KR20180046531A - 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 내지 R3, 및 X는 명세서에서 정의한 바와 같다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 내지 R3, 및 X는 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근에는 비만에 의한 합병증 발생에 있어서 기존에 알려진 혈액학적 그리고 대사적 요인 외에도 지방에서 분비되는 호르몬인 "아디포카인(adipokine)"이 중요한 작용을 한다는 것이 알려지면서 이들의 작용을 조절함으로써 관련 질환을 예방하거나 치료할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
아디포카인의 중요성은 선천적으로 지방 조직 결핍이 있는 동물 모델이나 사람에게서 심한 인슐린 저항성, 고혈당, 고지혈증, 지방간 등이 발견되는 것으로 입증되었다. 현재까지 알려져 있는 아디포카인으로 대표적인 것은, leptin, adiponectin, TNF-alpha, Resistin, interleukin-6, plasminogen activator inhibitor-1, TGF-beta 등이 있다(Nat Rev Immunol, 2011, 11(2), 85-97). Resistin은 비만인 쥐에서 인슐린 저항성을 중재하는 물질로서 처음 발견되었다.
설치류의 Resistin은 지방 세포에서 분비되고, 이는 비만 관련 인슐린 저항성과 2형 당뇨와 연관이 있는 것으로 추정된다(Nature, 2001, 409, 307-312). 하지만, 인간의 Resistin은 설치류의 Resistin과는 사뭇 다르다. 인간 Resistin은 cytokine으로서 단핵구(monocyte)에서 분비되어 만성 염증을 유도한다. 이러한 만성 염증은 당뇨, 비만, 간질환, 동맥경화, 류마티스 관절염 및 다른 심혈관계 질환들로 이어질 수 있다(Diabetes Metab J, 2013, 37, 404-414).
Resistin은 12.5 KDa의 작은 단백질이며 1개의 monomer 6개가 서로 결합하여 hexamer를 이루고 있다(Science 2004, 304, 1154-1158). 최근 연구에서 인간 Resistin의 수용체가 CAP1이라는 것이 세계 최초로 밝혀졌다. Resistin은 CAP1을 통해 cAMP를 증가시키고, PKA, NFkB 신호전달 체계를 통해 염증 cytokine의 발현을 유도한다. 또한, 연구 내용에서는 인간 Resistin이 monocyte내의 CAP1과 직접적으로 binding하여 cAMP의 농도, PKA의 activity 및 NF-kappaB와 연관된 inflammatory cytokine의 transcription에 관여하며, overexpression된 CAP1은 Resistin과 함께 cAMP-dependent signaling activity를 향상시키는 것을 보고하고 있다. 특히, transgenic mouse model을 사용하여 CAP1이 overexpression된 monocyte가 adipose tissue의 염증을 더욱 악화시키는 결과를 확인하였고, 반대로 CAP1을 억제할 경우 in vitro와 in vivo 모두에서 Resistin에 의한 염증 활성이 감소하는 것이 확인되었다(Cell Metab, 2014, 19(3), 484-497).
따라서, Resistin과 CAP1의 작용을 효과적으로 조절하는 약물을 개발함으로써 관련 질환, 특히 심혈관 질환을 예방하거나 치료할 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐이고,
R3는 수소, 또는 할로겐이고,
X는 O, 또는 N-R4이고,
R4는 수소, 또는 C1-4 알킬이다.
바람직하게는, R1은 수소, 또는 메틸이다.
바람직하게는, R2는 수소, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 클로로이다.
바람직하게는, R3는 수소, 또는 클로로이다.
바람직하게는, R4는 메틸, 또는 에틸이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1)
4-(페닐(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
2)
3-((4-클로로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
3)
4-((3-플루오로페닐)(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
4)
4-((2-페닐-1H-인돌-3-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)모르폴린,
5)
4-((1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)(페닐)메틸)모르폴린,
6)
3-((4-메틸피페라진-1-일)(페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
7)
3-((3-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
8)
3-((4-메틸피페라진-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
9)
4-((4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
10)
3-((4-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
11)
4-((4-클로로페닐)(2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
12)
2-(4-클로로페닐)-3-((4-클로로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌,
13)
4-((2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일)(3-플루오로페닐)메틸)모르폴린,
14)
2-(4-클로로페닐)-3-((3-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌,
15)
2-(4-클로로페닐)-3-((4-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌,
16)
4-((2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)모르폴린,
17)
2-(4-클로로페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-인돌,
18)
3-((4-에틸피페라진-1-일)(4-플루오로페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
19)
3-((4-에틸피페라진-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌, 및
20)
4-((3-메톡시페닐)(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하다.
그외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한 없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R1 내지 R3, 및 X는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응은, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물, 및 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다.
상기 반응은 80℃ 내지 90℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응의 용매로 에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은, resistin과 CAP1의 결합을 억제함으로써, 결과적으로 염증 cytokine의 발현을 억제하여, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 상기 심혈관계 질환은, 동맥경화, 고혈압, 협심증, 심근경색, 또는 뇌졸중을 포함한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 4
-(
페닐(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸
)모르폴린의 제조
벤즈알데하이드(0.03 mL, 0.30 mmol), 모르폴린(0.03 mL, 0.38 mmol)을 에틸렌글리콜(0.25 mL)에 용해하였다. 실온에서 10분 내지 30분 동안 교반하였다. 이후, 2-페닐-1H-인돌(0.05 g, 0.25 mmol)를 넣고, 내부 온도를 70℃ 내지 80℃로 유지하면서 3일 동안 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(10 mL)을 넣고 에틸아세테이트(10 mL)로 두 번 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압농축 한 후 얻어진 잔사를 에틸아세테이트/n-헥산 (1:1~1:5)으로 결정화 하였다. 얻어진 고체를 필터하여 표제 화합물(0.03 g, 29.0%)을 얻었다.
MS m/z 368 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C25H24N2O [M]+ 368.1889, found 368.1886.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.23(d, 1H), 7.53(d, 2H), 7.49(t, 2H), 7.42(d, 3H), 7.31(d, 1H), 7.18(t, 2H), 7.10(t, 2H), 7.03(t, 1H), 4.68(s, 1H), 3.68(t, 4H), 2.46(m, 2H), 2.38(m, 2H)
이하, 실시예 2 내지 실시예 20은 상기 실시예 1과 동일하게 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 화학 구조에 대응되는 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예
2: 3
-((4-
클로로페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-2-페닐-1H-
인돌의
제조
MS m/z 415 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H26ClN3 [M]+ 415.1815, found 415.1814.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.07(d, 1H), 7.52(m, 4H), 7.49(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.10(t, 1H), 7.02(t, 1H), 4.76(s, 1H), 3.35(m, 4H), 2.50(br, 4H), 2.27(s, 3H)
실시예
3: 4
-((3-
플루오로페닐
)(2-페닐-1H-인돌-3-일)
메틸
)모르폴린의 제조
MS m/z 386 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C25H23FN2O [M]+ 386.1794, found 386.1794.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.14(d, 1H), 7.50(m, 4H), 7.44(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.16(m, 3H), 7.11(t, 1H), 7.04(t, 1H), 6.82(t, 1H), 4.72(s, 1H), 3.71(t, 4H), 2.50(br, 2H), 2.41(br, 2H)
실시예
4: 4
-((2-페닐-1H-인돌-3-일)(4-(
트리플루오로메틸
)페닐)
메틸
)모르폴린의 제조
MS m/z 436 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H23F3N2O [M]+ 436.1762, found 436.1761.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.12(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.54(m, 6H), 7.47(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.10(t, 1H), 7.04(t, 1H), 4.82(s, 1H), 3.72(t, 4H), 2.52(br, 2H), 2.40(br, 2H)
실시예
5: 4
-((1-
메틸
-2-페닐-1H-인돌-3-일)(페닐)
메틸
)모르폴린의 제조
MS m/z 382 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H26N2O [M]+ 382.2045, found 382.2047.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.23(d, 1H), 7.54(m, 3H), 7.32(m, 5H), 7.18(m, 3H), 7.09(m, 2H), 4.34(s, 1H), 3.68(t, 4H), 2.41(br, 2H), 2.35(br, 2H)
실시예
6: 3
-((4-
메틸피페라진
-1-일)(페닐)
메틸
)-2-페닐-1H-
인돌의
제조
MS m/z 381 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H27N3 [M]+ 381.2205, found 381.2203.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.17(d, 1H), 7.53(t, 2H), 7.48(m. 3H), 7.42(d, 3H), 7.31(d, 1H), 7.17(t, 2H), 7.10(d, 2H), 7.02(t, 1H), 4.72(s, 1H), 3.30(m, 4H), 2.47(br, 4H), 2.27(s, 3H)
실시예
7: 3
-((3-
플루오로페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-2-페닐-1H-
인돌
의 제조
MS m/z 399 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H26FN3 [M]+ 399.2111, found 399.2109.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.07(d, 1H), 7.51(m, 4H), 7.43(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.14(m, 4H), 7.03(t, 1H), 6.82(t, 1H), 4.76(s, 1H), 3.27(m, 4H), 2.49(br, 4H), 2.28(s, 3H)
실시예
8: 3
-((4-
메틸피페라진
-1-일)(4-(
트리플루오로메틸
)페닐)
메틸
)-2-페닐-1H-인돌의 제조
MS m/z 449 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C27H26F3N3 [M]+ 449.2079, found 449.2076.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.05(d, 1H), 7.55(m, 4H), 7.51(d, 2H), 7.45(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.02(t, 1H), 4.80(s, 1H), 3.26(m, 4H), 2.51(br, 4H), 2.28(s, 3H)
실시예
9: 4
-((4-
플루오로페닐
)(2-페닐-1H-인돌-3-일)
메틸
)모르폴린의 제조
MS m/z 386 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C25H23FN2O [M]+ 386.1794, found 386.1793.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.18(d, 1H), 7.51(m, 4H), 7.42(t, 3H), 7.32(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.03(t, 1H), 6.91(t, 2H), 4.70(s, 1H), 3.69(t, 4H), 2.47(m, 2H), 2.37(m, 2H)
실시예
10: 3
-((4-
플루오로페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-2-페닐-1H-
인돌
의 제조
MS m/z 399 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H26FN3 [M]+ 399.2111, found 399.2107.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.11(d, 1H), 7.50(m, 4H), 7.40(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.02(t, 1H), 6.90(t, 2H), 3.74(s, 1H), 3.36(m, 4H), 2.49(br, 4H), 2.27(s, 3H)
실시예
11: 4
-((4-
클로로페닐
)(2-(4-
클로로페닐
)-1H-인돌-3-일)
메틸
)모르폴린의 제조
MS m/z 436 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C25H22Cl2N2O [M]+ 436.1109, found 436.1108.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.16(d, 1H), 7.51(s, 4H), 7.38(d, 2H), 7.32(d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.12(t, 1H), 7.05(t, 1H), 4.68(s, 1H), 3.69(t, 4H), 2.47(m, 2H), 2.37(m, 2H)
실시예
12: 2
-(4-
클로로페닐
)-3-((4-
클로로페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메
틸)-1H-인돌의 제조
MS m/z 449 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H25Cl2N3 [M]+ 449.1426, found 449.1423.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.09(d, 1H), 7.51(s, 4H), 7.37(d, 2H), 7.32(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.03(t, 1H), 4.71(s, 1H), 3.34(m, 4H), 2.49(br, 4H), 2.28(s, 3H)
실시예
13: 4
-((2-(4-
클로로페닐
)-1H-인돌-3-일)(3-
플루오로페닐
)
메틸
)모르폴린의 제조
MS m/z 420 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C25H22ClFN2O [M]+ 420.1405, found 420.1404.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.16(d, 1H), 7.52(s, 4H), 7.32(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.06(t, 1H), 6.83(t, 1H), 4.70(s, 1H), 3.70(t, 4H), 2.49(m, 2H), 2.41(m, 2H)
실시예
14: 2
-(4-
클로로페닐
)-3-((3-
플루오로페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메
틸)-1H-인돌의 제조
MS m/z 433 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H25ClFN3 [M]+ 433.1721, found 433.1721.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.08(d, 1H), 7.52(s, 4H), 7.32(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.12(m, 2H), 7.04(t, 1H), 6.83(t, 1H), 4.73(s, 1H), 3.36(m, 4H), 2.51(br, 4H), 2.28(d, 3H)
실시예
15: 2
-(4-
클로로페닐
)-3-((4-
플루오로페닐
)(4-
메틸피페라진
-1-일)
메
틸)-1H-인돌의 제조
MS m/z 433 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H25ClFN3 [M]+ 433.1721, found 433.1721.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.12(d, 1H), 7.50(m, 4H), 7.41(t, 2H), 7.32(d, 1 H), 7.11(t, 1H), 7.04(t, 1H), 6.91(m, 2H), 4.70(s, 1H), 3.37(m, 4H), 2.48(br, 4H), 2.27(s, 3H)
실시예
16: 4
-((2-(4-
클로로페닐
)-1H-인돌-3-일)(4-(
트리플루오로메틸
)페닐)메틸)모르폴린의 제조
MS m/z 470 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H22ClF3N2O [M]+ 470.1373, found 433.1376.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.13(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.51(s, 4H), 7.42(d, 2H), 7.34(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.05(t, 1H), 4.80(s, 1H), 3.73(m, 4H), 2.59(m, 2H), 2.40(m, 2H)
실시예
17: 2
-(4-
클로로페닐
)-3-((4-
메틸피페라진
-1-일)(4-(
트리플루오로메
틸)페닐)메틸)-1H-인돌의 제조
MS m/z 483 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C27H25ClF3N3 [M]+ 483.1869, found 483.1869.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.08(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.52(s, 4H), 7.47(d, 2H), 7.33(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.04(t, 1H), 4.58(s, 1H), 3.27(m, 4H), 2.60(br, 4H), 2.34(s, 3H)
실시예
18: 3
-((4-
에틸피페라진
-1-일)(4-
플루오로페닐
)
메틸
)-2-페닐-1H-
인돌
의 제조
MS m/z 413 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C27H28FN3 [M]+ 413.2267, found 413.2267.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.08(d, 1H), 7.51(m, 4H), 7.44(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.11(t, 1H), 7.03(t, 1H), 6.94(t, 2H), 4.79(s, 1H), 3.35(m, 4H), 2.87(br, 4H), 2.77(q, 2H), 1.18(t, 3H)
실시예
19: 3
-((4-
에틸피페라진
-1-일)(4-(
트리플루오로메틸
)페닐)
메틸
)-2-페닐-1H-인돌의 제조
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.05(d, 1H), 7.54(m, 4H), 7.50(t, 2H), 7.45(t, 3H), 7.31(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.02(t, 1H), 4.89(s, 1H), 3.34(m, 4H), 2.46(br, 4H), 2.44(q, 3H), 1.08(t, 3H)
실시예
20: 4
-((3-
메톡시페닐
)(2-페닐-1H-인돌-3-일)
메틸
)모르폴린의 제조
MS m/z 398 [M]+; HRMS (+EI) calcd for C26H26N2O2 [M]+ 398.1994, found 398.1996.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : 8.25(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.42(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.02(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.65(s, 1H), 3.69(t, 4H), 3.64(s, 3H), 2.47(m, 2H), 2.40(m, 2H)
실험예
:
hResistin에
의한
TNF
-α 분비
억제능
평가
THP-1(human monocyte) 세포주와 ELISA 시스템을 이용하여, 상기 실시예에서 제조한 화합물의 hResistin에 의한 TNF-α 분비 억제능(IC50)을 평가하였다. 상기 화합물은 hResistin 표적으로서, human monocyte(THP-1)에서 화합물의 human recombinant Resistin에 의한 TNF-α 분비 억제능을 평가하였다. TNF-α 분비 억제능은 항원항체반응을 이용하여 효소를 표식자로 항체량을 정량화하는 ELISA를 통해 평가하였다.
구체적으로, 배양된 세포를 1,500 rpm으로 2분간 spin-down 상층액 제거 후 10 mL complete RPMI-1640 media로 re-suspension하였다. LunaTM Automated Cell Counter를 사용하여 세포 수 계산 후 96 assay plate에 50 μL씩 분주하였다. 24시간 배양된 세포에 실험 물질을 농도에 맞춰 1시간 동안 처리한 후, 상층액을 수거하여 ELISA assay를 진행하였다. ELISA assay는 Flexstation 3를 이용하여 450 nm에서 흡광도(OD450nm)를 측정하였다. 각 실험 물질의 TNF-α 분비 억제능(IC50) 및 5 uM 농도에서의 억제능을 이하 표 1에 나타내었다.
| 실시예 번호 | IC50(uM) | Inhibition (5 uM, %) |
| 2 | 4.4 | 70.3 |
| 6 | 2.8 | |
| 7 | 2 | |
| 8 | 1 | |
| 9 | 3.5 | |
| 10 | 1.7 | |
| 12 | 0.4 | |
| 14 | 3.2 | |
| 15 | 1.5 | |
| 18 | 1.7 | |
| 19 | 1.7 |
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐이고,
R3는 수소, 또는 할로겐이고,
X는 O, 또는 N-R4이고,
R4는 수소, 또는 C1-4 알킬이다.
- 제1항에 있어서,
R1은 수소, 또는 메틸인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R2는 수소, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 클로로인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R3는 수소, 또는 클로로인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R4는 메틸, 또는 에틸인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 4-(페닐(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
2) 3-((4-클로로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
3) 4-((3-플루오로페닐)(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
4) 4-((2-페닐-1H-인돌-3-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)모르폴린,
5) 4-((1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)(페닐)메틸)모르폴린,
6) 3-((4-메틸피페라진-1-일)(페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
7) 3-((3-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
8) 3-((4-메틸피페라진-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
9) 4-((4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
10) 3-((4-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
11) 4-((4-클로로페닐)(2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린,
12) 2-(4-클로로페닐)-3-((4-클로로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌,
13) 4-((2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일)(3-플루오로페닐)메틸)모르폴린,
14) 2-(4-클로로페닐)-3-((3-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌,
15) 2-(4-클로로페닐)-3-((4-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌,
16) 4-((2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)모르폴린,
17) 2-(4-클로로페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-인돌,
18) 3-((4-에틸피페라진-1-일)(4-플루오로페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌,
19) 3-((4-에틸피페라진-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-페닐-1H-인돌, 및
20) 4-((3-메톡시페닐)(2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)모르폴린
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 심혈관 질환은, 동맥경화, 고혈압, 협심증, 심근경색, 또는 뇌졸중인, 약학적 조성물.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160141766A KR20180046531A (ko) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| US16/344,060 US10597362B2 (en) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 3-aminoalkylated indole derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same |
| PCT/KR2017/011963 WO2018080215A1 (en) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 3-amino alkylated indole derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160141766A KR20180046531A (ko) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180046531A true KR20180046531A (ko) | 2018-05-09 |
Family
ID=62023765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160141766A KR20180046531A (ko) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10597362B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180046531A (ko) |
| WO (1) | WO2018080215A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE19963178A1 (de) * | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Indol-Mannichbasen |
| AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
| WO2016029310A1 (en) | 2014-08-27 | 2016-03-03 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Cannabinoid type 1 receptor modulators |
-
2016
- 2016-10-28 KR KR1020160141766A patent/KR20180046531A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-10-27 WO PCT/KR2017/011963 patent/WO2018080215A1/en active Application Filing
- 2017-10-27 US US16/344,060 patent/US10597362B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10597362B2 (en) | 2020-03-24 |
| WO2018080215A8 (en) | 2019-04-25 |
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| US20190256465A1 (en) | 2019-08-22 |
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