JP2014518543A - 不斉尿素及びその医学的用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年2月25日に出願された国際出願PCT/CN2011/000298号に対する35U.S.C.§365(b)、及び2011年3月22日に出願された米国特許仮出願61/466,070号に対する35U.S.C.§119(e)における優先権を請求する。国際出願PCT/CN2011/000298号及び米国特許仮出願61/466,070号の開示は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれている。
前述を考慮して、本発明者等は、特にグレリン受容体を調節するのに適合し、且つ一般式(I):
本発明の化合物、組成物、品物、デバイス、及び/または方法が開示及び発表される前に、当然に変えられ得るものとして、それらが他に特定されていない限り、特定の合成方法または特定の治療方法、或いは他に特定されていない限り、特定の試薬に限定されるものではないと理解される。また本明細書において使用される専門用語は、特定の態様のみを説明する目的のためであり、且つ限定されることが意図されないことも理解される。
化合物
式(I):
Rは、アリール、アリールアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定され、任意に1つ以上の独立したR103置換基により置換され;
R1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定され、それぞれ任意に独立したR103置換基により独立して置換され;
R2は水素であり、またはR1及びR2は、それらを連結している原子と一緒になって、任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式ヘテロ環または炭素環を形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−S(O)2R102 、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から選定され、任意に1つ以上の独立したR103置換基により置換され;
R4は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR103、NR101R102、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−アルキルNR101R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から選定され、任意に1つ以上の独立したR103置換基により置換され;或いはR3及びR4は、R3及びR4を連結している原子と一緒になって、 任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式ヘテロ環または炭素環を形成し;
R5は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、オキシド(=O)、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から選定され;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は、それぞれ水素、シアノ、−NO2、−OR101、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−NR101R102、−NR101S(O)2R102、−NR101C(O)R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に1つ以上の独立したR103置換基により独立して置換され;或いはR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14から成る群から選定される任意の2つ以上の置換基は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式のヘテロ環または炭素環を形成し;並びに
R101、R102及びR103は、それぞれ水素、シアノ、−NO2、−OR104、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R104、−C(O)OR104、−C(O)NR104R105、−NR104R105、−NR104S(O)2R105、−NR104C(O)R105、−S(O)2R104、−SR104及び−S(O)2NR104R105から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に1つ以上の独立したR103置換基により独立して置換され;或いはR101、R102は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式のヘテロ環または炭素環を形成し;並びに
R104及びR105は、それぞれ水素、シアノ、−NO2、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選定される)によって表される化合物、及び医薬的に許容され得る塩またはその付加物が開示される。
以後、本開示化合物として言及される式(I)の化合物中に不斉中心が存在するならば、その化合物は、光学異性体(エナンチオマー)の形態で存在し得る。いくつかの形態では、本開示化合物及び組成物は、式(I)の化合物のラセミ混合物を含めるエナンチオマー及び混合物を含んで成り得る。いくつかの形態では、2つ以上の不斉中心を含む式(I)の化合物についての本開示化合物及び組成物は、化合物のジアステレオマー形態(個々のジアステレオマー及びその混合物)を含んで成り得る。式(I)の化合物が、アルケニル基または部分を含むならば、幾何異性体が生じ得る。
本開示組成物及び化合物は、式(I)の化合物の互変異性型を含んで成る。構造異性体が低エネルギーバリアを介して相互変換可能である場合に、互変異性異性(‘互変異性’)が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含む式(I)の化合物におけるプロトン互変異性、或いは芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。それは、単一化合物が2つ以上の異性体の型を示し得ることに従う。固体及び液体の形態にある互変異性体の多様な比率は、分子上の多様な置換基、及び化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術によって決まる。
本開示組成物及び化合物は、無機または有機酸から由来する塩の形態において使用され得る。特定の化合物に応じて、その化合物の塩は、異なる温度及び湿度における増強した医薬安定性、或いは水または油の中での望ましい溶解性等の1つ以上の塩の物理的特性のために好都合であり得る。いくつかの例では、化合物の塩は、化合物の単離、精製、及び/または溶解における補助としても使用され得る。
さらに開示されるのは、本開示化合物のいわゆる“付加物”である。付加物の代表型は、ルイス酸付加物であり得る。ルイス酸は、電子対受容体である分子実体(及び対応の化学物質)であるため、ルイス塩基によって与えられる電子対を共有することによって、ルイス塩基と反応し、ルイス付加物を形成することが可能である。説明に役立つ例は、付加物Me3BNH3を与えるためのトリメチルホウ素とアンモニアの反応によって与えられる。典型的なルイス酸は、三ハロゲン化ホウ素、例えば三フッ化ホウ素である。したがって本開示化合物は、三ハロゲン化ホウ素付加物、例えば三フッ化ホウ素付加物を包含する。
さらに開示されるのは、1つ以上の原子が、天然において通常見出させる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、式(I)において列挙されたそれらの化合物と同一である同位体標識された化合物である。本開示化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Cl等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含める。前記の同位体及び/または他の原子の他の同位体を含む本開示化合物、そのプロドラッグ、及び医薬的に許容され得る前記化合物の塩または前記プロドラッグの塩が検討される。特定の同位体で標識された本開示化合物、例えば3H及び14C等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/または基質組織分布分析において有用である。トリチウム化(すなわち3H)及びカーボン−14(すなわち14C)同位体は、それらの調製のし易さ及び検出能のために、特に好適である。さらに、重水素、すなわち2H等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性、例えば増加したin vivoでの半減期、または減少した必要用量に起因する特定の治療利益を提供し得るので、状況次第で好適であり得る。同位体で標識された式(I)の化合物(及び他の開示化合物)及びそのプロドラッグは、一般に、非標同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、下記のスキーム並びに/または実施例及び調製において開示された手順を実施することによって調製され得る。
式(I)の化合物(及び他の開示化合物)、或いはそれらの医薬的に許容され得る塩または付加物は、有機化学業界において公知の合成方法、または通常の当業者によく知られている修飾及び誘導体化とともに“実施例”の段落において発表される実施例によって説明されるような方法によって調製され得る。本明細書において使用される出発原料は、商業的に入手可能であるか、または当業界において公知の常法(Compendium of Organic Synthesis Methods、第I〜VI巻(Wiley−Interscienceによって発行)等の標準参考書において開示されるような方法等)によって調製され得る。好適な方法は、これらに限定されないが、以下に発表される方法を含める。任意の以下の合成順序の間に、関連する任意の分子上の感知または反応基を保護することが必要且つ/または望ましくあり得る。これは、参照によって本明細書に組み込まれているT.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981;T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991,T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999、並びにP.G.M.Wuts及びT.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,2006において発表されている保護基等の従来型の保護基の手段によって達成され得る。製品の単離及び精製は、通常の化学者に公知である標準手順によって達成される。
用語“アルキル”は、1〜20個の炭素原子;1つの態様では、1〜12個の炭素原子;他の態様では、1〜10個の炭素原子;他の態様では、1〜6個の炭素原子;及び他の態様では、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、炭化水素から水素を取り除くことによって得られる置換基)に言及する。かかる置換基の例は、メチル、エチル、プロピル(n−プロピル及びイソプロピルを含める)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含める)、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等を含める。
対象を予防及び/または治療するための医薬組成物であって、治療有効量の式(I)の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物、及び1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含んで成る医薬組成物がさらに提供される。
本発明の全ての方法は、本発明の化合物が単独でも、または他の化学物質との組み合わせにおいても実践され得る。
上記の化合物及び組成物は、病態生理学的にグレリン受容体によって調節される疾患の阻止、減弱、予防、及び/または治療に有用である。したがっていくつかの形態では、上記に開示されるような治療的に有効量の式(I)の化合物、または医薬的に許容され得るその塩または付加物を対象に投与することを含んで成る、病態生理学的にグレリン受容体によって調節される疾患を予防及び/または治療するための方法が開示される。
本出願を通して、多様な刊行物が参照される。これらの刊行物のそれら全体における開示は、当業界の状態をより十分に説明するために、本出願中の参照によって本明細書に組み込まれている。開示される参照は、その参照がある文中で検討されるものの中に含まれる材料についても、参照により、個別且つ具体的に本明細書中に導入されている。
本明細書、及び添付の特許請求の範囲の中で使用される単数形“a”、“an”及び“the”は、他の文脈で明確に示されていない限り、複数の指示対象を含める。したがって、例えば“医薬担体(a pharmaceutical carrier)”への言及は、2つ以上のかかる担体の混合物等を含める。
通常の当業者に周知の略語(例えば時間については“h”または“hr”、グラムについては“g”または“gm”、ミリリットルについては“mL”、及び室温については“rt”、ナノメートルについては“nm”、モル濃度については“M”等の略語)が使用され得る。
用語“約”は、本開示の態様の説明において採用される組成物中の成分量、濃度、容積、工程温度、工程時間、収率、流速、圧力等の数値、並びにその範囲を修飾するために使用される場合、例えば化合物、組成物、濃縮物または使用製剤を作るために使用される典型的な測定及び取扱い手順;これらの手順における故意ではない誤り;製造、起源、または本方法を実施するために使用される複数の出発原料または成分における差異等の考察を通して起こり得る数量における変動に言及する。用語“約”は、組成物または製剤の経年劣化のために、特定の初期濃度または混合物とは異なる量、及び組成物または製剤を混合または処理するために、特定の初期濃度または混合物とは異なる量も包含する。用語“約”によって修飾されるかどうかにかかわらず、本明細書に添付される特許請求の範囲は、これらの量と同等な量を含める。
本明細書の記載及び特許請求の範囲を通して、単語“含んで成る(comprise)”及び該単語の変化形(“comprising”及び“comprises”等)は、“限定されずに含める”ことを意味し、且つ例えば他の添加剤、化学成分、整数またはステップを排除することを意図しない。
グレリン受容体アゴニストは、細胞中のグレリン受容体に結合し、且つ細胞中のグレリン受容体を活性化する任意の分子である。
グレリン受容体アンタゴニストは、グレリン受容体に結合し、且つグレリン受容体の活性を阻害する任意の分子である。
グレリン受容体が、疾患または損傷に関連する、または疾患または損傷の結果として生じる身体における機能的変化に関与するならば、“病態生理学的にグレリン受容体により仲介される”ということである。
肥満は、健康に有害な影響を有し、短縮された平均余命及び/または増加した健康問題を導き得る程度まで過剰な体脂肪が蓄積される医学的状態である。肥満治療は、体重減量の誘導、体重の減量、食物摂取の減少、食欲減退、代謝率の増加、脂肪摂取の減少、炭水化物渇望の減少;または満腹の誘導を含める。本明細書における肥満に関する障害は、肥満に関連し、肥満によって引き起こされ、または肥満に由来する。肥満に関連する障害の例は、過食、多食、及び食欲亢進、高血圧症、糖尿病、上昇した血漿中インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、及び大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠損対象、正常変異型低身長症、ターナー症候群、及び総除脂肪量のパーセントとして減少した代謝活性または安静時エネルギー消費量における減少を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の子供を含める。肥満に関する障害のさらなる例は、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的及び生殖機能障害(不妊、男性における性腺機能低下症及び女性における多毛症等)、胃腸運動障害(肥満に関連する胃食道逆流等)、呼吸器障害(肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)等)、心血管障害、炎症(脈管構造の全身性炎症等)、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風、及び腎臓癌、ニコチン中毒、物質中毒及びアルコール依存症である。本発明の組成物は、左室肥大のリスクを少なくする等の肥満の二次転帰のリスクを少なくするためにも有用でもある。
代謝障害は、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、加齢、症候群X、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、高血圧症及び末梢血管疾患等の代謝障害である。
鬱血性心不全(CHF)とは、酸素に富む血液を体に送達するためのポンプとしての心機能が、体の要求に合うためには不十分である状態である。鬱血性心不全は、心筋が弱まった疾患、または心筋の硬化を引き起こす疾患、または心臓の送達能を超えて体内組織による酸素要求を増加させる疾患によって引き起こされ得る。多くの疾患は、心室のポンプ作用を損ない得る。例えば心室の筋肉は、心臓発作または感染症(心筋炎)によって弱められ得る。筋肉の衰えによる心室の減少したポンプ能は、収縮機能障害と呼ばれる。それぞれの心室収縮(心収縮)の後に、心室筋は、心房からの血液で心室を満たすために弛緩する必要がある。この心室の弛緩は、心臓拡張期と呼ばれる。ヘモクロマトーシスまたはアミロイドーシス等の疾患は、心筋の硬化を引き起こし、そして心室の弛緩及び充填能を損なわせ得る;これは拡張機能障害と呼ばれる。これの最も一般的な原因は、肥厚した(肥大した)心臓をもたらす長期に及ぶ高血圧である。さらに幾人かの患者では、心臓のポンプ作用及び充填能は正常であり得るにもかかわらず、身体の組織による異常に高い酸素要求(例えば甲状腺機能亢進症による)は、心臓が十分な血流を供給するのを困難にし得る(高拍出量性心不全と呼ばれる)。幾人かの患者では、1つ以上のこれらの要因は、鬱血性心不全を引き起こすために存在し得る。鬱血性心不全は、身体の多くの臓器に影響を及ぼし得る。例えば弱くなった心筋は、十分な血液を腎臓に供給し得ず、それは、その後に塩(ナトリウム)及び水を排出するそれらの正常な能力を失い始める。この減少した腎機能は、身体により多くの体液を留める原因になり得る。肺は、体液で充満され始める可能性があり(肺水腫)、そしてその人の運動能力は低下する。同様に体液は、肝臓に蓄積し得るので、それにより身体から毒物を取り除き、そして必須タンパク質を産する能力を損なう。腸は、栄養及び薬の吸収における効率が悪くなり始める得る。時間とともに、未治療で、悪化している鬱血性心不全は、事実上、身体の中の全ての臓器に影響を及ぼすだろう。
アゴニズム作用は、受容体の活性化を導く分子の受容体への結合に言及する。したがって公知の受容体のアゴニストへの細胞応答に類似する細胞応答を引き起こす。
拮抗作用は、受容体の阻害を導く、分子の受容体への結合に言及する。
調節する、またはその形態は、細胞標的を介して仲介される細胞活性を増加させ、減少させ、または維持させることのいずれかを意味する。これらの単語の1つがどこで使用されていても、コントロールよりも1%、5%、10%、20%、50%、100%、500%、または1000%増加され得る、或いはコントロールよりも1%、5%、10%、20%、50%、または100%減少され得ることも開示されていることが理解される。
“任意の”または“任意に”は、その後に説明される事象または状況が起こっても、または起こらなくてもよいことを意味し、且つその説明は、前記事象または状況が起こる場合の事例、及びそうではない事例を含める。
本明細書において使用される単語“または”または似た用語は、特定のリストの任意の1つのメンバーを意味し、且つそのリストのメンバーの任意の組み合せも含める。
本出願を通して、さまざまな刊行物が参照される。当業界の状態をより完全に説明するために、これらの刊行物の開示は、それらの全体において、本出願中の参照によって本明細書に組み込まれている。開示される参照は、参照が存在する文中で検討されているものに含有される材料についても参照によって、個々に且つ具体的に本明細書中に組み込まれている。
本明細書において使用される“対象”は、個体を意味する。したがって“対象”は、例えばネコ、イヌ等の飼いならされた動物、家畜(例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等)、実験動物(例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモット等)、哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、は虫類、両生類、魚及び任意の他の動物を含め得る。対象は、霊長類またはヒト等の哺乳動物であり得る。対象は、非ヒトでもあり得る。
“治療すること(treating)”または“治療(treatmet)”は、疾患、病状、または障害を治す、改善する、安定させる、または予防することを目的とする患者の医学的管理を意味する。これらの用語は、積極的治療、すなわち特に疾患、病状、または障害の改善に向けられる治療を含め、且つ原因治療、すなわち関連する疾患、病状、または障害の原因の除去に向けられる治療も含める。これらの用語は、基礎疾患の徴候が減少すること、及び/または徴候を引き起こす1つ以上の根本にある細胞的、生理学的、または生化学的原因またはメカニズムが減少することを意味し得る。本文脈において使用される減少するとは、疾患の生理学的状態だけではなく疾患の分子状態を含める疾患の状態に関連するとの意味と理解される。特定の状況では、治療は、何かの事情で損害をもたらし得る。さらにこれらの用語は、一時的に和らげる治療、すなわち疾患、病状、または障害の治癒よりもむしろ徴候の軽減のために計画された治療;予防的治療、すなわち関連する疾患、病状、または障害の発達を最小化すること、或いは部分的または完全に抑制することに向けられた治療;及び補助的治療、すなわち関連する疾患、病状、または障害の改善に向けられた他の特定の療法を補うことが採用される治療を含める。これらの用語は、治癒目的または軽減目的を有する治療、及び予防目的を有する治療の両方を意味する。治療は、急性または慢性のいずれかでもなし得る。治療は、コントロールと比較して、1つ以上の徴候または特徴の少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%、100%までの減少を意味し得ることが理解される。これらの用語の文脈では、予防するとは、本明細書において特定された疾患を有すると診断された患者、またはかかる疾患の発達の危険がある患者において、その疾患を予防する化合物または組成物(本開示化合物及び組成物等)の能力に言及する。本文脈では、予防するとは、コントロールと比較して、疾患の発症を遅らせることを含める。これらの用語は、実際に治療が任意の意図された結果を生むほど有効であることを要求しない。
用語“治療的に有効”は、使用される組成物の量が、本明細書において定義されたような対象を治療するのに十分な量であることを意味する。
毒性は、物質、分子が、その物質または分子に曝されると細胞、組織、器官、または全てを含んだ生命体等の何かを損傷することができる程度である。例えば肝臓、または肝臓中の細胞、肝細胞は、特定の物質によって損傷され得る。本発明の方法は、好適には非毒性である。
1.式(I)の化合物の調製
以下は、式(I)の化合物の調製例である。本実施例は、純粋に例示的であることを意図し、且つ本開示を制限することを意図しない。
乾燥THF(10mL)中の1a(5g、25mmol)の溶液を、窒素環境下で5℃に冷却した。60%のNaH(2.4g、60mmol)を添加し、そして得られた混合物を30分間撹拌した。その後、CH3I(8.5g、60mmol)を混合物に添加し、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル中に溶かし、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル1:15、v:v)により精製し、化合物1bを提供した(2.9g、51%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=3.74(t,2H)、3.41(s,2H)、2.50(t,2H)、1.44(s,9H)、1.06(s,6H)。LC−MS:228[M+1]+。
THF(30mL)中の1b(2.0g、8.8mmol)の溶液を、室温で1.5mLの濃HClで処理した。得られた混合物を60℃で3時間加熱し、その後、室温まで冷却した。白色の沈殿物が生じ、そしてろ過により収集し、そして乾燥させてHCl塩として化合物1cを得た(1.1g、78%収率)。さらなる精製をせずに、次のステップにおいて本産物を使用した。
乾燥CH3CN(20mL)中の1c(1.0g、6.1mmol)及びK2CO3(2.5g、18.3mmol)の混合物に、N2雰囲気下で、CH3I(0.95g、6.7mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に溶かし、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル1:10、v:v)により精製し、化合物1dを提供した(0.69g、81%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=2.65(t,2H)、2.50(t,2H)、2.38(s,2H)、2.32(s,3H)、1.14(s,6H)。LC−MS:142[M+1]+。
1d(0.5g、3.5mmol)及びメチルアミン(MeOH中、30%、5mL)の混合物を、MeOH(5mL)中、5%のPd/C(50mg)の存在中で水素化した(50psi、60℃)。冷却後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/CH2Cl2 1:15、v:v)により精製し、化合物1を提供した(0.21g、39%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=2.65(t,2H)、2.56(d,3H)、2.51(t,2H)、2.38(s,2H)、2.32(s,3H)、1.14(s,6H)。LC−MS:157[M+1]+。
0℃で、N2下で、乾燥CH2Cl2(12mL)中のAlCl3(800mg、6mmol)の溶液に塩化アシル(236mg、3mmol)を添加した。混合物を10分間、室温で撹拌し、その後、化合物2a(474mg、3mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水クエンチ後、有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル1:15、v:v)により精製し、化合物2bを白色固体として提供した(338mg、56%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=9.01〜9.96(m,1H)、8.32〜8.35(m,1H)、8.03(d,1H)、7.63〜7.65(m,1H)、7.53〜7.58(m,1H)、6.79(d,1H)、4.07(s,3H)、2.72(s,3H)。LC−MS:201[M+1]+。
MeOH(5mL)中の化合物2b(167mg、0.84mmol)の溶液に、0℃でNaBH4(127mg、3.34mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後に反応を水でクエンチした。反応混合物を集め、そして酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップで使用した2cを与えた(170mg、100%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=8.30〜8.33(m,1H)、8.12〜8.16(m,1H)、7.52〜7.58(m,3H)、6.80(d,1H)、5.59(q、1H)、4.00(s,3H)、1.66(d,3H)。LC−MS:203[M+1]+。
乾燥THF(12 mL)中の2c(170mg、0.84mmol)、フタルイミド(186mg、1.26mmol)及びPPh3(441mg、1.68mmol)の混合物に、室温で、N2下で、DIAD(340mg、1.68mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル1:15、v:v)により精製し、化合物2dを提供した(113mg、41%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=8.28〜8.30(m,1H)、8.12(d,1H)、7.92(d,1H)、7.74〜7.76(m,2H)、7.65〜7.68(m,2H)、7.52〜7.56(m,1H)、7.43〜7.45(m,1H)、6.87(d,1H)、6.24(q,1H)、4.01(s,3H)、2.01(d,3H)。
MeOH(4mL)中の化合物2d(113mg、0.34mmol)の溶液を、還流下で2時間、ヒドラジン水和物(98%、68mg、1.36mmol)により処理した。その後に混合物を冷却し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2と水の間に分配した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、化合物2を黄色のオイルとして与えた(65mg、95%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=8.32(d,1H)、8.08(d,1H)、7.46〜7.56(m,3H)、6.79(d,1H)、4.86(q,1H)、3.96(s,3H)、1.64(s,2H)、1.52(d,3H)。LC−MS:202[M+1]+。
MeOH(50mL)中の4a(1g、5mmol)の溶液に、酢酸(0.5mL、8.7mmol)、酢酸ナトリウム(0.5g、6mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(340mg、5mmol)を添加し、引き続きNaBH3CN(640mg、10mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を水性NaHCO3溶液で洗浄し、そして混合物をCH2Cl2(3×30)により抽出した。組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムコロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル1:1、v:v)により精製し、化合物4bを提供した(650mg、60%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=4.03〜4.07(m,2H)、2.91〜3.01(m,1H)、2.76〜2.84(m,2H)、1.83〜1.88(m,2H)、1.41(s,9H)、1.23〜1.35(m,2H)。LC−MS:217[M+1]+。
CH2Cl2(30mL)中の化合物2(45mg、0.72mmol)の溶液に、0℃でTEA(1.5mL、10.4mmol)及びトリホスゲン(210mg、0.72mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、その後に4b(155mg、0.72mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして30分間撹拌した。濃縮後に残渣をNaHCO3の水溶液で洗浄し、そしてCH2Cl2により抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップで使用した粗尿素4cを提供した。LC−MS:444 [M+1]+。
MeOH(20mL)中の4c(300mg、0.92mmol)の溶液に、0℃で、MeOH中の無水HCl(2N、10mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をMeOH(30mL)中に溶かし、そして酢酸ナトリウム(0.5g、6mmol)、酢酸(0.5mL、8.7mmol)及び38%のホルムアルデヒド溶液(2mL、25mmol)を添加し、その後にNaBH3CN(87mg、1.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後に減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(40mL)水溶液で洗浄し、そしてCH2Cl2(3×50mL)により抽出した。組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、残渣を産し、それをカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/CH2Cl2 1:20、v:v)により精製し、白色固体として化合物4を提供した(130mg、50%収率)。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=8.26〜8.29(m,1H);8.03〜8.06(m,1H)、7.36〜7.52(m,3H)、6.72〜6.74(d,1H)、6.26〜6.29(d,1H)、5.64〜5.69(m,1H)、4.06〜4.08(m,1H)、3.98(s,3H)、2.89〜2.93(m、2H)、1.93〜2.20(m,4H)、2.08(s,3H)、1.53〜1.68(m,2H)、1.57(d,3H)。LC−MS:358[M+1]+。
MeOH(150mL)中の5a(5.65g、50mmol)及びメトキシアミン(5g、60mmol)の溶液に、酢酸(5mL、87.5mmol)、酢酸ナトリウム(5.0 g、60 mmol)を添加し、その後にNaBH3CN(640mg、10mmol)を添加した。混合物を室温で48時間撹拌し、その後に水性飽和NaHCO3(かさ増し)でクエンチした。水性相をCH2Cl2(3×160mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、無色のオイルとして、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した産物5bを提供した(21%粗収率)。LC−MS:145[M+1]+。
CH2Cl2(60mL)中の化合物3(250mg、1.14mmol)の溶液に、0℃でTEA(3.5ml、25.21mmol)及びトリホスゲン(203mg、0.68mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、その後に粗5b(329mg、2.28mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/CH2Cl2 1:20、v:v)により精製し、化合物5を白色固体として与えた(100mg、22%収率)。1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ=7.17(d,1H);6.84(d,1H)、6.21〜6.30(m,1H)、5.16〜5.24(m,1H)、4.00〜4.16(m,1H)、3.89(s,3H)、3.72(s,3H)、3.18〜3.29(m,2H)、2.53(s,3H)、2.21〜2.50(m,4H)、1.69〜1.90(m,2H)、1.50(d,3H)。LC−MS:390[M+1]+。
MeOH(30mL)中の1d(0.5g、3.5mmol)及びベンジルアミン(0.34g、3.19mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その後にNaBH3CN(0.45g、7.0mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣をCH2Cl2(50mL)中に溶かした。混合物を100mLのブライン(100mL)で洗浄し、そして有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH:CH2Cl2 1:20〜1:10)により精製し、中間体11aを淡黄色のオイルとして提供した(0.2g、27%収率)。LC−MS:234[M+1]+。
本手順は、化合物5の合成の最後ステップと類似し、そして化合物14を白色固体として提供した(80mg、20%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=8.05〜8.10(m,1H)、7.76〜7.85(m,2H)、7.64〜7.66(m,2H)、6.33〜7.79(m,7H)、5.73〜5.79(m,1H)、4.31〜4.67(m,4H)、3.00〜3.05(m,1H)、2.51〜2.55(m,1H)、1.97〜2.30(m,6H)、1.59〜1.69(m,1H)、1.29〜1.33 (m,3H)、0.95〜1.15(m,6H)。LC−MS:430[M+1]+。
本ステップは、化合物5の合成における最後のステップと類似し、且つ化合物15を白色固体として提供した(140mg、57%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=7.22〜7.31(m,2H)、7.09(t,1H)、6.79〜6.95(m,4H)、5.15〜5.30(m,1H)、4.64〜4.78(m,1H)、4.36〜4.46(m,3H)、3.76〜3.79(d,3H)、3.94〜3.96(m,1H)、2.39〜2.42(m,1H)、2.19(s,3H)、1.98〜2.05(m,2H)、1.20〜1.25(m,2H)、1.07〜1.09(m,6H)、0.86〜0.97(m,3H)。LC−MS:378[M+1]+。
化合物16は、化合物5の調製における最後のステップと類似する手順を用いて合成した。化合物16を白色固体として得た(195mg、49%収率)。1H NMR(CDCl3、300 MHz):δ= 7.25〜7.40(m,6H)、7.01〜7.06(m,3H)、6.72〜6.75(m,1H)、5.25〜5.28(m,1H)、4.70(d,1H)、4.38〜4.40(m,3H)、2.83〜2.87(m,2H)、2.24(s,3H)、2.01〜2.05(m,2H)、1.67〜1.74(m,4H)、1.21(d,3H)。LC−MS:466[M+1]+ 。
1b(2g、8.8mmol)及びメチルアミン(MeOH中30%、4mL)の混合物を、MeOH(25mL)中、5%Pd/C(2000mg)の存在中で、一晩水素化した(50psi、60℃)。冷却後、混合物をろ過し、そして減圧下でろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 1:10、v:v)により精製し、化合物14aを淡黄色のオイルとして提供した(1.0g、48%収率)。1H-NMR(CDCl3、300MHz):δ=4.07〜4.09(m,1H)、2.65(t,2H)、2.51(t,2H)、2.43(s,3H)、2.38(s,2H)、1.41(s,9H)、1.14(s,6H)。LC-MS:243[M+1]+。
CH2Cl2(50mL)中の化合物3(382mg、1.74mmol)の溶液に、TEA(351mg)及びトリホスゲン(309mg、1.04mmol)を添加した。混合物を15分間、0℃で撹拌し、その後に14a(407mg、1.92mmol)を添加した。得られた混合物を、30分間、0℃で撹拌し、そしてその後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/CH2Cl2 1:20、v:v)により精製し、14bを与えた(701mg、82%収率)。LC-MS:488[M+1]+。
THF(20mL)中の14b(701mg、1.44mmol)の溶液に、濃HCl(2mL)を添加した。混合物を75℃で、2時間加熱し、その後に溶媒を蒸発させて、さらなる精製をせずに次のステップで使用した粗14cを得た(580mg)。
MeOH(15mL)中の粗14c(580mg)の溶液に、水性ホルムアルデヒド(38%、4mL、24mmol)、酢酸ナトリウム(200mg、2.4mmol)及び酢酸(2mL、26mmol)を添加し、その後にNaBH3CN(135mg、2.9mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/CH2Cl2 1:20、v:v)により精製し、化合物17を白色固体として与えた(262mg、38%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ= 7.17〜7.22(m,1H)、6.81〜6.84(m,1H)、5.21〜5.26(m,1H)、4.81〜4.92(m,1H)、4.07〜4.10(m,1H)、3.88〜3.91(m,3H)、2.90〜2.93(m,1H)、2.81〜2.82(m,3H)、2.38〜2.42(m,1H)、2.21〜2.22(m,3H)、1.85〜2.05(m,4H)、1.42〜1.50(m,3H)、1.06〜1.07(m,3H)、0.77〜0.87(m,3H)。LC−MS:402[M+1]+。
CH2Cl2(80mL)中の15a(5.04g、26.8mmol)の溶液に、0℃でCH2Cl2中のBr2(3.81g、24.1mmol)の溶液を滴下して添加した。溶液を室温で、一晩撹拌した。反応混合物をNa2SO3水溶液、NaHCO3水溶液及び水で連続して洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 1:60、v:v)により精製し、化合物15bを提供した(7.1g、定量的収率)。
MeOH(90mL)中、化合物15b(3g、11.2mmol)の溶液に、−20℃〜−10℃でNaBH4(936mg、24.5mmol)を添加した。反応混合物を、室温まで温め、そして1.5時間撹拌し、その後に溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 1:30、v:v)により精製し、化合物15cを提供した(2.2g、73%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=7.54〜7.57(m,1H)、7.42〜7.46(m,1H)、7.24〜7.29(m,1H)、5.29〜5.34(m,1H)、3.81(dd,1H)、3.43(dd,1H)、2.84(d,1H)。
THF(100mL)中の化合物15c(1.0g、3.72mmol)の溶液に、 1NのKOH(5.6mL、5.58mmol)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加し、そして有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル)により精製し、化合物15dを提供した(432mg、62%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=7.38〜7.42(m,1H)、7.16〜7.23(m,2H)、4.19〜5.21(m,1H)、3.20(dd,1H)、2.63(dd,1H)。
金属ナトリウム(11mg、0.53mmol)を、室温で、N2下でベンジルアルコール(2mL)に添加し、そしてナトリウムが完全に溶けるまで混合物を撹拌した。その後に化合物15d(100mg、0.53mmol)を溶液に添加し、その後に70℃で一晩撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 1:4、v:v)により精製し、化合物15eを提供した(44mg、28%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=7.53〜7.56(m,1H)、7.30〜7.35(m,6H)、7.24〜7.26(m,1H)、5.35(q,1H)、4.61(q,2H)、3.78(q,1H)、3.38(q,1H)、3.00(s,1H)。
乾燥THF(20mL)中の化合物15e(480mg、1.6mmol)、フタルイミド(286mg、1.9mmol)及びPPh3(629mg、2.4mmol)の溶液に、室温で、N2下で、DIAD(485mg、2.4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル 1:30、v:v)により精製し、15fを提供した(570mg、83%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ= 7.79〜7.85(m,2H)、7.70〜7.74(m,2H)、7.58(dd,1H)、7.40(dd,1H)、7.24〜7.27(m,5H)、7.19(t,1H)、6.07(dd,1H)、4.59(d,2H)、4.46(t,1H)、4.00(dd,1H)。
MeOH(10mL)中の化合物15h(570mg、1.34mmol)及びヒドラジン水和物(98%)(270mg、5.36mmol)の溶液を還流下で2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶かし、そして水で洗浄した。水性相をCH2Cl2(3×30mL)で逆抽出し、そして組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、15gを与えた(350mg、88%収率)。LC−MS:296[M+1]+。
乾燥CH2Cl2(10mL)中の15g(350mg、1.19mmol)の溶液に、室温、窒素下で、トリホスゲン(353mg、1.19mmol)を添加した。室温で、10分間反応を撹拌し、引き続き7a(235mg、1.43mmol)を添加した。室温で、1時間反応混合物を撹拌し、その後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/CH2Cl2 1:20、v:v)により精製し、化合物18を白色固体として提供した(450mg、84%収率)。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ= 7.28〜7.36(m,8H)、5.43〜5.48(m,2H)、4.50(q,2H)、4.26〜4.30(m,1H)、3.79(q,1H)、3.62(q,1H)、3.10(t,2H)、2.81(s,3H)、2.43(s,3H)、2.30〜2.36(m,2H)、2.10〜2.17(m,2H)、1.65〜1.70(m,2H)。LC−MS:450[M+1]+。
i.カルシウムFLIPRアッセイ
384ウェルフォーマットFLIPR(商標)(Molecular Device)HEK293/GHSR1a細胞株において細胞内カルシウムアッセイを実施した。実験の24時間前に、ウェルごとに最適な密度で細胞を播種した。選定カルシウム染色による前培養は、30〜60分間、室温または37℃で持続させた。DMSO中に溶かした試験化合物を適切な時間で添加し、そして15分間培養し、引き続きFlexStationまたはFLIPRを有するグレリンを添加した。FLIPR(商標)モジュレーターデバイスにより相対蛍光を監視した。GraphPad Prismソフトウェアを用いてEC50及びIC50値を用量応答データから見積もった。GHSR−1aアゴニズムをチェックするために化合物をt=20秒で添加し、そしてカルシウム応答を2分間追跡した。GHSR−1aアンタゴニズムをチェックするために化合物及びグレリン(10nM)をt=20秒でセルに添加し、そしてカルシウム応答を2分間測定した。グレリン応答を減少させるその能力によってアンタゴニスト能を算出した。関連のアンタゴニストのために用量応答曲線を作成した。
18〜22gの体重の雄C57BL/6Jマウスを、一晩絶食させ(化合物投与前16時間)、そして規則的な明暗サイクル(6:00〜18:00 明/18:00〜6:00暗)に置いた。1週間の順化後、体重に基づき動物を2群に分けた(それぞれn=6、ケージごとに2匹)。群1の動物を賦形剤で処理し、そして群2の動物を試験剤で処理した(それぞれの群でn=6)。累積の食物摂取を薬物または賦形剤処理後1、2、4、8及び24時間で評価した。初めに予め測定した食物から未摂取食物を差し引くことによって食物摂取を測定した。
Claims (35)
- 式(I)の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または付加物
R1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定され、それぞれ任意に1つ以上の独立したR103置換基により独立して置換され;
R2は、水素であり、またはR1及びR2は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から選定され、任意に1つ以上の独立したR103置換基により置換され;
R4は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR103、NR101R102、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−アルキルNR101R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から選定され、任意に1つ以上の独立したR103置換基により置換され;またはR3及びR4は、R3及びR4を連結している原子と一緒になって、任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し;
R5は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、オキシド(=O)、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から選定され;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は、それぞれ水素、シアノ、−NO2、−OR101、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−NR101R102、−NR101S(O)2R102、−NR101C(O)R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に1つ以上の独立したR103置換基により独立して置換され;またはR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14から成る群から選定される任意の2つ以上の置換基は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し;並びに
R101、R102及びR103は、それぞれ水素、シアノ、−NO2、−OR104、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R104、−C(O)OR104、−C(O)NR104R105、−NR104R105、−NR104S(O)2R105、−NR104C(O)R105、−S(O)2R104、−SR104及び−S(O)2NR104R105から成る群から独立して選定され、それぞれ任意に1つ以上の独立したR103置換基により独立して置換され;またはR101、R102は、これらを連結している原子と一緒になって、任意に1つ以上のR103置換基により独立して置換される縮合または非縮合の単環式、二環式または三環式複素環または炭素環を形成し;並びに
R104及びR105は、それぞれ水素、シアノ、−NO2、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選定される)。 - Rが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- Rが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレニル、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、インドリジニル、ピリンジニル(pyrindinyl)、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサニリル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから成る群から選定され、任意に水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−NO2、−OR101、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101、−C(O)NR101R102、−NR101R102、−NR101S(O)2R102、−NR101C(O)R102、−S(O)2R102、−SR101及び−S(O)2NR101R102から成る群から独立して選定される1〜6個の置換基により独立して置換される、請求項1または2に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- Rが、フェニルまたはナフタレンであり、任意に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチル及びエチルから成る群から独立して選定される1〜6個の置換基により独立して置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R1が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、−OR101、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定される、請求項1〜4のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R1が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選定される、請求項1〜5のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R1が、メチル、−CH2OH、及び−CH2−O−CH2−フェニルから成る群から選定される、請求項1〜6のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R3が、水素、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R4が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルから成る群から選定される、請求項1〜8のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R4が、メチル、エチル、ベンジル、またはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ及びヒドロキシから成る群から独立して選定される1〜5個の置換基により置換されるベンジルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R5が、アルキル、シクロアルキル、オキシド(=O)、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R101、−C(O)OR101及び−C(O)NR101R102から成る群から選定される、請求項1〜10のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R5がメチルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14が、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、−C(O)OR101、及び−アルキルOR103から成る群から独立して選定される、請求項1〜12のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R8及びR9が、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−C(O)OR101、または−アルキルOR103である、請求項1〜13のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R8及びR9が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、−C(=O)OEt、または−CH2OHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- R8及びR9が、これらを連結している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する、請求項1〜15のいずれか1項に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- 前記シクロアルキル環が、シクロプロパンである、請求項16に記載された化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物。
- 病態生理学的にグレリン受容体によって仲介される疾患を有する対象に、請求項1〜18のいずれか1項に記載された治療有効量の式(I)の化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物を投与することを含んで成る、前記対象を予防及びまたは治療するための方法。
- 前記疾患が、肥満、過体重、摂食障害、糖尿病、代謝症候群、癌による悪液質、鬱血性心不全、加齢またはAIDSによる消耗、慢性肝不全、慢性閉塞性肺疾患、胃腸疾患、胃障害または物質乱用である、請求項19に記載された方法。
- 前記代謝障害が、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、加齢、症候群X、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中(stroke)、高血圧症及び末梢血管疾患から成る群から選定される、請求項20に記載された方法。
- 前記胃障害が、術後イレウス(POI)、糖尿病性胃不全まひ、及びオピオイド誘発性腸機能障害から成る群から選定される、請求項20に記載された方法。
- 前記胃腸疾患が、過敏性腸症候群、胃炎、酸逆流性疾患、胃不全まひ、及び機能性消化不良から成る群から選定される、請求項20に記載された方法。
- 前記物質乱用が、アルコールまたは薬物乱用である、請求項20に記載された方法。
- 前記薬物が、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタカロン、及びオピオイドから成る群から選定される、請求項24に記載された方法。
- 前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、グレリン受容体モジュレーターである、請求項19〜25のいずれか1項に記載された方法。
- 前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、グレリン受容体アゴニストである、請求項19〜26のいずれか1項に記載された方法。
- 前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、グレリン受容体アンタゴニストである、請求項19〜27のいずれか1項に記載された方法。
- 前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、直腸、口腔、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、点眼、非経口及び局所投与から成る群から選定される1つ以上の経路によって投与される、請求項19〜28のいずれか1項に記載された方法。
- 前記投与が、前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物の経口形態を投与することによって達成される、請求項19〜29のいずれか1項に記載された方法。
- 前記化合物、或いは医薬的に許容され得るその塩または付加物が、約0.01マイクログラム/Kg(μg/Kg)体重/日〜約100mg/Kg体重/日、約0.1μg/Kg/日〜約10mg/Kg/日、約1μg/kg/日〜約5mg/Kg/日、約10μg/Kg/日〜約5mg/Kg/日、約100μg/Kg/日〜約5mg/Kg/日、または約500μg/Kg/日〜約5mg/Kg/日の量で投与される、請求項19〜30のいずれか1項に記載された方法。
- 1つ以上の治療薬を投与することをさらに含んで成る、請求項19〜31のいずれか1項に記載された方法。
- 前記対象がヒトである、請求項19〜32のいずれか1項に記載された方法。
- 前記対象が、疾患のための治療、または投薬を必要としていることが確認されている、請求項19〜33のいずれか1項に記載された方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載された治療有効量の化合物、及び1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含んで成る、対象を予防及び/または治療するための医薬組成物。
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