ES2954968T3 - Compuesto de éster novedoso e inhibidor de Pin1, terapia contra la enfermedad inflamatoria y terapia contra el cáncer de colon en las que se usa dicho compuesto de éster - Google Patents

Compuesto de éster novedoso e inhibidor de Pin1, terapia contra la enfermedad inflamatoria y terapia contra el cáncer de colon en las que se usa dicho compuesto de éster Download PDF

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Abstract

El propósito de la presente invención es desarrollar un agente terapéutico para enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal y NASH, teniendo dicho agente terapéutico pocos efectos adversos y alta eficacia. La presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, y un inhibidor de Pin1, una composición farmacéutica, un agente para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y un agente para el tratamiento o prevención del cáncer de colon que contiene estos compuestos o sales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de éster novedoso e inhibidor de Pin1, terapia contra la enfermedad inflamatoria y terapia contra el cáncer de colon en las que se usa dicho compuesto de éster
Campo técnico
La presente invención es como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la técnica
Las enfermedades inflamatorias intestinales son enfermedades que provocan inflamación crónica o úlceras en las mucosas del intestino grueso y del intestino delgado, y son ejemplos representativos de dichas enfermedades la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa es una enfermedad en la que se forman úlceras debido a una inflamación crónica en el intestino grueso, y la enfermedad de Crohn es una enfermedad en la que se producen lesiones inflamatorias tales como úlceras e hinchazón en diversos sitios del tracto digestivo. Las causas de estas enfermedades se desconocen, y son enfermedades intratables cuya curación completa es difícil.
El desarrollo de estas enfermedades con frecuencia se produce en personas jóvenes, principalmente en la veintena, y existe una notable tendencia al aumento del número de pacientes con estas enfermedades en Japón. Incluso después de conseguir la remisión una vez, estas enfermedades con frecuencia repiten su reaparición, lo que obliga a la resección total del intestino grueso. Además, estas enfermedades con frecuencia conducen al desarrollo de cáncer de colon después de un período de tiempo largo.
Para las enfermedades inflamatorias intestinales, se aplican antiinflamatorios a los casos leves, y esteroides o inmunosupresores a medida que las enfermedades se agravan. En los últimos años, también se usan anticuerpos anti-TNF-a. Sin embargo, los antiinflamatorios sólo tienen efectos débiles, y los esteroides y los inmunosupresores tienen problemas por sus efectos secundarios sistémicos. Los anticuerpos anti-TNF-a también presentan problemas de efectos secundarios, tales como inmunodepresión, y de efectos debilitados. Por lo tanto, se ha demandado mucho el desarrollo de métodos terapéuticos novedosos para las enfermedades inflamatorias intestinales.
Los presentes inventores descubrieron anteriormente que Pin1, que es una cis-trans isomerasa, se une a IRS-1, que desempeña una función importante en la señalización de la insulina, para potenciar la señalización (Documento no de patente 1).
Pin1 es una peptidil-prolil cis-trans isomerasa (PPIasa), que cataliza un cambio conformacional en el cis/trans de prolina en una proteína. Pin1 actúa específicamente sobre la prolina situada junto a la serina o treonina fosforiladas, para cambiar la conformación de la prolina. Por lo tanto, Pin1 es una molécula que vincula la fosforilación de una proteína a un cambio estructural de la misma, y se cree que desempeña una función importante en la señalización intracelular. Con respecto a Pin1, se ha publicado que los ratones con inactivación de Pin1 presentan síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer (Documento no de patente 2), y que un inhibidor de Pin1 suprime el crecimiento de células cancerosas (Documentos no de patente 3 y 4).
Como compuestos que inhiben Pin1, se ha publicado un derivado del fosfato de fenilalaninol, un derivado de indol o bencimidazol alanina, un compuesto de fredericamicina A, un derivado de fenilimidazol, un derivado de aminoácido sustituido con naftilo, un derivado de ácido glutámico o ácido aspártico, y similares (Documentos de patente 1 a 4 y Documentos de patente 3 a 6).
Los presentes inventores descubrieron anteriormente que, mediante la administración oral de Juglone, que es un compuesto conocido como inhibidor de Pin1 y que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
ácido (R)-2-(5-(4-metoxifenil)-2-metilfurano-3-carboxamido)-3-(naftaleno-6-il)propanoico (en lo sucesivo en el presente documento denominado C l), que es un compuesto conocido de forma similar como inhibidor de Pin1 y que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
a ratones que tienen inflamación inducida del intestino grueso, puede suprimirse el desarrollo de la inflamación. Sin embargo, para proporcionar estos inhibidores de Pin1 como agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias intestinales, es necesario prevenir los efectos secundarios de los inhibidores de Pin1 en otros órganos (Documento no de patente 7).
Los Documentos no de patente 8 y 9 describen que se sintetizó un compuesto como derivado de ácido 2-hidroxi-3-naftilpropiónico mediante síntesis asimétrica enantio-selectiva, pero no describen en absoluto que el compuesto tenga una acción inhibidora de Pin1, o que el compuesto pueda ser un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria intestinal.
Los Documentos no de patente 10 y 11 describen compuestos relacionados con los de la presente invención. Sin embargo, los Documentos de patente 10 y 11 no describen que dichos compuestos tengan una acción inhibidora de Pin1, o que los compuestos puedan ser un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria intestinal o para el cáncer de colon.
De forma similar a las enfermedades inflamatorias intestinales, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) ha aumentado en los últimos años como enfermedad inflamatoria. Las enfermedades de hígado graso no alcohólico (EHGNA) son enfermedades en las que se produce una deposición de grasa similar a la del hígado graso alcohólico debido a una alimentación excesiva o similar, incluso sin un historial de consumo de alcohol suficiente para provocar un trastorno hepático. Estas enfermedades incluyen EHNA, que es una enfermedad avanzada con afecciones patológicas graves acompañadas de inflamación o fibrosis del tejido hepático.
Se ha descubierto que la EHNA es una enfermedad que acaba derivando en cirrosis hepática o cáncer de hígado en los casos en los que no se trata. Por lo tanto, se ha reconocido la importancia clínica de la EHNA. Sin embargo, no se ha establecido ningún método terapéutico para la EHNA, por lo que se recurre principalmente a la terapia dietética.
En cuanto a la farmacoterapia, se ha descubierto que el ácido obeticólico (ácido 6-etil-quenodesoxicólico), que es un ligando del receptor X farnesoide (FXR), que es un receptor de ácidos biliares presente en los núcleos de las células hepáticas, es eficaz (Documento de patente 5), y su ensayo clínico se está realizando en la actualidad.
Por lo tanto, en los últimos años ha sido necesario desarrollar agentes terapéuticos eficaces para enfermedades inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias intestinales y EHNA.
Documentos de la técnica anterior
[Documentos de patente]
[Documento de Patente 1] WO 2004/087720
[Documento de Patente 2] WO 2006/040646
[Documento de Patente 3] WO 2005/007123
[Documento de Patente 4] WO 2002/060436
[Documento de Patente 5] WO 2005/089316
[Documentos no de patente]
[Documento no de patente 1] Yusuke Nakatsu,Tomoichiro Asano y 21 otros autores. The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), publicado el 10 de junio de 2011 (versión en línea: publicado el 17 de marzo de 2011). Vol.
286, N.° 23, págs. 20812 a 20822 [Documento no de patente 2] Yih-Cherng Liou y otros 11 autores. Nature, publicada el 31 de julio de 2003. Vol. 424, págs. 556 a 561
[Documento no de patente 3] Andrew Potter y otros 16 autores. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), publicado el lunes, 15 de noviembre de 2010 (versión en línea: publicado el viernes, 17 de septiembre de 2010). Vol. 20, N.° 22, págs. 6483 a 6488
[Documento no de patente 4] Andrew Potter y otros 14 autores. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), publicado el viernes, 15 de enero de 2010 (versión en línea: publicado el domingo, 22 de noviembre de 2009). Vol. 20, N.° 2, págs. 586 a 590
[Documento no de patente 5] Liming Dong y otros 11 autores. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), publicado el jueves, 1 de abril de 2010 (versión en línea: publicado el domingo, 14 de febrero de 2010). Vol. 20, N.° 7, págs. 2210 a 2214
[Documento no de patente 6] Hidehiko Nakagawa y otros 6 autores. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), publicado el martes, 1 de diciembre de 2015 (versión en línea: publicado el jueves, 22 de octubre de 2015). Vol. 25, págs. 5619 a 5624
[Documento no de patente 7] Tomoichiro Asano. "Novel Therapy of Inflammatory Bowel Diseases Using Pin1 Inhibitor". Documento distribuido en DSANJ Biz Meeting categorizado por enfermedades diana (Campo de Enfermedades digestivas), organizada por la Cámara de Comercio e Industria de Osaka, publicado el 30 de enero de 2015 [Documento no de patente 8] Yan Liu y otros 6 autores. Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), publicado en línea el 17 de octubre de 2006. vol. 128, págs. 14212 a 14213
[Documento no de patente 9] Mark J. Burk y otros 2 autores. Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), publicado en línea el martes, 28 de abril de 1998. vol. 120, págs. 4345 a 4353
[Documento no de patente 10] Chan, Audrey et al: "Hydroacylation of Activated ketones Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes", Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 2006, vol. 128(14), págs. 4558-4559 [Documento no de patente 11] Georgiev, A. G. et al: "Synthesis of esters of beta-hydroxy-beta-naphthylpropionic acids by the Reformatskii reaction", Doklady Akademii Nauk SSSR, vol. 154(1), págs. 132-5
Sumario de la invención
Problemas que resolverá la invención
En vista de las circunstancias convencionales descritas anteriormente, un objeto de la presente invención es desarrollar un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria tal como una enfermedad inflamatoria intestinal o EHNA, agente terapéutico que muestra menos efectos secundarios y una gran eficacia.
Medios para resolver los problemas
Con el fin de resolver el problema anterior, los actuales inventores estudiaron intensamente el desarrollo de un grupo de compuestos novedosos mediante la síntesis de un gran número de derivados de ácidos naftilalcanoicos que contienen un enlace éster. Los presentes inventores descubrieron que estos compuestos novedosos pueden proporcionarse como agentes terapéuticos útiles o agentes profilácticos para enfermedades inflamatorias intestinales, puesto que tienen una actividad inhibidora sobre la función de Pin1, y puesto que contienen un enlace éster, lo que permite una degradación fácil de los compuestos después de actuar en el intestino. Los presentes inventores descubrieron además que estos compuestos novedosos también tienen un efecto terapéutico sobre la EHNA, pueden usarse como agentes terapéuticos para un amplio intervalo de enfermedades inflamatorias, y también pueden usarse como agentes terapéuticos o profilácticos para el cáncer de colon, completando de este modo la presente invención.
Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto novedoso o una sal del mismo. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, un compuesto para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis, y un compuesto para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer de colon.
Más específicamente aún, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I'):
Figure imgf000005_0001
en donde
la combinación (m, n) se selecciona de (1, 0), (1, 1), (1, 2), (2, 0), (2, 1) y (3, 0);
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo aralquilo que tiene uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X;
R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo, cada uno de los uno o más sustituyentes es igual o diferente y tiene de 1 a 10 átomos; y
X representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo -R5-NH, un grupo -NH-R5 en donde R5 representa un grupo alquileno C1-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo alquenileno C2-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino secundario o terciario o una sal de los mismos.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un compuesto representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000006_0002
en donde
m representa un número entero de 0 a 3, y n representa un número entero de 0 a 2, a condición de que 1 ≤ m n ≤ 3;
Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo aralquilo que tiene uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000006_0001
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X;
R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo, cada uno de los uno o más sustituyentes es igual o diferente y tiene de 1 a 10 átomos; y
X representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo -R5-NH, un grupo -NH-R5 (en donde R5 representa un grupo alquileno C1-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo alquenileno C2-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes), o un grupo amino secundario o terciario;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis. La invención proporciona además un compuesto representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
en donde
m representa un número entero de 0 a 3, y n representa un número entero de 0 a 2, a condición de que 1 ≤ m n ≤ 3; Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo aralquilo que tiene uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000007_0002
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X;
R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo, cada uno de los uno o más sustituyentes es igual o diferente y tiene de 1 a 10 átomos; y
X representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo -R5-NH, un grupo -NH-R5 (en donde R5 representa un grupo alquileno C1-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo alquenileno C2-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes), o un grupo amino secundario o terciario;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer de colon.
En el compuesto o la sal del mismo, R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En cualquier compuesto o sal del mismo descrito anteriormente,
R2 representa preferentemente un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
(en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X).
En este caso, R2 representa más preferentemente un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que contiene dos o más anillos de benceno y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.
En cualquier compuesto o sal del mismo descrito anteriormente, la configuración en el átomo de carbono asimétrico indicado por el símbolo es preferentemente la configuración R.
La divulgación también se refiere a un inhibidor de Pin1 que comprende cualquier compuesto descrito anteriormente o una sal del mismo.
El compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis se aplica preferentemente a una enfermedad inflamatoria intestinal, esteatohepatitis no alcohólica o fibrosis pulmonar, más preferentemente se aplica a una enfermedad inflamatoria intestinal.
La enfermedad inflamatoria intestinal del presente documento es, por ejemplo, la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
Efecto de la invención
El compuesto o la sal del mismo puede ser un compuesto que tenga una actividad inhibidora sobre la función de Pin1, o un precursor del mismo, o un compuesto que suprima la inflamación de un tejido.
Por lo tanto, el compuesto o la sal del mismo puede usarse para el desarrollo de un inhibidor de Pin1, o el desarrollo de un fármaco para una enfermedad inflamatoria o similar.
El inhibidor de Pin1 tiene una actividad inhibidora sobre la función de Pin1, o puede cambiarse a un compuesto que tiene dicha actividad.
La composición farmacéutica de la invención puede tratar o prevenir una enfermedad basándose en la inhibición de la función de Pin1 como mecanismo de acción.
El compuesto para su uso como tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis de la invención puede mejorar o prevenir los síntomas de una enfermedad inflamatoria tal como una enfermedad inflamatoria intestinal o una esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). El compuesto para su uso como tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis de la invención se refiere a un compuesto que contiene un enlace éster y que, por lo tanto, es fácilmente degradable. Por lo tanto, el compuesto puede degradarse fácilmente después de su administración oral o similar y puede actuar en el tracto digestivo, por lo que es menos probable que aumente su concentración en sangre.
El compuesto para su uso como tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer de colon de la invención puede tratar o prevenir el cáncer de colon mejorando la inflamación del tejido intestinal y suprimiendo el crecimiento del cáncer. El compuesto para su uso como tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer de colon de la invención se refiere a un compuesto que tiene un enlace éster y que, por lo tanto, es fácilmente degradable. Por lo tanto, el compuesto puede degradarse fácilmente después de su administración oral o similar y puede actuar en el tracto digestivo, por lo que es menos probable que aumente su concentración en sangre.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra un diagrama esquemático del locus de Pin1, un vector utilizado para la preparación de ratones con Pin1 inactivado, y el locus después de la recombinación homóloga.
La Fig. 2 muestra fotografías presentadas en lugar de un dibujo que muestran los resultados del estudio histológico del intestino grueso de ratones de tipo silvestre (TS) y ratones con Pin1 inactivado (inactivados). Se muestran micrografías de ratones de tipo silvestre y ratones inactivados a los que se administró control (agua) o DSS (dextranosulfato de sodio), micrografías que se tomaron después de la tinción con H y E (tinción con hematoxilina-eosina) (fila superior), tinción con PAS (fila central) o tinción con AB-PAS (fila inferior).
La Fig. 3 muestra una fotografía presentada en lugar de un dibujo que muestra un ejemplo de inmunotinción para la detección de la fosforilación de AMPK. "-" indica el grado de fosforilación de la AMPK en un caso en el que no se añadió ningún inhibidor de Pin1, y "C1", "H-30", "H-31", "H-32" y "H-33" indican los grados de fosforilación de la AMPK en los casos en los que se añadieron los inhibidores de Pin1 respectivos.
La Fig. 4 muestra un gráfico y fotografías presentadas en lugar de dibujos, que muestran los resultados de la medición del peso corporal y los resultados del estudio histológico de ratones en un experimento terapéutico usando animales modelo de colitis ulcerosa. La Fig. 4(A) muestra un gráfico que muestra el resultado de la medición del peso corporal de cada ratón en términos de relación (porcentaje) con el peso corporal antes del inicio de la administración. La Fig. 4(B) muestra fotografías que muestran el resultado de la tinción de una sección del intestino grueso de cada ratón. En las Fig. 4(A) y (B), "normal" indica un caso en el que se administró agua, y "DSS" indica los casos en los que se administró agua que contenía DSS, "ninguno" indica un caso en el que no se administró ningún compuesto, y "5-ASA", "H-31" y "H-179" indican los casos en los que se administraron los compuestos respectivos.
La Fig. 5 muestra gráficos presentados en lugar de dibujos, que muestran los resultados del estudio sobre las diferencias en el efecto dependiendo del método de administración. La Fig. 5(A) muestra un gráfico que muestra el cambio de peso corporal en ratones sometidos a administración oral. La Fig. 5(B) muestra un gráfico que muestra el cambio de peso corporal en ratones sometidos a administración intraperitoneal. En las Fig. 5(A) y (B), "normal" indica un caso en el que se administró agua, y "DSS" indica los casos en los que se administró agua que contenía DSS. "ninguno" indica un caso en el que no se administró ningún compuesto, y "H-31" indica un caso en el que se administró el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7.
La Fig. 6 muestra gráficos y fotografías presentadas en lugar de dibujos, que muestran los resultados de un experimento terapéutico realizado de nuevo usando animales modelo de colitis ulcerosa. La Fig. 6(A) muestra un gráfico que muestra resultados de la medición del peso corporal de los ratones. La Fig. 6(B) muestra un gráfico que muestra resultados de la medición de la longitud del colon de los ratones. La Fig. 6(C) muestra fotografías de los resultados de la tinción de una sección del intestino grueso de cada ratón. En las Fig. 6(A) y (B), "300" y "150" indican los casos en los que se administró "5-ASA" (ácido 5-aminosalicílico) a dosis de "300 mg/kg/día" y "150 mg/kg/día", respectivamente.
La Fig. 7 muestra fotografías presentadas en lugar de dibujos, que muestran los resultados de la medición del nivel de expresión de Pin1 en el tracto intestinal de cada ratón sometido a un experimento terapéutico. La Fig. 7(A) muestra los resultados de la detección de cambios en el nivel de expresión de la proteína Pin1 a lo largo del tiempo en un ratón al que se administró DSS, pero al que no se le administró ningún compuesto. La Fig. 7(B) muestra los resultados de la medición del nivel de expresión de la proteína Pin1 en el tracto intestinal después de 7 días de administración con cada condición de administración.
La Fig. 8 muestra gráficos que muestran los resultados de la medición del nivel de AST (GOT) en sangre y el nivel de ALT (GPT) en sangre en cada ratón en un experimento terapéutico de EHNA. La Fig. 8(A) muestra un gráfico que muestra resultados de la medición del nivel de AST (GOT) en sangre (UI/ml), en donde las barras muestran, de izquierda a derecha, resultados de la medición de los niveles de AST (GOT) en sangre en ratones de control, ratones EHNA alimentados con DDMC, y ratones EHNA alimentados con DDMC a los que se administró H-31 por vía intraperitoneal, respectivamente. La Fig. 8(B) muestra un gráfico que muestra resultados de la medición del nivel de ALT (GPT) en sangre (UI/ml), en donde las barras muestran, de izquierda a derecha, resultados de la medición de los niveles de ALT (GPT) en sangre en ratones de control, ratones EHNA y ratones EHNA a los que se administró H-31 por vía intraperitoneal, respectivamente.
La Fig. 9 muestra fotografías presentadas en lugar de dibujos, que muestran los resultados de la observación microscópica del grado de fibrosis, observación que se realizó después de la tinción con Azan de secciones de tejido hepático de ratones en un experimento terapéutico de EHNA. La Fig. 9(A) muestra una fotografía que muestra un resultado de la observación del tejido hepático de un ratón de control. La Fig. 9(B) muestra una fotografía que muestra el resultado de la observación del tejido hepático de un ratón EHNA alimentado con DDMC. La Fig. 9(C) muestra una fotografía que muestra un resultado de la observación del tejido hepático de un ratón EHNA alimentado con DDMC al que se le administró H-31 por vía intraperitoneal.
La Fig. 10 muestra un gráfico que muestra resultados de la medición de la distribución del área tumoral por cáncer de colon en cada individuo en un experimento terapéutico de cáncer de colon. El gráfico muestra, de izquierda a derecha, gráficos de caja que muestran las distribuciones del área tumoral en ratones modelo de cáncer de colon a los que no se les administró el compuesto de la presente invención (control) y ratones modelo de cáncer de colon a los que se les administró H-31.
Modo para realizar la invención
1. Compuesto o sal del mismo
1-1. Estructura del compuesto
En la Fórmula (I), m representa un número entero de 0 a 3, y n representa un número entero de 0 a 2, a condición de que m y n sean números enteros que satisfagan la siguiente relación: 1 ≤ m n ≤ 3. Es decir, en la Fórmula (I), la combinación (m, n) incluye los ocho tipos de combinaciones siguientes: (0,1), (0,2), (1,0), (1,1), (1,2), (2,0), (2,1) y (3,0). En la Fórmula (F), m representa un número entero de 1 a 3, de modo que la combinación (m, n) se selecciona de (1,0), (1,1), (1,2), (2,0), (2,1) y (3,0).
El compuesto se compone de un resto naftílico y un resto similar a una cadena unido a él. El compuesto puede tener estructuras en las que el resto similar a una cadena está unido a una porción arbitraria en el grupo naftilo. Las estructuras pueden clasificarse en estructuras en las que el resto similar a una cadena está unido a la posición 1 del grupo naftilo, y estructuras en las que el resto similar a una cadena está unido a la posición 2 del grupo naftilo. En los casos en los que el resto similar a una cadena está unido a la posición 2 del grupo naftilo, el compuesto puede tener los ocho tipos de estructuras químicas representadas por las siguientes fórmulas (III) a (X) basadas en los ocho tipos de combinaciones de (m, n).
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0002
La Fórmula (III) representa la fórmula para el caso en el que m = 0 y n = 1 en la Fórmula (I).
La Fórmula (IV) representa la fórmula para el caso en el que m = 0 y n = 2 en la Fórmula (I).
La Fórmula (V) representa la fórmula para el caso en el que m = 1 y n = 0 en la Fórmula (I).
La Fórmula (VI) representa la fórmula para el caso en el que m = 1 y n = 1 en la Fórmula (I).
La Fórmula (VII) representa la fórmula para el caso en el que m = 1 y n = 2 en la Fórmula (I).
La Fórmula (VIII) representa la fórmula para el caso en el que m = 2 y n = 0 en la Fórmula (I).
La Fórmula (IX) representa la fórmula para el caso en el que m = 2 y n = 1 en la Fórmula (I).
La Fórmula (X) representa la fórmula para el caso en el que m = 3 y n = 0 en la Fórmula (I).
En los casos en los que el resto similar a una cadena está unido a la posición 1 del grupo naftilo, el compuesto puede tener de forma similar los ocho tipos de estructuras químicas representadas por las siguientes fórmulas (XII) a (XIX) basadas en los ocho tipos de combinaciones de (m, n).
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
En la Fórmula (I), Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.
El compuesto tiene una actividad inhibidora sobre la función de Pin 1 en los casos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y constituye un grupo carboxilo. Por lo tanto, R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno.
Sin embargo, en los casos en los que R1 representa un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto representado por la Fórmula (I) tiene un enlace éster formado en el resto R1, para que pueda formarse un grupo carboxilo como resultado de la hidrólisis. Por lo tanto, incluso en los casos en los que R1 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto puede usarse como profármaco.
En la Fórmula (I), R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo aralquilo que tiene uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000012_0002
(en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X).
En el compuesto, se cree que el resto naftilo, el resto carboxilo y el resto R2 están implicados en la actividad inhibidora de la función de Pin1. El resto R2 puede tener una amplia diversidad de estructuras químicas que contienen un anillo aromático o un heterociclo.
En el compuesto, R2 está unido a través de un enlace éster. Por lo tanto, en el cuerpo o similares, R2 puede eliminarse por hidrólisis del enlace éster, haciendo que el compuesto se transforme en un compuesto sin actividad inhibidora sobre la función de Pin1.
En la Fórmula (II), el Anillo A y el Anillo B son grupos unidos entre sí a través de R4. En este caso, R4 puede ser un enlace simple. Es decir, en el grupo representado por la Fórmula (II), el anillo A y el Anillo B pueden estar directamente unidos entre sí como se muestra en la siguiente Fórmula (XXI).
Figure imgf000013_0001
R4 también puede ser un grupo oxi divalente. En este caso, el grupo representado por la Fórmula (II) puede representarse por la siguiente Fórmula (XXII).
Figure imgf000013_0002
En los casos en los que R2 es un grupo representado por la Fórmula (II), está unido a X mediante la unión del Anillo A, el Anillo B o el resto R4 a X.
Se muestran tres estructuras del compuesto en los casos en los que R2 es un grupo representado por la Fórmula (II) mediante las siguientes Fórmulas (XXIII) a (XXV).
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
En la Fórmula (I), R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo, cada uno de los uno o más sustituyentes es igual o diferente y tiene de 1 a 10 átomos. R3 puede estar dispuesto en cualquiera de las posiciones 1 a 8 del grupo naftilo, aunque R3 no puede disponerse en la posición en la que el resto similar a una cadena del compuesto está unido al grupo naftilo. No es necesario que R3 esté dispuesto en el grupo naftilo, y el grupo naftilo puede ser uno que no tenga ningún sustituyente aparte del resto similar a una cadena. En los casos en los que R3 está dispuesto sobre el grupo naftilo, puede disponerse como 1 a 7 sustituyentes. Estos sustituyentes pueden ser diferentes entre sí, o todos o parte de los sustituyentes pueden ser los mismos sustituyentes.
En la Fórmula (I), X representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo -R5-NH, un grupo -NH-R5 (en donde R5 representa un grupo alquileno C1-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo alquenileno C2-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes), o un grupo amino secundario o terciario.
X también puede ser un enlace simple. En este caso, la Fórmula (I) puede representarse mediante la siguiente Fórmula (XXVI).
Figure imgf000015_0001
Puesto que el compuesto tiene un átomo de carbono asimétrico en la posición indicada con "*", el compuesto tiene isómeros ópticos. En el compuesto, la configuración en el átomo de carbono asimétrico indicada por el símbolo "*" puede ser la configuración R o la configuración S, o la configuración racémica o una configuración en la que una de éstas muestre mayor abundancia. Desde el punto de vista de la simplicidad de la síntesis y similares, la configuración es preferentemente la configuración R.
En la presente invención, la configuración R y la configuración S se representan de acuerdo con la regla de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog.
En la presente invención, los ejemplos del "grupo hidrocarbonado" como se usa para R1 en la Fórmula (I) y similares incluyen, pero sin limitación, grupos hidrocarbonados alifáticos, grupos hidrocarbonados saturados monocíclicos y grupos hidrocarbonados aromáticos. El grupo hidrocarbonado tiene preferentemente de 1 a 16 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo hidrocarbonado incluyen, pero sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo.
Los ejemplos del "alquilo" incluyen grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, ferc-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos del "alquenilo" incluyen grupos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo e isobutenilo. Los ejemplos del "alquinilo" incluyen etinilo, propargilo y 1 -propinilo. Los ejemplos del "cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos del "arilo" incluyen fenilo, indenilo, naftilo, fluorenilo, antrilo, bifenilenilo, fenantrenilo, as-indacenilo, s-indacenilo, acenaftilenilo, fenalenilo, fluorantenilo, pirenilo, naftacenilo y hexacenilo. Los ejemplos del "aralquilo" incluyen bencilo, estirilo y fenetilo.
En la presente invención, los ejemplos del "grupo heterocíclico" como se usa para R1 y R2 en la Fórmula (I), el Anillo A y el Anillo B en la Fórmula (II) y similares incluyen, pero sin limitación, grupos heterocíclicos monocíclicos de a pentacíclicos de 5 a 14 miembros que contienen cada uno, además de uno o más átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos que son uno o dos tipos de átomos seleccionados cada uno de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico incluyen, pero sin limitación, grupos cíclicos de cinco miembros que contienen cada uno, además de uno o más átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, tal como 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo y 1H- o 2H-tetrazolilo. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico también incluyen, pero sin limitación, grupos cíclicos de seis miembros que contienen cada uno, además de uno o más átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, tales como 2-, 3- o 4-piridilo, N-óxido-2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, N-óxido-2-, 4- o 5-pirimidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidino, 2-, 3-, o 4-piperidilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, piperazinilo, triazinilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, N-óxido-3-, y 4-piridazinilo. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico también incluyen, pero sin limitación, grupos de anillos condensados de bicíclicos a tetracíclicos que contienen cada uno, además de uno o más átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, tal como indolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, xantenilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1,8-naftiridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenazinilo, cromanilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y 7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo.
En la presente invención, el "grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes" como se usa para R1 en la Fórmula (I) puede ser un grupo amino primario, grupo amino secundario o grupo amino terciario. El grupo amino secundario puede ser un grupo amino que tenga un sustituyente. Los ejemplos del grupo amino secundario incluyen, pero sin limitación, alquilamino, arilamino y alcoxicarbonilamino. El grupo amino terciario puede ser un grupo amino con dos sustituyentes que sean iguales o diferentes. Los ejemplos del grupo amino terciario incluyen, pero sin limitación, dialquilamino y diarilamino.
En la presente invención, los ejemplos de "arilo" como se usa para R2 en la Fórmula (I), el Anillo A y el Anillo B en la Fórmula (II) y similares incluyen, pero sin limitación, fenilo, indenilo, naftilo, fluorenilo, antrilo, bifenilenilo, fenantrenilo, as-indacenilo, s-indacenilo, acenaftilenilo, fenalenilo, fluorantenilo, pirenilo, naftacenilo y hexacenilo.
Los ejemplos del "arilo policíclico" como se usa para R2 en la Fórmula (I) y similares incluyen los grupos arilo descritos anteriormente, excluido el fenilo. En la presente invención, se usa preferentemente un grupo arilo bicíclico a tetracíclico como "arilo policíclico".
En la presente invención, el "ariloxi" como se usa para R2 en la Fórmula (I) y similares es un grupo en el que -O- está unido al grupo arilo descrito anteriormente. Los ejemplos de "ariloxi" incluyen, pero sin limitación, feniloxi y naftiloxi.
En la presente invención, el "aralquilo" como se usa para R2 en la Fórmula (I) y similares es un grupo en el que un grupo alquilo está unido al grupo arilo descrito anteriormente. Los ejemplos del "aralquilo" incluyen, pero sin limitación, fenilmetilo y 2-feniletilo.
En la presente invención, los ejemplos del "alquileno" como se usa para R4 , R5 , X y similares incluyen, pero sin limitación, grupos alquileno lineales o ramificados tales como metileno, etileno, etilideno, propileno, trimetileno, isopropilideno, pentametileno y hexametileno.
Entre estos, los ejemplos del alquileno C1-3 incluyen, pero sin limitación, metileno, etilideno, propileno, trimetileno e isopropilideno.
En la presente invención, los ejemplos del "alquenileno" como se usa para R4 , R5 , X y similares incluyen, pero sin limitación, grupos alquenileno lineales o ramificados C2-6 que tienen cada uno de 1 a 3 dobles enlaces, tales como vinileno, 1-propenileno, 1-metil-1-propenileno, 2-metil-1-propenileno, 2-butenileno, 2-pentenileno, 1,3-butadienileno, 3-dimetil-1-propenileno y 1,4-hexadienileno.
Entre estos, los ejemplos del alquenileno C2-3 incluyen, pero sin limitación, vinileno, 1-propenileno y 2-propenileno.
En la presente invención, con respecto al "grupo amino secundario o terciario" como se usa para X y similares, puede usarse -NH como grupo amino secundario y puede usarse -NR6- como grupo amino terciario. En este caso, R6, representa un sustituyente.
El "sustituyente" como se usa en la presente invención es un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo), grupo cicloalquilo (por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), grupo alquinilo (por ejemplo, un grupo alquinilo C2-6 tal como etinilo, 1 -propinilo o propargilo), grupo alquenilo (por ejemplo, un grupo alquenilo C2-6 tal como vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo o isobutenilo), grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo aralquilo C7-11 tal como bencilo, a-metilbencilo o fenetilo), grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo C6-10 tal como fenilo o naftilo, preferentemente fenilo), grupo alcoxi (por ejemplo, un grupo alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi), grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-10 tal como fenoxi), grupo alcanαlo (por ejemplo, formilo o un grupo alquilo-carbonilo C1-6 tal como acetilo, propionilo, butirilo o isobutirilo), grupo arilcarbonilo (por ejemplo, un grupo arilcarbonilo C6-10 tal como benzoílo o el naftαlo), grupo alcanoiloxi (por ejemplo, formiloxi o un grupo alquilcarboniloxi C1-6 tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi o isobutiriloxi), grupo arilcarboniloxi (por ejemplo, un grupo arilcarboniloxi C6-10 tal como benzαloxi o naftαloxi), grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, un grupo aralquiloxicarbonilo C7-11 tal como benciloxicarbonilo), grupo carbamαlo, grupo halógenoalquilo (por ejemplo, un grupo mono-, di-, o tri-halogeno-C1-4 alquilo tal como clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), grupo oxo, grupo amidino, grupo imino, grupo amino, grupo alquilamino (por ejemplo, un grupo mono-alquilamino C1-4 tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino o butilamino), grupo dialquilamino (por ejemplo, un grupo di-alquilamino C1-4 tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino o metiletilamino), grupo alcoxicarbonilamino (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilamino C1-6 tal como metoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, o terc-butoxicarbonilamino), grupo amino cíclico (un grupo amino cíclico de tres a seis miembros que puede contener, además de uno o más átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinilo o N-etilpiperazinilo), grupo alquilenodioxi (por ejemplo, un grupo alquilenodioxi C1-3 tal como metilenodioxi o etilenodioxi), grupo hidroxi, grupo ciano, grupo mercapto, grupo sulfo, grupo sulfino, grupo fosfono, grupo sulfamoílo, grupo monoalquilsulfamoílo (por ejemplo, un grupo mono-alquilsulfamαlo C1-6 tal como N-metilsulfamαlo, N-etilsulfamαlo, N-propilsulfamαlo, N-isopropilsulfamoílo o N-butilsulfamαlo), grupo dialquilsulfamoílo (por ejemplo, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 tal como N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamαlo, N,N-dipropilsulfamoílo o N,N-dibutilsulfamoílo), grupo alquiltio (por ejemplo, un grupo alquiltio C1-6 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio o ferc-butiltio), grupo ariltio (por ejemplo, un grupo ariltio C6-10 tal como feniltio o naftiltio), grupo alquilsulfinilo (por ejemplo, un grupo alquilsulfinilo C1-6 tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo o butilsulfinilo), grupo alquilsulfonilo (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo o butilsulfonilo), o grupo arilsulfonilo (por ejemplo, un grupo arilsulfonilo C6-10 tal como fenilsulfonilo o naftilsulfonilo).
En la presente invención, el "sustituyente que tiene de 1 a 10 átomos" como se usa para R3 es un sustituyente que tiene de 1 a 10 átomos entre los sustituyentes descritos anteriormente, y los ejemplos del sustituyente incluyen, pero sin limitación, átomos de halógeno, metilo, etilo, vinilo, metoxi, etoxi, acetilo, carboxilo, metoxicarbonilo, clorometilo, amino, metilamino, hidroxi, sulfo y metiltio.
En la presente invención, la expresión "que tiene opcionalmente un sustituyente" significa que el sustituyente descrito anteriormente está incluido o no incluido. En los casos en los que el sustituyente está incluido, pueden estar incluidos dos o más sustituyentes, que pueden ser sustituyentes iguales o diferentes. En la presente invención, en los casos en los que el compuesto "tiene opcionalmente uno o más sustituyentes", el número del uno o más sustituyentes es preferentemente de 0 a 3.
El compuesto tiene "un ... grupo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes" como R1, R2 o X, y R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo. En los casos en los que estos "sustituyentes" están incluidos, R1 o X tiene preferentemente un "sustituyente".
El compuesto más preferentemente no contiene ninguno de estos "sustituyentes".
1-2. Sal del compuesto
La sal del compuesto puede ser, por ejemplo, una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, o una sal con un aminoácido ácido o básico. En los casos en los que el compuesto representado por la Fórmula (I) tiene un grupo funcional ácido, el compuesto puede prepararse en forma de sal con una base inorgánica, una base orgánica o un aminoácido básico. En los casos en los que el compuesto representado por la Fórmula (I) tiene un grupo funcional básico, el compuesto puede prepararse en una sal con un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido ácido.
Los ejemplos de la sal con una base inorgánica incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, sales de potasio y sales de amonio. Los ejemplos de la sal con una base orgánica incluyen, pero sin limitación, sales con trimetilamina, etanolamina, ciclohexilamina o similares. Los ejemplos de la sal con un ácido inorgánico incluyen, pero sin limitación, sales con ácido clorhídrico, ácido fosfórico o similares. Los ejemplos de la sal con un ácido orgánico incluyen, pero sin limitación, sales con ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico o similares. Los ejemplos de la sal con un aminoácido ácido incluyen, pero sin limitación, sales con ácido aspártico, ácido glutámico o similares. Los ejemplos de la sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina o lisina.
1-3. Método de producción del compuesto
El compuesto puede sintetizarse, por ejemplo, mediante el esquema representado por la siguiente fórmula de reacción usando como material un derivado de un aminoácido que contiene un grupo naftilo, aunque el esquema no se limita a ello.
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En el esquema anterior, la reacción (1) es una reacción que usa como material un derivado de aminoácido que contiene un grupo naftilo, en donde el grupo amino se sustituye por un grupo hidroxilo mediante una reacción de sustitución. La reacción (2) es una reacción en la que un alcohol que tiene R1 se hace reaccionar con el ácido carboxílico de un derivado de ácido hidroxicarboxílico para permitir la condensación por deshidratación, para unir R1 al derivado de ácido hidroxicarboxílico a través de un enlace éster. La reacción (3) es una reacción en la que un ácido carboxílico que tiene R2 y X se hace reaccionar con el grupo hidroxilo generado por la reacción (1) para permitir la condensación por deshidratación, para unir X y R2 a través de un enlace éster.
En el esquema anterior, en los casos en los que se ha de sintetizar un compuesto que tiene H como R1, el compuesto que tiene H como R1 puede obtenerse eliminando R1 por hidrólisis o similar después de realizar las reacciones (1) a (3). Como alternativa, el compuesto que tiene H como R1 puede obtenerse sometiendo directamente el derivado de ácido hidroxicarboxílico a condensación por deshidratación con el ácido carboxílico que tiene R2 y X sin realizar la reacción (2).
2. Inhibidor de Pin1
Pin1 es una peptidil-prolil cis-trans isomerasa (PPIasa), que cataliza un cambio conformacional en el cis/trans de prolina en una proteína. Pin1 es una enzima que actúa específicamente sobre la prolina situada junto a la serina o la treonina fosforiladas, para cambiar la conformación de la prolina.
El inhibidor de Pin1 es un compuesto que inhibe la función de Pin1. El inhibidor de Pin1 puede ser un compuesto representado por la Fórmula (I) descrita anteriormente en 1, o una sal del mismo.
En la presente invención, "inhibición de la función de Pin1" significa inhibición de la actividad isomerasa de Pin1, y/o inhibición de una actividad de Pin1 con la que Pin1 se une o interactúa con otra proteína tal como IRS-1.
El inhibidor de Pin1 tiene una actividad inhibidora sobre la función de Pin1 en los casos en los que R1 en la Fórmula (I) es un átomo de hidrógeno y constituye un grupo carboxilo. Por lo tanto, R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno.
Sin embargo, en los casos en los que R1 representa un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto representado por la Fórmula (I) tiene un enlace éster formado en el resto R1, para que pueda formarse un grupo carboxilo como resultado de la hidrólisis. Por lo tanto, incluso en los casos en los que R1 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto puede usarse como profármaco de un inhibidor de Pin1.
En el inhibidor Pin1, se cree que el resto naftilo, el resto carboxilo y el resto R2 están especialmente implicados en la actividad inhibidora de la función de Pin1. El resto R2 puede tener una amplia diversidad de estructuras químicas que contienen un anillo aromático o un heterociclo.
Sin embargo, puesto que puede producirse una mayor actividad inhibidora sobre la función de Pin1 en los casos en los que el resto R2 tiene dos o más anillos o un anillo condensado, R2 es preferentemente un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II).
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(En la fórmula, el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X).
Los ejemplos específicos del grupo representado por la Fórmula (II) incluyen, pero sin limitación, los siguientes grupos.
Figure imgf000019_0002
En el inhibidor Pin1, R2 representa más preferentemente un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que contiene dos o más anillos de benceno y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.
En este caso, el inhibidor de Pin1 produce una actividad inhibidora más fuerte sobre la función de Pin1.
R2 representa más preferentemente un grupo arilo policíclico, un grupo heterocíclico que contiene dos o más anillos de benceno o un grupo ariloxi policíclico.
En este caso, el "grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes" es como se ha descrito anteriormente en 1., y los ejemplos específicos del grupo incluyen, pero sin limitación, los siguientes grupos.
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Los ejemplos específicos del "grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes" incluyen, pero sin limitación, los siguientes grupos.
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Los ejemplos específicos del "grupo heterocíclico que contiene dos o más anillos de benceno y tiene opcionalmente uno o más sustituyentes" incluyen, pero sin limitación, los siguientes grupos.
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La actividad inhibidora del inhibidor de Pin1 sobre la función de Pin1 puede medirse, por ejemplo, usando como índice la fosforilación de la AMPK (proteína cinasa activada por AMP) (véase Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol. 290, N.° 40, págs. 24255-24266), aunque el método de medición no se limita a ello. Como alternativa, la actividad inhibidora del inhibidor de Pin1 sobre la función de Pin1 puede medirse detectando la actividad isomerasa de Pin1 usando un péptido como sustrato, basándose en un cambio en la absorbancia (véase Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol. 24, págs. 5911-5920). Como alternativa, la actividad inhibidora del inhibidor de Pin1 sobre la función de Pin1 puede medirse detectando la unión a Pin1, unión que compite con la de un péptido sustrato (véase Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol. 21, N.° 5, págs. 457-466, métodos en línea).
3. Composición farmacéutica
La composición farmacéutica de la presente invención es una composición que contiene un compuesto representado por la Fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La estructura del compuesto representado por la Fórmula (F) es como se ha descrito anteriormente en 1-1. En los casos en los que el compuesto tiene un grupo funcional ácido en el mismo, los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, sales de potasio y sales de amonio. En los casos en los que el compuesto tiene un grupo funcional básico en el mismo, los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero sin limitación, sales con ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico o similares.
La composición farmacéutica de la presente invención puede obtenerse mezclando el compuesto representado por la Fórmula (I') o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la composición farmacéutica incluyen, pero sin limitación, comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, soluciones, soluciones para inyección, supositorios, parches, colirios e inhalantes.
Como vehículo farmacéuticamente aceptable para la composición farmacéutica de la presente invención, pueden usarse diversas sustancias de vehículo inorgánicas u orgánicas. En los casos en los que la composición farmacéutica se prepara en forma de una formulación sólida, tal como un comprimido o un gránulo, puede usarse un excipiente, lubricante, aglutinante, disgregante y/o similares. En los casos en los que la composición farmacéutica se prepara como una formulación líquida, tal como una solución o una solución inyectable, puede usarse un disolvente, solubilizante, agente de suspensión, tampón y/o similares.
Además, si es necesario, pueden usarse aditivos tales como antioxidantes, antisépticos y colorantes.
Aunque sus ejemplos no se limitan, los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, D-manitol y almidón. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio y talco. Los ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina y gelatina. Los ejemplos del disgregante incluyen carboximetilcelulosa.
Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada, alcohol y propilenglicol. Los ejemplos del solubilizante incluyen polietilenglicol y etanol. Los ejemplos del agente de suspensión incluyen esteariltrietanolamina y lauril sulfato de sodio. Los ejemplos del tampón incluyen sales de ácido fosfórico y sales de ácido acético.
La composición farmacéutica de la presente invención puede tratar o prevenir diversas enfermedades basándose en la inhibición de la función de Pin1 como mecanismo de acción.
El compuesto representado por la Fórmula (I') utilizado para la composición farmacéutica de la presente invención tiene una actividad inhibidora sobre la función de Pin1 en los casos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y constituye un grupo carboxilo. Por lo tanto, R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno.
Sin embargo, en los casos en los que R1 representa un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto representado por la Fórmula (F) tiene un enlace éster formado en el resto R1, para que pueda formarse un grupo carboxilo como resultado de la hidrólisis. Por lo tanto, incluso en los casos en los que R1 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto puede usarse como profármaco.
4. Agente terapéutico/profiláctico para la enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis
El agente terapéutico o el agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis contiene un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como componente eficaz.
La estructura del compuesto representado por la Fórmula (I) es como se ha descrito anteriormente en 1-1. La sal farmacéuticamente aceptable del mismo es como se ha descrito anteriormente en 3.
En la presente invención, la enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis es una enfermedad que provoca fibrosis debido a la inflamación continua de un tejido, e incluye las enfermedades inflamatorias intestinales, la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis pulmonar.
En la presente invención, "enfermedades inflamatorias intestinales" es una expresión general para las enfermedades que provocan inflamación crónica o úlceras en la mucosa del intestino grueso o del intestino delgado. Los ejemplos representativos de enfermedades inflamatorias intestinales incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa es una enfermedad en la que se forman úlceras debido a una inflamación crónica del intestino grueso, y la enfermedad de Crohn es una enfermedad en la que se producen lesiones inflamatorias tales como úlceras e hinchazón en cualesquier sitios del tracto digestivo. En caso de estenosis debida a la fibrosis del tracto intestinal provocada por una enfermedad inflamatoria intestinal, es necesaria una intervención quirúrgica.
En la presente invención, "esteatohepatitis no alcohólica" significa una enfermedad también denominada EHNA (Esteatohepatitis no alcohólica), que es un caso grave de hígado graso no alcohólico, en la que se encuentran depósitos de grasa similares a los de la hepatitis alcohólica, incluso sin antecedentes de consumo de alcohol suficiente para provocar trastornos hepáticos. Se sabe que la esteatohepatitis no alcohólica provoca cirrosis hepática, en la que se produce la muerte de los hepatocitos seguida de la sustitución por tejido fibroso.
En la presente invención, la "fibrosis pulmonar es una enfermedad en la que se produce una inflamación crónica del tejido pulmonar, que provoca fibrosis y endurecimiento del tejido inflamatorio, por el que se impide la inflación y la expansión/contracción del pulmón.
El agente terapéutico o el agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria intestinal puede mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en 3., para prepararse en diversas formulaciones.
En los casos de uso como agente terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria intestinal, desde el punto de vista de permitir que el agente actúe en el intestino directamente, el agente se prepara preferentemente en forma de un comprimido, gránulo, cápsula, polvo, solución o supositorio, aunque la formulación del agente no se limita a ello.
En los casos de uso como agente terapéutico o profiláctico de la esteatohepatitis no alcohólica, el agente puede administrarse por vía oral en forma de un comprimido, gránulo, cápsula, polvo, solución o similares, aunque la formulación del agente no se limita a ello. Desde el punto de vista de permitir que el agente actúe en el hígado directamente para reducir los efectos secundarios, el agente puede prepararse en forma de una solución inyectable, y puede administrarse directamente en el hígado a través de un tubo o similar.
En los casos de uso como agente terapéutico o profiláctico de la fibrosis pulmonar, desde el punto de vista de permitir que el agente actúe directamente sobre el pulmón, el agente se prepara preferentemente en forma de un inhalante o similar, aunque la formulación del agente no se limita a ello.
Puesto que el agente terapéutico o el agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis contiene un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como componente eficaz, el agente puede mejorar o prevenir los síntomas de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como una enfermedad inflamatoria intestinal o una esteatohepatitis no alcohólica, como se demuestra en los Ejemplos 4 a 8 que se mencionan más adelante. Se cree que un efecto farmacológico de este tipo se basa en un mecanismo de acción en el que el compuesto representado por la Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la función de Pin1. Puesto que Pin1 participa en diversos tipos de señalización en la célula, también se producen efectos secundarios. Sin embargo, R2 en el compuesto representado por la Fórmula (I) está unido a través de un enlace éster, y el enlace éster se degrada fácilmente después de la administración oral y la actuación del compuesto en el tracto digestivo, por lo que es menos probable que aumente el nivel en sangre del compuesto. Mediante la eliminación de R2 , desaparece la actividad inhibidora sobre la función de Pin1, para reducir los efectos secundarios. En particular, en los casos en los que el compuesto se usa como agente terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria intestinal, el compuesto puede usarse eficazmente por vía oral suprimiendo al mismo tiempo los efectos secundarios.
El compuesto representado por la Fórmula (I) incluido como componente eficaz en el agente terapéutico o el agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis tiene una actividad inhibidora sobre la función de Pin1 en los casos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y constituye un grupo carboxilo. Por lo tanto, R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Sin embargo, en los casos en los que R1 representa un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto representado por la Fórmula (I) tiene un enlace éster formado en el resto R1, para que pueda formarse un grupo carboxilo como resultado de la hidrólisis. Por lo tanto, incluso en los casos en los que R1 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto puede ser un profármaco que ha de usarse para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis.
El compuesto representado por la Fórmula (I) incluido como componente eficaz en el agente terapéutico o el agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis puede tener una amplia diversidad de estructuras químicas, especialmente en el resto R2. Por lo tanto, la estructura química del agente terapéutico o del agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis puede modificarse de manera que el agente pueda tener una absorbabilidad adecuada, características de distribución, degradabilidad, propiedades de excreción y similares.
El agente terapéutico o el agente profiláctico puede administrarse para una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis, como agente terapéutico o agente profiláctico, no sólo a los pacientes diagnosticados con una enfermedad inflamatoria tal como una enfermedad inflamatoria intestinal, esteatohepatitis no alcohólica o fibrosis pulmonar, sino también a pacientes con sospecha de enfermedad inflamatoria y a pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad inflamatoria.
El agente terapéutico o el agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis puede administrarse preferentemente de 0,01 a 100 mg, más preferentemente de 0,1 a 10 mg, en términos de componente eficaz por día y por kg de peso corporal del paciente.
5. Agente terapéutico o agente profiláctico para el cáncer de colon
El agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon contiene un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como componente eficaz.
La estructura del compuesto representado por la Fórmula (I) es como se ha descrito anteriormente en 1-1. La sal farmacéuticamente aceptable del mismo es como se ha descrito anteriormente en 3.
El agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon puede mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en 3., para prepararse en diversas formulaciones. Desde el punto de vista de permitir que el agente actúe en el intestino directamente, el agente se prepara preferentemente en forma de un comprimido, gránulo, cápsula, polvo, solución o supositorio.
El agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon puede tratar o prevenir el cáncer de colon mejorando la inflamación del tejido intestinal. Se sabe que la inflamación del tejido intestinal durante un período prolongado con frecuencia conduce al desarrollo de cáncer de colon. Por lo tanto, el agente es especialmente útil como agente profiláctico.
El agente también es útil como agente terapéutico para el cáncer de colon, puesto que es eficaz para mejorar la inflamación del tejido intestinal, y además, como se demuestra en el Ejemplo 9 mencionado más adelante, es eficaz para suprimir el crecimiento del cáncer.
El agente profiláctico para el cáncer de colon puede administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar cáncer de colon. En este caso, los ejemplos de los pacientes en riesgo de desarrollar cáncer de colon incluyen, pero sin limitación, pacientes con poliposis coli familiar, síndrome de Lynch, poliposis coli asociada a MUTYH, síndrome de Peutz-Jeghers, poliposis juvenil, enfermedad de Cowden, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome de Cronkhite-Canadá.
El agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon puede administrarse preferentemente de 0,01 a 100 mg, más preferentemente de 0,1 a 10 mg, en términos de componente eficaz por día y por kg de peso corporal del paciente.
El agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon contiene un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como componente eficaz, y uno de sus mecanismos de acción se basa en la inhibición de la función de Pin1. En este caso, puesto que Pin1 participa en diversos tipos de señalización en la célula, se cree que el agente profiláctico o el agente terapéutico que contiene un inhibidor de Pin1 tiene efectos secundarios. Sin embargo, R2 en el compuesto representado por la Fórmula (I) está unido a través de un enlace éster, y el enlace éster se degrada fácilmente después de la administración oral y la actuación del compuesto en el tracto digestivo, por lo que es menos probable que aumente el nivel en sangre del compuesto. Mediante la eliminación de R2 , desaparece la actividad inhibidora sobre la función de Pin1, para reducir los efectos secundarios en tejidos distintos del tubo digestivo.
El compuesto representado por la Fórmula (I) incluido como componente eficaz en el agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon tiene una actividad inhibidora sobre la función de Pin1 en los casos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y constituye un grupo carboxilo. Por lo tanto, R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Sin embargo, en los casos en los que R1 representa un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto representado por la Fórmula (I) tiene un enlace éster formado en el resto R1, para que pueda formarse un grupo carboxilo como resultado de la hidrólisis. Por lo tanto, incluso en los casos en los que R1 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, el compuesto puede ser un profármaco que ha de usarse para el tratamiento o la prevención del cáncer de colon.
El compuesto representado por la Fórmula (I) incluido como componente eficaz en el agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon puede tener una amplia diversidad de estructuras químicas, especialmente en el resto R2. Por lo tanto, la estructura química del agente terapéutico o del agente profiláctico para el cáncer de colon puede modificarse de manera que el agente pueda tener una absorbabilidad adecuada, características de distribución, degradabilidad, propiedades de excreción y similares.
6. Agente terapéutico/agente profiláctico para enfermedades inflamatorias o cáncer de colon que contiene un inhibidor de Pin1 como componente eficaz
En el presente documento se describe un agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad inflamatoria o un cáncer de colon que contiene un inhibidor específico de Pin1.
En este caso, como inhibidor específico de Pin1, un compuesto orgánico que actúa específicamente sobre Pin1, puede usarse un anticuerpo o un aptámero que se una específicamente a Pin1, o un ARNip que suprima la expresión de Pin1.
Como compuesto orgánico que actúa específicamente sobre Pin1, no sólo el compuesto representado por la Fórmula (I), pero también pueden usarse los compuestos descritos en los Documentos de patente 1 a 4 y en los Documentos no de patente 3 a 6.
El anticuerpo que se une específicamente a Pin1 puede obtenerse, por ejemplo, mediante un método habitual para la preparación de un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal. En un método típico de preparación de un anticuerpo monoclonal, se prepara un antígeno y se mezcla con un adyuvante, seguido de una pluralidad de veces de inoculación de la mezcla resultante a un animal tal como un ratón, rata o conejo y, después, recogida del bazo o los ganglios linfáticos del animal. Los linfocitos se recogen del bazo o de los ganglios linfáticos, y los linfocitos recogidos se fusionan con células de mieloma para obtener hibridomas. Estos hibridomas se seleccionan para obtener un hibridoma que produce un anticuerpo con la especificidad de interés, y la línea de hibridoma seleccionada se clona. Purificando el sobrenadante de cultivo del hibridoma clonado, puede obtenerse el anticuerpo monoclonal de interés.
El aptámero que se une específicamente a Pin1 puede obtenerse, por ejemplo, cribando mediante el método SELEX (Systematic Evolution of Ligands by Exponential enrichment). En el método SELEX, se proporciona una biblioteca de ácidos nucleicos que contiene regiones de secuencias aleatorias insertadas entre secuencias de unión a cebadores. Cada ácido nucleico incluido en la biblioteca forma una estructura tridimensional, y puede ser un ácido nucleico con capacidad de unión a una sustancia particular. Sometiendo una solución de esta biblioteca inicial a cromatografía usando una columna a la que se inmoviliza una sustancia diana, puede obtenerse una fracción con capacidad de unión a la sustancia diana. La fracción obtenida se amplifica mediante PCR y después se somete de nuevo a la cromatografía. Al repetir este proceso, un aptámero puede obtenerse en forma de un ácido nucleico que se une fuertemente a la sustancia diana.
Puede obtenerse un ARNip (ARN de interferencia pequeño) que suprima la expresión de Pin1 sintetizando un ARN de doble cadena de 20 a 30 bases basándose en la secuencia génica de Pin1. La porción 3' de cada cadena de ARN tiene preferentemente una estructura de dos bases salientes. El ARNip se incorpora en un complejo proteínico denominado RISC (complejo de silenciamiento inducido por ARN, por sus siglas en inglés). El RISC usa el ARNip como guía para encontrar la diana y se une al ARN diana para degradar el ARN diana. Esto se denomina ARNi (ARN de interferencia) y permite suprimir la expresión del gen de interés. El ARNip puede introducirse en la célula usando un sistema de suministro de fármacos o puede expresarse en la célula usando un vector.
La secuencia génica de Pin1 para diseñar el ARNip que suprime la expresión de Pin1 se muestra en el LISTADO DE SECUENCIAS descrita más adelante.
La presente invención se describe a continuación en detalle a modo de Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a ello.
[Ejemplo 1]
(Colitis ulcerosa inducida por DSS usando ratones con Pin1 inactivado)
Se prepararon ratones con Pin1 inactivado (ratones con Pin1 inactivado) usando el sistema Cre-loxP. Se intercaló una secuencia que contenía el exón 2 del gen Pin1 entre secuencias loxP, y la secuencia resultante y el gen Neo se intercalaron entre secuencias 5'- y 3'- del gen Pin1. El gen de la subunidad A de la toxina diftérica (DTA) se unió al extremo 3' de la secuencia resultante para preparar un vector diana (Fig. 1). El vector diana se introdujo en células ES (células TT2) mediante electroporación, y se realizó un cribado de clones positivos mediante PCR y transferencia Southern. Se prepararon ratones quiméricos usando un clon positivo y los ratones quiméricos se cruzaron con ratones C57BL/6J, para obtener ratones Pin1 flox. Cruzando los ratones Pin1 flox con ratones CAG-Cre, Se obtuvieron ratones con Pin1 inactivado.
Se sometieron ratones hembra de tipo silvestre (ratones C57BL/6) y ratones con Pin1 inactivado de 10 semanas de edad a la administración de agua que contenía DSS al 3 % (dextrano-sulfato de sodio) o agua (control) dejando que los ratones la bebieran durante 7 días. El Día 7 después del inicio de la administración, se extrajo el intestino grueso de cada ratón y se sometió a un estudio histológico.
Los resultados se muestran en la Fig. 2. La Fig. 2 muestra micrografías de ratones de tipo silvestre (TS) y ratones inactivados (inactivados) a los que se les administró control (agua) o DSS (dextrano-sulfato de sodio), micrografías que se tomaron después de la tinción con H y E (tinción con hematoxilina-eosina) (fila superior), tinción PAS (fila central) o tinción AB-PAS (fila inferior). En los ratones de tipo silvestre, la administración de DSS provocó colitis y se observó que el tejido del intestino grueso estaba dañado. Por el contrario, en los ratones con inactivación de Pin1, se suprimió el desarrollo de colitis debido a la administración de DSS. Además, en los ratones con inactivación de Pin1, se observó un efecto protector de los tejidos. Por ejemplo, se suprimió el daño tisular en el intestino grueso y se mantuvieron las células caliciformes (Fig. 2).
Se demostró por lo tanto que la resistencia al desarrollo de colitis ulcerosa puede adquirirse mediante la inhibición de la función de Pin1.
[Ejemplo 2]
(Ejemplo 2-1) Síntesis del intermedio
Se sintetizó un intermedio para la síntesis del compuesto de la presente invención.
En primer lugar, se usó D-naftilalanina como sustancia de partida y se realizó una reacción para sustituir el grupo amino por un grupo hidroxi.
A una suspensión de D-naftilalanina (10,3 g, 47,9 mmol) en agua (40 ml), se le añadieron ácido sulfúrico 1 M (60 ml) y acetona (160 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se enfrió a -5 °C, seguido de la adición lenta de una solución de nitrito de sodio (9,9 g, 144 mmol) en agua (40 ml). La mezcla resultante se agitó a -5 °C durante 30 minutos y, después, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de retirar la acetona a presión reducida, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida, para obtener el compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (H-18). Este compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
(H-18)
Figure imgf000024_0001
Una solución de un producto en bruto de H-18, alcohol bencílico (5,18 g, 4,9 ml, 47,9 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (912 mg, 4,8 mmol) en benceno (150 ml) se sometió a reflujo, y se agitó durante 8 horas mientras se realizaba la deshidratación azeotrópica. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:1), para obtener el compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (H-26) en forma de cristales de color blanco (11,7 g, 38,3 mmol, 80 %). Los cristales se disolvieron en éter y se dejaron reposar para permitir la precipitación de los cristales, seguido de filtración y lavado de los cristales con un disolvente mixto de hexano: éter (4:1).
Con respecto a H-26, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,16 (1H, dd, J = 13,7, 6,4 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 13,7, 4,6 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 6,4, 4,6 Hz), 5,16 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,26-7,39 (6H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,71-7,76 (2H, m), 7,78-7,83 (1H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 840,6, 67,4, 71,3, 125,5, 126,0, 126,9, 127,6, 127,7, 128,0, 128,2, 128,5, 128,6, 132,4, 133,4, 133,7, 134,9, 173,9; HRESIMS calculada para C2oH18OaNa [M+Na]+ 329,1154, encontrada 329,1151.
La estructura química de H-26 encontrado era la siguiente.
(H-26)
Figure imgf000025_0001
(Ejemplo 2-2) Síntesis de H-13
A una solución de H-26 (100 mg, 0,327 mmol), ácido 4-benzoilbenzoico (89 mg, 0,392 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (4,0 mg, 0,033 mmol) en diclorometano (3 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (82 mg, 0,425 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1), para obtener H-13 en forma de cristales de color blanco (141 mg, 0,274 mmol, 84 %).
Con respecto a H-13, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,47 (1H, dd, J = 14,6, 7,8 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 14,6, 5,4 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,66 (1H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 7,22-7,35 (5H, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,43-7,54 (4H, m), 7,62 (1H, t, J = 13 Hz), 7,72 (1H, s), 7,73-7,87 (7H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,3 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCb) 8 37,5, 67,3, 73,7, 125,8, 126,2, 127,4, 127,57, 127,61, 128,1, 128,21, 128,24, 128,4, 128,5, 129,69, 129,71, 130,1, 132,3, 132,5, 132,9, 133,0, 133,4, 135,0, 136,8, 141,6, 165,1, 169,2, 195,9; HRESIMS calculada para C34H26OaNa [M+Na]+ 537,1678, encontrada 537,1681.
La estructura química de H-13 encontrado era la siguiente.
(H-13)
Figure imgf000026_0001
(Ejemplo 2-3) Síntesis de H-23
A una solución mixta de H-13 (114 mg, 0,222 mmol) en THF (2 ml) y etanol (2 ml), se le añadió complejo de Pd/C etilendiamina (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-23 en forma de cristales de color amarillo (90 mg, 0,454 mmol, 95 %).
Con respecto a H-23, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,33-3,55 (2H, m), 5,51 (1H, s a), 5,80 (1H, s), 7,22-7,50 (9H, m), 7,71-7,82 (5H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,7 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,4, 73,3, 75,8, 125,7, 126,1, 126,4, 126,6, 127,4, 127,6, 127,9, 128,08, 128,11, 128,16, 128,3, 128,4, 128,6, 129,69, 129,73, 130,0, 130,1, 132,4, 133,4, 142,9, 149,3, 165,8, 174,4; HRESIMS calculada para C27H22OsNa [M+Na]+ 449,1365, encontrada 449,1367.
La estructura química de H-23 encontrado era la siguiente.
(H-23)
Figure imgf000027_0001
(Ejemplo 2-4) Síntesis de H-21
A una solución de H-26 (150 mg, 0,49 mmol), ácido naftaleno-2-carboxílico (101 mg, 0,588 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6,0 mg, 0,049 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (122 mg, 0,64 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-21 en forma de cristales de color blanco (217 mg, 0,472 mmol, 96 %).
Con respecto a H-21, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,48-3,58 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,70 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,22-7,35 (4H, m), 7,43-7,65 (5H, m), 7,75-8,08 (9H, m), 8,61 (1H, s); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,6, 67,1, 73,5, 125,1, 125,3, 125,7, 126,1, 126,6, 127,1, 127,47, 127,57, 127,61, 127,69, 127,9, 128,2, 128,3, 128,4, 128,5, 128,8, 129,2, 129,4, 129,6, 131,5, 132,3, 132,5, 132,7, 133,2, 133,4, 135,1, 135,7, 166,0, 169,5; HRESIMS calculada para C32H24O4Na [M+Na]+ 483,1572, encontrada 483,1573.
La estructura química de H-21 encontrado era la siguiente.
(H-21)
Figure imgf000028_0001
(Ejemplo 2-5) Síntesis de H-30
A una solución de H-21 (197 mg, 0,478 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-30 en forma de cristales de color blanco (150 mg, 0,405 mmol, 95 %). Con respecto a H-30, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,51 (1H, dd, J = 14,2, 8,3 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 5,66 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 7,42-7,63 (5H, m), 7,78-7,92 (7H, m), 8,02 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 8,57 (1H, s); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,5, 73,1, 125,1, 125,8, 126,2, 126,3, 126,7, 127,4, 127,61, 127,65, 127,73, 128,2, 128,5, 129,4, 131,6, 132,3, 132,5, 133,3, 133,5, 135,7, 166,1, 174,8; HRESIMS calculada para C24H1sO4Na [M+Na]+ 393,1103, encontrada 393,1104. La estructura química de H-30 encontrado era la siguiente.
(H-30)
Figure imgf000028_0002
(Ejemplo 2-6) Síntesis de H-22
A una solución de H-26 (150 mg, 0,49 mmol), ácido fluoreno-9-carboxílico (124 mg, 0,588 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6,0 mg, 0,049 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3 dimetilaminopropil)carbodiimida (122 mg, 0,64 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-22 en forma de cristales de color amarillo pálido (191 mg, 0,384 mmol, 78 %).
Con respecto a H-22, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,26 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 4,85 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz), 7,02 (1H, td, J = 7,3, 0,9 Hz), 7,12-7,21 (5H, m), 7,26-7,40 (5H, m), 7,43-7,53 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,66-7,73 (4H, m), 7,80-7,85 (1H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,3, 53,0, 67,2, 73,6, 119,86, 119,88, 125,5, 125,6, 125,7, 126,0, 127,2, 127,3, 127,6, 127,7, 128,0, 128,12, 128,16, 128,19, 128,3, 128,4, 128,5, 133,1, 133,3, 135,0, 140,0, 140,1, 141,3, 141,4, 169,1, 170,5; HRESIMS calculada para C34H26O4Na [M+Na]+ 521,1729, encontrada 521,1732.
La estructura química de H-22 encontrado era la siguiente.
(H-22)
Figure imgf000029_0001
(Ejemplo 2-7) Síntesis de H-31
A una solución de H-22 (188 mg, 0,377 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-31 en forma de un gel de color blanco (140 mg, 0,343 mmol, 91 %) (>99 % de ee, columna AD-H, hexano:isopropanol, 5:1).
Con respecto a H-31, la rotación específica, el espectro de IR, el espectro de medición de RMN, y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
[a]D25 = -63,6 (c 0,38, CHCb); IR (κΒr) 3449, 1760, 1719 cm-1; RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,26 (1H, dd, J = 14,1, 9,6 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 14,1, 3,6 Hz), 4,86 (1H, s), 5,41 (1H, dd, J = 9,6, 3,7 Hz), 6,92 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18-7,24 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7,59 (1H, s), 7,68­ 7,76 (4H, m), 7,80-7,86 (1H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 8 37,1, 53,0, 73,2, 119,9, 125,5, 125,6, 125,8, 126,1, 127,1, 127,3, 127,6, 127,7, 128,1, 128,2, 128,3, 132,5, 133,0, 133,3, 139,9, 140,0, 141,3, 141,4, 170,6, 174,8; HRESIMS calculada para C27H2OO4Na [M+Na]+ 431,1259, encontrada 431,1264.
La pureza óptica de H-31 se determinó usando una columna quiral (AD-H, hexano:IPA, 5:1). Como resultado, el producto era ópticamente casi puro (>98 % de ee).
La estructura química de H-31 encontrado era la siguiente.
(H-31)
Figure imgf000030_0001
(Ejemplo 2-8) Síntesis de H-141
Usando L-naftilalanina como sustancia de partida, la síntesis se realizó en cuatro etapas a partir de la L-naftilalanina, de forma similar a la síntesis de H-31. Los datos espectrales resultantes fueron los mismos que los de H-31. (94 % de ee, columna AD-H, hexano:isopropanol, 5:1). La rotación específica fue [a]D25 = 53,7 (c 0,56, CHCb).
La estructura química de H-141 encontrado era la siguiente. En H-31, que se sintetizó en el Ejemplo 4, la configuración en el carbono asimétrico era la configuración R. Por el contrario, en H-141, que se sintetizó en el presente Ejemplo, la configuración en el carbono asimétrico era la configuración S.
(H-141)
Figure imgf000030_0002
(Ejemplo 2-9) Síntesis de H-28
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 2-metil-5-(4-metoxifenil)furano-3-carboxílico (182 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-28 en forma de una sustancia oleosa incolora (282 mg, 0,543 mmol, 83 %).
Con respecto a H-28, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,55 (3H, s), 3,42 (1H, dd, J = 14,2, 7,7 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 14,2, 5,5 Hz), 3,84 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,57-5,63 (1H, m), 6,74 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21-7,35 (5H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43-7,51 (2H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, s), 7,74-7,85 (3H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 13,9, 37,6, 55,3, 67,1, 72,7, 103,7, 114,1, 114,2, 122,9, 125,1, 125,3, 125,7, 126,1, 127,4, 127,53, 127,61, 128,11, 128,15, 128,19, 128,3, 128,5, 132,4, 133,2, 133,4, 135,1, 151,9, 158,8, 159,3, 163,2, 169,6; HRESIMS calculada para CaaH28O6Na [M+Na]+ 543,1784, encontrada 543,1781.
La estructura química de H-28 encontrado era la siguiente.
(H-28)
Figure imgf000031_0001
(Ejemplo 2-10) Síntesis de H-32
A una solución de H-28 (230 mg, 0,442 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-32 en forma de cristales de color amarillo (175 mg, 0,407 mmol, 92 %).
Con respecto a H-32, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,54 (3H, s), 3,42 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,51 (1H, dd, 7 = 14,2, 4,1 Hz), 3,83 (3H, s), 5,53-5,59 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37-7,50 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75-7,85 (4H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 813,9, 37,4, 55,3, 72,3, 103,6, 114,1, 122,9, 125,2, 125,8, 126,2, 127,3, 127,56, 127,65, 128,17, 128,22, 132,5, 133,3, 133,4, 152,0, 159,1, 159,3, 163,3, 175,0; HRESIMS calculada para C26H22O6Na [M+Na]+ 453,1314, encontrada 453,1315.
(H-32)
Figure imgf000032_0001
(Ejemplo 2-11) Síntesis de H-29
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 4-fenilbenzoico (155 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-29 en forma de cristales de color blanco (273 mg, 0,562 mmol, 86 %).
Con respecto a H-29, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 83,44-3,54 (2H, m), 5,18 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 7,3, 5,5 Hz), 7,21-7,33 (4H, m), 7,38-7,54 (7H, m), 7,60-7,69 (4H, m), 7,72-7,84 (4H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,7 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,6, 67,1,73,4, 125,7, 126,1, 127,1, 127,26, 127,33, 127,5, 127,6, 128,16, 128,20, 128,32, 128,49, 128,9, 129,0, 130,3, 131,1, 132,5, 133,3, 133,4, 135,1, 139,5, 139,9, 146,1, 147,3, 165,8, 169,5; HRESIMS calculada para C33H26O4Na [M+Na]+ 509,1729, encontrada 509,1721.
La estructura química de H-29 encontrado era la siguiente.
(H-29)
Figure imgf000033_0001
(Ejemplo 2-12) Síntesis de H-33
A una solución de H-29 (250 mg, 0,514 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-33 en forma de cristales de color amarillo (185 mg, 0,467 mmol, 91 %).
Con respecto a H-33, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,48 (1H, dd, J = 14,2, 8,2 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 14,2, 4,5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 8,2, 4,5 Hz), 7,37-7,50 (6H, m), 7,57-7,66 (4H, m), 7,78-7,84 (4H, m), 8,08 (2H, d, J = 8,7 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,4, 73,0, 125,8, 126,2, 127,1, 127,3, 127,4, 127,6, 127,8, 128,16, 128,20, 128,25, 128,9, 130,3, 132,5, 133,3, 133,4, 139,9, 146,2, 165,8, 174,8; HRESIMS calculada para C26H2OO4Na [M+Na]+ 419,1259, encontrada 419,1263.
La estructura química de H-33 encontrado era la siguiente.
(H-33)
Figure imgf000034_0001
(Ejemplo 2-13) Síntesis de H-92
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido fluoreno-9-acético (176 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 48 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1), para obtener H-92 en forma de una sustancia oleosa incolora (240 mg, 0,469 mmol, 72 %).
Con respecto a H-92, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,80 (1H, dd, J = 16,5, 6,8 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 16,5, 6,8 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,2, 4,5 Hz), 4,39 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,23 (2H, s), 5,55 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 13 Hz), 7,25-7,41 (10H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,70-7,78 (4H, m), 7,79-7,85 (1H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,5, 38,2, 43,2, 67,2, 73,4, 119,7, 120,0, 124,3, 125,7, 126,1, 127,10, 127,14, 127,4, 127,6, 128,0, 128,2, 128,3, 128,4, 128,5, 132,5, 133,1, 133,4, 135,0, 140,59, 140,63, 145,9, 146,0, 169,4, 171,9; HRESIMS calculada para Ca5H28O4Na [M+Na]+ 535,1885, encontrada 535,1885.
La estructura química de H-92 encontrado era la siguiente.
(H-92)
Figure imgf000035_0001
(Ejemplo 2-14) Síntesis de H-106
A una solución de H-92 (220 mg, 0,430 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-106 en forma de una sustancia oleosa de color pardo (173 mg, 0,41 mmol, 95 %).
Con respecto a H-106, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,79 (1H, dd, J = 16,5, 6,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 16,5, 6,8 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 14,6, 9,1 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 14,6, 3,7 Hz), 4,36 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 9,1, 3,7 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,28-7,38 (5H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,67-7,84 (6H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,3, 38,1,43,1, 73,0, 119,8, 124,25, 124,35, 125,8, 126,2, 127,11, 127,14, 127,3, 127,4, 127,6, 128,0, 128,3, 132,5, 133,2, 133,4, 140,6, 140,7, 145,8, 145,9, 172,0, 174,5; HRESIMS calculada para C2sH22O4Na [M+Na]+ 445,1416, encontrada 445,1413.
La estructura química de H-106 encontrado era la siguiente.
Figure imgf000035_0002
(Ejemplo 2-15) Síntesis de H-112
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido p-fenoxibenzoico (168 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas.
Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-112 en forma de una sustancia oleosa incolora (328 mg, 0,654 mmol, 100 %).
Con respecto a H-112, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,40-3,52 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,58-5,64 (1H, m), 6,98 (2H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,03-7,09 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,7, Hz), 7,18-7,32 (5H, m), 7,37-7,50 (5H, m), 7,71 (1H, s), 7,73-7,84 (3H, m), 8,01 (2H, dd, J = 9,1, 2,3 Hz); HRESIMS calculada para CaaH26O5Na [M+Na]+ 525,1678, encontrada 525,1685.
La estructura química de H-112 encontrado era la siguiente.
(H-112)
Figure imgf000036_0001
(Ejemplo 2-16) Síntesis de H-123
A una solución de H-112 (328 mg, 0,654 mmol) en THF (8 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-123 en forma de una sustancia oleosa incolora (257 mg, 0,624 mmol, 95 %).
Con respecto a H-123, el espectro de medición de RMN y el resultado del análisis de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,39-3,54 (2H, m), 5,55 (1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35-7,48 (5H, m), 7,74-7,84 (4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,7 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 837,4, 73,0, 117,3, 120,1, 123,3, 124,5, 125,7, 126,1, 127,4, 127,6, 128,1, 128,2, 130,0, 132,0, 132,5, 133,36, 133,41, 155,4, 162,2, 165,4, 174,8; HRESIMS calculada para C26H2OOaNa [M+Na]+ 435,1208, encontrada 435,1214. La e s truc tu ra qu ím ica de H -123 e n co n tra d o e ra la s igu ien te .
(H -123 )
Figure imgf000037_0001
(Ejemplo 2-17) Síntesis de H-117
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido m-fenoxibenzoico (168 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-117 en forma de una sustancia oleosa incolora (273 mg, 0,544 mmol, 84 %).
Con respecto a H-117, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,40 (1H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 14,2, 5,1 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 7,8, 5,1 Hz), 7,02 (2H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,13-7,47 (13H, m), 7,65-7,82 (6H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,6, 67,2, 73,6, 119,1, 119,7, 123,77, 123,78, 124,6, 125,7, 126,0, 127,5, 127,6, 128,11, 128,16, 128,2, 128,4, 128,5, 129,8, 129,9, 131,0, 132,5, 133,2, 133,4, 135,1, 156,6, 157,4, 165,3, 169,3; HRESIMS calculada para CaaH26O5Na [M+Na]+ 525,1678, encontrada 525,1682.
La estructura química de H-117 encontrado era la siguiente.
(H-117)
Figure imgf000038_0001
(Ejemplo 2-18) Síntesis de H-130
A una solución de H-117 (240 mg, 0,478 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-130 en forma de una sustancia oleosa incolora (187 mg, 0,454 mmol, 95 %).
Con respecto a H-130, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,39 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz), 7,01 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,33-7,40 (4H, m), 7,42-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, s a), 7,72-7,82 (5H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,4, 73,3, 119,1, 119,7, 123,7, 123,8, 124,5, 125,8, 126,1, 127,4, 127,62, 127,64, 128,1, 128,2, 129,8, 129,9, 130,7, 132,5, 133,2, 133,4, 156,5, 157,5, 165,3, 174,8; HRESIMS calculada para C26H20O5Na [M+Na]+ 435,1208, encontrada 435,1205.
La estructura química de H-130 encontrado era la siguiente.
(H-130)
Figure imgf000039_0001
(Ejemplo 2-19) Síntesis de H-118
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido o-fenoxibenzoico (168 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 48 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-118 en forma de una sustancia oleosa incolora (273 mg, 0,544 mmol, 84 %).
Con respecto a H-118, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,30 (1H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 14,2, 5,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 6,90-6,96 (3H, m), 7,07-7,20 (3H, m), 7,22-7,35 (6H, m), 7,41­ 7,46 (3H, m), 7,61 (1H, s a), 7,63-7,68 (2H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,5, 67,1, 73,6, 118,8, 120,1, 121,8, 123,1, 123,4, 125,6, 125,9, 127,51, 127,52, 127,6, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3, 128,4, 129,7, 132,2, 132,4, 133,31, 133,35, 133,9, 135,1, 156,9, 157,1, 164,9, 169,4; HRESIMS calculada para CaaH26O5Na [M+Na]+ 525,1678, encontrada 525,1683.
La estructura química de H-118 encontrado era la siguiente.
(H-118)
Figure imgf000039_0002
(Ejemplo 2-20) Síntesis de H-132
A una solución de H-118 (242 mg, 0,482 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-132 en forma de una sustancia oleosa incolora (196 mg, 0,476 mmol, 99 %).
Con respecto a H-132, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,31 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz), 6,88-6,94 (3H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 7,64-7,72 (3H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J = 7,8, 1,9 Hz); RMN 13C (100MHz, CDCla) 8 37,3, 73,2, 118,9, 120,0, 121,4, 123,1, 123,6, 125,6, 126,0, 127,5, 127,6, 127,7, 128,1, 129,8, 132,3, 132,4, 133,3, 133,4, 133,9, 134,1, 156,8, 157,0, 164,8, 174,1; HRESIMS calculada para C26H20OaNa [M+Na]+ 435,1208, encontrada 435,1202.
La estructura química de H-132 encontrado era la siguiente.
(H-132)
Figure imgf000040_0001
(Ejemplo 2-21) Síntesis de H-119
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido difenilacético (167 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-119 en forma de cristales de color blanco (303 mg, 0,606 mmol, 94 %).
Con respecto a H-119, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,23 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 5,05 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz), 7,08-7,22 (13H, m), 7,25-7,33 (3H, m), 7,44-7,50 (3H, m), 7,62-7,67 (2H, m), 7,77-7,82 (1H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCb) 837,3, 56,8, 67,2, 73,5, 125,7, 126,0, 127,1, 127,2, 127,3, 127,6, 127,7, 128,06, 128,1, 128,3, 128,37, 128,41, 128,52, 128,56, 128,7, 132,4, 133,1, 133,3, 135,0, 137,96, 138,00, 169,2, 171,8; HRESIMS calculada para C34H2aO4Na [M+Na]+ 523,1885, encontrada 523,1880. La e s truc tu ra qu ím ica de H -119 e n co n tra d o e ra la s igu ien te .
(H -119 )
Figure imgf000041_0001
(Ejemplo 2-22) Síntesis de H-134
A una solución de H-119 (264 mg, 0,528 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-134 en forma de cristales de color blanco (210 mg, 0,512 mmol, 97 %).
Con respecto a H-134, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,26 (1H, dd, J = 14,5, 8,5 Hz), 3,42 (1H, bd, J = 14,2 Hz), 5,11 (1H, s), 5,47 (1H, s a), 7,10-7,26 (11H, m), 7,45-7,58 (3H, m), 7,67-7,74 (2H, m), 7,82-7,87 (1H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,2, 56,7, 73,1, 125,7, 126,0, 127,15, 127,19, 127,6, 127,7, 128,06, 128,1, 128,41, 128,49, 128,66, 128,73, 132,4, 133,0, 133,3, 137,9, 171,9, 175,1; HRESIMS calculada para C2/H22O4Na [M+Na]+ 433,1416, encontrada 433,1412.
La estructura química de H-134 encontrado era la siguiente.
(H-134)
Figure imgf000041_0002
(Ejemplo 2-23) Síntesis de H-137
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 2-naftalenacético (146 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-137 en forma de cristales de color blanco (265 mg, 0,559 mmol, 86 %).
Con respecto a H-137, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,27 (1H, dd, J = 14,2, 8,2 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 3,84 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 8,2, 4,6 Hz), 7,15-7,34 (7H, m), 7,42-7,52 (4H, m), 7,53-7,72 (6H, m), 7,75-7,84 (2H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,3, 41,1, 67,1, 73,3, 125,6, 125,8, 125,97, 126,03, 127,27, 127,32, 127,54, 127,59, 127,7, 127,97, 128,01, 128,03, 128,09, 128,2, 128,3, 128,5, 130,8, 132,36, 132,41, 133,1, 133,27, 133,34, 135,0, 169,3, 170,8; HRESIMS calculada para C32H26O4Na [M+Na]+ 497,1729, encontrada 497,1732.
La estructura química de H-137 encontrado era la siguiente.
(H-137)
Figure imgf000042_0001
(Ejemplo 2-24) Síntesis de H-149
A una solución de H-137 (245 mg, 0,517 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-149 en forma de cristales de color blanco (190 mg, 0,495 mmol, 96 %).
Con respecto a H-149, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,25 (1H, dd, J = 14,2, 9,2 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 3,81 (2H, s), 5,38 (1H, dd, J = 9,2, 4,1 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,39-7,49 (4H, m), 7,54-7,68 (6H, m), 7,74-7,80 (2H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 37,2, 41,0, 72,9, 125,7, 125,8, 126,1, 127,2, 127,6, 127,7, 128,03, 128,08, 128,1, 130,6, 132,40, 132,43, 133,0, 133,29, 133,35, 170,9, 174,9; HRESIMS calculada para C25H2OO4Na [M+Na]+ 407,1259, encontrada 407,1256. La estructura química de H-149 encontrado era la siguiente.
(H-149)
Figure imgf000042_0002
(Ejemplo 2-25) Síntesis de H-139
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 1-naftalenacético (146 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-139 en forma de una sustancia oleosa incolora (266 mg, 0,559 mmol, 86 %).
Con respecto a H-139, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,21 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 4,10 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,40 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,23-7,35 (6H, m), 7,42 (1H, ddd, J = 8.2, 6,9, 0,9 Hz), 7,45-7,51 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,65-7,70 (1H, m), 7,74-7,84 (4H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,3, 38,6, 67,1, 73,2, 123,6, 125,3, 125,7, 126,0, 126,2, 127,3, 127,6, 127,7, 127,96, 128,02, 128,09, 128.2, 128,3, 128,5, 128,6, 129,8, 131,9, 132,4, 133,1, 133,3, 133,7, 135,0, 169,3, 170,8; HRESIMS calculada para C32H26O4Na [M+Na]+ 497,1729, encontrada 497,1728.
La estructura química de H-139 encontrado era la siguiente.
(H-139)
Figure imgf000043_0001
(Ejemplo 2-26) Síntesis de H-151
A una solución de H-139 (240 mg, 0,506 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-151 en forma de cristales de color blanco (192 mg, 0,50 mmol, 99 %).
Con respecto a H-151, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,21 (1H, dd, J = 14,2, 9,6 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 14,2, 3,6 Hz), 4,09 (2H, s), 5,38 (1H, dd, J = 9,6, 3,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22-7,34 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44-7,50 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68-7,84 (5H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 837,2, 38,6, 72,8, 123,6, 125,3, 125,7, 126,0, 126,3, 127,2, 127,6, 127,7, 127,95, 128,04, 128,1, 129,7, 131,9, 132,4, 133,1, 133,3, 133,7, 171,0, 174,8; HRESIMS calculada para C25H2OO4Na [M+Na]+ 407,1259, encontrada 407,1258.
La e s truc tu ra qu ím ica de H-151 e n co n tra d o e ra la s igu ien te .
(H -151 )
Figure imgf000044_0001
(Ejemplo 2-27) Síntesis de H-147
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol) en THF (2 ml), se le añadió hidruro sódico (60 %, 31 mg, 0,785 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla, se le añadió una solución de cloruro de 10H-fenoxazina-10-carbonilo (192 mg, 0,785 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas, y después a 50 °C durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-147 en forma de una sustancia oleosa (240 mg, 0,466 mmol, 71 %).
Con respecto a H-147, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,30 (1H, dd, J = 14,2, 7,4 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 14,2, 5,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,26 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,03-7,07 (2H, m), 7,10-7,19 (3H, m), 7,22­ 7,33 (5H, m), 7,42-7,51 (5H, m), 7,62-7,77 (2H, m), 7,79-7,84 (1H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,4, 67,3, 70,7, 116,6, 123,3, 125,0, 125,8, 126,0, 126,4, 127,4, 127,6, 127,7, 128,06, 128,09, 128,3, 128,4, 128,6, 132,5, 132,9, 133,3, 150,3, 152,3, 169,5; HRESIMS calculada para CaaH25NO5Na [M+Na]+ 538,1630, encontrada 538,1633.
La estructura química de H-147 encontrado era la siguiente.
(H-147)
Figure imgf000044_0002
(Ejemplo 2-28) Síntesis de H-157
A una solución de H-147 (240 mg, 0,506 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-157 en forma de una sustancia amorfa (180 mg, 0,424 mmol, 99 %).
Con respecto a H-157, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,30 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz), 6,97 (2H, td, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,04 (2H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,13 (2H, ddd, J = 8,7, 7,4, 1,4 Hz), 7,24 (2H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,40-7,49 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,66-7,71 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78-7,84 (1H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,2, 74,7, 116,6, 123,3, 125,0, 125,8, 126,0, 126,5, 127,2, 127,6, 127,7, 127,9, 128,2, 128,4, 132,5, 132,8, 133,3, 150,3, 152,4, 175,2; HRESIMS calculada para C26H1gNOaNa [M+Na]+ 448,1161, encontrada 448,1160.
La estructura química de H-157 encontrado era la siguiente.
(H-157)
Figure imgf000045_0001
(Ejemplo 2-29) Síntesis de H-148
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol) en THF (2 ml), se le añadió hidruro sódico (60 %, 31 mg, 0,785 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla, se añadió una solución de cloruro de 9H-carbazol-9-carbonilo (180 mg, 0,785 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas, y después a 50 °C durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-148 en forma de cristales de color amarillo (245 mg, 0,491 mmol, 75 %).
Con respecto a H-148, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,59 (1H, dd, J = 14,2, 5,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 14,2, 6,9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 6,9, 5,5 Hz), 7,18-7,50 (11H, m), 7,69-7,78 (3H, m), 7,79-7,84 (1H, m), 7,91-7,86 (2H, m), 8,06-8,12 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 7,8 Hz); HRESIMS calculada para CaaH25NO4Na [M+Na]+ 522,1681, encontrada 522,1680.
La e s tru c tu ra qu ím ica de H -148 e n co n tra d o e ra la s igu ien te .
(H -148 )
Figure imgf000046_0001
(Ejemplo 2-30) Síntesis de H-175
A una solución de H-148 (200 mg, 0,401 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-175 en forma de cristales de color blanco (151 mg, 0,369 mmol, 92 %).
Con respecto a H-175, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,62-3,67 (2H, m), 5,87 (1H, dd, J = 6,9, 5,5 Hz), 7,24-7,35 (4H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,75-7,85 (5H, m), 7,91-7,55 (2H, m), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,4, 74,7, 116,5, 119,6, 123,6, 126,0, 126,1, 126,3, 127,0, 127,2, 127,65, 127,69, 128,5, 128,6, 132,59, 132,63, 133,5, 138,0, 151,5, 174,6; HRESIMS calculada para C26H19NO4Na [M+Na]+ 432,1212, encontrada 432,1212.
La estructura química de H-175 encontrado era la siguiente.
(H-175)
Figure imgf000046_0002
(Ejemplo 2-31) Síntesis de H-167
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido fenoxiacético (129 mg, 0,85 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 días. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-167 en forma de una sustancia oleosa incolora (265 mg, 0,602 mmol, 92 %).
Con respecto a H-167, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,31 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 4,61 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,69 (1H, d, J = 16,4 Hz), 5,17 (2H, s), 5,54 (1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 6,76-6,81 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 13 Hz), 7,12­ 7,18 (2H, m), 7,21-7,34 (6H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,71-7,77 (2H, m), 7,79-7,85 (1H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,3, 64,9, 67,4, 73,3, 114,5, 121,7, 125,8, 126,2, 127,3, 127,64, 127,65, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 128,6, 129,5, 132,5, 132,8, 133,4, 134,9, 157,6, 168,5, 168,8; HRESIMS calculada para C2sH24O5Na [M+Na]+ 463,1521, encontrada 463,1516.
La estructura química de H-167 encontrado era la siguiente.
(H-167)
Figure imgf000047_0001
(Ejemplo 2-32) Síntesis de H-176
A una solución de H-167 (215 mg, 0,489 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-176 en forma de cristales de color blanco (169 mg, 0,484 mmol, 99 %).
Con respecto a H-176, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,31 (1H, dd, J = 14,2, 9,6 Hz), 3,46 (1H, bd, J = 14,2 Hz), 4,60 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,69 (1H, d, J = 16,4 Hz), 5,53 (1H, bd, J = 9,6 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44-7,52 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,74-7,86 (3H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 837,2, 64,8, 72,8, 114,5, 121,7, 125,9, 126,2, 127,2, 127,7, 128,1, 128,3, 129,5, 132,5, 132,7, 133,4, 157,5, 168,5, 174,3; HRESIMS calculada para C21H1sO5Na [M+Na]+ 373,1052, encontrada 373,1054.
La estructura química de H-176 encontrado era la siguiente.
(H-176)
Figure imgf000048_0001
(Ejemplo 2-33) Síntesis de H-168
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 2-naftiloxiacético (172 mg, 0,85 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 días. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-168 en forma de una sustancia oleosa incolora (318 mg, 0,649 mmol, 99 %).
Con respecto a H-168, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,32 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 4,75 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,17 (2H, s), 5,55 (1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16 (1H, dd, 7= 9,1,2,3 Hz), 7,20-7,41 (8H, m), 7,44-7,52 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,64-7,81 (5H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,3, 65,0, 67,4, 73,5, 107,2, 118,3, 124,0, 125,8, 126,1, 126,4, 126,9, 127,2, 127,5, 127,61, 127,63, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 128,6, 129,3, 129,6, 132,5, 132,8, 133,3, 134,2, 134,9, 155,5, 168,4, 168,9; HRESIMS calculada para C32H26OaNa [M+Na]+ 513,1678, encontrada 513,1682.
La estructura química de H-168 encontrado era la siguiente.
(H-168)
Figure imgf000049_0001
(Ejemplo 2-34) Síntesis de H-177
A una solución de H-168 (274 mg, 0,559 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-177 en forma de cristales de color blanco (219 mg, 0,548 mmol, 98 %).
Con respecto a H-177, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,32 (1H, dd, J = 14,2, 9,1 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,2, 3,5 Hz), 4,74 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,81 (1H, d, J = 16,4 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 9,1, 3,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,2, 2,3 Hz), 7,29­ 7,42 (3H, m), 7,44-7,53 (3H, m), 7,64-7,82 (6H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,1, 64,9, 73,0, 107,1, 118,3, 124,1, 125,8, 126,2, 126,4, 126,9, 127,1, 127,58, 127,64, 127,67, 128,1, 128,3, 129,4, 129,7, 132,5, 132,8, 133,4, 134,1, 155,5, 168,5, 174,0; HRESIMS calculada para C25H2OOaNa [M+Na]+ 423,1208, encontrada 423,1209.
La estructura química de H-177 encontrado era la siguiente.
(H-177)
Figure imgf000050_0001
(Ejemplo 2-35) Síntesis de H-169
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 1-naftiloxiacético (172 mg, 0,85 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 días. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-169 en forma de una sustancia oleosa incolora (299 mg, 0,610 mmol, 93 %).
Con respecto a H-169, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,31 (1H, dd, J = 14,2, 8,6 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,2, 4,3 Hz), 4,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,88 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,18 (2H, s), 5,56 (1H, dd, J = 8,6, 4,3 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22-7,34 (6H, m), 7,38-7,54 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,63-7,69 (2H, m), 7,78-7,83 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 8,2 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,3, 65,3, 67,4, 73,4, 104,9, 121,3, 122,1, 125,4, 125,8, 126,1, 126,5, 127,3, 127,4, 127,61, 127,65, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 128,6, 132,5, 132,8, 133,3, 134,5, 134,9, 153,4, 168,4, 168,9; HRESIMS calculada para C32H26OsNa [M+Na]+ 513,1678, encontrada 513,1672.
La estructura química de H-169 encontrado era la siguiente.
(H-169)
Figure imgf000051_0001
(Ejemplo 2-36) Síntesis de H-179
A una solución de H-169 (262 mg, 0,535 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-179 en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 0,525 mmol, 98 %).
Con respecto a H-179, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,31 (1H, dd, J = 14,6, 9,2 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,6, 3,7 Hz), 4,82 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,88 (1H, d, J = 16,4 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 9,2, 3,7 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43-7,54 (4H, m), 7,66 (1H, s), 7,67-7,74 (2H, m), 7,77-7,84 (2H, m), 8,31 (1H, d, J =7,3 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,1, 65,2, 72,9, 104,9, 121,4, 122,1, 125,4, 125,5, 125,8, 126,0, 126,2, 126,6, 127,2, 127,4, 127,7, 128,1, 128,3, 132,5, 132,7, 133,3, 134,5, 153,3, 168,4, 174,2; HRESIMS calculada para C25H2OOaNa [M+Na]+ 423,1208, encontrada 423,1209.
La estructura química de H-179 encontrado era la siguiente.
(H-179)
Figure imgf000051_0002
(Ejemplo 2-37) Síntesis de H-170
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), 3-indoleacético (149 mg, 0,85 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:1), para obtener H-170 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo (298 mg, 0,644 mmol, 98 %).
Con respecto a H-170, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,27 (1H, dd, J = 14,2, 8,3 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 14,2, 4,5 Hz), 3,80 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,44 (1H, dd, J = 8,3, 4,5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,01 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,11-7,38 (8H, m), 7,42-7,52 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,60-7,72 (2H, m), 7,78-7,92 (2H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 30,9, 37,4, 67,1, 73,2, 107,6, 111,1, 118,7, 119,6, 122,1, 123,1, 125,7, 126,0, 127,1, 127,4, 127,59, 127,66, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 132,4, 133,2, 133,3, 135,1, 135,9, 169,5, 171,3; HRESIMS calculada para C30H25NO4Na [M+Na]+ 486,1681, encontrada 486,1679.
La estructura química de H-170 encontrado era la siguiente.
(H-170)
Figure imgf000052_0001
(Ejemplo 2-38) Síntesis de H-180
A una solución de H-170 (264 mg, 0,570 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-180 en forma de un polvo rosa (204 mg, 0,547 mmol, 96 %).
Con respecto a H-180, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,26 (1H, dd, J = 14,2, 9,1 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 14,2, 3,7 Hz), 3,80 (2H, s), 5,41 (1H, dd, J = 9,1, 3,7 Hz), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,16 (1H, t, J = 13 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 7,59 (1H, s), 7,67-7,74 (2H, m), 7,78-7,92 (2H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 830,7, 37,2, 72,7, 107,4, 111,1, 118,6, 119,6, 122,1, 123,2, 125,7, 126,0, 127,0, 127,3, 127,6, 127,7, 128,1, 132,4, 133,2, 133,3, 135,9, 171,6, 174,8; HRESIMS calculada para C2sH1gNO4Na [M+Na]+ 396,1212, encontrada 396,1212.
La estructura química de H-180 encontrado era la siguiente.
(H-180)
Figure imgf000053_0001
(Ejemplo 2-39) Síntesis de H-191
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 3,5-dimetoxibenzoico (143 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-191 en forma de una sustancia oleosa incolora (300 mg, 0,638 mmol, 98 %).
Con respecto a H-191, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,45 (1H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 14,2, 5,5 Hz), 3,77 (6H, s), 5,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 7,8, 5,5 Hz), 6,65 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,22-7,34 (5H, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,44-7,50 (2H, m), 7,71-7,84 (4H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,5, 55,4, 67,1, 73,5, 106,3, 107,2, 125,7, 126,1, 127,4, 127,53, 127,59, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 131,1, 132,5, 133,2, 133,4, 135,1, 160,5, 165,7, 169,3; HRESIMS calculada para C29H26O6Na [M+Na]+ 493,1627, encontrada 493,1620.
La estructura química de H-170 encontrado era la siguiente.
(H-191)
Figure imgf000053_0002
(Ejemplo 2-40) Síntesis de H-198
A una solución de H-191 (246 mg, 0,523 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-198 en forma de una sustancia amorfa blanca (191 mg, 0,502 mmol, 96 %).
Con respecto a H-198, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,45 (1H, dd, J = 14,2, 8,3 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 3,76 (6H, s), 5,59 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 6,63 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,13 (2H, d, J =2,3 Hz), 7,43-7,49 (3H, m), 7,76-7,83 (4H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,4, 55,5, 73,0, 106,5, 107,3, 125,8, 126,2, 127,3, 127,57, 127,65, 128,19, 128,25, 130,8, 132,5, 133,2, 133,4, 160,6, 165,6, 174,9; HRESIMS calculada para C22H2OO6Na [M+Na]+ 403,1158, encontrada 403,1156.
La estructura química de H-198 encontrado era la siguiente.
(H-198)
Figure imgf000054_0001
(Ejemplo 2-41) Síntesis de H-192
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 3,5-diclorobenzoico (150 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-192 en forma de cristales de color blanco (310 mg, 0,649 mmol, 99 %). Con respecto a H-192, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,44 (1H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 14,2, 5,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,21-7,26 (2H, m), 7,28-7,34 (3H, m), 7,37 (1H, dd, 7= 8,7, 1,4 Hz), 7,45-7,51 (2H, m), 7,53 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,71 (1H, s), 7,74-7,84 (3H, m), 7,87 (2H, d, J = 2,3 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 837,5, 67,4, 73,9, 125,9, 126,2, 127,3, 127,60, 127,64, 128,2, 128,3, 128,5, 128,6, 132,1, 132,5, 132,8, 133,1, 133,4, 134,9, 135,3, 163,6, 168,9; HRESIMS calculada para C27H20ChO4Na [M+Na]+ 501,0636, encontrada 501,0640.
La estructura química de H-192 encontrado era la siguiente.
(H-192)
Figure imgf000055_0001
(Ejemplo 2-42) Síntesis de H-200
A una solución de H-192 (268 mg, 0,561 mmol) en THF (5 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-200 en forma de un polvo de color blanco (209 mg, 0,539 mmol, 96 %).
Con respecto a H-200, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,45 (1H, dd, J = 14,2, 8,6 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 14,2, 4,2 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 8,6, 4,2 Hz), 7,41-7,51 (3H, m), 7,53 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,78 (1H, s), 7,80-7,85 (3H, m), 7,86 (2H, d, J = 1,9 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 8 37,3, 73,4, 126,0, 126,3, 127,2, 127,61, 127,66, 128,18, 128,22, 128,4, 131,8, 132,6, 132,7, 133,2, 133,4, 135,3, 163,6, 174,6; HRESIMS calculada para C20H14Cl2O4Na [M+Na]+ 411,0167, encontrada 411,0163.
La estructura química de H-200 encontrado era la siguiente.
(H-200)
Figure imgf000055_0002
(Ejemplo 2-43) Síntesis de H-193
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 3,5-dimetilbenzoico (118 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-193 en forma de una sustancia oleosa de color blanco (283 mg, 0,646 mmol, 99 %).
Con respecto a H-193, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,34 (6H, s), 3,42-3,52 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 6,8, 6,0 Hz), 7,17-7,32 (6H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,43-7,50 (2H, m), 7,65 (2H, s), 7,72-7,84 (4H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 821,1, 37,6, 67,1, 73,2, 125,7, 126,1, 127,48, 127,55, 127,62, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 129,1, 132,5, 133,3, 133,4, 135,0, 135,1, 138,0, 166,2, 169,5; HRESIMS calculada para C29H26O4Na [M+Na]+ 461,1729, encontrada 461,1724.
La estructura química de H-193 encontrado era la siguiente.
(H-193)
Figure imgf000056_0001
(Ejemplo 2-44) Síntesis de H-210
A una solución de H-193 (250 mg, 0,571 mmol) en THF (5 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-210 en forma de cristales incoloros (193 mg, 0,554 mmol, 97 %).
Con respecto a H-210, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,33 (6H, s), 3,46 (1H, dd, J = 14,2, 8,2 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 8,2, 4,6 Hz), 7,18 (1H, s), 7,42-7,50 (3H, m), 7,62 (2H, s), 7,78-7,85 (4H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 521,1, 37,4, 72,7, 125,8, 126,1, 127,4, 127,56, 127,60, 127,65, 128,2, 128,3, 128,9, 132,5, 133,2, 133,4, 135,1, 138,1, 166,2, 175,0; HRESIMS calculada para C22H2OO4Na [M+Na]+ 371,1259, encontrada 371,1261.
La estructura química de H-210 encontrado era la siguiente.
(H-210)
Figure imgf000056_0002
(Ejemplo 2-45) Síntesis de H-199
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 4-dimetilaminobenzoico (130 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 4 días. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-199 en forma de cristales de color rojo pálido (283 mg, 0,625 mmol, 96 %).
Con respecto a H-199, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,01 (6H, s), 3,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,57 (1H, t, J = 6,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,18-7,31 (5H, m), 7,38-7,48 (4H, m), 7,70 (1H, s), 7,72-7,82 (3H, m), 7,91 (2H, d, J = 9,1 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 37,7, 40,0, 66,9, 72,8, 110,7, 116,0, 125,6, 126,0, 127,59, 127,64, 128,0, 128,1, 128,2, 128,4, 131,6, 132,4, 133,4, 133,6, 135,3, 153,5, 166,2, 170,0; HRESIMS calculada para C29H27NO4Na [M+Na]+ 476,1838, encontrada 476,1841.
La estructura química de H-199 encontrado era la siguiente.
(H-199)
Figure imgf000057_0001
(Ejemplo 2-46) Síntesis de H-212
A una solución de H-199 (242 mg, 0,534 mmol) en THF (5 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-212 en forma de cristales de color blanco (188 mg, 0,518 mmol, 97 %).
Con respecto a H-212, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,03 (6H, s), 3,43 (1H, dd, J = 14,2, 8,3 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 6,61 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,40-7,49 (3H, m), 7,77-7,82 (4H, m), 7,89 (2H, d, J =9,1 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 8 37,5, 40,0, 72,4, 110,8, 115,6, 125,6, 126,0, 127,57, 127,61, 127,65, 128,09, 128,11, 131,6, 132,5, 133,4, 133,6, 153,6, 166,2, 175,2; HRESIMS calculada para C22H22NO4Na [M+Na]+ 364,1549, encontrada 364,1548.
La e s truc tu ra qu ím ica de H -212 e n co n tra d o e ra la s igu ien te .
(H -212 )
Figure imgf000058_0001
(Ejemplo 2-47) Síntesis de H-230
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), L-N-Boc-fenilalanina (208 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:1), para obtener H-230 en forma de una sustancia oleosa incolora (358 mg, 0,647 mmol, 99 %).
Con respecto a H-230, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,41 (9H, s), 2,85 (1H, dd, J = 14,2, 5,9 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 14,2, 5,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 4,69 (1H, ddd, J = 8,3, 5,9, 5,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 6,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 13 Hz), 7,08 (1H, t, J = 13 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,28-7,36 (4H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,74-7,82 (3H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 828,3, 37,4, 37,9, 54,2, 67,3, 73,9, 79,8, 125,9, 126,2, 126,8, 127,4, 127,59, 127,65, 128,18, 128,23, 128,27, 128,32, 128,4, 128,6, 129,2, 132,6, 133,0, 133,4, 134,9, 135,5, 154,8, 168,8, 171,1; HRESIMS calculada para Ca4Ha5NO6Na [M+Na]+ 576,2362, encontrada 576,2357.
La estructura química de H-230 encontrado era la siguiente.
(H-230)
Figure imgf000058_0002
(Ejemplo 2-48) Síntesis de H-248
A una solución de H-230 (344 mg, 0,622 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-248 en forma de una sustancia amorfa (282 mg, 0,609 mmol, 98 %).
Con respecto a H-248, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 1,30 (9H, s), 2,97 (1H, dd, J = 14,2, 6,8 Hz), 3,11 (1H, dd, 7 = 14,2, 5,5 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz), 4,54 (1H, ddd, J = 7,3, 6,8, 5,5 Hz), 4,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,44 (1H, s a), 7,08-7,26 (6H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72-7,82 (3H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 828,1, 37,2, 37,7, 54,4, 73,4, 80,3, 125,7, 126,1, 126,9, 127,4, 127,59, 127,65, 128,1, 128,4, 129,3, 132,5, 133,0, 133,4, 135,8, 155,4, 171,2, 173,3; HRESIMS calculada para C2/H 2aNO6Na [M+Na]+ 486,1893, encontrada 486,1892.
La estructura química de H-248 encontrado era la siguiente.
(H-248)
Figure imgf000059_0001
(Ejemplo 2-49) Síntesis de H-235
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 3,4-dimetilbenzoico (117 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-235 en forma de cristales de color blanco (292 mg, 0,633 mmol, 97 %).
Con respecto a H-235, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,28 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 7,4, 6,0 Hz), 7,16-7,32 (6H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,42-7,49 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,73-7,83 (5H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 8 19,7, 20,0, 37,6, 67,0, 73,2, 125,7, 126,0, 126,8, 127,4, 127,5, 127,6, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 130,0, 130,9, 132,5, 133,3, 133,4, 135,2, 136,7, 142,8, 166,1, 169,6; HRESIMS calculada para C29H26O4Na [M+Na]+ 461,1729, encontrada 461,1724.
La e s truc tu ra qu ím ica de H -235 e n co n tra d o e ra la s igu ien te .
(H -235 )
Figure imgf000060_0001
(Ejemplo 2-50) Síntesis de H-265
A una solución de H-235 (237 mg, 0,542 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-265 en forma de cristales de color blanco (183 mg, 0,525 mmol, 97 %).
Con respecto a H-265, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 82,26 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 7,8, 4,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,42-7,49 (3H, m), 7,72-7,83 (6H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 19,6, 20,0, 37,4, 72,7, 125,7, 126,1, 126,6, 127,42, 127,44, 127,6, 128,16, 128,20, 129,7, 130,9, 132,5, 133,37, 133,4, 136,8, 142,9, 166,1; HRESIMS calculada para C22H2OO4Na [M+Na]+ 371,1259, encontrada 371,1263. La estructura química de H-265 encontrado era la siguiente.
(H-265)
Figure imgf000060_0002
(Ejemplo 2-51) Síntesis de H-236
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 3,4-dimetoxibenzoico (142 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:1), para obtener H-236 en forma de una sustancia oleosa incolora (307 mg, 0,654 mmol, 100 %).
Con respecto a H-236, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,41-3,51 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,16 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 7,3, 5,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, dd, 7= 8,2, 1,8 Hz), 7,42­ 7,49 (3H, m), 7,67-7,83 (5H, m); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 837,6, 55,8, 56,0, 67,1, 73,2, 110,2, 112,0, 121,7, 124,0, 125,7, 126,1, 127,46, 127,53, 127,61, 128,08, 128,15, 128,20, 128,3, 128,5, 132,4, 133,3, 133,4, 135,1, 148,5, 153,2, 165,6, 169,6; HRESIMS calculada para C29H26O6Na [M+Na]+ 493,1627, encontrada 493,1630.
La estructura química de H-236 encontrado era la siguiente.
(H-236)
Figure imgf000061_0001
(Ejemplo 2-52) Síntesis de H-266
A una solución de H-236 (247 mg, 0,526 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-266 en forma de una sustancia oleosa incolora (196 mg, 0,515 mmol, 98 %).
Con respecto a H-266, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,45 (1H, dd, J = 14,2, 8,3 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,55 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41-7,50 (4H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,76-7,83 (4H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 8 37,4, 55,8, 56,0, 72,7, 110,3, 112,0, 121,4, 124,0, 125,8, 126,2, 127,4, 127,54, 127,64, 128,2, 132,5, 133,3, 133,4, 148,6, 153,4, 165,6; HRESIMS calculada para C22H2OO6Na [M+Na]+ 403,1158, encontrada 403,1160.
La estructura química de H-266 encontrado era la siguiente.
(H-266)
Figure imgf000062_0001
(Ejemplo 2-53) Síntesis de H-259
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 3,4-diclorobenzoico (162 mg, 0,85 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (6 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-259 en forma de cristales de color blanco (305 mg, 0,638 mmol, 98 %).
Con respecto a H-259, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,43 (1H, dd, J = 14,2, 7,7 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 14,2, 5,1 Hz), 5,16 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 7,7, 5,1 Hz), 7,21-7,33 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 10,5, 1,8 Hz), 7,43-7,51 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,73-7,85 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 1,6 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,5, 67,3, 73,8, 125,9, 126,2, 127,3, 127,58, 127,64, 128,2, 128,3, 128,5, 128,6, 128,8, 129,1, 130,6, 131,7, 132,5, 132,9, 133,0, 133,4, 134,9, 138,0, 164,0, 169,0; HRESIMS calculada para C2yH20Cl2O4Na [M+Na]+ 501,0636, encontrada 501,0632.
La estructura química de H-259 encontrado era la siguiente.
(H-259)
Figure imgf000062_0002
(Ejemplo 2-54) Síntesis de H-269
A una solución de H-259 (290 mg, 0,607 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-269 en forma de cristales de color blanco (230 mg, 0,593 mmol, 98 %).
Con respecto a H-269, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,45 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 14,2, 4,2 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 8,7, 4,2 Hz), 7,40-7,52 (4H, m), 7,77 (1H, s), 7,77-7,85 (4H, m), 8,07 (1H, d, J = 1,8 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,3, 73,2, 126,0, 126,3, 127,2, 127,6, 127,7, 128,2, 128,4, 128,80, 128,83, 130,6, 131,7, 132,5, 132,8, 133,1, 133,4, 138,2, 164,0, 174,6; HRESIMS calculada para C20H14CbO4Na [M+Na]+ 411,0167, encontrada 411,0170.
La estructura química de H-269 encontrado era la siguiente.
(H-269)
Figure imgf000063_0001
(Ejemplo 2-55) Síntesis de H-260
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 3,4-difluorobenzoico (134 mg, 0,85 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (6 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-260 en forma de cristales de color blanco (263 mg, 0,590 mmol, 90 %).
Con respecto a H-260, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,43 (1H, dd, J = 14,2, 7,7 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 14,2, 5,0 Hz), 5,16 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz), 7,16-7,35 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,73-7,87 (5H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 837,5, 67,3, 73,7, 117,5 (d, J = 18,3 Hz), 119,1 (d, J = 19,2 Hz), 125,8, 126,2, 126,8, 127,3, 127,56, 127,64, 128,1, 128,3, 128,4, 128,5, 132,5, 132,9, 133,4, 134,9, 150,0 (d, J = 249,5, 13,5 Hz), 153,8 (d, J = 257,3, 12,5 Hz), 164,0, 169,1; HRESIMS calculada para C27H20F2OaNa [M+Na]+ 469,1227, encontrada 469,1229.
La e s truc tu ra qu ím ica de H -260 e n co n tra d o e ra la s igu ien te .
(H -260 )
Figure imgf000064_0001
(Ejemplo 2-56) Síntesis de H-270
A una solución de H-260 (230 mg, 0,516 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-270 en forma de una sustancia oleosa incolora (179 mg, 0,502 mmol, 97 %).
Con respecto a H-270, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,36-3,56 (2H, m), 5,54 (1H, s a), 7,12-7,22 (1H, m), 7,38-7,50 (3H, m), 7,72-7,86 (6H, m); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 837,3, 73,6, 117,4 (d, J = 17,1 Hz), 119,1 (d, J = 18,3 Hz), 125,9, 126,0, 126,3, 126,8, 127,2, 127,5, 127,6, 128,1, 128,3, 132,5, 133,0, 133,4, 150,1 (d, 7= 250,5, 12,6 Hz), 153,9 (d, J = 257,2, 12,5 Hz), 164,1, 175,0; HRESIMS calculada para C20H14F2O4Na [M+Na]+ 379,0758, encontrada 379,0760.
La estructura química de H-270 encontrado era la siguiente.
(H-270)
Figure imgf000064_0002
(Ejemplo 2-57) Síntesis de H-250
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 2-metoxifluoreno-9-carboxílico (H-224) (201 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (6 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:1), para obtener H-250 en forma de cristales de color blanco de una mezcla diastereomérica 1,7:1,3 (277 mg, 0,525 mmol, 80 %).
Con respecto a H-250, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,21-3,29 (1H, m), 3,31-3,39 (1H, m), 3,52 (1.3H, s), 3,65 (1.7H, s), 4,81 (0.55H, s), 4,82 (0.45H, s), 5,09-5,18 (2H, m), 5,41-5,47 (1H, m), 6,84-6,94 (2H, m), 7,04-7,37 (9H, m), 7,42-7,72 (7H, m), 7,77-7,84 (1H, m); HRESIMS calculada para Caa^aOaNa [M+Na]+ 551,1834, encontrada 551,1833.
La estructura química de H-250 encontrado era la siguiente. (H-250)
Figure imgf000065_0001
(Ejemplo 2-58) Síntesis de H-254
A una solución de H-250 (242 mg, 0,458 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-254 en forma de cristales incoloros de una mezcla diastereomérica 1,7:1,3 (191 mg, 0,436 mmol, 95 %). Con respecto a H-254, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,21-3,29 (1H, m), 3,34-3,45 (1H, m), 3,55 (1.4H, s), 3,66 (1.7H, s), 4,83 (1H, s a), 5,09­ 5,18 (2H, m), 5,39-5,45 (1H, m), 6,86-6,95 (2H, m), 7,04-7,21 (2H, m), 7,26-7,37 (1H, m), 7,42-7,52 (3H, m), 7,53-7,76 (5H, m), 7,77-7,85 (1H, m); HRESIMS calculada para C28H22OaNa [MNa]+ 461,1365, encontrada 461,1366.
La estructura química de H-254 encontrado era la siguiente.
(H-254)
Figure imgf000065_0002
(Ejemplo 2-59) Síntesis de H-251
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 2-fluorofluoreno-9-carboxílico (H-246) (194 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (6 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1), para obtener H-251 en forma de cristales de color blanco de una mezcla diastereomérica 1:1 (276 mg, 0,535 mmol, 82 %).
Con respecto a H-251, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 83,26 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,33-3,43 (1H, m), 4,81 (0.5H, s), 4,82 (0.5H, s), 5,08­ 5,20 (2H, m), 5,41-5,47 (1H, m), 6,88 (0.5H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,98-7,38 (10.5H, m), 7,44-7,75 (7H, m), 7,79-7,86 (1H, m); HRESIMS calculada para C34H25FO4Na [M+Na]+ 539,1635, encontrada 539,1631.
La estructura química de H-251 encontrado era la siguiente. (H-251)
Figure imgf000066_0001
(Ejemplo 2-60) Síntesis de H-262
A una solución de H-251 (242 mg, 0,469 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-262 en forma de una sustancia amorfa de color blanco de una mezcla diastereomérica 1:1 (182 mg, 0,427 mmol, 91 %).
Con respecto a H-262, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,22-3,31 (1H, m), 3,38-3,48 (1H, m), 4,83 (0.5H, s), 4,84 (0.5H, s), 5,39-5,45 (1H, m), 6,89 (0.5H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,02-7,40 (5.5H, m), 7,45-7,78 (7H, m), 7,80-7,86 (1H, m); HRESIMS calculada para C27H19FO4Na [M+Na]+ 449,1165, encontrada 449,1168.
La estructura química de H-262 encontrado era la siguiente.
(H-262)
Figure imgf000067_0001
(Ejemplo 2-61) Síntesis de H-255
A una solución de H-26 (200 mg, 0,654 mmol), ácido 2-clorofluoreno-9-carboxílico (H-237) (192 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (6 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1), para obtener H-255 en forma de cristales incoloros de una mezcla diastereomérica 1:1 (340 mg, 0,639 mmol, 98 %).
Con respecto a H-255, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,22-3,31 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 4,82 (0.5H, s), 4,83 (0.5H, s), 5,10-5,22 (2H, m), 5,41-5,48 (1H, m), 6,90 (0.5H, td, J = 7,3, 0,9 Hz), 7,10-7,40 (9.5H, m), 7,44-7,75 (8H, m), 7,79-7,86 (1H, m); HRESIMS calculada para C34H25ClO4Na [M+Na]+ 555,1339, encontrada 555,1331.
La estructura química de H-255 encontrado era la siguiente.
(H-255)
Figure imgf000067_0002
(Ejemplo 2-62) Síntesis de H-263
A una solución de H-255 (299 mg, 0,562 mmol) en THF (6 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida, para obtener H-263 en forma de una sustancia amorfa de color blanco de una mezcla diastereomérica 1:1 (244 mg, 0,552 mmol, 98 %).
Con respecto a H-263, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 53,22-3,32 (1H, m), 3,38-3,48 (1H, m), 4,82-4,86 (1H, m), 5,39-5,45 (1H, m), 6,91 (0.5H, td, J = 7,3, 0,9 Hz), 7,12-7,41 (4.5H, m), 7,44-7,78 (8H, m), 7,80-7,87 (1H, m); HRESIMS calculada para C2/HigClO4Na [M+Na]+ 465,0870, encontrada 465,0874.
La estructura química de H-263 encontrado era la siguiente.
(H-263)
Figure imgf000068_0001
(Ejemplo 2-63) Síntesis de H-419
A una suspensión de clorhidrato de D-1-naftilalanina (5,3 g, 21,1 mmol) en agua (20 ml), se le añadieron ácido sulfúrico 1 M (30 ml) y acetona (160 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se enfrió a -5 °C, seguido de la adición lenta de una solución de nitrito de sodio (4,4 g, 63,3 mmol) en agua (20 ml).
La mezcla resultante se agitó a -5 °C durante 30 minutos y, después, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de retirar la acetona a presión reducida, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida, para obtener el compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (H-401). Esto se usó para la siguiente etapa sin purificación. La pureza era de aproximadamente el 50 %.
(H-401)
Figure imgf000068_0002
Una solución de un producto en bruto de H-401 (pureza, aproximadamente el 50 %), alcohol bencílico (2,51 g, 2,4 ml, 23,2 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (400 mg, 2,1 mmol) en benceno (70 ml) se sometió a reflujo, y se agitó durante 13 horas mientras se realizaba la deshidratación azeotrópica. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:1), para obtener H-414 en forma de una sustancia oleosa de color pardo (3,0 g, 9,8 mmol, dos etapas, 46 %).
Con respecto a H-414, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,37 (1H, dd, J = 14,2, 7,3 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,26-7,40 (7H, m), 7,41-7,56 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84-7,88 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz); HRESIMS calculada para C2oH18OaNa [M+Na]+ 329,1154, encontrada 329,1151.
La estructura química de H-414 encontrado era la siguiente.
(H-414)
Figure imgf000069_0001
A una solución de H-414 (200 mg, 0,654 mmol), ácido naftaleno-2-carboxílico (135 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1), para obtener H-419 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido (214 mg, 0,465 mmol, 71 %).
Con respecto a H-419, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,76 (1H, dd, J = 14,2, 8,7 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 14,2, 5,1 Hz), 5,21 (2H, s), 5,66 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 7,25-7,46 (7H, m), 7,50-7,62 (4H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80-7,92 (4H, m), 7,94 (1H, dd, J = 8,7, 1,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,44 (1H, s a); HRESIMS calculada para C31H24O4Na [M+Na]+ 483,1572, encontrada 483,1572.
La estructura química de H-419 encontrado era la siguiente.
(H-419)
Figure imgf000069_0002
(Ejemplo 2-64) Síntesis de H-438
A una solución de H-419 (194 mg, 0,422 mmol) en THF (5 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 9:1), para obtener H-438 en forma de un polvo de color blanco (133 mg, 0,359 mmol, 85 %).
Con respecto a H-438, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 83,77 (1H, dd, J = 14,2, 9,6 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 14,2, 3,8 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,6, 3,8 Hz), 7,35-7,65 (4H, m), 7,74-7,96 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,40 (1H, s a); HRESIMS calculada para C24H1sO4Na [M+Na]+ 393,1103, encontrada 393,1099.
La estructura química de H-438 encontrado era la siguiente.
(H-438)
Figure imgf000070_0001
(Ejemplo 2-65) Síntesis de H-420
A una solución de H-414 (200 mg, 0,654 mmol), ácido fluoreno-9-carboxílico (165 mg, 0,785 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3 -(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1), para obtener H-420 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido (128 mg, 0,257 mmol, 39 %).
Con respecto a H-420, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,52 (1H, dd, J = 14,6, 9,6 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 14,6, 4,1 Hz), 4,79 (1H, s), 5,14 (2H, s), 5,46 (1H, dd, J = 9,6, 4,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,19-7,25 (4H, m), 7,29-7,52 (9H, m), 7,68-7,72 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,02-8,09 (1H, m); HRESIMS calculada para C34H26O4Na [M+Na]+ 521,1729, encontrada 521,1730.
La estructura química de H-420 encontrado era la siguiente.
(H-420)
Figure imgf000071_0001
(Ejemplo 2-66) Síntesis de H-441
A una solución de H-420 (101 mg, 0,203 mmol) en THF (5 ml), se le añadió Pd/C al 5 % (100 mg), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el residuo se lavó con acetato de etilo, seguido de la concentración de la solución a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 9:1), para obtener H-441 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo (81 mg, 0,199 mmol, 98 %).
Con respecto a H-441, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,51 (1H, dd, J = 14,2, 10,1 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 14,2, 3,2 Hz), 4,81 (1H, s), 5,44 (1H, dd, J = 10,1, 3,2 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,22-7,43 (5H, m), 7,46-7,53 (3H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85-7,90 (1H, m), 8,03-8,10 (1H, m); HRESIMS calculada para C2/H2OO4Na [M+Na]+ 431,1259, encontrada 431,1255.
La estructura química de H-441 encontrado era la siguiente.
(H-441)
Figure imgf000071_0002
(Ejemplo 2-67) Síntesis de H-506
A una suspensión de terc-butildimetil(3-(oxiran-2-il)propoxi)silano (1,66 g, 7,68 mmol) sintetizada mediante un método descrito en un documento y yoduro de cobre(I) (2,19 g, 11,5 mmol) en THF (50 ml), se le añadió gota a gota reactivo de Grignard generado calentando 2-bromonaftaleno (4,77 g, 23 mmol) y magnesio (560 mg, 23 mmol) a reflujo en THF (30 ml) a -20 °C, seguido de agitación de la mezcla resultante a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 10:1), para obtener H-469 en forma de una sustancia oleosa de color pardo (2,61 g, 7,57 mmol, 52 %).
Con respecto a H-469, el resultado del análisis del espectro de medición de RMN fue el siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,49-1,58 (1H, m), 1,62-1,76 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,62­ 3,72 (2H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,76-7,83 (3H, m). La estructura química de H-469 encontrado era la siguiente.
(H-469)
Figure imgf000072_0001
A una solución de H-469 (300 mg, 0,87 mmol), ácido naftaleno-2-carboxílico (279 mg, 1,62 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0,087 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió clorhidrato de 1 -etil-3 -(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (251 mg, 0,64 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 10:1), para obtener H-506 en forma de una sustancia oleosa de color pardo (257 mg, 0,50 mmol, 57 %).
Con respecto a H-506, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 2H (400 MHz, CDCla) 80,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,58-1,90 (4H, m), 3,15 (1H, dd, J = 13,7, 6,4 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 13,7, 5,9 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,46-5,54 (1H, m), 7,39-7,46 (3H, m), 7,52-7,62 (2H, m), 7,71-7,81 (4H, m), 7,86-7,97 (3H, m), 8,05 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 8,58 (1H, s); HRESIMS calculada para Ca2Ha9OaSi [M+H]+ 499,2668, encontrada 499,2669.
La estructura química de H-506 encontrado era la siguiente.
(H-506)
Figure imgf000072_0002
(Ejemplo 2-68) Síntesis de H-507
A una solución de H-506 (216 mg, 0,42 mmol) en acetona (2 ml), reactivo de Jones (2,5 M, 0,67 ml, 1,68 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió isopropanol a la mezcla para reducir el exceso de reactivo Jones y se añadió ácido clorhídrico 1 M a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1), para obtener H-507 en forma de un polvo de color amarillo pálido (48 mg, 0,116 mmol, 28 %).
Con respecto a H-507, el resultado del análisis del espectro de medición de RMN fue el siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 82,04-2,12 (2H, m), 2,36-2,51 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 13,7, 6,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 13,7, 5,9 Hz), 5,47-5,55 (1H, m), 7,40-7,47 (3H, m), 7,51-7,60 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,74-7,82 (3H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,56 (1H, s).
La estructura química de H-507 encontrado era la siguiente.
(H-507)
Figure imgf000073_0001
(Ejemplo 2-69) Síntesis de H-511
A una suspensión de ferc-butildimetil(oxiran-2-ilmetoxi)silano (2,0 g, 10,6 mmol) y yoduro de cobre(I) (506 mg, 2,66 mmol) en THF (50 ml), se le añadió gota a gota a -15 °C el reactivo de Grignard generado calentando 2-bromo-6-metoxinaftaleno (7,55 g, 32 mmol) y magnesio (774 mg, 32 mmol) a reflujo en THF (40 ml), seguido de agitación de la mezcla resultante a la misma temperatura durante 7 hora. Se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 10:1 a 5:1), para obtener H-510 en forma de cristales de color amarillo pálido (2,33 g, 6,75 mmol, 64 %).
Con respecto a H-510, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,92 (9H, s), 2,44 (1H, d, J = 3,5 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,51 (1H, dd, J = 10,0, 6,4 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10,0, 4,1 Hz), 3,92 (3H, s), 3,92-4,00 (1H, m), 7,10-7,15 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,59 (1H, s), 7,66-7,70 (2H, m); HRESIMS calculada para C2oHaoOaNaSi [M+Na]+ 369,1862, encontrada 369,1856.
La estructura química de H-510 encontrado era la siguiente.
(H-510)
Figure imgf000074_0001
A una solución de H-510 (500 mg, 1,45 mmol), ácido naftaleno-2-carboxílico (498 mg, 2,89 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (35 mg, 0,289 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió clorhidrato de 1 -etil-3 -(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (555 mg, 2,89 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 día. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 15:1), para obtener H-511 en forma de cristales de color blanco (510 mg, 1,02 mmol, 71 %).
Con respecto a H-511, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 80,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,93 (9H, s), 3,22 (1H, dd, J = 13,8, 6,4 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 13,8, 6,4 Hz), 3,76-3,85 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,41-5,47 (1H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,51-7,62 (2H, m), 7,64-7,70 (3H, m), 7,85-7,90 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 8,58 (1H, s); HRESIMS calculada para Ca1Hs6O4NaSi [M+Na]+ 523,2281, encontrada 523,2280.
La estructura química de H-511 encontrado era la siguiente.
(H-511)
Figure imgf000074_0002
(Ejemplo 2-70) Síntesis de H-512
A una solución de H-511 (490 mg, 0,98 mmol) en acetona (5 ml), reactivo de Jones (2,5 M, 1,18 ml, 2,94 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 13 horas. Se añadió isopropanol a la mezcla para reducir el exceso de reactivo Jones y se añadió ácido clorhídrico 1 M a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1 a acetato de etilo), para obtener H-512 en forma de un polvo de color pardo (48 mg, 0,12 mmol, 12 %).
Con respecto a H-512, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,45-3,56 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,63 (1H, dd, J = 8,2, 4,5 Hz), 7,09-7,15 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,51-7,62 (2H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,83-7,93 (3H, m), 8,02 (1H, dd, J = 8,2, 1,1 Hz), 8,57 (1H, s); HRESIMS calculada para C25H19O5 [M-H]+ 399,1232, encontrada 399,1232.
La estructura química de H-512 encontrado era la siguiente.
(H-512)
Figure imgf000075_0001
(Ejemplo 2-71) Síntesis de H-513
A una suspensión de terc-butildimetil(2-(oxiran-2-il)etoxi)silano (1,40 g, 6,93 mmol) sintetizado mediante un método descrito en un documento y yoduro de cobre(I) (330 mg, 1,73 mmol) en THF (15 ml), se le añadió gota a gota reactivo de Grignard generado calentando 2-bromonaftaleno (4,30 g, 20,8 mmol) y magnesio (657 mg, 27 mmol) a reflujo en THF (40 ml) a -15 °C, seguido de agitación de la mezcla resultante a la misma temperatura durante 5 hora. Se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), para obtener H-457 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo (1,20 g, 3,64 mmol, 53 %).
Con respecto a H-457, el resultado del análisis del espectro de medición de RMN fue el siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,10 (6H, s), 0,93 (9H, s), 1,70-1,78 (2H, m), 2,92 (1H, dd, J = 13,7, 6,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,7, 6,8 Hz), 3,77-3,84 (1H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,16-4,23 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,42-7,53 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,79-7,89 (2H, m).
La estructura química de H-457 encontrado era la siguiente.
(H-457)
Figure imgf000075_0002
A una solución de H-457 (300 mg, 0,91 mmol), ácido naftaleno-2-carboxílico (172 mg, 1,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (6 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (261 mg, 1,36 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 15:1), para obtener H-513 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo (537 mg, 1,11 mmol, 82 %).
Con respecto a H-513, el resultado del análisis del espectro de medición de RMN fue el siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 -0,02 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,95-2,02 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J = 13,7, 6,8 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 13,7, 5,4 Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 5,56-5,64 (1H, m), 7,39-7,46 (3H, m), 7,52-7,62 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,72-7,82 (3H, m), 7,86-7,90 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 13 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 8,57 (1H, s). La estructura química de H-513 encontrado era la siguiente.
(H-513)
Figure imgf000076_0001
(Ejemplo 2-72) Síntesis de H-514
A una solución de H-513 (450 mg, 0,93 mmol) en acetona (5 ml), reactivo de Jones (2,5 M, 1,12 ml, 2,79 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 13 horas. Se añadió isopropanol a la mezcla para reducir el exceso de reactivo Jones y se añadió ácido clorhídrico 1 M a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1 a acetato de etilo), para obtener H-514 en forma de un polvo de color blanco (215 mg, 0,56 mmol, 60 %).
Con respecto a H-514, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,76 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 16,0, 7,8 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 13,7, 6,8 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 13,7, 5,9 Hz), 5,78-5,85 (1H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,51-7,62 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,75­ 7,83 (3H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,02 (1H, dd, 7= 8,3, 1,8 Hz), 8,56 (1H, s); HRESIMS calculada para C25H19O4 [M-H]+ 383,1283, encontrada 383,1282.
La estructura química de H-514 encontrado era la siguiente.
(H-514)
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(Ejemplo 2-73) Síntesis de H-515
A una solución de 2-(but-3-en-1-il)naftaleno (1,32 g, 7,25 mmol) en acetona (40 ml) y agua (10 ml), se le añadió una solución acuosa de tetraóxido de osmio (4 %, 0,76 ml, 0,12 mmol) y óxido de N-metilmorfolina (1,0 g, 8,7 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se añadió a la mezcla una solución acuosa de Na2SO3 al 5 % y la extracción se realizó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1), para obtener H-433 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido (1,34 g, 6,2 mmol, 86 %).
Con respecto a H-433, el resultado del análisis del espectro de medición de RMN fue el siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,80-1,92 (2H, m), 2,87 (1H, dt, J = 13,7, 8,2 Hz), 2,98 (1H, ddd, J = 13,7, 8,7, 6,4 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,0, 7,8 Hz), 3,66-3,81 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,38-7,48 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,72­ 7,83 (3H, m).
La estructura química de H-433 encontrado era la siguiente.
(H-433)
Figure imgf000077_0002
A una solución de H-433 (400 mg, 1,85 mmol) en DMF (5 ml), se le añadieron imidazol (280 mg, 4,1 mmol) y TBSCl (307 mg, 2,04 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1), para obtener H-460 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido (606 mg, 1,84 mmol, 99 %).
Con respecto a H-460, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,06 (3H, m), 0,07 (3H, m), 0,90 (9H, s), 1,75-1,92 (2H, m), 2,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,86 (1H, ddd, J = 13,7, 9,1, 7,3 Hz), 2,99 (1H, ddd, J = 13,7, 9,6, 5,9 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 9,6, 7,3 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz), 3,66-3,74 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,39-7,48 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,75-7,82 (3H, m); HRESIMS calculada para C20H31O2SÍ [M+H]+ 331,2093, encontrada 331,2085.
La estructura química de H-460 encontrado era la siguiente.
(H-460)
Figure imgf000078_0001
A una solución de H-460 (550 mg, 1,67 mmol), ácido naftaleno-2-carboxílico (575 mg, 3,34 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (40 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (640 mg, 3,34 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 10:1), para obtener H-515 en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido (605 mg, 1,25 mmol, 75 %).
Con respecto a H-515, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,04 (3H, m), 0,05 (3H, m), 0,88 (9H, s), 2,20-2,28 (2H, m), 2,88-3,02 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 11,0, 4,6 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 11,0, 5,0 Hz), 5,27-5,33 (1H, m), 7,33-7,45 (3H, m), 7,51-7,62 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,72-7,78 (3H, m), 7,84-7,94 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,57 (1H, s); HRESIMS calculada para Ca^a/OaSi [M+H]+ 485,2512, encontrada 485,2509.
La estructura química de H-515 encontrado era la siguiente.
(H-515)
Figure imgf000078_0002
(Ejemplo 2-74) Síntesis de H-516
A una solución de H-515 (100 mg, 0,207 mmol) en acetona (3 ml), reactivo de Jones (2,5 M, 0,25 ml, 0,62 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. Se añadió isopropanol a la mezcla para reducir el exceso de reactivo Jones y se añadió ácido clorhídrico 1 M a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1 a acetato de etilo), para obtener H-516 en forma de un polvo de color amarillo pálido (9,7 mg, 0,025 mmol, 12 %).
Con respecto a H-516, el espectro de medición de RMN y el resultado de la espectrometría de masas mediante HR-ESI-MS fueron los siguientes.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,48-2,55 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,39 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,39-7,47 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, s), 7,73-7,81 (3H, m), 7,83-7,90 (3H, m), 8,03 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 8,57 (1H, s); HRESIMS calculada para C25H19O4 [M-H]+ 383,1283, encontrada 383,1287.
La estructura química de H-516 encontrado era la siguiente.
(H-516)
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[Ejemplo 3]
(Evaluación de la actividad inhibidora sobre la función de Pin1)
Para evaluar las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención sintetizados en el Ejemplo 2 sobre la función de Pin1, se realizó un ensayo usando células de acuerdo con un método desarrollado anteriormente por los presentes inventores (Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol. 290, N.° 40, págs. 24255­ 24266), usando como índice el grado de fosforilación de la AMPK (proteína cinasa activada por AMP), cuya fosforilación se sabe que es suprimida por Pin1.
Brevemente, se colocaron células 293T en una placa de 24 pocillos recubierta con colágeno. Cuarenta y ocho horas después, se añadió a la placa cada compuesto (100 μM) sintetizado en el Ejemplo, y la placa se dejó reposar en una incubadora durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió 2-DG 10 mM a la placa, y, 1 hora más tarde, cada muestra se recogió usando un tampón que contenía mercaptoetanol y SDS.
De acuerdo con los métodos convencionales, se realizó SDS-PAGE y transferencia y, después, se realizó el bloqueo con BSA al 3 % durante 1 hora. Posteriormente, la reacción se realizó a temperatura normal durante 1 hora con cada uno de un anticuerpo contra pAMPK (Cell signaling 1:2000, Puede obtenerse solución de señal 1: diluida por T oyobo) como anticuerpo primario, y un anticuerpo anti IgG de conejo unido a HRP (GE healthcare 1:4000, Puede obtenerse solución de señal 2: diluida por Toyobo) como anticuerpo secundario, para realizar la detección.
Como compuesto que ha de compararse, se usó C1: ácido (R)-2-(5-(4-metoxifenil)-2-metilfurano-3-carboxamido)-3 (naftaleno-6-il)propanoico, que es un inhibidor de Pin1 ya publicado.
Como ejemplos de los resultados de la inmunotinción, la Fig. 3 muestra los resultados de la detección de la fosforilación de AMPK en los casos en los que se añadió H-30 (Ejemplo 2-5), H-31 (Ejemplo 2-7), H-32 (Ejemplo 2-10) o H-33 (Ejemplo 2-12). En la Fig. 3, "-" indica el grado de fosforilación de la AMPK en un caso en el que no se añadió ningún inhibidor de Pin1, y "C1", "H-30", "H-31", "H-32" y "H-33" indican los grados de fosforilación de la AMPK en los casos en los que se añadieron los inhibidores de Pin1 respectivos. Los resultados de la inmunotinción demuestran que, a medida que aumenta el grado de fosforilación de la AMPK, la función de Pin1 está más fuertemente inhibida.
La actividad inhibidora sobre la función de Pin1 se clasificó de la siguiente manera basándose en la comparación con el grado de inhibición por C1.
(-): No se descubrió (o apenas) promoción de la fosforilación de AMPK.
(+): Se promovió la fosforilación de la AMPK, pero la promoción fue más débil que la de C1.
(++): La fosforilación de la AMPK se promovió en el mismo grado que en el caso de C1.
(+++): La fosforilación de la AMPK se promovió más fuertemente que en el caso de C1.
Los resultados fueron los siguientes.
(-): H-21 (Ejemplo 2-4)
(+): H-32 (Ejemplo 2-10), H-33 (Ejemplo 2-12), H-132 (Ejemplo 2-20), H-149 (Ejemplo 2-24), H-198 (Ejemplo 2-40), H-200 (Ejemplo 2-42), H-210 (Ejemplo 2-44), H-212 (Ejemplo 2-46), H-248 (Ejemplo 2-48), H-265 (Ejemplo 2-50), H-266 (Ejemplo 2-52), H-269 (Ejemplo 2-54), H-270 (Ejemplo 2-56)
(++): H-23 (Ejemplo 2-3), H-30 (Ejemplo 2-5), H-106 (Ejemplo 2-14), H-123 (Ejemplo 2-16), H-130 (Ejemplo 2-18), H-134 (Ejemplo 2-22), H-151 (Ejemplo 2-26), H-157 (Ejemplo 2-28), H-176 (Ejemplo 2-32), H-177 (Ejemplo 2-34), H-180 (Ejemplo 2-38)
(+++): H-31 (Ejemplo 2-7), H-141 (Ejemplo 2-8), H-175 (Ejemplo 2-30), H-179 (Ejemplo 2-36)
El resultado para H-21 indica que no tiene actividad inhibidora sobre Pin1 en un experimento basado en células, por lo que se piensa que se requiere un grupo carboxilo para tener una actividad inhibidora sobre Pin1. Sin embargo, H-21 es un compuesto de éster en el que un grupo bencilo está unido al grupo carboxilo de H-30, por lo que puede formarse un grupo carboxilo por hidrólisis después de la administración al organismo, dando como resultado la conversión en un compuesto activo.
Las actividades de H-13, H-22, H-28, H-29, H-92, H-112, H-117, H-118, H-119, H-137, H-139, H-147, H-148, H-167, H-168, H-169, H-170, H-191, H-192, H-193, H-199, H-230, H-235, H-236, H-259 y H-260 no se midieron, pero, puesto que se trata de compuestos de éster en los que un grupo bencilo está unido al grupo carboxilo de H-23, H-31, H-32, H-33, H-106, H-123, H-130, H-132, H-134, H-149, H-151, H-157, H-175, H-176, H-177, H-179, H-180, H-198, H-200, H-210, H-212, H-248, H-265, H-266, H-269 y H-270, respectivamente, puede formarse un grupo carboxilo por hidrólisis después de la administración al organismo, dando como resultado la conversión en compuestos activos.
H-31 es un compuesto R y H-141 es un compuesto S. Puesto que ambos tienen actividades inhibidoras sobre Pin1, quedó claro que tanto el compuesto R como el compuesto S tienen actividades.
Los resultados pueden resumirse como se indica en las siguientes tablas.
[T a b la 1]
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[Ejemplo 4]
(Experimento terapéutico usando animales modelo de colitis ulcerosa)
A ratones C57BL6 de 8 semanas de edad, se les administró agua que contenía DSS al 3 % (sulfato de dextrano de sodio) o agua (control) dejando que los ratones la bebieran durante 7 días. Para los ratones a los que se les administró DSS, se proporcionaron grupos en los que se administró 5-ASA (nombre de compuesto: ácido 5-aminosalicílico; nombre genérico: Mesalazina), que es un agente terapéutico para enfermedades inflamatorias intestinales, el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31), o el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-36 (H-179), y un grupo en el que no se administró ningún compuesto. El Día 7 después del inicio de la administración, se midió el peso corporal de cada ratón y se le extirpó el intestino grueso del ratón, seguido de la realización de un estudio histológico.
Los resultados de la medición del peso corporal y del estudio histológico se muestran en la Fig. 4. La Fig. 4(A) muestra un gráfico con el resultado de la medición del peso corporal de cada ratón en términos de relación (porcentaje) con el peso corporal antes del inicio de la administración. La Fig. 4(B) muestra fotografías que muestran el resultado de la tinción de una sección del intestino grueso de cada ratón. En las Fig. 4(A) y (B), "normal" indica un caso en el que se administró agua, y "DSS" indica los casos en los que se administró agua que contenía DSS. "ninguno" indica un caso en el que no se administró ningún compuesto, y "5-ASA", "H-31" y "H-179" indican los casos en los que se administraron los compuestos respectivos. La dosis fue la siguiente: 5-ASA, 300 mg/kg/día; H-31, 1 mg/kg/día; H-179, 1 mg/kg/día.
Como se muestra en la Figura 4(A), en los casos en los que se administró DSS se observó una pérdida de peso debida a la inflamación del intestino. Sin embargo, en los casos en los que se administró el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31) o el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-36 (H-179), la pérdida de peso fue significativamente menor en comparación con el caso en el que no se administró ningún compuesto.
Como se muestra en la Figura 4(B), se observó daño tisular en el intestino grueso debido al DSS en el caso en el que no se administró ningún compuesto y en el caso en el que se administró 5-ASA (Mesalazina). Por el contrario, apenas se observó daño tisular en el intestino grueso en los casos en los que se administró el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31) o el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-36 (H-179).
[Ejemplo 5]
(Comparación entre la administración oral y la administración intraperitoneal)
Un compuesto cuyo efecto terapéutico sobre la colitis ulcerosa pudo confirmarse en el Ejemplo 4 (H-31) se estudió sobre la diferencia de su efecto dependiendo del método de administración. Los resultados se muestran en la Fig. 5.
La Fig. 5(A) muestra un gráfico con el cambio de peso corporal en ratones sometidos a administración oral de H-31 a 1 mg/kg/día. La Fig. 5(B) muestra un gráfico con el cambio de peso corporal en ratones sometidos a administración intraperitoneal de H-31 a 1 mg/kg/día. En las Fig. 5(A) y (B), "normal" indica un caso en el que se administró agua, y "DSS" indica los casos en los que se administró agua que contenía DSS, "ninguno" indica un caso en el que no se administró ningún compuesto, y "H-31" indica un caso en el que se administró el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7.
Como se muestra en la Figura 5(A), la administración oral del compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31) dio como resultado una disminución significativa del cambio de peso corporal. Por el contrario, como se muestra en la Fig. 5(B), no se descubrieron diferencias significativas en el caso de la administración intraperitoneal.
[Ejemplo 6]
(Experimento terapéutico usando animales modelo de colitis ulcerosa 2)
Un experimento terapéutico usando animales modelo de colitis ulcerosa se realizó de nuevo de forma similar al Ejemplo 4. Se realizó el mismo experimento que en el Ejemplo 4, excepto por que se administró 5-ASA a una dosis de 300 mg/kg/día o 150 mg/kg/día, y que se usó el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31, 1 mg/kg/día) como compuesto de la presente invención. Además, se realizó un experimento para medir la longitud del colon. Los resultados se muestran en la Fig. 6.
Como se muestra en la Figura 6(A), en los casos en los que se administró DSS se observó una pérdida de peso debida a la inflamación del intestino. Sin embargo, en el caso en el que se administró el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31), la pérdida de peso fue significativamente menor en comparación con el caso en el que no se administró ningún compuesto.
No se descubrió ningún efecto significativo para 5-ASA. Como se muestra en la Figura 6(B), se observó una disminución de la longitud del colon debido a daños en el intestino grueso en los casos en los que se administró DSS. Sin embargo, en el caso en el que se administró el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31), el cambio en la longitud del colon fue significativamente menor en comparación con el caso en el que no se administró ningún compuesto.
Como se muestra en la Figura 6(C), se encontró daño tisular en el intestino grueso debido al DSS en el caso en el que no se administró ningún compuesto y en los casos en los que se administró 5-ASA (300 mg/kg/día o 150 mg/kg/día). Por el contrario, apenas se observó daño tisular en el intestino grueso en el caso en el que se administró el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31).
[Ejemplo 7]
(Confirmación del nivel de expresión de Pin1)
Se midió el nivel de expresión de Pin1 en el tracto intestinal para cada ratón sometido al experimento terapéutico del Ejemplo 5. Los resultados se muestran en la Fig. 7.
La Fig. 7(A) muestra los resultados de la detección de cambios en el nivel de expresión de Pin1 a lo largo del tiempo en un ratón al que se administró DSS, pero al que no se le administró ningún compuesto. Como se muestra en la Figura 7(A), se descubrió un aumento notable del nivel de expresión de la proteína Pin1, y el nivel de expresión de la proteína Pin1 después de 7 días de administración de DSS fue de 40 a 50 veces superior al de un ratón normal. Se descubrió que las células que mostraban un aumento de Pin1 eran células sanguíneas infiltrantes y células estromáticas. Estos resultados sugieren la implicación de Pin1 en el desarrollo de la colitis ulcerosa.
La Fig. 7(B) muestra los resultados de la medición del nivel de proteína Pin1 en el tracto intestinal después de 7 días del experimento de administración para cada ratón sometido al experimento terapéutico del Ejemplo 5. Se descubrió que el aumento del nivel de proteína Pin1 descubierto en el tracto intestinal de los ratones que desarrollaron colitis ulcerosa debido al tratamiento con DSS no podía mejorarse con 5-ASA, y que el aumento podía mejorarse significativamente con el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31). Los presentes resultados también respaldan que el compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-7 (H-31) previene el desarrollo de colitis ulcerosa. [Ejemplo 8] (Experimento terapéutico para la EHNA)
(Ejemplo 8-1)
Con el fin de someter a ensayo el efecto terapéutico de un compuesto de la presente invención en la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), se realizó un experimento animal usando ratones modelo de EHNA.
Los ratones modelo de EHNA (en adelante, "ratones EHNA") se prepararon alimentando a individuos macho de ratones de laboratorio (C57BL/6J) con una dieta deficiente en metionina-colina (DDMC) durante 8 semanas para permitir la acumulación de grasa en el hígado. El experimento animal se realizó para un grupo en el que se administró intraperitonealmente un compuesto de la presente invención (H-31) 3 veces por semana a razón de 2,5 mg/kg/día durante las 8 semanas del período de alimentación con DDMC, y un grupo en el que no se realizó ninguna administración. Además, con el fin de proporcionar ratones de control, se alimentaron individuos macho de ratones de laboratorio (C57BL/6J) con dieta normal durante 8 semanas.
Los resultados de la medición del nivel de AST (GOT) en sangre y del nivel de ALT (GPT) en sangre en estos ratones se muestran en las Fig. 8(A) y (B), respectivamente.
La Fig. 8(A) muestra un gráfico que muestra los resultados de la medición del nivel de AST (GOT) en sangre (UI/ml), en donde las barras muestran, de izquierda a derecha, los resultados de la medición de los niveles de AST (GOT) en sangre en los ratones de control, los ratones EHNA alimentados con DDMC, y los ratones EHNA alimentados con DDMC a los que se administró H-31 por vía intraperitoneal, respectivamente.
Como se muestra en la Figura 8(A), un aumento del valor de AST, que indica inflamación del hígado, en los ratones EHNA a los que no se les administró el inhibidor de Pin1. Por el contrario, en el caso en el que se administró el compuesto de la presente invención (H-31), el valor de AST disminuyó, lo que indica la supresión de la inflamación del hígado.
La Fig. 8(B) muestra un gráfico que muestra los resultados de la medición del nivel de ALT (GPT) en sangre (UI/ml), en donde las barras muestran, de izquierda a derecha, los resultados de la medición de los niveles de ALT (GPT) en sangre en los ratones de control, los ratones EHNA y los ratones EHNA a los que se administró H-31 por vía intraperitoneal, respectivamente.
Como se muestra en la Figura 8(B), un aumento del valor de ALT, que indica inflamación del hígado, en los ratones EHNA a los que no se les administró el inhibidor de Pin1. Por el contrario, en el caso en el que se administró el compuesto de la presente invención (H-31), el valor de ALT disminuyó, lo que indica la supresión de la inflamación del hígado.
(Ejemplo 8-2)
La Fig. 9 muestra que muestran los resultados de la observación microscópica del grado de fibrosis, observación que se realizó después de la tinción con Azan de secciones de tejido hepático de estos ratones.
La Fig. 9(A) muestra una fotografía que muestra un resultado de la observación del tejido hepático de un ratón de control. La Fig. 9(B) muestra una fotografía que muestra el resultado de la observación del tejido hepático de un ratón EHNA alimentado con DDMC. La Fig. 9(C) muestra una fotografía que muestra un resultado de la observación del tejido hepático de un ratón EHNA alimentado con DDMC al que se le administró H-31 por vía intraperitoneal.
Como se muestra en la Figura 9(A), los ratones de control no mostraron ninguna acumulación de grasa en el tejido hepático. Por el contrario, como se muestra en las Fig. 9(B) y (C), los ratones EHNA alimentados con DDMC mostraron acumulación de grasa en el tejido hepático. Como se muestra en la Figura 9(B), en el caso en el que no se administró H-31, se observó fibrosis del tejido hepático con la tinción de Azan (el área coloreada señalada por la flecha). Por el contrario, como se muestra en la Fig. 9(C), en el caso en el que se administró H-31, la fibrosis del tejido hepático se suprimió notablemente.
[Ejemplo 9]
(Experimento terapéutico para el cáncer de colon)
El Día 1, se administró azoximetano (AOM) por vía intraperitoneal a 12 mg/kg a ratones de laboratorio. Posteriormente, a partir del Día 6, se repitió 4 veces un ciclo de 5 días de administración oral de dextrano-sulfato de sodio (DSS) al 3 % y un período de 16 días sin administración de DSS para preparar ratones modelo de cáncer de colon con cáncer provocado por inflamación del intestino grueso. Se proporcionó un grupo en el que se administró un compuesto de la presente invención (H-31) y un grupo sin administración del compuesto de la presente invención (control). En el grupo en el que se administró el compuesto de la presente invención (H-31), la administración oral se realizó 3 veces por semana a razón de 1,25 mg/kg/día a partir del Día 6.
El Día 89, se disecaron los ratones modelo de cáncer de colon y se midió el número de cánceres de colon desarrollados y el área tumoral por cáncer de colon (área tumoral total/número de tumores).
La Fig. 10 muestra un gráfico que muestra la distribución del área tumoral por cáncer de colon en cada individuo. El gráfico muestra, de izquierda a derecha, gráficos de caja que muestran las distribuciones del área tumoral en los ratones modelo de cáncer de colon sin administración del compuesto de la presente invención (control) y los ratones modelo de cáncer de colon a los que se les administró H-31.
Se desarrolló cáncer de colon en ambos grupos, y no hubo diferencias significativas en el número de cánceres de colon. Sin embargo, como se muestra en la Fig. 10, se observó una reducción del área tumoral en los ratones modelo de cáncer de colon a los que se les administró H-31, en comparación con los ratones modelo de cáncer de colon de control. En particular, se descubrió una gran diferencia en la mediana.
Aplicabilidad industrial
Todo el compuesto o la sal del mismo, el inhibidor de Pin1, la composición farmacéutica, el agente terapéutico o el agente profiláctico para una enfermedad inflamatoria, y el agente terapéutico o el agente profiláctico para el cáncer de colon son útiles en la industria farmacéutica.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (I'):
Figure imgf000099_0001
la combinación (m, n) se selecciona de (1, 0), (1, 1), (1, 2), (2, 0), (2, 1) y (3, 0);
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo aralquilo que tiene uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000099_0002
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X;
R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo, cada uno de los uno o más sustituyentes es igual o diferente y tiene de 1 a 10 átomos; y
X representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo -R5-NH, un grupo -NH-R5 en donde R5 representa un grupo alquileno C1-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo alquenileno C2-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino secundario o terciario
o una sal del mismo.
2. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el R1 representa un átomo de hidrógeno.
3. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000100_0001
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X.
4. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que contiene dos o más anillos de benceno y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.
5. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la configuración en el átomo de carbono asimétrico indicado por el símbolo "*" es la configuración R.
6. Una composición farmacéutica que comprende: el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000100_0002
m representa un número entero de 0 a 3, y n representa un número entero de 0 a 2, a condición de que 1 ≤ m n ≤ 3; Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo aralquilo que tiene uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000101_0001
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X;
R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo, cada uno de los uno o más sustituyentes es igual o diferente y tiene de 1 a 10 átomos; y
X representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo -R5-NH, un grupo -NH-R5 (en donde R5 representa un grupo alquileno C1-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo alquenileno C2-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes), o un grupo amino secundario o terciario;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis.
8. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad inflamatoria acompañada de fibrosis es una enfermedad inflamatoria intestinal.
9. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
10. Un compuesto representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000101_0002
en donde
m representa un número entero de 0 a 3, y n representa un número entero de 0 a 2, a condición de que 1 ≤ m n ≤ 3;
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo amino que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo aralquilo que tiene uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000102_0001
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X;
R3 representa de 0 a 7 sustituyentes unidos al grupo naftilo, cada uno de los uno o más sustituyentes es igual o diferente y tiene de 1 a 10 átomos; y
X representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo -R5-NH, un grupo -NH-R5 (en donde R5 representa un grupo alquileno C1-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo alquenileno C2-5 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes), o un grupo amino secundario o terciario;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer de colon.
11. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el R1 representa un átomo de hidrógeno.
12. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde el R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo representado por la siguiente Fórmula (II):
Figure imgf000102_0002
en donde el Anillo A y el Anillo B representan cada uno un grupo arilo monocíclico o policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; R4 representa un grupo alquileno C1-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo alquenileno C2-3 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo oxi divalente; y el Anillo A, el Anillo B o el resto R4 está unido a X.
13. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde el R2 representa un grupo arilo policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que contiene dos o más anillos de benceno y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o un grupo ariloxi policíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.
14. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en donde la configuración en el átomo de carbono asimétrico indicado por el símbolo "*" es la configuración R.
ES17875374T 2016-11-29 2017-11-29 Compuesto de éster novedoso e inhibidor de Pin1, terapia contra la enfermedad inflamatoria y terapia contra el cáncer de colon en las que se usa dicho compuesto de éster Active ES2954968T3 (es)

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