EA027374B1 - Асимметричные мочевины и их медицинское применение - Google Patents

Асимметричные мочевины и их медицинское применение Download PDF

Info

Publication number
EA027374B1
EA027374B1 EA201300946A EA201300946A EA027374B1 EA 027374 B1 EA027374 B1 EA 027374B1 EA 201300946 A EA201300946 A EA 201300946A EA 201300946 A EA201300946 A EA 201300946A EA 027374 B1 EA027374 B1 EA 027374B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
urea
methylpiperidin
methyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
EA201300946A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300946A1 (ru
Inventor
Сильвина Гарсия Рубио
Клаудио Пьетра
Клаудио Джулиано
Чжиган Ли
Original Assignee
Хельсинн Хелскэа Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хельсинн Хелскэа Са filed Critical Хельсинн Хелскэа Са
Publication of EA201300946A1 publication Critical patent/EA201300946A1/ru
Publication of EA027374B1 publication Critical patent/EA027374B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

В изобретении представлены соединения, композиции и применения для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически опосредуются грелиновым рецептором. Соединения имеют общую формулу (I)

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям на основе асимметричных мочевин и их медицинскому применению, в частности для лечения медицинских состояний, модулированных грелиновым рецептором.
Уровень техники
Секреторный рецептор гормона роста (ΟΗδ-Κ) регулирует ряд физиологических процессов, включая высвобождение гормона роста (ΟΗ), обмен веществ и аппетит. Грелин, циркулирующий гормон, вырабатываемый преимущественно эндокринными клетками в желудке, является его эндогенным лигандом. Грелин представляет собой пептид из 28 аминокислот с ацильной боковой цепью, необходимой для биологической активности (Корта и др., Ыа1иге, 402, 656-660,1999). Грелин, как было показано, стимулирует высвобождение гормона роста (ΟΗ) и увеличивает потребление пищи при введении как централизованно, так и периферически (Агеп и др., Епйостшо1о§у, 141,4325-4328,2000).
Эндогенные уровни грелина возрастают у людей при голодании и падают при возобновлении питания (Ситт1п§8 и др., Э1аЬе1е5, 50, 1714-1719, 2001). Грелин, по-видимому, также играет роль в поддержании долгосрочного энергетического баланса и регуляции аппетита. Длительный прием грелина вызывает у грызунов гиперфагию и прирост массы, которые независимы от секреции гормона роста (Т5сНор и др., ИаШте, 407, 908-913, 2000). Уровни циркулирующего грелина снижаются в ответ на хроническое переедание и возрастают в ответ на хронический отрицательный энергетический баланс, связанный с анорексией или физической нагрузкой. Люди с ожирением обычно имеют низкие уровни грелина в плазме (Тзсйор и др., Э|аЬе1е5. 50, 707-709, 2001), соответственно физиологической реакции организма, направленной на сокращение потребления калорий. Внутривенный грелин эффективен в стимулировании потребления пищи у людей. Недавнее исследование показало увеличение потребления пищи на 28% со шведского стола при инфузии грелина по сравнению с контролем - солевым раствором (Агеп и др., 1 СПп Епйосгшо1о§у и Ме1аЬоЙ5т, 86, 5992, 2001).
Принимая во внимание вышеприведенное экспериментальное доказательство, соединения, которые модулируют активность грелинового рецептора, были предложены для предотвращения и/или лечения нарушений, связанных с физиологией грелинового рецептора. Например, антагонисты грелинового рецептора могут ослаблять аппетит, уменьшать потребление пищи, индуцировать потерю веса и лечить ожирение без воздействия на уровни циркулирующего гормона роста или их уменьшения. С другой стороны, агонисты грелинового рецептора могут быть пригодными для стимулирования потребления пищи и, таким образом, для лечения нарушений питания, например нервной анорексии, или для лечения кахексии в результате злокачественного новообразования, СПИДа или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Агонисты грелина также могут быть пригодными в качестве гастропрокинетических средств, которые могут усиливать моторику желудочно-кишечного тракта путем увеличения частоты сокращений в тонкой кишке или увеличения силы таких сокращений, но без нарушения их ритма. Гастропрокинетические средства применяют для облегчения желудочно-кишечных симптомов, таких как желудочно-кишечный дискомфорт, вздутие, запор, изжога, тошнота и рвота, и применяют для лечения ряда желудочно-кишечных расстройств, включая, но не ограничиваясь перечисленным, синдром раздраженной кишки, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию. Кроме того, соединения, которые модулируют активность грелинового рецептора, также можно применять для предотвращения или лечения заболеваний, связанных со злоупотреблением психоактивных веществ, например злоупотреблением алкоголя или лекарств (например, амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метаквалона и опиоидов), что относится к неадекватной модели применения вещества, которая не считается зависимой.
Ряд соединений, действующих на грелиновый рецептор, был описан в литературе. У1Ь-781, например, является антагонистом грелинового рецептора с небольшой молекулой от компании Вауег, который, как сообщают, улучшает толерантность к глюкозе, подавляет аппетит и способствует потери веса (Е51ег и др., Епйостшо1о§у 148 (11):5175-5185); ЬУ444711 является активным при пероральном введении агонистом грелинового рецептора от компании Ы11у, который, как сообщают, индуцирует ожирение путем стимулирования потребления пищи и щадящего использования жирев (Вюогд. & Меб. СНет. Ьей., 2004,14, 5873-5876). Анаморелин является доступным при пероральном введении агонистом грелинового рецептора с небольшой молекулой от НеЫпп ТЬетареи11с5, который проходит клинические исследования для лечения анорексии и кахексии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Другие модуляторы грелинового рецептора с небольшими молекулами можно найти в АО 2008/092681, И8 2009/0253673, АО 2008/148853, АО 2008/148856, И8 2007/0270473 и И8 2009/0186870.
Принимая во внимание вышеупомянутое, является желательным поиск новых соединений, которые
- 1 027374 модулируют активность грелинового рецептора с улучшенной эффективностью и меньшим числом нежелательных побочных явлений.
Краткое изложение
Принимая во внимание изложенное выше, изобретатели разработали новый класс соединений, в частности, хорошо подходящих для модуляции грелинового рецептора и имеющих общую формулу (I)
где К и К1-К14 принимают значения, указанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I), которые также известны как асимметричные мочевины, в частности, пригодны для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически связаны с грелиновым рецептором у субъекта. Соответственно в другом варианте изобретение обеспечивает применение указанных соединений формулы (I) для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения у субъекта заболевания, которое опосредуется грелиновым рецептором, указанное применение включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Также раскрываются фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически связаны с грелиновым рецептором, у субъекта, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Подробное описание
Перед осуществлением раскрытия и описания настоящих соединений, композиций, изделий, устройств и/или способов следует отметить и понять, что они не ограничиваются конкретными методами синтеза или конкретными методами лечения, если не указано иное, или отдельными реагентами, если не указано иное, и они как таковые, несомненно, могут варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая здесь, предназначена исключительно для описания отдельных вариантов осуществления, а не для ограничения объема изобретения.
Вещества.
А. Соединения.
Объектом настоящего изобретения являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли или аддукты, представленные формулой (I)
где К означает арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями К103;
К1 выбирают из группы, состоящей из гидроксиалкила, алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями К103;
К4 выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, арилалкила, необязательно замещенных одним
103 103 или несколькими независимыми заместителями К ; или К4 означает ОК ;
Кб, К7, К9 выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила;
К103 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -ΝΟ2, -ОК104, гидрокси, амино, алкила, алкенила, циклоалкила, галогена, алкокси, алкоксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -С(О)К104, -С(О)ОК104, -С(О^К|о4К105. -ХК104К105,NК1048(Ο)2К105, -\Н С(О)Н \ -8(О)2К104, -8К104 и -8(О);\Н Н '; и
К104 и К105 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, ^О2, гидрокси, гидроксиалкила, амино, алкила, алкенила, циклоалкила, галогена, алкокси, алкоксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.
В некоторых формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I)
- 2 027374 или их фармацевтически приемлемые соли, где К выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталина, тетрагидронафталинила, инденила, изоинденила, инданила, антраценила, фенантренила, бензонафтенила, флуоренила.
В некоторых формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где К означает фенил или нафталин, который необязательно независимо замещен одним-шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, трифторметила, циано, метокси, этокси, метила и этила.
В некоторых других формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где К; выбирают из группы, состоящей из метила, -СН2ОН, и -СН2-О-СН2-фенила.
В некоторых других формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где означает метил, этил, бензил или бензил, замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и гидрокси.
В некоторых других формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где К8 и К9 каждый независимо означает водород, метил, этил.
В некоторых формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
Соединение № Химическая структура Химическое название
СА1 Ме Ме.мХьме0 н и 1 -метил-3 -((К.)- 1 -(нафталин-1 -ил)этнл)-1(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевйны,
СА2 Ме ме0 Ме ΆλαΑ/Ι ό Η Ме 1 -метил-3 -((δ)-1 -(нафталин-1 -ил)этил>-1 (1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
САЗ Ме н V 1-метил-3-(]-(нафталин-1-ил)этип)-1-(1,3,3триметиппиперидин-4-ил)мОчевины,
ОА4 “θ Н М'ОМе 3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 метнл-1-(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевииы,
СА5 Ме.. М%^Ме0 Ме 1-бензил-3-((К.)-1-(нафталин-1-ил)этил)-1(1,3,3 -триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА6 Ме--МАр% М6 С| н 3-( 1 -(2,3-дихлорфенип)этил)-1 -(3метоксибензил)·] ·(] ,3>3триметилпипериднн-4-ил)мочевины.
СА7 Ме С. 3-(1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(2фторбензил)-1 -(1,3,3 -триметилпиперидин-4ил)мочевины.
ОА8 Μβ^^Λίβθ Ме С| * Н /Аме 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1метил-1 -(1,3,3-тримстилпиперидин-4ип)мочевины.
СА9 Ме.мх4рШо Ме С| <ΑΛτΑΑ<0' Ме Н СХ 341 -(2,3-дихлорфенил )этил)-1 -метил-1 (1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА10 Μβ.^ Μβθ Μθ С| Ά-νΑν Ме0^у н /Аоме 3-((К)-1 -(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1-( 1,3-днметилпипериднн-4-ил )-1-(3метокснбензил)мочевины,
САП <МеС| γ А 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфенил)пропил)-1(1,3,3-триметил1Шперидин-4-ш1)мочевины,
- 3 027374
ОА12 Ме.м/Лле0 Μθ С| Ме Н КД 3-((5)-1 -(2 3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 (1,3,3-тр иметил пиперидин-4-ип)мочевины,
ОА13 Ме С1 Ме Н 1Д 3-((К)-1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 (1,3,3-тр иметил пиперидин-4-кл)мочевнны,
ОА14 Ме С| мен и 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА15 “θ'κ44 ме <Τνλνλα3 σ' -ту 1 -бензил-3-((5)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 (1,3,3-тр иметил пиперидин-4-ил)мочевины,
СА16 Ме У®, сУ 1 -бензил-3-((К)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 (1,3,3-тр им егилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА17 Ме.мУрйе0 Мэ -тх 1-бензил-3-(1-(нафталин-1-ил)этил)-1-(1,3,3- триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА18 Ме Μ%^ψ4 Г МвС1 Ме Н КД 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)пропил)-1 -метил-1 (1,3,3-тр иметил пипер идин-4-ил)мочевины,
ОА19 Μθ-Ν-Φ’θΟ Ме Р ώθн и 3 Ч1 -(2,3-дифторфенил)этил)-1 -метил-1 (1,3,3-тр иметил пиперидин-4-ил)мочевины,
СА20 Μβ'Ν-ψ4 Ме С1 (У вХ> 1 -бензил-3-( I -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 (1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ΟΑ2Ι Ме.мУП.е0 Ме р 1 -бензил-3-( 1 -(2,3-дифторфенил)этил)-1 (1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА22 Ме.мУрИе0 ме (У Н 1 -бензил-3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 ил)этил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины.
ОА23 Μθ^-ψΜβο ме С| ^АК\Д/С| ώθ Жоме 3-(1 -(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 метил-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА24 Ме^хЛ%е0 Ме С| »№УУУ 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)зтил)-1 -метил-1 (1,2,2,5,5-пентаметил пиперидин-4ил)мочевины,
ОА25 Ме.мУр% О .ОМ» χΤΝΑΝΧγΟ 0е Н V метил 2-(3-метил-3-(1,3,3триметилпиперидин-4-ил)уреидо)-2(нафталин-1 -ил)ацетата,
СА26 М%У£Ч> г'0НХХ χΤΝχΝΛΧ> ώθн и 3-(2-гидро кси-1 -(нафталин- 1-ил)этил)-1 метил-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины.
СА27 Ме.мУри0 ме С| Х^ХУ'^-Хр1 οι/Д 1 -(4-хлорбе нзил )-3-( 1 -(2,3дихлорфенил)этил)-1 -(1,3,3триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА28 Μθ'Ν-ΝζΒΟ Ме 1-бензил-1-(3,3-диэтил-1-метилпиперидин4-ил)-3-((8)-1 -{нафталин-1 ил)этил)мочевнны,
- 4 027374
ОА29 Μθ'Ν-^ψΕίΟ Ме кАлй>^ 1 -бензил-1 -(3,3-диэтил-1 -метилпиперидин4-ил)-3-((К)-1 -(нафталин-1 ил)этил)мочевины,
ОАЗО Ме'М-^Ч-Е10 Ме 1 -бензил-143,3-диэтил-1 -метилпиперидин4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
0А31 “Ο-Ν^Φ^Ο ХУ/ ώθн и 3-(2-(бензилокси)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 метил-1-(1,3,3-триметил пиперидин-4ил)мочевины.
ОА32 Ο^,ΟΕΐ МеЩ^ФМеО Ме С1 Ι''^Ν^νΑΑχ°' (У ® этил 4-(1-бензил-3-(1-(2,3дихлорфенил)этш1)уреидо)-1,3диметилпиперидин-3-карбоксилата,
ОАЗЗ Μβ'Ν·ΧΪ>ΘΟ Ме С1 УАгЛ'ЧАу1 Μβθ^θ> н КД 3-{(К)- 1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3метоксибензил)-1-(1,3,3триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА34 Μβ.Ν^Λ>Ιβ0 У УТмАмАХ,с1 МеО^х^Д Н УД 3-(2-циклопропил-1 -(2,3дихлорфенил)этилр 1 -(3-метоксибекзил)-1 (1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА35 ΜΒ^χΛβθ Мв С| ΧΧ'Ν'^Ν^ν'Τ,'-0 но^0> н М 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3гидроксибензил)-1-(1,3,3триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА36 Н° Ме.м^кМе0 Ме С| 1 -бензил-3 -(1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3(гидроксиметил)-1,3-диметилпиперидин-4ип)мочевины,
СА37 Ме.м^риео Ме он -X 1-бензил-3-(1-(2,3-дигидроксифенил)этил)1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА38 М%^ри.е0 Ме С| ХУ нХх нет 3-((К.)-1 -(2,3-дихлорфенил )этил)-1 -(3-(2гидроксиэтокси)бензил)-1-(1,3,3тр иметил пиперидин-4-ил)мочевины,
СА39 Ме,мХрЛео Ме р -н ххме 3-(1-(2,3-дифтор-4-метоксифенил)этил)-1метил-1-(1,3,3-триметил пиперидин-4ил)мочевины,
ОА40 М%ХрМе0 Ме р У>М%>АУ “θ н 2Д0Н 3 -(1 -(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)этил)-1 метил-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА41 О^он Ме.мх<Тмео ме С| ^ЛУДС' 4-(1-бензил-3-(1-(2,3дихлорфенил)этил)уреидо)-1,3диметилпиперидин-3-карбоновой кислоты,
СА42 О^ОЕ! МеЩ^ФМеО Ме С1 νχΝ^'Ν^γ\-ϋΙ Ме Н этил 4-(3-(1-(23-дихлорфенил)этил)-1метилуреидо)-1,3-диметилпиперидин-3карбоксилата,
ОА43 но Μβ.Ν^ψΜβ0 Μθ С| УЛЛыААу ώθн и 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3(гидроксиметил)-1,3-диметилпиперидин-4ил)-1 -метилмочевины,
- 5 027374
СА44 Ы1е С| ώθн и 4 -(3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 метилуреидо)-1,3,3-триметилпиперидин 1оксида,
ОА45 Μβ^χΛβθ Μθ 341 4бензо[б][ 1,3]диоксол-5-ил)этилр 1 бензил-141,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА46 Ме'М^ о Ме еДла/Э мА Н V 1 -этил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил )-3-( 1 (нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
СА47 О Ме ό Η Μβ САоме 341 -{4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА48 Ме'М^ О Г'°НЕ% ώβн и 3-(2-гидрокси-1 -(нафталин-1 -ил)этил>-1метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
СА49 Ме'м> о Г'ОНАЛ - Н ХАме 3-(2-гидрокси-144-метоксинафталин-1 ил)этил>-1 -метил-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
СА50 Μθ'Ν·^ι О Ме гру* 141 -метилпиперидин-4-ил)-341 -(нафталин1 -ил)этил)-14пиридин-3-илметил)мочевины,
ОА51 ΜθΝ-μ О Ме Хл-\Д ό х 1 -циклопентил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)341 Чнафталин-1 -ил)этил)мочевины(
ОА52 ΗΝΧ% О Ме ώβ Н и 1 -метил-3-(1 Чнафталин-1 -ил)этил)-1 (пиперин ин-4-ил)мочевины.
ОА53 о Ме-Ά^Χ о Ме ώβ Н и 1 -(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-1 -метил-341 (нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
ОА54 Μθθ^'Ν^ О Ме Л >ΑΝΧΝ-Α» ώβн и 1 -метил-1414метилсульфонил)пиперидин4-ил)-3414наФталин1’ня)этил)мочевины,
ОА55 сто и/) ώθн V 1 -метил-3-( 1 Чнафталин-1 -ил)этил)-1 -(I - (пиридин-3-илметил)пиперидин-4- ил)мочевины,
СА56 О Ме Г^>| ΧλχΑ/ 0^ 1 -циклогексил-1 -(] -метилпиперидин-4-ил)341 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
ОА57 ΜβΝ^% О Ме· гЦЧ ρΕνΑνα Х> σ’ σ 1 Чиикпогексилметил)-! 41 метилпиперидин-4-ил)-341 -(нафталин-1 ил)этил)мочевины,
ОА58 Μβ'Ν-% 0 Ме (^, <νΝ\ν 1 Н Π Ме^Ме 1-изопропил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3(1 Чнафталин-1 -ил)этил)мочевины,
ОА59 Μθ'Ν^'| О Ме X Η V ОМе 1 -(2-метоксиэтил)-1 ·( 1 -метилпиперидин-4ил)-341 -(нафталин-1 -ил )этил)мочевины,
СА60 Μβ^Ν^ О Ме <νΝ\ν ώβн и 141 -этилпиперидин-4-ил)-1 -метил-341 (нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
ОА61 0 Ме'Ч'''! О Ме ώβн V 1 -этил-441 -метип-3-( 1-(нафталин-1 ил)этил)уреидо)пиперидин 1-оксида,
ОА62 О Ме У X 1 Чииклопропнлметил)-1-0- метклпиперидин-4-ил)-3414нафталин-1- ил)этил)мочевины,
ОА63 Ме .ί МеО 34142-метоксинафталин-1 -ип)этил)-1 метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
- 6 027374
ОА64 Μθ'Ν'% О Ме г+% ι н 1 Ме п Ύ>Ν 1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил )-3-( 1 (хинолин-4-ил)этил)мочевины,
СА65 ВосЩ^ о Ме ό Η Ме трет-бугил 4-(1-метил-3-0-(нафталин-1ил)этип)урендо)пиперидин-1 -карбоксилата,
СА66 0 Η'^'Ν'^'Ί 0 Ме ι+% АлаА? ώθ н 141 -формилпиперидин-4-ил)-1 -метил-3-( 1 (нафталин-1-нл)этил)мочевины,
СА67 ~ хОМе^\ СшЛ ώθн V 342-метокси-1 -(нафталин-1 -ил )этал)-1 метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА68 ОМе “θ'Ν^ о А Г^'П ώθн и 3-(3-метокси-1 Чнафтал ин-1 -ил)пропил)-1 · метил-1Ч1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА69 Ме'Щ% о Г'Ме+% А^ХмАО Ме Н 1 -метил-1 Ч1 -метилпиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 [нафталин-1-ил)пропил)мочевины,
СА70 Μθ'Ν·% О Мэ ,+% АдШ Ме Н 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 хинолин-5-ил)этил)мочевины,
ОА71 ΜθΌ ГУ Ά Α\ΛΝ-\Λ/ ώβн и 1 -метил-1Ч1 -метилпиперидин-4-ил)-ЗЧ2нафталин- 1-ил)пропан-2-ил)мочевины,
ОА72 Μβ'ΝΎ О Ме АлмлА Ме Н С1 341 -(2-хлорхинолин-4-ил)этил)-1 -метил-1 ;1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА73 Μθ'Ν^'Ί о Ме (+% АлЛ-А 8)-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 ^нафталин-1 -ил)этил)- 14пиридин-3илметил)мочевины,
СА74 “θ'Ν'—ι О Ме (+% Ул%Л (У Ηΐσ (К)-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)-3-( 1 (нафталин-1 -ил)этил)-1 4пиридин-3илметил)мочевины,
ОА75 Μθ'Ν^> О Ме ЛА ал»аа Ме^ Н V Ме 1 -изобутил-1Ч1 -метилпиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 (нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
СА76 Μ®'νΑ О Ме [ДЧ АллА У 1 Чииклобутилметил)-141 -метилпиперидин4-ил)-ЗЧ1 Чнафтал ин-1-ил)этил)мочевины,
СА77 Μθ'ΝΥ О Ме гДЧ У -л Ме' 1 -бутил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 (нафталин-1 -ил )этил)мочевины.
ОА78 Μβ'ΝΥ О Ме ЛА Аллу Ме Н ОМе 34142-метоксихинолин-4-ил)этил)-1 -метил1Ч1 -метилпиперидия-4-ил)мочевины,
СА79 Μ®'νΥ О Ме ДЛ алл^а (У 1 -(1 -метнлпиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 Чнафталин1 -ил)этил)-14пиридин-2-илметил)мочевины,
ОА80 АлЛуА А н и 141 -метилпиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 Чнафталин1 -ил)этил)-1 -(пиридин-4-илметил)мочевины,
ОА81 ΜεΆ ° м« ДА „л/,,11 М.-1 У ОМе (8)-1 -этил-ЗЧ 1 -(2-метоксихинолин-4ил)этил)-1Ч1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА82 Μ64νΛ О Ме ΑΥ ; и ιι'1 ,[ , V (К> 1 -этил-141 -металпиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 * (нафталин-1 -ил)этил)мочевины(
- 7 027374
ОА83 ώθ Н АЛоМе 3-(2-гидрокси-1 -(4-метоксинафталин-1 ил)этил>-1 -метил-1 41 -метил пиперидин-4ил)мочевины,
ОА84 “θ'Ν'-χ О Г'°Н^ (У N 3-(2-гидрокси-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-141метилпиперидин-4-ил)-1 -(пиридин-3илметил)мочевины,
СА85 Ме'м-% о г'°М(%] ώθн Д0Мв 3-(2-метокси-1 -(4-метоксинафталин-1 ил)этил)-1 -метил-1 41 -метилпиперндин-4ил)мочевины,
ОА86 Μθ'Ν~> О Ме С1 н°^0> н и 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этип)-1 43гидроксибензил)- 1 41 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
СА87 Μβ.^ Μθθ Ма ляХУ 1 -бензил-141,3-диметилпиперидин-4-ил)-3((К)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
ОА88 Μβ'Ν^γΜβΟ Ме Ме Н ДД 1 41,3-диметилпиперидин-4-ил)-1 -метил-3((К)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
СА89 О Ме ДлДУ “θн Д0Ме 3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 метил-1 -(1 -мегнлпиперыдин-4-ил)мочевины,
ОА90 Μθ'Ν-% О Ме длдд ώθ Н Доме (К)-34 1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА91 ΜθΝ'^Α О Ме ДА Дл.дД ώθ Н Доме (8)-3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 -нл)этил)-1 метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА92 ΜθΟ А ^ΝΛΝΛ+γ ώθ Н Доме 341 -(4,8-диметоксинафталин-1 -ил)этил)-1 метил-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА93 О Ме ДЧ ДдДР йе Н М- 0-0Ме 3 -(1 Ч4-(метоксиметокси)нафтал ин-1 нл)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА94 Μθ'Ν-Γ О 4ΑνΑνΑ Ах: &» и 3-(2Чбензилокси)-1-(2,3-дихлорфенил)этил>1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА95 О Г'ов£, ώθ Н и (К)-ЗЧ2Чбензилокси)-1-(2,3дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метил пиперидин-4-ил)мочевины,
ОА96 Μθ'Ν^ О Ас! ΡΑΑΑγΑ01 ώ.н и (8)-ЗЧ2-(бензил окси)-142,3дихлорфеннп)этил)-1 -метил-141 · метнппкперидин-4-ил)мочевины,
ОА97 О Ме С1 ώθн и 34142,3-дихлорфенил)этил)-]-метил-141метилпиперндин-4-ил)мочевины,
ОА98 Μθ'Νχ~% О Ме С1 Α ν 1 -бензил-34142,3-дихлорфенил)этил)-1 -(1 метил пиперидин-4-ил)мочевины.
СА99 Μβ'Ν^| О Ме С1 н V 34142,3-дихлорфенил)зтил)-143фторбензил)-1 -(1 -метил пиперидин-4ил)мочевины,
(ЗА 100 О Ме С1 +Д 1 -(2-хлорбензил)-341 -(2,3дихлорфенил)этил)-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОАЮ1 Μβ'Ν^ О Ме ώθ н ψ Р 341 -(3,5-дифторфенип)этил)-1 -метил-1 -(1 метил пиперидин-4-ил)мочевины,
ОАКС ΜβχΝ^> О Ме С1 ДЛАА ^ен и 341 -(2-хлорфенил)этил>-1 -метил-141 метилпиперидин-4-ил)мочевины,
- 8 027374
- 9 027374
ОА121 Μ6'Ν^> О Ме С1 /УаУ МеО'^А^ 34142,3-дихлорфенил)этил)-144метоксибензил)- 1 41 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
СА122 Μθ'Ν^Α 0 г'МеС1 ме/ Н V 3-0 -(2,3-дихлорфенил)пропил)-1 -этил-1 41 метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА123 Ме'Ш> о Г'МеС1 А 1 -(циклогексилметил)-3-( 1 -(2,3дихлорфенил)лропил)-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА124 Μβ'Ν^% 0 Ме Р Ά/ηΛΛ/Ρ ώβн и 341 -(2,3-дифторфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метал пиперидин-4-ил)мочевины,
ОА125 Μβ4Ν^ О Ме Р σ’ 1 -бензил-34 1 -<2,3-дифторфенил)этил)-1-0 метил пиперидин-4-ил)мочевины,
СА126 ^β'Ν'χχ> О Ме Р ЛуЦ.р А нСг 1 -(циклогексилметал)-3-(1-(2,3дифторфенил)этш1)-141 -метил пиперидин-4ил)мочевины,
СА127 Μβ'Ν^> О Ме С1 »2 V (К>34142.3-дихлорфенил)эгил)-1 -этил-141метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА128 Μθ.Ν^Μβ0 Ме С| 1 -бензил-3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 ' 1,3-диметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА129 Ме^-.х^х. .Ме_ .. N у О Ме С1 ΑΑΑ'Χγ0 ώβн и 3 41-(2,3-дихлорфенил)этил)-141 >3диметилпиперидин-4-ил)-1-метилмочевины,
ОА130 Μθ'Ν''^ 0 Ме С1 и (8>-34142,3-дихлорфенил)этип)-1 -этил-141метилпиперноин-4-ил)мочевикы.
ОА131 Μθ'Ν> О Ме С1 > н О Ме^ (К)-34142,3-дихлорфенип)этил)- 1-этил-141метилпиперидин-4-ил)мочевины.
ОА132 Μθ'Ν^Λ 0 Ме С1 ^Ν^Ν^γν01 Ме^ Н М 3-(142,3-дихлорфенил)этил)-1-этил-1-(1металпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА133 Μβ,Ν^Μβθ Ме С| Ме°уЧ> Н /Доме 3-((К.)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -(1 Д-диметилпиперидин-4-ил)-143метоксибензил)мочевины,
ОА134 Ме.^Ме0 Ме С| меохУ н 34(8)-142,3-дихлор-4-метоксифеши)этилр 141,3-диметилпиперидин-4-ил)-143метоксибензил)мочевины,
СА135 Μβ'Ν^γΜβΟ Ме С1 Ме°т> Н Д™* 3-(142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1(1,3-диметилпиперидин-4-ил)-1 -(3метоксибензил)мочевикы,
СА136 МеО^^Э Н С/ 34142,3-дифторфенил)этш1)-1-(1,3диметилпиперидин-4-ил)-143метоксибензил)мочевины,
ОА137 “θ'Ν'^ι О Ме С1 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(4(гидроксиметил)бензил)-141 метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА138 О Ме С1 МеО2Сх'^^ метил 44(3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-141- метилпиперидин-4- ил)уреидо)метил)бензоата,
- 10 027374
ОА139 Μθ'Ν^ о Λ, ώθн υ 3<2-циклопропил-1 <2,3дихлорфенил)этил)-1 -метал-1 -(1 метил пиперидин-4-ил)мочевины,
САМО Μθ'Ν^ 0 Г°Ъ Ме Η 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил+2-гидроксиэтил)-1 метал-1 -{1 -метилпиперидин-4-ил)мочевикы,
СА141 Μθ'Ν% О Ме С1 СкЛЛХс, (К)-1 <2-хлорбензил)-3< 1 <2,3дихлорфенил)этил+1 <1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА142 Μ6'Ν^> О Ме С1 ^Ν^Ν^γν01 (8)-1 <2-хлорбензип)-3< 1 <2,3дихлорфенип)этил)-1 -(1 -метил пиперидин-4ил)мочевины,
СА143 Μθ'Ν% 0 Ме С1 7ΗΧ> 1 <2-хлорбензил)-3< 1 -(2,3дихлорфенил)этил+1-( 1 -метилпиперидин-4ил)мочевины.
ОА144 Μβ'Ν^% О Ме ОМе ^Ν^Ν^γν°Μβ ώθн V 3-( 1 <2,3-диметоксифенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА145 Μθ'Ν^% О Ме Ρ “θΗ %Χ0Μ6 3-( 1 <2,3-дифтор-4-метоксифенил)этил+1 метил-1 -(I -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА146 Мещ-> о /ЭМс. Ме Н Т^Т 3-( I <2,3-дихлорфенил+2-метоксиэтил+1 метил-1-( 1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА147 Μβ'Ν^% О Ме С1 ^Ν^Ν^/γ01 Н ν^ΝΚΑο Ы<2,3-дихлор-4< 1 -(3-метил-3< 1 метил пиперидин-4ил)уреидо)этил)фенил)ацетамида,
ОА148 Μβ'Ν^ι О М1е С1 кУУ'УуАу1 -н ϋΝΗί 3<1<4-амино-2,3-дихлорфенил)этил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ип)мочевикы,
СА149 Мещ^> О Ме С1 ~ V™. 3-( 1 -(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 метил-1 <1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА150 <ХО “алюр э н и Ме^ 1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил+3< 1 (нафталин-1 -ил+3<3<пиридин-3илокси)фенил)пропил)мочевины,
0А151 г1 о г АдР? 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 - (нафталин-1-ил)-3<пиридин-3- ил)пропил)мочевины,
СА152 0 Ме'м^> о Р С® ώθн и 1-метип-1<1-метилпиперидни-4-ил)-3-(3· морфолино 1 -(нафталин-1 ил)пропил)мочевины,
ОА153 сг ανίο н и Ме^ 1 -этил-3<3<3-метоксифенил+1 <нафталин1 -ил)пропил+1 <1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА154 σ“ Μθ'Ν^> О < 7% н и 3<3<3-(бензилокси)фенил)-1-(нафталин-1ил)пропил+1 -этил-1 -(1-метил пиперидин-4ил)мочевины,
- 11 027374
ОА155 О 1 -этил-141 -метилпилеридин-4-ил)-3-( 1 (нафталин-1-ил )-3-(пиридин-3нл)пропил)мочевнны,
Μβ'Ν-% 0 < ме> Н 1 η
ОА156 3-{3-(3-(бензилокси)фенил)-1-(нафталин-1-
ил)пропил)-141 -метилпиперидин-4-ил)-1 -
Г (пиридин-З-илметил)мочевины,
Ме'м> О < АдА хчх1 н Ά. -А )
ОА157 /^ХВп 3-(3-(3-(бензилокси)фенип)-1-(2,3-
дихлорфенил)пропип)-1 -метил-1 -(1 -
метилпиперидин-4-ил)мочевины,
Мем^ 0 < аАхА С1 XI
Ме Н 1
ОА158 Ме.../\ .-°Вп 3-(2-(бензилокси)- 1-(2,3-дихлорфенил)этил)-
С1 Ά. XI 1-метил-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины,
Ме Н 1
ОА159 3-(2-(бензнламино)-142,3-
X ]] дихлорфенип)этил)-1 -метил-141 -
Г -^5¾. метилпиперидин-4-ил)мочевины,
Ме'м^> о г'мнс. XI
Ме н ί Л
ОА160 Л 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)-2-((3-
1 (гилроксиметил)бензил)окси)этил)-1 -метил*
1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
0 .° <ΤΝΛΝ\ С1 он XI
ώβ н I Α
ОА161 Ме.../\ . ζ0Βη. 342-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфеиил)этил)-
фа сС С1 5 XI 1 -(2-хлорбензил)-141 -метилпиперидин-4ил)мочевниы,
ОА162 ,ΟΒη 3-(24бензилокси)-142,3-дихлорфенил)этил)-
С1 1 -(44гидроксиметил)бензил)-141 -
ϊΫ метилпиперидин-4-ил)мочевины,
|Г Ύ
ОА163 ^.ОМе τ 34142,3-ДИхлорфенил)-24(4метоксибензил)окси)этил)-1 -метил-1 -(1 -
Α^, метил пиперкдин-4-ип)мочевины,
Μβ'Νφ Ο <° ΆΝΧΑ С1 Λ .01
ώβ Η ι Α
СА164 34142,3-дихлорфенил)-24пиридин-4-
к илметокси)этил>-1 -метил-141 -
г метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ФлА С1 Α .01
ώθ Η I Α
ΟΑΙ65 Μθ'ΝΎ ο Μβ ΧΛΑ С1 Λ .0! 34142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1метокси-141 -метил пиперидин-4ил)мочевины,
ОМеΗ 1! ОМе
ОА166 Μβ'Ν^> О Ме θ·ΝΛΝ% С1 Λ .01 (δ)-34142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метокси-141 -метил пиперидин-4ил)мочевины,
ОМеΗ Ιί Α ОМе
ОА167 0 Μβ ЧАЛм'Ч ОМеΗ ΐ С1 5 XI ОМе (К)-3-(142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метокси-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
СА168 Μ6'Ν-^Ί 0 Μβ Л Αγ ) 1 -гидрокси-3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 ип)этил)-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
όκ Η 1 ОМе
ОА169 Μθ'Ν% О Ме Ала (К)-1 -гидрокси-341 -(4-метоксинафталин-1 ·
Αγ ил)этил)-1-( 1-метил пиперидин-4ил)мочевины,
όκ Η ι Χ2?4· ОМе
ΟΑΙ70 Μθ'Ν^ Ο Μβ Аллт !<· (8)-1 -гидрокси-34144-метоксинафталин-1 -
^Ί- ) ил)этил)- 1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
όκ Η ι χί?4· ОМе
- 12 027374
СА171 0 Ме С1 АДАДхС! ОМеΗ АД ЗД1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-метокси-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА172 Μθ'Ν^ι О Ме С1 Α<ΑΑ^ΑΑΑ' ОМеΗ АД (К)-341*(2,3-дихлорфенил)этил)-1-метокси141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА173 Μθ'ΝΑ О Ме С1 ОМеΗ АД (5)-34142,3-дихлорфенил)этил)-] -метокси141 -метилпилеридин-4-ил)мочевины,
СА174 О Мэ ΥΑ АДмААуЦД θΜθΗ ΙΛΟΜΘ 1 -метокси-341 -(4-метоксинафтал ни-1 ил)этип)-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины.
ОА175 Ме'ыТО О Ме ОМеН ААПМ ОМе (К)-1 -метокси-34144-метоксинафталин-1 ил)этил)-141 *метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА176 ΜθΆ О Ме Ай Ο-ΑΑγν 0меН ХА0Ме ($)-1 -метокси-3-( 144-метоксинафталин-1 ил)этил)-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
СА177 Μ®'νΥ О Ме С1 ΑΑΑΑΑγ01 0нн и 34142.3-дихлорфенил)этил)-1-гидрокси-1(1 -метнлпиперидин-4-ил)мочевины,
СА178 Μθ'Ν'χ% О Ме С1 όκн и (К)-34142,3-дихлорфенил)этил>-1 гидрокси-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА179 Μ®'νΥ О Ме С1 Α^,ΑνΑΑΑ1 0нн и (5)-3-(142,3-дихлорфенил)этил)-1 -гидрокси141 -метилпиперндин-4-ил)мочевины,
ОА180 Ме'ыТО О Ме С1 ΑΑνΛνΛ уЦ/С1 0н н νζ>Μ6 3-( 142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 гидрокси-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
СА181 “θ'Ν^ О Ме С1 ΑΑ^ν^ΑΑα1 0Н Н М^оме (К.)-3-(142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -гидрокси-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА182 0 Ме С1 АААААа1 0Н ЕХ0Ме (3)-3-( 142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -гидрокси-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА183 Ме'Ы% О Ме С1 ^А,ДмАА^с| Ме Н Ме 34142,3-дихлор-4- (диметиламино)фенил)этил)-1 -метил-141 метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА184 О Ме г<4 АлтоУ -н ХЛ-0 341-(44(4-метоксибензил)окси)нафталин-1ил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА185 Μθ'Νγ О Ме АллА ώθн Аон 34144-гидроксинафталин-1 -ил)этил)-1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА186 Ме'мТО О Ме А ΑΑΝΛΝΛγΑΑ0ΜΘ -н Аоме 341 -(4,5-диметоксинафталин-1 -ил)этил)-1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ΟΑΙ87 Μβ'Ν а о г'°С| ^дЛас| Ме Н АД 3-(142,3-дихлорфенил)-24пиридин-3илметокси)этял)-1 -метил-1-0метилпиперидии-4-ил)мочевины,
СА188 О Ме С1 АДААо ώθн Цу 3-(144-хлорбензо[<!Н1,3]диоксол-5-ил)этил)1 -метил-1 ·( 1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА189 Μθ'νΑ ° Ме С1 <%ЛЛЛлме Ме Н кД0Ме 341-(2-хлор-3,4-диметоксифенил)этил)-1метил-1 -(1 -метилпнперидин-4-ил)мочевины,
СА19О Μ®'νΥ О Ме С1 %^ЛЛЛЛ' - н ХДс 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-341 (2,3,4-трихлорфенил)этил)мочевины,
- 13 027374
СА191 Μθ'νΧ О Ме αΤλΧψ Μθ Н СА 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(4(пиридин-4-илметокси)нафталин-1 ил)этил)мочевины,
ОА192 Μβ'Ν^| О МеМ ώθн и 3-( 1 -(6-хлор-[ 1,1 ’-бифенил]-2-ил)этил}-1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА193 N О МеМ ώ.н V 3-( 1 -(3-хлор-2-(пиридии-4-ил)фенмл)этил)-1 метил-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА194 Μβ'Ν^ 0 Ме С| Н ТДме 3-(1-(2,3-дихлор-4-метил фенил )этил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидии-4-ил)мочевины,
ОА195 0 Ме Ме ΑΑ ίΛ ώ.н V 3-( 1 -(3-хлор-2-метилфенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
СА196 уг™ Мещ а о г°01 Ме Н КД 3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)-2-((4(гидроксиметил )бензил)окси)этил)-1 -метил1-( 1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА197 О Ме С1 “θн СХоме 3-(1^2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА198 Μθ'Ν^ О Ме С1 Н М^ОМе <К)-3-( 1 -(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА199 МещА ° Ме С| н СХ0Ме (8)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины.
ОА200 Μ%Αϊ>ο ме С| Ме н СХ0Ме 3-(1 42,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 метил-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины,
ОА201 ме С| Ме Н СХ0Ме 3-((К)- 1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метил-1 -(1,3,3-триметнлпиперидин-4ил)мочевины,
СА202 Ме.мАрЛе0 Ме С| ώθн ΤΖ0Μθ 3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метил-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины и
ОА203 КК%тДД ΧΊι Ме н 3-( 1 -(4-(2 -(бензилокси)этокси)нафталин-1 · ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины.
1. Изомеры.
Когда в соединении формулы (I), в дальнейшем именуемом раскрытые соединения, присутствует асимметричный центр, такое соединение может существовать в форме оптических изомеров (энантиомеров). В некоторых формах раскрытые соединения и композиции могут включать энантиомеры и смеси, включая рацемические смеси соединений формулы (I). В некоторых формах в случае соединений формулы (I), которые содержат более одного асимметричного центра, раскрытые соединения и композиции могут включать диастереоизомерные формы (отдельные диастереомеры и их смеси) соединений. Когда соединение формулы (I) содержит алкенильную группу или фрагмент, могут возникнуть геометрические изомеры.
2. Таутомерные формы.
Раскрытые композиции и соединения включают таутомерные формы соединений формулы (I). В случае, когда структурные изомеры взаимопревращаемы из-за низкого энергетического барьера, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы (I), содержащих, например, имино, кето или оксимную группу, или так называемую валентную таутомерию в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент. Отсюда следует, что отдельное соединение может демонстрировать более чем один тип изомерии. Различные соотношения таутомеров в твердой и жидкой формах зависят от различных заместителей в молекуле, а также от конкретной методики кристаллизации, используемой для выделения соединения.
3. Соли.
- 14 027374
Раскрытые композиции и соединения можно применять в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может быть выгодна благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как улучшенная фармацевтическая стабильность при различных значениях температуры и влажности, или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также можно применять в качестве вспомогательного средства для выделения, очистки и/или расщепления соединения.
В случае, когда соль предназначена для введения пациенту (в противоположность, например, применению в ш νίίΓΟ среде), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной путем объединения соединения, такого как раскрытые соединения, с кислотой, анион которой, или основанием, катион которого обычно считают пригодным для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли благодаря их большей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением являются особенно пригодными в качестве продуктов раскрытых способов. В случае применения в медицине соли раскрытых соединений являются нетоксичными фармацевтически приемлемыми солями. Соли, охватываемые термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям раскрытых соединений, которые обычно получают по реакции свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой.
Пригодные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты раскрытых соединений, если возможно, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фтористо-водородная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Пригодные органические кислоты обычно включают, например, органические кислоты из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых кислот.
Особые примеры пригодных органических кислот/их солей включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, β-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Кроме того, в случае, когда раскрытые соединения несут кислотный фрагмент, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли меди, кальция или магния; и соли, образованные с пригодными органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. В некоторых формах соли основания образуют из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглюмина, оламина, трометамина и цинка.
Органические соли могут быть получены из вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизованы агентами, такими как низший алкил(С1-С6), галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, даметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие. В некоторых формах также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например полусульфатные и полукальциевые соли. Раскрытые соединения могут существовать в обеих, несольватированной и сольватированной, формах. Термин сольват, используемый в данной заявке, означает неводный раствор или коллоидное вещество, в которых существует нековалентная или легко разрушаемая связь между растворителем и растворенным веществом или диспергирующим средством и диспергированной фазой.
4. Аддукты.
Также раскрываются так называемые аддукты раскрытых соединений. Типичным типом аддукта может быть аддукт кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса представляют собой молекулярную субстанцию (и соответствующее химическое вещество), которая является акцептором электронной пары и вследствие этого способна вступать в реакцию с основанием Льюиса с образованием аддукта Льюиса путем обобщения электронной пары, предоставленной основанием Льюиса. Иллюстративным примером является реакция триметилбора и аммиака с получением аддукта МезΒNΗз. Типичными кислотами Льюиса являются тригалогениды бора, например трифторид бора. Таким образом, раскрытые соединения охватывают
- 15 027374 аддукт - тригалогенид бора, например, аддукт - трифторид бора.
5. Изотопы.
Также раскрываются изотопно-меченые соединения, которые являются одинаковыми с теми соединениями, которые описаны формулой (I), за исключением того, что один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличную(-ое) от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, С. 14С, 15Ν, 18О,17О,31Р, 32Р, 35δ, 18Р и 36С1 соответственно. Предусматриваются раскрытые соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов. Определенные изотопно-меченые раскрытые соединения, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, пригодны для анализов распределения в тканях лекарств и/или субстрата. Тритированные, то есть 3Н, и улерод-14, то есть 14С, изотопы, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения. Более того, замещение более тзгжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть, 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, удлиненный период полувыведения ίη νίνο или потребности в сниженной дозировке и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения формулы (I) (и другие раскрытые соединения) и их пролекарства обычно могут быть получены путем выполнения методик, раскрытых на схемах и/или в разделах Примеры и Получение ниже, путем замены реагентов, не содержащих изотопных меток, на легко доступные изотопно-меченые реагенты.
6. Общие схемы синтеза.
Соединения формулы (I) (и другие раскрытые соединения) или их фармацевтически приемлемые соли или аддукты могут быть получены способами, как проиллюстрировано примерами, описанными в разделе Примеры, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и дериватизациями, которые знакомы среднему специалисту в данной области. Исходные вещества, используемые при этом, доступны для приобретения или могут быть получены с помощью традиционных способов, известных в данной области техники (таких как способы, описанные в стандартных справочниках, таких как Сошрепйшш οί Огдашс §уп!Ъе818 МеШойз, т. Ι-νΐ (изд. \УПеу1п1егзс1епсе)). Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются перечисленным, способы, описанные ниже. Во время любой из следующих последовательностей реакций синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь путем использования обычных защитных групп, таких, как описанные в справочниках Т.У. Отеепе, РгоЮсОуе Отоирз ίη Огдашс Сйет1з1гу, ίοΐιη УПеу & δοηβ, 1981; Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уи1з, РгоЮсЦуе Огоирз ш Огдашс Сйет1з1гу, ίο1ιπ Уйеу & δο^, 1991, Т.У. Огеепе и Р.О.М. Уи1з, Рго1есЦуе Огоирз ш Огдашс Сйет1з1гу, ίοΐίπ Уйеу & δο^, 1999, и Р.О.М. Уи1з и Т.У.Огеепе, Р^οΐесΐ^νе Огоирз ш Отдашс Сйет1з1гу, 1ο1ιπ УПеу & δο^, 2006, которые включаются в данный документ посредством ссылки. Выделение и очистку продуктов осуществляют с помощью стандартных методик, которые известны среднему специалисту в области химии.
7. Определение терминов.
Термин алкил относится к насыщенному гидрокарбильному заместителю с линейной или разветвленной цепью (то есть заместителю, полученному из углеводорода путем удаления водорода), содержащему от одного до двадцати атомов углерода; в одном из вариантов от одного до двенадцати атомов углерода; в другом варианте, от одного до десяти атомов углерода; в другом варианте от одного до шести атомов углерода и в другом варианте от одного до четырех атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изо-амил, гексил и т.п.
Термин алкенил относится к гидрокарбильному заместителю с линейной или разветвленной цепью, содержащему одну или несколько двойных связей и от двух до двадцати атомов углерода; в другом варианте от двух до двенадцати атомов углерода; в другом варианте от двух до шести атомов углерода и в другом варианте от двух до четырех атомов углерода. Примеры алкенила включают этенил (также известный как винил), аллил, пропенил (включая 1-пропенил и 2-пропенил) и бутенил (включая 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил). Термин алкенил охватывает заместители, имеющие цис и транс ориентации, или альтернативно, Е и Ζ ориентации.
Термин бензил относится к метильному радикалу, замещенному фенилом, то есть к следующей структуре ттО
Термин карбоциклическое кольцо относится к насыщенному циклическому, частично насыщенному циклическому, или ароматическому кольцу, содержащему от 3 до 14 углеродных атомов кольца (атомами кольца являются атомы, связанные вместе с образованием кольца). Карбоциклическое кольцо
- 16 027374 типично содержит от 3 до 10 углеродных атомов кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, цикпопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, цнклогексадиенил и фенил. Карбоциклическая кольцевая система альтернативно может представлять собой 2 или 3 кольца, конденсированные вместе, а именно нафталинил, тетрагидронафталинил (также известный как тетралинил), инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил (также известный как феналенил), флуоренил и декалинил.
Термин гетероциклическое кольцо относится к насыщенному циклическому, частично насыщенному циклическому, или ароматическому кольцу, содержащему от 3 до 14 атомов кольца (атомы кольца являются атомами, связанными вместе с образованием кольца), в котором по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, то есть кислородом, азотом или серой, а остальные атомы кольца являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы.
Термин циклоалкил относится к насыщенному карбоциклическому заместителю, содержащему от трех до четырнадцати атомов углерода. В одном из вариантов циклоалкильный заместитель содержит от трех до десяти атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропан, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин циклоалкил также включает заместители, которые конденсированы с С6-С10 ароматическим кольцом или с 5-10-членным гетероароматическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную циклоалкильную группу в качестве заместителя, присоединена к атому углерода циклоалкильной группы. Когда такая конденсированная циклоалкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к атому углерода циклоалкильной группы. Конденсированное С6-С10 ароматическое кольцо или 5-10членное гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, С1-Сб алкилом, С3С10 циклоалкилом или =О.
Термин циклоалкенил относится к частично ненасыщенному карбоциклическому заместителю, содержащему от трех до четырнадцати атомов углерода, типично от трех до десяти атомов углерода. Примеры циклоалкенила включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Циклоалкил или циклоалкенил может быть одним кольцом, которое типично содержит от 3 до 6 атомов кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. Альтернативно, 2 или 3 кольца могут быть конденсированы вместе, например бициклодеканил и декалинил.
Термин арил относится к ароматическому заместителю, содержащему одно кольцо или два или три конденсированных кольца. Арильный заместитель может содержать от шести до восемнадцати атомов углерода. В качестве примера арильный заместитель может содержать от шести до четырнадцати атомов углерода. Термин арил может относиться к заместителям, таким как фенил, нафтил и антраценил. Термин арил также включает заместители, такие как фенил, нафтил и антраценил, которые конденсированы с С4-Сю карбоциклическим кольцом, таким как С5 или С6 карбоциклическое кольцо, или с 4-10-членным гетероциклическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную арильную группу в качестве заместителя, присоединена к ароматическому углероду арильной группы. Когда такая конденсированная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к ароматическому углероду конденсированной арильной группы. Конденсированное С4-С10 карбоциклическое или 4-10-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, С1-С6 алкилом, Сз-С10 циклоалкилом или =О. Примеры арильных групп включают соответственно фенил, нафталинил, тетрагидронафталинил (также известный как тетралинил), инденил, изоинденил, инданил, антраценил, фенантренил, бензонафтенил (также известный как феналенил) и флуоренил.
В некоторых случаях число атомов углерода в гидрокарбильном заместителе (например, алкиле, алкениле, циклоалкиле, циклоалкениле, ариле и т.д.) указывается приставкой Сх-Су-, где х означает минимальное и у означает максимальное число атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, С1-С6-алкил относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстрируя далее, С3-С6-циклоалкил относится к насыщенному циклоалкилу, содержащему от 3 до 6 углеродных атомов кольца.
В некоторых случаях число атомов в циклическом заместителе, содержащем один или несколько гетероатомов (например, в гетероариле или гетероциклоалкиле), указывается приставкой Χ-Υчленный, где х означает минимальное и у означает максимальное число атомов, образующих циклический фрагмент заместителя. Таким образом, например, 5-8-членный гетероциклоалкил относится к гетероциклоалкилу, содержащему от 5 до 8 атомов, включая один или несколько гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероциклоалкила.
Термин водород относится к водородному заместителю и может быть изображен в виде -Н.
Термин гидрокси относится к -ОН. При использовании в комбинации с другим термином(ами) приставка гидрокси указывает то, что заместитель, к которому приставка присоединена, замещен одним или несколькими гидроксизаместителями. Соединения, несущие углерод, к которому присоединен один или несколько гидроксизаместителей, включают, например, спирты, енолы и фенол.
- 17 027374
Термин гидроксиалкил относится к алкилу, который замещен по меньшей мере одним гидрокси заместителем. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Термин нитро означает -ЫО2.
Термин циано (также называемый нитрил) означает -С^ который также может быть изображен как
Термин карбонил означает -С(О)-, который также может быть изображен как
О
Термин амино относится к -ΝΚ2.
Термин алкиламино относится к аминогруппе, где по меньшей мере одна алкильная цепь присоединена к азоту амина вместо атома водорода. Примеры алкиламино заместителей включают моноалкиламино, такой как метиламино (проиллюстрированный формулой -ΝΗΟΗ3)), который также может быть изображен как
и диалкиламино, такой как диметиламино (проиллюстрированный формулой -Ы(СН3)2), который также может быть изображен как , снэ
Г“<
сн3
Термин аминокарбонил означает ^^^ΝΗ^ который также может быть изображен как о
Термин галоген относится к фтору (который может быть изображен в виде -Р), хлору (который может быть изображен в виде -С1), брому (который может быть изображен в виде -Вг) или йоду (который может быть изображен в виде -I). В одном из вариантов галоген представляет собой хлор. В другом варианте галоген представляет фтор.
Приставка галоген указывает то, что заместитель, к которому присоединена приставка, замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми заместителями. Например, галогеналкил относится к алкилу, который замещен по меньшей мере одним галогеновым заместителем. Если на галогены заменено более одного водорода, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, дихлорметил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, дифторэтил, пентафторэтил, дифторпропил, дихлорпропил и гептафторпропил. Иллюстрируя далее, галогеналкокси относится к алкокси, который замещен по меньшей мере одним галогеновым заместителем. Примеры галогеналкокси заместителей включают хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, грифторметокси (также известный как перфторметилокси), и 2,2,2-трифторэтокси. Следует осознавать, что если заместитель замещен более чем одним галогеновым заместителем, такие галогеновые заместители могут быть одинаковыми или разными (если не указано иное).
Приставка пергало указывает то, что каждый водородный заместитель на заместителе, к которому присоединена приставка, заменен на независимо выбранный галогеновый заместитель. Если все галогеновые заместители являются одинаковыми, приставка может определять данный галогеновый заместитель. Таким образом, например, термин перфтор означает, что каждый водородный заместитель на заместителе, к которому присоединена приставка, заменен на заместитель фтор. В качестве иллюстрации термин перфторалкил относится к алкильному заместителю, где заместитель фтор находится на месте каждого водородного заместителя. Примеры перфторалкильного заместителя включают трифторметил (СР3), перфторбутил, перфторизопропил, перфтордодецил и перфтордецил. В качестве иллюстрации, более того, термин перфторалкокси относится к алкоксизаместителю, где каждый водородный заместитель заменен на заместитель фтор. Примеры перфторалкокси заместителей включают трифторметокси (-О-СР3), перфторбутокси, перфторизопропокси, перфтордодекокси и перфтордекокси.
Термин оксо относится к =О.
Термин окси относится к эфирному заместителю и может быть изображен в виде -О-.
- 18 027374
Термин алкокси относится к алкилу, присоединенному к кислороду, который также может быть представлен в виде -О-К, где К означает алкильную группу. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термин алкилтио означает -8-алкил. Например, метилтио означает -8-СН3. Другие примеры алкилтио включают этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио.
Термин алкилкарбонил означает -С(О)-алкил. Например, этилкарбонил может быть изображен в виде
Примеры другого алкилкарбонила включают метилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил и гексилкарбонил.
Термин аминоалкилкарбонил означает -С(О)-алкил-КН2. Например, аминометилкарбонил может быть изображен в виде
Термин алкоксикарбонил означает -С(О)-О-алкил. Например, этоксикарбонил может быть изображен в виде
Примеры другого алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и гексилоксикарбонил. В другом варианте, где атом углерода карбонила присоединен к атому углерода второго алкила, получающаяся функциональная группа представляет собой сложный эфир.
Термины тио и тиа означают двухвалентный атом серы, и такой заместитель может быть изображен в виде -8-. Например, тиоэфир представляют в виде алкил-тио-алкил или, альтернативно, алкил-8-алкил.
Термин тиол относится к сульфгидрильному заместителю и может быть изображен в виде -8Η.
Термин тион относится к =8.
Термин сульфонил относится к -8(О)2-, который также может быть изображен как <\ Р
Υ
XV.
Таким образом, например, алкил-сульфонил-алкил относится к алкил-8(О)2-алкилу. Примеры алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.
Термин аминосульфонил означает -8(О)2-КЩ, который также может быть изображен как
О
Термин сульфинил или сульфоксидо означает -8(О)-, который также может быть изображен как или
Таким образом, например, алкилсульфинилалкил или алкилсульфоксидоалкил относится к алкил-8(О)-алкилу. Иллюстративные алкилсульфинильные группы включают метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил.
Термин гетероциклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному кольцу, структуре, содержащей суммарно от 3 до 14 атомов кольца. По меньшей мере один из атомов кольца является
- 19 027374 гетероатомом (то есть кислородом, азотом или серой), а остальные атомы кольца являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Гетероциклоалкил, альтернативно, может включать 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве атома кольца (например, азот, кислород или серу). В группе, которая содержит гетероциклоалкильный заместитель, атом кольца гетероциклоалкильного заместителя, который присоединен к группе, может представлять собой по меньшей мере один гетероатом, или он может представлять собой углеродный атом кольца, где углеродный атом кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца с по меньшей мере одним гетероатом. Подобным образом, если гетероциклоалкильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, группа или заместитель может быть присоединена(ен) по меньшей мере к одному гетероатому или она(он) может быть присоединена(-ен) к атому углерода кольца, где атом углерода кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца по меньшей мере с одним гетероатом.
Термин гетероциклоалкил также включает заместители, которые конденсированы с С6-С10 ароматическим кольцом или с 5-10-членным гетероароматическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную гетероциклоалкильную группу в качестве заместителя присоединена к гетероатому гетероциклоалкильной группы или к атому углерода гетероциклоалкильной группы. Когда такая конденсированная гетероциклоалкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к гетероатому гетероциклоалкильной группы или к атому углерода гетероциклоалкильной группы. Конденсированное С6-С10 ароматическое кольцо или 5-10-членное гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, С1-С6 алкилом, С3-С10 циклоалкилом или =О.
Термин гетероарил относится к ароматической кольцевой структуре, содержащей от 5 до 14 атомов кольца, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом (то есть кислородом, азотом или серой), а остальные атомы кольца являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Гетероарил может быть одним кольцом или 2 или 3 конденсированными кольцами. Примеры гетероарильных заместителей включают заместители с 6-членным кольцом, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил и пиридазинил; заместители с 5-членным кольцом, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,
1.2.3- , 1,2,4-, 1,2,5-, или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; заместители с 6/5-членными конденсированными кольцами, такие как бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и заместители с 6/6-членными конденсированными кольцами, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и 1,4-бензоксазинил. В группе, которая содержит гетероарильный заместитель, атом кольца гетероарильного заместителя, который присоединен к группе, может представлять собой по меньшей мере один гетероатом, или он может представлять собой атом углерода кольца, где атом углерода кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца по меньшей мере с одним гетероатом. Подобным образом, если гетероарильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, группа или заместитель может быть присоединена(-ен) по меньшей мере к одному гетероатому, или она(он) может быть присоединена(-ен) к атому углерода кольца, где атом углерода кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца по меньшей мере с одним гетероатом. Термин гетероарил также включает пиридил Ν-оксиды и группы, содержащие пиридин Ν-оксидное кольцо.
Примеры гетероарилов с одним кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (также известный как тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил (также известный как азоксимил), 1,2,5-оксадиазолил (также известный как фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил,
1.2.4- диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил (включая 1,2-пиранил или 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил (также известный как азинил), пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (также известный как 1,2-диазинил), пиримидинил (также известный как 1,3-диазинил или пиримидил), или пиразинил (также известный как 1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (включая з-триазинил (также известный как 1,3,5триазинил), аз-триазинил (также известный как 1,2,4-триазинил), и ν-триазинил (также известный как 1,2,3-триазинил)), оксазинил (включая 1,2,3-оксазинил, 1,3,2-оксазинил, 1,3,6-оксазинил (также известный как пентоксазолил), 1,2,6-оксазинил или 1,4-оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6оксатиазинил), оксадиазинил (включая 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5,2-оксадиазинил), морфолинил, азе- 20 027374 пинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.
Примеры гетероарилов с 2-мя конденсированными кольцами включают индолизинил, пиридинил, пиранопирролил, 4Н-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-Ь]пиридинил, пиридо[3,2-Ь]-пиридинил или пиридо[4,3-Ь]-пиридинил), и птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил и тетрагидроизохинолинил.
Примеры гетероарилов или гетероциклоалкилов с 3-мя конденсированными кольцами включают 5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-у]хинолин, 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-Ы]индол, 4,5,6,7-тетрагидроимидазо|4.5.1-)к| [1]бензазепин и дибензофуранил.
Другие примеры гетероарилов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероарилы, такие как индолил, изоиндолил (также известный как изобензазолил или псевдоизоиндолил), индоленинил (также известный как псевдоиндолил), изоиндазолил (также известный как бензпиразолил), бензазинил (включая хинолинил (также известный как 1-бензазинил) или изохинолинил (также известный как 2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (включая циннолинил (также известный как 1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (также известный как 1,3 бензодиазинил)), бензопиранил (включая хроманил или изохроманил), бензотиопиранил (также известный как тиохроманил), бензоксазолил, индоксазинил (также известный как бензизоксазолил), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (также известный как кумаронил), изобензофуранил, бензотиенил (также известный как бензотиофенил, тионафтенил или бензотиофуранил), изобензотиенил (также известный как изобензотиофенил, изотионафтенил или изобензотиофуранил), бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4бензоксазинил), бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил), тетрагидроизохинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил.
Термин гетероарил также включает заместители, такие как пиридил и хинолинил, которые конденсированы с С4-Сю карбоциклическим кольцом, таким как С5 или С6 карбоциклическое кольцо, или с 4-10-членным гетероциклическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную арильную группу в качестве заместителя присоединена к ароматическому углероду гетероарильной группы или к гетероатому гетероарильной группы. Когда такая конденсированная гетероарильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к ароматическому углероду гетероарильной группы или к гетероатому гетероарильной группы. Конденсированное С4-С10 карбоциклическое или 4-10-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, С1-С6 алкилом, С3-С10 циклоалкило, или =0.
Термин этилен относится к группе -СН2-СН2-. Термин этенилен относится к группе -СН=СН-. Термин пропилен относится к группе -СН2-СН2-СН2-. Термин бутилен относится к группе -СН2-СН2СН2-СН2-. Термин метиленокси относится к группе -СН2-О-. Термин метилентиокси относится к группе -СН2-§-. Термин метиленамино относится к группе -СН2-Ы(Н)-. Термин этиленокси относится к группе -СН2-СН2-О-. Термин этилентиокси относится к группе - СН2-СН2-§-. Термин ''этиленамино относится к группе -СН2-СН2-Ы(Н)-.
Заместитель является замещаемым, если он содержит по меньшей мере один атом углерода, серы, кислорода или азота, который присоединен к одному или нескольким атомам водорода. Таким образом, например, водород, галоген и циано не подпадают под это определение. Если заместитель описывается как замещенный, не-водородный заместитель находится на месте водородного заместителя на углеродном, кислородном, серном или азотном заместителе. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, где по меньшей мере один не-водородный заместитель находится на месте водородного заместителя на алкильном заместителе. В качестве иллюстрации монофторалкил представляет собой алкил, замещенный фтор-заместителем, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя фтор-заместителями. Следует осознавать, что если присутствует более чем одно замещение на заместителе, каждый не-водородный заместитель может быть одинаковым или разным (если не указано иное).
Если заместитель описывается как необязательно замещенный, заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если углерод заместителя описывается как необязательно замещенный одним или несколькими из перечня заместителей, один или несколько водородов на углероде (в тех случаях, когда таковые имеются) могут быть отдельно и/или вместе заменены на независимо выбранный необязательный заместитель. Если азот заместителя описывается как необязательно замещенный одним или несколькими из перечня заместителей, один или несколько водородов на азоте (в тех случаях, когда таковые имеются) могут быть каждый заменены на независимо выбранный необязательный заместитель. Один иллюстративный заместитель может быть изображен в виде -ΝΚ'Κ, где К' и К вместе с атом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо. Ге- 21 027374 тероциклическое кольцо, образованное из К' и К вместе с атом азота, к которому они присоединены, может быть частично или полностью насыщенным. В одном из вариантов гетероциклическое кольцо состоит из 3-7 атомов. В другом варианте гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, пиридила и тиазолила.
Это описание использует термины заместитель, радикал и группа взаимозаменяемо. Если группу заместителя в собирательном значении описывают как необязательно замещенную одним или несколькими из перечня заместителей, группа может включать: 1) незамещаемые заместители, 2) замещаемые заместители, которые не замещены необязательными заместителями, и/или 3) замещаемые заместители, которые замещены одним или несколькими необязательными заместителями. Если заместитель описывается как необязательно замещенный вплоть до отдельного числа не-водородными заместителями, то заместитель может быть либо (1) незамещенным; либо (2) замещенным вплоть до этого отдельного числа не-водородными заместителями, либо вплоть до максимального числа замещаемых положений на заместителе, но не более. Таким образом, например, если заместитель описывается в качестве гетероарила, необязательно замещенного вплоть до 3-х не-водородными заместителями, то любой гетероарил с менее чем 3-мя замещаемыми положениями может быть необязательно замещенным таким числом не-водородных заместителей, сколько замещаемых положений имеет гетероарил. В качестве иллюстрации тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может быть необязательно замещенным не более чем одним неводородным заместителем. В качестве иллюстрации, более того, если азот амина описывается как необязательно замещенный вплоть до 2-х не-водородными заместителями, то азот может быть необязательно замещенным вплоть до 2-х не-водородными заместителями, если азот амина является первичным азотом, тогда как азот амина может быть необязательно замещенный не более чем 1-им не-водородным заместителем, если азот амина является вторичным азотом.
Приставка, присоединенная к мультифрагментному заместителю, относится только к первому фрагменту. В качестве иллюстрации, термин алкилциклоалкил содержит два фрагмента: алкил и циклоалкил. Таким образом, приставка С1-С6- на С1-С6-алкилциклоалкиле означает, что алкильный фрагмент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода; приставка С1-С6- не описывает циклоалкильный фрагмент. В качестве иллюстрации, более того, приставка галоген на галогеналкоксиалкиле указывает то, что только алкоксифрагмент алкоксиалкильного заместителя замещен одним или несколькими галогеновыми заместителями. Если замещение галогеном может происходить только на алкильном фрагменте, заместитель может быть описан как алкоксигалогеналкил. Если замещение галогеном может происходить на обеих фрагментах - алкильном фрагменте и алкоксифрагменте, заместитель может быть описан как галогеналкоксигалогеналкил.
Когда заместитель состоит из нескольких фрагментов, если не указано иное, подразумевается, что последний фрагмент служит в качестве точки присоединения к остальной части молекулы. Например, в заместителе А-В-С фрагмент С присоединен к остальной части молекулы. В заместителе Л-В-С-Э фрагмент Ό присоединен к остальной части молекулы. Подобным образом, в заместителе аминокарбонилметиле метальный фрагмент присоединен к остальной части молекулы, причем заместитель также может быть изображен как η2ν·
о
В заместителе трифторметиламинокарбониле карбонильный фрагмент присоединен к остальной части молекулы, причем заместитель также может быть изображен как
Если заместители описываются как необязательно выбранные из группы, каждый заместитель выбирают независимо от других. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичным или отличным от другого(-их) заместителя(-ей).
В. Фармацевтические композиции.
Далее обеспечиваются фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения субъекта, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Фармацевтически приемлемый наполнитель является веществом, которое не является биологически или иным образом нежелательными, то есть такое вещество может быть введено субъекту без какихлибо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой оно содержится. Носитель может быть выбран для того, чтобы свести к минимуму какое-либо разложение активного компонента и чтобы свести к минимуму какие-либо неблаготворные побочные явления в субъекте, что хорошо известно специалисту в данной области техники. Носитель может быть твердым, жидким или и первым, и вторым.
- 22 027374
Раскрытые соединения можно вводить любым пригодным путем, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения или предотвращения. Активные соединения и композиции, например, могут быть введены пероральным, ректальным, парентеральным, окулярным, ингаляционным или местным путем. В частности, введение может бьггь накожным, ингаляционным, посредством клизмы, конъюнктивальным, посредством глазных капель, ушных капель, альвеолярным, назальным, интраназальным, вагинальным, интравагинальным, трансвагинальным, окулярным, интраокулярным, трансокулярным, энтеральным, пероральным, интрапероральным, транспероральным, интестинальным, ректальным, интраректальным, трансректальным, путем инъекции, инфузии, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, интрацеребральным, интравентрикулярным, интрацеребровентрикулярным, интракардиальным, подкожным, внутрикостным, внутрикожным, интратекальным, внутрибрюшинным, интравезикальным, интракавернозным, интрамедуллярным, интраокулярным, интракраниальным, трансдермальным, трансмукозальным, трансназальным, ингаляционным, интрацистернальным, эпидуральным, перидуральным, интравитреальным и т.д.
Пригодные носителя и их составы описываются в Репипфоп: ТНе §аеисе и РгасИсе οί РНагтасу (19е изд.) ред. Л.К. Сеииаго, Маск РиЪНзЫид Сотрапу, ЕазЮп. РА, 1995. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут быть, например, представлены в отдельных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее установленное количество по меньшей мере одного раскрытого соединения или композиций. В некоторых формах пероральное введение может осуществляться с помощью порошка или гранул. В некоторых формах пероральная лекарственная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилки. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут включать буферные вещества или могут быть получены с энтеросолюбильным покрытием.
В некоторых формах пероральное введение может осуществляться с помощью жидкой лекарственной формы. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники (например, воду). Такие композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие, суспендирующие, исправляющие вкус лекарственного препарата (например, подсластители) и/или отдушивающие средства.
В некоторых формах раскрытые композиции могут включать парентеральную лекарственную форму. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъецируемые препараты (например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием пригодных диспергирующих, смачивающих средств и/или суспендирующих средств. Типично, подходящее количество фармацевтически приемлемого носителя применяют в составе, чтобы сделать такой состав изотоническим. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают, но не ограничиваются перечисленным, солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Другие приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются перечисленным, загустители, разбавители, буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества и т.п.
В некоторых формах раскрытые композиции могут включать местную лекарственную форму. Местное введение включает, например, трансдермальное введение, такое как осуществляемое с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионтофореза, интраокулярное введение, или интраназальное введение, или введение путем ингаляции. Композиции для местного введения также включают, например, гели, спреи, мази и кремы для местного применения. Состав для местного применения может включать соединение, который усиливает абсорбцию или проникание активного компонента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения и композиции вводят с помощью трансдермального устройства, введение совершают с применением пластыря либо имеющего резервуар и пористую мембрану, либо являющегося разновидностью твердой матрицы. Типичные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, трансдермальные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут применяться липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения (см., например, ί РЬага1 8с1, 88 (10), 955-958, Ъу Ρίηηίη аий Могдап (ОсЮЪег 1999).
Составы, пригодные для местного введения в глаза, включают, например, глазные капли, где раскрытое соединение или композицию растворяют или суспендируют в пригодном носителе. Типичный состав, пригодный для окулярного введения или введения в уши, может находиться в виде капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом рН-отрегулированном стерильном физиологи- 23 027374 ческом растворе. Другие составы, пригодные для окулярного введения и введения в уши, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губчатые, коллагеновые) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и содержащие частицы или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включены вместе с консервантом, таким как бензалконий хлорид. Такие составы также могут доставляться с помощью ионтофореза.
Также могут применяться другие вещества - носители и способы введения, известные в области фармацевтики. Раскрытые фармацевтические композиции могут быть получены с помощью любой из хорошо известных методик фармации, таких как эффективные методики приготовления и управления. Приведенные выше соображения в отношении эффективных методик приготовления и управления хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Составы лекарств рассмотрены, например, в Ηοο\ΌΓ, 1оНп Е., КепппдЮгА РЬагтасеийса1 8аепсе5, Маск Р'иЬ115Ыпд Со., Еа5Юп, Репп5уката, 1975; ЫЬегтап, и др., ред., Ркагтасеийса1 Эо5аде Рогт5, Магсе1 Эескег, Νον ΥοιΡ, Ν.Υ., 1980; и КЬЬе, и др., ред., ΗапάЬοοк οί РкагтасеиРса1 Ехс1р1еп15 (3-е изд.), Атепсап Ркагтасеийса1 А550аайоп, Аа5Ыпдоп, 1999.
Раскрытые соединения для лечения или предотвращения различных состояний или болезненных проявлений можно применять одни или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Введение двух или нескольких соединений в комбинации означает, что два соединения вводят достаточно близко во времени, так что присутствие одного изменяет биологическое действие другого. Два или несколько соединений могут быть введены совместно, одновременно или последовательно.
Раскрываются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, клатрата или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или среду для лекарственного средства. Данные композиции могут дополнительно содержать дополнительные средства. Данные композиции являются пригодными для модулирования активности грелинового рецептора, таким образом, для улучшения предотвращения и лечения заболеваний человека, связанных с грелиновым рецептором, таких как ожирение и/или нарушения обмена веществ.
Медицинское применение.
Все медицинские применения согласно изобретению могут быть осуществлены с соединением изобретения одним единственным или в комбинации с другими средствами.
А. Лечение.
Описанные выше соединения и композиции пригодны для подавления, уменьшения, предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически модулируются грелиновым рецептором. Соответственно в некоторых формах раскрываются применения для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически модулируются грелиновым рецептором, где указанные применения включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), раскрытого выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Пригодные субъекты могут включать млекопитающих. Млекопитающие включают, но не ограничиваются перечисленным, представители собачьих, кошачьих, жвачных, козьих, лошадиных, овечьих, свиньих, грызунов, зайцеобразных, приматов, и т.п., и охватывают млекопитающих в утробе. В некоторых формах субъектами являются люди. Субъекты - люди могут быть любого пола и на любой стадии развития.
Заболевания, модулированные грелиновым рецептором и поддающиеся излечению с помощью применений, раскрытых в данном документе, включают ожирение, избыточную массу тела, нарушение питания, диабеты, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание желудочнокишечного тракта, расстройство желудка или злоупотребление психоактивными веществами. Нарушения обмена веществ, поддающееся излечению с помощью настоящих применений, включают диабеты, диабеты типа I, диабеты типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, ожирение, старение, синдром Χ, атеросклероз, заболевание сердца, удар, гипертензию и заболевание периферических кровеносных сосудов. Расстройства желудка, поддающиеся излечению с помощью настоящих применений, включают послеоперационную непроходимость кишечника (РОЦ, диабетический гастропарез и индуцированную опиоидами дисфункцию кишечника. Заболевания желудочнокишечного тракта, поддающиеся излечению с помощью настоящих применений, включают синдром раздраженной кишки, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию. Злоупотребление психоактивными веществами, поддающееся излечению с помощью настоящих применений, включает злоупотребление алкоголем и лекарствами, а указанные лекарственные
- 24 027374 средства включают амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, метаквалон и опиоиды.
В некоторых применениях соединение формулы (I) представляет собой модулятор грелинового рецептора. В некоторых других применениях соединение формулы (I) представляет собой агонист грелинового рецептора. В некоторых применениях соединение формулы (I) представляет собой антагонист грелинового рецептора. В некоторых применениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят одним или несколькими путями, выбранными из группы, состоящей из ректального, буккального, сублингвального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, трансдермального, внутрибрюшинного, перорального пути, введения с помощью глазных капель, парентерального и местного введения. В некоторых других применениях введение осуществляют путем введения пероральной формы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Терапевтически эффективное количество может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от серьезности заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, силы применяемого соединения и других факторов. Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут находиться в диапазоне от приблизительно 0.01 мкг/кг массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, или от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
Средний специалист в области лечения таких заболеваний будет способен без чрезмерного экспериментирования и полагаясь на личные знания и раскрытие настоящей заявки определить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для данного заболевания. В некоторых других формах раскрываются применения предотвращения и/или лечения субъекта, дополнительно включающие применение одного или нескольких терапевтических средств.
В. Дополнительные определения терминов.
По всему объему данной заявки присутствуют ссылки на различные публикации. При этом раскрытия этих публикации во всей их полноте включены в данную заявку посредством ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится изобретение. Раскрытые ссылки также по отдельности и особо включены в данную заявку посредством ссылки на материал, содержащийся в них, что обсуждается в предложении, в котором обеспечивается ссылка.
1. Формы единственного числа.
Как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают и ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на фармацевтический носитель включает смеси двух или нескольких таких носителей и т.п.
2. Сокращения.
Могут применяться сокращения, которые хорошо известны среднему специалисту в данной области (например, ч для часа или часов, г для грамма (граммов), мл для миллилитров и к.т. для комнатной температуры, нм для нанометров, М для молярной (концентрации) и подобные сокращения).
3. Приблизительно.
Термин приблизительно, когда используется для изменения количества компонентов в композиции, концентраций, объемов, температуры процесса, продолжительности процесса, выходов, скоростей потока, давления и т.п. значений, и их диапазонов, используемых в описании вариантов раскрытия, относится к изменению в численной величине, которое может иметь место, например, в силу типичных методик измерения и порядка обработки, используемых для изготовления соединений, композиций, концентратов или применения составов; в силу неизбежных ошибок в данных методиках; в силу различий в изготовлении, источника или чистоты исходных веществ или компонентов, используемых для осуществления способов; и подобных соображений. Термин приблизительно также охватывает количества, которые отличаются вследствие старения композиции или состава с определенной начальной концентрацией или смесью, и количества, которые отличаются вследствие смешивания или обработки композиции или состава с определенной начальной концентрацией или смесью. Определенная или не определенная термином приблизительно прилагаемая формула изобретения включает эквиваленты этих количеств.
4. Включать.
По всему объему описания и формулы изобретения настоящей заявки слово включать и вариации слова, такие как включающий и включает, означают включающий, но не ограничивающийся, и не предназначены для исключения, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
5. Агонист грелинового рецептора.
Агонист грелинового рецептора представляет собой любую молекулу, которая связывается с грелиновым рецептором в клетках и активирует его.
6. Антагонист грелинового рецептора.
Антагонист грелинового рецептора представляет собой любую молекулу, которая связывается с грелиновым рецептором и ингибирует его активность.
7. Патофизиологически опосредованный грелиновым рецептором.
- 25 027374
Что-либо патофизиологически опосредуется грелиновым рецептором, если грелиновый рецептор вовлечен в функциональные изменения в теле, связанные с или возникающие вследствие болезни или поражения.
8. Ожирение.
Ожирение представляет собой медицинское состояние, при котором избыточная жировая ткань накопилось до такой степени, что она может оказывать неблагоприятное влияние на здоровье, приводя к уменьшению ожидаемой продолжительности жизни и/или увеличению проблем со здоровьем. Лечение ожирения включает индуцирование потери веса, уменьшение веса тела, уменьшение потребления пищи, уменьшение аппетита, увеличение скорости обмена веществ, уменьшение потребления жира, уменьшение тяги к углеводам или индуцирование чувства сытости. При этом связанные с ожирением нарушения обусловлены, вызваны или являются следствием ожирения. Примеры связанных с ожирением нарушений включают переедание, неумеренную, постоянную потребность в еде и булимию, гипертензию, диабеты, повышенные концентрации инсулина в плазме и резистентность к инсулину, дислипидемию, гиперлипемию, рак эндометрия, молочной железы, предстательной железы и ободочной кишки, остеоартрит, синдром обструктивного апноэ во сне, желчно-каменную болезнь, камни в желчном пузыре, заболевание сердца, аномальный ритм сердца и аритмии, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, коронарное заболевание сердца, внезапную смерть, удар, синдром поликистозных яичников, краниофарингиому, синдром Прадера - Вилли, синдром Фрелиха, дефицит ОН у субъектов, задержку роста как вариант нормы, синдром Тернера и другие патологические состояния, показывающие сниженную активность обмена веществ или уменьшение расхода энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы тела без жира, например, детей с острым лимфобластным лейкозом. Дополнительными примерами связанных с ожирением нарушений являются метаболический синдром, синдром резистентности к инсулину, сексуальная и репродуктивная дисфункция, такая как бесплодие, гипогонадизм у мужчин и гирсутизм у женщин, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, такие как связанный с ожирением гастроэзофагеальный рефлюкс, респираторные нарушения, такие как синдром гиповентиляции вследствие ожирения (пикквикский синдром), сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой сети, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боли в пояснице, заболевание желчного пузыря, подагра и рак почки, никотиновая зависимость, пристрастие к лекарственным средствам и алкоголизм. Композиции настоящего изобретения также пригодны для уменьшения риска вторичных последствий ожирения, таких как уменьшение риска гипертрофии левого желудочка.
9. Нарушение обмена веществ.
Нарушение обмена веществ является нарушением обмена веществ, таким как диабеты, диабеты типа I, диабеты типа II, нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, ожирение, старение, синдром X, атеросклероз, заболевание сердца, удар, гипертензия и заболевание периферических кровеносных сосудов.
10. Застойная сердечная недостаточность.
Застойная сердечная недостаточность (СНР) представляет собой состояние, при котором функция сердца в качестве насоса для доставки обогащенной кислородом крови к телу является недостаточной для удовлетворения потребностей организма. Застойная сердечная недостаточность может быть вызвана заболеваниями, которые ослабляют сердечную мышцу, или заболеваниями, которые придают сердечной мышце излишнюю жесткость, или заболеваниями, которые повышают потребность в кислороде тканью тела выше способности сердца доставлять его. Многие заболевания могут ослабить насосное действие желудочков. Например, мышцы желудочков могут быть ослаблены сердечными приступами или инфекциями (миокардит). Снижение насосной функции желудочков вследствие ослабления мышц называют систолической дисфункцией. После каждого сокращения желудочков (систолы) мышцам желудочков необходимо расслабиться, чтобы позволить крови из предсердий заполнять желудочки. Это расслабление желудочков называют диастолой. Заболевания, такие как гемохроматоз или амилоидоз, могут приводить к излишней жесткости мышцы сердца и ухудшают способность желудочков расслабляться и заполняться; это называют диастолической дисфункцией. Наиболее частой причиной этого является высокое кровяное давление, наблюдаемое длительное время, приводящее к увеличенному (гипертрофированному) сердцу. Кроме того, у некоторых пациентов несмотря на то что насосное действие и заполняющая способность сердца может быть нормальной, аномально высокая потребность в кислороде тканями организма (например, у пациентов с гипертироидизмом) может усложнить сердцу процесс обеспечения достаточного кровотока (что называется гиперсистолической сердечной недостаточностью). У некоторых пациентов могут присутствовать один или несколько из этих факторов, вызывая застойную сердечную недостаточность. Застойная сердечная недостаточность может повлиять на многие органы тела. Например, ослабленные мышцы сердца могут быть не способными снабжать кровью в достаточном количестве почки, которые затем начинают терять свою нормальную способность выделять соль (натриевую) и воду. Эта пониженная функция почек может приводить к удержанию в организме большего количества жидкости. Легкие могут стать переполненными жидкостью (отек легких) и способность человека к физиче- 26 027374 ской нагрузке уменьшается. Жидкость подобным образом может накапливаются в печени, тем самым ослабляя ее способность выводить из организма токсины и вырабатывать эссенциальные белки. Кишечник может стать менее эффективным, что касается поглощения питательных веществ и лекарственных средств. С течением времени без лечения ухудшение застойной сердечной недостаточности затрагивает фактически каждый орган в организме.
11. Агонистическое действие.
Агонистическое действие относится к связыванию молекулы с рецептором, что приводит к активации рецептора, таким образом, запусканию клеточного ответа, подобному клеточному ответу на известный агонист данного рецептора.
12. Антагонистическое действие.
Антагонистическое действие относится к связыванию молекулы с рецептором, что приводит к ингибированию рецептора.
13. Модулировать.
Модулировать или другие формы данного слова означает либо увеличение, уменьшение, либо поддержание клеточной активности, опосредованной через клеточную мишень. При этом понимают, что там, где используют одно из этих слов, также раскрывается, что такая активность может быть возросшей на 1, 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000% в сравнении с контролем или она может быть сниженной на 1, 5, 10, 20, 50 или 100% в сравнении с контролем.
14. Необязательный.
Необязательный или необязательно означает, что описанное после событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда указанное событие или обстоятельство не возникает.
15. Или.
Слово или или аналогичные термины, используемые в данной заявке, означает любой один член из определенного списка, а также включает любую комбинацию членов такого списка.
16. Публикации.
По всему объему данной заявки присутствуют ссылки на различные публикации. При этом раскрытия этих публикации во всей их полноте включены в данную заявку посредством ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится изобретение. Раскрытые ссылки также по отдельности и особо включены в данную заявку посредством ссылки на материал, содержащийся в них, что обсуждается в предложении, в котором обеспечивается ссылка.
17. Субъект.
Используемый по всему объему заявки термин субъект подразумевает отдельного представителя. Таким образом, субъект может включать, например, одомашненных животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и т.д.), подопытных животных - млекопитающих (например, мышь, кролика, крысу, морскую свинку и т.д.), млекопитающих, которые не относятся к человеку, приматов, приматов, которые не относятся к человеку, грызунов, птиц, рептилий, амфибий, рыб и любое другое животное. Субъект может быть млекопитающим, таким как примат или человек. Субъект также может не относится к человеку.
18. Лечить.
Под термином лечить или лечение подразумевают систему медицинских мер для пациента с намерением исцеления, улучшения, стабилизации или предотвращения заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины включают активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на улучшение заболевания, патологического состояния или нарушения, а также включают этиотропное лечение, то есть лечение, направленное на устранение причины сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины могу означать, что уменьшаются симптомы основного заболевания и/или что уменьшается(-ются) одна или несколько основных клеточных, физиологических или биохимических причин или механизмов, вызывающих симптомы. Разумеется, что такие параметры являются уменьшенными, как используется в данном контексте, относительно состояния заболевания, включая молекулярное состояние заболевания, а не только физиологическое состояние заболевания. В некоторых ситуациях лечение может непреднамеренно причинить вред. Кроме того, эти термины включают паллиативное лечение, то есть лечение, предназначенное для облегчения симптомов, а не исцеления от заболевания, патологического состояния или нарушения; профилактическое лечение, то есть лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное подавление развития сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, то есть лечение, используемое для дополнения другой специфической терапии, направленное на улучшение сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины означать как лечение, имеющее целью исцеление или облегчение, так и лечение, имеющее профилактическую цель. Лечение может быть проведено либо остро, либо хронически. Разумеется, что лечение может означать уменьшение либо одного, либо нескольких симптомов или характеристик по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.9, 99.99, 100% относительно контроля. В контексте этих терминов предотвращение относится к способности соединения или композиции (таких как раскрытые со- 27 027374 единения и композиции) предотвращать заболевание, идентифицированное здесь, у пациентов с диагностированным заболеванием, или которые подвержены риску развития такого заболевания. В этом контексте предотвращение включает задержку начала заболевания относительно контроля. Эти термины не требуют, чтобы лечение в действительности было эффективным для получения любых намеченных результатов. Достаточно того, что результаты намечены.
19. Терапевтически эффективное.
Термин терапевтически эффективное означает, что количество применяемой композиции, является достаточным количеством для лечения субъекта, как указано в данном документе.
20. Токсичность.
Токсичность является степенью, в которой вещество, молекула способна повреждать что-либо, например клетку, ткань, орган или весь организм, который подвергся воздействию вещества или молекулы. Например, печень или клетки печени, гепатоциты могут быть повреждены определенными веществами. Способы настоящего изобретения предпочтительно являются нетоксичными.
Примеры.
Следующие примеры приведены с целью обеспечить среднему специалисту в данной области полное раскрытие и описание того, каким образом соединения, композиции, изделия, устройства и/или способы, заявленные в данной заявке, выполнены и оценены, и предназначены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения раскрытия. Были приняты меры для того, чтобы обеспечить точность, что касается чисел (например, количеств, температур и т.д.), однако должны быть учтены и некоторые ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются массовыми частями, температуры приведены в °С или означают температуру окружающей среды, и давление является равным или близким к атмосферному.
А. Пример 1.
1. Получение соединений формулы (I).
Ниже приведены примеры получения соединений формулы (I). Эти примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения раскрытия.
Синтез соединения 1 (промежуточное соединение)
Соединение 1
Стадия 1.
Раствор 1а (5 г, 25 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) охлаждали до 5°С в атмосфере азота. Добавляли 60% Ν;·ιΗ (2.4 г, 60 ммоль), и получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли СИД (8.5 г, 60 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 1Ь (2.9 г, выход 51%). 1Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц): δ =3.74 (ΐ, 2Η), 3.41 (5, 2Η), 2.50 (ΐ, 2Η), 1.44 (5, 9Η), 1.06 (5, 6Η). ЖХ-МС: 228 [М+1]+ .
Стадия 2.
Раствор 1Ь (2.0 г, 8 8 ммоль) в ТГФ (30 мл) обрабатывали 1.5 мл конц. ΗΟ при комнатной температуре. Получающуюся смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Получался белый осадок, который собирали путем фильтрования и сушили с получением соединения 1с (1.1 г, выход 78%) в виде соли с ΗΟ. Этот продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К смеси 1с (1.0 г, 6.1 ммоль) и К2СО3 (2.5 г, 18.3 ммоль) в сухом ΟΗ3ΟΝ (20 мл) по каплям в атмосфере Ν2 добавляли ΟΗ3Σ (0.95 г, 6.7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, промывали соляным раствором, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:10, об.:об.) с обеспечением соединения 1б (0.69 г, выход 81%). ’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ=2.65 (ΐ, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н), 2.38 (5, 2Η), 2.32 (5, 3Η), 1.14 (5, 6Η). ЖХ-МС: 142 [М+1]+.
Стадия 4.
Смесь 1б (0.5 г, 3.5 ммоль) и метиламина (30% в МеОН, 5 мл) гидрировали (50 фунтов на кв. дюйм,
- 28 027374
60°С) в присутствии 5% РД/С (50 мг) в МеОН (5 мл). После охлаждения реакционную смесь фильтровали, растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОН/СН2С12 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 1 (0.21 г, выход 39%). ’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 5=2.65 (ί, 2Η), 2.56 (Д, 3Η), 2.51 (ί, 2Н), 2.38 (з, 2Η), 2.32 (з, 3Η), 1.14 (з, 6Η). ЖХ-МС: 157 [М+1]+.
Синтез соединения 2 (промежуточное соединение)
Стадия 1.
К раствору А1С13 (800 мг, 6 ммоль) в сухом СН2С12 (12 мл) при 0°С под Ν2 добавляли ацилхлорид (236 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли соединение 2а (474 мг, 3 ммоль), и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой органическую фазу отделяли, сушили над безводным №^О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 2Ь (338 мг, выход 56%) в виде белого твердого вещества. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 5=9.01-9.96 (т, 1Н), 8.32-8.35 (т, 1Η), 8.03 (Д, 1Η), 7.637.65 (т, 1Η), 7.53-7.58 (т, 1Η), 6.79 (Д, 1Η), 4.07 (з, 3Η), 2.72 (з, 3Η). ЖХ-МС: 201 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 2Ь (167 мг, 0.84 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли ΝηΒΗ4 (127 мг, 3.34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем реакцию гасили водой. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным №^О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2с (170 мг, выход 100%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 5=8.30-8.33 (т, 1Η). 8.12-8.16 (т, 1Н). 7.52-7.58 (т, 3Н), 6.80 (Д, 1Η), 5.59 (ц, 1Η), 4.00 (з, 3Н), 1.66 (Д, 3Н). ЖХ-МС: 203 [М+1]+.
Стадия 3.
К смеси 2с (170 мг, 0.84 ммоль), фталимида (186 мг, 1.26 ммоль) и РРЬ3 (441 мг, 1.68 ммоль) в сухом ТГФ (12 мл) при комнатной температуре под Ν2 добавляли ЭМЭ (340 мг, 1.68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 2Д (113 мг, выход 41%). !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 5=8.28-8.30 (т, 1Η),. 8.12 (Д, 1Η), 7.92 (Д, 1Н), 7.74-7.76 (т, 2Н), 7.65-7.68 (т, 2Н), 7.52-7.56 (т, 1Η), 7.43-7.45(т, 1Η), 6.87 (Д, 1Η), 6.24 (ц, 1Η), 4.01 (з, 3Н), 2.01 (Д, 3Н).
Стадия 4.
Раствор соединения 2Д (113 мг, 0.34 ммоль) в МеОН (4 мл) обрабатывали гидразингидратом (98%, 68 мг, 1.36 ммоль) при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между СЩС12 и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным №^О4 и концентрировали с получением соединения 2 (65 мг, выход 95%) в виде желтого масла. ’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 5=8.32 (Д, 1Η), 8.08 (Д, 1Η), 7.46-7.56 (т, 3Н), 6.79 (Д, 1Η), 4.86 (ц, 1Η), 3.96 (з, 3Н), 1.64 (з, 2Η), 1.52 (Д, 3Н). ЖХ-МС: 202 [М+1]+.
Синтез соединения 3 (промежуточное соединение)
Соединение 3 получали, применяя методику синтеза, аналогичную методике получения соединения 2 с получением целевого соединения в виде светло-желтого масла (8.6 г, выход 55%). 'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц,): 5=7.42 (Д, 1Η), 6.87 (Д, 1Н), 4.52 (ц, 1Η), 3.90 (з, 3Η), 1.66 (з, 2Η), 1.36 (Д, 3Η). ЖХ-МС: 220 [М+1]+.
- 29 027374
Стадия 1.
К раствору 4а (1 г, 5 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли уксусную кислоту (0.5 мл, 8.7 ммоль), ацетат натрия (0.5 г, 6 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (340 мг, 5 ммоль) и далее МаБН3СМ (640 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали водным раствором ЫаНСО3, и смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (3x30). Объединенные органические фазы сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:1, об.:об.) с обеспечением соединения 4Ъ (650 мг, выход 60%). 'Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 5=4.03-4.07 (т, 2Н), 2.91-3.01 (т, 1Н), 2.76-2.84 (т, 2Н), 1.83-1.88 (т, 2Н), 1.41 (5, 9Н), 1.23-1.35 (т,2Н). ЖХ-МС: 217 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 2 (45 мг, 0.72 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при 0°С добавляли ТЕА (1.5 мл, 10.4 ммоль) и трифосген (210 мг, 0.72 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 4Ъ (155 мг, 0.72 ммоль). Получающуюся смесь нагревапи до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. После концентрирования остаток промывали водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4 и концентрировали с обеспечением сырой мочевины 4с, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 444 [М+1]+.
Стадия 3.
К раствору 4с (300 мг, 0.92 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°С добавляли безводный НС1 в МеОН (2Ν, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток растворяли в МеОН (30 мл) и добавляли ацетат натрия (0.5 г, 6 ммоль), уксусную кислоту (0.5 мл, 8.7 ммоль) и 38% раствор формальдегида (2 мл, 25 ммоль) и далее NаΒН3СN (87 мг, 1.3 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (40 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОН/СН2С12 1:20, об.:об.) с обеспечением соединения 4 (130 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=8.26-8.29 (т, 1Н); 8.03-8.06 (т, 1Н), 7.36-7.52 (т, 3Н), 6.72-6.74 (ά, 1Н), 6.26-6.29 (ά, 1Н), 5.64-5.69 (т, 1Н), 4.06-4.08 (т, 1Н), 3.98 (5, 3Н), 2.89-2.93 (т, 2Н), ί.93-2.20 (т, 4Н), 2.08 (5, 3Н) 1.53-1.68 (т, 2Н), 1.57 (ά, 3Н). ЖХ-МС: 358 [М+1]+.
Синтез соединения 5
Стадия 1.
К раствору 5а (5.65 г, 50 ммоль) и метоксиамина (5 г, 60 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли уксусную кислоту (5 мл, 87.5 ммоль), ацетат натрия (5.0 г, 60 ммоль) и далее NаΒН3СN (640 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем гасили водным насыщ. NаНСО3 (дополнительный объем). Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (3x160 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4 и упаривали с обеспечением продукта 5Ъ (выход сырого продукта 21%) в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 145 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 3 (250 мг, 1.14 ммоль) в СН2С12 (60 мл) при 0°С добавляли ТЕА (3.5 мл, 25.21 ммоль) и трифосген (203 мг, 0.68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли сырой 5Ъ (329 мг, 2.28 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОН/СН2С12 1:20, об.:об.) с получением соединения 5 (100 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц):
- 30 027374
5=7.17 (а, 1Н); 6.84 (ά, 1Н), 6.21-6.30 (т, 1Н), 5.16-5.24 (т, 1Н), 4.00-4.16 (т, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.72 (5, 3Н), 3.18-3.29 (т, 2Н), 2.53 (5, 3Н), 2.21-2.50 (т, 4Н), 1.69-1.90 (т, 2Н), 1.50 (ά, 3Н). ЖХ-МС: 390 [М+1]+.
Методика, аналогичная последней стадии синтеза соединения 5, обеспечивала целевое соединение 6 (120 мг, выход 61%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 5=8.14 (ά, 1Н); 7.91 (ί, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.47-7.56 (т, 4Н), 6.57 (ά, 1Н), 5.63-5.72 (т, 1Н), 3.83-3.97 (т, 1Н), 3.16 (ц, 2Н), 2.75 (ά, 2Н), 2.12 (5, 3Н), 1.84-1.91 (т, 2Н), 1.55-1.66 (т, 2Н), 1.49 (ά, 3Н), 1.40-1.48 (т, 2Н), 0.99 (ί, 3Н). ЖХМС: 340 [М+1]+.
Синтез соединения 7
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 7 (140 мг, выход 91%) получали в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСк): 5=7.32-7.35 (т, 1Н); 7.16-7.23 (т, 2Н), 5.22-5.36 (т, 1Н), 4.82 (ά, 1Н), 4.04-4.17 (т, 1Н), 2.82-2.92 (т, 2Н), 2.77 (5, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 1.96-2.03 (т, 2Н), 1.61-1.74 (т, 4Н), 1.46 (ά, 3Н). ЖХ-МС: 344 [М+1]+.
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 8 (101 мг, выход 28%) получали в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 5=8.30-8.32 (т, 1Н), 8.09 (ί, 1Н), 7.43-7.48 (т, 3Н), 6.77 (ά, 1Н), 5.72-5.76 (т, 1Н), 4.56 (ί, 1Н), 4.36-4.38 (т, 1Н), 4.00 (5, 3Н), 3.12-3.15 (т, 2Н), 2.64 (5, 3Н), 2.36-2.39 (т, 5Н), 2.00-2.03 (т, 2Н), 1.60-1.66 (т, 5Н); ЖХ-МС: 356 [М+1]+.
Синтез соединения 9
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 9 (100 мг, выход 64%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 5=7.40-7.25 (т, 6Н); 7.06-7.01 (ί, 1Н), 6.75-6.72 (т, 1Н), 5.28-5.23 (т, 1Н), 4.70-4.68 (ά, 1Н), 4.40-4.38 (т, 3Н), 2.872.83 (т, 2Н), 2.23 (5, 3Н), 2.05-2.01 (т, 2Н), 1.74-1.61 (т, 4Н), 1.22-1.19 (ά, 3Н). ЖХ-МС: 420 [М+1]+.
Синтез соединения 10
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 10 (176 мг, выход 76%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 5=7.28-7.37 (т, 2Н); 6.97-7.11 (т, 4Н), 6.81-6.85 (т, 1Н), 5.24-5.29 (т, 1Н), 4.67-4.70 (т, 1Н), 4.30-4.47 (т, 3Н), 2.902.98 (т, 2Н), 2.16 (5, 3Н), 2.10-2.21 (т, 2Н), 1.31-1.98 (т, 4Н), 1.22 (ά, 3Н). ЖХ-МС: 438 [М+1]+.
Синтез соединения 11
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 11 (105 мг, выход 35%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСк, 300 МГц): 5=7.40-7.42
- 31 027374 (т, 1Н), 7.29-7.31 (т, 1Н), 7.25-7.27 (т, 3Н), 7.05-7.10 (т, 1Η). 6.89-6.92 (т, 1Η), 5.29-5.20 (т, 1Η), 4.64 (ά, 1Η), 4.37-4.44 (т, 3Η), 2.91-3.01 (т, 2Η). 2.32 (5, 3Η), 2.17-2.23 (т, 2Η), 1.65-1.82 (т, 4Η), 1.33 (ά, 3Н). ЖХ-МС: 454 [М+1]+.
Синтез соединения 12
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 12 (120 мг, выход 46%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ=7.32-7.36 (т, 1Н); 7.13-7.25 (т, 2Н), 5.28-5.35 (т, 1Н), 4.82-4.92 (т, 1Н), 4.07-4.12 (т, 1Н), 2.94-3.00 (т, 1Н), 2.85 (5, 3Н), 2.40-2.47 (т, 1Η), 2.22 (5, 3Н), 2.02-2.12 (т, 2Н), 1.86-1.91 (т, 1Η), 1.41-1.49 (т, 3Н), 1.33-1.37 (т, 1Η), 1.07 (5, 3Н), 0.82 (ά, 3Н). ЖХ-МС: 372.1 [М+1]+.
Синтез соединения 13
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 13 (70 мг, выход 36%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭСк 300 МГц):
δ=8.28-8.31 (т, 1Н), 8.09 (ά, 1Η), 7.26-7.54 (т, 3Н), 6.77 (ά, 1Η), 5.70-5.79 (т, 1Η), 4.56 (ц, 1Н), 4.16-4.28 (т, 1Н), 4.00 (ά, 3Н), 2.96-3.00 (т, 1Η), 2.67 (ά, 3Н), 2.45 (ά, 1Η), 2.25-2.26 (т, 3Н), 1.92-2.11 (т, 3Н), 1.631.67 (т, 3Н), 1.40-1.48 (т, 1Η), 1.05 (ά, 3Н), 0.90 (ά, 3Н); ЖХ-МС: 384 [М+1]+.
Стадия 1.
Смесь 1ά (0.5 г, 3.5 ммоль) и бензиламина (0.34 г, 3.19 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли Ν;·ιΒΗ3ί'.'Ν (0.45 г, 7.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в СЩС12 (50 мл). Смесь промывали 100 мл раствора соли (100 мл), и органические фазы сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОШСЩСк 1:20 -1:10) с обеспечением промежуточного соединения 11а (0.2 г, выход 27%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: 234 [М+1]+.
Стадия 2.
Эта методика аналогична заключительной стадии синтеза соединения 5 и обеспечивает соединение 14 (80 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц,): δ=8.05-8.10 (т, 1Н); 7.76-7.85 (т, 2Н), 7.64-7.66 (т, 2Н), 6.33-7.79 (т, 7Н), 5.73-5.79 (т, 1Н), 4.31-4.67 (т, 4Н), 3.00-3.05 (т, 1Н), 2.51-2.55 (т, 1Η), 1.97-2.30 (т, 6Н), 1.59-1.69 (т, 1Η), 1.29-1.33 (т, 3Н), 0.95-1.15 (т, 6Н). ЖХ-МС: 430 [М+1]+.
Стадия 1.
По аналогии с получением 11а получали соединение 12Ь (2.1 г, выход 63%) и применяли его без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХ-МС: 263 [М+1]+.
Стадия 2.
Эта стадия аналогична заключительной стадии в синтезе соединения 5 и обеспечивает соединение
- 32 027374 (140 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СИС13, 300 МГц): 5=7.22-7.31 (т, 2Н); 7.09 (ί, 1Η), 6.79-6.95 (т, 4Н), 5.15-5.30 (т, 1Н), 4.64-4.78 (т, 1Н), 4.36-4.46 (т, 3Н), 3.76-3.79 (Д, 3Н), 3.94-3.96 (т, 1Н), 2.39-2.42 (т, 1Н), 2.19 (з, 3Н), 1.98-2.05 (т, 2Н), 1.20-1.25 (т, 2Н), 1.07-1.09 (т, 6Н), 0.86-0.97 (т, 3Н). ЖХ-МС: 378 [М+1]+.
Стадия 1.
Синтез является подобным синтезу 11Ь и обеспечивает соединение 13Ь (1.0 г, выход 46%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 251 [М+1]+.
Стадия 2.
Соединение 16 синтезировали с использованием методики, подобной заключительной стадии получения соединения 5. Соединение 16 получали в виде белого твердого вещества (195 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц): 5=7.25-7.40 (т, 6Н); 7.01-7.06 (т, 3Н), 6.72-6.75 (т, 1Н), 5.25-5.28 (т, 1Н), 4.70 (Д, 1Η), 4.38-4.40 (т, 3Н), 2.83-2.87 (т, 2Н), 2.24 (з, 3Н), 2.01-2.05 (т, 2Н), 1.67-1.74 (т, 4Н), 1.21 (Д, 3Н). ЖХ-МС: 466 [М+1]+.
Синтез соединения 17
Стадия 1.
Смесь 1Ь (2 г, 8.8 ммоль) и метиламина (30% в МеОН, 4 мл) гидрировали (50 фунтов на кв. дюйм, 60°С) в присутствии 5% РД/С (2000 мг) в МеОН (25 мл) в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:10, об.:об.) с обеспечением соединения 14а (1.0 г, выход 48%) в виде светло-желтого масла. 1Н-ЯМР (СИС13, 300 МГц): 5=4.07-4.09 (т, 1Η), 2.65 (ί, 2Η), 2.51 (ί, 2Η), 2.43 (з, 3Н), 2.38 (з, 2Н), 1.41 (з, 9Н), 1.14 (з, 6Н). ЖХ-МС: 243 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 3 (382 мг, 1.74 ммоль) в СЩС12 (50 мл) добавляли ТЕА (351 мг) и трифосген (309 мг, 1.04 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин. при 0°С и затем добавляли 14а (407 мг, 1.92 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОЩСЩСГ 1:20, об.:об.) с получением 14Ь (701 мг, выход 82%). ЖХ-МС: 488 [М+1]+.
Стадия 3.
К раствору 14Ь (701 мг, 1.44 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли конц. ΗΟ (2 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч, и затем растворитель упаривали с получением сырого 14с (580 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору сырого 14с (580 мг) в МеОН (15 мл) добавляли водный формальдегид (38%, 4 мл, 24 ммоль), ацетат натрия (200 мг, 2.4 ммоль), уксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и далее Ν;·ιΒΗ3ί'.'Ν (135 мг, 2.9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОЩСЩСГ 1:20, об.:об.) с получением соединения 17 (262 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 5=7.17-7.22 (т, 1Н); 6.81-6.84 (т, 1Η), 5.21-5.26 (т, 1Η), 4.81-4.92 (т, 1Н), 4.07-4.10 (т, 1Н), 3.88-3.91 (т, 3Н), 2.90-2.93 (т, 1Η), 2.81-2.82 (т, 3Н), 2.38-2.42 (т, 1Η), 2.21-2.22 (т, 3Η), 1.85-2.05 (т, 4Н), 1.42-1.50 (т, 3Н), 1.06-1.07 (т, 3Н), 0.77-0.87 (т, 3Н). ЖХ-МС: 402 [М+1]+.
- 33 027374
Стадия 1.
К раствору 15а (5.04 г, 26.8 ммоль) в СН2С12 (80 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор Вг2 (3.81 г, 24.1 ммоль) в СН2С12. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь последовательно промывали водным раствором №28О3, раствором NаНСО3 и водой. Органическую фазу сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:60, об.:об.) с обеспечением соединения 15Ъ (7.1 г, количественный выход).
Стадия 2.
К раствору соединения 15Ъ (3 г, 11.2 ммоль) в МеОН (90 мл) при температуре от -20 до -10°С добавляли Ν;·ιΒΚ·ι (936 мг, 24.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1.5 ч, затем растворитель упаривали, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным №г5О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:30, об.:об.) с обеспечением соединения 15с (2.2 г, выход 73%). 1Н-ЯМР (СЭСЕ300 МГц): 5=7.54-7.57 (т, 1Н), 7.42-7.46 (т, 1Н), 7.24-7.29 (т, 1Н), 5.29-5.34 (т, 1Н), 3.81 (άά, 1Н), 3.43 (άά, 1Н), 2.84 (ά, 1Н).
Стадия 3.
К раствору соединения 15с (1.0 г, 3.72 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 1н. КОН (5.6 мл, 5.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат (100 мл), и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир) с обеспечением соединения 15ά (432 мг, выход 62%). 1Н-ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц): 5=7.38-7.42 (т, 1Н), 7.16-7.23 (т, 2Н), 4.19-5.21 (т, 1Н), 3.20 (άά, 1Н), 2.63 (άά, 1Н).
Стадия 4.
К бензиловому спирту (2 мл) при комнатной температуре под Ν2 добавляли металлический натрий (11 мг, 0.53 ммоль), и смесь перемешивали до тех пор, пока натрий не растворится полностью. Соединение 15ά (100 мг, 0.53 ммоль) затем добавляли к раствору, который затем перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:4, об.:об.) с обеспечением соединения 15е (44 мг, выход 28%). !Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 5=7.53-7.56 (т, 1Н), 7.30-7.35 (т, 6Н), 7.24-7.26 (т, 1Н), 5.35 (ф 1Н), 4.61 (ф 2Н), 3.78 (ф 1Н), 3.38 (ф 1Н), 3.00 (5, 1Н).
Стадия 5.
К раствору соединения 15е (480 мг, 1.6 ммоль), фталимида (286 мг, 1.9 ммоль) и РРН3 (629 мг, 2.4 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при комнатной температуре под Ν2 добавляли О!АО (485 мг, 2.4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:30, об.:об.) с обеспечением 15ί (570 мг, выход 83%). 1Н-ЯМР (СЭСЕ- 300 МГц): 5=7.79-7.85 (т, 2Н), 7.70-7.74 (т, 2Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.40 (άά, 1Н), 7.24-7.27 (т, 5Н), 7.19 (ΐ, 1Н), 6.07 (άά, 1Н), 4.59 (ά, 2Н), 4.46 (ΐ, 1Н), 4.00 (άά, 1Н).
Стадия 6.
Раствор соединения 15Н (570 мг, 1.34 ммоль) и гидразингидрата (98%) (270 мг, 5.36 ммоль) в МеОН (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в СН2С12 и промывали водой. Водную фазу опять экстрагировали с помощью СН2С12 (3x30 мл), и объединенные органические фазы сушили над безводным №28О4 и концентрировали с получением 15д (350 мг, выход 88%). ЖХ-МС: 296 [М+1]+.
- 34 027374
Стадия 7.
К раствору 15д (350 мг, 1.19 ммоль) в сухом СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре под азотом добавляли трифосген (353 мг, 1.19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением 7а (235 мг, 1.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, Ме0Н/СН2С12 1:20, об.:об.) с обеспечением соединения 18 (450 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 5=7.28-7.36 (т, 8Н), 5.43-5.48 (т, 2Н), 4.50 (ц, 2Н), 4.26-4.30 (т, 1Н), 3.79 (ц, 1Н), 3.62 (ц, 1Н), 3.10 (ί, 2Н), 2.81 (5, 3Н), 2.43 (5, 3Н), 2.30-2.36 (т, 2Н), 2.10-2.17 (т, 2Н), 1.65-1.70 (т, 2Н). ЖХ-МС: 450 [М+1]+.
Раствор 5а (115 мг, 0.584 ммоль), 5Ь (98 мг, 0.596 ммоль) и ТЕА (0.5 мл) в сухом ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под Ν2 в течение 30 мин. После завершения реакции добавляли воду (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над №-ь803 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОН:ДХМ=1:20) с получением соединения 19 (108 мг, выход 57%). Ίΐ ЯМР (300 МГц, ДМСОО: 5=8.14 (ά, 1Н), 7.92 (ί, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.57-7.45 (т, 4Н), 6.71 (ά, 1Н), 5.71-5.60 (т, 1Н), 4.16-4.08 (т, 1Н), 3.17 (Ьг, 2Н); 2.72-2.61 (т, 5Н), 2.50 (5, 3Н), 1.93-1.87 (т, 2Н), 1.58-1.51 (т, 5Н). ЖХ-МС:326[М+1]+.
Синтез соединения 20
К раствору 6а (100 мг, 0.584 ммоль), ТЕА (1.5 мл) в сухом ДХМ (20 мл) при комнатной температуре под Ν2 добавляли трифосген (104 мг, 0.350 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли 5Ь (98 мг, 0.596 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл), и органическую фазу отделяли, сушили над Να3δ03 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОН:ДХМ=1:20) с обеспечением соединения 20 (109 мг, выход 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άΑ 5=8.13 (ά, 1Н), 7.95 (ί, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.56-7.45 (т, 4Н), 6.70-6.68 (ά, 1Н), 5.70-5.61 (т, 1Н), 4.02-3.94 (т, 1Н), 2.93 (Ьг, 2Н), 2.70 (5, 3Н), 2.27 (5, 3Н), 2.16 (Ьг, 2Н), 1.76-1.63 (т, 2Н), 1.50-1.35 (т, 5Н). ЖХ-МС: 326 [М+1]+.
2. Вещества и методы.
ΐ. РЫРК анализ на кальций.
Анализ на внутриклеточный кальций проводили в 384-луночном формате РЫРК™ (Мо1еси1аг ЭеУ1се) с применением НЕК293/СН§К1а клеточной линии. Клетки высевали за 24 ч перед экспериментами при оптимальной плотности на лунку. Предварительная инкубация с подобранным кальциевым красителем длилась 30-60 мин при комнатной температуре или 37°С. Исследуемые соединения, растворенные в ДМСО, добавляли в соответствующее время, инкубировали в течение 15 мин и далее добавляли грелин с помощью Р1е\5>1аЦоп или РЫРК. Относительную флуоресценцию контролировали с помощью прибора РЫРК™ Мо1еси1аг Эеу1се. Значения ЕС50 и 1С50 оценивали из данных о зависимости между дозой и эффектом с использованием программного обеспечения ΟπιρΙιΡαά Рп5т. Для проверки СН§К-1а агонизма соединение добавляли в течение ί=20 с, и кальциевый ответ отслеживали в течение 2 мин. Для проверки СН§К-1а антагонизма соединение и грелин (10 нМ) добавляли к клеткам при ί=20 с и кальциевый ответ измеряли в течение 2 мин. Силу антагониста рассчитывали по его способности снижать грелиновый ответ. Для значимых антагонистов строили кривую зависимости доза-эффект.
ΐΐ. Оценка СН§К1а антагонистов в тесте на потреблении пищи на мышах.
Самцов С57ВЬ/61 мыши массой тела 18-22 г не кормили в течение ночи (16 ч перед введением соединения) и размещали в помещении с регулярным циклом света-темноты (6:00-18:00 свет/18:00-6:00 темнота). После акклиматизации в течение 1 недели животных разделяли на две группы (п=6 каждая, 2 на клетку) исходя из массы тела. Животных в 1-й группе лечили средой для лекарственного средства, а животных во 2-й группе лечили исследуемым средством (п=6 для каждой группы). Совокупное потребление пищи оценивали через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения медикамента или среды для лекарственного средства. Потребление пищи измеряли путем вычитания несъеденного корма от начального, предварительно отмеренного его количества.
3. Результаты.
- 35 027374
В следующей таблице представлены репрезентативные соединения формулы (I) с биологическими данными, включая ίη νίίΓΟ антагонистическую/агонистическую активность относительно грелина и результаты потребления пищи мышами. Эти данные четко показывают, что соединения формулы (I) являются модуляторами грелинового рецептора и пригодны для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с грелиновым рецептором, например ожирения.
Таблица 1
Структура 1С»РЬ1РК антагонист Активность (мкМ) ЕС» ГБ1РК агонист Активность (мкМ/Емакс.) Потребление пищи мышью (% ингибирование. Дозы в виде мг/кг, н/п)
г Г) к М 0.021 0.009/1081 47% ингиб. через 4 ч, активность до 8 я (30 мг/кг)
СН, сидр ά 0.005 0.006/1268 НЗД(ЗО мг/кг)
Хид / и 0.320 30/124 28% ингибирование через 1 ч, активность до 24 ч (30 мг/кг)
о сн, а Сэу 0.120 0.009/138 НЗД (10 мг/кг)
Хицр СИ, 0.040 0.030/2316 НЗД (10 мг/кг), 70% увеличение потребления пищи через 1 ч, активность до 24 ч (30 мг/кг).
нг л но л оде к и 0.910 0.49/689 27% ингибирование через 24 ч (10 мг/кг)
о сн а ОДЛд 0.022 16.76/497 47% ингибирование через 1 ч (10 мг/кг)
- 36 027374
(Υ0 УУ? 0.075 18.70/118.5 74% ингибирование через 1 ч, активность до 24 ч (10 мг/кг)
нг. /\ >он /к ' Vх) 0 / ПА СуХО <><5 ^хЛ 5 ХХ^0 1 СН, 0.066 0.020/3945 47% ингибирование через 1 ч (10 мг/кг)
Фууу 0.065 30/НД 44% ингибирование через 1 ч (10 мг/кг)
4,44 сн, а Чжу 0.012 30/260 26% ингибирование через 1 ч (10 мг/кг)
. (° ФЛу 0.070 30/1573 НЗД(3 мг/кг), 40% ингибирование через 1 ч, активность до 4 ч (10 мг/кг), 50% ингибирование через 1 ч, активность до 2 ч (30 мг/кг)
и^иЛ о СН, а Флу ά. ' 0.038 30/НД 39% ингибирование через 1 ч, нет активность в следующие часы. (3 мг/кг), 95% ингибирование через 1 ч, активность до 24 часов (10 мг/кг), 70% ингибирование через 2 ч, активность до 24 часов (30 мг/кг)
^'иф СН. О щЛу ^хУ 0.005 30/НД НЗД (10 мг/кг)
ш д СН, 0.012 0.010/3208 НЗД (10 мг/кг)
XX СН, 0.003 0.010/2921 НЗД (10 мг/кг)
хДху 0.007 30/НД НЗД (10 мг/кг)
ХОлу V υ 0.005 30/НД НЗД (10 мг/кг)
Шу Ч ДА 0.004 0.0082/4239 н/д
- 37 027374
X о % А ι * Υ Υ н/д 0.0021/4203 н/д
ОН (Д/Ч
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (28)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где К означает С6-С18-арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями К103;
К1 выбирают из гидроксиС1-С6-алкила и С1-С6-алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями К103;
К4 выбирают из С1-С6-алкила, С6-С18-арила и С6-С18-арилС1-С6-алкила, необязательно замещенных
103 103 одним или несколькими независимыми заместителями К ; или К4 означает ОК ;
К6, К7, К8 и К9 выбирают из водорода и С1-С6-алкила;
К103 выбирают из водорода, циано, -ΝΟ2, -ОК104, гидрокси, амино, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С3С14-циклоалкила, галогена, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкоксиС1-С6-алкила, С6-С18-арила, С6-С18-арилС1-С6алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС1-С6-алкила, гетероарила, гетероарилС1-С6-алкила,
-С(О)К104, -С(О)ОК104,
-8(О)^К104К105; и
К104 и К105, каждый независимо, выбирают из водорода, циано, ^О2, гидрокси, гидроксиС1-С6алкила, амино, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С3-С14-циклоалкила, галогена, С1-С6-алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6-алкила, С6-С18-арила, С6-С18-арилС1-С6-алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС1С6-алкила, гетероарила и гетероарилС1-С6-алкила, где в указанной формуле (I) галоген означает фтор, хлор, бром или йод;
гетероциклоалкил означает 3-14-членное насыщенное или частично насыщенное кольцо, где по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы;
гетероарил означает 5-14-членную ароматическую кольцевую структуру, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы.
2. Соединение по п.1, где
103 103 когда К необязательно замещен К , тогда К означает галоген или алкокси;
103 103 когда К4 означает алкил, арил, арилалкил, необязательно замещенный К , тогда К означает галоген или алкокси;
103 103 или когда К4 означает ОК , тогда К означает водород или алкил.
3. Соединение по п.1, где К выбирают из фенила, нафталина, тетрагидронафталинила, инденила, изоинденила, инданила, антраценила, фенантренила, бензонафтенила и флуоренила.
4. Соединение по п.1, где К означает фенил или нафталин, который необязательно независимо замещен одним-шестью заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, метокси и этокси.
5. Соединение по п.1, где К1 выбирают из метила, -СН2ОН и -СН2-О-СН2-фенила.
6. Соединение по п.1, где К4 означает метил, этил, бензил или бензил, замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и гидрокси.
7. Соединение по п.1, где К8 и К9, каждый независимо, означает водород, метил или этил.
8. Соединение по п.1
-С’(ОЖ|0К|0'\
-ΝΕ10^05, ^К1048(О)2К105,
-Ж104С(О)К105,
-8(О)2К104, -8К104 и
- 38 027374
СА1 М® ме^Хме0 ι н Ме 1-метил-3-((К)-1-(нафталнн-1-ил)этил)-1- (1.3,3-трнметилпипериднн-4-ил)мочевины. ОА2 ., Μ® Μθ'Ν^ι Μβθ Μθ ι Η Ме \У^ 1 -метил-3 -((8)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 (1,3.3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины, ОАЗ ., Μ® Μ^νΧμθ0 Μθ ^ЛДДг ι Η Ме \У^ 1 -метил-3 -(1 -(нафталин-1 -ил) этил)-1-(1,3,3триметилпипериднн-4-ил)мочевины. СА4 ΜθΝ^ΨΜθ0 [ГУ <χΝχι Μθ Η М'оме 341 -(4-мето ксннафталнн-1 -ил)этнл)-1 метил-1 41.3.З-триметилпиперидин-4нл)мочевины. ОА5 %Χ0 Ме Г^| Ι\^Ν^Ν^ΧΧ (У 1 -бензил-3 4(К)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 (1,3.3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА6 ., μ®.. ме.мХме0 Μθ С| ^Ν^νΑΛγ0' МеО^х^Э Η 1^1 3-(1-(2,3-днхлорфенил)этил)-1-(3метоксибензил)-141,3,3триметилпипериднн-4-ил)мочевины. ОА7 ., Μθ., ΜθΧ% Ме С1 Ο.ΝΛΝχθ' οΧ 3-(1-(2,3-днхлорфенил)этил)-1-(2фторбензил)-1 41,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины, ОА8 Μθ'Ν''+ΜθΟ Ме С1 УУшАУАу1 Μθ Η УАоме 3-(1-(2,3-днхлор-4-метоксифенил)этил)-1метил-1 41,3,3-триметнлпиперидин-4ил)мочевины, ОА9 м^Ур% ме С1 ''Άν^'ν^'Άυ01 ώβн Μ 3 41 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 (1,3.3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
СА10 Ме.м^Ме0 Μθ С| Μθ°γγ Н 1ДОМе 34(Ю-142.3-дихлор4-метокснфенил)этил')- 141,3-диметилпиперидин-4-ил)-1-(3- метокснбензил)мочевнны, ОА11 Ме Ме.мХ^е0 МеС| (У нХг 1 -бензил-3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)пропил)-1 (1.3,3-трнметилпипериднн-4-ил)мочевины. ОА12 Μθ.Ν^%0 Ме С| ' Η Ме 34(5)-1-(2,3-дихлорфеннл)этил)-1-метнл-1(1.3,3-трнметилпипериднн-4-ил)мочевины. ОА13 Μθ'Ν^γ4 Ме С1 ώ.н и 3-((К)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-метил-1- (1.3,3-трнметилпипериднн-4-ил)мочевины. ОА14 ме.мХ%0 ме С| ^ίΛΑΑ/1 Ме Н 3-(1-(2.3-днхлорфенил)этил)-1-метил-1- (1,3.3-триметилпиперндин4-ил)мочевины, ОА15 ., м®». %Χθ Μθ (У нХГ 1 -бензил-3 4(5)-1 -(нафталин-1 -ил) этил)-1 (1,3.3-триметилпиперидин4-ил)мочевины, ОА16 Μθ'ΧθΜθο ме (У лЧУ 1 -бензил-3 4(К)-14нафталин-1 -ил)этил)-1 (1,3.3-триметилпиперидин4-ил)мочевины, ОА17 ., Ме, МХХ% Ме (У 1-бензил-3414нафталнн-1-ил)этнл)-1-( 1.3,3триметнлпиперидин-4-нл)мочевины, ОА18 Ме Μθ.ΝΧρ% ^Мес| УА,Д АХла ώθн и 3 41 -(2,3 -дихлорфен ил)пропнл) -1 -метил-1 (1,3.3-триметилпиперидин4-ил)мочевины,
- 39 027374
ОА19 Μθ-ДЧ Ме Ρ УзЛпДз/ ώ.н и 3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-метил-1- (1,3.3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА20 Μβ^Μβθ ме С| А нХг 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1- (1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА21 Ме р А нХг 1-бензил-3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1- (1,3.3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА22 ЖдуАА (У н М'оме 145ензил-3-(1-(4-метоксинафталин-1· ил)этил)-1-(1,3.3-триметилпиперидин-4- ил)мочевины, ОА23 Ме'МДМеО Ме С1 аддадд1 Ме Н ГДОМе 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1- метил-1-(1,3,3-триметилпиперидин-4- ил)мочевины, ОА24 Ме-мАрЧ Ме С1 АДА 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-метил-1- (1.2,2.5,5-пентаметилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА26 Ме,мАрМе0 ОН^ А^ДДАДА Ме Н Д 3-(2-гидрокси-1-(нафталин-1-ил)этил)-1- метил-1-(1.3.3-трнметилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА27 М%ДрМео Ме С| ДАДА^А^ С1^ 1-(4-хлорбензил)-3-( 1-(2,3дихлорфенил)эти л)-1 -(1,3,3 триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА28 Ме'М^АНО Ме ДЖ ^ЖДА^^Ау 1 -бензил-1 -(3.3 -диэтил-1 -метилпиперидин-4ил)-3-((5)-1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины. ОА29 Ме ДЖ, 1 -бензил-1 -(3.3 -диэтил-1 -метилпиперидин-4ил)-3-((К)-1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины, ОАЗО Μθ'Ν^&Ο Ме ДЖ 1 -бензил-1 -(3.3 -диэтил-1 -метилпиперидин-4ил)-3 -(1 -(нафталин-1 -ил) этил)мочевины, ОА31 Ме Μθ'Ν^ΡβΟ ^уЖ ό Η Ме ДА 3 -(2-(бензилокси)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 метил-1-(1,3,3-триметилпиперидин-4ил)мочевины, ОАЗЗ Μβ.Ν^ψΜ6θ С| мео^^д н Ку хд 3-<(К)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(3метоксибензил)-1-(1.3.3триметилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА34 Μ®'Ν^ψΜ60 г^С1 МеО^^У Н УД 3-(2-циклопропил-1-(2,3-дихлорфенил)этил)1-(3-метоксибензил)-1-( 1.3,3триметилпипервдин-4-ил)мочевины, ОА35 Ме^АрЧ Ме С1 АЖДАДд1 Η°4θ> н и 3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(3 гидроксибензил)-1 -(1,3.3 триметилпиперидин-4-ил)мочевины, СА37 Ме-мАрИео Μθ он ДкДААд А вХг 1-бензил-3-(1-(2,3-дигидроксифенил)этил)-1- <1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
- 40 027374
ОА38 м®'мА°Мео Ал Ме С С1 У 3-((К.)-1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(3-(2гидроксиэтокси)бензил)-1 -(13,3триметилпиперидин-4-ил)мочевины. X V Η ОА39 ΜβΝ Ме Р 3-(1-(2.3-днфтор-4-метоксифенил)этил)-1метил-1-(1,3,3-триметилпиперидин-4- к ΛΑ Αγ- ,Ρ ил)мочевины, ' Η Ме χ 'ОМе ОА40 ΜθΝ- Ме„ Α>θο Ме Ρ 3-(1-(2,3-Дифтор-4-гндроксифеннл)этил)-1метил-1 -(1З.З-триметилпиперидин-4- к А ,Ρ ил)мочевины. Μθ Η ι А 'ОН ОА44 0 МеХ- кьМе 4-(3-( 1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1метилуревдо)-1,3.3-триметилпиперидин 1- Ν Ме С1 оксида. к Α-Α Αγ- XI Λ Η Ме ]Γ ОА46 Μβ'ΙΑ Λα Ме Αγ- Ί) 1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 (нафталин-1 -ил)этил)мочевины. > Η Ме^ к Ά ОА47 Μθ'ζ Ме 3 -(1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 - Αα, Αγ- ) метил-1 ·(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины, Λ Η Ме ]ι Ά4· ΌΜβ ОА48 Μθ'ζ Α η 3-(2-гидрокси-1-(нафталин-1-ил)этил)-1- Αα Αγ· метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. ν Η Ме Ιί ОА49 Μθ'Ν- юн - 3 -(2-гидрокси-1 -(4-метоксинафталин-1 - Αα Αγ Ί) ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ' Η Μθ Ά- ΌΜβ ОА50 Ο Ме ΑΑ ν^ΑΑΑα 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин- л 1-ил) этил)-1-(пиридин-3-илметил)моче вины, νΑ/ η Μ Μ
ОА57 МеМ^, О Ме А' Л 1-(циклогексилметил)-1-(1-метилпиперидин- 4-ил)-3-(1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины. ОА58 Μθ'Ν^ О Ме АА 1 Н О Ме^Ме 1 -изопропил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 (1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины, ОА59 Μθ'Ν^ 0 Ме АА - V ОМе 1-(2-метоксиэтил)-1-(1-метилпиперидин-4ил)-3 -(1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины. ОА62 Μθ'ΝΑ 0 Ме АА У АА 1-(Циклопропилметил)-1-(Г метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 ил)этил)мочевины. ОА63 Ме'М^А О Ме АА ΖΑΝΧΝΑΛΛ ι н Ме МесЛА 3-(1-(2-метоксинафталин-1-ил)этил)-1метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины, ОА67 Μθ'Ν^> 0 У°М^А ι Η ме ΑΑ 3-(2-метокси-1-(нафталин-1-ил)этил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. ОА68 ОМе Μθη ί Ζο αλλάά ι Η μθ ΑΑ 3-(3-метокси-1-(нафталин-1-ил)пропил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. ОА69 ΜθΟ α ό η μθ ΑΑ 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 (нафталин-1-ил) про пил)мочевины. ОА73 Μθ'Ν^Α 0 Μθ ΑΑ (8)-1-( 1-метилпиперидин-4-ил)-3-(1(нафталин-1 -ил) этил)-1 -(пиридин-3 илметил)мочевины,
- 41 027374
ОА74 Μ®'νΛ Ο Μθ упХГ N (К.)-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 (нафталин-1 -ил)этил)-1 -(пиридин-3илметил)мочевины. ОА75 Μθ'Ν'1 О Ме ЦЦ мд н и Ме 1 -изобутил-1 -(1 -метнлпнперндин-4-нл)-3-( 1 (нафталин-1-ил)этил)мочевины, ОА76 Μθ'Ν^| О Ме ЦЦ Ο-,Α,-νφ А нХГ 1-(циклобутилметил)-1-(1-метилпиперидин4-ил)-3 -(1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины. ОА77 ΜΘ·'Ν'λ'·'ί О Ме гУД ΧαλΑΡ у ~ и Ме^ 1 -бутил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 (нафталин-1-ил)этил)мочевины, ОА79 О Ме (У 1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(1-(нафталин1-ил)этил)-1-(пиридин-2-илметил) мочевины, ОА80 О Ме X н V 1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(1-(нафталин- 1-ил)этил)-1-(пиридин-4-илметил)мочевины, ОА82 Μ®'νΛ О Ме ДЛ э н и (К.)-1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 (нафталин-1-ил)этил)мочевины, ОА83 Ме'П 1 гп 4-ΑΝΛΝζγν Л н Μθ ^ОМе 3-(2-гидрокси-1-(4-метоксинафталин-1- ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. СА84 ΜθΌ ί £0 унХГ N 3-(2-гидрокси-1-(нафталин-1-ил)этил)-1-(1- метилпиперидин-4-ил)-1-(пиридин-3- илметил)мочевины,
СА85 “е Н Ломе 3-(2-метокси-1-(4-метоксинафталин-1ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины. ОА86 МеЭД О Ме С1 ηΊσ 3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(3гидроксибензил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОА87 Μθ'Ν^<ΜθΟ Ме ДД 1 -бензил-1-(1,3 -диметилпиперидин-4-ил)-3 ((К)-1 -(нафталин- 1-ил)этил)мочевины. ОА88 Μθ'Ν^<ΜθΟ Ме ДД Ме Н 1-(1,3 -диметилпиперидин-4-ил)-1 -метил-3((К.)-1-(нафталин-1-ил)этил)моче вины. ОА89 О Ме ДХ > н Μθ кХоМе 3 -(1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. СА90 Μθ'Ν^''Ί О Ме Μθ Н Л0Ме (К)-3-(1-(4-метоксинафталин-1-ил)этил)-1метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины, 0А91 О Ме Ме Н Л0Ме (8)-3-( 1-(4-метоксинафталин-1-ил)этил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. СА92 ме'Сх χ ΙθΧ) Λ Н Μθ ^ОМе 3-(1-(4,8-диметоксинафталин-1-ил)этил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины, СА93 “θ'Ν-Ά О Ме Д' лдхи Μθ Н кУ-о^ОМе 3-( 1-(4-( метоксиметокси)нафталин-1ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, СА94 Ме'м^, о УУ УУДмДУх1 ώ.н V 3-(2-(бензилокси)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)1 -метил-1 -(1 -мет илпиперид ин-4ил)мочевины.
- 42 027374
ОА95 о ΧΒ£, 1>ΝΧΝΧΧγει ώθн уд (К)-3-(2-(бензилокси)-1-(2.3дихлорфенил)этил)-1 -метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА96 Μθ'Νχ ο ΖΒ£ι УЛА-АЛЛ1 ώ.н уд (8)-3-(2-(бензилокси)-1-(2,3дихлорфенил)этил)· 1 -метил-1 ·( 1 · метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА97 ΜΘ'νΑ 0 Μθ С1 уАааау Λ η Μθ XX 3 -(1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОА98 ΜθΝ'''''ι 0 Μθ С1 УАЛААх1 Α 1 -бензил-3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА99 Μθ'Ν'Λ> 0 Μθ С1 ΧΑΑΑχ Ά яХг 3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(3фторбензил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОАЮО уАа XV А/л 1 -(2-хлорбензил)-3-( 1-(2,3дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОАЮ1 Μθ'Ν^| 0 Μθ УУ'АА'''Х''А ώβ Η Ο Ρ 3-(1-(3.5-дифторфенил)этил)-1-метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОАЮ2 Μθ'ΝΧ 0 Ме С1 ΑΝΑΝχΛ ώθн υ 3-(1-(2-хлорфенил)этил)-1-метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОАЮЗ Μθ'Ν^ 0 Μθ УЛАмЛхА ме н уд 3-(1-(3-фторфенил)этил)-1-метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОАЮ4 Μθ'νΧ 0 Μθ ΑανΑ^ - Η ХДС| 3 -(1 -(4-хлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины.
0АЮ5 0 Μθ Р Ααν^, ό Η Μθ 3-(1-(2.4-дифторфенил)этил)-1-метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОА106 ^Θ'Ν'λ> 0 Ме Ме ΑΑνΑΙ ώθ н УД 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(отолил)этил)мочевины. 0АЮ7 “'Ν''', 0 Μθ УАЛА'хХ ώθ н ΐΑ3θ2Μθ 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(4(метилсульфонил)фенил)этил)мочевины. 0АЮ8 Μθ'Νχ о ме α УЛАмААу Α Ό 1-(циклогексилметил)-3-(1-(2.3дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины. 0АЮ9 ΜθΝ'χΛΑ ο Μθ С1 УААмАА^с' у УУ 1-(циклопропилметил)-3-( 1-(2,3дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины. 0А1Ю Μθ'Νχ 0 Μθ С1 АЛмА^с, μθ^ н υ 3 -(1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины. 0А111 А'Л 0 Μθ С1 УЛАмААу Α ° Ν 3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)-1-(пиридин-3- илметил)мочевины. 0А112 Μθ'Νχ 0 Μθ УАЛАхл ώθн υ 3-(1-(3-хлорфенил)этил)-1-метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины. 0А113 Μβ'Νχ 0 Μθ А лХг 1-бензил-3-(1-(3-хлорфенил)этил)-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины. 0А114 Μθ'ΝΑ 0 Μθ С1 ΑΑνΑα^ο, Η уд 1 -(3 -хлорбензил)-3-( 1-(2,3дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины,
- 43 027374
СА115 Μθ'Ν'/% 0 Μθ С1 (У '-®ΌΜβ 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(2- метоксибензил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА116 Μθ'Ν'χ% О Μθ С1 μθ°^2^ Η 3-( 1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(3- метоксибензил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА117 Μθ'Ν'^4χ| Ο Μθ С1 ,,χχ1 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(4- фторбензил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. СА118 Μ6'Ν^ О Ме С1 Α^Ν^ΝΑΑ^α Α 3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(2- фторбензил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины, СА119 Μθ'Ν^ι О Ме С1 ΑΑ^Α^Α^θΙ οιΑ^ 1-(4-хлорбензил)-3-( 1-(2,3дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОА120 Μβ'Νγ О Ме ΑΑΝ%Αγ,α Μθ Η 1ДС1 3-(1-(3,4-дихлорфенил)этил)-1-метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА121 ΜθΝ^ι Ο Μθ С1 ΜθΟ·^^^ 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(4- метоксибензил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА122 Μθ'Νγ О Г МеС1 Ά,^-ΜγΟ мУ V 3-(1-(2,3-дихлорфенил)пропил)-1-этил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА123 Μθ'Ν~η ο Αθα Υ υ 1-(циклогексилметил)-3-(1-(2,3дихлорфенил)пропил)-1 -(1 -метилпиперидин4-ил)мочевины,
СА124 Μ®'Ν^ О Ме Р АДАА όθн и 3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины. СА125 ΜθΝ'χ% О Μθ Р (У 1-бензил-3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины. СА126 ΜθΆ О Μθ Р Аул сУ 1-( циклогексилметил)-3-( 1-(2.3- дифторфенил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины, ОА127 ΜθΝ^| О Ме С1 > н и (К.)-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-этил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА128 Μθ С| АСААДА1 С 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(1.3- диметилпиперидин-4-ил)мочевины, СА129 Ме С| Α%\ν ό Η Μθ 3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(1,3- диметилпиперидин-4-ил)-1-метилмочевины. СА130 ΜθΆ О Ме С1 мУ н V (8)-3-( 1-<2.3-дихлорфенил)этил)-1-этил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевины. СА131 Μθ'Ν'Α О Ме С1 Α^Ν^Ν^ΑΑ01 > н υ Μβ^ (К)-3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОА132 ΜθΝ^> Ο Μθ С1 ААДА/АС1 Μθ^ Η V 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-этил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины.
- 44 027374
ОА133 Μθ-Ν^Μθο Ме С1 ^АЛАЛ-Х1 м АУ н ^°Μθ 3-((К)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)- 1-(1,3-диметилпиперидин-4-ил)-1-(3- метоксибензил)мочевины. ОА134 Μθ'Ν^<ΜθΟ Ме С1 меохУ н ^°ме 3-((8)-142.3-дихлор-4-метоксифенил)этил)- 1-(1,3-диметилпиперидин-4-ил)-1-(3- метоксибензил)мочевины. ОА135 Μθ-Ν^Μθο Ме С1 н АОМе 3-( 1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 (1.3 -диметилпнперидин-4-ил)- ИЗ метоксибензил)мочевины, ОА136 Ме,^ Μβθ Μθ р ЧААмААх Μθθχθχ-1 Н КД 3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-(1.3- диметилпиперидин-4-ил)-1-(3- метоксибензил)мочевины. ОА137 Μβ'Ν''''ι О Ме С1 ЧААмУУ нхг 3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(4(гидроксиметил)бензил)-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОА138 Μθ'Ν^ι О Ме С1 АлАДс, МеОгсА^ метил 4-((3 41 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(1 - метилпиперидин-4- ил)уреидо)метил)бензоата, ОА139 МОА о АС| 1А-ЛАΚνα ώθн и 3-(2-циклопропил-1-(2,3-дихлорфенил)этил)1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины. ОА140 “’ν-Λ о <°Ъ йе Н и 3-(1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-1- метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА141 Μθ'Ν^| О Ме С1 ЧАЛЛАл1 σΑ (К)-142-хлорбензил)-34142,3- дихлорфенил)этил)-1-( 1 -метилпиперидин-4ил)мочевины.
ОА142 Μθ'Νφ О Ме С1 Алм-ул «КА (8)-1-(2-хлорбензил)-3-(1-(2,3- дихлорфенил)этил)-141 -метилпнперндин-4ил)мочевины, ОА143 Μθ'Ν^ι О Ме С1 АЛмУу01 «кА 142-хлорбензил)-3-( 142,3 - дихлорфенил)этил)-141 -метилпнперндин-4ил)мочевины, ОА144 ΜθΝ'Α О Ме ОМе Ме Н КД 34142.3-диметоксифенил)этил)-1-метил-1- (1-метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА145 Μθ'Ν'''''1 О Ме Р АлмАл ό Н Ме ОМе З4142.3-дифтор-4-метоксифенил)этил)-1метил-141 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. ОА146 »«. ОМе О ( С1 Л'АЛАа ώ.н и 34142,3-дихлорфенил)-2-метоксиэтил)-1метил-141-метилпиперидин-4-ил) мочевины, ОА147 Μθ'Ν^δ О Ме С1 КАн-Кх όθ н Амндс Ц-(2,3-дихлор-44143-метил-341- метилпиперидин-4- ил)уреидо)эгил)фенил)ацетамида, ОА148 Μθ'Ν^ι 0 Ме С1 'ΆΑνΑΑ1 ώ®н аа 341 -(4-ами но-2,3 -дихлорфени лртил)-1 метил-141-метилпиперидин-4-ил) мочевины, ОА149 Μβ'Ν'“''ι О Ме С1 л^ЛмАеА1 Ме Н ΚΚηΜ ОМе 34142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1метил-141 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. ОА150 АО Μθ'ΝΑ ί АО ΑΆΑΑ д н и Ме^ 1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 - (нафталин-1-ил)-3-(3-(пиридин-3- илокси)фенил)пропил)мочевины,
- 45 027374
СА151 О 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 (нафталин-1 -ил)-3 -(пиридин-3 ил)пропил)мочевины, Μθ'Ν^ О дЛАй1 Л н Ме лО и ОА152 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(3- морфолино-1-(нафталин-1- ил)пропнл)мочевины, О уХАй1 Ме Н П и ОА153 х^/°Ме V 1-этил-3-(3-(3-метоксифенил)-1-(нафталин-1- ил)пропил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевнны. Μβ'Ν^, О ΟαΥ п Υύ ) н Ме^ Μ СА154 /ϊχ-ОВп Υ 3-(3-(3-( бензилокси)фенил)-1-(нафталин-1нл)пропил)-1-этил-1-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины, Π ΥΥ Л Н υ СА155 0 1 -этил-1-( 1-метилпиперидин-4-ил)-3-( 1(нафталин-1 -ил)-3 -(пиридин-3 ил)пропил)мочевины, Μθ'Ν-> О π ΥΥ ) н Ме^ υ СА156 χχ5^ΟΒη Υ 3-(3-(3-( бензилокси)фенил)-1-(нафталин-1нл)пропил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1(пиридин-З-илметил)мочевины, Μθ'Ν^ О ХлХ Γ} ΥΥ Υ н υ У
СА157 /¾. .ОВп 3-(3-(3-(бензилокси)фенил)-1-(2.3дихлорфенил)пропил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины, [1 ΜΘΝ·Υ 0 Г ό н Ме С1 6 ,С1 СА158 “'Ο,ν Ме Н ОВп С1 Л -С1 3-(2-(бензилокси)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)1 -метил-1 -(1 -мет илпиперид ин-4ил)мочевины. ОА159 рЛ γΥ- 3<2-(бензиламино)-1-(2.3дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины. Ли Ме Н •МНС1 л -С1 ОА160 рЛ- Υυ- 1 3<1-(2.3-дихлорфенил)-2-((3(гидроксиметил)бензил)окси)этил)-1-метил1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. “Ό,ν Ме Н -°С1 л он ,С1 0А161 Ό,ν ОВп С1 лАг -С1 3<2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфенил)этил)142-хлорбензил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, Υ н и СА162 Μθ'Ν^| 0 лкл Агс| 3-(2-(бензилокси)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)- 1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевины, н и СА163 рЛ4 ..ОМе 3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)-2-((4метоксибензил)окси)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины, “αν Ме Н '°с, л ,С1
- 46 027374
СА164 Αν А Ме М'-у о <° С1 йе Н и 3-(1-(2.3-дихлорфенил)-2-(пиридин-4илметокси)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины. СА165 МАА О Ме С1 ОМеН ХЛоМе 3-(1-(2.3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1метокси-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОА166 Μθ4Ν^| О Ме С1 ОМеН ХЛОМе ($)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метокси-1Ч1 -метилпиперидин-4ил)мочевины. СА167 АД О Ме С1 ОМеН ХДОМе (К)-ЗЧ1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метокси-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОА168 М®'мА О Ме ЛА 0Н Аоме 1 -гидрокси-3 -(1 -(4-метоксинафталин-1 ил)этил)-1 -(1-метилпиперидин-4ил)мочевины. СА169 Μ®'νΑ О Ме ЛА 6н Н Ц-ом, (К)-1 -гидро кси-3 Ч1 -(4-метоксинафталин-1 ил)этил)-1 -(1-метилпиперидин-4ил)мочевины, СА170 Μ6'νΛ О Ме ЛА 0Н Н (Доме (5)-1-гидрокси-3-(1Ч4-метоксинафталин-1ил)этил)-1 -(1-метилпиперидин-4ил)мочевины, ОА171 ΜθΝ'^Α О Ме С1 ί^ΝΑΝΑΑχοι ОМеН 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-метокси-1Ч1- метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА172 ΜθΝ'Α О Ме С1 ОМеН ХД (К)-341-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-метокси1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины, СА173 Μθ'νΑ О Ме С1 ОМеН (5)-3-( 1Ч2.3-дихлорфенил)этил)-1-метокси1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
ОА174 АД О Ме ЛА ОМеН АЛ11 ОМе 1-метокси-3-(1-(4-метоксинафтал11н-1- ил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. СА175 ΜθΝ-'-| О Ме г+% Алда ОМе Н АС — ОМе (К)-1 -метокси-ЗЧ 1 -(4-метоксинафталин-1 - ил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины, СА176 АЛ О Ме ЛА ОМеН ОМе ($)-1-метокси-3-(1-(4-метоксинафталин-1- ил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА177 АД О Ме С1 ЛД 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-гидрокси-1(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины. СА178 Μθ'Ν·Α О Ме С1 (К) - 3 Ч1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -гидро кси1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОА179 АД О Ме С1 Алддл он н V ($)-3-(142,3-дихлорфенил)этил)-1-гидрокси1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА180 ΑΑ, О Ме С1 ^ЛмА/уС' ц. 3-( 1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1гидрокси-141 -метилпиперидин-4ил)мочевины. ОА181 Μ®'νΑ О Ме С1 - Н 1АОМе (К)-341-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)- 1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА182 Μθ'ΝΑ О Ме С1 - Н ХЛоМе ($)-3-(142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)- 1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4- ил)мочевины. ОА183 Μθ'Ν·Α О Ме С1 μθ н \ίΑΝ-Μθ Ме 3-(1-(2,3-дихлор4- (диметиламино)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины,
- 47 027374
ОА184 Μβ'Ν''-ι 0 » А ДлаД - Н Αγ Ά+0Μθ 3 41 -(4-( (4-метоксибензил)окси)нафталин-1 ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОА185 Μθ'Ν·Α 0 Μθ Α'-'-'ι ДлХА ό Η Μθ СА0Н 341-(4-гидроксинафталин-1-ил)этил)-1метил-141-метилпиперид ин-4-ил)мочевины, ОА186 ΜθΆι 0 Ме Д —ДААААом· н Α™ ОМе 341-(4.5-диметоксинафталин-1-ил)этил)-1метил-141-метилпиперид ин-4-ил)мочевины, ОА187 “'Д 0 <θ С1 АДААА1 мен 1Д 341-(2.3-дихлорфенил)-2-(пиридин-3илметокси)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевины. ОА188 Μθ'Ν^| 0 Μθ С1 АДАДАс ώ.Η ΙΑ> 341-(4-хлорбензо[б] [ 1,3]диоксол-5-ил)этил)1 -метил-1 -(1 -мет илпиперид ин-4ил)мочевины. ОА189 Μβ'Ν'''''ι 0 Μθ С1 АДАА* Μθ Η ДА ΟΜβ 341-(2-хлор-3,4-диметоксифенил)этил)-1метил-141 -метилпиперид ин-4-ил) мочевины. ОА190 ΜΘ'νΆ о Ме С1 Дла/Д Μθ Η Αα 1 -метил-1 -(1 -мет илпиперид ин-4-ил)-3-(1 (2.3,4-трихлорфенил)этил)мочевины. ОА191 Μβ'Ν-'-ι 0 Μθ ΑΑ ΑνααΑ ό Η Μθ 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(4- (пиридпн-4-илметокси)нафталин-1- ил)этил)мочевины. ОА192 Ме-му О МеД ДДлД/'1 ώβ н V 341-(6-хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)этил)-1метил-141 -метилпиперид ин-4-ил) мочевины.
СА193 Ν Ме'Му о Ме М ДлДД ώθ н м 3-(1-(3-хлор-24пирндин-4-ил)фенил)этил)-1метил-1-( 1-метилпи перидии -4-ил)мочевины, ОА194 Μθ'Ν^ι О Ме С1 АДААДу ό Н Ме ДДме 3-(1-(2,3-дихлор-4-метилфенил)этил)-1метил-1-( 1-метилпи перидии-4-ил)мочевины, ОА195 МеЩ^, О Ме Ме ДАДДА* ώθн А 3-(1-(3-хлор-2-метилфенил)этил)-1-метил-1- (1-метилпиперидин-4-ил)мочевины, ОА196 Д'” Μθ'Ν Д О С1 ДАДДА1 Ме Н 1Д 3 41 -(2,3 -дихлорфенил)-2-((4(гидроксиметил)бензил)окси)этил)-1 -метил14 1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины, ОА197 Μθ'Ν^ι О Ме С1 ДмАДД М’ Н Доме 34142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1метил-141-метилпипервдин-4-ил)мочевины, ОА198 Μβ'Ν^ О Ме С1 ДДАДА1 н 1ДМв (К.)-3-(1-(2,3-дихлор-4-меток.сифенил)этил)1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевины, ОА199 Ме'ыД О Ме С1 Ме Н ОМе (3)-3-( 1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1 -метил-1 -(1 -мет илпиперид ин-4ил)мочевины. ОА200 Ме'мАрЧ Ме С1 ДАДДА1 ύ- Н Доме 34142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1метил-141- 3.З-триметилпиперидин-4ил)мочевины. ОА201 Ме^АМе° Μθ С| Αν^ν'+Υ0 ме Н Доме 34(К)-1-(2,3-дихлор-4-меток.сифенил)этил)1 -метил-1 -(1.3,3 -триметилпиперпдин-4ил)мочевины, ОА202 Ме.мД1>0 Ме С| Ддаада Μθ н Доме 34(5)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)1-метил-1-(1,3.3-триметилпиперидин-4ил)мочевины и
ОА203 Ме'ыД о не Λ АДААА Ме Н АДО-''^°ДД 3-( 1 -(442-(бе нзило кси)это кси)нафталин-1 ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4ил)мочевины.
- 48 027374
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения у субъекта заболевания, которое патофизиологически опосредуется грелиновым рецептором.
10. Применение по п.9, где указанное заболевание представляет собой ожирение, избыточную массу тела, нарушение питания, диабет, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, расстройство желудка или злоупотребление психоактивными веществами.
11. Применение по п.10, где указанное нарушение обмена веществ выбирают из диабета, диабета типа I, диабета типа II, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, старения, синдрома X, атеросклероза, заболевания сердца, удара, гипертензии и заболевания периферических кровеносных сосудов.
12. Применение по п.10, где указанное расстройство желудка выбирают из послеоперационной непроходимости кишечника (РОЦ, диабетического гастропареза и индуцированной опиоидами дисфункции кишечника.
13. Применение по п.10, где указанное заболевание желудочно-кишечного тракта выбирают из синдрома раздраженной кишки, гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропареза и функциональной диспепсии.
14. Применение по п.10, где указанное злоупотребление психоактивными веществами представляет собой злоупотребление алкоголем или лекарствами.
15. Применение по п.14, где указанное лекарственное средство выбирают из амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метаквалона и опиоидов.
16. Применение по любому из пп.9-15, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой модулятор грелинового рецептора.
17. Применение по любому из пп.9-16, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой агонист грелинового рецептора.
18. Применение по любому из пп.9-17, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой антагонист грелинового рецептора.
19. Применение по любому из пп.9-18, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят одним или несколькими путями, выбранными из ректального, буккального, сублингвального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, трансдермального, внутрибрюшинного, перорального введения, введения посредством глазных капель, парентерального и местного введения.
20. Применение по любому из пп.9-19, где указанное введение осуществляют путем введения пероральной формы указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.01 мкг/кг массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки.
22. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки.
23. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
24. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
25. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
26. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
27. Применение по любому из пп.9-26, где субъектом является человек.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической/агонистической активностью грелина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
EA201300946A 2011-02-25 2012-02-23 Асимметричные мочевины и их медицинское применение EA027374B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/000298 WO2012113103A1 (en) 2011-02-25 2011-02-25 Asymmetric ureas and medical uses thereof
US201161466070P 2011-03-22 2011-03-22
PCT/US2012/026315 WO2012116176A2 (en) 2011-02-25 2012-02-23 Asymmetric ureas and medical uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300946A1 EA201300946A1 (ru) 2014-06-30
EA027374B1 true EA027374B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=46719417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300946A EA027374B1 (ru) 2011-02-25 2012-02-23 Асимметричные мочевины и их медицинское применение

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8658797B2 (ru)
EP (1) EP2678017B1 (ru)
JP (1) JP6077468B2 (ru)
KR (2) KR20140014186A (ru)
CN (2) CN106995403B (ru)
AP (1) AP3768A (ru)
AR (1) AR085398A1 (ru)
AU (1) AU2012220531B2 (ru)
BR (1) BR112013021566B1 (ru)
CA (1) CA2820767C (ru)
CL (1) CL2013002412A1 (ru)
CO (1) CO6771450A2 (ru)
CY (1) CY1118947T1 (ru)
DK (1) DK2678017T3 (ru)
DO (1) DOP2013000195A (ru)
EA (1) EA027374B1 (ru)
EC (1) ECSP13012893A (ru)
ES (1) ES2628386T3 (ru)
GE (1) GEP20156319B (ru)
HR (1) HRP20170997T1 (ru)
HU (1) HUE035039T2 (ru)
IL (1) IL227941A (ru)
LT (1) LT2678017T (ru)
MA (1) MA34968B1 (ru)
ME (1) ME02845B (ru)
MX (1) MX347587B (ru)
MY (1) MY164354A (ru)
NI (1) NI201300070A (ru)
PE (1) PE20141000A1 (ru)
PL (1) PL2678017T3 (ru)
PT (1) PT2678017T (ru)
RS (1) RS56033B1 (ru)
SG (1) SG192138A1 (ru)
SI (1) SI2678017T1 (ru)
TN (1) TN2013000346A1 (ru)
TW (1) TWI579273B (ru)
UA (1) UA113510C2 (ru)
WO (2) WO2012113103A1 (ru)
ZA (1) ZA201307071B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
DK2934584T3 (da) 2012-12-21 2020-05-18 Aveo Pharmaceuticals Inc Anti-gdf15-antistoffer
TWI703130B (zh) 2014-03-07 2020-09-01 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途
RU2686317C2 (ru) * 2015-04-24 2019-04-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
CN108884026B (zh) 2016-03-22 2021-05-25 赫尔森保健股份公司 苯磺酰基不对称尿素及其医学用途
EP3679930A4 (en) * 2017-08-07 2021-11-17 Hiroshima University THERAPEUTIC FOR FATTY LIVER DISEASES AND THERAPEUTIC FOR OBESITY
US11440884B2 (en) 2017-08-21 2022-09-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
KR20200043409A (ko) 2017-08-21 2020-04-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 질병 치료를 위한 화합물, 이의 염 및 방법
EA202091402A1 (ru) 2017-12-11 2020-09-01 Хелсинн Хелскеа Са Фумарат (r)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины, способы его получения и применения
EP3542799A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-25 Helsinn Healthcare SA New centrally-active ghrelin agonist and medical uses thereof
IL308971A (en) 2021-06-02 2024-01-01 Helsinn Healthcare Sa UREA DERIVATIVES OF PIPERIDINE FOR USE AS ENTROPIC AGENTS

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050014794A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Bo Liu Tetraline derivatives as ghrelin receptor modulators
US20060040906A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Bakshi Raman K Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20060161006A1 (en) * 2003-06-30 2006-07-20 Yoshiji Takemoto Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst
US20080300251A1 (en) * 2005-09-05 2008-12-04 Sattigeri Jitendra A Derivatives of 3-Azabicyclo[3.1.0] Hexane as Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors
US20090239841A1 (en) * 2004-10-27 2009-09-24 Hutchison Alan J Diaryl Ureas as CB1 Antagonists

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285174A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
WO1995006635A1 (fr) 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
AU3785597A (en) 1996-08-14 1998-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic urea compounds, their production and use as herbicides
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
ATE348808T1 (de) * 2000-03-06 2007-01-15 Acadia Pharm Inc Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002070479A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Astrazeneca Ab N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6673829B2 (en) * 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200919D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
BRPI0506676A (pt) * 2004-02-10 2007-05-15 Janssen Phamaceutica N V piridazinona uréias como antagonistas de integrinas alfa4
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
GB0412865D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401971D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
CA2577060A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
EP1831194A4 (en) 2004-12-21 2009-12-02 Astrazeneca Ab HETEROCYCLIC ANTAGONISTS OF MCHr1 AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
JP2009514818A (ja) * 2005-11-01 2009-04-09 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの製薬学的用途
AR058277A1 (es) * 2005-12-09 2008-01-30 Solvay Pharm Gmbh N- sulfamoil - piperidin - amidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimiento para su preparacion
WO2008008286A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
JP2008042298A (ja) 2006-08-02 2008-02-21 Olympus Corp 固体撮像装置
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
WO2008141057A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pimavanserin 1- (4-flu0r0benzyl) -3- (4-isobutoxybenzyl) -1- ( l-methyl-piperidin-4-yl) -urea
GB0710865D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0710863D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20110098322A1 (en) 2007-08-06 2011-04-28 The Regents Of The University Of California Preparation of novel 1,3-substituted ureas as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
HUE037639T2 (hu) * 2007-09-21 2018-09-28 Acadia Pharm Inc Pimavanszerin együttes beadása más szerekkel
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
WO2009092293A1 (en) 2008-01-18 2009-07-30 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
EP2336105B9 (en) * 2008-09-19 2014-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
WO2010111353A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2011060397A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060040906A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Bakshi Raman K Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20060161006A1 (en) * 2003-06-30 2006-07-20 Yoshiji Takemoto Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst
US20050014794A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Bo Liu Tetraline derivatives as ghrelin receptor modulators
US20090239841A1 (en) * 2004-10-27 2009-09-24 Hutchison Alan J Diaryl Ureas as CB1 Antagonists
US20080300251A1 (en) * 2005-09-05 2008-12-04 Sattigeri Jitendra A Derivatives of 3-Azabicyclo[3.1.0] Hexane as Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012116176A2 (en) 2012-08-30
ME02845B (me) 2018-01-20
AP2013007123A0 (en) 2013-09-30
EP2678017B1 (en) 2017-04-05
CN103874492B (zh) 2016-12-07
AP3768A (en) 2016-08-31
ZA201307071B (en) 2014-06-25
US10407390B2 (en) 2019-09-10
CA2820767A1 (en) 2012-08-30
TW201245151A (en) 2012-11-16
EP2678017A2 (en) 2014-01-01
DOP2013000195A (es) 2014-12-15
UA113510C2 (uk) 2017-02-10
PL2678017T3 (pl) 2017-09-29
TWI579273B (zh) 2017-04-21
CY1118947T1 (el) 2018-01-10
EA201300946A1 (ru) 2014-06-30
ECSP13012893A (es) 2013-11-29
DK2678017T3 (en) 2017-07-24
WO2012113103A1 (en) 2012-08-30
CN103874492A (zh) 2014-06-18
LT2678017T (lt) 2017-06-26
US9751836B2 (en) 2017-09-05
TN2013000346A1 (en) 2015-01-20
JP6077468B2 (ja) 2017-02-08
NZ615283A (en) 2015-09-25
NI201300070A (es) 2014-03-11
CN106995403A (zh) 2017-08-01
AU2012220531A1 (en) 2013-09-26
CO6771450A2 (es) 2013-10-15
EP2678017A4 (en) 2015-05-20
MA34968B1 (fr) 2014-03-01
PT2678017T (pt) 2017-06-26
US20120220629A1 (en) 2012-08-30
IL227941A0 (en) 2013-09-30
CN106995403B (zh) 2020-04-24
CL2013002412A1 (es) 2014-02-07
AU2012220531B2 (en) 2017-02-23
MY164354A (en) 2017-12-15
BR112013021566B1 (pt) 2020-11-17
IL227941A (en) 2017-10-31
BR112013021566A2 (pt) 2016-11-08
SI2678017T1 (sl) 2017-07-31
GEP20156319B (en) 2015-07-10
ES2628386T3 (es) 2017-08-02
KR101907573B1 (ko) 2018-10-15
HUE035039T2 (en) 2018-05-02
RS56033B1 (sr) 2017-09-29
JP2014518543A (ja) 2014-07-31
US20140121210A1 (en) 2014-05-01
AR085398A1 (es) 2013-09-25
KR20180075703A (ko) 2018-07-04
CA2820767C (en) 2019-06-25
US8658797B2 (en) 2014-02-25
HRP20170997T1 (hr) 2017-10-06
WO2012116176A3 (en) 2014-04-24
MX347587B (es) 2017-05-03
US20180044293A1 (en) 2018-02-15
SG192138A1 (en) 2013-08-30
MX2013006974A (es) 2013-10-07
KR20140014186A (ko) 2014-02-05
PE20141000A1 (es) 2014-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027374B1 (ru) Асимметричные мочевины и их медицинское применение
TWI638806B (zh) 經改質之４－苯基－吡啶衍生物
US9193719B2 (en) 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9096524B2 (en) Anthelmintic agents and their use
US20120238540A1 (en) Amino-pyrimidine compounds as inhibitors of ikk epsilon and/or tbk1
JP6251275B2 (ja) ナトリウムチャンネル阻害剤、その製造方法およびその用途
EA014919B1 (ru) ПИРИДИН[3,4-b]ПИРАЗИНОНЫ
AU2016317806A1 (en) Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs
JP2018511658A (ja) 新規のピリジニウム化合物
KR20160043047A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸
EA037040B1 (ru) Асимметричные бензолсульфонилмочевины и их применение в качестве модуляторов рецептора грелина
OA16546A (en) Asymmetric ureas and medical uses thereof.
WO2023225601A2 (en) Ripk2 and nod inhibitors
NZ615283B2 (en) Asymmetric ureas and medical uses thereof