CN106995403A - 不对称脲及其医学应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及不对称脲及其医学应用。公开了用于预防和/或治疗病理生理上由食欲刺激素受体介导的疾病的化合物、组合物和方法。该化合物具有通式(I)。

Description

不对称脲及其医学应用

本申请是申请日为2012年02月23日、申请号为201280008805.X、名称为“不对称脲及其医学应用”的发明申请的分案。

相关申请的交叉引用

本申请基于35U.S.C.§365(b)要求2011年2月25日提交的PCT申请No.PCT/CN2011/000298和基于35U.S.C.§119(e)要求2011年3月22日提交的美国临时申请No.61/466,070的优先权。PCT申请No.PCT/CN2011/000298和美国申请No.61/466,070的内容在此通过参考引用全文并入本申请。

发明领域

本发明涉及基于不对称脲的新化合物及其医学应用，特别是在治疗由食欲刺激素(ghrelin)受体调控的医学疾病状态中的应用。

背景

生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节多种生理过程，包括生长激素(GH)释放、代谢和食欲。食欲刺激素是其内源性配体，是主要由胃中的内分泌细胞产生的一种循环激素。食欲刺激素是28个氨基酸的肽，具有生物活性所需的酰基侧链(Kojima et al.,Nature,402,656-660,1999)。食欲刺激素在中枢和外周给药时都显示出刺激生长激素(GH)释放和增加食物摄入(Wren et al.,Endocrinology,141,4325-4328,2000)。

在人禁食和开始重新进食时，食欲刺激素的内源水平增高(Cummings et al.,Diabetes,50,1714-1719,2001)。食欲刺激素在维持长期能量平衡和食欲调节中似乎也起作用。对啮齿动物长期施用食欲刺激素导致不依赖生长激素分泌的饮食过度和体重增加(Tschop et al.,Nature,407,908-913,2000)。循环的食欲刺激素水平由于长期进食过度而降低，由于和厌食或锻炼有关的长期能量负平衡而增高。肥胖的人由于身体在减少热量摄入方面的生理响应，血浆食欲刺激素水平一般较低(Tschop et al.,Diabetes,50,707-709,2001)。静脉内给予食欲刺激素对于刺激人的食物摄取有效。近来的研究表明，与盐水对照物相比，输注食欲刺激素引起自助餐食物摄入增加28％(Wren et al.,J ClinEndocrinology and Metabolism,86,5992,2001)。

根据以上的实验证据，已提议将调控食欲刺激素受体活性的化合物用于预防和/或治疗与食欲刺激素受体生理学有关的病症。例如，食欲刺激素受体的拮抗剂可以降低食欲，减少食物摄入，引起减重和治疗肥胖，而不会影响或降低循环的生长激素水平。另一方面，食欲刺激素受体的激动剂可用于刺激食物摄入，从而可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症，或用于治疗由癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病(COPD)引起的恶病质。食欲刺激素激动剂还可作为胃动力药使用，能够通过增加小肠中收缩的频率或使其更强来增强胃肠能动性，而不会破坏其节律。胃动力药被用来缓解胃肠症状，例如腹部不适、胃气胀、便秘、胃灼热、恶心和呕吐，并被用来治疗多种胃肠障碍，包括但不限于，肠易激综合征、胃炎、胃酸倒流病、胃轻瘫和功能性消化不良。另外，调控食欲刺激素受体活性的化合物还能用来预防或治疗与物质滥用，例如酒精或药物(例如安非他明、巴比妥酸盐、苯并二氮杂可卡因、甲喹酮和阿片类)滥用相关的疾病，所述的物质滥用指的是对于某种不认为是依赖性的物质的适应不良使用模式。

文献中已报道了许多对食欲刺激素受体起作用的化合物。例如，YIL-781是Bayer公司的一种小分子食欲刺激素受体拮抗剂，据说其改善葡萄糖耐量、抑制食欲和促进减重(Esler et al.,Endocrinology 148(11):5175-5185)；LY444711是Lilly公司的一种口服活性食欲刺激素受体激动剂，据说其通过刺激食物消耗和节约脂肪利用而诱发肥胖症(Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2004,14,5873-5876)；阿拉莫林(Anamorelin)是HelsinnTherapeutics的一种可口服使用的食欲刺激素受体小分子激动剂，正处在用于治疗癌症患者的厌食症和恶病质的临床试验中。其它的小分子食欲刺激素受体调节剂可以在WO 2008/092681、US 2009/0253673、WO 2008/148853、WO 2008/148856、US 2007/0270473和US2009/0186870中查到。

根据上述，希望能发现以更高的效力和更小的不良副反应调节食欲刺激素受体活性的新化合物。

概述

根据上述，本发明人研发了一类新的特别适合调节食欲刺激素受体且具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或加合物：

其中R和R₁-R₁₄如本文中的定义。

式(I)化合物也称作不对称脲，特别用于预防和/或治疗在病理生理学上与受试者中的食欲刺激素受体有关的疾病。因此，在另一实施方案中，本发明提供了治疗由食欲刺激素受体介导的疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或加合物。

还公开了用于预防和/或治疗在病理生理学上与受试者中的食欲刺激素受体有关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

详述

在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、装置和/或方法之前，应当了解，除非另外说明，它们不限于特定的合成方法或特定的治疗方法，或除非另外说明，它们不限于特定的试剂，其本身当然可以变化。还应清楚，本文中使用的术语只是为了描述具体的实施方案，而不是打算加以限制。

材料

A.化合物

公开了式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐或加合物：

其中：

R选自：芳基，芳烷基，碳环，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，其任选被一个或多个独立的R¹⁰³取代基取代；

R₁选自：氢，羟基，羟烷基，氨基，烷基，烯基，环烷基，卤素，烷氧基，烷氧基烷基，-C(O)R¹⁰¹，-C(O)OR¹⁰¹，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，其各自任选独立地被一个或多个独立的R¹⁰³取代基取代；

R₂是氢或者R₁和R₂与连接它们的原子一起形成稠合或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，其任选独立地被一个或多个R¹⁰³取代基取代；

R₃选自：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-C(O)R¹⁰¹，-C(O)OR¹⁰¹，-C(O)NR¹⁰¹R¹⁰²，-S(O)₂R¹⁰²，-SR¹⁰¹和-S(O)₂NR¹⁰¹R¹⁰²，其任选地被一个或多个独立的R¹⁰³取代基取代；

R₄选自：烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-OR¹⁰³，NR¹⁰¹R¹⁰²，-C(O)R¹⁰¹，-C(O)OR¹⁰¹，-C(O)NR¹⁰¹R¹⁰²，-烷基NR¹⁰¹R¹⁰²，-S(O)₂R¹⁰²，-SR¹⁰¹和-S(O)₂NR¹⁰¹R¹⁰²，其任选地被一个或多个独立的R¹⁰³取代基取代；或者R₃和R₄与连接R₃和R₄的原子一起形成稠合或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，其任选独立地被一个或者多个R¹⁰³取代基取代；

R₅选自烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氧化物(＝O)，-C(O)R¹⁰¹，-C(O)OR¹⁰¹，-C(O)NR¹⁰¹R¹⁰²，-S(O)₂R¹⁰²，-SR¹⁰¹和-S(O)₂NR¹⁰¹R¹⁰²；

R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢、氰基、-NO₂、-OR¹⁰¹、羟基、氨基、烷基、烯基、环烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R¹⁰¹、-C(O)OR¹⁰¹、-C(O)NR¹⁰¹R¹⁰²、-NR¹⁰¹R¹⁰²、-NR¹⁰¹S(O)₂R¹⁰²、-NR¹⁰¹C(O)R¹⁰²、-S(O)₂R¹⁰²，-SR¹⁰¹和-S(O)₂NR¹⁰¹R¹⁰²，其各自任选独立地被一个或多个独立的R¹⁰³取代基取代；或者任何两个或多个选自R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄的取代基与连接它们的原子一起，形成稠合或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，其任选地独立地被一个或多个R¹⁰³取代基取代；和

R¹⁰¹、R¹⁰²和R¹⁰³各自独立地选自：氢，氰基，-NO₂，-OR¹⁰⁴，羟基，氨基，烷基，烯基，环烷基，卤素，烷氧基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基、杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-C(O)R¹⁰⁴、-C(O)OR¹⁰⁴、-C(O)NR¹⁰⁴R¹⁰⁵、-NR¹⁰⁴R¹⁰⁵、-NR¹⁰⁴S(O)₂R¹⁰⁵、-NR¹⁰⁴C(O)R¹⁰⁵、-S(O)₂R¹⁰⁴，-SR¹⁰⁴和-S(O)₂NR¹⁰⁴R¹⁰⁵，其各自任选独立地被一个或多个独立的R¹⁰³取代基取代；或者R¹⁰¹、R¹⁰²与连接它们的原子一起，形成稠合或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，其任选独立地被一个或多个R¹⁰³取代基取代；和R¹⁰⁴和R¹⁰⁵各自独立地选自：氢，氰基，-NO₂，羟基，羟烷基，氨基，烷基，烯基，环烷基，卤素，烷氧基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基和杂芳基烷基。

在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R是芳基或杂芳基。在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R选自：苯基、萘、四氢萘基、茚基、异茚基、二氢化茚基、蒽基、菲基、苯并萘基、芴基、吲嗪基、吡啶基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、氮杂萘基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、indoxazinyl、anthranilyl、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基，其任选独立地被1-6个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、-NO₂、-OR¹⁰¹、羟基、氨基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R¹⁰¹、-C(O)OR¹⁰¹、-C(O)NR¹⁰¹R¹⁰²、-NR¹⁰¹R¹⁰²、-NR¹⁰¹S(O)₂R¹⁰²、-NR¹⁰¹C(O)R¹⁰²、-S(O)₂R¹⁰²，-SR¹⁰¹和-S(O)₂NR¹⁰¹R¹⁰²。

在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R是苯基或萘，其任选独立地被1-6个独立选自氢、氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基的取代基取代。在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₁选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、-OR¹⁰¹、羟基、羟烷基、氨基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₁选自烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。在另外一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₁选自甲基、-CH₂OH和-CH₂-O-CH₂-苯基。

在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₃是氢、烷基或环烷基。

在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₄选自烷基、环烷基、羟基、氨基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和氨基烷基。在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₄是甲基、乙基、苄基或被独立选自甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和羟基的1-5个取代基取代的苄基。

在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₅选自烷基、环烷基、氧化物(＝O)、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R¹⁰¹、-C(O)OR¹⁰¹和-C(O)NR¹⁰¹R¹⁰²。在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₅是甲基。

在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢、烷基、环烷基、-C(O)OR¹⁰¹和-烷基OR¹⁰³。在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₈和R₉各自独立地是氢、烷基、环烷基、-C(O)OR¹⁰¹或-烷基OR¹⁰³。在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₈和R₉各自独立地是氢、甲基、乙基、-C(＝O)OEt或-CH₂OH。在其它一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R₈和R₉与连接它们的原子一起形成环烷基环。在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中所述的由R₈和R₉与连接它们的原子一起形成的环烷基环是环丙烷。

在一些形式中，本发明公开的化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中该式(I)化合物是选自以下的化合物：

1.异构体

当式(I)化合物(以后称作公开的化合物)中存在不对称中心时，该化合物可以以旋光异构体(对映异构体)的形式存在。在一些形式中，公开的化合物和组合物能包括对映异构体和混合物，包括式(I)化合物的外消旋混合物。在一些形式中，对于含有多于一个的不对称中心的式(I)化合物，公开的化合物和组合物可包括化合物的非对映异构形式(各个非对映异构体及其混合物)。当式(I)化合物含有烯基基团或部分时，可产生几何异构体。

2.互变异构形式

公开的组合物和化合物包括式(I)化合物的互变异构形式。在结构异构体可通过低能垒相互转化的情形，能够发生互变异构现象(“互变异构”)。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式(I)化合物中，可采取质子互变异构的形式，或者在含有芳族部分的化合物中采取所谓的价态互变异构。因此，单一化合物可以显示出多于一种类型的同分异构。固体和液体形式的互变异构体的不同比例取决于分子上的各式各样的取代基以及用来分离化合物的具体的结晶技术。

3.盐

公开的组合物和化合物可以以从无机或有机酸衍生的盐的形式使用。根据具体的化合物，化合物的盐可因其一种或多种物理性质而更有利，例如在不同的温度和湿度下的药学稳定性提高，或在水或油中有理想的溶解度。在一些情形，化合物的盐还可以在该化合物的分离、纯化和/或拆分中作为助剂使用。

当打算向患者施用盐时(与例如活体外背景下使用不同)，该盐优选是药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”指的是通过化合物(例如公开的化合物)与阴离子或阳离子通常被认为适合人类消耗的酸或碱相结合制得的盐。药学上可接受的盐特别适合作为公开方法的产物，因为它们比母体化合物有更大的水溶解度。为了在药物中使用，所公开的化合物的盐是无毒的“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”所涵盖的盐是公开化合物的无毒性盐，通常通过该游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。

公开的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐，当可能时，包括从无机酸衍生的盐，例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸，以及从有机酸衍生的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。合适的有机酸一般包括，例如，脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸。

合适的有机酸盐的具体实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

另外，当公开的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如铜、钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。在一些形式中，碱盐是由形成无毒性的盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐和锌盐。

有机盐可以由仲胺、叔胺或季胺盐制成，例如氨丁三醇、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。含氮碱性基团可以用试剂例如低级烷基(C₁-C₆)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)及其它进行季铵化。在一些形式中，也可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。公开的化合物能以未溶剂化和溶剂化的形式存在。在本文中使用的“溶剂化物”是一种非水溶液或分散体，其中在溶剂和溶质之间，或分散介质与分散相之间，存在着非共价的或易分散的结合。

4.加合物

还公开了所谓的公开的化合物的“加合物”。一类代表性的加合物是Lewis酸加合物。Lewis酸是作为电子对受体的分子实体(及相应的化学物种)，因此能与Lewis碱反应，通过共享由Lewis碱提供的电子对形成Lewis加合物。一个示例性的实例是三甲基硼与氨反应形成加合物Me₃BNH₃。典型的Lewis酸是三卤化硼，例如三氟化硼。因此，公开的化合物包括三卤化硼加合物，例如三氟化硼加合物。

5.同位素

还公开了同位素标记的化合物，它们与式(I)中表述的那些化合物相同，只是一个或多个原子被原子量或质量数与自然界中通常存在的原子量或质量数不同的原子代替。能加入到公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别是²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的公开的化合物、其前药和所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐都被涵盖在内。某些同位素标记的公开的化合物，例如加入了放射性同位素如³H和¹⁴C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布试验。氚化的(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其容易制备和检测而特别优选。另外，用较重的同位素如氘(即²H)取代可以提供某些治疗好处，这是由于有较大的代谢稳定性，例如活体内半衰期增加或剂量需要减小，因此在一些情况可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物(及其它公开的化合物)及其前药通常能通过实施在以下的方案和/或实施例与制备中公开的程序，用容易得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

6.一般合成方案

式(I)化合物(及其它公开的化合物)，或其药学上可接受的盐或加合物，可以用“实施例”部分描述的实施例说明的方法以及有机化学领域中的已知的合成方法制备，或用本领域普通技术人员熟悉的改进和派生的方法制备。本文中使用的起始物是市售商品或是能用本领域已知的常规方法制备(例如在标准参考书如Compendium of OrganicSynthesis Methods,I-VI卷(Wiley-Interscience出版)中公开的那些方法)。优选的方法包括(但不限于)下面描述的方法。在以下的合成顺序中，可能必须和/或最好将所涉及的任何分子上的敏感或反应活性基团加以保护。这可以利用常规的保护基团实现，例如在以下文献中描述的保护基团：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,JohnWiley&Sons,1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicChemistry,John Wiley&Sons,1991,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Chemistry,John Wiley&Sons,1999,以及P.G.M.Wuts和T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,2006，这些文献均以参考引用的方式并入本申请。产物的分离和纯化用普通的化学专业人员了解的标准程序完成。

7.术语的定义

术语“烷基”指含有1-20个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，由烃去掉氢得到的取代基)；在一项实施方案中烷基含1-12个碳原子；在另一实施方案中，含1-10个碳原子；在又一实施方案中，含1-6个碳原子；在另一实施方案中，含1-4个碳原子。这种取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。

术语“烯基”指含有一个或多个双链和2-20个碳原子的直链或支链烃基取代基；在另一实施方案中，含2-12个碳原子；在又一实施方案中，含2-6个碳原子；在另一实施方案中，含2-4个碳原子。烯基的实例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、烯丙基、丙烯基(包括1-丙烯基和2-丙烯基)和丁烯基(包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基)。术语“烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向，或者“E”和“Z”型取向的取代基。

术语“苄基”指被苯基取代的甲基基团，即，以下结构：

术语“碳环”指含有3-14个碳环原子(“环原子”是结合在一起形成环的原子)的饱和的环、部分饱和的环或芳族环。碳环通常含3-10个碳环原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。“碳环系统”也可以是稠合在一起的2或3个环，例如萘基、四氢萘基(也称作“萘满基”)、茚基、异茚基、二氢化茚基、双环癸基、蒽基、菲、苯并萘基(也称作“非那烯基”)、芴基和十氢萘基。

术语“杂环”是指含3-14个环原子(“环原子”是结合在一起形成环的原子)的饱和环、部分饱和的环或芳族环，其中至少一个环原子是为氧、氮或硫的杂原子，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。

术语“环烷基”指有3-14个碳原子的饱和碳环取代基。在一项实施方案中，环烷基取代基有3-10个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“环烷基”还包括与C₆-C₁₀芳族环或5-10元杂芳族环稠合的取代基，其中有这样一个稠合的环烷基作为取代基的基团与该环烷基的碳原子键合。当这样一个稠合的环烷基被一个或多个取代基取代时，除非另外说明，该一个或多个取代基各自与该环烷基的碳原子结合。稠合的C₆-C₁₀芳族环或5-10元杂芳族环可以任选地被卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或＝O取代。术语“环烯基”指部分不饱和的碳环取代基，它有3-14个碳原子，通常有3-10个碳原子。环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。

环烷基或环烯基可以是通常含3-6个环原子的单环。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。或者是，2个或3个环可以稠合在一起，例如双环癸基和十氢萘基。术语“芳基”指的是含有一个环或者2或3个稠合环的芳族取代基。芳基取代基可以有6-18个碳原子。例如，芳基取代基可以有6-14个碳原子。术语“芳基”可以指取代基如苯基、萘基和蒽基。术语“芳基”还包括取代基，如与C₄-C₁₀碳环(例如C₅或C₆碳环)，或与4-10元杂环稠合的苯基、萘基和蒽基，其中有这样一个稠合的芳基作为取代基的基团结合到该芳基的芳族碳上。当这样一个稠合的芳基基团被一个或多个取代基取代时，除非另外说明，该一个或多个取代基各自与该稠合的芳基的芳族碳结合。稠合的C₄-C₁₀碳环或4-10元杂环可任选地被卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或＝O取代。芳基基团的实例因此包括苯基、萘基、四氢萘基(也称作“萘满基”)、茚基、异茚基、二氢化茚基、蒽基、菲基、苯并萘基(也称作“非那烯基”)和芴基。在某些情形，烃基取代基(例如烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子数用前缀“C_x-C_y-”指示，其中x是该取代基中最小碳原子数，y是最大碳原子数。于是，例如，“C₁-C₆-烷基”是指含1-6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C₃-C₆-环烷基是指含3-6个碳环原子的饱和环烷基。在一些情形，含一个或多个杂原子的环形取代基(例如杂芳基或杂环烷基)中的原子数用前缀“X-Y-元”指示，其中x是形成该取代基的环形部分的最小原子数，y是最大原子数。于是，例如，5-8元杂环烷基指的是在该杂环烷基的环形部分含5-8个原子(包括一个或多个杂原子)的杂环烷基。

术语“氢”指氢取代基，可用-H表示。

术语“羟基”指-OH。当与其它术语联合使用时，前缀“羟基”表示，附加前缀的该取代基被一个或多个羟基取代基取代。带有含一个或多个羟基取代基的碳的化合物包括例如醇、烯醇和酚。

术语“羟烷基”指被至少一个羟基取代基取代的烷基。羟烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氰基”(也称作“腈”)是指-CN，它也可以表示成：

术语“羰基”代表-C(O)-，它也可以表示成：

术语“氨基”是指-NH₂。

术语“烷氨基”指的是氨基，其中至少一个烷基链代替了氢原子而与氨基氮结合。烷氨基取代基的实例包括一烷基氨基，例如甲氨基(用式-NH(CH₃)示例说明)，它也可以表示成：和二烷基氨基，例如二甲基氨基(用式-N(CH₃)₂示例说明)，它也可以表示成

术语“氨基羰基”指-C(O)-NH₂，它也可以表示成：

术语“卤素”指氟(可用-F表示)、氯(可表示成-Cl)、溴(可表示成-Br)或碘(可表示成-I)。在一项实施方案中，该卤素是氯。在另一实施方案中，该卤素是氟。

前缀“卤代”指示，附加该前缀的取代基被一个或多个独立选择的卤素取代基取代。例如，卤代烷基指的是被至少一个卤素取代基取代的烷基。在多于一个氢被卤素替代的情形下，这些卤素可以相同或不同。卤代烷基的实例包括氯甲基、二氯甲基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。再例如，“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素取代基取代的烷氧基。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称作“全氟甲氧基”)和2,2,2-三氟乙氧基。应当知道，如果某个取代基被多于一个的卤素取代基取代，这些卤素取代基可以相同或不同(除非另外说明)。

前缀“全卤代”指示，该前缀所附加的取代基上的各个氢取代基均被独立选择的卤素取代基代替。如果这些卤素取代基相同，则前缀可以与该卤素取代基相同。因此，例如，术语“全氟”表示附加该前缀的取代基上的每个氢取代基都被氟取代基代替。举例来说，术语“全氟烷基”是指烷基取代基，其中每个氢取代基均被氟取代基代替。全氟烷基取代基的实例包括三氟甲基(-CF₃)、全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。再例如，术语“全氟烷氧基”指烷氧基取代基，其中各个氢取代基均被氟取代基代替。全氟烷氧基取代基的实例包括三氟甲氧基(-O-CF₃)、全氟丁氧基、全氟异丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。

术语“氧代”代表＝O。

术语“氧基”代表醚取代基，可表示成-O-。

术语“烷氧基”指与氧连接的烷基，也可以表示成-O-R，其中R代表烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

术语“烷硫基”代表-S-烷基。例如，“甲硫基”是-S-CH₃。烷硫基的其它实例包括乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。

术语“烷基羰基”是指-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可以表示成其它烷基羰基的实例包括甲基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。

术语“氨基烷基羰基”指-C(O)-烷基-NH₂。例如，“氨基甲基羰基”可以表示成：

术语“烷氧基羰基”是指-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可以表示成：其它的烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。在另一实施方案中，当羰基的碳原子与第二个烷基的碳原子连接时，形成的官能团是酯。术语“硫基”或“硫杂”表示一个二价的硫原子，这样一个取代基可以用-S-表示。例如，硫醚被表示成“烷基-硫-烷基”，或者是，烷基-S-烷基。

术语“硫醇”是指巯基取代基，可以表示成-SH。

术语“硫酮”指的是＝S。

术语“磺酰基”指-S(O)₂-，它也可以表示成：因此，例如，“烷基-磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)₂-烷基。烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。

术语“氨基磺酰基”是指-S(O)₂-NH₂，它也可以表示成：

术语“亚磺酰基”或“亚砜基”是指-S(O)-，它也可以表示成：

因此，例如，“烷基亚磺酰基烷基”或“烷基亚砜基烷基”是指烷基-S(O)-烷基。烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。

术语“杂环烷基”指的是含总计3-14个环原子的饱和或部分饱和的环结构。至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环烷基也可以含有2或3个稠合在一起的环，其中至少一个这样的环含有杂原子作为环原子(例如氮、氧或硫)。在有杂环烷基取代基的基团中，与该基团结合的杂环烷基取代基的环原子可以是至少一个杂原子，或者可以是环碳原子，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子在同一个环内，或者该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同的环内。类似地，如果杂环烷基取代基本身又被某个基团或取代基取代，则该基团或取代基可以与该至少一个杂原子结合，或是可以与环碳原子结合，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环内，或者该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同的环内。

术语“杂环烷基”还包括与C₆-C₁₀芳族环或5-10元杂芳族环稠合的取代基，其中具有这样的稠合杂环烷基作为取代基的基团是结合到该杂环烷基的杂原子上或该杂环烷基的碳原子上。当这样的稠合杂环烷基被一个或多个取代基取代时，该一个或多个取代基除非另有说明各自结合在该杂环烷基的杂原子上或该杂环烷基的碳原子上。稠合的C₆-C₁₀芳族环或5-10元杂芳族环可任选地被卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或＝O取代。

术语“杂芳基”是指含5-14个环原子的芳族环结构，其中至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂芳基可以是单环或是2或3个稠合环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，例如吡啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基；5元环取代基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和anthranilyl；以及6/6元稠合环，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并噁嗪基。在有杂芳基取代基的基团中，与该基团结合的该杂芳基取代基的环原子可以是所述的至少一个杂原子，或者可以是环碳原子，其中该环碳原子与至少一个杂原子可以位于同一环中，或者该环碳原子与至少一个杂原子可以位于不同环中。类似地，如果杂芳基取代基本身又被某个基团或取代基取代，则该基团或取代基可以与所述的至少一个杂原子结合，或者可以与环碳原子结合，其中该环碳原子与该至少一个杂原子可以位于同一环中，或者该环碳原子与至少一个杂原子可以位于不同环中。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物和含吡啶N-氧化物环的基团。

单环杂芳基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(thiophenyl或thiofuranyl)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、氧杂噻唑基(oxathiazolyl)、噁二唑基(包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(也称作“azoximyl”)、1,2,5-噁二唑基(也称作“呋咱基”)或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基)、氧杂噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基(包括1,2-吡喃基或1,4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基(也称作“吖嗪基”)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称作“1,2-二嗪基”)、嘧啶基(也称作“1,3-二嗪基”或“Pyrimidyl”)或吡嗪基(也称作“1,4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括S-三嗪基(也称作“1,3,5-三嗪基”)、as-三嗪基(也称作1,2,4-三嗪基)和v-三嗪基(也称作“1,2,3-三嗪基”))、噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基(也称作“Pentoxazolyl”)、1,2,6-噁嗪基或1,4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括邻-异噁嗪基或对-异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、氧杂噻嗪基(包括1,2,5-氧杂噻嗪基或1,2,6-氧杂噻嗪基)、噁二嗪基(包括1,4,2-噁二嗪基或1,3,5,2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂基、氧杂基、硫杂基和二氮杂基。

2-稠合环杂芳基的实例包括吲嗪基、吡啶基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基或吡啶并[4,3-b]吡啶基)和蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、氮杂萘基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、indoxazinyl、anthranilyl、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基。

3-稠合环杂芳基或杂环烷基的实例包括5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉、4,5-二氢咪唑并[4,5,1-hi]吲哚、4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂和二苯并呋喃基。

稠合环杂芳基的其它实例包括苯并稠合的杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基(也称作“异氮茚基”或“假异吲哚基”)、3H-吲哚基(也称作“假吲哚基”)、异吲唑基(也称作“苯并吡唑基”)、氮杂萘基(包括喹啉基(也称作“1-氮杂萘基”)或异喹啉基(也称作“2-氮杂萘基”))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称作“1,2-苯并二嗪基”)或喹唑啉基(也称作“1,3-苯并二嗪基”))、苯并吡喃基(包括“色满基”或“异色满基”)、苯并噻喃基(也称作“二氢苯并噻喃基”)、苯并噁唑基、indoxazinyl(也称“苯并异噁唑基”)、anthranilyl、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(也称作“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(也称作“benzothiophenyl”、“thionaphthenyl”或“benzothiofuranyl”)、异苯并噻吩基(也称作“isobenzothiophenyl”、“isothionaphtnenyl”或“isobenzothiofuranyl”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)、四氢异喹啉基、咔唑基、呫吨基和吖啶基。

术语“杂芳基”还包括取代基，例如与C₄-C₁₀碳环(例如C₅或C₆碳环)或4-10元杂环稠合的吡啶基和喹啉基，其中具有这样的稠合的芳基作为取代基的基团是结合到该杂芳基的芳族碳或该杂芳基的杂原子上。当这样的稠合的杂芳基被一个或多个取代基取代时，除非另外说明，该一个或多个取代基各自结合到杂芳基的芳族碳或杂芳基的杂原子上。稠合的C₄-C₁₀碳环或4-10元碳环可以任选地被卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或＝O取代。术语“亚乙基”指基团-CH₂-CH₂-。术语“亚乙烯基”指基团-CH＝CH-。术语“亚丙基”指基团-CH₂-CH₂-CH₂-。术语“亚丁基”指基团-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-。术语“亚甲氧基”指基团-CH₂-O-。术语“亚甲硫基”指基团-CH₂-S-。术语“亚甲氨基”指基团-CH₂-N(H)-。术语“亚乙氧基”指基团-CH₂-CH₂-O-。术语“亚乙硫基”指基团-CH₂-CH₂-S-。术语“亚乙氨基”指基团-CH₂-CH₂-N(H)-。

如果取代基中含有至少一个与一个或多个氢原子结合的碳、硫、氧或氮原子，则该取代基是“可取代的”。因此，例如，氢、卤素和氰基不符合这一定义。如果取代基被描述成“被取代的”，则非氢取代基代替了该取代基的碳、氧、硫或氮上的氢取代基。因此，例如，取代的烷基取代基是这样的烷基取代基，其中至少一个非氢取代基代替了该烷基取代基上的氢取代基。举例来说，一氟烷基是被一个氟取代基取代的烷基，二氟烷基是被二个氟取代基取代的烷基。应当清楚，如果取代基上发生多于一个的取代，则各个非氢取代基可以相同或不同(除非另外说明)。

如果取代基被描述成“任选取代的”，则该取代基可以是(1)未被取代，或(2)被取代。如果取代基的碳被描述成任选被一个或多个列出的取代基取代，则该碳上的一个或多个氢(到任意的程度)可以分别地和/或一起被独立选择的任选取代基代替。如果取代基的氮被描述成任选被一个或多个所列的取代基取代，则该氮上的一个或多个氢(到任意的程度)可以各自被独立选择的任选取代基代替。一个取代基实例可以描述为-NR'R”，其中R'和R”与它们连接的氮原子一起，可以形成一个杂环。由R'和R”与它们连接的氮原子一起形成的杂环可以是部分或完全饱和的。在一项实施方案中，该杂环由3至7个原子组成。在另一实施方案中，该杂环选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基和噻唑基。

本说明书可交换地使用术语“取代基”、“基”和“基团”。如果一组取代基被统一描述为任选被一种或多种所列出的取代基取代，则该组取代基可以包括：(1)不可取代的取代基，(2)未被任选的取代基取代的可取代的取代基，和/或(3)被一个或多个任选的取代基取代的可取代的取代基。如果取代基被描述成被最高至某个特定数目的非氢取代基任选取代，则该取代基可以是(1)未被取代；或(2)被高至该特定数目的非氢取代基或高至该取代基上最大可取代位置数的非氢取代基取代，要看何值较小。因此，例如，如果取代基被描述成任选被高至3个非氢取代基取代的杂芳基，则可取代位置小于3的任何杂芳基将任选地被高至只有该杂芳基的可取代位置数的非氢取代基取代。举例来说，四唑基(只有一个可取代位置)将任选地被高至一个非氢取代基取代。再例如，如果氨基氮被说成是任选被高至2个非氢取代基取代，则该氨基氮若是伯氮原子，该氨基氮将任选地被高至2个非氢取代基取代，而该氨基氮若是仲氮原子，该氨基氮将任选地被高至仅1个非氢取代基取代。

附加在多部分取代基上的前缀只适用于第一部分。举例来说，术语“烷基环烷基”包括两个部分：烷基和环烷基。因此，C₁-C₆烷基环烷基上的C₁-C₆-前缀意味着该烷基环烷基的烷基部分包含1-6个碳原子；该C₁-C₆-前缀不描述环烷基部分。再例如，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示，只是该烷氧基烷基取代基的烷氧基部分被一个或多个卤素取代基取代。如果卤素的取代只发生在烷基部分，则该取代基应称为“烷氧基卤代烷基”。如果卤素取代在烷基部分和烷氧基部分上都可以发生，则该取代基应称为“卤代烷氧基卤代烷基”。

当取代基包含多个部分时，除非另外指出，都以最后的部分作为与分子其余部分的连接点。例如，在取代基A-B-C中，部分C与分子的其余部分连接。在取代基A-B-C-D中，部分D与分子的其余部分连接。类似地，在取代基氨基羰基甲基中，甲基部分与分子的其余部分连接，该取代基也可以表示成：在取代基三氟甲基氨基羰基中，羰基部分与分子的其余部分连接，此时取代基也可以表示成：如果取代基被描述成“独立地选自”某组基团，则各取代基的选择彼此无关。因此，各取代基与其它取代基可以相同或不同。

B.药物组合物

还提供了用于预防和/或治疗受试者的药物组合物，其含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

“药学上可接受的”赋形剂是没有生物学上或其它方面不良作用的赋形剂，即，该物质能施用给受试者而不会引起任何不良的生物作用，或以有害的方式与包含它的药物组合物的任何其它组分相互作用。正如本领域技术人员所熟知的，可以选择载体以便将活性成分的任何降解和对受试者的任何不良副作用减至最小。载体可以是固体、液体或二者。

公开的化合物能通过任何合适的途径施用，优选采用适合这样一种途径的药物组合物的形式，并采用对计划的治疗或预防有效的剂量。例如，活性化合物和组合物可以口服、直肠、肠胃外、眼部、吸入或局部给药。具体地说，给药可以是外表皮(epicutaneous)、吸入、灌肠、结膜、滴眼剂、滴耳剂、牙槽、鼻、鼻内、阴道、阴道内、经阴道、眼、眼内、经眼、肠、口服、口内、经口、肠、直肠、直肠内、经直肠、注射、输注、静脉内、动脉内、肌内、脑内、心室内、脑室内、心内、皮下、骨内、皮内、鞘内、腹膜内、膀胱内、海绵体内、髓内、眼内、颅内、经皮、经粘膜、经鼻、吸入、池内、硬膜上、硬膜外、玻璃体内等。

在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第19版)，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Company,Easton,PA,1995中描述了合适的载体及其制剂。口服给药的固体剂型可以是例如分离的单元形式，例如硬或软胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每个中含有预定数量的至少一种公开的化合物或组合物。在一些形式中，口服给药可以是粉末或颗粒形式。在一些形式中，口服剂型是舌下的，例如锭剂。在这样的固体剂型中，式I化合物通常与一种或多种佐剂组合。这类胶囊剂或片剂可以包括控释制剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情形，剂型中还可以含有缓冲剂或是可以用肠溶包衣制备。

在一些形式中，口服给药可采用液体剂型。用于口服给药的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其中含有本领域通常使用的惰性稀释剂(例如水)。这些组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。

在一些形式中，公开的组合物可包含肠胃外剂型。“肠胃外给药”包括，例如，皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射制剂(例如，无菌的可注射水基或油基混悬剂)可以按照已知工艺使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制。通常，在制剂中使用适量的药学上可接受的载体以使制剂具有等渗透压。药学上可接受的载体的实例包括(但不限于)盐水、Ringer溶液和葡萄糖溶液。其它可接受的赋形剂包括(但不限于)增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。

在一些形式中，公开的组合物可包括局部剂型。“局部给药”包括，例如，经皮给药，例如通过经皮贴剂或离子电渗装置，眼内给药，或者鼻内或吸入给药。局部给药用的组合物还包括，例如，局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和乳膏剂。局部制剂可以包含增强活性成分穿过皮肤或其它受感染部位的吸收或穿透的化合物。当组合物和化合物用经皮装置施用时，给药将使用贮库和多孔膜型或固体基质变体的贴剂完成。用于这一目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷剂、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入剂、海绵剂、纤维剂、绷带剂和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入穿透增强剂，例如见J.Pharm Sci,88(10),955-958,Finnin和Morgan(1999年10月)。

适合向眼局部给药的制剂包括，例如，滴眼剂，其中公开的化合物或组合物溶解或悬浮在合适的载体中。适合眼或耳给药的典型制剂可以是在等渗、pH调节过的无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂形式。适合眼和耳给药的其它制剂包括软膏剂、可生物降解(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解(例如硅氧烷)的植入剂、糯米纸囊剂、晶体和颗粒或囊泡体系，例如类脂质体或脂质体。聚合物，例如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物，例如结冷胶，可以与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。这类制剂也可以用离子电渗法释放。

制药领域中已知的其它载体材料和给药模式也可以使用。公开的药物组合物可以用众所周知的任何药学技术(例如有效的配制和给药程序)制备。以上关于有效的配制和给药程序的讨论是本领域熟知的，在标准教科书中有说明。在例如以下文献中有对药物配制的讨论：Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等编.,Pharmaceutical Dosage Forms,MarcelDecker,New York,N.Y.,1980；和Kibbe等编.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)，American Pharmaceutical Association,Washington,1999。公开的化合物可以单独地或与其它治疗药物相联合，用于治疗或预防各种状况或疾病状态。两种或多种化合物“联合”给药是指两种化合物的服用在时间上足够接近，以致于一种药物的存在改变了另一种的生物效应。两种或多种化合物可以同时、并行或顺序给药。

公开的药物组合物含有有效数量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；以及药学上可接受的载体或溶媒。这些组合物还可含有另外的试剂。这些组合物可用于调节食欲刺激素受体的活性，从而改进与食欲刺激素受体相关的人类疾病(例如肥胖和/或代谢障碍)的预防和治疗。

方法

本发明的所有方法均可用单独的本发明化合物或与其它试剂联合的本发明化合物实施。

A.治疗

上述化合物和组合物可用于抑制、减少、预防和/或治疗病理生理上受食欲刺激素受体调节的疾病。因此，在一些形式中，公开了预防和/或治疗病理生理上受食欲刺激素受体调节的疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效数量的以上公开的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或加合物。

合适的受试者可包括哺乳动物受试者。哺乳动物包括(但不限于)犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类等，包括子宫中的哺乳动物。在某些形式中，人是受试者。人类受试者可以是任何性别和处在任何发育阶段。

受食欲刺激素受体调节的和可用本文公开方法治疗的疾病包括：肥胖，超重，进食障碍，糖尿病，代谢综合征，癌症引起的恶病质，充血性心力衰竭，老化或艾滋病造成的消瘦，慢性肝衰竭，慢性阻塞性肺病，胃肠疾病，胃障碍或物质滥用。可用本发明方法治疗的代谢障碍包括糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、血脂异常、肥胖、老化、X综合征、动脉粥样硬化、心脏病、中风、高血压和外周血管病。可用本发明方法治疗的胃障碍包括术后肠梗阻(POI)、糖尿病胃轻瘫和阿片类诱发的肠功能不良。可用本发明方法治疗的胃肠疾病包括肠易激综合征、胃炎、胃酸倒流病、胃轻瘫和功能性消化不良。可用本发明方法治疗的物质滥用包括酒精和药物滥用，所述的药物包括安非他明，巴比妥酸盐、苯并二氮杂可卡因、甲喹酮和阿片类。

在一些方法中，式(I)化合物是食欲刺激素受体调节剂。在其它一些方法中，式(I)化合物是食欲刺激素受体激动剂。在一些方法中，式(I)化合物是食欲刺激素受体拮抗剂。在一些方法中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物以选自以下的一种或多种途径给药：直肠、颊、舌下、静脉内、皮下、皮内、经皮、腹膜内、口服、滴眼剂、肠胃外和局部给药。在其它一些方法中，通过施用口服形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或加合物完成给药。

治疗有效量可以随疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力及其它因素而有很大变化。式(I)化合物的治疗有效量可以从约0.01微克/kg(μg/Kg)体重每天至约100mg/Kg体重每天，或是从约0.1μg/Kg/天到约10mg/Kg/天，或者从约1μg/Kg/天到约5mg/Kg/天，或者从约10μg/Kg/天到约5mg/Kg/天，或者从约100μg/Kg/天到约5mg/Kg/天，或者从约500μg/Kg/天到约5mg/Kg/天。

治疗此类疾病的普通专业人员无需过多的实验手段，应该能够依靠个人的知识和本申请的公开内容，对于指定的疾病确定式I化合物的治疗有效量。在其它一些形式中，所公开的是预防和/或治疗受试者的方法，其还包括一种或多种治疗药物。

B.更多的术语定义

本申请通篇参考引用了各种出版物。这些出版物的公开内容都以参考引用的方式整体并入本申请，以便更全面地描述本申请所涉及领域的技术状态。所公开的参考文献还因为其中所包含的在该引用所依据的语句中讨论的材料，被个别地和专门地以参考引用的方式并入本申请。

1.A,an,the

用在本说明书和所附权利要求中时，单数形式“一(a,an)”和“该(the)”，除非上下文清楚地另外指明，均包括其复数对象。因此，例如，提到的“一种药物载体”，包括两种或多种此类载体的混合物，依此类推。

2.缩写

可以使用本领域普通技术人员都熟知的缩写(例如，“h”或“hr”代表小时，“g”或“gm”代表克，“mL”代表毫升，“rt”代表室温，“nm”代表纳米，“M”代表克分子浓度，及类似缩写)。

3.约

术语“约”当用来修饰在描述本发明实施方案中使用的组合物中成分的数量、浓度、体积、加工温度、加工时间、产率、流速、压力等数值及其范围时，表示该数值量由于例如以下原因能够发生变化：用于制备化合物、组合物、浓缩物或使用制剂的典型测量及处理程序；这些程序中的偶然误差；用来实施该方法的起始物或成分在制造、来源或纯度方面的差异；以及类似问题。术语“约”还包括由于组合物或制剂的老化而与特定的初始浓度或混合物不同的数量，以及由于混合或加工组合物或制剂而与特定的初始浓度或混合物不同的数量。不管是否用术语“约”修饰，本文所附的权利要求包括这些量的等效值。

4.含有(Comprise)

在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“含有”及其变体，例如“Comprising”和“Comprises”，都意味着“包括但不限于”，并且无意排除例如其它添加物、组分、整数或步骤。

5.食欲刺激素受体激动剂

食欲刺激素受体激动剂是与细胞中的食欲刺激素受体结合并将其激活的任何分子。

6.食欲刺激素受体拮抗剂

食欲刺激素受体拮抗剂是与食欲刺激素受体结合并抑制其活性的任何分子。

7.病理生理上受食欲刺激素受体介导的

如果食欲刺激素受体参与了体内与疾病或损伤有关或由其引起的功能变化，则某事物是“病理生理上受食欲刺激素受体介导的”。

8.肥胖

肥胖是一种医学疾病状态，其中多余的身体脂肪累积到对健康可能有不利影响的程度，导致预期寿命缩短和/或健康问题增多。肥胖治疗包括诱导减重，减少体重，减少食物摄入，降低食欲，增加代谢速率，减少脂肪摄入，降低碳水化合物渴求；或诱发饱感。本文中与肥胖相关的病症是与肥胖有关联，由肥胖导致的，或因肥胖而引起的。与肥胖相关的病症的实例包括过饱、暴食和贪食症，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度高和胰岛素抵抗，血脂异常，高脂血，子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石症，胆结石，心脏病，心律反常和心律不齐，心肌梗死，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊性卵巢病，颅咽管瘤，普-威综合征，弗勒赫利希综合征，生长激素缺乏个体，正常变异矮身材，特纳综合征，以及显示代谢活性降低或作为总的无脂肪质量百分数的静息能量消耗减少的其它病理疾病状态，例如患急性成淋巴细胞白血病的儿童。与肥胖相关的病症的其它实例是代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，性和生殖功能不良(例如不育、男性性腺功能减退和女性多毛症)，胃肠能动性障碍(例如与肥胖相关的胃食管反流)，呼吸障碍(例如肥胖-低通气综合征(Pickwickian综合征))，心血管病，炎症(例如脉管系统的系统性炎症)，动脉硬化，高胆固醇血，高尿酸血，下腰痛，胆囊病，痛风，和肾癌，尼古丁成瘾，物质成瘾和酒精中毒。本发明的组合物还可用于降低肥胖的次生后果的危险，例如降低左心室肥大的危险。

9.代谢障碍

代谢障碍是代谢作用病症，例如糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、血脂异常、肥胖、老化、X综合征、动脉粥样硬化、心脏病、中风、高血压和外周血管病。

10.充血性心力衰竭

充血性心力衰竭(CHF)是心脏作为泵向身体输送富氧血液的功能不足以满足身体需要的一种疾病状态。充血性心力衰竭可以由使心肌变弱的疾病，或使心肌硬化的疾病，或使身体组织的氧需求增大到超过心脏输送能力的疾病引起。很多疾病能损害心室的泵送功能。例如，心室的肌肉会因为心脏病发作或感染(心肌炎)而变弱。由于肌肉变弱而使心室的泵送能力减小被称作收缩功能不良。在每次心室收缩后(心缩期)，心室肌肉需要松弛以便血液能从心房充满心室。心室的这种松弛称作心舒期。疾病如血色素沉着病或淀粉样变会引起心肌硬化并损害心室松弛和充满的能力；这被称作舒张功能不良。其最常见原因是长期高血压引起心脏增厚(肥大)。另外，在某些患者中，虽然心脏的泵送作用和充满能力可能正常，但身体组织的异常高的氧需求(例如，由于甲状腺功能亢进)可能使心脏难以供给足够的血流量(称作高输出量心力衰竭)。在一些患者中会存在这些因素中的一种或多种，引起充血性心力衰竭。充血性心力衰竭能影响身体的很多器官。例如，变弱的心肌可能无法向肾供应足够的血液，于是肾开始丧失其正常的排泄盐(钠)和水的能力。变弱的肾功能会引起身体保留更多的流体。肺可以变成充满流体(肺水肿)，患者的锻炼能力减弱。流体还可以累积在肝里，从而损害其排除身体毒素和产生必需蛋白质的能力。肠可能变得在吸收营养物和药物方面效率降低。随时间的进行，未经治疗的恶化的充血性心力衰竭实际上会影响身体的每个器官。

11.激动作用

激动作用是指分子与受体的结合导致受体被激活，从而触发与该受体的已知激动剂的细胞响应相似的细胞响应。

12.拮抗作用

拮抗作用指的是分子与受体的结合导致该受体被抑制。

13.调节

调节或其各种形式，是指增加、减小或保持由细胞靶物介导的细胞活性。应当清楚，这些词之一无论在那里使用，均揭示能够比对照增加1％、5％、10％、20％、50％、100％、500％或1000％，或能比对照减小1％、5％、10％、20％、50％或100％。

14.任选的

“任选的”或“任选地”意味着随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括了所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。

15.或

词语“或”或者类似术语用在本发明中意味着某个特定名单中的任何一个成员，也包括该名单中成员的任何组合。

16.出版物

在整篇申请中引用了各式各样的出版物。这些出版社的公开内容都以参考引用的方式整体并入本申请，以便更全面地描述它所属领域的技术状况。所公开的参考文献还因为其中包含的在参考引用所依据的语句中讨论的材料而个别地和专门地以引用方式并入本申请。

17.受试者

如在通篇中使用的，“受试者”指的是个体。例如，“受试者”可以包括例如：驯养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、羊、山羊等)、实验室动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)、哺乳动物、非人哺乳动物、灵长类、非人灵长类、啮齿动物、鸟、爬行动物、两栖动物、鱼和任何其它动物。受试者可以是哺乳动物，例如灵长类或人。受试者也可以是非人。

18.治疗

“治疗(treating或treatment)”意味着对患者的医学处置，目的是治愈、缓解、稳定或预防疾病、病理疾病状态或病症。这些术语包括活性治疗，即，专门以改善疾病、病理疾病状态或病症为目标的治疗；也包括病因治疗，即，以除去相关的疾病、病理疾病状态或病症的原因为目标的治疗。这些术语可意味着潜在疾病的症状减轻，和/或引起该症状的潜在的细胞、生理学或生物化学原因或机制的一种或多种减少。应该清楚，在本文中使用时，减轻意味着相对于疾病的状况，包括该疾病的分子状况，不仅是疾病的生理状况。在某些情形，治疗会无意中造成伤害。另外，这些术语包括姑息治疗，即，设计成缓解症状而不是治愈疾病、病理疾病状态或病症的治疗；预防治疗，即，以减小或者部分或完全抑制相关疾病、病理疾病状态或病症的发展为目标的治疗；和支持治疗，即，用来补充以改善相关疾病、病理疾病状态或病症为目标的另一特定疗法的治疗。这些术语意味着以治愈或缓解为目的的治疗和以预防为目的的治疗二者。治疗可以是急性的或慢性的。应当清楚，治疗可意味着，相对于对照，一种或多种症状或特征减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％、99.99％、100％。就这些术语而言，预防指的是化合物或组合物(例如公开的化合物和组合物)防止本文确定的某种疾病在被诊断患有该疾病或有发生该疾病的危险的患者中发生的能力。在这一方面，预防包括使疾病相对于对照延迟发生。这些术语不要求治疗对于产生任何预期结果实际上有效。结果是预期的就已足够。

19.治疗上有效

术语“治疗上有效”意味着所用的组合物数量是足以治疗本文中定义的受试者的量。

20.毒性

毒性是某种物质分子能损害暴露于该物质或分子的某物(例如细胞、组织、器官或整个有机体)的程度。例如，肝或肝中的细胞(肝细胞)能被某些物质损伤。本发明的方法优选地无毒性。

实施例

列出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供本文要求的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制成和评定方面的完整揭示和说明，其目的纯粹是示例说明而不是限制公开内容。已经努力确保在数字方面(例如数量、温度等)的准确性，但是一些误差和偏离应当列入。除非另外指出，份均为重量份，温度为℃或在环境温度，压力为大气压或接近大气压。

A.实施例1

1.式(I)化合物的制备

以下是式(I)化合物的制备实施例。此实施例纯粹是示例说明，不是对公开内容的限制。

化合物1(中间体化合物)的合成

步骤1：

将1a(5g，25mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在氮气氛下冷却至5℃。加入60％NaH(2.4g，60mmol)，将形成的混合物搅拌30分钟。然后向该混合物中加入CH₃I(8.5g，60mmol)，室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗。有机相用无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶15，v∶v)，得到化合物1b(2.9g，产率51％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝3.74(t，2H)，3.41(s，2H)，2.50(t，2H)，1.44(s，9H)，1.06(s，6H).LC-MS：228[M+1]⁺.

步骤2：

将1b(2.0g，8.8mmol)在THF(30mL)中的溶液在室温下用1.5mL浓盐酸处理。形成的混合物在60℃加热3小时，然后冷却至室温。形成了白色沉淀，过滤收集并干燥，得到盐酸盐形式的化合物1c(1.1g，产率78％)。此产物用于下一步骤，不作进一步纯化。

步骤3：

在氮气氛下向1c(1.0g，6.1mmol)和K₂CO₃(2.5g，18.3mmol)在干燥CH₃CN(20mL)中的混合物逐滴加入CH₃I(0.95g，6.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物溶在乙酸乙酯中，用盐水洗，用无水Na₂SO₄干燥后浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶10，v∶v)，得到化合物1d(0.69g，产率81％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.65(t，2H)，2.50(t，2H)，2.38（s，2H)，2.32(s，3H)，1.14(s，6H)，LC-MS：142[M+1]⁺.

步骤4：

将1d(0.5g，3.5mmol)和甲胺(30％甲醇溶液，5mL)的混合物在5％Pd/C(50mg)存在下于甲醇(5mL)中氢化(50psi，60℃)。冷却后将反应混合物过滤，减压蒸发溶剂，残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH/CH₂Cl₂，1∶15，v∶v)，得到化合物1(0.21g，产率39％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.65(t，2H)，2.56(d，3H)，2.51(t，2H)，2.38(s，2H)，2.32(s，3H)，1.14(s，6H).LC-MS：157[M+1]⁺.

化合物2(中间体化合物)的合成

步骤1：

在0℃和N₂下，向AlCl₃(800mg，6mmol)在干燥CH₂Cl₂(12mL)中的溶液加入乙酰氯(236mg，3mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入化合物2a(474mg，3mmol)，形成的混合物在室温下搅拌过夜。水猝灭后，分离有机相，用无水Na₂SO₄干燥后浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶15，v∶v)，得到化合物2b(338mg，产率56％)，为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝9.01-9.96(m，1H)，8.32-8.35(m，1H)，8.03(d，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.53-7.58(m，1H).6.79(d，1H)，4.07(s，3H)，2.72(s，3H).LC-MS：201[M+1]⁺.

步骤2：

在0℃下向化合物2b(167mg，0.84mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入NaBH₄(127mg，3.34mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水猝灭反应。将反应混合物浓缩，分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩，得到2c(170mg，产率100％)，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝8.30-8.33(m，1H)，8.12-8.16(m，1H)，7.52-7.58(m，3H)，6.80(d，1H)，5.59(q，1H)，4.00(s，3H)，1.66(d，3H).LC-MS：203[M+1]⁺.

步骤3：

在室温和氮气下，向2c(170mg，0.84mmol)、邻苯二甲酰亚胺(186mg，1.26mmol)和PPh₃(441mg，1.68mmol)在干燥THF(12mL)中的混合物加入DIAD(340mg，1.68mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜后浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶15，v∶v)，得到化合物2d(113mg，产率41％)。

¹H-NMR(CDCl_3，300MHz)：δ＝8.28-8.30(m，1H)，.8.12(d，1H)，7.92(d，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.65-7.68(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.43-7.45(m，1H)，6.87(d，1H)，6.24(q，1H)，4.01(s，3H)，2.01(d，3H).

步骤4：

在回流下，将化合物2d(113mg，0.34mmol)在甲醇(4mL)中的溶液用水合肼(98％，68mg，1.36mmol)处理2小时。然后将混合物冷却和浓缩。残留物分配在CH₂Cl₂和水中。分离有机相，用无水Na₂SO₄干燥和浓缩，得到黄色油状的化合物2(65mg，产率95％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝8.32(d，1H)，8.08(d，1H)，7.46-7.56(m，3H)，6.79(d，1H)，4.86(q，1H)，3.96(s，3H)，1.64(s，2H)，1.52(d，3H).LC-MS：202[M+1]⁺.

化合物3(中间体化合物)的合成

化合物3采用与化合物2相似的合成步骤制备，得到浅黄色油状目标化合物(8.6g，产率55％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，)：δ＝7.42(d，1H)，6.87(d，1H)，4.52(q，1H)，3.90(s，3H)，1.66(s，2H)，1.36(d，3H)，LC-MS：220[M+1]⁺.

化合物4的合成

步骤1：

向化合物4a(1g，5mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入乙酸(0.5mL，8.7mmol)、乙酸钠(0.5g，6mmol)和盐酸羟胺(340mg，5mmol)，接着加入NaBH₃CN(640mg，10mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用NaHCO₃水溶液洗，用CH₂Cl₃(3×30)萃取该混合物。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶1，v∶v)，得到化合物4b(650mg，产率60％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝4.03-4.07(m，2H)，2.91-3.01(m，1H)，2.76-2.84(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)，1.41(s，9H)，1.23-1.35(m，2H)，LC-MS：217[M+1]⁺.

步骤2：

向化合物2(45mg，0.72mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液在0℃下加入TEA(1.5mL，10.4mmol)和三光气(210mg，0.72mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加入化合物4b(155mg，0.72mmol)。形成的混合物温热至室温并搅拌30分钟。浓缩后的残留物用NaHCO₃水溶液洗，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥后浓缩，得到粗制的脲4c，将其用于下一步骤，不作进一步的纯化。LC-MS：444[M+1]⁺。

步骤3：

在0℃下向4c(300mg，0.92mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入无水HCl/MeOH(2N，10mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将残留物溶于甲醇(30mL)，加入乙酸钠(0.5g，6mmol)、乙酸(0.5mL，8.7mmol)和38％甲醛溶液(2mL，25mmol)，随后加入NaBH₃CN(87mg，1.3mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用NaHCO₃饱和水溶液(40mL)洗，用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到的残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH/CH₂Cl₂1∶20，v∶v)，得到化合物4(130mg，产率50％)，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.26-8.29(m，1H)；8.03-8.06(m，1H)，7.36-7.52(m，3H)，6.72-6.74(d，1H)，6.26-6.29(d，1H)，5.64-5.69(m，1H)，4.06-4.08(m，1H)，3.98(s，3H)，2.89-2.93(m，2H)，1.93-2.20(m，4H)，2.08(s，3H)1.53-1.68(m，2H)，1.57(d，3H).LC-MS：358[M+1]⁺

化合物5的合成

步骤1：

向5a(5.65g，50mmol)和甲氧基胺(5g，60mmol)在MeOH(150mL)中的溶液加入乙酸(5mL，87.5mmol)、乙酸钠(5.0g，60mmol)，随后加入NaBH₃CN(640mg，10mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时，然后用NaHCO₃饱和水溶液(添加量)猝灭反应。水层用CH₂Cl₂(3×160mL)萃取。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥后蒸发，得到产物5b(粗产率21％)，为无色油状物，将其用于下一步骤，不作进一步纯化：LC-MS：145[M+1]⁺。

步骤2：

在0℃下向化合物3(250g，1.14mmol)在CH₂Cl₂(60mL)中的溶液加入TEA(3.5mL，25.21mmol)和三光气(203mg，0.68mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入粗制的5b(329mg，2.28mmol)。将形成的混合物搅拌30分钟后蒸发。残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH/CH₂Cl₂1∶20，v∶v)，得到白色固体状化合物5(100mg，产率22％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.17(d，1H)；6.84(d，1H)，6.21-6.30(m，1H)，5.16-5.24(m，1H)，4.00-4.16(m，1H)，3.89(s，3H)，3.72(s，3H)，3.18-3.29(m，2H)，2.53(s，3H)，2.21-2.50(m，4H)，1.69-1.90(m，2H)，1.50(d，3H).LC-MS：390[M+1]⁺.

化合物6的合成

采用与化合物5的合成的最后一步相似的步骤，得到目标化合物6(120mg，产率61％)，为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝8.14(d，1H)；7.91(t，1H)，7.78(d，1H)，7.47-7.56(m，4H)，6.57(d，1H)，5.63-5.72(m，1H)，3.83-3.97(m，1H)，3.16(q，2H)，2.75(d，2H)，2.12(s，3H)，1.84-1.91(m，2H)，1.55-1.66(m，2H)，1，49(d，3H)，1.40-1.48(m，2H)，0.99(t，3H).LC-MS：340[M+1]⁺.

化合物7的合成

按照与化合物5的制备中最后一步相似的合成步骤，得到化合物7(140mg，产率91％)，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.32-7.35(m，1H)；7.16-7.23(m，2H)，5.22-5.36(m，1H），4.82(d，1H)，4.04-4.17(m，1H)，2.82-2.92(m，2H)，2.77(s，3H)，2.25(s，3H)，1.96-2.03(m，2H)，1.61-1.74(m，4H)，1.46(d，3H).LC-MS：344[M+1]⁺.

化合物8的合成

按照与化合物5的制备中最后一步相似的合成步骤，得到黄色固体形式的化合物8(101mg，28％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝8.30-8.32(m，1H)，8.09(t，1H)，7.43-7.48(m，3H)，6.77(d，1H)，5.72-5.76(m，1H)，4.56(t，1H)，4.36-4.38(m，1H)，4.00(s，3H)，3.12-3.15(m，2H)，2.64(s，3H)，2.36-2.39(m，5H)，2.00-2.03(m，2H)，1.60-1.66(m，5H)；LC-MS：356[M+1]⁺.

化合物9的合成

按照与化合物5的制备中最后一步相似的合成步骤，得到白色固体形式的化合物9(100mg，产率64％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.40-7.25(m，6H)；7.06-7.01(t，1H)，6.75-6.72(m，1H)，5.28-5.23(m，1H)，4.70-4.68(d，1H)，4.40-4.38(m，3H)，2.87-2.83(m，2H)，2.23(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.74-1.61(m，4H)，1.22-1.19(d，3H)，LC-MS：420[M+1]⁺.

化合物10的合成

按照与化合物5的制备中最后一步相似的合成步骤，得到白色固体形式的化合物10(176mg，产率76％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.28-7.37(m，2H)；6.97-7.11(m，4H)，6.81-6.85(m，1H)，5.24-5.29(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.30-4.47(m，3H)，2.90-2.98(m，2H)，2.16(s，3H)，2.10-2.21(m，2H)，1.31-1.98(m，4H)，1.22(d，3H).LC-MS：438[M+1]⁺.

化合物11的合成

按照与化合物5的制备中最后一步相似的合成步骤，得到白色固体形式的化合物11(105mg，产率35％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.40-7.42(m，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.25-7.27(m，3H)，7.05-7.10(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，5.29-5.20(m，1H)，4.64(d，1H)，4.37-4.44(m，3H)，2.91-3.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.17-2.23(m，2H)，1.65-1.82(m，4H)，1.33(d，3H).LC-MS：454[M+1]⁺.

化合物12的合成

按照与化合物5的制备中最后一步相似的合成步骤，得到白色固体形式的化合物12(120mg，产率46％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.32-7.36(m，1H)；7.13-7.25(m，2H)，5.28-5.35(m，1H)，4.82-4.92(m，1H)，4.07-4.12(m，1H)，2.94-3.00(m，1H)，2.85(s，3H），2.40-2.47(m，1H)，2.22(s，3H)，2.02-2.12(m，2H)，1.86-1.91(m，1H)，1.41-1.49(m，3H)，1.33-1.37(m，1H)，1.07(s，3H)，0.82(d，3H)，LC-MS：372.1[M+1]⁺.

化合物13的合成

按照与化合物5的制备中最后一步相似的合成步骤，得到浅黄色固体形式的化合物13(70mg，产率36％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝8.28-8.31(m，1H)，8.09(d，1H)，7.26-7.54(m，3H)，6.77(d，1H)，5.70-5.79(m，1H)，4.56(q，1H)，4.16-4.28(m，1H)，4.00(d，3H)，2.96-3.00(m，1H)，2.67(d，3H)，2.45(d，1H)，2.25-2.26(m，3H)，1.92-2.11(m，3H)，1.63-1.67(m，3H)，1.40-1.48(m，1H)，1.05(d，3H)，0.90(d，3H)；LC-MS：384[M+1]⁺

化合物14的合成

步骤1：

室温下将1d(0.5g，3.5mmol)和苄胺(0.34g，3.19mmol)在甲醇(30mL)中的混合物搅拌3小时。然后加入NaBH₃CN(0.45g，7.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，残留物溶在CH₂Cl₂(50mL)中。该混合物用100mL盐水(100mL)洗，有机相用Na₂SO₄干燥后浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH∶CH₂Cl₂1∶20至1∶10)，得到中间体11a(0.2g，产率27％)，为浅黄色油状物。LC-MS：234[M+1]⁺。

步骤2：

此步骤与化合物5的合成中最后一步相似，得到白色固体形式的化合物14(80mg，产率20％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，)：δ＝8.05-8.10(m，1H)；7.76-7.85(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，6.33-7.79(m，7H)，5.73-5.79(m，1H)，4.31-4.67(m，4H)，3.00-3.05(m，1H)，2.51-2.55(m，1H)，1.97-2.30(m，6H)，1.59-1.69(m，1H)，1.29-1.33(m，3H)，0.95-1.15(m，6H)，LC-MS：430[M+1]⁺.

化合物15的合成

步骤1：

与化合物11a的制备相似地得到化合物12b(2.1g，产率63％)，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。LC-MS：263[M+1]⁺。

步骤2：

此步骤与化合物5的合成中最后一步相似，得到白色固体形式的化合物15(140mg，产率57％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.22-7.31(m，2H)；7.09(t，1H)，6.79-6.95(m，4H)，5.15-5.30(m，1H)，4.64-4.78(m，1H)，4.36-4.46(m，3H)，3.76-3.79(d，3H)，3.94-3.96(m，1H)，2.39-2.42(m，1H)，2.19(s，3H)，1.98-2.05(m，2H)，1.20-1.25(m，2H)，1.07-1.09(m，6H)，0.86-0.97(m，3H)，LC-MS：378[M+1]⁺.

化合物16的合成

步骤1：

此合成与化合物11b的合成相似，得到13b(1.0g，产率46％)，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。LC-MS：251[M+1]⁺。

步骤2：

化合物16用与化合物5的制备中最后一步相似的步骤合成。得到化合物16，为白色固体(195mg，产率49％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.25-7.40(m，6H)；7.01-7.06(m，3H)，6.72-6.75(m，1H)，5.25-5.28(m，1H)，4.70(d，1H)，4.38-4.40(m，3H)，2.83-2.87(m，2H)，2.24(s，3H)，2.01-2.05(m，2H)，1.67-1.74(m，4H)，1.21(d，3H).LC-MS：466[M+1]⁺.

化合物17的合成

步骤1

将1b(2g，8.8mmol)和甲胺(30％甲醇溶液，4mL)的混合物在甲醇(25mL)中于5％Pd/C(2000mg)存在下氢化(50psi，60℃)过夜。冷却后将混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶10，v∶v)，得到浅黄色油状的化合物14a(1.0g，产率48％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝4.07-4.09(m，1H)，2.65(t，2H)，2.51(t，2H)，2.43(s，3H)，2.38(s，2H)，1.41(s，9H)，1.14(s，6H).LC-MS：243[M+1]⁺.

步骤2

向化合物3(382mg，1.74mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液加入TEA(351mg)和三光气(309mg，1.04mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后加入化合物14a(407mg，1.92mmol)。形成的混合物在0℃搅拌30分钟，然后减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH/CH₂Cl₂ 1∶20，v∶v)，得到化合物14b(701mg，产率82％)。LC-MS：488[M+1]⁺。

步骤3：

向14b(701mg，1.44mmol)在THF(20mL)中的溶液加入浓HCl(2mL)。将该混合物在75℃加热2小时，然后蒸发溶剂，得到粗制的14c(580mg)，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。

步骤4：

向粗制的14c(580mg)在甲醇(15mL)中的溶液加入甲醛水溶液(38％，4mL，24mmol)、乙酸钠(200mg，2.4mmol)和乙酸(2mL，26mmol)，随后加入NaBH₃CN(135mg，2.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH/CH₂Cl₂ 1∶20，v∶v)，得到白色固体形式的化合物17(262mg，产率38％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.17-7.22(m，1H)；6.81-6.84(m，1H)，5.21-5.26(m，1H)，4.81-4.92(m，1H)，4.07-4.10(m，1H)，3.88-3.91(m，3H)，2.90-2.93(m，1H)，2.81-2.82(m，3H)，2.38-2.42(m，1H)，2.21-2.22(m，3H)，1.85-2.05(m，4H)，1.42-1.50(m，3H)，1.06-1.07(m，3H)，0.77-0.87(m，3H).LC-MS：402[M+1]⁺.

化合物18的合成

步骤1：

在0℃下向15a(5.04g，26.8mmol)在CH₂Cl₂(80mL)中的溶液逐滴加入Br₂(3.81g，24.1mmol)在CH₂Cl₂中的溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物依次用Na₂SO₃水溶液、NaHCO₃溶液和水洗。有机相用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物用硅石柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶60，v∶v)，得到化合物15b(7.1g，定量产率)。

步骤2：

在-20℃至-10℃，向化合物15b(3g，11.2mmol)在MeOH(90mL)中的溶液加入NaBH₄(936mg，24.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5小时，然后蒸发溶剂，残留物分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶30，v∶v)，得到化合物15c(2.2g，产率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.54-7.57(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，5.29-5.34(m，1H)，3.81（dd，1H)，3.43（dd，1H)，2.84（d，1H).

步骤3：

向化合物15c(1.0g，3.72mmol)在THF(100mL)中的溶液加入1N KOH(5.6mL，5.58mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用盐水洗，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，石油醚)，得到化合物15d(432mg，产率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.38-7.42(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，4.19-5.21(m，1H)，3.20(dd，1H)，2.63(dd，1H).

步骤4：

在室温和N₂气下，向苯甲醇(2mL)中加入金属钠(11mg，0.53mmol)，将混合物搅拌到钠完全溶解。然后向该溶液中加入化合物15d(100mg，0.53mmol)，然后在70℃搅拌过夜。将反应减压浓缩，残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶4，v∶v)，得到化合物15e(44mg，产率28％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.53-7.56(m，1H)，7.30-7.35(m，6H)，7.24-7.26(m，1H)，5.35(q，1H)，4.61(q，2H)，3.78(q，1H)，3.38(q，1H)，3.00(s，1H).

步骤5：

在室温和N₂气下，向化合物15e(480mg，1.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(286mg，1.9mmol)和PPh₃(629mg，2.4mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液加入DIAD(485mg，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯/石油醚1∶30，v∶v)，得到15f(570mg，产率83％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.79-7.85(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.24-7.27(m，5H)，7.19(t，1H)，6.07(dd，1H)，4.59(d，2H)，4.46(t，1H)，4.00(dd，1H）.

步骤6：

将化合物15h(570mg，1.34mmol)和水合肼(98％)(270mg，5.36mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加热回流2小时。然后将该混合物减压浓缩，残留物溶在CH₂Cl₂中，用水洗。水相用CH₂Cl₂(3×30mL)反萃取，合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥后浓缩，得到化合物15g(350mg，产率88％)。LC-MS：296[M+1]⁺。

步骤7：

在室温和氮气下向15g(350mg，1.19mmol)在干燥CH₂Cl₂(10mL)中的溶液加入三光气(353mg，1.19mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟，然后加入化合物7a(235mg，1.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后减压浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH/CH₂Cl₂1∶20，v∶v)，得到化合物18(450mg，产率84％)，为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝7.28-7.36(m，8H），5.43-5.48(m，2H)，4.50(q，2H)，4.26-4.30(m，1H)，3.79(q，1H)，3.62(q，1H)，3.10(t，2H)，2.81(s，3H)，2.43(s，3H)，2.30-2.36(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.65-1.70(m，2H).LC-MS：450[M+1]⁺.

化合物19的合成

在室温和N₂气下将化合物5a(115mg，0.584mmol)、5b(98mg，0.596mmol)和TEA(0.5mL)在干燥DCM(20mL)中的溶液搅拌30分钟。反应完成后，加水10mL。分离有机相，用Na₂SO₄干燥后浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH∶DCM＝1∶20)，得到化合物19(108mg，产率57％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.14(d，1H)，7.92(t，1H)，7.78(d，1H)，7.57-7.45(m，4H)，6.71(d，1H)，5.71-5.60(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.17(br，2H)；2.72-2.61(m，5H)，2.50(s，3H)，1.93-1.87(m，2H)，1.58-1.51(m，5H).LC-MS：326[M+1]⁺

化合物20的合成

在室温和N₂气下，向化合物6a(100mg，0.584mmol)、TEA(1.5mL)在干燥DCM(20mL)中的溶液加入三光气(104mg，0.350mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入化合物5b(98mg，0.596mmol)。形成的混合物在室温下搅拌30分钟。加水(10mL)，分离有机相，用Na₂SO₄干燥后浓缩。残留物用柱色谱法纯化(硅石，MeOH∶DCM＝1∶20)，得到化合物20(109mg，产率57％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆）：δ＝8.13(d，1H)，7.95(t，1H)，7.78(d，1H)，7.56-7.45(m，4H)，6.70-6.68(d，1H)，5.70-5.61(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，2.93(br，2H)，2.70(s，3H)，2.27(s，3H)，2.16(br，2H)，1.76-1.63(m，2H)，1.50-1.35(m，5H)，LC-MS：326[M+1]⁺.

2.材料和方法

i.钙FLIPR试验

胞内钙试验在384孔型FLIPR^TM(Molecular Device)中用HEK293/GHSR1a细胞系进行。在试验前24小时按每孔最佳密度接种细胞。用选定的钙染料进行的预温育在室温或37℃持续30-60分钟。在适当的时间加入溶在DMSO中的试验化合物，温育15分钟，然后用FlexStation或FLIPR加入食欲刺激素。用FLIPR^TMMolecular Device监测相对荧光。使用GraphPad Prism软件由剂量-响应数据估算EC₅₀和IC₅₀值。为检验GHSR-1a激动作用，在t＝20秒时加入化合物，跟踪钙响应2分钟。为检验GHSR-1a拮抗作用，在t＝20秒时将化合物和食欲刺激素(10nM)加到细胞中，测定钙响应2分钟。拮抗剂的效力由其降低食欲刺激素响应的能力计算。对相关的拮抗剂作出剂量-响应曲线。

(2)GHSR1a拮抗剂对小鼠食物摄入测试的影响评价

将雄性C57BL/6J小鼠(体重18-22g)禁食过夜(服用化合物之前16小时)，置于规律的明暗周期中(6:00-18:00亮/18:00-6:00暗)。在1周适应期后，将动物按体重分成两组(每组n＝6，每笼2只)。组1中的动物用溶媒治疗，组2中的动物用试验试剂治疗(每组n＝6)。在药物或溶媒治疗后1、2、4、8和24小时评估累积的食物摄入。食物摄入是从初始预测定的食物中减去未吃掉的食物来测定。

3.结果

下表展示了代表性的式(I)化合物及生物学数据，包括活体外的食欲刺激素拮抗剂/激动剂活性和小鼠食物摄入结果。数据清楚地表明式(I)化合物是食欲刺激素受体调节剂，可用于预防和/或治疗与食欲刺激素受体相关的疾病，例如肥胖。

表1.

*NSE：无明显效果。

Claims (44)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

R是芳基，其任选被氢、卤素或烷氧基取代；

R₁选自：羟烷基、烷基，环烷基和芳基烷基，其各自任选独立地被芳基或烷氧基芳基取代；

R₂是氢；

R₃是氢；

R₄选自：烷基、环烷基、芳基烷基、羟基和烷氧基；

R₅是烷基；

代表R或S构型；且

R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地是氢或烷基。

2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R是苯基或萘，其任选独立地被1-6个独立选自氢、氯、氟、溴、甲氧基和乙氧基的取代基取代。

3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R₁选自：羟烷基和芳基烷基。

4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R₁选自：甲基、-CH₂OH和-CH₂-O-CH₂-苯基。

5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R₄是甲基或乙基。

6.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R₅是甲基。

7.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R₈和R₉各自独立地是氢、甲基或乙基。

8.选自如下的化合物，或其药学上可接受的盐

3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-甲基-1-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)脲(GA23)或其药学上可接受的盐；

1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA168)或其药学上可接受的盐；

(R)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA169)或其药学上可接受的盐；

(S)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA170)或其药学上可接受的盐；

3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA180)或其药学上可接受的盐；

(R)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA181)或其药学上可接受的盐；或

(S)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA182)或其药学上可接受的盐。

9.(R)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA169)或其药学上可接受的盐。

10.(S)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA170)或其药学上可接受的盐。

11.(R)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA181)或其药学上可接受的盐。

12.(S)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA182)或其药学上可接受的盐。

13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗受试者的药物中的用途，其中所述受试者患有病理生理上受食欲刺激素受体调节的疾病。

14.权利要求13的用途，其中所述疾病是超重、进食障碍、代谢障碍、癌症引起的恶病质、充血性心力衰竭、由于老化或AIDS造成的消瘦、慢性肝衰竭、慢性阻塞性肺病、胃肠疾病或物质滥用。

15.权利要求14的用途，其中所述代谢障碍选自葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血、血脂异常、肥胖、老化、X综合征、动脉粥样硬化、心脏病、中风、高血压和外周血管病。

16.权利要求14的用途，其中所述代谢障碍是糖尿病。

17.权利要求16的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。

18.权利要求16的用途，其中所述代谢障碍是高脂血。

19.权利要求16的用途，其中所述代谢障碍是高甘油三酯血或高胆固醇血。

20.权利要求13的用途，其中所述疾病是胃障碍。

21.权利要求13的用途，其中所述疾病是肥胖。

22.权利要求20的用途，其中所述胃障碍选自术后肠梗阻(POI)、糖尿病胃轻瘫和阿片类诱发的肠功能不良。

23.权利要求14的用途，其中所述胃肠疾病选自肠易激综合征、胃炎、胃酸倒流病、胃轻瘫和功能性消化不良。

24.权利要求14的用途，其中所述物质滥用是酒精或药物滥用。

25.权利要求24的用途，其中所述药物选自安非他明、巴比妥酸盐、苯并二氮杂、可卡因、甲喹酮和阿片类。

26.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是食欲刺激素受体调节剂。

27.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是食欲刺激素受体激动剂。

28.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是食欲刺激素受体拮抗剂。

29.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为通过一种或多种途径给药，所述途径选自直肠、口服、肠胃外和局部给药。

30.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为通过腹膜内给药。

31.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为通过一种或多种途径给药，所述途径选自舌下、静脉内、皮下和皮内给药。

32.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为通过经皮或滴眼剂给药。

33.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为通过颊给药。

34.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为口服形式。

35.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为以0.01微克/kg(μg/Kg)体重每天至100mg/Kg体重每天的量施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

36.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为以0.1μg/Kg每天至10mg/Kg每天的量施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

37.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为以1μg/Kg每天至5mg/Kg每天的量施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

38.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为以10μg/Kg每天至5mg/Kg每天的量施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

39.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为以100μg/Kg每天至5mg/Kg每天的量施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

40.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述药物被制备为以500μg/Kg每天至5mg/Kg每天的量施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

41.权利要求13至25中任一项的用途，所述药物被制备为与一种或多种治疗药物联合施用。

42.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述受试者是人。

43.权利要求13至25中任一项的用途，其中所述受试者已被确定为需要治疗疾病或给药。

44.一种药物组合物，其用于预防和/或治疗受试者，其包含治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。