CN108884026A - 苯磺酰基不对称尿素及其医学用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了对应于通式(I)至(IV)的新的苯磺酰基不对称尿素及其医药学上可接受的盐，该尿素的结构及取代基在本说明书中详述。本文公开了用于合成该化合物的程序。该化合物作用于饥饿肽受体，特别而言该化合物具有反相激动剂活性；该化合物用于预防及/或治疗由饥饿肽受体在病理生理学上介导的疾病，如例如，肥胖症、糖尿病及物质滥用。本文亦公开了包含如本文定义的化合物及医药学上可接受的载剂或溶媒的药物组合物。

Description

苯磺酰基不对称尿素及其医学用途
技术领域
本发明涉及新颖不对称尿素化合物、其医学用途，特别而言涉及治疗由饥饿肽(ghrelin)受体调节的医学病症。
背景技术
生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor；GHS-R)调节数个生理过程，包括生长激素(growth hormone；GH)释放、新陈代谢、及食欲。饥饿肽，是一种主要由胃中内分泌细胞产生的循环激素，其为内分泌细胞的内源性配体。饥饿肽是具有生物活性所需的酰基侧链的28个胺基酸肽(Kojima等人，Nature,402,656-660,1999)。饥饿肽已表现为刺激生长激素(growth hormone；GH)释放并当中枢及外周给予时增加食物摄取(Wren等人，Endocrinology,141,4325-4328,2000)。
在人类中饥饿肽的内源性水平在空腹时升高并在再摄食时降低(Cummings等人，Diabetes,50,1714-1719,2001)。饥饿肽亦表现为在维持长期能量均衡及食欲调节方面起作用。在囓齿动物中饥饿肽的长期给予导致独立于生长激素分泌的摄食过度及增重(Tschop等人，Nature,407,908-913,2000)。循环饥饿肽水平回应于长期过量喂食而降低并响应于与厌食或锻炼相关的长期负能量平衡而增加。根据人体在降低卡路里摄入时的生理响应，肥胖人群一般具有低血浆饥饿肽水平(Tschop等人，Diabetes,50,707-709,2001)。在人类中静脉内饥饿肽有效刺激食物摄取。近期研究显示，与盐水对照相比，使用饥饿肽灌注时对自助餐的食物摄取增加了28％(Wren等人，J.Clin.Endocrinology and Metabolism,86,5992,2001)。
鉴于上述实验证据，已经提出调节饥饿肽受体活性的化合物用于预防及/或治疗与饥饿肽受体生理学相关的病症。例如，饥饿肽受体的拮抗剂可有朝一日发展为降低食欲、减少食物摄取、引起减重及治疗肥胖症，而不会影响或降低循环的生长激素水平。另一方面，饥饿肽受体的激动剂亦可发展为刺激食物摄取并因此用于治疗饮食疾患(例如神经性厌食症)或用于治疗由癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive PulmonaryDisease；COPD)导致的恶病体质。饥饿肽激动剂亦用作胃动力促进剂，其可通过增加小肠收缩频率或使它们更强壮但不中断其蠕动来增强胃肠蠕动。胃动力促进剂用于缓解肠胃症状诸如腹部不适、胀大、便秘、烧心、恶心、及呕吐，并且用于治疗数种肠胃疾患，包括但不限于，肠躁症候群、胃炎、胃食道逆流症、胃轻瘫、及机能性消化不良。此外，调节饥饿肽受体活性的化合物亦可用于预防或治疗有关物质滥用的疾病，例如，酒精或药物(例如，安非他命类(amphetamine)、巴比妥酸盐类(barbiturate)、苯二氮平类(benzodiazepine)、古柯碱(cocaine)、甲喹酮(methaqualone)或鸦片类(opioid))滥用，此指对不认为是依赖性的物质使用的适应不良模式。
饥饿肽受体具有表示其最大活性的50％的天然高组成活性。假设饥饿肽及其受体在食物摄取及食欲控制方面起作用，则饥饿肽受体反相激动剂可用作抗肥胖症药物。反相激动剂可将受体活性降低至低于基础或组成水平。
作用于饥饿肽受体的数种化合物已于文献中有所报导。例如YIL-781是一种购自Bayer的小分子饥饿肽受体拮抗剂，据报导改良葡萄糖耐量、抑制食欲并促进减重(Esler等人，Endocrinology 148(11):5175-5185)；LY444711是一种购自Lilly的具有口服活性的饥饿肽受体激动剂，据报导通过刺激摄食量及减少脂肪利用而引起肥胖症(Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2004,14,5873-5876)；阿拉莫林(anamorelin)是一种购自HelsinnTherapeutics的口服有效的饥饿肽受体小分子激动剂，其在临床试验中用于治疗癌症患者的厌食症及恶病体质。基于不对称尿素的饥饿肽受体激动剂及拮抗剂公开于US2012/0220629中，其全文以引用方式并入本文。其他小分子饥饿肽受体调节剂可见于WO 2008/092681、US 2009/0253673、WO 2008/148853、WO2008/148856、US 2007/0270473及US 2009/0186870。
鉴于上述，期望发现调节饥饿肽受体活性的新的化合物。
发明内容
经由大量研究及实验，本发明人已经出乎意料地发现具有拮抗饥饿肽受体的反相激动剂活性的一系列新颖化合物。
本发明提供式I至IV化合物：
及其医药学上可接受的盐，其中U、W、X、Y、Z、Cy1、Cy2、R、R’、R1至R5、R16、R17、k、l、m、n、及p如本文定义。
式I至IV化合物，本文亦称为磺酰基不对称尿素，是特别用于预防及/或治疗在对象中病理生理学上与饥饿肽受体相关的疾病。由此，在另一实施例中，本发明提供一种治疗由饥饿肽受体介导的疾病的方法，包含给予给该对象治疗有效量的式I至IV化合物，或其医药学上可接受的盐。
亦公开了用于预防及/或治疗在对象中病理生理学上与饥饿肽受体相关的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的式I至IV化合物，或其医药学上可接受的盐，及一或更多种医药学上可接受的赋形剂。
无
具体实施方式
在公开并描述本发明的化合物、组合物、制品、装置、及/或方法之前，应了解它们不限于特殊合成方法或特殊治疗方法(除非另外说明)或不限于特定试剂(除非另外说明)，因此它们当然是可变化的。亦应理解本文所使用的术语是仅出于描述特定实施例的目的并且不意欲为限制性地。
在第一主要实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
虚线指示可选键；
W是C、N或O；
X是键、CO或CR7R8；
k是0至2；
R是C1-6烷基或Cy1，其中该C1-6烷基或Cy1是可选地经1至3个选自卤基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、杂环烷基、CO2(C1-6烷基)、及CO(C1-6烷基)的取代基取代；
R1及R2各自独立地是H、C1-3烷基、甲氧基、卤基或OH；
或R1及R2与其所连接的原子一起形成5至6元环；
或R1及X与其所连接的原子一起形成5至6元环；
或R1、X及R与其所连接的原子一起形成双环结构；
R3是H、C1-3烷基、甲氧基、卤基或-OH、-COOR12、-CR13R14OH、-CONHR15、环烷基、杂芳基；
R4是键、NR6或CR9R10；
或R3及R4与其所连接的原子一起形成3至6元环；
R5是Cy2、CO(C1-6烷基)、C1-6烷基、环烷基或杂环烷基，其中该Cy2、CO(C1-6烷基)、C1-6烷基、环烷基或杂环烷基是可选地经1至3个选自卤基、C1-6烷基胺、COR11、SO2R11、杂环烷基、CO2R11、C1-6羟烷基、杂芳基、CH2CO2R11、C1-6烷氧基、OH、CN、R11、CH2OSO3H、苄基、CH2SO3H、CH2CN、及NHCH2环烷基的取代基取代；
R6是键、H或CH3；
R7及R8各自独立地是H、C1-3烷基或CONH2，其中该C1-3烷基是可选地经卤基取代；
R9及R10各自独立地是H或C1-3烷基，其中该C1-3烷基是可选地经卤基取代；
R11是H、NH2或可选地经取代的C1-6烷基；
R12是H或C1-3烷基；
R13及R14各自独立地是H或C1-3烷基；以及
R15是H或C1-3烷基。
在第二主要实施例中，本发明提供式II化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X、W、R1至R4、及k如上定义；
Cy1是选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基的环状部分，其中该环状部分是可选地经1至3个选自卤基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、杂环烷基、CO2(C1-6烷基)、及CO(C1-6烷基)的取代基取代；以及
Cy2是选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基的环状部分，其中该环状部分是可选地经1至3个选自卤基、C1-6烷基胺、COR11、SO2R11、杂环烷基、CO2R11、C1-6羟烷基、杂芳基、CH2CO2R11、C1-6烷氧基、OH、CN、R11、CH2OSO3H、苄基、CH2SO3H、CH2CN、及NHCH2环烷基的取代基取代。
在第三主要实施例中，该化合物具有式III的结构：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X、R1至R4、及k是如上定义；
虚线指示可选键；
U是C、N、S或O
B是5至7元环或双环结构，其中该5至7元环或双环结构是可选地经COR11、SO2R11、杂环烷基、CO2R11、C1-6羟烷基、杂芳基、CH2CO2R11、C1-6烷氧基、OH、CN、R11、CH2OSO3H、苄基、CH2SO3H或CH2CN取代；
Y各自独立地是C或N；
Z是卤基、甲氧基或可选地经卤基取代的C1-3烷基；
R’是卤基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、杂环烷基、CN环烷基、CO2(C1-6烷基)或CO(C1-6烷基)；
或两个R’与其所连接的原子一起形成5至6元环；
l是0至3；
m是0至3；以及
n是0至3。
在第四主要实施例中，该化合物具有式IV的结构：
或其医药学上可接受的盐，其中X、R1至R4、k、U、Z、R’、k、l、m、及n是如上定义；R16是H、C1-3烷基；R17是H、卤基或C1-3烷基；以及p是1至3。
在第一、第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是CO。
在第一、第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是键。
在第一、第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是C1-3烷基。
在第一主要实施例中，以及在如下论述的第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是CHCH3。
在一些实施例中，X不是CHCH3。
在第一、第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是CH2。
在一些实施例中，X不是CH2。
在第一、第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是C(CH3)2。
在第一、第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是CHCF3。
在第一、第二、第三及第四主要实施例中，在一个子实施例中，X是CH(CH2CH3)。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R是Cy1。
在第一及第二主要实施例中，在一个子实施例中，Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
在第一及第二主要实施例中，在一个子实施例中，Cy1是经取代及未经取代的。
在第一及第二主要实施例中，在一子个实施例中，该Cy1是
在第一及第二主要实施例中，在一个子实施例中，该Cy1是苯基。
在一些实施例中，R不是萘。
在第一实施例中，在一个子实施例中，R是C1-6烷基。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R是CH3、C(CH3)3或CH(CH3)2。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R是环烷烃。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R是环丙烷。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R1是H、OH或CH3。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R1是H。
在一些实施例中，R1不是H。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R1是OH。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R1是CH3。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R1及X一起形成5至6元环。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R1、X及R一起形成双环结构。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个实施例中，R2是H、OH或CH3。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R2是H。
在一些实施例中，R2不是H。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R2是CH3。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R2及R1一起形成5至6元环。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是H、C1-3烷基、甲氧基、卤基或-OH、-COOR12、-CR13R14OH、-CONHR15、环烷基、杂芳基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是H。
在一些实施例中，R3不是H。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是卤基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是F。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是Cl。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是甲氧基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是C1-3烷基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是甲基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是COOR12。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是COOH。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是COOCH3。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是CONHR15。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是CONH2。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是环烷基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是环丙烷。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是杂芳基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R3是可选地经C1-3烷基取代的杂芳基。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R4是键。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R4是CH2。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R4是CHCH3。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R4是C(CH3)2。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R4是NH。
在一些实施例中，R4不是NH。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R4是NCH3。
在第一、第二、第三、及第四主要实施例中，在一个子实施例中，R4及R3一起形成5元杂环。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是Cy2。
在第一、及第二主要实施例中，在一个子实施例中，该Cy2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
在第一及第二主要实施例中，在一个子实施例中，该Cy2是异吲哚啉。
在第一及第二主要实施例中，在一个子实施例中，该异吲哚啉是可选地经1至3个选自CH3、CH2CH3、 CH2CH2OCH3、CH2CN、及氟基的取代基取代。
在第一及第二主要实施例中，在一个子实施例中，该Cy2是四氢异吲哚啉。
在第一、第二及第三主要实施例中，在一个子实施例中，该四氢异喹啉是可选地经1至3个选自CH3、CH2CH3、COCH3、SO2CH3、CO2CH2CH3、F、及甲氧基的取代基取代。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是苯基，其中该苯基是可选地经1至3个选自CH3、CH2NH2、CO2CH3、CO2H、CH2OH、CONH2、C(CH3)2NH2、CH2CO2CH3、甲氧基、OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CN、 CH2OSO3H、 的取代基取代。
在一些实施例中，R5不是经取代的苯基。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是环烷基或杂环烷基。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是环丙烷。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是CO(C1-6烷基)。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是COCH3。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是C1-6烷基。
在第一主要实施例中，在一个子实施例中，R5是
在一些形式中，如先前所公开的化合物是式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其中式I化合物是选自下列的化合物：
在本说明书的各处，本发明的化合物的取代基是以群组或以范围公开。本发明特别意欲包括该群组及范围的成员的各个及每个独立子组合。例如，术语「C1-6烷基」特别意欲独立地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、及C6烷基。
针对其中变量出现不止一次的本发明的化合物，各个变量可是选自定义该变量的马库什群组的不同部分。例如，在描述了在相同化合物上具有同时存在的两个R基团的结构的情况下；该两个R基团可表示选自针对R定义的马库什群组的不同部分。
应进一步了解，出于简明的目的在分离实施例的上下文中描述的本发明的某些特征亦可在单个实施例中以组合提供。相反地，出于简便的目的在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征亦可分离地或以任何适宜子组合提供。
如本文所使用，术语「烷基」意欲指直链或支链饱和烃基团。示例烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、第三丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、及类似者。烷基可含有1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。
如本文所使用，「烯基」指具有一或更多个碳碳双键的烷基。示例烯基包括乙烯基、丙烯基、环己烯基、及类似者。
如本文所使用，「炔基」指具有一或更多个碳碳三键的烷基。示例炔基包括乙炔基、丙炔基、及类似者。
如本文所使用，「卤烷基」指具有一或更多个卤素取代基的烷基。示例卤烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCI2、C2CI5、及类似者。
如本文所使用，「羟烷基」指具有一或更多个OH取代基的烷基。示例羟烷基包括CH2OH、C2H4OH、C3H6OH、及类似者。
如本文所使用，「芳基」指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳香族烃诸如，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢茚基、茚基、及类似者。在一些实施例中，芳基具有6至约20个碳原子。
如本文所使用，「环烷基」指非芳香族碳环，包括环化烷基、烯基、及炔基。环烷基可包括单或多环(例如，具有2、3或4个稠环)环体系以及螺环体系。示例环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基及类似者。在环烷基的定义中亦包括具有与环烷基环稠合(即，具有一与该环烷基环共享的键)的一或更多个芳香环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷及类似者的苯并衍生物。在一些实施例中，环烷基可具有约3至约10或约3至约7个成环碳原子。
如本文所使用，「杂环基」或「杂环」指饱和或不饱和环烃，其中该环烃的一或更多个成环碳原子是由杂原子诸如O、S或N替代。杂环基可是芳香族(例如，「杂芳基」)或非芳香族(例如，「杂环烷基」)。杂环基亦可对应于氢化或部分氢化的杂芳基。杂环基可包括单或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)环体系。杂环基可表征为具有3至14个或3至7个成环原子。在一些实施例中，除至少一个杂原子之外，杂环基可含有约1至约13、约2至约10或约2至约7个碳原子并且可经由碳原子或杂原子连接。在又一实施例中，该杂原子可经氧化(例如，具有侧氧基取代基)或氮原子可经季胺化。杂环基的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并-1,4-二恶烷、哌啶基、吡咯啶基、异恶唑啶基、异噻唑啶基、吡唑啶基、恶唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、及类似者，以及下文针对「杂芳基」及「杂环烷基」列出的基团的任一者。其他示例杂环包括嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、吩噻基、啡恶嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、3,6-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并恶唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻-二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、吨基、八氢-异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑啶基、恶唑基、恶唑啶基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉嗪基、喹喏啉基、奎宁环基、吖啶基、吖环辛烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并-硫代苯基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、二氮杂萘基、十-氢喹啉基、2H,6H-1,5,2二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、苯并吡喃基、噌啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亚吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基及异恶唑基。杂环的额外实例包括氮杂环丁烷-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、哌啶-1基、哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3,6-二氢吡啶-1-基、2,3-二氢吲哚-1-基、1,3,4,9-四氢咔啉-2-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基、3,4,10,10a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基、1,2,4,4a,5,6-六氢-吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基、1,4,5,6-四氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、1,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3,3a,8,8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊[a]茚-2-基、及2,3,4,7-四氢-1H-氮杂-1-基、氮杂环庚烷-1-基。
如本文所使用，「杂芳基」基团指具有至少一个杂原子环成员诸如硫、氧或氮的芳香族杂环。杂芳基包括单环及多环(例如，具有2、3或4个稠合环)体系。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、及类似者。在一些实施例中，杂芳基具有1至约20个碳原子，且在额外实施例中，约3至约20个碳原子。在一些实施例中，杂芳基含有3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在一些实施例中，杂芳基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。
如本文所使用，「杂环烷基」指包括环化烷基、烯基、及炔基的非芳香族杂环，其中一或更多个成环碳原子是由杂原子诸如O、N或S原子替代。示例「杂环烷基」基团包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二唑基、苯并-1,4-二恶烷、哌啶基、吡咯啶基、异恶唑啶基、异噻唑啶基、吡唑啶基、恶唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、及类似者。在杂环烷基的定义中亦包括具有一或更多个与非芳香族杂环稠合(即，具有与其结合的键)的芳香环的部分，例如，邻苯二甲酰亚胺、萘二甲酰亚胺、及杂环的苯并衍生物(诸如吲哚烯及异吲哚烯基团)。在一些实施例中，杂环烷基具有1至约20个碳原子，且在额外实施例中约3至约20个碳原子。在一些实施例中，杂环烷基含有3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在一些实施例中，杂环烷基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个三键。
如本文所使用，「卤基」或「卤素」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
如本文所使用，「烷氧基」指-O-烷基。示例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)、第三丁氧基、及类似者。
如本文所使用，「硫代烷氧基」指-S-烷基。
如本文所使用，「卤烷氧基」指-O-卤烷基。示例卤烷氧基是OCF。
如本文所使用，「环烷基氧基」指-O-环烷基。
如本文所使用，「芳烷基」指由芳基取代的烷基。
如本文所使用，「环烷基烷基」指由环烷基取代的烷基。
如本文所使用，「杂环烷基」指由杂碳环基取代的烷基部分。示例杂环基烷基包括「杂芳基烷基」(由杂芳基取代的烷基)及「杂环烷基烷基」(由杂环烷基取代的烷基)。在一些实施例中，除至少一个形成环的杂原子之外，杂环烷基具有3至24个碳原子。
如本文所使用，「侧氧基」指＝O。
本文所述的化合物可是不对称的(例如，具有一或更多个立构中心)。未规定其立体化学的化合物的描述意欲获取立体异构物的混合物以及在该属中涵盖的独立立体异构物各者。
本发明的化合物亦可包括在中间物或最终化合物中出现的原子的全部同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的此等原子。例如，氢的同位素包括氚及氘。
本文所采用的用语「医药学上可接受」指在合理医学判断的范畴中适用于与人类及动物组织接触，而无过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的此等化合物、材料、组合物、及/或剂型。
本发明亦包括本文所述的化合物的医药学上可接受的盐。如本文所使用，「医药学上可接受的盐」指所公开的化合物的衍生物，其中亲体化合物是通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式来修饰。医药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物质或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱性或有机盐；及类似者。本发明的医药学上可接受的盐包括由(例如)非毒性无机或有机酸形成的亲体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。本发明的医药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的亲体化合物合成。一般而言，该盐可通过该化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选。适宜盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页及Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)，其各自的全文以引用方式并入本文。
合成
式(I)、(II)、(III)(IV)化合物(及其他公开的化合物)，或其医药学上可接受的盐或加成物，可通过在「实例」部分描述的实例所说明的方法与在有机化学领域中已知的合成方法一起或本领域技术人员熟悉的修饰及衍生来制备。
用于制备本发明的化合物的反应可在适宜溶剂中进行，该溶剂可由在有机合成领域中的技术人员容易地选择。适宜溶剂于进行反应的温度(例如，可在溶剂的冻结温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)可基本上不与起始材料(反应物)、中间物或产物反应。给定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，可针对特定反应步骤选择适宜溶剂。
制备本发明的化合物可涉及各种化学基团的保护及去保护。对保护及去保护的需要及适当保护基团的选择可由本领域的技术人员轻易决定。保护基化学可见于例如T.W.Green及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其全文以引用方式并入本文。
反应可根据在本领域中已知的任何适宜方法监测。例如，产物形成可通过光谱手段(诸如核磁共振谱仪(例如，1H或13C)红外线光谱法、分光光度量测法(例如，UV-可见光)或质谱法)或通过层析法诸如高效能液相层析法(high performance liquidchromatography；HPLC)或薄层层析法监控。药物组合物
进一步提供用于预防及/或治疗对象的药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐，及一或更多种医药学上可接受的赋形剂。
「医药学上可接受的」赋形剂是不为在生物学上或其他方面是不期望的赋形剂，亦即，可将该材料给予对象而不导致任何不期望的生物效应或以有害方式与含有其的药物组合物的任何其他组分相互作用。载剂可经选择以最小化活性成分的任何降解并最小化对对象的任何不利副作用，如本领域一般技术人员所熟知。该载剂可是固体、液体或二者。
所公开的化合物可通过任何适宜途径给予，优选地以适用于此途径的药物组合物的形式，并且以有效用于意欲的治疗或预防的剂量。活性化合物及组合物，例如，可经口、直肠、非经肠、经眼、吸入或局部给予。特别而言，投药可是皮外、吸入、灌肠、结膜、滴眼剂、滴耳剂、肺泡、鼻、鼻内、阴道、阴道内、经阴道、眼部、眼内、经眼、肠内、口服、口内、经口、肠道、直肠、直肠内、经直肠、注射、输液、静脉内、动脉内、肌肉内、脑内、心室内、脑室内、心内、皮下、骨内、皮内、鞘内、腹膜内、膀胱内、海绵体内、髓内、眼内、颅内、经皮、经黏膜、经鼻、吸入、脑池内、脑膜外、硬膜外、玻璃体内、等等。
适宜载剂及其调配物描述于Remington:The Science and Practice ofPharmacy(第19版)编着A.R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1995。固体剂型的口服投药可是例如以分散单位存在，诸如硬或软囊剂、丸剂、扁囊剂、口含锭或锭剂，各自含有预定量的所公开化合物或组合物的至少一种。在一些形式中，口服投药可以粉剂或颗粒形式。在一些形式中，口服剂型是舌下，诸如，例如，口含锭。在此固体剂型中，式I化合物可通常与一或更多种佐剂结合。该囊剂或锭剂可含有控制释放的调配物。在囊剂、锭剂、及丸剂的情形中，该剂型亦可包含缓冲剂或可利用肠溶衣制备。
在一些形式中，口服投药可为液体剂型。用于口服投药的液体剂型包括例如含有通常用于本领域的惰性稀释剂(例如，水)的医药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆、及酏剂。该组合物亦可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如，甜味剂)、及/或芳香剂。
在一些形式中，所公开的组合物可包含非经肠剂型。「非经肠投药」包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内、肌肉内注射、胸骨内注射、及输液。可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适宜分散、润湿剂、及/或悬浮剂调配。通常，适当量的医药学上可接受载剂用于调配物中以呈现调配物等渗性。医药学上可接受的载剂的实例包括但不限于盐水、林格氏(Ringer's)溶液及右旋糖溶液。其他可接受的赋形剂包括但不限于增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂及类似者。
在一些形式中，所公开的组合物可包含局部剂型。「局部投药」包括例如经皮投药(诸如经由经皮贴片或离子导入疗法装置)、眼内投药或鼻内或吸入投药。用于局部投药的组合物亦包括，例如，局部凝胶、喷雾剂、软膏、及乳膏。局部调配物可包括增强活性成分穿过皮肤或其他影响区域的吸收或渗透的化合物。当化合物或组合物是由经皮装置给予时，投药将使用贮库或多孔薄膜类型或固体基质类贴片达成。用于此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏、撒布剂、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、晶圆、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。脂质体亦可使用。典型载剂包括乙醇、水、矿物油、液态石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可结合穿透增强剂--参看，例如，J Pharm Sci,88(10),955-958，由Finnin及Morgan(1999年8月)。
适用于局部投药至眼睛的调配物包括例如滴眼剂，其中所公开的化合物或组合物溶于或悬浮于适宜载剂中。适宜用于眼部或耳部投药的典型调配物可以在等渗、pH调节、无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂形式。适用于眼部或耳部投药的其他调配物包括软膏，可生物分解(例如，可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)及不可生物分解(例如，聚硅氧)植入物、薄片、晶体及颗粒或多孔体系，诸如类脂质体或脂质体。聚合物诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如，羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素或甲基纤维素)或异原元多醣聚合物(例如，阿拉伯胶)可与防腐剂(诸如苯扎氯铵)结合在一起。该调配物亦可由离子导入疗法递送。
在医药领域中已知的其他载剂材料及投药模式亦可使用。所公开的药物组合物可通过任何熟知药学技术制备，诸如有效调配物及投药程序。关于有效调配物及投药程序的上述考虑在本领域中熟知并且在标准教程中描述。药物调配物论述于例如Hoover,JohnE.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975；Liberman等人编着，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Kibbe等人编着，Handbook of Pharmaceutical Excipients(3.sup.rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
所公开的化合物可单独或与其他治疗剂结合用于治疗或预防各种病症或疾病状态。「组合」投药两种或更多种化合物意谓两种化合物在时间上足够接近地给予，一者的存在改变另一者的生物效应。两种或更多种化合物可同时(simultaneously)、并行地(concurrently)或顺序地给予。
公开了包含有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐、及医药学上可接受的载剂或溶媒的药物组合物。该组合物可进一步包含额外试剂。该组合物用于调节饥饿肽受体的活性，因此改良预防及治疗与饥饿肽受体相关的人类疾病，诸如肥胖症及/或代谢症状。
方法
本发明的全部方法可利用本发明的化合物单独实践或利用本发明的化合物与其他试剂相结合地实践。
上文所述的化合物及组合物用于抑制、减轻、预防、及/或治疗由饥饿肽受体在病理生理学上调节的疾病。由此，在一些形式中，公开了预防及/或治疗由饥饿肽受体在病理生理学上调节的疾病的方法，包含给予对象治疗有效量的如上文公开的式I化合物，或其医药学上可接受的盐。
适宜对象可包括哺乳动物对象。哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、羊、马、绵羊、猪、囓齿动物、兔类动物、灵长类、及类似者，并且涵盖子宫内的哺乳动物。在一些形式中，人类是对象。人类对象可是任一性别并且处于任何发育阶段。
由饥饿肽受体调节并且可由本文所公开的方法潜在地治疗的疾病包括肥胖症、糖尿病及物质滥用。治疗有效量可取决于疾病的严重性、对象的年龄及相对健康、使用的化合物的效能及其他因素而广泛变化。治疗有效量的式I、II、III、及IV化合物可在约0.01微克/Kg(μg/Kg)体重/天至约100mg/Kg体重/天的范围内。
术语定义
在本申请案全文中，参考各个公开案。该公开案的公开内容全文由此以引用方式并入此申请案以更全面地描述其所属领域的现状。所公开的参考文献亦单独和特别地以引用方式并入本文，以使在引用所依赖的句子中论述、包含在该参考文献中的材料亦可独立且特别地并入本文中。
1.一(a/an)、该(the)
如本说明书及所附申请专利范围中所使用，单数形式「一(a/an)」、及「该(the)」包括复数对象，除非本文另外明确表明。因此，例如，提及「一医药载剂」包括两种或更多种该载剂的混合物，及类似者。
2.缩略语(Abbreviation)
可以使用本领域一般技术人员所熟知的缩略语(例如，「h」或「hr」代表一个或更多个小时，「g」或「gm」代表克(等)，「mL」代表毫升，且「rt」代表室温，「nm」代表纳米，「M」代表摩尔，及类似缩略语)。
3.约(About)
在描述本公开的实施例时采用的术语「约」，当用于修饰在组合物中成分的量、浓度、体积、过程温度、过程时间、产量、流速、压力、及类似值、及其范围时，是指可出现于例如以下情况中的数值量变化：在用于制备化合物、组合物、浓缩物或使用调配物的典型量测及处理程序中；经由该程序中的疏忽错误；经由制造、来源或用于进行该方法的起始材料或成分的纯度的差异；及类似考虑。术语「约」亦涵盖，归因于具有特定初始浓度或混合度的组合物或调配物老化而不同的量、归因于混合或处理具有特定初始浓度或混合度的组合物或调配物而不同的量。不论是否由术语「约」修饰，随附的权利要求书包括此等数量的等效形式。
4.包含(Comprise)
在本说明书的描述及申请专利范围全文中，词语「包含」及该词语的变型，诸如「包括」意谓「包括但不限于」并且不意欲排除例如其他添加物、组分、整数或步骤。
5.饥饿肽受体激动剂
饥饿肽受体激动剂是结合至并活化细胞中饥饿肽受体的任何分子。
6.饥饿肽受体拮抗剂
饥饿肽受体拮抗剂是结合至并抑制饥饿肽受体活性的任何分子。
7.饥饿肽受体反相激动剂
饥饿肽受体反相激动剂是结合至并降低饥饿肽受体活性至低于基础或组成水平的任何分子。
8.由饥饿肽受体在病理生理学上介导
若饥饿肽受体参与与疾病或损伤相关或由疾病或损伤导致的人体中功能变化，则某事物是「由饥饿肽受体在病理生理学上介导」。
9.激动作用
激动作用指分子与受体结合而导致该受体活化，因此触发与针对该受体的已知激动剂的细胞反应相似的细胞反应。
10.拮抗作用
拮抗作用指分子与受体结合而导致抑制该受体。
11.反相激动作用
反相激动作用指分子与受体结合而导致受体的基础活性降低。
12.调节(Modulate)
调节或其形式意谓增加、降低或维持经由细胞靶介导的细胞活性。应了解无论使用该词语的哪一个，亦公开其可与对照相比增加1％、5％、10％、20％、50％、100％、500％或1000％，或其可与对照相比降低1％、5％、10％、20％、50％或100％。
13.可选(Optional)
「可选(optional)」或「可选地(optionally)」意谓随后描述的事件或情况可或可不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情况及不发生的情况。14.或(Or)
如本文所使用的词语「或」或类似术语意谓特定清单的任何一个成员并且亦包括该清单的成员的任何组合。
15.公开案(Publication)
在本申请案的全文中，提及了各个公开案。该公开案的公开内容全文以引用方式并入本申请案以更全面地描述本申请案所属的领域的现状。所公开的参考文献以及在其引用的句子中论述的材料亦可独立且特别地以引用方式并入本文。
16.对象(Subject)
如全文中使用，「对象」意谓个体。因此，「对象」可包括例如家养动物诸如猫、狗等等，家畜(例如，牛、马、猪、羊、山羊等等)、实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、天竺鼠等等)、哺乳动物、非人类哺乳动物、灵长类、非人类灵长类、囓齿动物、鸟、爬虫类、两生类、鱼、及任何其他动物。对象可是哺乳动物诸如灵长类或人类。对象亦可是非人类。
17.治疗(Treating)
「治疗(treating/treatment)」意指治愈、缓解、稳定或预防疾病、病理病状或病症的患者医学管理。该术语包括有效治疗，亦即，特定用以改善疾病、病理病状或病症的治疗，并且亦包括病因治疗，亦即，用于根除相关疾病、病理病状或病症的病因的治疗。该术语可意谓减少潜在疾病的症状及/或减少一或更多种导致该症状的潜在细胞、生理或生化病因或机制。应了解如上下文中所使用的减少意欲相对于疾病状态，不仅是疾病的生理状态，亦包括疾病的分子状态。在某些情况中，治疗可无意地造成伤害。此外，该术语包括缓解性治疗，亦即，针对改善症状而非治愈该疾病、病理病状或病症设计的治疗；预防性治疗，亦即，用于最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理病状或病症的发展的治疗；以及辅助性治疗，亦即，用来辅助用于改善相关疾病、病理病状或病症的另一特定疗法的治疗。该术语意谓具有治愈或缓解目的的治疗及具有预防目的的治疗二者。治疗可短期或长期进行。应理解，治疗可意谓使一或更多个症状或病征相对于对照减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％、99.99％、100％。在该术语的上下文中，预防指化合物或组合物(诸如所公开的化合物及组合物)在诊断为患有该疾病或处于发展此疾病的风险的患者中预防本文提及的疾病的能力。在此上下文中，预防包括相对于对照延迟疾病发作。该术语不需要治疗实际上有效产生任何意欲的结果。意欲的结果是足够的。
18.治疗有效(Therapeutically Effective)
术语「治疗有效」意谓使用的组合物量是如本文定义用以治疗对象的充分量。
19.毒性(Toxicity)
毒性是物质、分子能够破坏某事物(诸如已暴露于该物质或分子的细胞、组织、器官或整个生物体)的程度。例如，肝脏或肝脏中细胞(肝细胞)可由某些物质破坏。本发明的方法优选地是无毒的。
本发明将以特定实例的方式更详细地描述。以下实例出于说明目的提供，并且并非意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员已意识到各种不严格参数，其可经改变或修改以产生实质上相同的结果。
实施例
下列是制备式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物的实施例。该实施例意欲仅为例示性且并非意欲限制本公开。
一般合成方案
方案A
方案A构成用于由4-乙酰胺基苯亚磺酸钠中间物合成本发明的化合物的代表性方案(其中R、R4及R5在本文中定义并且其中R4是CH2)。
方案B
方案B构成用于由4-硝基苯磺酰氯中间物合成本发明的化合物的代表性方案(其中R、R4及R5在本文中定义并且其中R4是NH)。
实施例1：
H0937的合成
1c的合成：向甲醇钠(2.16g，40mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中添加2-硝基丙烷(1b)(18.7g，210mmol)及苯甲醛(1a)(21.2g，200mmol)。所得混合物于室温搅拌隔夜。随后将该溶剂减压蒸发并将残余物溶于水与乙醚的混合物(100mL/100mL)中。将乙醚层分离并使用亚硫酸氢钠水溶液(100mL×4)洗涤，并随后经无水Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅管柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，v:v)纯化以提供化合物1c(14.95g，38％产率)。
1d的合成：向1c(2.0g，10.25mmol)在EtOH(170mL)与水(85mL)的混合物中的溶液中于室温添加17mL浓HCl，接着以小部分分次添加锌粉(4.02g，61.15mmol)。所得混合物于70℃搅拌4小时，随后冷却至室温并过滤。滤液蒸发并且残余物通过二氧化硅管柱层析法(DCM:MeOH＝20:1，v:v)纯化以提供1d(880mg，52％产率)。
1e的合成：将P(677mg，22mmol)于室温缓慢添加至1d(1.5g，9.1mmol)在HI(在水中22mL，45％)中的溶液中。将混合物于135℃搅拌隔夜，并随后冷却至室温。将水(100mL)添加至上述混合物中，随后过滤。将饱和Na2S2O3水溶液(100mL)添加至该滤液并利用40％NaOH(20mL)变成碱性。将所得混合物利用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的乙酸乙酯层利用水洗涤并经无水Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过二氧化硅管柱层析法(DCM:MeOH＝30:1，v:v)纯化以提供1e(0.55g，41％产率)。
1f的合成：将1e(7.0g，47mmol)添加至浓H2SO4(70mL)并将混合物冷却至-5℃。将KNO3(4.7g，47mmol)以小部分分次添加至上述混合物并于-5℃搅拌1小时。随后将该混合物倒入冰水中并利用40％NaOH水溶液调节至pH＝10。所得混合物利用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的乙酸乙酯层利用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发以提供1f(6.5g，71％产率)。
1g的合成：向1f(6.4g，33mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加Na2CO3水溶液(60mL)及Boc2O(10.7g，49.5mmol)。将该混合物于50℃搅拌隔夜，并随后冷却至室温。将该溶剂在减压下蒸发并且残余物在乙酸乙酯与水(150mL/150mL)之间分配。有机层经分离，经无水Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过二氧化硅管柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:20，v:v)纯化以提供1g(9.5g，98％产率)。
1h的合成：将1g(2.0g，6.8mmol)与10％Pd/C(100mg)在甲醇(60mL)中的混合物于室温在1个大气压的氢氛围下搅拌2小时并随后过滤。将该滤液减压蒸发并且残余物通过二氧化硅管柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10，v:v)纯化以提供1h(1.0g，57％产率)。
1j的合成：向1h(250mg，0.95mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(0.2mL)及1i(230mg，1.04mmol)。将该混合物于室温搅拌隔夜并减压蒸发。残余物通过二氧化硅管柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，v:v)纯化以提供1j(320mg，75％产率)。
1k的合成：将1j(320mg，0.71mmol)与10％Pd/C(50mg)在甲醇(20mL)中的混合物于室温在1个大气压的氢氛围下搅拌2小时并随后过滤。将该滤液减压蒸发以提供粗制1k(298mg，约100％产率)。
1l的合成：向1k(82mg，0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中于室温添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)。将溶于DCM(1mL)中的三光气(58mg，0.2mmol)添加至上述混合物。将所得混合物搅拌2小时。随后将DCM(20ml)添加至该混合物。两层分离且将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得粗制1l(90mg，约100％产率)。
1n的合成：向1l在THF(10mL)中的溶液中添加1m(36mg，0.16mmol)。该混合物于70摄氏度搅拌隔夜，随后冷却并蒸发。残余物通过Prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1，v:v)纯化以提供1n(38mg，35％产率)。LC-MS：667.2[M+1]+
H0937的合成：向1n(38mg，0.06mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加HCl/甲醇溶液(4N，1mL)。将该混合物于室温搅拌隔夜，随后减压蒸发以获得H0937(25mg，74％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：7.52(d,1H),7.34(d,1H),7.26(d,1H),6.99-7.01(m,4H),6.94(d,1H),5.10-5.12(m,1H),378(s,3H),3.56(t,1H),3.21(s,6H),2.71(s,2H),1.33(d,3H)。LC-MS：567.2[M+1]+。
实施例2：
H1027和H1071的合成
2b的合成：将2a(1.42g，5.7mmol)添加至硝酸戊酯(1.42g，12.1mmol)与CuBr2(2.16g，9.67mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物中。将该混合物于80℃加热2小时，随后冷却并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝10:1，v:v)纯化以提供为黄色油状物的2b(1.96g，78％产率)。LC-MS：312[M+1]+。
2c的合成：向2b(1.96g，6.3mmol)在干燥DMF(40mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.03g，1.26mmol)、TFA(3.18g，31.5mmol)及TES(2.92g，25.2mmol)。将该混合物于80℃在CO氛围下加热隔夜，随后冷却并添加乙酸乙酯(100mL)。将该混合物过滤且将滤液利用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并随后减压蒸发。残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝10:1，v:v)纯化以提供2c(1.1g，70％产率)。LC-MS：262[M+1]+。
2d的合成：向2c(1.14g，4.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中于0℃分次添加NaBH4(332mg，8.74mmol)。在完成添加之后，将该混合物于室温搅拌1小时。随后将乙酸乙酯(20mL)添加至该混合物。该混合物随后利用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发以提供粗制2d(1.1g，96％产率)。LC-MS：264[M+1]+。
2e的合成：将NBS(2.98g，16.7mmol)分次添加至冷却至0℃的2d(1.1g，4.18mmol)与PPh3(3.3g，12.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在完成添加之后，将该混合物于室温搅拌1小时，并且将乙酸乙酯(30mL)添加至该混合物。该混合物利用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝10:1，v:v)纯化以提供2e(1.1g，83％产率)。LC-MS：326[M+1]+。
2g的合成：向2e(1.1g，3.48mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中于室温添加2f(1.0g，4.52mmol)。将该混合物随后在回流下加热2小时，冷却并减压蒸发。将乙酸乙酯(30mL)添加至残余物。随后将该混合物利用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝10:1，v:v)纯化以提供2g(1.5g，98％产率)。LC-MS：445[M+1]+。
2h的合成：将2g(1.51g，3.4mmol)在6N HCl(30mL)与MeOH(30mL)的混合物中的溶液于80℃加热2小时，冷却并减压蒸发。将残余物利用饱和Na2CO3溶液调节至pH＝7。添加THF(30mL)，接着Boc2O(1.3g，4.1mmol)。将该混合物于室温搅拌隔夜。添加乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)。将有机相分离并利用水及盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将该溶剂在减压下蒸发，并且残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(DCM:MeOH＝20:1，v:v)纯化以提供2h(1.1g，80.3％产率)。LC-MS：403[M+1]+。
2j的合成：向化合物2h(100mg，0.25mmol)在饱和NaHCO3(2.5ml)与DCM(10mL)混合物中的溶液中于0℃添加三光气(74mg，0.25mmol)的DCM(2mL)溶液。在完成添加之后，将该混合物于室温搅拌2小时，并随后将DCM(20mL)添加至该混合物中。将DCM相分离并利用水及盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将该溶剂减压蒸发，并且残余物随后再次溶于干燥THF(5ml)中。将2i(39.2mg，0.21mmol)及DMAP(5mg)添加至上述混合物并且将所得混合物搅拌另外1小时。将该溶液在减压下蒸发并且残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(DCM:MeOH＝20:1，v:v)纯化以提供2j(60mg，39％产率)。LC-MS：618[M+1]+。
H1027的合成：向2j(60mg，0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中于室温添加HCl/MeOH(4N，5mL)。将混合物搅拌2小时并随后减压蒸发。将残余物通过Pre-HPLC纯化以提供H1027(28.4mg，57％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.39-7.41(m,2H),7.27-7.31(m,4H),7.07-7.11(m,1H),6.79-6.95(m,1H),6.72-6.81(m,1H),5.59(m,1H),5.22-5.26(m，1H),4.23(s,1H),4.15(s，1H),3.87(s,2H),3.67(s,1H),2.92-3.00(m,2H),2.52-2.62(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS：518[M+1]+。
H1071的合成：向H1027(25mg，0.05mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加甲醛水溶液(40％，0.1mL)、乙酸(0.1mL)及乙酸钠(20mg)，接着添加NaBH3CN(7mg，0.1mmol)。将混合物于室温搅拌2小时并随后蒸发。残余物利用NaHCO3水溶液洗涤并且混合物利用CH2Cl2(25mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过pre-HPLC纯化以提供为浅黄色固体的H1071(20mg，75％产率)。1H-NMR(CD3OD,300MHz)：δ＝7.41-7.59(m,6H),7.29-7.32(m,1H),7.17-7.20(m,1H),6.98-7.09(m,2H),5.30-5.33(m,1H),4.54(s,1H),4.42(s，1H),4.27(s,2H),3.59(s,1H),3.02-3.08(m,3H),2.87(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)LC-MS：532[M+1]+。
实施例3：
H1060的合成
3c的合成：向3a(1.5g，6.6mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中于室温添加3b(1.74g，7.9mmol)。将所得混合物在回流下加热2小时，冷却并过滤以提供粗制3c(1.8g，81％产率)，该粗制3c直接用于下一步骤。LC-MS：348[M+1]+。
3d的合成：向3c(1.8g，5.18mmol)在MeOH(15mL)中的悬浮液中添加HCl(6N，15mL)。将所得混合物在回流下加热16小时，随后冷却并过滤以提供3d(1.2g，73％产率)。LC-MS：306[M+1]+。
3f的合成：向3d(1.2g，3.71mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中于室温添加3e(868mg，5.56mmol)。将所得混合物搅拌3小时并随后减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯与盐水(50mL/50mL)之间分配。将有机相分离，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅管柱层析法纯化以提供3f(1.1g，70％产率)。LC-MS：426[M+1]+。
3h的合成：向3f(500mg，1.2mmol)与3g(265mg，1.4mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中添加DMAP(15mg，0.12mmol)及DIEA(301mg，2.3mmol)。将所得混合物在回流下加热16小时，冷却至室温并减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯与盐水(50mL/50mL)之间分配。将有机相分离，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅管柱层析法纯化以提供3h(414mg，68％产率)。LC-MS：521[M+1]+。
H1060的合成：向3h(414mg，0.80mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中于0℃分次添加LAH(46mg，1.20mmol)。在完成添加之后，将混合物搅拌2小时并随后用NaHCO3水溶液(15mL)骤冷。将混合物利用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层利用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅管柱层析法纯化以提供H1060(278mg，71％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ＝7.39-7.47(m,6H),7.29-7.31(m,1H),7.24(d,J＝8Hz,2H),7.08(d,J＝8Hz,2H),5.29(q,1H),4.56(s,2H),4.42(s,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS：493[M+1]+。
实施例4：
H1148和H1194的合成
4b的合成：向4a(10g，44.4mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加NaBH4(17.6g，464.8mmol)，接着于室温逐滴添加BF3.Et2O(170ml，519.2mmol)。随后将混合物于80℃加热隔夜，冷却至0℃并利用NaOH水溶液调节至pH13。将混合物利用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相利用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发且残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(DCM:MeOH＝10:1，v:v)纯化以提供4b(7.3g，83％产率)。LC-MS：198[M+1]+。
4c的合成：向4b(6g，30mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加饱和Na2CO3溶液(25mL)，接着添加Boc2O(33g，151mmol)。将混合物于室温搅拌2小时并减压蒸发。将残余物利用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将混合的有机相利用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝10:1，v:v)纯化以提供4c(9g，约100％产率)。LC-MS：298[M+1]+。
4d的合成：向4c(9g，30.3mmol)在MeOH(30mL)与DMF(30mL)的混合物中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.6g，2mmol)及TEA(6.12g，60.6mmol)。将混合物于80℃在CO氛围下加热隔夜，冷却并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝10:1，v:v)纯化以提供4d(5.8g，69％产率)。LC-MS：278[M+1]+。
4e的合成：向4d(5.8g，21mmol)的THF(100ml)溶液中于0℃缓慢添加LAH(1.6g，42mmol)。在完成添加之后，将混合物于室温搅拌2小时。缓慢添加水(1.6mL)及水性NaOH(10％，1.6mL)，并过滤该混合物。将滤液减压蒸发且残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝3:1，v:v)纯化以提供4e(3.23g，62％产率)。LC-MS：250[M+1]+。
4f的合成：将NBS(4.6g，26mmol)分次添加至冷却至0℃的4e(3.23g，130mmol)与PPh3(6.8g，26mmol)在THF(150mL)中的溶液中。在完成添加之后，将混合物于室温搅拌3小时并随后减压蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝3:1，v:v)纯化以提供4f(2g，50％产率)。LC-MS：312[M+1]+。
4h的合成：向4f(2g，6.4mmol)的EtOH(50mL)溶液中于室温添加4g(2.8g，12.7mmol)。将混合物于80℃加热隔夜，冷却并减压蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，利用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝1:1，v:v)纯化以提供为白色固体的4h(1.9g，72％产率)。LC-MS：431[M+1]+。
4i的合成：将4h(1.9g，4.5mmol)在6N HCl(20mL)与MeOH(40mL)中的溶液于80℃加热隔夜，冷却并减压蒸发。将残余物溶于饱和Na2CO3(20ml)与THF(40mL)的混合物中，并添加Boc2O(1.45g，5.0mmol)。将混合物于室温搅拌隔夜。将乙酸乙酯(40mL)及水(40mL)添加至上述混合物。有机相分离，利用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝1:1，v:v)纯化以提供4i(1.36g，70％产率)。LC-MS：389[M+1]+。
4k的合成：向4i(1.36g，3.50mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中于室温添加4j(821mg，5.25mmol)。将混合物搅拌3小时并随后减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯(20mL)与盐水(20mL)之间分配。将有机相分离，利用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(PE:EA＝1:1，v:v)纯化以提供4k(1.24g，70％产率)。LC-MS：509[M+1]+。
4m的合成：向4k(6.0g，11.8mmol)及4l(1.57g，13.0mmol)在干燥THF(150mL)中的溶液中于室温添加DMAP(100mg，0.008mmol)及DIEA(10mL，60mmol)。将所得混合物于80℃加热隔夜并减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯(200mL)与盐水(200mL)之间分配。将有机相分离，经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(DCM:HCl＝20:1，v:v)纯化以提供4m(4.0g，63.3％产率)。LC-MS：536[M+1]+。
H1148的合成：向4m(4.0g，7.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中于室温添加HCl/MeOH(4N，50mL)。将溶液搅拌2小时并随后经过滤以提供H1148(3.34g，94.4％产率)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ＝7.41(s，3H),7.23-7.25(m,5H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.81(q,1H),4.49(s,2H),4.45(s,2H),4.40(s,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS：436[M+1]+。
H1194的合成：向H1148(3.34g，7.1mmol)在THF(47mL)与MeOH(47mL)的混合物中的溶液中添加甲醛水溶液(40％，9.5mL)、AcOH(1.0mL)及NaOAc(1.0g)，接着添加NaBH3CN(895mg，14.2mmol)。将混合物于室温搅拌3小时并减压蒸发。添加Na2CO3水溶液(100mL)并利用DCM(100mL×3)萃取该混合物。将混合的有机相利用无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅凝胶管柱层析法(DCM:HCl＝20:1，v:v)纯化以提供H1194(2.3g，75％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ＝7.38-7.39(m,4H),7.20-7.25(m,3H),7.09-7.14(m,1H),6.94-6.97(m,1H),4.80(q,1H),4.34(s,2H),4.14(s,2H),4.10(s,2H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：450[M+1]+。关于小鼠食物摄取测试的反相激动剂评估：
18至22g体重的雄性C57BL/6J小鼠禁食隔夜(在化合物投药的前16h)并置于规律的光暗循环(6:00-18:00光照/18:00-6:00黑暗)中。在适应1周之后，基于体重将动物分为两组(每组n＝6，每笼2只)。组一中的动物利用溶媒处理并且组2中的动物利用测试剂处理(每组n＝6)。累积食物摄取在药物或溶媒处理之后1、2、4、8及24小时评估。通过从初始预量测的食物中减去未食用的食物来量测食物摄取。
下表利用生物数据表示式I的代表性化合物，生物数据报括体外饥饿肽拮抗剂/激动剂活性(实施例A)及小鼠食物摄取结果(实施例B)。资料明确说明式I化合物是饥饿肽受体调节剂并且用于预防及/或治疗与饥饿肽受体相关的疾病，例如，肥胖症。
利用IP-1测定评估饥饿肽反相激动剂功效(EC50)：
稳定表现重组人类饥饿肽受体的HEK293细胞(HEK293/GRLN)用于IP-One HTRF测定。在测试前一天，将细胞以1.5×104/孔的密度接种在具有30μL的完全达尔伯克改良伊格尔培养基的涂布的384孔板中并且于37℃在5％CO2中培育18至22小时。在测试当日，通过于600rpm离心30秒来移除培养基，并且利用Bravo(Agilent technologies公司)添加含有1x测试化合物的20μL刺激缓冲液。该板随后于37℃5％CO2培育1小时。在培育之后，使用multidrop Combi(Thermo公司)将5μL的IP1-d2及5μL的Tb-Cryp添加至全部孔中。在于室温另外培育1小时之后，该板在Envision(Perkin Elmer公司)上的读数为620及665。
利用钙FLIPR测定评估饥饿肽激动剂(EC50)及拮抗剂功效(IC50)
细胞内钙测定在384孔格式的FLIPRTM(Molecular Device)HEK293/GHSR1a细胞是中进行，在实验的前24小时，将细胞以最佳每孔密度接种。利用经选择的钙染料于室温或37℃预培育持续30至60min。将溶于DMSO中的测试化合物于适当时间添加并培育15min，接着利用FlexStation或FLIPR添加饥饿肽。相对荧光通过FLIPRTM(Molecular Device)来监测。EC50及IC50值使用GraphPad Prism软件根据剂量反应数据估算。为检查GHSR-1a激动，该化合物于t＝20秒添加，并且进行钙反应2分钟。为检查GHSR-1a拮抗，该化合物及饥饿肽(10nM)于t＝20秒添加至细胞，并且量测钙反应2分钟。拮抗剂的功效是通过其降低饥饿肽反应的能力来计算。针对相关拮抗剂制作剂量反应曲线。
新陈代谢稳定性研究
在人类、犬、大鼠及小鼠肝脏微粒体中化合物的新陈代谢稳定性是根据下文记录的实验条件执行：
基质(μM) 蛋白质(mg/ml) 样本复制数 NADPH(mM)
1 0.5 N＝2 1.3
a)制备以下5种储备原液：
1.测试化合物储备原液：将10mM的右甲吗喃(Dtr)的DMSO溶液、10mM的苯海拉明(DPA)的DMSO溶液、10mM的奥美拉唑(Ome)的DMSO溶液、10mM的维拉帕米(Ver)的DMSO溶液、及10mM的反相激动剂化合物的DMSO溶液各自利用乙腈/水(70/30)稀释成0.25mM溶液。
2.缓冲液：pH7.4的100mM磷酸钾缓冲液(PBS)
3.肝脏微粒体(20mg/ml)：在37℃水浴中快速解冻
4.2000μL的NADPH再生体系(1.3mM)。在使用之前将此体系置于冰上：
5.淬灭溶液：具有用于LC-MS/MS分析的IS的的腈
b)利用100mM PBS将该20mg/mL储备肝脏微粒体稀释至0.628mg/mL蛋白质。
c)将398μL微粒体蛋白质混合物(0.628mg/mL)等分至培育板中并将该板置于冰上。
d)将2μL基质储备原液引入填充有398μL蛋白质混合物的培育孔中以在各孔中获得1.25μM的测试化合物浓度。
e)将80μL测试化合物及微粒体蛋白质混合物吸取至预填充有300μL冷却的淬灭溶液及20μL NADPH再生体系的挡板的各孔中。用LC-MS/MS量测的各孔中测试化合物的浓度表示于时间＝0时的浓度。
f)为判定当t≠0时测试化合物浓度，于37℃预培育NADPH再生体系及含有剩余的320μL培育混合物(微粒体蛋白质及测试化合物)的培育板5分钟。
g)通过将80μL NADPH再生体系添加至含有剩余的320μL培育混合物的各个孔来开始该培育反应。
h)在于37℃培育10min、30min、及90min之后，将100μL培育混合物(微粒体蛋白质、测试化合物、及NADPH)转移至预填充有300μL冷却的淬灭溶液的挡板的孔中。充分摇晃。
i)于5000xg离心该挡板10分钟。收集并用蒸馏水稀释上清液3次。取样并通过LC-MS/MS分析全部孔的测试化合物浓度。
经由i.v.(静脉内)、p.o.(经口)及s.c.(皮下)投药的动物PK研究
根据下表所示的疗法，全部经处理的动物接受单一剂量的测试化合物(经由i.v.、p.o.或s.c.投药)：
剂量途径 动物数量 剂量水平(mg/kg) 剂量体积(mL/kg)
i.v.,s.c. 3只雄性 5 5
p.o. 3只雄性 10 10
针对口服剂量组，适当量的测试化合物在下列调配载剂中制备：1％DMSO(若必须，增加至5％最大值)及0.5％甲基纤维素。各个小鼠或大鼠接受口服胃管灌食10mL/kg的调配混合物。
针对i.v.及s.c剂量组，适当量的测试化合物溶于1％DMSO(若必须，增加至5％最大值)、99％的20％HP-β-环糊精(w/v)。由此调节pH。各个小鼠或大鼠接受5mL/kg调配混合物。i.v.剂量通过尾静脉注射给予。皮下注射在肩上给予至颈上的松弛皮肤。于指定时间点(例如，i.v.及s.c.:0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小时；p.o.：0.25、0.5、1、2、4、8及24小时)，血液的全血样本(在小鼠中50μL或在大鼠中500μL)通过穿刺收集(小鼠中颌下静脉或大鼠中颈静脉)至含有作为抗凝血剂的EDTA-K2的真空采血管中。血液于6000rpm及4℃离心8min以获得血浆。全部血浆样本储存于-20℃。将全部血浆样本添加至乙腈以进行蛋白质沉淀的并用LC-MS/MS定量分析。食物摄取研究-关于小鼠食物摄取测试的GHSR1a反相激动剂评估：
各自体重18至22g的十二只雄性C57BL/6J小鼠禁食隔夜(在化合物投药前16h)并置于规律的光暗循环(6:00-18:00光照/18:00-6:00黑暗)中。在适应1周之后，基于体重将动物分为两组(每组n＝6，每笼2只)。组一中的动物利用除去测试化合物的载剂处理(对照组)及组2中的动物利用具有测试化合物的载剂处理(实验组)。累积食物摄取于实验或对照处理之后1、2、4、8及24小时评估。食物摄取通过从初始预量测的食物减去未食用的食物来量测。
表1

Claims (92)

1.式I的化合物:
或其医药学上可接受的盐，其中：
虚线指示可选键；
W是C、N或O；
X是键、CO或CR7R8；
k是0-2；
R是C1-6烷基或Cy1，其中该C1-6烷基或Cy1可选地经1至3个选自卤素、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、杂环烷基、CO2(C1-6烷基)和CO(C1-6烷基)的取代基取代；
R1和R2各自独立地是H、C1-3烷基、甲氧基、卤素或OH；
或R1和R2与其所连接的原子一起形成5-6元环；
或R1和X与其所连接的原子一起形成5-6元环；
或R1、X和R与其所连接的原子一起形成双环结构；
R3是H、C1-3烷基、甲氧基、卤素、OH、COOR12、CR13R14OH、COHNR15、环烷基或杂芳基；
R4是键、NR6或CR9R10；
或R3和R4与其所连接的原子一起形成3-6-元环；
R5是Cy2、CO(C1-6烷基)或C1-6烷基，其中该Cy2、CO(C1-6烷基)或C1-6烷基可选地经1至3个选自卤素、C1-6烷基胺、COR11、SO2R11、杂环烷基、CO2R11、C1-6羟烷基、杂芳基、CH2CO2R11、C1-6烷氧基、OH、CN、R11、CH2OSO3H、苄基、CH2SO3H、CH2CN和NHCH2环烷基的取代基取代；
R6是键、H或CH3；
R7和R8各自独立地是H或C1-3烷基或CONH2，其中该C1-3烷基可选地经卤素取代；
R9和R10各自独立地是H或C1-3烷基，其中该C1-3烷基可选地经卤素取代；
R11是H、NH2或可选地经C1-6烷基取代；以及
R12、R13、R14和R15各自独立地是H或C1-3烷基。
2.式II的化合物:
或其医药学上可接受的盐，其中：
W、X、k、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义；
Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；以及
Cy2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
3.式III的化合物:
或其医药学上可接受的盐，其中：
虚线指示可选键；
W、X、k、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义；
U是C、N、S或O；
Y是各自独立地是C或N；
Z是卤素或甲氧基；
B是5-7-元环或双环结构，其中该5-7-元环或该双环结构可选地经COR11、SO2R11、杂环烷基、CO2R11、C1-6羟烷基、杂芳基、CH2CO2R11、C1-6烷氧基、OH、CN、R11、CH2OSO3H、苄基、CH2SO3H或CH2CN取代；
R’是卤素、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、杂环烷基、CN环烷基、CO2(C1-6烷基)或CO(C1-6烷基)；
或两个R’与其所连接的原子一起形成5-6-元环；
l是0-3；
m是0-3；以及
n是0-3。
4.式IV的化合物:
或其医药学上可接受的盐，其中：
虚线指示可选键；
W、X、k、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义；
U是C、N、S或O；
R’是卤素、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、杂环烷基、CN环烷基、CO2(C1-6烷基)或CO(C1-6烷基)；
或两个R’与其所连接的原子一起形成5-6-元环；
R16是H或C1-3烷基；
R17是H、卤素或C1-3烷基；
l、m和n如权利要求3所定义；以及
p是1-3。
5.如权利要求1所述的化合物，其中W是C。
6.如权利要求1所述的化合物，其中X是CR7R8。
7.如权利要求1所述的化合物，其中X是CO。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是键。
9.如权利要求6所述的化合物，其中该CR7R8是C1-3烷基。
10.如权利要求6所述的化合物，其中该CR7R8是CH(CH3)。
11.如权利要求6所述的化合物，其中该CR7R8是CH2。
12.如权利要求6所述的化合物，其中该CR7R8是C(CH3)2。
13.如权利要求6所述的化合物，其中该CR7R8是CHCF3。
14.如权利要求6所述的化合物，其中该CR7R8是CH(CH2CH3)。
15.如权利要求9所述的化合物，其中该C1-3烷基可选地经卤素取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中该C1-3烷基是CHCF3。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R是Cy1。
18.如权利要求17所述的化合物，其中该Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中该Cy1是可选地取代的。
20.如权利要求17所述的化合物，其中该Cy1选自
21.如权利要求17所述的化合物，其中该Cy1是苯基。
22.如权利要求17所述的化合物，其中该Cy1是环丙烷。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R是C1-6烷基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中该C1-6烷基是CH3。
25.如权利要求23所述的化合物，其中该C1-6烷基是C(CH3)3。
26.如权利要求23所述的化合物，其中该C1-6烷基是CH(CH3)2。
27.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H。
28.如权利要求1所述的化合物，其中R1是OH。
29.如权利要求1所述的化合物，其中R1是CH3。
30.如权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
31.如权利要求1所述的化合物，其中R2是CH3。
32.如权利要求1所述的化合物，其中R3是H。
33.如权利要求1所述的化合物，其中R3是F。
34.如权利要求1所述的化合物，其中R3是Cl。
35.如权利要求1所述的化合物，其中R3是甲氧基。
36.如权利要求1所述的化合物，其中R4是键。
37.如权利要求1所述的化合物，其中R4是CR9R10。
38.如权利要求37所述的化合物，其中该CR9R10是CH2。
39.如权利要求37所述的化合物，其中该CR9R10是CHCH3。
40.如权利要求37所述的化合物，其中该CR9R10是C(CH3)2。
41.如权利要求1所述的化合物，其中R4是NR6。
42.如权利要求41所述的化合物，其中该NR6是NH。
43.如权利要求41所述的化合物，其中该NR6是NCH3。
44.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R3一起形成5-元杂环。
45.如权利要求1所述的化合物，其中R5是Cy2。
46.如权利要求45所述的化合物，其中该Cy2选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
47.如权利要求45所述的化合物，其中该Cy2是可选地取代的。
48.如权利要求45所述的化合物，其中该Cy2是苯基。
49.如权利要求46所述的化合物，其中该苯基是可选地经1-3个选自CH3、CH2NH2、CO2CH3、CO2H、CH2OH、CONH2、C(CH3)2NH2、CH2CO2CH3、甲氧基、OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CN、CH2OSO3H、 的取代基取代。
50.如权利要求44所述的化合物，其中该Cy2选自
51.如权利要求44所述的化合物，其中该Cy2是
52.如权利要求50所述的化合物，其中可选地经1-3个选自CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CN、和F的取代基取代。
53.如权利要求44所述的化合物，其中该Cy2是四氢异喹啉。
54.如权利要求52所述的化合物，其中该四氢异喹啉是被1-3个选自CH3、CH2CH3、COCH3、SO2CH3、CO2CH2CH3、F和甲氧基的取代基取代。
55.如权利要求44所述的化合物，其中该Cy2选自
56.如权利要求44所述的化合物，其中该Cy2是环丙烷。
57.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自
58.如权利要求1所述的化合物，其中R5是CO(C1-6烷基)。
59.如权利要求58所述的化合物，其中该CO(C1-6烷基)是COCH3。
60.如权利要求1所述的化合物，其中R5是C1-6烷基。
61.如权利要求1所述的化合物，其中R5是
62.如权利要求2所述的化合物，其中Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
63.如权利要求2所述的化合物，其中Cy1是苯基。
64.如权利要求2所述的化合物，其中Cy2选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
65.如权利要求2所述的化合物，其中Cy2是异吲哚啉。
66.如权利要求2所述的化合物，其中Cy2是四氢异喹啉。
67.如权利要求3所述的化合物，其中B选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
68.如权利要求3所述的化合物，其中B是5-元杂环烷基。
69.如权利要求3所述的化合物，其中B是6-元杂环烷基。
70.如权利要求4所述的化合物，其中p是1。
71.如权利要求68所述的化合物，其中n是0。
72.如权利要求4所述的化合物，其中p是2。
73.如权利要求69所述的化合物，其中n是0。
74.化合物或其医药学上可接受的盐，选自:
75.化合物，其选自：
或其医药学上可接受的盐。
76.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
77.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
78.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
79.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
80.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
81.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
82.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
83.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
84.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
85.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
86.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
87.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
88.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
89.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
90.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
91.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
92.具有如下结构的化合物
或其医药学上可接受的盐。
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