测定由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1功能的活性。
3.药物组合物
本发明的药物组合物为，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
由式(I)表示的化合物的构造如前述1-1.所述。
本发明的药物组合物能够以抑制Pin1功能作为一个作用机制来治疗或预防各种疾病。
作为由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，例如，并不局限于此，在化合物内具有酸性官能团的情况下，可采用钠盐、钾盐、铵盐等。此外，在化合物内具有碱性官能团的情况下，并不局限于此，例如，可采用与盐酸、磷酸、醋酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸等的盐。
本发明的药物组合物可通过混合由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体来获得，例如、并不局限于此，可采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴眼剂、吸入剂。
作为本发明的药物组合物中使用的在药学上可接受的载体，可使用各种无机或有机载体物质。在将药物组合物设为片剂、颗粒剂等固体剂型的情况下，可使用赋形剂、润滑剂、结合剂、崩坏剂等，在设为溶液剂、注射剂等的液状制剂的情况下，可使用溶剂、助溶剂、悬浮剂、缓冲剂等。
此外，根据需要，也可使用抗氧化剂、防腐剂、着色剂等添加物。
并不局限于此，作为赋形剂，例如，可使用乳糖、D-甘露醇、淀粉等，作为润滑剂，例如，可使用硬脂酸镁、滑石粉等，作为粘合剂，例如，可使用结晶纤维素、明胶等，作为崩解剂，例如，可使用羧甲基纤维素等。
此外，作为溶剂，例如，可使用蒸馏水、醇、丙二醇等，作为助溶剂，例如，可使用聚乙二醇、乙醇等，作为悬浮剂，例如，可使用硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠等，作为缓冲剂，例如，可使用磷酸盐、醋酸盐等。
4.炎症性疾病的治疗剂、预防剂
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的构造如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可接受的盐，如前述3.所述。
本发明中炎症性疾病是指，由于炎症持续而对组织造成损害的疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病以及肺纤维化。
本发明中“非酒精性脂肪性肝炎”也称作NASH(Non-AlcoholicSteatoHepatitis)，是指尽管没有引起肝损伤程度的酒精摄入史，但仍能观察到与酒精性肝炎类似的脂肪沉积的非酒精性脂肪性肝病，其中伴有肝脏组织的炎症。已知非酒精性脂肪性肝炎成为引起肝细胞坏死并被纤维组织取代的肝硬化的原因。
本发明中“炎症性肠病”是指在大肠、小肠的粘膜引起慢性炎症、溃疡的疾病的总称。在炎症性肠病中，作为代表性疾病而包括溃疡性大肠炎(Ulcerative Colitis)和克罗恩病(Crohn’s Disease)。溃疡性大肠炎是指，在大肠发生慢性性炎症进而形成溃疡的疾病，克罗恩病是指，在消化道的任何部位均会发生溃疡、肿胀等的炎症性的病变的疾病。由于炎症性肠病，在因肠管的纤维化而引起狭窄的情况下，就必须进行手术。
本发明中“肺纤维化”是指，肺的组织发生慢性炎症，使得炎症组织纤维化而变得坚硬，从而妨碍了肺的膨胀、伸缩的疾病。
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂通过含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，从而实现减轻非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病、肺纤维化等炎症性疾病的症状，或者预防炎症性疾病发生的效果。可认为所涉及的药效基于由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐抑制Pin1功能的作用机制。
通过抑制Pin1功能的作用机制，对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和炎症性肠病这两方有治疗效果，关于此内容，在专利文献5(国际公开WO2018/101329)中也得到了验证。
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中作为有效成分而含有的由式(I)表示的化合物可采用在环A、R1～R5、X及Y中变化多样的化学结构。因此，本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可改变化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、易排泄性等变得合适。
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化等炎症性疾病的患者，还可针对有可能患有这些疾病的患者、有可能患上这些疾病的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可接受的载体混合而配制成各种剂型。
作为非酒精性脂肪性肝炎的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，例如，可设为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂等来口服给药。此外，从直接作用于肝脏以减轻副作用的观点出发，可采用作为注射剂的软管直接给向肝脏。
在作为炎症性肠病的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，从直接作用于肠的观点出发，优选采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、或栓剂。
作为肺纤维化的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，从直接作用于肺的观点出发，优选采用吸入剂等。
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，每天，按患者的体重，每1kg，换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外，还可含有选自被分类在炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，作为非酒精性脂肪性肝炎的治疗剂的有效成分，可使用维他命E、本件申请时处于临床测试阶段的奥贝胆酸(6-乙基-鹅去氧胆酸)、elafibranor、selonsertib、saroglitazar、lanifibranor、semaglutide、pemafibrate等。此外，作为炎症性肠病的治疗剂的有效成分，可使用5-氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶等。
本发明的炎症性疾病的治疗剂或预防剂也可与选自被分类在炎症性疾病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用。
5.脂肪性肝病的治疗剂、预防剂
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的构造如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可接受的盐，如前述3.所述。
本发明中“脂肪性肝病”也被称作“脂肪肝”，是指中性脂肪在肝脏过度蓄积后的病态。脂肪性肝病包括酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liverdisease：NAFLD)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)属于代谢综合征的病态，尽管没有引起肝损伤程度的酒精摄入史，但仍能观察到与酒精性脂肪肝类似的脂肪沉积。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括轻度病态的单纯性脂肪肝、和伴有肝脏组织炎症的重度病态的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明中成为有效成分的化合物的作用机制是抑制Pin1功能，由于能够抑制脂肪的蓄积，因此能够作为脂肪性肝病的治疗剂或预防剂来使用。
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出脂肪性肝病的患者，还可针对有可能患有脂肪性肝病的患者、有可能患上脂肪性肝病的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
此外，由于本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂抑制肝脏的炎症，因此尤其适用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗或预防。
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂中作为有效成分而含有的由式(I)表示的化合物可采用在环A、R1～R5、X及Y中变化多样的化学结构。因此，本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂可改变化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、易排泄性等变得合适。
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出脂肪性肝病的患者，还可针对有可能患有这些疾病的患者、有可能患上这些疾病的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可接受的载体混合而配制成各种剂型。例如可设为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂等来口服给药。此外，从直接作用于肝脏以减轻副作用的观点出发，可采用作为注射剂的软管直接给向肝脏。
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂，每天，按患者的体重，每1kg，换算成其有效成分，优选为给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg给予较佳。
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外，还可含有选自被分类在脂肪性肝病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，可使用作为非酒精性脂肪性肝炎的治疗剂的有效成分的维他命E、本件申请时处于临床测试阶段的奥贝胆酸(6-乙基-鹅去氧胆酸)、elafibranor、selonsertib、saroglitazar、lanifibranor、semaglutide、pemafibrate等。
本发明的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂也可与选自被分类在脂肪性肝病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用。
6.肥胖症的治疗剂或预防剂
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的构造如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可接受的盐，如前述3.所述。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂通过抑制脂肪的蓄积来实现治疗肥胖症或者预防肥胖症的效果。可认为所涉及的药效基于由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐抑制Pin1功能的作用机制。
本发明中“肥胖症”是指，内脏或皮下处于脂肪过度蓄积的状态的疾病，可根据腹部CT扫描的脂肪的面积等来进行诊断。本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出肥胖症的患者，而且还可针对有可能患有肥胖症的患者、有可能患上肥胖症的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂中作为有效成分而含有的由式(I)表示的化合物可采用在环A、R1～R5、X及Y中变化多样的化学结构。因此，本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂可改变化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、易排泄性等变得合适。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可接受的载体混合而配制成各种剂型。例如，可设为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂等来口服给药。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂，每天，按患者的体重，每1kg，换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选为给予0.1～10mg较佳。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外，还可含有选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如可使用马吲哚(Mazindol)、新利司他、西布曲明(Sibutramine)、奥利司他、氯卡色林(Lorcaserin)、Qsymia等。
此外，本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂也可与选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用。
此外，本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂也可与在肥胖症的治疗或预防中所使用的食事疗法、运动疗法、行动疗法等并用。
7.病毒性疾病的治疗剂或预防剂
本发明的病毒性疾病(包括COVID-19)的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的构造如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可接受的盐，如前述3.所述。
作为本发明的治疗剂或预防剂的适用疾病的“病毒性疾病”是由病毒引起的疾病，例如包括因冠状病毒引起的冠状病毒感染病。
感染人类的冠状病毒为α冠状病毒(HCoV-229E、HCoV-NL63)以及β冠状病毒(MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-OC43、HCoV-HKU1)。HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1是普通感冒的常见原因，多为轻症，但有时也会引起高烧。SARS-CoV被认为是蝙蝠的冠状病毒感染人类而引起重症肺炎，MERS-CoV是由单峰驼引起感冒症状的病毒，被认为是跨越物种感染人类而引起重症肺炎。由SARS-CoV-2引起的感染病(COVID-19)主要是经由感染者咳嗽、打喷嚏而散布在空气中的飞沫通过人类与人类感染而传播。COVID-19有发热、呼吸道症状、头痛、倦怠感等，还会引起嗅觉损伤、味觉损伤。本发明的治疗剂或预防剂尤其优选适用于因β冠状病毒引起的冠状病毒感染病，其中，优选适用于因SARS-CoV-2引起的冠状病毒感染病(COVID-19)。
本发明中成为有效成分的化合物的作用机制是抑制Pin1功能，由于能够抑制病毒的增殖，因此能够作为病毒性疾病的治疗剂或预防剂来使用。本发明的病毒性疾病的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出病毒性疾病的患者，还可针对有可能患有病毒性疾病的患者、有可能患上病毒性疾病的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。此外，由于本发明的病毒性疾病的治疗剂或预防剂抑制SARS-CoV-2病毒的增殖，因此尤其适用于因SARS-CoV-2引起的冠状病毒感染病的治疗或预防。即，本发明可提供一种COVID-19的治疗方法，其包括：将作为病毒性疾病的治疗剂或预防剂而发挥作用的Pin1抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量，向有需要的对象、例如COVID-19患者进行给予。
本发明的病毒性疾病的治疗剂或预防剂可通过将成为有效成分的化合物或其药学上可接受的盐、与药学上可接受的载体混合而制成药物组合物，例如，并不局限于此，可设为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴眼剂、吸入剂。作为适合的剂型，例如可设为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂等口服给药，也可设为吸入剂经肺给药。
作为本发明的病毒性疾病的治疗剂或预防剂中能使用的在药学上可接受的载体，可使用各种无机或有机载体物质。在药物组合物设为片剂、颗粒剂等的固体剂型的情况下，可使用赋形剂、润滑剂、结合剂、崩坏剂等，在设为溶液剂、注射剂等的液状制剂的情况下，可使用溶剂、助溶剂、悬浮剂、缓冲剂等。此外，根据需要，也可以使用抗氧化剂、防腐剂、着色剂等的添加物。
并不局限于此，作为赋形剂，例如，可使用乳糖、D-甘露醇、淀粉等，作为润滑剂，例如，可使用硬脂酸镁、滑石粉等，作为粘合剂，例如，可使用结晶纤维素、明胶等，作为崩解剂，例如，可使用羧甲基纤维素等。此外，作为溶剂，例如，可使用蒸馏水、醇、丙二醇等，作为助溶剂，例如，可使用聚乙二醇、乙醇等，作为悬浮剂，例如，可使用硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠等，作为缓冲剂，例如，可使用磷酸盐、醋酸盐等。
本发明的病毒性疾病的治疗剂或预防剂，例如，每天，按患者的体重，每1kg，换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的冠状病毒性疾病的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外，还含有选自被分类在冠状病毒性疾病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分。作为这种有效成分，并不局限于此，例如可使用瑞德西韦(Remdesivir)、法匹拉韦(Favipiravir)、氯喹(Chloroquine)、羟氯喹(Hydroxychloroquine)、萘莫司他(Nafamostat)、干扰素(Interferon)等。此外，本发明的病毒性疾病的治疗剂或预防剂可并用其他的病毒性疾病的治疗剂或预防剂。
以下，通过实施例对本发明进行详细地说明，但本发明并不局限于此。
实施例1
(化合物的合成)
(实施例1-1)中间体的合成
合成了用于合成本发明的化合物的各种中间体(H-675，H-676，H-677，H-608，H-720，H-721，H-722，H-724，H-725，H-814，H-816)。
(H-675的合成)
向3,5-二氨基苯甲酸甲基酯(3.0g,18.0mmol)的二氧六环(60mL)和水(30mL)混合溶液中，加入三乙胺(5.48g,7.52mL,54mmol)并冷却至0℃，在同温下加入(Boc)2O(4.32g,19.7mmol)，在同温下搅拌1小时后，在室温下进一步搅拌20小时。减压下蒸馏二氧六环，并用醋酸乙酯对残渣进行萃取。按水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水的顺序清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥后过滤并进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(Silica gel column chromatography)对残渣进行精制(氯仿：醋酸乙酯，8：1)，得到白色粉末H-675(3.78g,14.2mmol,79％)。
关于H-675的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ1.45(9H,s),3.76(3H,s),5.33(2H,s),6.80(1H,t,J＝1.8Hz),6.95(1H,bs),7.25(1H,bs),9.26(1H,s)；HRESIMS calcd for C13H18N2O4Na[M+Na]+289.1164,found289.1160.
经确认的H-675的化学结构如下。
[化25]
Figure BDA0003826801510000321
(H-676的合成)
在室温下向H-675(5.0g,18.7mmol)的THF(60mL)溶液中，加入吡啶(2.2g,2.3mL,28.2mmol)和9H-carbazole-9-carbonyl chloride(5.15g,22.4mmol)，在同温下搅拌3小时。向混合物中加入饱和盐化铵水溶液后，在减压下蒸馏THF，并用醋酸乙酯对残渣进行萃取。按水、饱和食盐水的顺序清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到白色粉末H-676(8.12g,17.6mmol,95％)。
关于H-676的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ1.48(9H,s),3.86(3H,s),7.38(2H,t,J＝7.8Hz),7.53(2H,t,J＝8.2Hz),7.88(1H,t,J＝1.8Hz),7.92(2H,d,J＝8.2Hz),7.99(1H,t,J＝1.9Hz),8.17(1H,t,J＝1.9Hz),8.22(2H,d,J＝7.8Hz),9.72(1H,s),10.76(1H,s)；HRESIMS calcdfor C26H25N3O5Na[M+Na]+482.1692,found482.1684.
经确认的H-676的化学结构如下。
[化26]
Figure BDA0003826801510000331
(H-677的合成)
在室温下向H-676(8.0g,17.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟醋酸(10mL)，在同温下搅拌2小时。在减压下蒸馏挥发性溶剂，向残渣中加入1M氢氧化钠水溶液进行中和，并用醋酸乙酯萃取混合物。按饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水的顺序清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到白色粉末H-677(5.93g,16.5mmol,95％)。
关于H-677的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.81(3H,s),5.56(2H,bs),7.00(1H,t,J＝1.8Hz),7.22(1H,t,J＝1.8Hz),7.37(2H,t,J＝7.8Hz),7.48(1H,t,J＝1.8Hz),7.52(2H,t,J＝8.2Hz),7.89(2H,d,J＝8.2Hz),8.22(2H,d,J＝7.8Hz),10.50(1H,s)；HRESIMS calcd forC21H17N3O3Na[M+Na]+382.1168,found382.1161.
经确认的H-677的化学结构如下。
[化27]
Figure BDA0003826801510000332
(H-608的合成)
在室温下向H-675(100mg,0.375mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入吡啶(45mg,0.45mL,0.563mmol)和2-naphthoylchloride(85mg,0.45mmol)，在同温下搅拌3小时。向混合物中加入饱和盐化铵水溶液后，用醋酸乙酯进行萃取。按水、饱和食盐水的顺序清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩。在室温下向残渣中加入二氯甲烷(10mL)和三氟醋酸(5mL)，在同温下搅拌3小时。在减压下蒸馏二氯甲烷后，向残渣中加入1M氢氧化钠水溶液而使pH为8～9后，用醋酸乙酯进行萃取。按饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水的顺序清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到肌色粉末H-608(114mg,0.356mmol,95％)。
关于H-608的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.81(3H,s),5.46(2H,bs),6.97(1H,t,J＝1.8Hz),7.44(1H,t,J＝1.8Hz),7.57(1H,t,J＝1.8Hz),7.59-7.66(2H,m),7.98-8.08(4H,m),8.57(1H,bs),10.32(1H,s)；HRESIMS calcd for C19H16N2O3Na[M+Na]+343.1059,found 343.1052.
经确认的H-608的化学结构如下。
[化28]
Figure BDA0003826801510000341
(H-720的合成)
在室温下向H-675(1.45g,5.44mmol)的THF(50mL)溶液中，加入咔唑醋酸(1.47g,6.5mmol)、EDCI(2.08g,10.1mmol)和DMAP(130mg,1.1mmol)，在同温下搅拌一晚。在减压下蒸馏THF后，向残渣中加水，并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到白色粉末H-720(2.27g,4.79mmol,88％)。
关于H-720的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd 6)δ1.46(9H,s),3.79(3H,s),5.26(2H,s),7.21(2H,t,J＝7.8Hz),7.44(2H,t,J＝7.3Hz),7.57(2H,d,J＝8.2Hz),7.77(1H,t,J＝1.8Hz),7.95(1H,t,J＝1.8Hz),8.04(1H,t,J＝1.8Hz),8.16(2H,d,J＝7.8Hz),9.64(1H,s),10.70(1H,s)；HRESIMS calcd for C 27H 27N 3O 5Na[M+Na]+496.1848,found496.1847.
经确认的H-720的化学结构如下。
[化29]
Figure BDA0003826801510000351
(H-721的合成)
在室温下向H-720(35mg,0.074mmol)的THF(3mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2mL,2mmol)，在同温下搅拌一晚。向混合物中加入1M盐酸进行中和，并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到淡红色粉末H-721(26.7mg,0.058mmol,78％)。
关于H-721的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ1.46(9H,s),5.26(2H,s),7.21(2H,t,J＝7.8Hz),7.44(2H,t,J＝7.3Hz),7.57(2H,d,J＝8.2Hz),7.72(1H,bs),7.89(1H,bs),8.05(1H,bs),8.16(2H,d,J＝7.8Hz),9.59(1H,s),10.66(1H,s)；HRESIMS calcd for C26H25N3O5Na[M+Na]+482.1692,found482.1686.
经确认的H-721的化学结构如下。
[化30]
Figure BDA0003826801510000361
(H-722的合成)
在室温下向H-721(160mg,0.279mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟醋酸(3mL)，在同温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃后，用1M氢氧化钠水溶液使pH为8～9后，用醋酸乙酯进行萃取。用水和饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到白色粉末H-720(98.6mg,0.264mmol,95％)。
关于H-722的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.75(3H,s),5.22(2H,bs),5.44(2H,bs),6.90(1H,t,J＝1.8Hz),7.09(1H,t,J＝1.8Hz),7.21(2H,t,J＝7.7Hz),7.38(1H,bs),7.43(2H,t,J＝7.7Hz),7.56(2H,d,J＝8.2Hz),8.16(2H,d,J＝7.8Hz),10.42(1H,bs)；HRESIMS calcd forC22H19N3O3Na[M+Na]+396.1324,found396.1315.
经确认的H-722的化学结构如下。
[化31]
Figure BDA0003826801510000371
(H-724的合成)
在室温下向H-675(1.0g,3.76mmol)的THF(20mL)溶液中加入吡啶(450mg,0.45mL,3.44mmol)和diphenylcarbamoylchloride(1.3g,5.63mmol)，在同温下搅拌17小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液之后，用醋酸乙酯进行萃取。按水、饱和食盐水的顺序清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到淡约色粉末H-724(1.59g,3.44mmol,92％)。
关于H-724的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ1.45(9H,s),3.79(3H,s),7.17-7.25(6H,m),7.34-7.40(4H,m),7.64(1H,t,J＝1.8Hz),7.73(1H,t,J＝1.8Hz),7.94(1H,t,J＝1.8Hz),8.71(1H,s),9.51(1H,s)；HRESIMS calcd for C26H27N3O5Na[M+Na]+484.1848,found 484.1848.
经确认的H-724的化学结构如下。
[化32]
Figure BDA0003826801510000372
(H-725的合成)
在室温下向H-724(1.4g,3.03mmol)的二氧六环(30mL)溶液中加入浓盐酸(10mL)，在同温下搅拌2小时。减压下蒸馏溶剂后加水，并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到白色粉末H-725(970mg,2.44mmol,80％)。
关于H-725的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.80(3H,s),7.18-7.26(7H,m),7.38(4H,t,J＝8.2Hz),7.52(1H,bs),7.71(1H,bs),8.73；HRESIMS calcd for C21H19N3O3Cl[M+Cl]-396.1115,found396.1106.
经确认的H-725的化学结构如下。
[化33]
Figure BDA0003826801510000381
(H-814的合成)
在室温下向H-675(615mg,2.31mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入N,N-二苯基甘氨酸(525mg,2.31mmol)、EDCI(1.32g,6.93mmol)和DMAP(56.4mg,0.46mmol)，在同温下搅拌一晚。向混合物中加水，并用二氯甲烷进行萃取。用水、饱和小苏打水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并在减压下进行浓缩，得到肌色粉末H-814(1.01g,2.12mmol,92％)。
关于H-814的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ1.46(9H,s),3.81(3H,s),4.54(2H,s),6.93(2H,t,J＝7.3Hz),7.02(4H,d,J＝7.8Hz),7.26(4H,t,J＝7.8Hz),7.74(1H,bs),7.96(1H,bs),8.01(1H,bs),9.62(1H,bs),10.34(1H,bs)；HRESIMS calcd for C27H29N3O5Na[M+Na]+498.2005,found498.2004.
经确认的H-814的化学结构如下。
[化34]
Figure BDA0003826801510000391
(H-816的合成)
在室温下向H-814(1.0g,2.10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟醋酸(5mL)，在同温下搅拌2小时。在减压下蒸馏挥发性物质后，使用1M氢氧化钠水溶液使pH为8～9后，用醋酸乙酯进行萃取。用水、饱和小苏打水和饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥后过滤进行减压浓缩，得到淡黄色粉末H-816(720mg,1.92mmol,90％)。
关于H-816的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.77(3H,s),4.50(2H,s),5.42(2H,bs),6.88(1H,bs),6.92(2H,t,J＝7.3Hz),7.02(4H,d,J＝7.8Hz),7.13(1H,bs),7.25(4H,t,J＝7.8Hz),7.36(1H,bs),10.04(1H,bs)；HRESIMS calcd for C22H21N3O3Na[M+Na]+398.1481,found398.1474.
经确认的H-816的化学结构如下。
[化35]
Figure BDA0003826801510000401
(实施例1-2)H-591的合成
在室温下向通过实施例1-1合成的H-677(50mg,0.139mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入2-naphthoyl chloride(32mg,0.167mmol)和吡啶(16mg,0.17mL,0.209mmol)，在同温下搅拌3小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用醋酸乙酯进行萃取。用水和饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到白色粉末H-591(70mg,0.136mmol,97％)。
关于H-591的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.91(3H,s),7.39(2H,t,J＝7.8Hz),7.54(2H,t,J＝7.3Hz),7.60-7.69(2H,m),7.93-8.12(6H,m),8.13(1H,t,J＝1.8Hz),8.24(2H,d,J＝7.8Hz),8.30(1H,bs),8.63(1H,bs),8.65(1H,bs),10.75(1H,s),10.87(1H,s)；HRESIMScalcd for C32H23N3O4Na[M+Na]+536.1586,found 536.1588.
经确认的H-591的化学结构如下。
[化36]
Figure BDA0003826801510000402
(实施例1-3)H-594的合成
在室温下向通过实施例1-2合成的H-591(40mg,0.078mmol)的甲醇(1mL)和THF(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,1mL,1mmol)，在同温下搅拌17小时。向混合物中加入1M盐酸进行中和，并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到淡黄色粉末H-594(25mg,0.05mmol,64％)。
关于H-594的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.39(2H,t,J＝7.8Hz),7.54(2H,t,J＝7.3Hz),7.60-7.68(2H,m),7.96(2H,d,J＝8.7Hz),7.99-8.12(5H,m),8.24(2H,d,J＝7.8Hz),8.26(1H,bs),8.60(1H,bs),8.64(1H,bs),10.71(1H,s),10.83(1H,s)；HRESIMS calcd forC31H21N3O4Na[M+Na]+522.1430,found522.1428.
经确认的H-594的化学结构如下。
[化37]
Figure BDA0003826801510000411
(实施例1-4)H-679的合成
在室温下向通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)的THF(5mL)溶液中，加入苯甲酸(62mg,0.51mmol)、EDCI(240mg,1.26mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)，在同温下搅拌16小时。向混合物中加水，并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到灰色粉末H-679(175mg,0.378mmol,89％)。
关于H-679的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.90(3H,s),7.39(2H,t,J＝7.8Hz),7.50-7.64(5H,m),7.95(2H,d,J＝8.7Hz),8.01(2H,d,J＝8.2Hz),8.11(1H,bs),8.24(2H,d,J＝7.8Hz),8.26(1H,bs),8.58(1H,bs),10.59(1H,s),10.86(1H,s)；HRESIMS calcd for C28H21N3O4Na[M+Na]+486.1430,found 486.1425.
经确认的H-679的化学结构如下。
[化38]
Figure BDA0003826801510000421
(实施例1-5)H-681的合成
在室温下向实施例1-4合成的H-679(100mg,0.163mmol)的THF(3mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2mL,2mmol)，在同温下搅拌一晚。向混合物中加入1M盐酸进行中和，并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到淡灰色粉末H-681(85mg,0.189mmol,88％)。
关于H-681的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.39(2H,t,J＝7.3Hz),7.50-7.64(5H,m),7.95(2H,d,J＝8.2Hz),8.01(2H,d,J＝8.2Hz),8.07(1H,bs),8.21(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.55(1H,t,J＝1.8Hz),10.54(1H,s),10.81(1H,s)；HRESIMS calcd for C27H19N3O4Na[M+Na]+472.1273,found472.1267.
经确认的H-681的化学结构如下。
[化39]
Figure BDA0003826801510000431
(实施例1-6)H-680的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和烟酸(62mg,0.51mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到肌色粉末H-680(120mg,0.258mmol,61％)。
关于H-680的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.90(3H,s),7.39(2H,t,J＝7.8Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.58(1H,dd,J＝7.8,4.6Hz),7.95(2H,d,J＝8.2Hz),8.13(1H,bs),8.24(2H,d,J＝7.8Hz),8.26(1H,bs),8.34(1H,dt,J＝7.8,1.8Hz),8.57(1H,t,J＝1.8Hz),8.77(1H,dd,J＝4.6,1.8Hz),9.15(1H,d,J＝1.8Hz),10.77(1H,s),10.87(1H,s)；HRESIMS calcd forC27H20N4O4Na[M+Na]+487.1382,found 487.1378.
经确认的H-680的化学结构如下。
[化40]
Figure BDA0003826801510000432
Figure BDA0003826801510000441
(实施例1-7)H-682的合成
对于实施例1-6合成的H-680(70mg,0.15mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到褐色粉末H-682(48.3mg,0.107mmol,71％)。
关于H-682的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.39(2H,t,J＝7.8Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.58(1H,dd,J＝7.8,4.6Hz),7.95(2H,d,J＝8.2Hz),8.09(1H,bs),8.22(1H,bs),8.24(2H,d,J＝7.8Hz),8.34(1H,dt,J＝7.8,1.8Hz),8.55(1H,bs),8.77(1H,dd,J＝4.6,1.8Hz),9.14(1H,d,J＝1.8Hz),10.73(1H,s),10.83(1H,s)；HRESIMS calcd for C26H18N4O4Na[M+Na]+473.1226,found 473.1224.
经确认的H-682的化学结构如下。
[化41]
Figure BDA0003826801510000442
(实施例1-8)H-684的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和喹哪啶酸(90mg,0.51mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到肌色粉末H-684(168mg,0.33mmol,79％)。
关于H-684的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.92(3H,s),7.40(2H,t,J＝7.3Hz),7.55(2H,t,J＝8.2Hz),7.77(1H,t,J＝7.3Hz),7.93(1H,t,J＝7.3Hz),7.98(2H,d,J＝8.7Hz),8.13(1H,d,J＝7.8Hz),8.17(1H,bs),8.24(2H,d,J＝7.8Hz),8.25(1H,d,J＝8.7Hz),8.29(1H,d,J＝8.2Hz),8.42(1H,bs),8.65(1H,d,J＝8.6Hz),8.71(1H,t,J＝2.3Hz),10.88(1H,s),11.10(1H,s)；HRESIMS calcd for C31H22N4O4Na[M+Na]+537.1539,found537.1535.
经确认的H-684的化学结构如下。
[化42]
Figure BDA0003826801510000451
(实施例1-9)H-688的合成
对于通过实施例1-8合成的H-684(90mg,0.17mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到肌色粉末H-688(70mg,0.14mmol,82％)。
关于H-688的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.39(2H,t,J＝7.8Hz),7.55(2H,t,J＝8.2Hz),7.77(1H,t,J＝7.5Hz),7.93(1H,t,J＝7.3Hz),7.97(2H,d,J＝8.2Hz),8.12(1H,bs),8.13(1H,d,J＝7.8Hz),8.20-8.31(4H,m),8.37(1H,bs),8.65(1H,d,J＝8.2Hz),8.68(1H,t,J＝1.8Hz),10.85(1H,s),11.05(1H,s)；HRESIMS calcd for C30H20N4O4Na[M+Na]+523.1382,found523.1384.
经确认的H-688的化学结构如下。
[化43]
Figure BDA0003826801510000461
(实施例1-10)H-685的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和2-喹喔啉羧酸(90mg,0.51mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到灰色粉末H-685(185mg,0.36mmol,85％)。
关于H-685的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.92(3H,s),7.40(2H,t,J＝7.4Hz),7.55(2H,t,J＝8.2Hz),7.98(2H,d,J＝8.2Hz),8.01-8.06(2H,m),8.17(1H,bs),8.22-8.26(3H,m),8.30-8.35(1H,m),8.42(1H,bs),8.72(1H,t,J＝1.8Hz),9.57(1H,s),10.90(1H,s),11.21(1H,s)；HRESIMS calcd for C30H21N5O4Na[M+Na]+538.1491,found538.1492.
经确认的H-685的化学结构如下。
[化44]
Figure BDA0003826801510000462
(实施例1-11)H-686的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和1,4-苯并二氧六环-6-羧酸(90mg,0.51mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-686(159mg,0.31mmol,73％)。
关于H-686的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.89(3H,s),4.28-4.34(4H,m),7.00(1H,d,J＝8.2Hz),7.39(2H,t,J＝7.4Hz),7.50-7.60(4H,m),7.94(2H,d,J＝8.2Hz),8.09(1H,bs),8.21-8.25(3H,m),8.56(1H,t,J＝1.8Hz),10.38(1H,s),10.83(1H,s)；HRESIMS calcd forC30H23N3O6Na[M+Na]+544.1485,found544.1487.
经确认的H-686的化学结构如下。
[化45]
Figure BDA0003826801510000471
(实施例1-12)H-692的合成
对于通过实施例1-11合成的H-686(80mg,0.17mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-692(56.2mg,0.11mmol,72％)。
关于H-692的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.27-4.34(4H,m),7.00(1H,d,J＝8.2Hz),7.38(2H,t,J＝7.4Hz),7.50-7.60(4H,m),7.94(2H,d,J＝8.7Hz),8.05(1H,bs),8.19(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.7Hz),8.53(1H,bs),10.34(1H,s),10.79(1H,s)；HRESIMS calcd for C29H21N3O6Na[M+Na]+530.1328,found530.1324.
经确认的H-692的化学结构如下。
[化46]
Figure BDA0003826801510000481
H-692
(实施例1-13)H-687的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和4-乙酰氨基苯甲酸(90mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到肌色粉末H-687(152mg,0.29mmol,69％)。
关于H-687的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ2.08(3H,s),3.89(3H,s),7.39(2H,t,J＝7.8Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.72(2H,d,J＝8.7Hz),7.95(2H,d,J＝8.2Hz),7.97(2H,d,J＝8.7Hz),8.10(1H,t,J＝1.8Hz),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.24(1H,bs),8.56(1H,t,J＝1.8Hz),10.24(1H,s),10.44(1H,s),10.84(1H,s)；HRESIMS calcd for C30H24N4O5Na[M+Na]+543.1644,found543.1647.
经确认的H-687的化学结构如下。
[化47]
Figure BDA0003826801510000491
(实施例1-14)H-694的合成
对于通过实施例1-13合成的H-687(65mg,0.124mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到肌色粉末H-694(47.2mg,0.093mmol,75％)。
关于H-694的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd 6)δ2.08(3H,s),7.38(2H,t,J＝7.8Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.72(2H,d,J＝8.7Hz),7.95(2H,d,J＝8.2Hz),7.97(2H,d,J＝8.7Hz),8.06(1H,bs),8.20(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.53(1H,t,J＝1.8Hz),10.23(1H,s),10.40(1H,s),10.80(1H,s)；HRESIMS calcd for C29H22N4O5Na[M+Na]+529.1488,found529.1487.
经确认的H-694的化学结构如下。
[化48]
Figure BDA0003826801510000492
(实施例1-15)H-690的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和胡椒酸(85mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到淡灰色粉末H-690(148mg,0.29mmol,70％)。
关于H-690的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.89(3H,s),6.14(2H,s),7.07(1H,d,J＝8.2Hz),7.39(2H,t,J＝7.3Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.57(1H,d,J＝1.8Hz),7.63(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),7.95(2H,d,J＝8.2Hz),8.10(1H,bs),8.21-8.25(3H,m),8.56(1H,t,J＝1.8Hz),10.38(1H,s),10.83(1H,s)；HRESIMS calcd for C29H21N3O6Na[M+Na]+530.1328,found530.1325.
经确认的H-690的化学结构如下。
[化49]
Figure BDA0003826801510000501
(实施例1-16)H-695的合成
对于通过实施例1-15合成的H-690(70mg,0.137mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到淡灰色粉末H-695(51.8mg,0.105mmol,77％)。
关于H-695的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ6.13(2H,s),7.07(1H,d,J＝7.8Hz),7.38(2H,t,J＝7.8Hz),7.53(2H,t,J＝8.2Hz),7.57(1H,d,J＝1.8Hz),7.63(1H,dd,J＝8.2,1.3Hz),7.94(2H,d,J＝8.2Hz),8.06(1H,bs),8.19(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.3Hz),8.53(1H,t,J＝1.8Hz),10.35(1H,s),10.80(1H,s)；HRESIMS calcdfor C28H19N3O6Na[M+Na]+516.1172,found 516.1170.
经确认的H-695的化学结构如下。
[化50]
Figure BDA0003826801510000511
(实施例1-17)H-696的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和4-乙酰氧基苯甲酸(90mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-696(85mg,0.162mmol,38％)。
关于H-696的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ2.31(3H,s),3.89(3H,s),7.31(2H,d,J＝8.2Hz),7.39(2H,t,J＝7.3Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.95(2H,d,J＝8.2Hz),8.05(2H,d,J＝8.2Hz),8.12(1H,bs),8.21-8.25(3H,m),8.57(1H,bs),10.60(1H,s),10.85(1H,s)；HRESIMS calcdfor C30H23N3O6Na[M+Na]+544.1485,found544.1486.
经确认的H-696的化学结构如下。
[化51]
Figure BDA0003826801510000521
(实施例1-18)H-697的合成
对于通过实施例1-17合成的H-696(40mg,0.077mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-697(28.9mg,0.062mmol,81％)。
关于H-697的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ6.87(2H,d,J＝8.2Hz),7.38(2H,t,J＝7.4Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.90(2H,d,J＝8.7Hz),7.94(2H,d,J＝8.2Hz),8.03(1H,bs),8.18(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.51(1H,bs),10.15(1H,bs),10.27(1H,s),10.77(1H,s)；HRESIMScalcd for C27H19N3O5Na[M+Na]+488.1222,found 488.1219.
经确认的H-697的化学结构如下。
[化52]
Figure BDA0003826801510000522
(实施例1-19)H-699的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和吡嗪羧酸(65mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-699(89mg,0.191mmol,45％)。
关于H-699的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.90(3H,s),7.39(2H,t,J＝7.4Hz),7.54(2H,t,J＝7.3Hz),7.96(2H,d,J＝8.7Hz),8.15(1H,t,J＝1.8Hz),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.36(1H,t,J＝1.4Hz),8.63(1H,t,J＝1.8Hz),8.83(1H,dd,J＝2.3,1.4Hz),8.94(1H,d,J＝2.3Hz),9.31(1H,d,J＝1.4Hz),10.87(1H,s),11.09(1H,s)；HRESIMS calcd for C26H19N5O4Na[M+Na]+488.1335,found488.1334.
经确认的H-699的化学结构如下。
[化53]
Figure BDA0003826801510000531
(实施例1-20)H-700的合成
对于通过实施例1-19合成的H-699(65mg,0.14mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-700(42mg,0.093mmol,66％)。
H-700的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。1H NMR(400MHz,DMSOd 6)δ7.39(2H,t,J＝7.4Hz),7.54(2H,t,J＝8.2Hz),7.96(2H,d,J＝8.2Hz),8.11(1H,t,J＝1.8Hz),8.23(2H,d,J＝7.4Hz),8.30(1H,t,J＝1.8Hz),8.60(1H,t,J＝1.8Hz),8.83(1H,dd,J＝2.3,1.4Hz),8.94(1H,d,J＝2.3Hz),9.31(1H,d,J＝1.3Hz),10.83(1H,s),11.03(1H,s)；HRESIMS calcd for C25H17N5O4Na[M+Na]+474.1178,found474.1173.
经确认的H-700的化学结构如下。
[化54]
Figure BDA0003826801510000541
(实施例1-21)H-728的合成
在室温下向通过实施例1-1合成的H-725(150mg,0.377mmol)的THF(3mL)溶液中加入2-萘甲酸(78mg,0.452mmol)、EDCI(215mg,1.13mmol)、三乙胺(58mg,0.8mL,0.57mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)，在同温下搅拌一晚。向混合物中加水并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到肌色粉末H-728(126mg,0.244mmol,65％)。
关于H-728的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.84(3H,s),7.21-7.27(6H,m),7.36-7.42(4H,m),7.59-7.67(2H,m),7.89(1H,bs),7.98-8.10(5H,m),8.33(1H,bs),8.60(1H,bs),8.78(1H,bs),10.55(1H,bs)；HRESIMS calcd for C32H25N3O4Na[M+Na]+538.1743,found 538.1743.
经确认的H-728的化学结构如下。
[化55]
Figure BDA0003826801510000551
(实施例1-22)H-732的合成
对于通过实施例1-21合成的H-728(80mg,0.155mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-732(58mg,0.115mmol,75％)。
关于H-732的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.21-7.27(6H,m),7.36-7.42(4H,m),7.59-7.67(2H,m),7.84(1H,t,J＝1.8Hz),7.98-8.08(5H,m),8.30(1H,t,J＝1.8Hz),8.59(1H,bs),8.74(1H,bs),10.53(1H,bs)；HRESIMS calcd for C31H23N3O4Na[M+Na]+524.1586,found 524.1587.
经确认的H-732的化学结构如下。
[化56]
Figure BDA0003826801510000552
(实施例1-23)H-729的合成
使用通过实施例1-1合成的H-725(150mg,0.377mmol)和喹哪啶酸(78mg,0.452mmol)，与H-728的合成同样地进行脱水缩合反应，得到肌色粉末H-729(158mg,0.306mmol,81％)。
关于H-729的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.85(3H,s),7.15-7.27(6H,m),7.34-7.43(4H,m),7.75(1H,ddd,J＝8.2,6.8,1.4Hz),7.88-7.93(2H,m),8.11(1H,d,J＝7.3Hz),8.21(1H,d,J＝8.2Hz),8.23-8.27(2H,m),8.38(1H,t,J＝1.8Hz),8.63(1H,d,J＝8.3Hz),8.80(1H,bs),10.87(1H,bs)；HRESIMS calcd for C31H24N4O4Na[M+Na]+539.1695,found539.1698.
经确认的H-729的化学结构如下。
[化57]
Figure BDA0003826801510000561
(实施例1-24)H-733的合成
对于通过实施例1-23合成的H-729(80mg,0.154mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-733(63mg,0.125mmol,81％)。
关于H-733的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.15-7.27(6H,m),7.34-7.43(4H,m),7.75(1H,ddd,J＝8.2,6.8,1.4Hz),7.87(1H,t,J＝1.8Hz),7.91(1H,ddd,J＝8.7,6.8,1.4Hz),8.11(1H,d,J＝7.8Hz),8.20(1H,t,J＝1.8Hz),8.21(1H,d,J＝8.2Hz),8.25(1H,d,J＝8.2Hz),8.34(1H,t,J＝1.8Hz),8.63(1H,d,J＝8.3Hz),8.75(1H,bs),10.82(1H,bs)；HRESIMS calcd forC30H22N4O4Na[M+Na]+525.1539,found 525.1539.
经确认的H-733的化学结构如下。
[化58]
Figure BDA0003826801510000571
(实施例1-25)H-730的合成
使用通过实施例1-1合成的H-725(150mg,0.377mmol)和1,4-苯并二氧六环-6-羧酸(81mg,0.425mmol)，与H-728的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-730(179mg,0.341mmol,90％)。
关于H-730的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.82(3H,s),4.26-4.32(4H,m),6.97(1H,d,J＝8.7Hz),7.19-7.26(6H,m),7.36-7.41(4H,m),7.50(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),7.54(1H,d,J＝2.3Hz),7.85(1H,t,J＝1.8Hz),8.02(1H,t,J＝1.8Hz),8.26(1H,t,J＝1.8Hz),8.75(1H,bs),10.19(1H,bs)；HRESIMS calcd for C30H25N3O6Na[M+Na]+546.1641,found 546.1644.
经确认的H-730的化学结构如下。
[化59]
Figure BDA0003826801510000581
(实施例1-26)H-734的合成
对于通过实施例1-25合成的H-730(80mg,0.152mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-734(65mg,0.128mmol,84％)。
关于H-734的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.26-4.32(4H,m),6.96(1H,d,J＝8.7Hz),7.19-7.26(6H,m),7.35-7.41(4H,m),7.50(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),7.54(1H,d,J＝2.3Hz),7.80(1H,t,J＝1.8Hz),7.98(1H,t,J＝1.8Hz),8.22(1H,t,J＝1.8Hz),8.69(1H,bs),10.15(1H,bs)；HRESIMS calcd for C29H23N3O6Na[M+Na]+532.1485,found 532.1481.
经确认的H-734的化学结构如下。
[化60]
Figure BDA0003826801510000582
(实施例1-27)H-731的合成
使用通过实施例1-1合成的H-725(150mg,0.377mmol)和2-喹喔啉羧酸(78mg,0.425mmol)，与H-728的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-731(135mg,0.261mmol,69％)。
关于H-731的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.85(3H,s),7.22-7.27(6H,m),7.37-7.42(4H,m),7.92(1H,t,J＝1.8Hz),7.99-8.04(2H,m),8.20-8.24(1H,m),8.23(1H,t,J＝1.8Hz),8.26-8.31(1H,m),8.40(1H,t,J＝1.8Hz),8.81(1H,s),9.52(1H,s),10.98(1H,bs)；HRESIMS calcdfor C30H23N5O4Na[M+Na]+540.1648,found540.1652.
经确认的H-731的化学结构如下。
[化61]
Figure BDA0003826801510000591
(实施例1-28)H-735的合成
对于通过实施例1-27合成的H-731(80mg,0.154mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到肌色粉末H-735(53mg,0.105mmol,68％)。
关于H-735的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.22-7.27(6H,m),7.36-7.42(4H,m),7.88(1H,t,J＝1.8Hz),7.99-8.04(2H,m),8.18(1H,t,J＝1.8Hz),8.20-8.24(1H,m),8.26-8.31(1H,m),8.37(1H,t,J＝1.8Hz),8.77(1H,s),9.52(1H,s),10.93(1H,bs)；HRESIMS calcd forC29H21N5O4Na[M+Na]+526.1491,found 526.1494.
经确认的H-735的化学结构如下。
[化62]
Figure BDA0003826801510000601
(实施例1-29)H-609的合成
在室温下向通过实施例1-1合成的H-608(100mg,0.312mmol)的THF(5mL)溶液中加入1-naphtylisocyanate(69mg,0.373mmol)，在同温搅拌20小时。向混合物中加水并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到白色粉末H-609(121mg,0.247mmol,79％)。
关于H-609的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.89(3H,s),7.46-7.68(6H,m),7.95(1H,d,J＝7.8Hz),8.00-8.15(8H,m),8.34(1H,bs),8.63(1H,bs),8.78(1H,s),9.43(1H,s),10.65(1H,s)；HRESIMS calcd for C30H23N3O4Na[M+Na]+512.1586,found512.1585.
经确认的H-609的化学结构如下。
[化63]
Figure BDA0003826801510000611
(实施例1-30)H-613的合成
在室温下向通过实施例1-29合成的H-609(80mg,0.163mmol)的甲醇(4mL)和THF(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,2mL,2mmol)，在同温下搅拌17小时。向混合物中加入1M盐酸进行中和，并用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩，得到淡灰色粉末H-613(61.3mg,0.129mmol,79％)。
关于H-613的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.48(1H,t,J＝7.8Hz),7.52-7.68(5H,m),7.94(1H,d,J＝8.2Hz),7.99-8.15(8H,m),8.33(1H,bs),8.62(1H,bs),8.77(1H,s),9.38(1H,s),10.61(1H,s)；HRESIMS calcd for C29H21N3O4Na[M+Na]+498.1430,found498.1430.
经确认的H-613的化学结构如下。
[化64]
Figure BDA0003826801510000612
(实施例1-31)H-744的合成
在室温下向通过实施例1-1合成的H-722(150mg,0.40mmol)的THF(3mL)溶液中加入2-萘甲酸(82mg,0.476mmol)、EDCI(150mg,0.785mmol)和DMAP(9.8mg,0.08mmol)，在同温下搅拌一晚。向混合物中加水并用醋酸乙酯进行萃取。用水和饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤并进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法对残渣(氯仿：己烷，8:1)进行精制，得到白色粉末H-744(48mg,0.091mmol,23％)。
关于H-744的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.84(3H,s),5.31(2H,s),7.22(2H,t,J＝7.8Hz),7.45(2H,t,J＝7.3Hz),7.60(2H,d,J＝8.2Hz),7.58-7.67(3H,m),7.96-8.08(4H,m),8.14-8.18(3H,m),8.52(1H,t,J＝1.8Hz),8.59(1H,bs),10.64(1H,s),10.83(1H,s)；HRESIMS calcdfor C33H25N3O4Na[M+Na]+550.1743,found 550.1740.
经确认的H-744的化学结构如下。
[化65]
Figure BDA0003826801510000621
(实施例1-32)H-745的合成
对于通过实施例1-31合成的H-744(20mg,0.038mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-745(8.0mg,0.015mmol,41％)。
关于H-745的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.30(2H,s),7.22(2H,t,J＝7.8Hz),7.45(2H,t,J＝7.3Hz),7.60(2H,d,J＝8.2Hz),7.59-7.66(3H,m),7.96-8.10(5H,m),8.17(2H,d,J＝7.4Hz),8.48(1H,bs),8.59(1H,bs),10.55(1H,s),10.74(1H,s)；HRESIMS calcd forC32H23N3O4Na[M+Na]+536.1586,found536.1589.
经确认的H-745的化学结构如下。
[化66]
Figure BDA0003826801510000631
(实施例1-33)H-746的合成
使用通过实施例1-1合成的H-722(150mg,0.40mmol)和喹哪啶酸(82mg,0.48mmol)，与H-744的合成同样地进行脱水缩合反应，用硅胶柱色谱法对残渣(氯仿)进行精制，得到白色粉末H-746(30.3mg,0.057mmol,14％)。
关于H-746的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.85(3H,s),5.31(2H,s),7.22(2H,t,J＝7.8Hz),7.45(2H,t,J＝7.3Hz),7.60(2H,d,J＝8.2Hz),7.75(1H,t,J＝7.8Hz),7.90(1H,t,J＝8.3Hz),8.08(1H,bs),8.11(1H,d,J＝7.8Hz),8.17(2H,d,J＝7.7Hz),8.21(1H,d,J＝8.7Hz),8.25(1H,d,J＝8.2Hz),8.28(1H,bs),8.59(1H,t,J＝1.8Hz),8.62(1H,d,J＝8.7Hz),10.85(1H,s),10.99(1H,s)；HRESIMS calcd for C32H24N4O4Na[M+Na]+551.1695,found 551.1690.
经确认的H-746的化学结构如下。
[化67]
Figure BDA0003826801510000641
(实施例1-34)H-747的合成
对于通过实施例1-33合成的H-746(20mg,0.038mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-747(16mg,0.031mmol,82％)。
关于H-747的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.31(2H,s),7.22(2H,t,J＝7.8Hz),7.45(2H,t,J＝7.3Hz),7.61(2H,d,J＝8.2Hz),7.75(1H,t,J＝8.2Hz),7.90(1H,t,J＝8.3Hz),8.00(1H,bs),8.11(1H,d,J＝8.3Hz),8.17(2H,d,J＝7.8Hz),8.20(1H,bs),8.21(1H,d,J＝8.7Hz),8.24(1H,d,J＝8.2Hz),8.55(1H,bs),8.62(1H,d,J＝8.2Hz),10.78(1H,s),10.89(1H,s)；HRESIMS calcd for C31H22N4O4Na[M+Na]+537.1539,found537.1541.
经确认的H-747的化学结构如下。
[化68]
Figure BDA0003826801510000642
(实施例1-35)H-748的合成
使用通过实施例1-1合成的H-722(150mg,0.40mmol)和1,4-苯并二氧六环-6-羧酸(82mg,0.48mmol)，与H-744的合成同样地进行脱水缩合反应，用硅胶柱色谱法对残渣(氯仿)进行精制，得到白色粉末H-748(25.7mg,0.048mmol,12％)。
关于H-748的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd 6)δ3.82(3H,s),4.26-4.32(4H,m),5.29(2H,s),6.97(1H,d,J＝8.7Hz),7.21(2H,t,J＝7.3Hz),7.44(2H,t,J＝7.3Hz),7.51(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.54(1H,d,J＝2.3Hz),7.59(2H,d,J＝8.2Hz),8.02(1H,t,J＝1.8Hz),8.10(1H,t,J＝1.8Hz),8.17(2H,d,J＝7.8Hz),8.45(1H,t,J＝1.8Hz),10.26(1H,s),10.78(1H,s)；HRESIMS calcd for C31H25N3O6Na[M+Na]+558.1641,found558.1642.
经确认的H-748的化学结构如下。
[化69]
Figure BDA0003826801510000651
(实施例1-36)H-749的合成
对于通过实施例1-35合成的H-748(20mg,0.037mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-749(10mg,0.019mmol,52％)。
关于H-749的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.26-4.32(4H,m),5.29(2H,s),6.96(1H,d,J＝8.6Hz),7.21(2H,t,J＝7.8Hz),7.44(2H,t,J＝7.3Hz),7.51(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),7.54(1H,d,J＝2.3Hz),7.59(2H,d,J＝7.8Hz),7.95(1H,bs),8.04(1H,bs),8.16(2H,d,J＝7.3Hz),8.42(1H,bs),10.20(1H,s),10.71(1H,s)；HRESIMS calcd for C30H23N3O6Na[M+Na]+544.1485,found544.1487.
经确认的H-749的化学结构如下。
[化70]
Figure BDA0003826801510000661
(实施例1-37)H-818的合成
使用通过实施例1-1合成的H-816(100mg,0.266mmol)和2-萘甲酸(55mg,0.32mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-818(136mg,0.256mmol,96％)。
关于H-818的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.86(3H,s),4.59(2H,s),6.94(2H,t,J＝7.3Hz),7.05(4H,d,J＝7.8Hz),7.27(4H,t,J＝7.8Hz),7.59-7.67(2H,m),7.98-8.09(5H,m),8.18(1H,bs),8.53(1H,t,J＝1.8Hz),8.61(1H,bs),10.47(1H,s),10.65(1H,s)；HRESIMS calcd forC33H27N3O4Na[M+Na]+552.1899,found 552.1898.
经确认的H-818的化学结构如下。
[化71]
Figure BDA0003826801510000671
(实施例1-38)H-819的合成
对于通过实施例1-37合成的H-818(60mg,0.113mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-819(54mg,0.104mmol,92％)。
关于H-819的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.59(2H,s),6.94(2H,t,J＝7.3Hz),7.06(4H,d,J＝7.8Hz),7.27(4H,t,J＝7.8Hz),7.59-7.68(2H,m),7.97-8.09(5H,m),8.15(1H,bs),8.51(1H,bs),8.61(1H,bs),10.42(1H,s),10.61(1H,s)；HRESIMS calcd for C32H25N3O4Na[M+Na]+538.1743,found538.1742.
经确认的H-819的化学结构如下。
[化72]
Figure BDA0003826801510000672
(实施例1-39)H-820的合成
使用通过实施例1-1合成的H-816(100mg,0.266mmol)和喹哪啶酸(55mg,0.32mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到黄色粉末H-820(126mg,0.238mmol,89％)。
关于H-820的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.87(3H,s),4.60(2H,s),6.94(2H,t,J＝7.3Hz),7.06(4H,d,J＝7.8Hz),7.27(4H,t,J＝7.8Hz),7.76(1H,t,J＝7.3Hz),7.91(1H,t,J＝7.3Hz),8.08(1H,bs),8.12(1H,d,J＝8.3Hz),8.22(1H,d,J＝8.7Hz),8.27(1H,d,J＝8.2Hz),8.28(1H,bs),8.59(1H,bs),8.63(1H,d,J＝8.7Hz),10.49(1H,bs),11.00(1H,bs)；HRESIMScalcd for C32H26N4O4Na[M+Na]+553.1852,found553.1852.
经确认的H-820的化学结构如下。
[化73]
Figure BDA0003826801510000681
(实施例1-40)H-821的合成
对于通过实施例1-39合成的H-820(60mg,0.113mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-821(53mg,0.103mmol,91％)。
关于H-821的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.59(2H,s),6.94(2H,t,J＝7.3Hz),7.06(4H,d,J＝7.8Hz),7.27(4H,t,J＝7.8Hz),7.76(1H,t,J＝7.3Hz),7.91(1H,t,J＝7.3Hz),8.02(1H,bs),8.12(1H,d,J＝8.3Hz),8.22(1H,d,J＝8.7Hz),8.23(1H,bs),8.26(1H,d,J＝8.2Hz),8.56(1H,bs),8.63(1H,d,J＝8.7Hz),10.44(1H,bs),10.94(1H,bs)；HRESIMS calcd forC31H24N4O4Na[M+Na]+539.1695,found 539.1697.
经确认的H-821的化学结构如下。
[化74]
Figure BDA0003826801510000691
(实施例1-41)H-822的合成
使用通过实施例1-1合成的H-816(100mg,0.266mmol)和1,4-苯并二氧六环-6-羧酸(58mg,0.32mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-822(124mg,0.231mmol,87％)。
关于H-822的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.84(3H,s),4.26-4.33(4H,m),4.57(2H,s),6.93(2H,t,J＝7.3Hz),6.97(1H,d,J＝8.2Hz),7.04(4H,d,J＝7.8Hz),7.26(4H,t,J＝7.8Hz),7.52(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.55(1H,d,J＝1.8Hz),8.00(1H,bs),8.11(1H,bs),8.44(1H,t,J＝1.8Hz),10.27(1H,bs),10.43(1H,bs)；HRESIMS calcd for C31H27N3O6Na[M+Na]+560.1798,found 560.1797.
经确认的H-822的化学结构如下。
[化75]
Figure BDA0003826801510000701
(实施例1-42)H-823的合成
对于通过实施例1-41合成的H-822(60mg,0.112mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-823(45mg,0.087mmol,77％)。
关于H-823的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.26-4.33(4H,m),4.56(2H,s),6.93(2H,t,J＝7.3Hz),6.97(1H,d,J＝8.2Hz),7.04(4H,d,J＝7.8Hz),7.26(4H,t,J＝7.8Hz),7.51(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.55(1H,d,J＝1.8Hz),7.94(1H,bs),8.06(1H,bs),8.41(1H,bs),10.22(1H,bs),10.36(1H,bs)；HRESIMS calcd for C30H25N3O6Na[M+Na]+546.1641,found546.1646.
经确认的H-823的化学结构如下。
[化76]
Figure BDA0003826801510000702
(实施例1-43)H-824的合成
使用通过实施例1-1合成的H-816(100mg,0.266mmol)和苯甲酸(39mg,0.32mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-824(127mg,0.263mmol,99％)。
关于H-824的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.85(3H,s),4.58(2H,s),6.93(2H,t,J＝7.3Hz),7.04(4H,d,J＝7.8Hz),7.26(4H,t,J＝7.8Hz),7.52(2H,t,J＝7.8Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.97(2H,t,J＝7.3Hz),8.03(1H,bs),8.13(1H,bs),8.46(1H,bs),10.44(1H,bs),10.47(1H,bs)；HRESIMS calcd for C29H25N3O4Na[M+Na]+502.1743,found502.1740.
经确认的H-824的化学结构如下。
[化77]
Figure BDA0003826801510000711
(实施例1-44)H-825的合成
对于通过实施例1-43合成的H-824(60mg,0.112mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-825(52mg,0.112mmol,90％)。
关于H-825的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.57(2H,s),6.93(2H,t,J＝7.3Hz),7.04(4H,d,J＝7.8Hz),7.26(4H,t,J＝7.8Hz),7.52(2H,t,J＝7.8Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.97(2H,t,J＝7.3Hz),7.97(1H,bs),8.08(1H,bs),8.44(1H,bs),10.38(1H,bs),10.42(1H,bs)；HRESIMS calcd for C28H23N3O4Na[M+Na]+488.1586,found488.1582.
经确认的H-825的化学结构如下。
[化78]
Figure BDA0003826801510000721
(实施例1-45)H-758的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和苯氧基醋酸(76mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-758(170mg,0.346mmol,83％)。
关于H-758的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.87(3H,s),4.74(2H,s),6.94-7.02(3H,m),7.32(2H,dd,J＝8.7,7.3Hz),7.38(2H,t,J＝7.3Hz),7.53(2H,t,J＝7.3Hz),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),8.08(1H,bs),8.12(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.3Hz),8.37(1H,bs),10.46(1H,bs),10.83(1H,bs)；HRESIMS calcd for C29H23N3O5Na[M+Na]+516.1535,found 516.1530.
经确认的H-758的化学结构如下。
[化79]
Figure BDA0003826801510000731
(实施例1-46)H-759的合成
对于通过实施例1-45合成的H-758(80.0mg,0.16mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-759(60.0mg,0.13mmol,77％)。
关于H-759的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.73(2H,s),6.94-7.02(3H,m),7.31(2H,dd,J＝8.7,7.3Hz),7.38(2H,t,J＝7.3Hz),7.53(2H,t,J＝7.3Hz),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),8.03(1H,bs),8.07(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.3Hz),8.34(1H,bs),10.40(1H,bs),10.78(1H,bs)；HRESIMS calcd for C28H21N3O5Na[M+Na]+502.1379,found 502.1375.
经确认的H-759的化学结构如下。
[化80]
Figure BDA0003826801510000732
(实施例1-47)H-760的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和2-萘氧醋酸(102mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-760(225mg,0.41mmol,99％)。
关于H-760的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.87(3H,s),4.87(2H,s),7.30-7.41(5H,m),7.46(1H,t,J＝7.3Hz),7.52(2H,t,J＝7.3Hz),7.78-7.90(3H,m),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),8.09(1H,t,J＝1.8Hz),8.14(1H,t,J＝1.8Hz),8.23(2H,d,J＝7.3Hz),8.40(1H,t,J＝1.8Hz),10.52(1H,bs),10.83(1H,bs)；HRESIMS calcd for C33H25N3O5Na[M+Na]+566.1692,found566.1691.
经确认的H-760的化学结构如下。
[化81]
Figure BDA0003826801510000741
(实施例1-48)H-761的合成
对于通过实施例1-47合成的H-760(100mg,0.18mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-761(53.0mg,0.10mmol,56％)。
关于H-761的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd 6)δ4.86(2H,s),7.30-7.40(5H,m),7.46(1H,t,J＝7.3Hz),7.52(2H,t,J＝7.3Hz),7.78-7.90(3H,m),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),8.04(1H,bs),8.08(1H,bs),8.22(2H,d,J＝7.3Hz),8.37(1H,bs),10.45(1H,bs),10.78(1H,bs)；HRESIMScalcd for C32H23N3O5Na[M+Na]+552.1535,found 552.1535.
经确认的H-761的化学结构如下。
[化82]
Figure BDA0003826801510000751
(实施例1-49)H-762的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和2-吡啶氧基醋酸(76.6mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到肌色粉末H-762(42.0mg,0.085mmol,21％)。
关于H-762的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.87(3H,s),4.77(2H,s),6.25(1H,td,J＝6.9,1.3Hz),6.40(1H,d,J＝9.1Hz),7.38(2H,t,J＝7.3Hz),7.46(1H,ddd,J＝9.2,6.8,1.8Hz),7.53(2H,t,J＝7.3Hz),7.68(1H,dd,J＝6.4,1.8Hz),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),8.06(1H,bs),8.09(1H,bs),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.30(1H,bs),10.73(1H,bs),10.83(1H,bs)；HRESIMScalcd for C28H22N4O5Na[M+Na]+517.1488,found517.1490.
经确认的H-762的化学结构如下。
[化83]
Figure BDA0003826801510000761
(实施例1-50)H-763的合成
对于通过实施例1-49合成的H-762(55.0mg,0.11mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-763(37.0mg,0.077mmol,70％)。
关于H-763的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.76(2H,s),6.22-6.28(1H,m),6.40(1H,d,J＝9.1Hz),7.38(2H,t,J＝7.3Hz),7.46(1H,ddd,J＝9.2,6.8,1.8Hz),7.53(2H,t,J＝7.3Hz),7.68(1H,bd,J＝6.9Hz),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),8.02(1H,bs),8.03(1H,bs),8.22(2H,d,J＝7.8Hz),8.30(1H,bs),10.65(1H,bs),10.78(1H,bs)；HRESIMS calcd for C27H20N4O5Na[M+Na]+503.1331,found 503.1331.
经确认的H-763的化学结构如下。
[化84]
Figure BDA0003826801510000762
(实施例1-51)H-764的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(100mg,0.278mmol)和2-喹啉氧基醋酸(85mg,0.417mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到白色粉末H-764(146mg,0.268mmol,97％)。
关于H-764的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.86(3H,s),5.18(2H,s),6.67(1H,d,J＝9.1Hz),7.26(1H,t,J＝7.3Hz),7.37(2H,t,J＝7.3Hz),7.46-7.62(4H,m),7.75(1H,d,J＝7.8Hz),7.92(2H,d,J＝8.2Hz),7.99(1H,d,J＝9.3Hz),8.06(1H,bs),8.09(1H,bs),8.22(2H,d,J＝7.8Hz),8.32(1H,bs),10.81(2H,bs)；HRESIMS calcd for C32H24N4O5Na[M+Na]+567.1644,found567.1642.
经确认的H-764的化学结构如下。
[化85]
Figure BDA0003826801510000771
(实施例1-52)H-765的合成
对于通过实施例1-51合成的H-764(80mg,0.144mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到白色粉末H-765(57.3mg,0.108mmol,75％)。
关于H-765的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.17(2H,s),6.66(1H,d,J＝9.6Hz),7.26(1H,t,J＝7.3Hz),7.37(2H,t,J＝7.3Hz),7.46-7.54(3H,m),7.59(1H,t,J＝7.3Hz),7.75(1H,d,J＝7.8Hz),7.91(2H,d,J＝8.2Hz),7.99(1H,d,J＝9.6Hz),8.01(1H,bs),8.02(1H,bs),8.22(2H,d,J＝7.8Hz),8.30(1H,bs),10.76(1H,bs),10.77(1H,bs)；HRESIMS calcd forC31H22N4O5Na[M+Na]+553.1488,found553.1492.
经确认的H-765的化学结构如下。
[化86]
Figure BDA0003826801510000781
(实施例1-53)H-766的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和马尿酸(90.2mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到肌色粉末H-766(96.0mg,0.18mmol,44％)。
关于H-766的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.87(3H,s),4.08(2H,d,J＝5.9Hz),7.38(2H,t,J＝7.3Hz),7.46-7.57(5H,m),7.88-7.94(4H,m),8.06(1H,t,J＝1.8Hz),8.09(1H,t,J＝1.8Hz),8.22(2H,d,J＝7.8Hz),8.33(1H,t,J＝1.8Hz),8.88(1H,t,J＝5.9Hz),10.41(1H,bs),10.82(1H,bs)；HRESIMS calcd for C30H24N4O5Na[M+Na]+543.1644,found543.1644.
经确认的H-766的化学结构如下。
[化87]
Figure BDA0003826801510000791
(实施例1-54)H-767的合成
对于通过实施例1-53合成的H-766(50.0mg,0.096mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到肌色粉末H-767(33.0mg,0.065mmol,67％)。
关于H-767的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.08(2H,d,J＝5.9Hz),7.38(2H,t,J＝7.3Hz),7.46-7.57(5H,m),7.88-7.94(4H,m),8.02(1H,t,J＝1.8Hz),8.05(1H,t,J＝1.8Hz),8.22(2H,d,J＝7.8Hz),8.32(1H,t,J＝1.8Hz),8.88(1H,t,J＝5.9Hz),10.37(1H,bs),10.78(1H,bs)；HRESIMS calcdfor C29H22N4O5Na[M+Na]+529.1488,found 529.1492.
经确认的H-767的化学结构如下。
[化88]
Figure BDA0003826801510000792
Figure BDA0003826801510000801
(实施例1-55)H-768的合成
使用通过实施例1-1合成的H-677(150mg,0.42mmol)和N-苄氧羰基-甘氨酸(105mg,0.50mmol)，与H-679的合成同样地进行脱水缩合反应，得到肌色粉末H-768(227mg,0.41mmol,99％)。
关于H-768的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.83(2H,d,J＝6.0Hz),3.87(3H,s),5.05(2H,s),7.29-7.41(7H,m),7.53(2H,t,J＝8.2Hz),7.60(1H,t,J＝5.9Hz),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),8.06(1H,t,J＝1.8Hz),8.07(1H,t,J＝1.8Hz),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.31(1H,t,J＝1.8Hz),10.33(1H,bs),10.82(1H,bs)；HRESIMS calcd for C31H26N4O6Na[M+Na]+573.1750,found573.1757.
经确认的H-768的化学结构如下。
[化89]
Figure BDA0003826801510000802
(实施例1-56)H-769的合成
对于通过实施例1-55合成的H-768(100mg,0.18mmol)，与H-681的合成同样地进行水解反应，得到肌色粉末H-769(12.0mg,0.022mmol,12％)。
关于H-769的由NMR测定谱和HR-ESI-MS得到的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.83(2H,d,J＝6.4Hz),5.05(2H,s),7.28-7.40(7H,m),7.53(2H,t,J＝8.2Hz),7.58(1H,t,J＝6.4Hz),7.92(2H,d,J＝8.2Hz),7.98(2H,bs),8.23(2H,d,J＝7.8Hz),8.27(1H,bs),10.22(1H,bs),10.73(1H,bs)；HRESIMS calcd forC30H24N4O6Na[M+Na]+559.1594,found 559.1597.
经确认的H-769的化学结构如下。
[化90]
Figure BDA0003826801510000811
实施例2
(抑制Pin1的活性的评价)
为了评价通过实施例1合成的化合物抑制Pin1功能的活性，按照本发明人以前开发的方法(YusukeNakatsu et al.,Journal of Biological Chemistry,2015,Vol.290,No.40,pp.24255-24266)，以明确了通过Pin1可遏制磷酸化的AMPK(AMP活性蛋白激酶)的磷酸化的程度作为指标，进行了使用细胞的鉴定。
简而言之，在胶原蛋白包裹的24孔板中播种293T细胞。在48小时后添加通过实施例合成的各化合物(50μM)，在培养装置内静置30分钟。之后，添加10mM 2-DG，1小时后，用含有巯基乙醇和SDS的缓冲液回收样品。
按照常规方法，进行了十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(Sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，简称SDS-PAGE)、印迹法(Blotting)之后，用3％牛血清白蛋白(Albumin from bovine serum，简称BSA)进行1小时封堵。然后，在常温下分别与作为1次抗体的pAMPKantibody(以Cell signaling 1:2000,Can get signalsolution1:Toyobo稀释)、作为2次抗体的HRP-linkedanti rabbit IgG(以GEhealthcare1:4000、Can get signalsolution2:Toyobo稀释)反应1小时并进行检测。
抑制Pin1功能的活性与作为公知的Pin1抑制剂的C1((R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(napht halene-6-yl)propanoicacid)的抑制程度相比，评价如下。
(+++)：比C1强地促进AMPK的磷酸化。
(++)：与C1同等程度地促进AMPK的磷酸化。
(+)：AMPK的磷酸化得到促进，但弱于C1。
(-)：(几乎)未确认到AMPK磷酸化的促进。
作为抑制Pin1功能的活性的测定方法，还存在不使用细胞(无细胞)来测定肽基脯氨酰异构酶活性的鉴定，因此，关于实施例1合成的化合物的一部分，基于Janowski等(AnalyticalBiochemistry,1997,Vol.252,Issue 2,pp.299-307)的方法，进行了无细胞鉴定。
简而言之，鉴定缓冲液(含有35mM HEPES pH7.8、50μM DTT以及0.0025％NP40)在具有搅拌功能的石英池内平衡至10度。向该溶液中加入溶解于DMSO的化合物(10μM)，并对该状态下的UV光谱进行测定。接着加入Pin1(终浓度5nM)。反应自添加溶解于三氟乙醇中0.5M LiCl的溶液中的底物肽(Suc-Ala-Glu-Pro-Phe-pNA)(终浓度60μM)开始。反应开始后测定5分钟330nm的吸光度变化。反应曲线套用于1次减衰模型并计算出反应速度。减去背景速度而得到催化剂反应速度。抑制率(％)根据有无化合物的催化剂反应速度而计算出。抑制率越高，意味着抑制Pin1功能的活性越高。
关于抑制Pin1功能的活性，用细胞的鉴定以及无细胞鉴定的结果整理在以下表中。
[表1]
Figure BDA0003826801510000831
[表2]
Figure BDA0003826801510000841
[表3]
Figure BDA0003826801510000851
[表4]
Figure BDA0003826801510000861
[表5]
Figure BDA0003826801510000871
[表6]
Figure BDA0003826801510000881
[表7]
Figure BDA0003826801510000891
[表8]
Figure BDA0003826801510000901
[表9]
Figure BDA0003826801510000911
[表10]
Figure BDA0003826801510000921
[表11]
Figure BDA0003826801510000931
[表12]
Figure BDA0003826801510000941
[表13]
Figure BDA0003826801510000951
[表14]
Figure BDA0003826801510000961
实施例3
(NASH治疗实验)
(实施例3-1)
为了测试由本发明的化合物实现的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗效果，而进行了利用NASH的模型小鼠的动物实验。
NASH的模型小鼠(以下称作“NASH小鼠”)通过如下方式制作，即，向8周龄的动物实验用小鼠的雄性的个体给予8周含高脂肪、高胆固醇和棕榈油的饮食(HFD)。在8周的HFD的摄取期间中，分成以一周3次5mg/Kg/day的方式口服本发明的化合物(H-686)的组和未给予任何东西的组来进行动物实验。此外，作为对照小鼠，向8周龄动物实验用小鼠的雄性的个体给予8周正常饮食。
将测定这些小鼠的体重和肝重量的结果分别示于图1的(A)及图1的(B)中。此外，将测定血中AST(GOT)的浓度和血中ALT(GPT)的浓度的结果分别示于图2的(A)及图2的(B)中。而且，将测定Col1a1(I型胶原蛋白α1链)以及Col1a2(I型胶原蛋白α2链)的mRNA的表达量的结果分别示于图3的(A)及图3的(B)中。
图1的(A)为表示测定小鼠的体重后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。
图1的(B)为表示测定小鼠的肝重量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。
如图1的(A)所示，尽管给予HFD的小鼠的体重有所增加，但在给予H-686的情况下，体重增加得到抑制。此外，关于肝重量，如图1的(B)所示，尽管给予HFD的小鼠的肝脏有蓄积脂肪而使得肝重量增加，但在给予H-686的情况下，肝重量的增加明显得到抑制。
图2的(A)为表示测定血中AST(GOT)的浓度(IU/ml)后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。
图2的(B)为表示测定血中ALT(GPT)的浓度(IU/ml)后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。
如图2的(A)所示，尽管在给予HFD的小鼠中，表示肝脏炎症的AST的数值上升，但在给予H-686的情况下，发现AST的数值减少，肝脏炎症得到抑制。此外，关于ALT，如图2的(B)所示，尽管在给予HFD的小鼠中，表示肝脏炎症的ALT的数值上升，但在给予H-686的情况下，发现ALT的数值减少，肝脏的炎症得到抑制。
图3的(A)为表示测定Col1a1(I型胶原蛋白α1链)的mRNA的表达量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。测定值表示对照中的表达量设为1的情况下的比值。
图3的(B)为表示测定Col1a2(I型胶原蛋白α2链)的mRNA的表达量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠的测定结果。测定值表示对照中的表达量设为1的情况下的比值。
如图3的(A)所示，尽管在给予HFD的小鼠中，肝脏组织的纤维化所涉及到的Col1a1(I型胶原蛋白α1链)的表达量上升，但在给予H-686的情况下，Col1a1的表达量得到抑制。此外，关于Col1a2(I型胶原蛋白α2链)，如图3的(B)所示，尽管在给予HFD的小鼠中，表达量上升，但在给予H-686的情况下，发现表达量得到抑制。
(实施例3-2)
接下来，关于对照小鼠、给予HFD的小鼠、给予HFD和H-686的小鼠，将显微镜观察肝脏组织的切片后的结果示于图4。
图4的(A)为表示对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图4的(B)表示给予HFD的小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图4的(C)表示给予HFD和H-686的小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
如图4的(A)所示，发现对照小鼠的肝脏组织有脂肪的蓄积，但如图4的(B)及(C)所示，发现给予HFD的小鼠的肝脏组织有脂肪的蓄积。而且，如图4的(B)与图4的(C)的比较所明确的那样，即使是给予HFD的小鼠，也可通过给予H-686抑制脂肪的蓄积。
实施例4
(SARS-CoV-2增殖抑制实验)
(实施例4-1～4-8)
表15为SARS-CoV-2增殖的抑制效果的确认测试的结果。确认测试是将Pin1抑制剂以终浓度20μM添加至VeroE6/TMPRSS2细胞，2小时后，使SARS-CoV-2以10的感染复数(MOI)的方式感染，并在感染8小时后回收细胞溶解物(celllysate)，用Western blotting作为细胞内SARS-CoV-2核衣壳、Pin1以及内部标准蛋白质来检测肌动蛋白。在同一体系中未添加用于实验的Pin1抑制剂的情况下谱带面积设作抑制率0％，以添加Pin1抑制剂时的谱带面积之比的方式计算出抑制率。在谱带面积为0的情况下(未观察到谱带的情况)下抑制率100％。
[表15]
Figure BDA0003826801510001001
Figure BDA0003826801510001011
而且，关于表15中抑制率高的Pin1抑制剂H-688(实施例4-4)，确认了将添加量设为5μM和10μM时的SARS-CoV-2增殖的抑制效果。1×105细胞/孔的VeroE6/TMPRSS2细胞中，以使终浓度成为5或10μM的方式添加Pin1抑制剂，2小时后使SARS-CoV-2以10的感染复数(MOI)的方式感染，在感染8小时后回收细胞溶解物(celllysate)，用Western blotting检测作为细胞内SARS-CoV-2核衣壳以及内部标准蛋白质的肌动蛋白。图5为添加了Pin1抑制剂H-688后的结果。
产业上的可利用性
本发明的化合物或其盐、Pin1抑制剂、药物组合物、炎症性疾病的治疗剂或预防剂、脂肪性肝病的治疗剂或预防剂、肥胖症的治疗剂或预防剂以及COVID-19的治疗剂或预防剂均在药物产业中有用。

Claims (25)

1.一种由式(I)表示的化合物或其盐，
[化1]
Figure FDA0003826801500000011
式中，环A表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环或杂环，
R1表示由下式(II)～(V)中任一个所示的基团，
[化2]
Figure FDA0003826801500000012
式中，环B表示可具有取代基的单环式的杂环，环C及环D分别独立地表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环式烃，环B、环C及环D形成稠环，
[化3]
Figure FDA0003826801500000013
式中，环E表示可具有取代基的单环式的杂环，环F表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃，环E及环F形成稠环，
[化4]
Figure FDA0003826801500000021
式中，环G及环H分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环或杂环，
[化5]
Figure FDA0003826801500000022
式中，环I表示可具有取代基的单环式的芳香环或杂环，环J表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃，环I及环J形成稠环，R6表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基，
R2表示氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基或可具有取代基的氨基，
R3表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基，
R4表示氢原子、可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基，
R5表示与苯环连结的相同或不同的0～3个取代基，
X表示单键、碳数1或2的亚烷基、-O-基、-CH2-O-基、-CH2-NH-CO-基或者-CH2-NH-CO-O-CH2-基，
Y表示单键或碳数1或2的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述环A为可具有取代基的多环式的芳香环或杂环。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述环A是由下式(VI)表示的环，
[化6]
Figure FDA0003826801500000031
式中，A1、A2及A3分别独立地表示碳原子或氮原子，环K表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述A1、A2及A3均为碳原子。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述R1为由下式(II)表示的基团，
[化7]
Figure FDA0003826801500000032
式中，环B表示可具有取代基的单环式的杂环，环C及环D分别独立地表示可具有取代基的单环式或多环式的芳香环、杂环或环烃，环B、环C及环D形成稠环。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述R2为氢原子。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述R3为氢原子。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述R4为氢原子。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述X为单键。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，
所述Y为单键。
11.一种Pin1抑制剂，其特征在于，包含权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐。
12.一种药物组合物，其特征在于，具有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13.一种炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
14.一种炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，其是将权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和选自被分类在炎症性疾病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
15.根据权利要求13所述的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，
用于与选自被分类在炎症性疾病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗或预防炎症性疾病。
16.根据权利要求13～15中任一项所述的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，
所述炎症性疾病为非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病或肺纤维化。
17.一种脂肪性肝病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
18.一种脂肪性肝病的治疗剂或预防剂，其特征在于，其是将权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和选自被分类在脂肪性肝病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
19.根据权利要求17所述的脂肪性肝病的治疗剂或预防剂，其特征在于，
用于与选自被分类在脂肪性肝病的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗或预防脂肪性肝病。
20.一种肥胖症的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
21.一种肥胖症的治疗剂或预防剂，其特征在于，其是将权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
22.根据权利要求20所述的肥胖症的治疗剂或预防剂，其特征在于，
用于与选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗或预防肥胖症。
23.一种COVID-19的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
24.一种COVID-19的治疗剂或预防剂，其特征在于，其是将权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和选自被分类在冠状病毒的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
25.根据权利要求23所述的COVID-19的治疗剂或预防剂，其特征在于，
用于与选自被分类在冠状病毒的治疗剂或预防剂的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗或预防COVID-19。
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