JPWO2019031471A1 - 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、NASHの確立した治療法はなく、食事・運動療法が第一とされている。NASHの薬物療法としては、肝臓細胞の核内にある胆汁酸受容体であるファネルソイドX受容体(FXR)のリガンドであるオベチコール酸(6−エチル−ケノデオキシコール酸)に効果が認められ(特許文献1)、現時点で臨床試験が進められている。先進国におけるNASH患者数の増加は顕著であり、NASHは最終的に肝硬変や肝臓癌に至る疾患であることから、NASHやその前段階である単純性脂肪肝を含むNAFLDに対する新規の治療薬開発が強く望まれている。
Pin1は、タンパク質におけるプロリンのシス/トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス−トランス異性化酵素(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase)の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる活性を有する。したがって、Pin1は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Pin1については、Pin1阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること(非特許文献2及び3)が報告されている。
環Aは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Xは、単結合、−NH−基、−NH−CO−基、−O−CO−基、−CH2−S−CH2−基、−CH2−S−(CH2)2−S−基、又は−NH−R4−基(R4は、炭素数1〜5のアルキレン基、又は炭素数2〜5のアルケニレン基を示す。)であり、
Yは、単結合、−NH−基、−CO−基、−SO2−基、−O−CO−基、−CO−NR5−基(R5は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基を示す。)、−O−R6−基(R6は、置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜5アルケニレン基を示す。)、−NR5−R6−基、−S−R6−基、−CO−R6−基、−SO2−R6−基、−NR5−CO−R6−基、−R6−NR5−CO−基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニレン基であり、
Zは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Zが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Xと前記Zは環を形成し、
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式(II)
で表される基であり、
R3は、同一又はそれぞれ異なる0〜4個の置換基である。)
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記mが1であり、前記nが0であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Xが、−NH−CO−基、又は−O−CO−基であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記環Aが、ベンゼン環であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記R2が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Zが、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Yが、単結合、−CH2−基、又は−CH2−O−基であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記R1が、水素原子であることが好ましい。
また、前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用することができる。
第1の発明は、脂肪性肝疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第1の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
環Aは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Xは、単結合、−NH−基、−NH−CO−基、−O−CO−基、−CH2−S−CH2−基、−CH2−S−(CH2)2−S−基、又は−NH−R4−基(R4は、炭素数1〜5のアルキレン基、又は炭素数2〜5のアルケニレン基を示す。)であり、
Yは、単結合、−NH−基、−CO−基、−SO2−基、−O−CO−基、−CO−NR5−基(R5は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基を示す。)、−O−R6−基(R6は、置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜5のアルケニレン基を示す。)、−NR5−R6−基、−S−R6−基、−CO−R6−基、−SO2−R6−基、−NR5−CO−R6−基、−R6−NR5−CO−基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニレン基であり、
Zは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Zが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Xと前記Zは環を形成し、
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式(II)
で表される基であり、
R3は、同一又はそれぞれ異なる0〜4個の置換基である。)
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Xが、−NH−CO−基、又は−O−CO−基であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記環Aが、ベンゼン環であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記R2が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Zが、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Yが、単結合、−CH2−基、又は−CH2−O−基であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記R1が、水素原子であることが好ましい。
また、前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用することができる。
第2の発明は、肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第2の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
第2の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。
1−1. 有効成分の化学構造
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物は、次の式(I)で表される化学構造を有し、Pin1の機能を阻害する活性を有する化合物である。
本発明において有効成分となる化合物は、(m,n)の5種類の組み合わせに基づき、次の式(III)〜(VII)に表される5種類の化学構造を有することができる。
式(IV)は、式(I)において、m=0かつn=1である場合の式を表す。
式(V)は、式(I)において、m=1かつn=0である場合の式を表す。
式(VI)は、式(I)において、m=1かつn=1である場合の式を表す。
式(VII)は、式(I)において、m=2かつn=0である場合の式を表す。
本発明において有効成分となる化合物は、m=1かつn=0である、式(V)で表される化合物とすることが好ましい。
本発明において「単環式の芳香環」とは、炭素と水素からなる不飽和有機化合物が1つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン環、シクロペンタジエン環等とすることができる。
また、本発明において「単環式の複素環」とは、炭素と水素とそれ以外の原子とからなる不飽和有機化合物が1つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラン環、ピロリン環等とすることができる。
2環式の縮合環を含む基としては、前記の基のうち、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインドリル基、又は置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とすることが好ましい。より好ましくは、置換基を有するナフチル基とするのがよく、この場合には、環Aはベンゼン環である。
2環式の縮合環を含む基(環状部分)を、置換基を有していてもよいナフチル基とする場合には、ナフチル基の1位又は2位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ナフチル基の2位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
2環式の縮合環を含む基(環状部分)を、置換基を有していてもよいインドリル基とする場合には、インドリル基の1位、2位又は3位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、インドリル基の2位又は3位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
2環式の縮合環を含む基(環状部分)を、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とする場合には、ベンズイミダゾリル基の1位、又は2位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ベンズインドリル基の2位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
これらはいずれも2価の基であるが、いずれの側がYと連結していてもよい。例えば、Xが−NH−CO−である場合には、CO−の側でYと連結していてもよく、また、−NHの側でYと連結していてもよい。
また、本発明における「炭素数2〜5のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、1−プロペニレン基、1−メチル−1−プロペニレン基、2−メチル−1−プロペニレン基、2−ブテニレン基、2−ペンテニレン基、1、3−ブタジエニレン基、3−ジメチル−1−プロペニレン基等の二重結合を1〜3個有する炭素数2〜5の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
これらはいずれも2価の基であるが、いずれの側がR2と連結していてもよい。例えば、Yが−O−CO−基である場合には、CO−の側でR2と連結していてもよく、また、−Oの側でR2と連結していてもよい。
また、本発明における「炭素数2〜6のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、1−プロペニレン基、1−メチル−1−プロペニレン基、2−メチル−1−プロペニレン基、2−ブテニレン基、2−ペンテニレン基、1、3−ブタジエニレン基、3−ジメチル−1−プロペニレン基、1、4−ヘキサジエニレン基、4−メチル−3−ペンテニレン基等の二重結合を1〜3個有する炭素数2〜6の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
本発明において有効成分となる化合物は、R1が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Pin1の機能を阻害する活性を有する。したがって、R1は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、R1が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式(I)で示される化合物はR1の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、R1が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明において有効成分となる化合物をプロドラッグとして使用することができる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、1−プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、as−インダセニル基、s−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明における「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた1種又は2種を1ないし4個ヘテロ原子として含む、5ないし14員環で、単環式ないし5環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、2−又は3−チエニル基、2−又は3−フリル基、1−、2−又は3−ピロリル基、1−、2−又は3−ピロリジニル基、2−、4−又は5−オキサゾリル基、3−、4−又は5−イソオキサゾリル基、2−、4−又は5−チアゾリル基、3−、4−又は5−イソチアゾリル基、3−、4−又は5−ピラゾリル基、2−、3−又は4−ピラゾリジニル基、2−、4−又は5−イミダゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1H−又は2H−テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む5員環基とすることができる。また、例えば、2−、3−又は4−ピリジル基、N−オキシド−2−、3−又は4−ピリジル基、2−、4−又は5−ピリミジニル基、N−オキシド−2−、4−又は5−ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、2−、3−又は4−ピペリジル基、チオピラニル基、1,4−オキサジニル基、1,4−チアジニル基、1,3−チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、3−又は4−ピリダジニル基、ピラジニル基、N−オキシド−3−又は4−ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む6員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、1,8−ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、7H−ピラジノ[2,3―c]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子 、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む2環式ないし4環式縮合環基とすることができる。
ここで、本発明における「アリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、as−インダセニル基、s−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
また、本発明における「シクロアルキル基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等とすることができる。
ここで、「炭素数1〜2のアルキレン基」とは、メチレン基又はエチレン基であり、「炭素数1〜3のアルキレン基」とは、前記のアルキレン基に加えて、例えば、トリメチレン基等を挙げることができる。
また、「炭素数2〜3のアルケニレン基」とは、例えば、ビニレン基、1−プロペニレン基等である。
Yが環Bと連結する場合の構造を次の式(VIII)に示し、Yが環Cと連結する場合の構造を次の式(IX)に示し、YがR7と連結する場合の構造を次の式(X)に示す。
本発明における「置換基」とは、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのC1−6アルキル基)、シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3−6シクロアルキル基)、アルキニル基(例えば、エチニル基、1−プロピニル基、プロパルギル基等のC2−6アルキニル基)、アルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのC2−6アルケニル基)、アラルキル基(例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のC7−11アラルキル基)、アリール基(例えば、フェニル基、ナフチル基などのC6−10アリール基等、好ましくはフェニル基)、アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ等のC1−6アルコキシ基)、アリールオキシ基(例えば、フェノキシ等のC6−10アリールオキシ基)、アルカノイル基(例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のC1−6アルキル−カルボニル基)、アリールカルボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のC6−10アリール−カルボニル基)、アルカノイルオキシ基(例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のC1−6アルキル−カルボニルオキシ基)、アリールカルボニルオキシ基(例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のC6−10アリール−カルボニルオキシ基)、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル等のC1−6アルコキシ−カルボニル基)、アラルキルオキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のC7−11アラルキルオキシカルボニル基)、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基(例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−C1−4アルキル基)、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ−C1−4アルキルアミノ基)、ジアルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ−C1−4アルキルアミノ基)、アルコキシカルボニルアミノ基(例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基等のC1−6アルコキシカルボニルアミノ基)、環状アミノ基(炭素原子と1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を1ないし3個含んでいてもよい3ないし6員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、N−メチルピペラジニル基、N−エチルピペラジニル基等)、アルキレンジオキシ基(例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のC1−3アルキレンジオキシ基)、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基(例えば、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−ブチルスルファモイル等のモノ−C1−6アルキルスルファモイル基)、ジアルキルスルファモイル基(例えば、N,N−ジメチルスルファモイル基、N,N−ジエチルスルファモイル基、N,N−ジプロピルスルファモイル基、N,N−ジブチルスルファモイル基等のジ−C1−6アルキルスルファモイル基)、アルキルチオ基(例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基等のC1−6アルキルチオ基)、アリールチオ基(例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のC6−10アリールチオ基)、アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のC1−6アルキルスルフィニル基)、アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のC1−6アルキルスルホニル基)、又はアリールスルホニル基(例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のC6−10アリールスルホニル基)である。
本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、2以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を0〜3個とするのが好ましい。
ここで、本発明における「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第1級アミノ基、第2級アミノ基、又は第3級アミノ基である。第1級アミノ基とは、−NH2基である。第2級アミノ基とは、置換基を1つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第3級アミノ基とは、同一又は異なる置換基を2つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
XとZが形成する環は、例えば、これらに限定されるわけではないが、Xが−CH2−S−CH2−基又は−CH2−S−(CH2)2−S−基であり、Zが−N=であって、ZがX内の炭素原子と二重結合により連結して形成する、ジヒドロチアゾール環とすることができる。また、Xがテトラメチレン基であり、Zが−NH−であってX内の炭素原子と連結して形成するピペリジン環とすることができる。
この場合に、前記式(I)は、次の式(XIII)で表すことができる。
また、中段の化合物について、Yは、左からそれぞれ、−CH2−基(アルキレン基)、−CH2−SO2−基(−SO2−R6−基)、−CH2−S−基(−S−R6−基)である。
そして、下段の化合物について、Yは、それぞれ、−CH(CH2CH(CH3)2)−NH−CO−基(−R6−NR5−CO−基)、−CH(CH3)−O−基(−O−R6−基)、−CH2−CH2−CO−N(CH3)−基(−NR5−CO−R6−基)である。
後記実施例1で合成した化合物は、式(XIII)におけるYが、単結合、−CH2−基(アルキレン基)、又は−NH−基である。
上記スキームにおいて、R1がHである化合物を合成する場合には、(1)及び(2)の反応を行った後に加水分解等によりR1を脱離することで、R1がHである化合物を得ることができ、また、R1が水素原子であるアミノ酸誘導体に、直接R2及びYを有するカルボン酸を反応させて、脱水縮合することにより、(1)の反応を行わずに、R1がHである化合物を得ることもできる。
この場合に、前記式(I)は、次の式(XIV)で表すことができる。
後記実施例1で合成した化合物は、式(XIV)におけるYが、単結合、−CH2−基(アルキレン基)、−CH2−O−基(−O−R6−基)、又は−CH(NHBoc)−CH2−基(置換基を有するアルキレン基)である。
上記スキームにおいて、R1がHである化合物を合成する場合には、(1)〜(3)の反応を行った後に加水分解等によりR1を脱離することで、R1がHである化合物を得ることができるし、また、ヒドロキシカルボン酸誘導体を直接R2及びYを有するカルボン酸と脱水縮合することにより、(2)の反応を行わずに、R1がHである化合物を得ることもできる。
前記式(I)においてXが−NH−R4−基である化合物は、特許文献2(国際公開第2006/040646号公報)において多数合成されており、それらの化合物はPin1を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
下段左の化合物は、Xが−NH−CH2−基(−NH−R4−基)であり、Yが−CO−NH−CH2−基(−R6−NR5−CO−基)である化合物である。下段中央の化合物は、Xが−NH−(CH2)2−基(−NH−R4−基)であり、Yが−CO−NH−基(−CO−NR5−基)である化合物である。下段右の化合物は、Xが−NH−CH2−基(−NH−R4−基)であり、Yが−CO−NH−(CH2)2−基(−R6−NR5−CO−基)である化合物である。
前記式(I)においてXとYがどちらも単結合である化合物は、特許文献2(国際公開第2006/040646号公報)において多数合成されており、それらの化合物はPin1を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
また、中段の化合物については、R7は、左からそれぞれ、−CH2−基(アルキレン基)、−C=C−基(アルケニレン基)、−CH2−S−基(−S−R8−基)である。
そして、下段の化合物については、R7は、左からそれぞれ、−O−CH2−基(−O−R8−基)、−CH2−SO2−基(−SO2−R8−基)である。
後記実施例1で合成した化合物は、R7が、−O−基、−CO−基、又は−NH−基である。
前記式(I)においてR2が式(II)で表される基である化合物は、後記実施例2で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることもできる。
後記実施例2で合成した化合物は、R7が、単結合、−O−基、−CH2−基(アルキレン基)、又は−CH(OH)−基(置換基を有するアルキレン基)である。
本発明において有効成分となる化合物は、式(I)で表される化学構造を有し、Pin1の機能を阻害する活性を有する化合物である。
ここで、Pin1の機能を阻害する活性とは、Pin1の異性化酵素活性(イソメラーゼ活性)を阻害すること、及び/又は、Pin1がIRS−1等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
式(I)で表される化学構造を有する化合物が、Jugloneのように様々な酵素を阻害する化合物ではなく、Pin1に対する特異性を有することについては、式(I)の基本骨格を有する化合物とPin1との結合についてのX線結晶解析の結果等からも明らかである(非特許文献3等)。
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
ここで、「薬学的に許容される塩」とは、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
本発明の治療剤又は予防剤の適用疾患である「脂肪性肝疾患」とは、「脂肪肝」とも言われ、肝臓に中性脂肪が過剰に蓄積した病態である。脂肪性肝疾患には、アルコール性脂肪肝と、非アルコール性脂肪性肝疾患(Non-alcoholic fatty liver disease:NAFLD)が含まれる。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)とは、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められるメタボリックシンドロームに属する病態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には、軽度の病態である単純性脂肪肝と、肝臓組織の炎症や線維化を伴う重度の病態である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)が含まれる。
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、脂肪性肝疾患であると診断された患者のみならず、脂肪性肝疾患である可能性がある患者や、脂肪性肝疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
また、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、肝臓の炎症や線維化を抑制するため、特に、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療又は予防に好適に用いることができる。
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、有効成分となる化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより医薬組成物とすることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
好適な剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビタミンEや、本件出願時点において臨床試験段階にあるオベチコール酸(6−エチル−ケノデオキシコール酸)、elafibranor、selonsertib、saroglitazar、lanifibranor、semaglutide、pemafibrate等を用いることができる。
また、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式(I)で表される化合物の構造は、前記1−1.に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記1−3.に記載したとおりである。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。かかる薬効は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Pin1の機能を阻害する作用機序に基づく。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、1日に患者の体重1kgあたり、その有効成分に換算して、好ましくは0.01〜100mg投与し、より好ましくは、0.1〜10mg投与するのがよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、セチリスタット、オルリスタット、ロルカセリン等を用いることができる。
また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤と併用することができる。
(実施例1−1) 中間体の合成
本発明において有効成分となる化合物を合成するために用いる中間体(H−34、H−47、及びH−48)を製造した。
D-ナフチルアラニン(5.0 g, 23.2 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、塩化チオニル(4.9 g, 3.0 mL, 41 mmol)を室温で加え、混合物を同温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて数回減圧下濃縮して塩化チオニルを除去して、次の構造式に示されるH−34を白色粉末として得た(6.2 g, 23.2 mmol, 100%)。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、トリエチルアミン(183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol)を室温で加え、同温で9H-カルバゾール-9-カルボニルクロリド(207 mg, 0.904 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,4:1)、H−144を白色結晶として得た(210 mg, 0.381 mmol, 66%)。
H−144についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.86 (3H, s), 5.19 (1H, ddd, J = 7.4, 6.5, 5.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.31 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.71-7.79 (3H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m); HRESIMS calcd for C27H22N2O3Na [M+Na]+ 445.1528, found 445.1530.
確認されたH−144の化学構造は次のとおりである。
H−144(177 mg, 0.42 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−163を黄色結晶として得た(158 mg, 0.386 mmol, 92%)。
H−163についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 11.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 4.80 (1H, ddd, J = 11.4, 8.2, 4.5 Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.96 (4H, m), 8.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C26H20N2O3Na [M+Na]+ 431.1372, found 431.1369.
確認されたH−163の化学構造は次のとおりである。
合成した化合物がPin1の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266)に従い、Pin1によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK(AMP活性プロテインキナーゼ)のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物(100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
Pin1の機能を阻害する活性は、公知のPin1阻害剤であるC1による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
(+++): C1より強くAMPKのリン酸化を促進する。
(++) : C1と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
(+) : AMPKのリン酸化は促進するが、C1よりは弱い。
(-) : AMPKリン酸化の促進が(ほぼ)認められない。
実施例1−3で合成したH−163をこの方法により評価したところ、(++):C1と同程度のAMPKのリン酸化を促進するという結果であった。
H−144の活性については未測定であるが、H−144はH−163のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
実施例1−1で合成した中間体を用い、実施例1−2及び1−3と同様の合成方法により、アミド系化合物を複数合成した。そして、合成した化合物について、実施例1−4と同じ評価方法によりPin1を阻害する活性の評価を行った。合成した化合物の化学構造と、活性の評価結果を次の表に示す。
また、H−85の活性については未測定であるが、これはH−109のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
H−105については、細胞実験ではPin1阻害活性がないとの結果であったが、H−109のカルボン酸にベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
(実施例2−1) 中間体の合成
本発明において有効成分となる化合物を合成するために用いる中間体(H−26)を製造した。
D-ナフチルアラニン(10.3 g, 47.9 mmol)の水(40 mL)懸濁液に室温で1M 硫酸(60 mL)とアセトン(160 mL)を加え、-5°Cに冷却後,亜硝酸ナトリウム(9.9 g, 144 mmol)の水(40 mL)溶液をゆっくり加えた。-5°Cで30分間撹拌後、室温でさらに16時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示される化合物(H−18)を得た。この化合物は精製せず、次の工程に用いた。
H−26についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 6.4, 4.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.26-7.39 (6H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.71-7.76 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.6, 67.4, 71.3, 125.5, 126.0, 126.9, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 132.4, 133.4, 133.7, 134.9, 173.9; HRESIMS calcd for C20H18O3Na [M+Na]+ 329.1154, found 329.1151.
確認されたH−26の化学構造は以下のとおりである。
H−26(150 mg, 0.49 mmol)、フルオレン-9-カルボン酸(124 mg, 0.588 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(6.0 mg, 0.049 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(122 mg, 0.64 mmol)を室温で加え、混合物を同温で8時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,6:1)、H−22を淡黄色結晶として得た(191 mg, 0.384 mmol, 78%)。
H−22についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.85 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.73 (4H, m), 7.80-7.85 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 53.0, 67.2, 73.6, 119.86, 119.88, 125.5, 125.6, 125.7, 126.0, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.0, 128.12, 128.16, 128.19, 128.3, 128.4, 128.5, 133.1, 133.3, 135.0, 140.0, 140.1, 141.3, 141.4, 169.1, 170.5; HRESIMS calcd for C34H26O4Na [M+Na]+ 521.1729, found 521.1732.
確認されたH−22の化学構造は以下のとおりである。
H−31についての比旋光度、IRスペクトル、NMR測定スペクトル及びHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
[α]D 25 = -63.6 (c 0.38, CHCl3); IR (KBr) 3449, 1760, 1719 cm−1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.1, 3.6 Hz), 4.86 (1H, s), 5.41 (1H, dd, J = 9.6, 3.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.68-7.76 (4H, m), 7.80-7.86 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 53.0, 73.2, 119.9, 125.5, 125.6, 125.8, 126.1, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 128.2, 128.3, 132.5, 133.0, 133.3, 139.9, 140.0, 141.3, 141.4, 170.6, 174.8; HRESIMS calcd for C27H20O4Na [M+Na]+ 431.1259, found 431.1264.
確認されたH−31の化学構造は以下のとおりである。
実施例2−1で合成した中間体やその誘導体を用い、実施例2−2と同様の合成方法により、エステル系化合物を複数合成した。そして、合成した化合物について、実施例1−4と同じ評価方法によりPin1を阻害する活性の評価を行った。合成した化合物の化学構造と、活性の評価結果を次の表に示す。
(実施例3−1)
実施例で合成した化合物による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療効果を試験するため、NASHのモデルマウスによる動物実験を行った。
NASHのモデルマウス(以下、「NASHマウス」という。)は、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、トランス脂肪酸含有高脂肪食(HFDT)を8週間与えることにより作製した。8週間のHFDTの摂取期間中に、実施例1−2で合成した化合物(H−144)又は実施例1−3で合成した化合物(H−163)を2.5mg/Kg/dayで週3回腹腔内投与した群と、H−144又はH−163を5.0mg/Kg/dayで週3回経口投与した群と、公知のPin1阻害剤であるJugloneを2.5mg/Kg/dayで週3回腹腔内投与した群と、Jugloneを5.0mg/Kg/dayで週3回経口投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、通常食を8週間与えた。
これらのマウスの肝重量の変化と、血中ALT(GPT)の濃度と、空腹時血糖を測定した結果を、それぞれ、図1(A)〜(C)に示す。
図1(A)は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、NASHマウス、H−163を腹腔内投与したNASHマウス、H−163を経口投与したNASHマウス、H−144を腹腔内投与したNASHマウス、H−144を経口投与したNASHマウス、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウス、Jugloneを経口投与したNASHマウスの肝重量の測定結果を示す。
図1(A)に示されるように、NASHマウスでは、肝臓に脂肪が蓄積して肝重量が増加したが、H−163及びH−144を投与した場合には、肝重量の増加が顕著に抑制された。また、Jugloneを経口投与したNASHマウスは、肝重量の増加が顕著に抑制されたが、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウスは、8週間以内に全て死亡した。Jugloneは特異性の低いPin1阻害剤であることから、重度の副作用が生じたものと考えられた。
図1(B)は、血中ALT(GPT)の濃度(IU/ml)を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、NASHマウス、H−163を腹腔内投与したNASHマウス、H−163を経口投与したNASHマウス、H−144を腹腔内投与したNASHマウス、H−144を経口投与したNASHマウス、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウス、Jugloneを経口投与したNASHマウスの血中ALTの測定結果を示す。
図1(B)に示されるように、Pin1阻害剤を与えないNASHマウスでは、肝臓の炎症を示すALTの数値が上昇したが、H−163及びH−144を投与した場合には、ALTの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
図1(C)は、空腹時血糖の濃度(mg/dl)を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、NASHマウス、H−163を腹腔内投与したNASHマウス、H−163を経口投与したNASHマウス、H−144を腹腔内投与したNASHマウス、H−144を経口投与したNASHマウス、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウス、Jugloneを経口投与したNASHマウスの空腹時血糖の測定結果を示す。
図1(C)に示されるように、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウスは、8週間以内に全て死亡し、Jugloneを経口投与したNASHマウスは、死亡はしなかったものの血糖値の異常な上昇が見られた。一方、H−163及びH−144を投与したNASHマウスでは、空腹時血糖の大きな異常は見られなかった。Jugloneは特異性の低いPin1阻害剤であることから、重度の副作用が生ずるものであり、それに対し、本発明の化合物は副作用が顕著に小さいことが確認された。
次に、通常食を与えたコントロールマウス、HFDTを与えたNASHマウス、HFDTとH−163を与えたNASHマウスについて、肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を図2に示す。
図2(A)は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図2(B)は、HFDTを与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図2(C)は、HFDTとH−163を与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図2(A)に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積が見られなかったが、図2(B)に示されるように、HFDTを与えたNASHマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。しかしながら、図2(C)に示すように、NASHマウスでも、H−163を投与することにより脂肪の蓄積が顕著に抑制された。
次にNASHマウスとして、メチオニン・コリン欠乏食(MCDD)を与えることにより肝臓に脂肪を蓄積させたNASHマウスを作製し、動物実験を行った。
NASHマウスは、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食(MCDD)を8週間与えることにより作製した。8週間のMCDDの摂取期間中に、実施例1−3で合成した化合物(H−163)又は実施例2−2で合成した化合物(H−31)を2.5mg/kg/dayで週3回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、通常の食事を8週間与えた。
これらのマウスの肝臓組織の切片をAza染色して顕微鏡観察した結果を図3に示す。
図3(A)は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図3(B)は、MCDDを与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図3(C)は、MCDDとH−163を与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図3(D)は、MCDDとH−31を与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図3(A)に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図3(B)に示されるように、MCDDを与えたNASHマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。また、図3(C)に示されるように、NASHマウスでも、H−163を投与することにより脂肪の蓄積が抑制された。そして、図3(B)に示されるように、H−163を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がAza染色により観察された(矢印の先に示される着色された部分)。一方、図3(C)及び図3(D)に示されるように、H−163やH−31を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。
次に、通常食を与えたコントロールマウス、MCDDを与えたNASHマウス、MCDDとH−31を与えたNASHマウス、MCDDとH−163を与えたNASHマウスについて、Collagen 1a1 mRNAの発現量と、Collagen 1a2 mRNAの発現量と、SMA mRNAの発現量を測定した。その結果を図4に示す。
図4(A)は、Collagen 1a1 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図4(B)は、Collagen 1a2 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図4(C)は、SMA mRNAの発現量を測定した結果示すグラフである。
それぞれのグラフにおいて、各棒グラフは、左から、通常食を与えたコントロールマウス、MCDDを与えたNASHマウス、MCDDとH−31を与えたNASHマウス、MCDDとH−163を与えたNASHマウスについて、各mRNAの発現量を測定した結果を示す。
図4(A)〜(C)に示されるように、MCDDを投与することにより、組織の線維化の指標となるCollagen 1a1、Collagen 1a2、及びSMAの発現量が増大した。しかしながら、H−31やH−163を投与することにより、これらの遺伝子の発現量が低下しており、線維化が抑制されることが明らかとなった。
Claims (21)
- 式(I)
環Aは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Xは、単結合、−NH−基、−NH−CO−基、−O−CO−基、−CH2−S−CH2−基、−CH2−S−(CH2)2−S−基、又は−NH−R4−基(R4は、炭素数1〜5のアルキレン基、又は炭素数2〜5のアルケニレン基を示す。)であり、
Yは、単結合、−NH−基、−CO−基、−SO2−基、−O−CO−基、−CO−NR5−基(R5は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基を示す。)、−O−R6−基(R6は、置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜5アルケニレン基を示す。)、−NR5−R6−基、−S−R6−基、−CO−R6−基、−SO2−R6−基、−NR5−CO−R6−基、−R6−NR5−CO−基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニレン基であり、
Zは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Zが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Xと前記Zは環を形成し、
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式(II)
で表される基であり、
R3は、同一又はそれぞれ異なる0〜4個の置換基である。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。 - 前記脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項1に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記mが1であり、前記nが0である、請求項1又は2に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記Xが、−NH−CO−基、又は−O−CO−基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記環Aが、ベンゼン環である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記R2が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記Zが、水素原子である、請求項1〜6にいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記Yが、単結合、−CH2−基、又は−CH2−O−基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記R1が、水素原子である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して脂肪性肝疾患を治療又は予防するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
- 式(I)
環Aは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Xは、単結合、−NH−基、−NH−CO−基、−O−CO−基、−CH2−S−CH2−基、−CH2−S−(CH2)2−S−基、又は−NH−R4−基(R4は、炭素数1〜5のアルキレン基、又は炭素数2〜5のアルケニレン基を示す。)であり、
Yは、単結合、−NH−基、−CO−基、−SO2−基、−O−CO−基、−CO−NR5−基(R5は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキル基を示す。)、−O−R6−基(R6は、置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜5のアルケニレン基を示す。)、−NR5−R6−基、−S−R6−基、−CO−R6−基、−SO2−R6−基、−NR5−CO−R6−基、−R6−NR5−CO−基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニレン基であり、
Zは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Zが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Xと前記Zは、環を形成し、
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式(II)
で表される基であり、
R3は、同一又はそれぞれ異なる0〜4個の置換基である。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。 - 前記mが1であり、前記nが0である、請求項12に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 前記Xが、−NH−CO−基、又は−O−CO−基である、請求項12又は13に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 前記環Aが、ベンゼン環である、請求項12〜14のいずれか1項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 前記R2が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項12〜15のいずれか1項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 前記Zが水素原子である、請求項12〜16のいずれか1項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 前記Yが、単結合、−CH2−基、又は−CH2−O−基である、請求項12〜17のいずれか1項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 前記R1が水素原子である。請求項12〜18のいずれか1項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 肥満症の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項12〜19のいずれか1項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項12〜19のいずれか1項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102030700A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途 |
WO2012151958A1 (zh) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Fan Rulin | 低毒性3-吡唑羧酸酰胺、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用 |
JP2014518543A (ja) * | 2011-02-25 | 2014-07-31 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | 不斉尿素及びその医学的用途 |
WO2018101329A1 (ja) * | 2016-11-29 | 2018-06-07 | 国立大学法人広島大学 | 新規エステル体化合物並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患治療剤及び大腸癌治療剤 |
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Patent Citations (4)
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---|---|---|---|---|
CN102030700A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途 |
JP2014518543A (ja) * | 2011-02-25 | 2014-07-31 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | 不斉尿素及びその医学的用途 |
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