ES2609459T3 - Compuestos heterocíclicos condensados y su uso - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que A se selecciona entre**Fórmula** y en las que: X se selecciona entre O, S, CH2, NRN1 en donde RN1 se selecciona entre H, alquilo C1-4, -LA-NRA1RA2, -LA-ORA, en donde LA es alquileno C1-3 y cada RA se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; Y se selecciona entre H, F y Cl; R1 se selecciona entre H, F, ciclopropilo y -CH2-ZB, en donde ZB se selecciona entre: H, F, Cl, Me, -CH>=CH2, heterociclilo, -ORB1, -NRB1RB2, -LB1-ORB1A, -LB1-NRB1ARB1B, -LB1-RB1C, -O-LB2-ORB2A, -O-LB2-NRB2ARB2B, -O-LB2-RB2C, -NH-LB2-ORB2A, -NH-LB2-NRB2ARB2B Y -NH-LB2-RB2C en donde RB1 y RB2 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4, LB1 es alquileno C1-3, RB1A y RB1B son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 y RB1C es heterociclilo, y LB2 es alquileno C1-3, RB2A y RB2B son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 y RB2C es heterociclilo; R2 se selecciona entre H, F y Me; y R3 se selecciona entre H, F y Me.
Description
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DESCRIPCION
Compuestos heterodclicos condensados y su uso Campo tecnico
La presente invencion concierne en general al campo de compuestos terapeuticos, y mas espedficamente a determinados compuestos heterodclicos sustituidos.
La presente divulgacion tambien concierne a composicion farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, al uso, in vitro o in vivo, de dichos compuestos y composiciones, a la destruccion de celulas y/o inhibicion de la proliferacion celular, al uso de dichos compuestos y composiciones para tratar trastornos proliferativos tales como cancer y a metodos para su preparacion.
Antecedentes
PPM1D (tambien conocido como PP2C5, Wip1) es un miembro de la clase de protein fosfatos PP2C y se sabe que tiene un papel en la regulacion del crecimiento celular y en la respuesta al estres celular.
La expresion de PPM1D se identifico inicialmente como inducida de una manera dependiente de p53 en respuesta a radiacion gamma o UV (1), y el PPM1D se ha implicado en la regulacion negativa de las rutas de supresion tumoral (2).
PPM1D actua como mediador en la regulacion por retroalimentacion de la senalizacion de p38-p53 por inactivacion de la p38 MAP quinasa, MAPK/p38 (1,3-4) mediante desfosforilacion, que a su vez reduce la fosforilacion y activacion de p53.
Ademas, se ha mostrado que PPM1D desfosforila directamente a p53 (5). Otras funciones de PPM1D incluyen la regulacion de la ruta de escision de bases de la reparacion del ADN (6), la funcion de receptores de progesterona (7), la regulacion homeostatica de las quinasas de puntos de control CHK1 y CHK2 (5, 8-11) y la activacion de ataxia-telangiectasia mutada (12).
El gen de PPM1D mapea en la region genomica 17q23.2, amplificada recurrentemente en diversos tipos de tumores entre los que se incluyen meduloblastomas, neuroblastomas, adenocarcinomas pancreaticos, carcinomas de celulas claras de ovario y cancer de mama (4, 13-20).
Estudios realizados en el Instituto de Investigacion del Cancer han demostrado que para la supervivencia de las celulas cancerosas procedentes de carcinomas mamarios y de celulas claras de ovario que alojan la amplificacion de 17q23.2 (13, 15), se requiere la expresion de PPM1D y la actividad fosfatasa. Todos los casos que alojaban amplificacion del gen de PPM1D presentaron sobreexpresion de PPM1D. La amplificacion de PPM1D se asocio significativamente con sobreexpresion de HER2, y con amplificacion de HER2, TOP2A y CCND1) (16).
Estos resultados proporcionan pruebas de que PPM1D es uno de los conductores de este amplicon y que PPM1D puede constituir una diana terapeutica para un subgrupo de canceres de mama y ovario que alojan la amplificacion del gen de PPM1D.
Se ha descubierto que el gen de PPM1D esta sobreexpresado y amplificado en muchos tipos de canceres, incluyendo pero sin limitacion, cancer de mama, carcinomas gastricos, adenocarcinoma de celulas claras de ovario, adenocarcinoma pancreatico, neuroblastomas y meduloblastomas.
Sin desear ligarse a la teoria, se piensa que la amplificacion o sobreexpresion de PPM1D tambien puede asociarse con un pronostico particularmente malo en estos canceres.
PPM1D tambien se ha identificado como una posible diana terapeutica en carcinomas de celulas claras de ovario (15) y cancer de mama (23). Ademas, recientemente se ha mostrado que PPM1D confiere resistencia a CDDP (cis-diamina-dicloroplatino) en celulas OVCA, a traves de la atenuacion de la apoptosis dependiente de p53, mediada por Chk1, inducida por CDDP (21).
Los tumores con amplificacion de PPM1D raramente contienen mutaciones en p53 y exhiben un pronostico mas malo en comparacion con sus homologos con PPM1D normal.
Marcadores de diagnostico para la amplificacion de PPM1D
La disponibilidad de diagnosticos moleculares para identificar el grupo de pacientes que puede beneficiarse de los inhibidores de PPM1D facilita el desarrollo de ensayos clinicos realizados en biologia para analizar PPM1D como una diana terapeutica.
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El Instituto de Investigation del Cancer ha desarrollado reactivos que pueden usarse para la amplification y sobreexpresion de PPM1D en muestras de archivo de cancer de mama, incluyendo una sonda de CISH para PPM1D (22).)
Dada la ausencia de anticuerpos contra PPM1D validados que podrian aplicarse para inmunohistoquimica, una qRT-PCR basada en TaqMan que se habia validado en ICR puede constituir una alternativa para evaluar los niveles de expresion de PPM1D en muestras patologicas habitualmente procesadas, siempre y cuando las muestras tengan un exceso de 50 % de celulas tumorales.
Referencias
1. Fiscella et al (1997). Wip1, a novel human protein phosphatase that is induced in response to ionizing radiation in a p53-dependent manner. Proc Natl Acad Sci USA 94, 6048-6053.
2. Lammers et al (2007). Role of Type 2C Protein Phosphatases in Growth Regulation and in Cellular Stress Signaling. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 42: 437-461.)
3. Takekawa et al (2000). p53-inducible Wip1 phosphatase mediates a negative feedback regulation of p38 MAPK-p53 signaling in response to UV radiation. The EMBO Journal 19, 6517-6526.
4. Bulavin DV, Phillips C, Nannenga B, et al (2004). Inactivation of the Wip1 phosphatase inhibits mammary tumorigenesis through p38 MAPK-mediated activation of the p16(Ink4a) -p19(Arf) pathway. Nat Genet 36, 343-350.
5. Lu et al (2005). PPM 1 D dephosphorylates Chk1 and p53 and abrogates cell cycle checkpoints. Genes Dev 19, 1162-1174.
6. Lu et al. (2004). The p53-Induced Oncogenic Phosphatase PPM1D Interacts with Uracil DNA Glycosylase and Suppresses Base Excision Repair. Mol Cell 15, 621-634.
7. Proia et al. (2006). Dual Roles for the Phosphatase PPM 1 D in Regulating Progesterone Receptor Function. J Biol Chem 281, 7089-7101.
8. Fujimoto et al (2006). Regulation of the antioncogenic Chk2 quinasa by the oncogenic Wip1 phosphatase. Cell Death Differ. 13, 1170-1180
9. Nannenga et al (2006). Augmented cancer resistance and DNA damage response phenotypes in PPM1D null mice. Mol Carcinog 45: 594-604.
10. Oliva-Trastoy et al (2007). The Wip1 phosphatase (PPM 1 D) antagonizes activation of the Chk2 tumour suppressor quinasa. Oncogene 26: 1449-1458.
11. Yoda et al. (2006). Intrinsic Quinasa Activity and SQ/TQ Domain of Chk2 Quinasa as Well as N-terminal Domain of Wip1 Phosphatase Are Required for Regulation of Chk2 by Wip1. J Biol Chem 281: 24847-248627
12. Shreeram et al (2006). Wip1 phosphatase modulates ATM-dependent signaling pathways. Mol Cell. 23(5): 757-64.
13. Natrajan R, Lambros MB, Rodriguez-Pinilla SM, et al (2009). Tiling path genomic profiling of grade 3 invasive ductal breast cancers. Clin Cancer Res 15, 2711-2722.
14. Castellino RC, De Bortoli M, Lu X, Moon SH, Nguyen TA, Shepard MA, Rao PH, Donehower LA, Kim JY (2008). Medulloblastomas overexpress the p53-inactivating oncogene WIP1/PPM1D. J Neuro-oncol 86, 245-256.
15. Tan DS, Lambros MB, Rayter S, et al (2009) PPM1 D is a potential therapeutic target in ovarian clear cell carcinomas. Clin Cancer Res 15, 2269-2280.
16. Natrajan R, Weigelt B, Mackay A, et al (2009). An integrative genomic and transcriptomic analysis reveals molecular pathways and networks regulated by copy number aberrations in basal-like, HER2 and luminal cancers. Breast Cancer Res Treat 121, 575-589.
17. Bulavin DV, Demidov ON, Saito S, et al (2002). Amplification of PPM1D in human tumors abrogates p53 tumor-suppressor activity. Nat Genet 31,210-215.
18. Hu X, Stern HM, Ge L, et al (2009). Genetic alterations and oncogenic pathways associated with breast cancer subtypes. Mol Cancer Res 7, 511-522.
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19. Loukopoulos P, Shibata T, Katoh H, et al (2007). Genome-wide array-based comparative genomic hybridization analysis of pancreatic adenocarcinoma: identification of genetic indicators that predict patient outcome. Cancer Sci 98, 392-400.
20. Saito-Ohara F, Imoto I, Inoue J, et al (2003). PPM1D is a potential target for 17q gain in neuroblastoma. Cancer Res 63, 1876-1883.
21. Ali AY, Abedini MR, Tsang BK (2011). The oncogenic phosphatase PPM1D confers cisplatin resistance in ovarian carcinoma cells by attenuating checkpoint quinasa 1 and p53 activation. Oncogene. doi: 10.1038/onc.2011.399 [e-publication].
22. Lambros MB, Natrajan R, Geyer FC, Lopez-Garcia MA, Dedes KJ, Savage K, Lacroix-Triki M, Lord CJ, Linardopoulos S, Ashworth A, Reis-Filho JS (2010). PPM 1 D overexpression and gene amplification in breast cancers: qRT-PCR and chromogenic in situ hybridisation study. Modern Pathology 2010 Oct; 23 (10): 1334-45.)
23. Yu et al (2007). Overexpression of the wip1 gene abrogates the p38 MAPK/p53/Wip1 pathway and silences p16 expression in human breast cancers. Breast Cancer Res. Treat. 101: 269-278.
Notas generales
A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones mas adelante, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entiende que la palabra “comprende”, y variaciones tales como “que comprende” y “comprendiendo”, implican la inclusion de un numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas indicados pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.
Debe advertirse que, tal y como se usado en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “uno(a)”, “el” y la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, una referencia a un “vehiculo farmaceutico” incluye mezclas de dos o mas de dichos vehiculos y similares.
En la presente invencion los intervalos se expresan a menudo desde “aproximadamente” un valor particular, y/o a “aproximadamente” otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra realizacion incluye desde el valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, usando la palabra antecedente “aproximadamente”, se entendera que el valor particular constituye otra realizacion.
La presente divulgacion incluye informacion que puede ser util para entender la presente invencion. No es una admision de que cualquier informacion proporcionada en el presente documento sea tecnica anterior o relevante con respecto a la invencion actualmente reivindicacion, o de que cualquier publicacion especifica o implicitamente referenciada sea tecnica anterior.
Sumario de la invencion
A la luz de los comentarios anteriores, puede observarse que el desarrollo de nuevos compuestos y composiciones que destruyen o inhiben selectivamente el crecimiento de celulas tumorales con PPM1D amplificado seria una contribucion para la tecnica.
Los autores de la presente invencion han desarrollado una nueva clase de compuestos heterociclicos sustituidos con fuerte y selectiva actividad citotoxica contra las lineas celulares con PPM1D amplificado.
Sin desear ligarse a la teoria, se piensa que los compuestos de la invencion funcionan mediante un nuevo mecanismo que no implica directamente la inhibition de PPM1D pero que sin embargo da como resultado una actividad selectiva contra celulas con PPM1D amplificado.
Por consiguiente, un aspecto de la presente invencion concierne a determinados dichos compuestos heterociclicos, como se describe ademas en el presente documento.
Otro aspecto de la invencion concierne a composiciones (por ejemplo, composiciones farmaceuticas) que comprenden un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invencion concierne a metodos de preparation de una composition (por ejemplo, una composition farmaceutica) que comprenden la etapa de mezclar un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente divulgacion concierne a metodos de regulation (por ejemplo, inhibicion) de la proliferation celular (por ejemplo, proliferacion de una celula), inhibicion de la progresion del ciclo celular, promotion de la
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apoptosis, o una combinacion de una o mas de estos, in vitro o in vivo, que comprenden poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la presente divulgacion concierne a metodos de tratamiento que comprenden administrar a un sujeto que necesite tratamiento, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composition farmaceutica.
Otro aspecto de la presente invencion concierne a un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal mediante terapia.
Otro aspecto de la presente invencion concierne al uso de un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, en la preparation de un medicamento para su uso en tratamiento.
En algunas realizaciones, el tratamiento es tratamiento de un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones, el tratamiento es tratamiento de cancer, en particular un cancer caracterizado por la sobreexpresion de PPM1D.
Otro aspecto de la presente invencion concierne a un kit que comprende (a) un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, preferentemente proporcionado como una composicion farmaceutica y en un envase adecuado y/o con un envasado adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones por escrito de como administrar el compuesto.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a determinados metodos de sintesis, como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la invencion) obtenible por un metodo de sintesis como se describe en el presente documento o un metodo que comprende un metodo de sintesis como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la invencion) obtenido por un metodo de sintesis como se describe en el presente documento o por un metodo que comprende un metodo de sintesis como se describe en el presente documento.
Como se apreciara por un experto en la materia, las caracteristicas y las realizaciones preferidas de un aspecto tambien se referiran a otro aspecto de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Compuestos
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos como se describe con mas detalle en los parrafos numerados a continuation y a sales, hidratos y solvatos de los mismos (por ejemplo, sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos).
Un compuesto de formula general I:
en la que A se selecciona entre
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y en la que:
X se selecciona entre O, S, CH2, NRN1 en el que
RN1 se selecciona entre H, alquilo C1-4, -LA-NRA1RA2, -La-ORA,
en el que La es alquileno C1-3 y cada Ra se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
Y se selecciona entre H, F y Cl;
R1 se selecciona entre H, F, ciclopropilo y -CH2-ZB, en el que ZB se selecciona entre:
H, F, Cl, Me, -CH=CH2, heterociclilo,
-ORB1 -NRb1RB2,
-LB1-ORB1A, -LB1-NRB1ARB1B, -LB1-Rb1c,
-O-LB2-ORB2A,-O-LB2-NRB2ARB2B, -O-Lb2-RB2C,
-NH-Lb2-ORB2A, -NH-Lb2-NRB2ARb2b y -NH-Lb2-Rb2c
en el que RB1 y RB2 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4, LB1 es alquileno C1-3, Rb1a y Rb2b son cada independientemente H o alquilo C1-4 y Rb1c es heterociclilo,
y LB2 es alquleno C1-3, RB2A y RB2B son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 y RB2C es heterociclilo;
R2 se selecciona entre H, F y Me; y R3 se selecciona entre H, F y Me.
Variable X
X se selecciona entre O, S, CH2, NRN1 en el que RN1 se selecciona entre H, alquilo C1-4, LA-NRA1RA2, LA-ORA1; en el que La es alquileno C1-3 y RA1 y RA2 cada uno de se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [001] en el que X es O.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [001] en el que X es S.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [001] en el que X es CH2.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [001] en el que X es NRN1.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [005] en el que RN1 es H.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [005] en el que RN1 se selecciona entre alquilo C1-4, LA-NRA1RA2 y La-ORA.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [007] en el que RN1 es alquilo C1-4.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [008] en el que RN1 se selecciona entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [009] en el que RN1 es Me.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [007] en el que RN1 se selecciona entre La-NRA1RA2 y La-ORA.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [011] en el que RN1 es La-NRA1RA2.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [011] en el que RN1 es La-ORA.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [013] en los que RA1 se selecciona independientemente entre H, Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [013] en los que RA1 es independientemente H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [013] en los que RA1 se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [013] en los que RA1 es independientemente Me.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [017] en los que RA2, si esta presente, se selecciona independientemente entre H, Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [017] en los que RA2, si esta presente, es independientemente H.
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Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [017] en los que RA2, si esta presente, se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [017] en los que RA2, si esta presente, es independientemente Me.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [012] en el que RA1 y Ra2 ambos son Me.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [022] en los que La se selecciona independientemente entre:
- CH2-
- CH2CH2-
- CH2CH(CH3)-
- CH(CH3)CH2-
- CH2CH2CH2-.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [022] en los que La se selecciona independientemente entre:
- CH2-
- CH2CH2-
- CH2CH2CH2-.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [022] en los que La se selecciona independientemente entre:
- CH2-
- CH2CH2-.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [011] a [022] en los que La es independientemente -CH2CH2-.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [011] en el que RN1 es CH2CH2NMe2. Variable Y
Y se selecciona entre H, F y Cl;
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [027] en el que Y es H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [027] en el que Y es F.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [027] en el que Y es Cl.
Grupo R1
R1 se selecciona entre H, F, ciclopropilo y -CH2-ZB, en el que ZB se selecciona entre:
H, F, Cl, Me, -CH=CH2, heterociclilo,
-ORB1 -NRb1RB2,
-LB1-ORB1a -lbi-NRB1arbib -lbi-rbic -O-LB2-ORB2A, -O-LB2-NRB2ARB2B, -O-LB2-RB2C,
-NH-LB2-ORB2A, -NH-LB2-NRB2ARB2B y -NH-LB2-RB2C
en el que RB1 y RB2 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4, LB1 es alquileno C1-3, RB1A y RB1B son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 y RB1C es heterociclilo,
y LB2 es alquileno C1-3, RB2A y RB2B son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 y RB2C es heterociclilo.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [030] en los que R1 es H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [030] en los que R1 es F.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [030] en los que R1 es ciclopropilo:
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Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [030] en los que R1 es -CH2-ZB.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [034] en el que ZB se selecciona entre H, F, Cl, Me, - CH=CH2 y heterociclilo. Un compuesto de acuerdo con el parrafo [035] en el que ZB es H (es decir en el que R1 es Me).
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [035] en el que ZB es Me (es decir en el que R1 es Et).
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [035] en el que ZB es CH=CH2 (es decir en el que R1 es alilo).
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [035] en el que ZB se selecciona entre F y Cl.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [039] en el que ZB es F.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [035] en el que ZB es heterociclilo.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [041] en el que ZB se selecciona entre pirrolidino piperidino, morfolino, piperizino y (N-alquilo C1-4)-piperizino.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [041]
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [041]
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [041]
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [034]
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [044]
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [044]
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [046] en los que RB1 se selecciona independientemente entre H Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [046] en los que RB1 es independientemente H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [046] en los que RB1 se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [046] en los que RB1 es independientemente Me.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [050] en los que RB2, si esta presente, se selecciona independientemente entre H, Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [050] en los que RB2, si esta presente, es
en el que ZB se selecciona entre pirrolidino y morfolino. en el que ZB es pirrolidino:
en el que ZB es morfolino:
en el que ZB se selecciona entre -ORB1 y -NRB1RB2. en el que ZB es -ORB1. en el que ZB es -NRb1Rb2.
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independientemente H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [050] en los que RB2 si esta presente, se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [044] a [050] en los que RB2 si esta presente, es independientemente Me.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [046] en el que RB1 y RB2 ambos son Me.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [034] en el que ZB se selecciona entre -LB1-ORB1A, -LB1-NRB1ARB1B y -LB1-RB1C. Un compuesto de acuerdo con el parrafo [056] en el que ZB es -LB1-ORB1A.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [056] en el que ZB es -LB1-NRB1ARB1B.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [058] en los que RB1A se selecciona independientemente entre H, Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [058] en los que RB1A es independientemente H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [058] en los que RB1A se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [058] en los que RB1A es independientemente Me.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [062] en los que RB1B, si esta presente, se selecciona independientemente entre H, Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [062] en los que RB1B, si esta presente, es independientemente H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [062] en los que RB1B, si esta presente, se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [062] en los que RB1B, si esta presente, es independientemente Me
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [058] en el que RB1A y RB1B ambos son Me.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [056] en el que ZB es -LB1-RB1C.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [068] en el que RB1C es un grupo heterociclilo seleccionado entre pirrolidina
piperidino, morfolino, piperizino y (N-alquilo Ci-4)-piperizino.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [069] en el que RB1C se selecciona entre pirrolidino y morfolino.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [069] en el que RB1C es pirrolidino.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [069] en el que RB1C es morfolino.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [072] en los que LB1 se selecciona
independientemente entre:
-CH2-
-CH2CH2-
-CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2-
-CH2CH2CH2-.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [056] a [072] en los que LB1 es independientemente -CH2-.
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Un compuesto de acuerdo con el parrafo [034] en los que ZB se selecciona entre -O-LB2-ORB2A, -O-LB2-NRB2ARB2B, -O-LB2-RB2C, -NH-LB2-ORB2A, -NH-LB2-NRB2ARB2B y -NH-LB2-RB2C.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB se selecciona entre -O-LB2-ORB2A y -NH-LB2-ORB2A.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB es -O-LB2-ORB2A.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB es -NH-LB2-ORB2A.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB se selecciona entre-O-LB2-NRB2ARB2B y -NH-LB2-NRB2ARB2B.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB es -O-LB2-NRB2ARB2B.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB es -NH-LB2-NRB2ARB2B.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones [075] a [081] en los que RB2A se selecciona independientemente entre H, Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [081] en los que RB2A es independientemente H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [081] en los que RB2A se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [081] en los que RB2A es independientemente Me.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [085] en los que RB2B, si esta presente, se selecciona independientemente entre H, Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [085] en los que RB2B, si esta presente, es independientemente H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [085] en los que RB2B, si esta presente, se selecciona independientemente entre Me, Et, nPr, iPr, nBu, sBu, iBu y tBu.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [085] en los que RB2B, si esta presente, es independientemente Me.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [079] a [081] en los que RB2A y RB2B ambos son Me.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB se selecciona entre -O-LB2-RB2C y -NH-LB2-RB2C.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB es -O-LB2-RB2C.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [075] en el que ZB es -NH-LB2-RB2C.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [091] a [093] en los que RB2C es un grupo heterociclilo
seleccionado entre pirrolidino piperidino, morfolino, piperizino y (N-alquilo Ci-4)-piperizino.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [094] en el que RB2C se selecciona entre pirrolidino y morfolino.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [094] en el que RB2C es pirrolidino.
Un compuesto de acuerdo con el parrafo [094] en el que RB2C es morfolino.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [097] en los que LB2 se selecciona
independientemente entre:
-CH2-
-CH2CH2-
-CH2CH(CH3)-
-CH(CH3)CH2-
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-CH2CH2CH2-.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [097] en los que LB2 es independientemente -CH2CH2- o -CH2-.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [075] a [097] en los que LB2 es independientemente -CH2CH2.
Grupo R2
R2 se selecciona entre H, F y Me.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [100] en los que R2 es H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [100] en los que R2 es F.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [100] en los que R2 es Me.
Grupo R3
R3 se selecciona entre H, F y Me
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [103] en los que R3 es H.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [103] en los que R3 es F.
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los parrafos [001] a [103] en los que R3 es Me.
Determinadas realizaciones preferidas
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de formula la:
en la que X, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de formula lb:
en la que X, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
- Ref. del compuesto
- Estructura Nombre IUPAC
- 1
- H 6-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H) -ona
- 2
- H 6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol -2(3H)-ona
- 3
- H 5-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)indolin-2-ona
- 4
- xxr0^' H 5-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2(3H)-ona
- 5
- H 6-(2-(2-etil-4-fluorofenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 6
- H 6-(2-(2-ddopropN-4-fluorofeml)tiazol-4-N)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 7
- XrO^' 6-(2-(2-alil-4-fluorofenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 8
- OH xx/;^’ H 6-(2-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)tiazol-4-il)benzo[ d]oxazol-2(3H)-ona
- 9
- -Xr^' 6-(2-(4-fluoro-2-(2-hidroxietil)fenil)tiazol-4-il)benzo[ d]oxazol-2(3H)-ona
- 10
- ” b 6-(2-(2-((benciloxi)metil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il)be nzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 11
- F H 6-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 12
- F H 6-(2-(4-fluoro-2-(fluorometil)fenil)tiazol-4-il)benzo[d ]oxazol-2(3H)-ona
- 13
- 6-(2-(4-fluoro-2-((metilamino)metil)fenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 14
- H N— 6-(2-(2-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il ) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 15
- o^AH^ °K I I 7 H o 6-(2-(4-fluoro-2-(morfolinometil)fenil)tiazol-4-il)ben zo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 16
- — N \ 6-(2-(2-(2-(dimetilamino)etil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il ) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 17
- — 0 6-(2-(4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)fenil)tiazol-4-i l)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 18
- F 0=<nXJ °-f N X/ / H /-----' HO 6-(2-(4-fluoro-2-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)tiazol-4-i l)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 19
- oKnXJ p-s h h2n 6-(2-(2-((2-aminoetoxi)metil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il )benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 20
- 0 6-(2-(4-fluoro-2-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)fenil)ti azol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 21
- / ~~N H 1-(2-(dimetilamino)etil)-6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil) tiazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona
- 22
- H x 5-(2-(2-etil-4-fluorofenil)tiazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2(3H)-ona
- 23
- H 6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol -2(3H)-ona
- 24
- xx/^' H 6-(2-(3,4-difluorofeml)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 25
- H 6-(2-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 26
- H 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 27
- H 6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 28
- 0=vO^ ~ 6-cloro-5-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)indolin-2-ona
- 29
- -cue - 6-cloro-5-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)indolin-2-o na
- 30
- o=<°^ji N ljL H 6-(6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H) - ona
- 31
- N ljI H 6-(6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)benzo[d]oxazo l-2(3H)-ona
- 32
- H 0=;NXJ p-r H /----' — O 5-(2-(4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)fenil)tiazol-4-i l)-1 H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Peso molecular
En algunas realizaciones el compuesto tiene un peso molecular de 300 a 1000.
En algunas realizaciones el limite inferior del intervalo es de 300, 310, 320, 330, 340, 350, 375 o 400. En algunas realizaciones, el limite superior del intevalo es 1000, 900, 700, 600, 550 o 500.
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En algunas realizaciones, el intervalo es de 340 a 550. Combinaciones
Se aprecia que determinadas caracteristicas de la invention, que se describen para mayor claridad en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse en combination en una realization individual. Por el contrario, diversas caracteristicas de la invencion, que se describen para mayor brevedad en el contexto de una realizacion individual, tambien pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada.
Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos quimicos representados por las variables (por ejemplo, X, Y, R1, R2, R3 etc) estan abarcados especificamente por la presente invencion y se desvelan en el presente documento como si cada combinacion estuviera individual y explicitamente desvelada, en la medida que tales combinaciones abarcan compuestos que son compuestoos estables compounds (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y probarse para la actividad biologica). Ademas, todas las subcombinaciones de los grupos quimicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables tambien estan especificamente abarcadas por la presente invencion y se desvelan en el presente documento como si cada una de estas subcombinaciones de los grupos quimicos estuviera individual y explicitamente desvelada en el presente documento.
Formas sustancialmente purificadas
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos como se describen en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una foram sustancialmente libre de contaminantes.
En una realizacion, el compuesto esta en una forma sutancialmente purificada con una pureza de al menos el 50 % en peso, por ejemplo, al menos el 60 % en peso, por ejemplo, al menos el 70 % en peso, por ejemplo, al menos el 80 % en peso, por ejemplo, al menos el 90 % en peso, por ejemplo, al menos el 95 % en peso, por ejemplo, al menos el 97 % en peso, por ejemplo, al menos el 98 % en peso, por ejemplo, al menos el 99 % en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomerica o enantiomerica. Por ejemplo, en una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisomeros, es decir, purificados con respecto a otros compuestos. En una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisomero, por ejemplo, estereoisomero opticamente puro. En una realizacion, la forma sustancialmente pura se refiere a una mezcla de enantiomeros. En una realizacion, la forma sustancialmente pura se refiere a una mezcla equimolar de enantiomeros (es decir, una mezcla racemica, un racemato). En una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiomero, por ejemplo, enantiomero opticamente puro.
En una realizacion, el compuesto esta en una forma sustancialmente libre de contaminantes, en la que los contaminantes representan no mas del 50 % en peso, por ejemplo, no mas del 40 % en peso, por ejemplo, no mas del 30 % en peso, por ejemplo, no mas del 20 % en peso, por ejemplo, no mas del 10 % en peso, por ejemplo, no mas del 5 % en peso, por ejemplo, no mas del 3 % en peso, por ejemplo, no mas del 2 % en peso, por ejemplo, no mas del 1 % en peso.
A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, distintos de estereoisomeros o enantiomeros. En una realizacion, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisomeros. En una realizacion, los contaminantes se refieren a otros compuestos y el otro enantiomero.
En algunas realizaciones, el compuesto esta en una forma sustancialmente purificada con una pureza optica de al menos el 60 % (es decir, el 60 % del compuesto, en una base molar, es el enantiomero deseado y el 40 % es el enantiomero no deseado), por ejemplo, al menos el 70 %, por ejemplo, al menos el 80 %, por ejemplo, al menos el 90 %, por ejemplo, al menos el 95 %, por ejemplo, al menos el 97 %, por ejemplo, al menos el 98 %, por ejemplo, al menos el 99 %.
Isomeros
Determinados compuestos pueden existir en una o mas formas geometricas, opticas, enantiomericas, diasteriomericas, epimericas, atropicas, estereoisomericas, tautomericas, conformacionales, o anomericas particulares, que incluyen pero sin limitation, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y l; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolatos; formas syn y anti; formas sinclinal y anticlinal; formas a y p; formas axial y ecuatorial; formas de barco, silla, torsion, sobre y media silla; y combinaciones de los mismos, denominadas a continuation en el presente documento como "isomeros" (o "formas isomericas").
Observese que, excepto como se discuten a continuacion para las formas tautomericas, excluidas especificamente del termino "isomeros", como se usa en el presente documento, son isomeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isomeros que difieren en las conexiones entre atomos simplemente por la position de los atomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como a su isomero estructural, un grupo
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hidroximetilo, -CH2OH. De forma analoga, una referencia al orto-fenilo no debe interpretarse como una referencia a su isomero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isomericas pertenecientes a esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxi-fenilo).
La exclusion anterior no se refiere a formas tautomericas, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautomericos: ceto/enol (ilustado a continuacion), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
ceto
- ,c*° __
- \ ,OH H+ \ ,C
- C=C ^ — C=C
- \ / \ i enol
- H+ / \ enolato
Observese que se incluyen especificamente en el termino "isomero" compuestos con una o mas sustituciones isotopicas. Por ejemplo, el H puede estar en cualquier forma isotopica, que incluye 1H, 2H (D) y 3H (T); el C puede estar en cualquier forma isotopica, que incluye 12C, 13C y 14C; el O puede estar en cualquier forma isotopica, que incluye 16O y 18O; y similares.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas tales formas isomericas, que incluyen mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racemicas). Los metodos para la preparacion (por ejemplo, sintesis asimetrica) y la separacion (por ejemplo, cristalizacion fraccionada y medios cromatograficos) de tales formas isomericas son conocidos en la tecnica o se obtienen facilmente mediante la adaptacion de los metodos ensenados en el presente documento o metodos conocidos, de una manera conocida.
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correpondiente del compuesto, por ejemplo, una sal farmaceuticamente acpetable. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pag. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es anionico, o tiene un grupo funcional que puede ser anionico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), puede formarse despues una sal con un cation adecuado. Ejemplos de cationes inorganicos adecuados incluyen, pero sin limitacion, iones de metal alcalino, tales como Na+ y K+, cationes alacalinoterreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otras soluciones tales como Al+3. Ejemplos de cationes organicos adecuados incluyen, pero sin limitacion, ion amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, asi como aminoacidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario comun es N(CH3)4+.
Si el compuesto es cationico, o tiene un grupo funcional que puede ser cationico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), puede formarse despues una sal con un anion adecuado. Ejemplos de aniones inorganicos adecuados incluyen, pero sin limitacion, los obtenidos a partir de los siguientes acidos inorganicos: clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, sulfurico, sulfuroso, mtrico, nitroso, fosforico y fosforoso.
Ejemplos de aniones organicos incluyen, pero sin limitacion, los obtenidos a partir de los siguientes acidos organicos: 2-acetioxibenzoico, acetico, ascorbico, aspartico, benzoico, alcanforsulfonico, cinamico, citrico, adetico, etanodisulfonico, etanosulfonico, fumarico, glucoheptonico, gluconico, glutamico, glicolico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxilico, isetionico, lactico, lactobionico, laurico, maleico, malico, metanosulfonico, mucico, oleico, oxalico, palmttico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fenilsulfonico, propionico, piruvico, salic^lico, estearico, succinico, sulfan^lico, tartarico, toluenosulfonico y valerico. Ejemplos de aniones organicos polimericos incluyen, pero sin limitacion, los obtenidos a partir de los siguientes acidos polimericos: acido tanico, carboximetil celulosa.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular tambien incluye las formas salinas del mismo.
Hidratos y Solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un hidrato o solvato correspondiente del compuesto (por ejemplo, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptable del compuesto). El termino "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente como un
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hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un trihidrato, etc.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular tambien incluye las formas hidrato y solvato del mismo.
Formas quimicamente protegidas
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en una forma quimicamente protegida. La expresion "forma quimicamente protegida" se usa en el presente documento en el sentido quimico convencional y se refiere a un compuesto en el que uno o mas grupos funcionales reactivos se protegen de reacciones quimicas no deseadas en condiciones especificas (por ejemplo, pH, temperatura, radiacion, disolvente, y similares). En la practica, se emplean metodos quimicos conocidos para hacer reversible un grupo funcional no reactivo, que de otro modo serian reactivos, en condiciones especificas. En una forma quimicamente protegida, uno o mas grupos funcionales reactivos estan en forma de un grupo potegido o grupo protector (tambien conocido como grupo enmascarado o que enmascarador o un grupo bloqueado o bloqueador). Mediante la proteccion de un grupo funcional reactivo, pueden realizarse reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afecctar al grupo protegido; el grupo protector puede retirarse, normalmente en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molecula. Vease, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4a Edicion; John Wiley and Sons, 2006).
Una amplia variedad de tales metodos de "proteccion", "bloqueo" o "enmascaramiento" se usan ampliamente y son bien conocidos en la sintesis organica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, ambos de los cuales serian reactivos en condiciones especificas, pueden derivar para hacer uno de los grupos funcionales "protegidos", y por lo tanto no reactivo, en las condiciones especificadas; asi protegido, el compuesto puede usarse como un reactante que tiene efectivamente solo un grupo funcional reactivo. Despues de completarse la reaccion deseada (que implica a el otro grupo funcional), el grupo protegido puede "desprotegerse" para devolverlo a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxi puede protegerse como un grupo eter (-OR) o un ester (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un eter t-butilico; un bencilo, bencidrilo (difenilmetilo), o tritil (trifenilmetil) eter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil eter; o un ester de acetilo (-OC(=O)CH3, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona puede protegerse como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte a un dieter (>C(OR)2), por reaccion con, por ejemplo, un alcoho primario. El grupo aldehido o cetona se regenera facilmente por hidrolisis usando un gran exceso de agua en presencia de acido.
Por ejemplo, una grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO- OR), por ejemplo, como: una metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NH-Alloc), como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en los casos adecuados (por ejemplo, aminas ciclicas), como un radical nitroxido (>N-O^).
Por ejemplo, un grupo acido carboxilico puede protegerse como un ester por ejemplo, como: un ester de alquilo C1-7 (por ejemplo, un ester metilico; un ester t-butilico); un ester de haloalquilo C1-7 (por ejemplo, un ester de trihaloalquilo C1-7); un ester de trialquilsislil Ci-7alquilo C1-7; o un ester de aril C5-2oalquilo C1-7 (por ejemplo, un ester bencilico; un ester de nitrobencilo); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse como un tioeter (-SR), por ejemplo, como: un tioeter de bencilo; un eter de acetamidometilo (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Por ejemplo, un grupo carbonilo puede protegerse como una oxima (-C(=NOH)-) o una oxima sustituida (-C(=NOR)-), por ejemplo, en el que R es alquilo C1-4 alifatico saturado.
Profarmacos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en forma de un profarmaco. El termino "profarmaco", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Normalmente, el profarmaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo deseado, pero puede proporcionar propiedades de manipulacion, administracion o metabolicas ventajosas.
Por ejemplo, algunos profarmacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un ester metabolicamente inestable, fisiologicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo ester (-C(=O)OR) se escinde para producir el
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farmaco activo. Tales esteres pueden formarse por esterificacion, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de acido carboxNico (-C(=O)OH) en el compuesto precursor, con, cuando sea apropiado, la proteccion previa de cualquiera de los otros grupos reactivos presentes en el compuesto precursor, seguido de la desproteccion si se requiere.
Tambien, algunos profarmacos se activan enzimaticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reaccion quimica adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profarmaco puede ser un derivado de azucar u otro conjugado de glucosido, o puede ser un derivado de ester de aminoacido.
Sintesis quimica
Los metodos para la sintesis quimica de los compuestos de la presente invencion se describen en el presente documento. Estos y/o otros metodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse en modos conocidos para facilitar la sintesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invencion.
En un planteamiento, un compuesto de formula la pueden prepararse condensando un compuesto de formula IIa:
con un compuesto de formula IIIa:
en la que Z es un halogeno, en condiciones adecuadas para formar un anillo de tiazol.
Las condiciones de reaccion adecuadas para la formation de tiazol se conocen en la tecnica, vease por ejemplo, (Kamisuki, S.; Shirakawa, T.; Kugimiya, A.; Abu-Elheiga, L.; Park Choo, H-Y; Yamada, K.; Shimogawa, H.; Wakilo, S. J.; Uesugi, M. J. Med.Chem. 2011, 54, 4923). En algunas realizaciones, los compuestos de las formulas IIa y IIIa se calientan en un disolvente, preferentemente un disolvente polar, tal como etanol, en presencia de una sal de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio).
El compuesto de tioamida de formula IIa puede sintetizarse, por ejemplo, a partir del compuesto de nitrilo correspondiente, de formula IVa:
mediante metodos conocidos, por ejemplo por tratamiento con, por ejemplo hidrogenosulfuro sodico. tambien se conocen otros metodos (vease, por ejemplo, Boys, M.; Downs, V. Synth. Comm. 2006, 36, 295; 2) Manaka, A.; Sato, M. Synth. Comm. 2005, 35, 761). Los nitrilos adecuados estan disponibles en el mercado o pueden prepararse de manera conveniente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado.
El compuesto de formula IIIa tambien puede estar disponible en el mercado o prepararse de manera conveniente por metodos conocidos en la tecnica.
En otro palnteamiento, un compuesto de formula Ib puede prepararse acoplando un compuesto de acido boronico, por ejemplo de formula IIb:
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(en la que cada R' es hidrogeno o alquilo, o en el que ambas R', junto con el oxigeno al que estan unidos, forman un anillo de 5 miembros) con un compuesto de formula IIIb:
en la que Z es un halogeno, En algunas realizaciones, el
compuesto de formula IIb es un compuesto de formula:
Los compuestos de formula IIIb pueden sintetizarse por metodos conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Miyashita, K.; Sakai, T.; Imanishi, T. Org. Lett. 2003, 5, 2683) o pueden estar disponibles en el mercado.
Los compuestos de formula IIb pueden sintetizarse a partir del compuesto de halo correspondiente, tal como un compuesto de formula IVb:
en la que Z es un halogeno.
Composiciones
Un aspecto de la presente invencion concierne a una composicion (por ejemplo, una composicion farmaceutica) que comprende un compuesto de la invencion, como se describe en el presente documento, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invencion concierne a un metodo de preparacion de una composicion (por ejemplo, una composicion farmaceutica) que comprende un compuesto de la invencion, como se describe en el presente documento, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Usos
Los compuestos de la invencion descritos en el presente documento son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como, por ejemplo, cancer, etc.
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Uso en metodos de inhibicion de la proliferacion celular, etc.
Los compuestos de la invencion descritos en el presente documento, por ejemplo, (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la proliferacion celular; (b) inhiben la progresion del ciclo celular; (c) promueven la apoptosis; o (d) una combination de una o mas de los puntos anteriores.
Un aspecto de la presente divulgation concierne a un metodo de regulation (por ejemplo, inhibicion) de la proliferacion celular (por ejemplo, proliferacion de una celula), inhibicion de la progresion del ciclo celular, promotion de la apoptosis, o una combinacion de uno o mas de estos, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento.
En una realization, el metodo es un metodo de regulacion (por ejemplo, inhibicion) de la proliferacion celular (por ejemplo, proliferacion de una celula), in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento.
En una realizacion, el metodo se realiza in vitro.
En una realizacion, el metodo se realiza in vivo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion se proporciona en forma de una composition farmaceuticamente aceptable.
Cualquier tipo de celula puede tratarse, incluyendo pero sin limitation, celulas cancerosas procedentes de tumores de pulmon, gastrointestinales (incluyendo, por ejemplo, intestino, colon), de mama (mamarios), de ovario, prostata, higado (hepatico), rinon (renal), vejiga urinaria, pancreas, cerebro y piel.
Un experto habitual en la tecnica puede determinar facilmente si un compuesto candidato regula o no (por ejemplo, inhibe) la proliferacion celular, etc. Por ejemplo, pueden utilizarse ensayos convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular como se describe en el presente documento.
Por ejemplo, una muestra de celulas (por ejemplo, de un tumor) puede cultivarse in vitro y un compuesto puede ponerse en contacto con dichas celulas, y observarse el efecto del compuesto en esas celulas.
Como un ejemplo de “efecto", puede determinarse el estado morfologico de las celulas (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Cuando se observa que el compuesto ejerce una influencia sobre las celulas, este puede usarse como un marcador de pronostico o de diagnostico de la eficacia del compuesto en los metodos de tratamiento de un paciente portador de celulas del mismo tipo celular.
Uso en metodos de terapia
Otro aspecto de la presente invencion concierne a un compuesto de la invencion, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal mediante terapia.
Uso en la preparation de medicamentos
Otro aspecto de la presente invencion concierne al uso de un compuesto de la invencion, como se describe en el presente documento, en la preparacion de un medicamento para su uso en tratamiento.
En una realizacion, el medicamento comprende el compuesto.
Metodos de tratamiento
Otro aspecto de la presente invencion concierne a los compuestos para su uso en un metodo de tratamiento que comprende administrar a un paciente que necesite tratamiento, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composicion farmaceutica.
Afecciones tratadas-trastornos proliferativos y cancer
En algunas realizaciones (por ejemplo, de uso en metodos de terapia, o de uso en la preparacion de medicamentos, de metodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de un trastorno proliferativo.
La expresion "afeccion proliferativa", como se usa en el presente documento, se refiere a una proliferacion celular indeseada o descontrolada de celulas excesivas o anomalas que no se desea, tal como, crecimiento neoplasico o hiperplasico.
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En algunas realizaciones, el tratamiento es tratamiento de: una afeccion proliferativa caracterizada por una proliferacion celular benigna, premaligna o maligna, incluyendo pero sin limitacion, tumores y canceres (vease mas adelante).
En algunas realizaciones, el tratamiento es tratamiento de cancer.)
En algunas realizaciones, el cancer se caracteriza por sobreexpresion de PPM1D o por amplificacion de PPM1D. En la tecnica se conocen diversos canceres con amplificacion de PPM1D, como se desvela en la seccion anterior de Antecedentes.
Como ejemplos de canceres a tratar se incluyen, pero sin limitacion, cancer de mama, cancer gastrico incluyendo carcinomas gastricos, cancer de ovario, tal como adenocarcinoma de celulas claras de ovario, carcinoma pancreatico, neuroblastomas y meduloblastomas.
En algunas realizaciones, el cancer se selecciona de cancer de mama y cancer de ovario.
En algunas realizaciones, el cancer se selecciona de canceres de mama, tales como cancer de mama ERBB2+. En algunas realizaciones, el cancer se selecciona de tumores de mama con amplificacion de PPM1D, tal como cancer de mama ERBB2+ con amplificacion de PPM1D.
En algunas realizaciones, el cancer se selecciona de cancer de ovario, tal como carcinoma de celulas claras de ovario. En algunas realizaciones, el cancer es un cancer de ovario con amplificacion de PPM1D.
Un efecto contra el cancer puede surgir a traves de uno o mas mecanismos, incluyendo pero sin limitacion, la regulacion de la proliferacion celular, la medicion de la progresion y ciclo celular, la inhibicion de angiogenesis (la formacion de nuevos vasos sanguineos), la inhibicion de metastasis (la propagacion de un tumor desde su origen), la inhibicion de la invasion (la propagacion de celulas tumorales en estructuras normales adyacentes) o la promocion de la apoptosis (muerte celular programada).
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en el tratamiento de canceres descritos en el presente documento, con independencia de los mecanismos comentados en el presente documento.
Tratamiento
El termino “tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto de tratamiento de una afeccion, concierne en general a tratamiento y a terapia, tanto de un ser humano como de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se obtiene algun efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibicion del progreso de la afeccion, e incluye una reduccion en la velocidad del progreso, una detencion en la velocidad del progreso, un alivio de los sintomas de la afeccion, una mejora de la afeccion y cura de la misma. Tambien se incluye el tratamiento como una medida profilactica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, el uso con pacientes que aun no han desarrollado la afeccion, pero que estan en riesgo de desarrollarla, se incluye en el termino “tratamiento".
Por ejemplo, el tratamiento incluye la profilaxis del cancer, la reduccion de la frecuencia del cancer, el alivio de los sintomas del cancer, etc.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz," como se usa en el presente documento, concierne a esa cantidad de un compuesto, o de un material, composicion o forma de dosificacion, que comprende un compuesto, que es eficaz para la produccion de algun efecto terapeutico deseado, acorde con una proporcion de beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un regimen de tratamiento deseado.
Terapias de combinacion
El termino “tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinacion, en los que se combinan dos o mas tratamientos o terapias, por ejemplo, de manera secuencial o simultanea. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento tambien pueden usarse en terapias de combinacion, por ejemplo, junto con otros agentes, por ejemplo, agentes citotoxicos, agentes contra el cancer, agentes dirigidos molecularmente, etc. Como ejemplos de tratamientos y terapias se incluyen, pero sin limitacion, quimioterapia (la administracion de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, farmacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profarmacos (por ejemplo, como en terapia fotodinamica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugia; radioterapia; terapia fotodinamica; terapia genica y dietas controladas.
Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar tratamientos con un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, con uno o mas (por ejemplo, 1,2, 3, 4) agentes o terapias distintos, que regulen el crecimiento o la supervivencia o la diferenciacion celular mediante un mecanismo diferente, tratando de este modo diversos rasgos caracteristicos del desarrollo del cancer.
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Un aspecto de la presente invencion concierne a un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales como se describe mas adelante. La combinacion particular se efectuaria segun el criterio del medico quien seleccionaria dosificaciones usando su conocimiento general comun y regimenes de dosificacion conocidos por un experto en la materia.
Los agentes (es decir, el compuesto de la invencion descrito en el presente documento, mas uno o mas agentes distintos) pueden administrarse de manera simultanea o secuencial, y pueden administrarse en programas de dosificacion que varian individualmente y mediante diferentes vias. Por ejemplo, cuando se administran de manera secuencial, los agentes pueden administrarse a intervalos con escasa diferencia (por ejemplo, durante un periodo de 5-10 minutos), o a intervalos mas prolongados (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o mas horas de diferencia o incluso periodos con mayor diferencia cuando sea necesario), estando el regimen de dosificacion exacto en consonancia con las propiedades del agente o agentes terapeuticos.
Los agentes (es decir, el compuesto de la invencion descrito en el presente documento, mas uno o mas agentes distintos) pueden formularse conjuntamente en una sola forma de dosificacion, o como alternativa, los agentes individuales pueden formularse por separado y presentarse juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
Otros usos
Los compuestos de la invencion descritos en el presente documento tambien pueden usarse como aditivos de cultivo celular para inhibir la proliferation celular, etc.
Los compuestos de la invencion descritos en el presente documento tambien pueden usarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para determinar si es probable que un hospedador candidato pueda beneficiarse del tratamiento con el compuesto en cuestion.
Los compuestos de la invencion descritos en el presente documento tambien pueden usarse como un patron, por ejemplo en un ensayo, para identificar otros compuestos, otros agentes antiproliferativos, otros agentes contra el cancer, etc.
Kits
Un aspecto de la invencion concierne a un kit que comprende (a) un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, o una composicion que comprende un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, por ejemplo, proporcionado preferentemente en un envase adecuado y/o con un envasado adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones por escrito de como administrar el compuesto o composicion.
Las instrucciones por escrito tambien pueden incluir una lista de indicaciones para las cuales el principio activo es un tratamiento adecuado.
Vias de administration
El compuesto de la invencion o la composition farmaceutica que comprende el compuesto de la invencion, puede administrarse a un sujeto mediante cualquier via de administracion conveniente, bien por via sistemica/periferica o topica (es decir en el lugar de accion deseado).
Las vias de administracion incluyen, pero sin limitation, la via oral (por ejemplo, por ingestion); bucal; sublingual; transdermica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, pulverization nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas oculares); pulmonar (por ejemplo, por inhalation o terapia de insuflacion usando, por ejemplo, un aerosol por ejemplo a traves de la boca o de la nariz); rectal (por ejemplo, mediante un supositorio o un enema); vaginal (por ejemplo, mediante un pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion, incluyendo inyeccion subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intrasternal; por implante de un deposito o reserva, por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamifero, un mamifero placentario, un marsupial (por ejemplo un canguro, un vombatido), un monotrema (por ejemplo un ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hamster, una rata, un raton), un murino (por ejemplo, un raton), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pajaro), un canino (por ejemplo, un perro), un felino (por ejemplo, un gato), un equino (por ejemplo, un caballo), un porcino (por ejemplo, un cerdo), un ovino (por ejemplo, una oveja), un bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o un macaco), un mono (por ejemplo, un titi, un babuino), un macaco (por
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ejemplo, un gorila, chimpance, orangutan, gibon), o un ser humano.
Adicionalmente, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, en forma de feto.
En una realizacion preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Formulaciones
Aunque es posible administra el compuesto de la invencion en solitario, es preferible que este presente como una formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una composition, preparation, medicamento) que comprenda al menos un compuesto de la invencion, como se describe en el presente documento, junto con uno o mas principios farmaceuticamente aceptables distintos, bien conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero sin limitation, vehiculos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascaradores, agentes colorantes, agentes saporiferos y agentes edulcorantes farmaceuticamente aceptables. La formulacion puede comprender adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapeuticos o profilacticos.
Por tanto, la presente invencion, tambien proporciona composiciones farmaceuticas, como se define anteriormente, y metodos de preparacion de una composicion farmaceutica que comprenden mezclar al menos un compuesto de la invencion, como se describe en el presente documento, junto con uno o mas principios farmaceuticamente aceptables distintos bien conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades distintas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad (dosificacion) predeterminada del compuesto.
La expresion “farmaceuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, principios, materiales, composiciones, formas de dosificacion, etc., que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestion (por ejemplo, ser humano) sin excesiva toxicidad, irritation, respuesta alergica u otro problema o complication, en consonancia con una proportion de beneficio/riesgo razonable. Cada vehiculo, diluyente, excipiente, etc., tambien puede ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulacion.
Los vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados pueden encontrarse en textos farmaceuticos convencionales, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edicion, 2005.)
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Dichos metodos incluyen la etapa de asociar el compuesto con un vehiculo que constituya uno o mas principios accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e intima la composicion con vehiculos (por ejemplo, vehiculos liquidos, un vehiculo solido finamente dividido, etc.) y despues conformando el producto, si fuera necesario.
La formulacion puede prepararse para proporcionar una liberation rapida o lenta, inmediata, retrasada, retardada o una liberacion prolongada; o una combination de lo anterior.
Las formulaciones pueden estar adecuadamente en forma de liquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos), granulos, polvos, pastillas para chupar, pastillas, capsulas (incluyendo, por ejemplo, capsulas de gelatina blanda y dura), sobres, pildoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, pigmentos, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizaciones, vaporizaciones o aerosoles.
Las formulaciones pueden proporcionarse adecuadamente como un parche, un emplasto adhesivo, un vendaje, un aposito o similar, que se impregna con uno o mas compuestos y opcionalmente uno o mas principios distintos farmaceuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, potenciadores de penetration, filtration y absorcion. Las formulaciones tambien pueden proporcionarse adecuadamente en forma de un deposito o recipiente.
El compuesto puede disolverse en, suspenderse en, o mezclarse con, uno o mas principios distintos farmaceuticamente aceptables. El compuesto puede presentarse en un liposoma o en otra microparticula que se disena para dirigirse el compuesto, por ejemplo, a los componentes sanguineos o a uno o mas organos.
Las formulaciones adecuadas para administration oral (por ejemplo, mediante ingestion) incluyen liquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, granulos, polvos, capsulas, sobres, pildoras, ampollas, bolos.
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Las formulaciones adecuadas para administration bucal incluyen enjuagues bucales, pastillas para chupar, pastillas asi como parches, emplastos adhesivos, depositos y recipientes. Las pastillas para chupar normalmente comprenden el compuesto con una base con sabor, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto. Las pastillas normalmente comprenden el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga. Los enjuagues bucales normalmente comprenden el compuesto en un vehiculo liquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administracion sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, capsulas y pildoras.
Las formulaciones adecuadas para administracion transmucosa oral incluyen liquidos, soluciones, (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), enjuagues bucales, pastillas para chupar, pastillas asi como parches, emplastos adhesivos, depositos y recipientes.
Las formulaciones adecuadas para administracion transmucosa no oral incluyen liquidos, soluciones, (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, asi como parches, emplastos adhesivos, depositos y recipientes.
Las formulaciones adecuadas para administracion transdermica incluyen geles, pastas, pomadas, cremas, lociones y aceites, asi como parches, emplastos adhesivos, vendajes, apositos, depositos y recipientes.
Los comprimidos pueden prepararse por medios convencionales por ejemplo, por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas principios accesorios. Los comprimidos preparados por compresion pueden prepararse comprimiendo en una maquina adecuada el compuesto en una forma libre como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con uno o mas aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arabiga, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogeno fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, silice); disgregantes (por ejemplo, glicolato sodico de almidon, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sodica reticulada); agentes tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sodico); conservantes (por ejemplo, metil p-hidroxibenzoato, propil p-hidroxibenzoato, acido sorbico); saporiferos, agentes potenciadores del sabor y edulcorantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en una maquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una liberation lenta o controlada del compuesto en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberacion deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento, por ejemplo, que influya en la liberacion, por ejemplo, un recubrimiento enterico para proporcionar la liberacion en partes del intestino que no sean el estomago.
Las pomadas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de pomada parafinica o miscible en agua.
Las cremas normalmente se preparan a partir del compuesto y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % en p/p de un alcohol polihidrico, es decir, un alcohol que tiene dos o mas grupos hidroxilo, tales como propilenglicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencie la absorcion o penetration del compuesto a traves de la piel u otras zonas afectadas. Como ejemplos de dichos potenciadores de penetracion dermica se incluyen dimetilsulfoxido y analogos relacionados.
Las emulsiones se preparan normalmente a partir del compuesto y de una fase oleaginosa, que opcionalmente puede comprender solamente un emulsionante (conocido de otro modo como emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambas cosas. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante lipofilo que actua como un estabilizante. Tambien se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En su conjunto, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleaginosa dispersa de las formulaciones en crema.
Los emulgentes y estabilizadores de emulsion adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato sodico. La election de aceites o grasas adecuados para la formulation se basa en conseguir las propiedades cosmeticas deseadas, dado que en la mayoria de los aceites la solubilidad del compuesto a usar en las formulaciones de emulsion farmaceutica puede ser muy baja. Por tanto la crema debe ser preferentemente un producto no grasiento, que no manche y que pueda lavarse, con consistencia adecuada para impedir que salga de los tubos o de otros envases. Pueden usarse esteres de alquilo mono- o dibasicos, de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, isocetil estearato, propilenglicol diester de acidos grasos de cacahuete, isopropil miristato, deciloleato, isopropil palmitato, butil estearato, 2-etilhexil palmitato o una combination de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres ultimos los esteres preferidos. Estos pueden usarse en solitario o en combinacion dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lipidos de punto de fusion alto, tales como parafina blanda blanca y/o parafina liquida u
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otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administracion intranasal, en las que el vehiculo es un liquido, incluyen, por ejemplo, pulverizaciones nasales, gotas nasales, o la administracion aerosolizada mediante un nebulizador, incluyendo soluciones acuosas u oleaginosas del compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administracion intranasal, en las que el vehiculo es un solido, incluyen, por ejemplo, las que se presentan como un polvo grueso que tiene un tamano de particula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micras, que se administra de la manera en la que se toma el rape, es decir, por inhalacion rapida a traves de los orificios nasales desde un envase que se sujeta cerca de la nariz para tomar el polvo.
Las formulaciones adecuadas para administracion pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o terapia de insuflacion) incluyen las que se presentan como un pulverizador en aerosol a partir de un envase presurizado, con el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otros gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administracion ocular incluyen gotas oculares en las que el compuesto se disuelve o se suspende en un vehiculo adecuado, especialmente un disolvente adecuado para el compuesto.
Las formulaciones adeudas para administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites ceras, grasas, polioles semiliquidos o liquidos, naturales o templados, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solucion o suspension para tratamiento mediante enema.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones pulverizadoras que ademas del compuesto, contienen vehiculos tales como los conocidos en la tecnica, que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral (por ejemplo, por inyeccion), incluyen liquidos acuosos o no acuosos, isotonicos, apirogenos, esteriles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en las que el compuesto se disuelve, se suspende, o se proporciona de otra manera (por ejemplo, en un liposoma u otra microparticula). Dichos liquidos pueden contener adicionalmente otros principios farmaceuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostaticos, agentes de suspension, agentes espesantes y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre (u otro fluido corporal importante) del receptor destinatario. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de vehiculos isotonicos adecuados para su uso en dichas formulaciones incluyen inyeccion de cloruro sodico, solucion de Ringer, o inyeccion de lactato de Ringer. Normalmente, la concentracion del compuesto en el liquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 |jg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 jg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en envases sellados, unidosis o multidosis, sellados, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden conservarse en un estado criodesecado (liofilizado) que unicamente requiere la adicion del vehiculo liquido esteril, por ejemplo, agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Dosificacion
Un experto en la tecnica apreciara que las dosificaciones apropiadas de los compuestos de la invencion, y las composiciones que comprenden los compuestos de la invencion, pueden variar de un paciente a otro. La determinacion de la dosificacion optima generalmente implicara el equilibrio del nivel del beneficio terapeutico frente a cualquier riesgo o efectos secundarios perjudiciales. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de diversos factores incluyendo, pero sin limitacion, la actividad del compuesto particular de la invencion, de la via de administracion, del tiempo de administracion, de la velocidad de excrecion del compuesto, de la duracion del tratamiento, de otros farmacos, compuestos y/o materiales que se utilicen en combinacion, de la gravedad de la afeccion, y de la especie, sexo, edad, peso, afeccion, salud general e historial medico anterior del paciente. La cantidad de compuesto y la via de administracion seran, en ultima instancia, segun criterio del medico, veterinario o especialista clinico, aunque generalmente la dosificacion se seleccionara para conseguir concentraciones locales en el lugar de accion que consiga el efecto deseado sin causar dano sustancial o efectos secundarios perjudiciales.
La administracion puede efectuarse en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante todo el tratamiento. Los metodos mas adecuados respecto a la determinacion de los medios y dosificacion de administracion, son conocidos por los expertos en la tecnica y variaran con la formulacion que se use en la terapia, con la finalidad de la misma, en funcion de la celula o celulas diana que vayan a tratarse y en funcion del sujeto que vaya a tratarse. Las administraciones sencillas o multiples pueden llevarse a cabo con el nivel y patron de dosificacion seleccionado por el medico, veterinario o especialista clinico tratante.
En general, una dosis adecuada del compuesto de la invencion esta en el intervalo de aproximadamente 10 jg a
aproximadamente 250 mg (mas normalmente de aproximadamente 100 ^g a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al dia. Cuando el compuesto es una sal, un ester, una amida, un profarmaco o similar, la cantidad administrada se calcula basandose en el compuesto precursor y del mismo modo el peso real a usar se incrementa proporcionalmente.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan unicamente para ilustrar la presente invencion y no pretenden limitar el alcance de la invencion, como se describe en el presente documento.
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Ejemplos de sintesis
Sintesis 1 - compuestos que contienen tiazol
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a) 2-metoxietanol, NaH, THF, -60 °C a TA, 84 %; b) NaSH.xH2O, MgCl2,6H2O, DMF, TA, 81 %; c) 5-(2-cloroacetil)- 1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, bromuro de tetrabutilamonio, EtOH, 85 °C, 50 %.
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4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)benzonitrilo
A una solucion de 2-metoxietanol (953 mg, 12,5 mmol) en THF (60 ml) a -60 °C, se le anadio hidruro sodico al 60 % 25 (275 mg, 6,88 mmol) en porciones. La solucion se agito a esta temperatura durante 10 min, despues el bano de
refrigeracion se retiro y la reaccion se agito durante un adicional de 20 min a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, el bano de refrigeracion se puso de nuevo en su sitio y la reaccion se enfrio de muevo. Cuando la solucion alcanzo -60 °C, se anadio 2-(bromometil)-4-fluorobenzonitrilo (1,337 g, 6,25 mmol) a la mezcla de reaccion. El bano se retiro 1 h30 despues y la reaccion se dejo a temperatura ambiente durante un adicional de 2 h antes de detenerse con 30 NH4Cl sat. (100 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3x 100 ml), despues se seco (MgSO4) y se concentro a sequedad. La purification sobre gel de silice con el sistema de purification Biotage SP1 dio el compuesto del titulo (1,093 g, 84 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,66 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,77-3,76 (m, 2H), ), 3,65-3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H); HRMS m/z 210,0925 para C11H13FNO2 encontrado 210,0926 (A0,42 ppm).
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4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)benzotioamida
40 A una solucion de 4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)benzonitrilo (1,073 g, 5,13 mmol) en DMF (50 ml), se le anadio hexahidrato de cloruro de magnesio (1,563 g, 7,7 mmol) e hidrosulfito sodico (431 mg, 7,7 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 18 h, despues la DMF se retiro a presion reducida. Se anadio agua (100 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x 100 ml). Despues se seco (MgSO4) y se concentro a sequedad. La purificacion sobre gel de silice con el sistema de purificacion Biotage SP1 purification dio el compuesto del titulo
45 (1,007 g, 81 %) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 8,92 (s a, 1H), 8,07 (dd, J
= 8,7, 5,8 Hz, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,2, 8,1,2,7 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2H), 3,73-3,71 (m, 2h),), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,35 (s, 3h); HRMS m/z 244,0802 para C11H15FNO2S encontrado 244,0807 (A2,18 ppm).
5-(2-(4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenN)tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 32
5 A una solucion de 4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)benzotioamida (1,000 g, 4,11 mmol) en etanol (20 ml), se le anadio
5-(2-cloroacetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (788 mg, 3,74 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1,321 g, 4,11 mmol). Despues, la solucion se agito a reflujo durante 18 h. Despues de la refrigeracion, se anadio silice a la mezcla de reaccion y el etanol se retiro a presion reducida. La purificacion sobre gel de silice con el sistema de purificacion Biotage SP1 dio un solido que se recristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo (720 mg, 50 %) en 10 forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,17 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,88
(dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,30
(ddd, J = 8,4, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,66-3,64 (m, 2H),), 3,52-3,50 (m, 2H), 3,25 (s, 3H); HRMS m/z 400,1126 para C20H19FN3O3S encontrado 400,1123.
15 Otros compuestos de la invencion que contienen tiazol, tal como los compuestos 1-29, se elaboraron mediante
procedimientos analogos, sustituyendo el benzonitrilo apropiado en la primera etapa, y los materiales de partida de
benzo[d]imidazol-2(3H-ona, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona o indolinona apropiados en la etapa final de formacion del
anillo, como seria evidente para la persona experta en la materia.
- Compuesto
- RMN 1H HRMS
- 1
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,79 (s, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 3H), 7,98 - 7,87 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 313,0446, C16H10FN2O2S requiere 313,0441
- 2
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,72 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 10,1,2,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 327,06149, C17H12FN2O2S requiere 327,0598
- 3
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,64 (s, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 326,0753, C17H13FN3OS requiere 326,0758
- 4
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,74 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 2H), 7,34 - 7,15 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 325,0806, C18H14FN2OS requiere 325,0805
- 5
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,81 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 3,00 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 341,0754, C18H14FN2O2S requiere 341,0755
- 6
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,74 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 2,54 - 2,44 (m, 1H), 1,05 (ddd, J = 8,4, 6,4, 4,3 Hz, 2H), 0,88 - 0,79 (m, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 353,0781, C19H14FN2O2S requiere 353,0755
- 7
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,77 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98 (ddt, J = 16,7, 10,1,6,5 Hz, 1H), 5,07 - 4,92 (m, 2H), 3,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 353,0779, C19H14FN2O2S requiere 353,0755
- 8
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,74 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,95 (s, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 343,0570, C17H12FN2O3S requiere 343,0547
- 9
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,1,2,7 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,69 (s a, 2H), 3,15 (t, J = 6,9 Hz, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 357,0714, C18H14FN2O3S requiere 357,0704
- 10
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,74 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 6H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,65 (s, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 433,1021, C24H18FN2O3S requiere 433,1017
- 11
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,76 (s, 1H), 8,43 (td, J = 8,8, 6.5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1, 1.6 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 11,7, 9,1,2,5 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H) HRMS: Encontrado [M+H]+ 331,0350, C16H9F2N2O2S requiere 331,0347
- 12
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 47,8 Hz, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 345,0523, C17H11F2N2O2S requiere 345,0509
- 13
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 356,0843, C18H15FN3O2S requiere 356,0864
- 14
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,74 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 9,9, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,18 (s, 6H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 370,0996, C19H17FN3O2S requiere 370,1020
- 15
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,67 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 10,1,2,8 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 4H), 2,40 - 2,29 (m, 4H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 412,1109, C21H19FN3O3S requiere 412,1126
- 16
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,86 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,16 (d, J = 4,8 Hz, 7=6H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 384,1177, C20H19FN3O2S requiere 384,1177
- 17
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,77 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 2H), 3,54 - 3,48 (m, 2H), 3,26 (s, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 401,1044, C20H18FN3O4S requiere 401,0966
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- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,77 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 3H), 7,57 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 387,0818, C19H16FN2O4S requiere 387,0809
- 19
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,86 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (s a, 2H), 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 5,0 Hz, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 386,0958, C19H17FN3O3S requiere 386,0975
- 20
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,80 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,84 (s a ap., 2H), 3,52 (s a ap., 2H), 3,42 (s a ap., 2H), 3,05 (s a ap., 2H), 1,97 (s a ap., 2H), 1,87 (s a ap., 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 440,1434, C23H23FN3O3S requiere 440,1439
- 21
- RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,59 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 8,2, 2,6 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 6H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 397,1491, C21H22FN4OS requiere 397,1493
- 22
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,69 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,5, 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,00 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 340,0910, C18H15FN3OS requiere 340,0914
- 23
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,76 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 327,0607, C17H12FN2O2S requiere 327,0598
- 24
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,74 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 1H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 331,0350, C16H9F2N2O2S requiere 331,0347
- 25
- RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,08 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 341,0755, C18H14FN2O2S requiere 341,0755
- 26
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,76 (s, 1H), 8,32 - 8,21 (m, 2H), 7,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 345,0517, C17H11F2N2O2S requiere 345,0504
5
10
15
20
25
30
35
- 27
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,74 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 18,1,8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 2,5 Hz, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 345,0535, C17H11F2N2O2S requiere 345,0504
- 28
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,61 (s, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 3,58 (s, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 345,0264, C17H11CIFN2OS requiere 345,0259
- 29
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,62 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,58 (s, 2H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 363,0197, C17H10ClF2N2OS requiere 363,0170
- 32
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) d 10,79 - 10,72 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 2H), 3,25 (s, 4H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 400,1123, C20H19FN3O3S requiere 400,1126
Sintesis 2 - Sintesis de piridina
a) Bis(pinacolato)diboro, KOAc, Cy3P, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), Dioxano, 100 °C a TA, 32 %; b) 2- bromo-6-(4-fluorofenil)piridina, K2CO3, Pd(PPh3)4, TAT, 81 %
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d1oxazol-2(3H)-ona
Una solucion de 6-cloro-2-benzoxazolinona (2,50 g, 14,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,44 g, 17,5 mmol), acetato potasico (2,21 g, 22,5 mmol) y triciclohexilfosfina (0,60 g, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se burbujeo con nitrogeno durante 5 minutos antes de anadir tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,81 g, 0,9 mmol). La mezcla se burbujeo adicionalmente con nitrogeno durante 15 minutos antes de calentar a 100 °C en un tubo cerrado hermeticamente en ambiente de nitrogeno durante 4 horas. La mezcla se dejo enfriar y el volatil se evaporo al vado. El residuo resultante se repartio con diclorometano y agua. La capa organica separada se lavo, secuencialmente, con doluciones de bicarbonato sodico saturadfo y salmuera saturada, despues se seco sobre sulfato sodico. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad al vado. El residuo resultante se purifico por cromatografia usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo claro (1,23 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 11,75 (s a, 1H), 7,47 (dd, J = 1,09, 7,77, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,90, 1 H), 1,27 (s, 12H).
6-(6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)benzo[d1oxazol-2(3H)-ona 30
A una solucion de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (0,094 g, 0,323 mmol) en dioxano desgasificado (3,23 ml) y agua (9:1) se le anadio 2-bromo-6-(4-fluorofenil)piridina (0,114 g, 0,484 mmol; n.° de registro CAS. 1142196-75-5; obtenido de Combiphos Catalysts, Inc.), K2CO3 (0,223 g, 1,615 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,019 g, 0,016 mmol) y la mezcla se calento a 70 °C durante una noche en N2. Despues de este tiempo, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y el disolvente se retiro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo que se purifico por cromatografia eluyendo con DCM:EtOAc (95:5) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco con un rendimiento del 20 %. RMN 1H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(500 MHz, DMSO) 5 11,83 (s, 1H), 8,31-8,27 (m, 2H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,98-7,90 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 8,9, 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 307,0869, C18H12FN2O2 requiere 307,0877.
Otros compuestos de la invencion que contiene piridina, tales como el compuesto 31, se elaboraron mediante procedimientos analogos, sustituyendo la benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona o indolinona sustituida con halo apropiadas en la etapa de de formacion de acido boronico, y el material de partida de piridina sustituida con fenilo apropiado en la etapa de acoplamiento, como seria evidente para la pesona experta en la materia.
- Compuesto
- RMN 1H HRMS
- 30
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,83 (s, 1H), 8,31-8,27 (m, 2H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,98-7,90 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 8,9, 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 307,0869, C18H12FN2O2 requiere 307,0877
- 31
- RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 11,79 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 2h), 7,53 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,15 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). HRMS: Encontrado [M+H]+ 321,1029, C19H14FN2O2 requiere 321,1034
Metodos biologicos
Todas las lmeas celulares se obtuvieron en la ATCC excepto KPL1 que se obtuvo en Leibniz Institute DSMZ- German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, y SMOV2 que se obtuvo del Dr. Hiroaki Itamochi (Tottori University School of Medicine, Yonago, Japon; vease tambien: 'Establishment and characterization of human ovarian cleaT [cell adenocarcinoma cell line (SMOV-2), and its cytotoxity by anticancer agents', Yonamine K et al., Hum Cell., 1999, 12(3), 139-48; y 'PPM1D Is a Potential Therapeutic Target in Ovarian Clear Cell Carcinoma', David S.P. Tan et al., Clin Cancer Res, 2009, 15, 2269).
Ensayo de proliferacion con SRB Dia 3 / Dia 5:
Los compuestos representativos se evaluaron en un ensayo de proliferacion con sulforrodamina B (SRB) en las lineas celulares mostradas en las siguientes Tablas, de acuerdo con el siguiente procedimiento general:
Se sembraron celulas en una placa de 96 pocillos a un numero optimizado para cada linea celular como se sabe en la tecnica; por ejemplo como se describe en Viachai et al, Nature Protocols, 2006, 1 1112-1116. Se prepararon diluciones con factor dos de los compuestos a ensayar en medio de cultivo de tal manera que, cuando se diluyo 5x, la concentracion final en los pocillos fue de 50 |jM a 0,000191 |jM (19 concentraciones). Un dia despues de la siembra de las celulas en las placas de 96 pocillos, se anadieron 25 jl del compuesto diluido en el medio de cultivo a 100 jl de las celulas y se incubaron a 37 °C y con CO2 al 5 % durante 3 o 5 dias mas segun se requiriese. Despues de este tiempo, las celulas se fijaron anadiendo TCA enfriado con hielo al 10 % (en H2O) a una concentracion final de 3 % en los pocillos e incubando a 4 °C durante al menos 2 h. Las placas se lavaron 4 veces en H2O y se dejaron secar al aire. Se anadieron 100 jl de solucion de SRB al 0,057 % a las placas secas y se incubaron a temperatura ambiente durante al menos 30 min. La solucion de SRB se retiro de las placas y se lavaron cuatro veces con acido acetico al 1 %. Las placas se dejaron durante una noche secar al aire seguido de adicion de 100 jl de Tris 10 mM pH 10,5 a cada pocillo de las placas secas e incubacion en un agitador durante 5 min para solubilizar la SRB.
La densidad optica se midio a una longitud de onda de 490 nm usando un lector de placa y se realizo un analisis para medir el valor de GI50 usando GraphPad PRISM .
Analisis de transferencia de Western:
La modulacion del biomarcador por compuestos representativos se evaluo mediante analisis de transferencia de Western en celulas SMOV2 usando el siguiente procedimiento:
El dia uno, se sembraron en placas 3 X 105 celulas en una placa de 6 pocillos. Al dia siguiente las celulas se trataron con DMSO control o con concentraciones indicadas de los compuestos representativos durante 24 horas. Las celulas tratadas se lisaron en tampon de lisis completo (NaCl 50 mM, Tris pH 7,5 20 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton X100 al 1 %, NaF 10 mM, comprimido de inhibidor de proteasa y cocteles de inhibidor de fosfatasa) en hielo durante 10 min. Las proteinas solubles se separaron por centrifugacion, y la concentracion de proteinas se midio usando el ensayo de Bradford. Se prepararon muestras con igual cantidad de proteina y se procesaron en LDS-PAGE. Las proteinas separadas se transfirieron a la membrana de nitrocelulosa y se exploraron con los anticuerpos fosfo-p38, fosfo-p53 S15, PARP escindido, Y-H2AX y GAPDH.
Datos biologicos
Ejemplo 1- Lineas celulares con PPM1D amplificado (A) frente a control (NA)
Tabla 1
- Compuesto
- GI50 dia 3 SMOV2 (A) SRB GI50 dia 5 SMOV2 (A) SRB GI50 dia 5 TOV21G (NA) SRB
- n.°
- (nM) (nM) (nM)
- 1
- 9 1,1 >10000
- 2
- 1,6 0,5 >10000
- 3
- 1,2 0,5 >10000
- 4
- 0,2 0,1 >10000
- 5
- 13 9,7 >10000
- 6
- 200 - -
- 7
- 77 - -
- 8
- 23 0,1 9200
- 9
- 7 0,6 >10000
- 10
- 300
- 11
- 7 0,75 >10000
- 12
- 2 0,3 5200
- 13
- 32 6 1600
- 14
- 10 2 1600
- 15
- 520 - -
- 16
- 40 6 9200
- 17
- 1,2 0,1 9400
- 18
- 1,7 0,9 9500
- 19
- 1,4 5 1200, 1700
- 20
- 13 11 1500
- 21
- 8 0,1 7200
- 22
- 0,38 0,2 660
- 23
- 250 - -
- 24
- 290 - -
- 25
- 500 - -
- 26
- >10000 - -
- 27
- 1,2 35 >10000
- 28
- 93 - -
- 29
- 1900 - -
- 30
- 280 35 2700
- 31
- >10000 - -
- 32
- 4,8 1,6 >10000
5 Tabla 2 - Lineas celulares adicionales
- Compuesto n.°
- GI50 dia 5 MCF7 (A) SRB (nM) GI50 dia 5 KPL1 (A) SRB (nM) GI50 dia 5 MDAMB231 (NA) SRB (nM) GI50 dia 5 HeLa (NA) SRB (nM) GI50 dia 5 Cama 1 (NA) SRB (nM)
- 32
- 4,6 36 >10000 5600 3900
Ejemplo 2 - Analisis de transferencia de Western
El compuesto 32 se analizo de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para evaluar la 10 modulacion del biomarcador en celulas SMOV2. Los resultados se representan en la Figura 1.
Estos resultados muestran modulacion de los biomarcadores que se espera para la inhibicion mediada por PP1MD.
Claims (11)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo:
imagen1 en la que A se selecciona entreimagen2 y en las que:X se selecciona entre O, S, CH2, NRN1 en dondeRN1 se selecciona entre H, alquilo C1-4, -LA-NRA1RA2, -LA-ORA,en donde LA es alquileno C1-3 y cada RA se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;Y se selecciona entre H, F y Cl;R1 se selecciona entre H, F, ciclopropilo y -CH2-ZB, en donde ZB se selecciona entre:H, F, Cl, Me, -CH=CH2, heterociclilo,-ORB1, -NRB1RB2,-LB1-ORB1A -lB1-NRB1ArB1b -lB1-rB1c -O-LB2-ORB2A, -O-LB2-NRB2ARB2B, -O-LB2-RB2C,-NH-LB2-ORB2A, -NH-LB2-NRB2ARB2B Y -NH-LB2-RB2Cen donde RB1 y RB2 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4,LB1 es alquileno C1-3, RB1A y RB1B son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 y RB1C es heterociclilo, y LB2 es alquileno C1-3, RB2A y RB2B son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 y RB2C es heterociclilo; R2 se selecciona entre H, F y Me; y R3 se selecciona entre H, F y Me. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el compuesto es un compuesto de formula la:
imagen3 en la que X, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente. - 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el compuesto es un compuesto de formula Ib:
imagen4 en la que X, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.5 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que X es O, NH o CH2. - 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que Y es H.
- 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que R1 se selecciona entre H y10 -CH2-Zb, en donde ZB es como se ha definido anteriormente.
- 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que ZB se selecciona entre H, F, Cl, Me, -CH=CH2 y heterociclilo.15 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que R2 es H.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en las que R3 es H.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es un compuesto seleccionado entre los siguientes 20 compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
- Ref. del compuesto
- Estructura Nombre IUPAC
- 1
- H 6-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H) -ona
- 2
- LL % Yx 0 6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2 (3H)-ona
- 3
- LL 4 0 5-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)indolin-2-ona
- 4
- -xr^' H 5-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2(3H)-ona
- 5
- -Xr0^' H 6-(2-(2-etN-4-fluorofeml)tiazol-4-N)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 6
- H 6-(2-(2-ddopropN-4-fluorofeml)tiazol-4-N)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 7
- H 6-(2-(2-alil-4-fluorofenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 8
- OH XCr1"^’ H 6-(2-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 9
- *<x H HO 6-(2-(4-fluoro-2-(2-hidroxietil)fenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 10
- jl-O ■fe O zx T o 6-(2-(2-((benciloxi)metil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 11
- F X H 6-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 12
- F H 6-(2-(4-fluoro-2-(fluorometil)fenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 13
- H NH 6-(2-(4-fluoro-2-((metilamino)metil)fenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 14
- KxYY H H- 6-(2-(2-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 15
- 6jo X Y1 o 6-(2-(4-fluoro-2-(morfolinometil)fenil)tiazol-4-il)benzo [d]oxazol-2(3H)-ona
- 16
- — N \ 6-(2-(2-(2-(dimetilamino)etil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 17
- — 0 6-(2-(4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)fenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 18
- -XT$Y HO 6-(2-(4-fluoro-2-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 19
- LL Y1 o 6-(2-(2-((2-aminoetoxi)metil)-4-fluorofenil)tiazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 20
- -Xr^Y’ 0 6-(2-(4-fluoro-2-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)fenil) tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
- 21
- "N/ H 1-(2-(dimetilamino)etil)-6-(2-(4-fluoro-2-metilfenil) tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
- 22
- -Xr^' H x 5-(2-(2-etil-4-fluorofenil)tiazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2(3H)-ona
- 23
- H 6-(2-(4-fluoro-3-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 24
- H 6-(2-(3,4-difluorofenil)tiazol-4-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 25
- H 6-(2-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 26
- fV-^C F H 6-(2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 27
- H 6-(2-(3,4-difluoro-2-metilfenil)tiazol-4-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona
- 28
- _ 6-cloro-5-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)indolin-2-ona
- 29
- 0=CCC f 6-cloro-5-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)indolin-2-ona
- 30
- °^°Xj ' iCl H 6-(6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H) -ona
- 31
- 0=<0Zi^ji N"iLJL H 6-(6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona
- 32
- — O 5-(2-(4-fluoro-2-((2-metoxietoxi)metil)fenil)tiazol-4-il) -1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
- 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehiculo, un diluyente o un excipiente farmaceuticamente aceptables.5 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un metodo detratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
- 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion proliferativa, en donde la afeccion proliferativa es preferentemente un cancer10 caracterizado por sobreexpresion de PPM1D o amplificacion de PPM1D.
- 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13 en donde la afeccion proliferativa es un cancer de ovario, tal como carcinoma de celulas claras de ovario.15 15. Un metodo de regulacion in vitro de la proliferacion celular, inhibicion de la progresion del ciclo celular, promotionde la apoptosis o una combination de uno o mas de estos, comprendiendo dicho metodo poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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