CN101287717A - 作为类固醇激素核受体调节剂的含螺环化合物及组合物 - Google Patents

Abstract

本说明书描述了具有螺环结构特征的化合物。本说明书也描述了制备此类化合物的方法、使用此类化合物调节类固醇激素核受体活性的方法、以及包含此类化合物的药物组合物和药物。本说明书也描述了使用此类化合物、药物组合物和药物治疗和/或预防与类固醇激素核受体活性相关的疾病或病症的方法。

Description

作为类固醇激素核受体调节剂的含螺环化合物及组合物

发明领域

本发明描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物、以及使用此类化合物治疗或预防与类固醇激素核受体活化作用相关的疾病或病症的方法。

发明背景

类固醇激素核受体代表核激素受体超家族的亚类。根据相关配体如此命名的类固醇激素核受体包括糖皮质素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质素受体(MR)、雌激素受体(ER)以及孕酮受体(PR)，其中所述的相关配体以其天然状态与受体复合。MR在上皮组织、心脏、肾、脑、血管组织和骨中表达。醛固酮是MR的内源配体，并且主要在肾上腺、心脏、脑和血管中合成。一些不利影响归因于醛固酮，例如钠/水潴留、肾纤维化、血管炎症、血管纤维化、内皮功能障碍、冠状炎症、冠状血流下降、室性心律失常、心肌纤维化、心室肥大以及对心血管系统主要是心脏、维管结构和肾的直接损害。醛固酮对所有靶器官的作用都通过激活MR受体。GR在几乎所有的组织和器官系统中表达，并且对中枢神经系统功能的完整性以及维持心血管、代谢和免疫稳态至关重要。

发明概述

在一方面是具有螺环结构的化合物。另一方面是此类具有螺环结构的化合物调节核受体的用途。另一方面是此类具有螺环结构的化合物在治疗疾病或病症、或者产生治疗疾病或病症的药物中的用途，其中对至少一种核受体活性的调节可以预防、抑制或改善疾病或病症的病理和/或症状。在另一方面是包含该具有螺环结构的化合物的药物组合物。在另一方面是制备此类具螺环结构的化合物的方法。

在一方面是具有式(A)结构的化合物：

其中P₁和P₂的环结构独立地选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选的取代基R₅独立地选自卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基或-L₂-杂芳基的部分，其中所述的L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂、-S(O)NH-，并且其中的每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6；环结构P₃是包含5、6、7或8个原子的螺环结构，其中P₃的至少一个原子为选自O、NR₇、C(R₈)₂和S的杂原子X，并且Z为CR₆＝CR₆或C(R₆)₂-C(R₆)₂。

一方面是具有式(1)结构的化合物及其可药用盐、可药用N-氧化物、药学活性代谢物、可药用前体药物或可药用溶剂化物：

其中，(a)A为NR₁-CR₂R₃或N＝CR₂；X为O、NR₇、C(R₈)₂、或S；Z为CR₆＝CR₆或C(R₆)₂-C(R₆)₂；(b)R₁为H或任选取代的选自-L₁-烷基、-L₁-环烷基、-L₁-杂烷基、-L₁-卤代烷基、-L₁-芳基、-L₁-杂环烷基和-L₁-杂芳基的部分，其中L₁选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-；其中R₁部分的所述任选取代基选自卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；R₂和R₃独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-；其中R₂或R₃部分的所述任选取代基选自卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；或者R₁和R₂一起形成任选取代的3至8元杂环；或者R₂和R₃一起形成任选取代的3至8元环烷基、碳环或杂环；(c)每个R₄独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-，条件是至少一个R₄不为H；(d)每个R₅独立地选自卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH，并且其中每个m独立地选自0、1、2、3、4和5；(e)每个R₆独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-，或者任意两个R₆基团一起形成3至8元碳环或杂环；且(f)每个R₇和R₈独立地选自H和(C₁-C₄)烷基。

在上述方面的一个实施方案中，X为O。在这个方面进一步或备选的实施方案中，X为O并且Z为CR₆＝CR₆。在这个方面进一步或备选的实施方案中，X为O且Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、并且X为O。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、X为O、并且Z为CR₆＝CR₆。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、X为O、并且其中Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、X为O、并且R₁和R₂一起形成3至8元杂环。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、X为O、Z为CR₆＝CR₆、并且R₁和R₂一起形成3至8元杂环。

在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、并且R₂和R₃一起形成任选取代的3至8元碳环或杂环。在这个方面进一步或备选的实施方案中，X为O。在这个方面进一步或备选的实施方案中，Z为CR₆＝CR₆。在进一步或备选的实施方案中，Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。在进一步或备选的实施方案中，R₁不为H。

在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为N＝CR₂。在进一步或备选的实施方案中，X为O。在进一步或备选的实施方案中，Z为CR₆＝CR₆。在进一步或备选的实施方案中，Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、并且R₁不为H。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、并且R₁和R₂一起形成3至8元杂环。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、并且X为O。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、X为O、并且Z为CR₆＝CR₆。在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、X为O、并且Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

在这个方面进一步或备选的实施方案中，A为NR₁-CR₂R₃、并且R₂和R₃一起形成任选取代的3至8元碳环或杂环。在进一步或备选的实施方案中，X为O。在进一步或备选的实施方案中，Z为CR₆＝CR₆。在进一步或备选的实施方案中，Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。在进一步或备选的实施方案中，R₁不为H。

在另一方面是具有式(2)结构的化合物：

其中n为0、1、2、3、4或5。

在上述方面的实施方案中，X为O。在这个方面进一步或备选的实施方案中，X为O、并且Z为CR₆＝CR₆。在这个方面进一步或备选的实施方案中，X为O、并且Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

在另一方面是调节至少一种类固醇激素核受体的方法，其包括将至少一种类固醇激素核受体接触具有式(1)结构的化合物或其可药用盐、可药用的N-氧化物、药学活性代谢物、可药用前体药物或可药用溶剂化物。

在这个方面进一步或备选的实施方案中，直接将化合物接触至少一种类固醇激素核受体。在进一步或备选的实施方案中，接触在体外发生。在进一步或备选的实施方案中，接触在体内发生。

在另一方面是药物组合物，其包含与一种或多种适当赋形剂混合的至少一种具式(1)结构的化合物或其可药用盐、可药用的N-氧化物、药学活性代谢物、可药用前体药物或可药用溶剂化物。在进一步或备选的实施方案中，一种或多种赋形物适合肠胃外施用。在进一步或备选的实施方案中，一种或多种赋形物适合经口施用。在进一步或备选的实施方案中，一种或多种赋形物适合经眼施用。

在另一方面是在动物中治疗疾病或病症的方法，其中对类固醇激素核受体活性的调节可以预防、抑制或改善疾病或病症的病理和/或症状，该方法包括向动物施用治疗有效量的式(1)化合物或其可药用盐、可药用的N-氧化物、药学活性代谢物、可药用前体药物或可药用溶剂化物。在进一步或备选的实施方案中，类固醇激素核受体选自糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雄激素受体、雌激素受体和孕酮受体。

在进一步或备选的实施方案中，方法进一步包括施与治疗有效量的第二种物质，其中第二种物质用来治疗选自低血钾、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后综合征(post-myocardial infarction)、冠心病、增加的胶原形成(increased formation of collagen)、高血压和内皮功能异常之后的纤维化和重塑的疾病或病症。在进一步或备选的实施方案中，物质选自抗肥胖剂、抗高血压剂、影响肌收缩的药、降血脂剂、血管紧张肽转变酶(ACE)抑制剂、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂、中性肽内切酶(neutralendopeptidase，NEP)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、影响肌收缩的药、钙通道封阻剂和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂。在进一步或备选的实施方案中，式(1)化合物先于第二种物质施用。在进一步或备选的实施方案中，式(1)化合物与第二种物质一起施用。在进一步或备选的实施方案中，式(1)化合物在第二种物质之后施用。

在另一方面是式(1)的化合物在制备治疗动物疾病或病症的药物中的用途，在其中所述的疾病或病症中，类固醇激素核受体的活性影响疾病或病症病理和/或症状。在进一步或备选的实施方案中，类固醇激素核受体选自糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雄激素受体、雌激素受体和孕酮受体。

在另一方面是制备具式(2)结构的化合物的方法：

其包括在合适反应条件下混合酮酸化合物和具式(3)结构的化合物，

在进一步或备选的实施方案中，X为O。

在另一方面是制备具式(4)结构的化合物的方法：

其包括在合适反应条件下混合酮和具式(3)结构的化合物：

在进一步或备选的实施方案中，X为O。

在另一方面是制备具式(5)结构的化合物的方法：

其包括在合适反应条件下混合亲电试剂和具式(4)结构的化合物：

在进一步的实施方案中，亲电试剂选自酰基氯、酸酐、异氰酸盐、异硫氰酸盐或磺酰氯。在进一步或备选的实施方案中，X为O。

在另一方面是制备具有式(6)结构的化合物的方法：

其包括在合适反应条件下混合亚氨酸酯(imidate)化合物和具式(3)结构的化合物：

在进一步的实施方案中，X为O。

虽然本文所述的螺环化合物的方向显示为在一个方向具有一些功能基团，但除非另外明确说明，否则认为这些结构描述与镜像方向一致。仅作为实例地，下文

相当于

因此，除非另外说明，否则认为螺环基的两个方向都同样代表本文所述的所有目的。

为了方便，这个部分和本文的其它部分中所述的所有方面和实施方案都使用单一通式，如作为实例的“式(1)”。然而，本文所述的所有方面和实施方案同样都很好地应用于本文给出的属式(A)范围内的所有通式。例如，本文所述的所有方面和实施方案可以应用于具式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(A)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)结构的化合物以及所有属这些通式范围的特定化合物。

通过下文的详细描述，本文所述方法和组合物的其它目的、特性和优点将很明显。然而应当理解，在表明特定实施方案时详细说明和特定实例仅作为示例给出，因为本领域技术人员显而易见这些详细说明中在本发明主旨和范围之内的多种改变和修改。参考下文的详细描述，本发明的这些和其他方面将显而易见。此外，本文引用的更加详细地描述特定方法或组合物的所有专利或其它参考文献都以其整体引入作为参考。

发明详述

一些化学术语

除非另外说明，否则本申请包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有如下给出的定义。必须注意，除非上下文明确说明，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式包括复数含义(plural referents)。标准化学术语的定义可以在参考工作中找到，其中包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED.”Vols.A(2000)以及B(2001)，Plenum Press，New York。除非另外说明，否则采用本领域技术中常规的质谱分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术以及药学方法。

本文所用术语“链烯基”指的是其中具有一个或多个双键的烃链。链烯基的双键可以与另外的不饱和基团非共轭或共轭。适当的链烯基包括但不限于(C₂-C₈)链烯基例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-丁基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基部分可以是支链、直链或环的(在这种情况中，其也已知为“环烯”基)，并且可以是未取代或取代的。

本文所用术语“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基如本文定义。仅作为实例，C_1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。烷氧基基团可以是未取代或经取代的。

本文所用术语“烷基”指的是具有1-10个碳原子的烃基，并且可以包括直链、支链、环状、饱和和/或不饱和的特性。虽然本定义也涵盖其中术语“烷基”没有指定数字范围的情况，但无论何处出现例如“1-10”的数字范围，其指的是给定范围内的每个整数；例如“1-10个碳原子”或“C_1-10”或“(C₁-C₁₀)”表示烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至且包括10个碳原子组成。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这表示其不含有任何烯或炔部分。代表性的饱和烷基基团包括但不限于甲基、乙烷基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基以及正己基和更长的烷基基团例如庚基和辛基。烷基部分也可以是“不饱和烷基”部分，这表示其含有至少一个烯或炔部分。“烯”部分指的是由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，并且“炔”部分指的是由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。代表性的不饱和烷基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。烷基基团可以是未取代或经取代的。取代的烷基基团包括但不限于卤代烷基基团，例如作为实例的三氟甲基、五氟乙基等。

本文所用术语“烷基胺”指的是-N(烷基)_xH_y基团，其中x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基基团可以任选地一起形成环状环系统(cyclic ring system)，并且进一步地当x＝2时，烷基基团可以相同或不同。烷基胺基团可以是未取代或取代的。

本文所用术语“炔基”基团指的是在其中具一个或多个三键的烃链。炔基基团的三键可以与另一个不饱和基团非共轭或共轭。合适的炔基基团包括但不限于(C₂-C₆)炔基基团，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基以及4-丁基-2-己炔基。炔基部分可以是支链或直链，并且可以是未取代或取代的。

本文所用术语“酰胺”指的是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基以及杂环(通过环碳键合)。酰胺可以从本文所述化合物上的任何胺或羧基侧链形成。制备此酰胺的方法和特定基团为本领域技术人员已知，并且可以轻易地在参考文献原始资料中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3^rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，其在此处以整体引入作为参考。酰胺基团可以是未取代或取代的。

本文所用术语“芳香族的”或“芳基”指的是具有至少一个具共轭的π电子系统环的闭环结构，并且包括碳环芳基和杂环芳基(或者“杂芳基”或“杂芳香族的”)基团两者。碳环或杂环的芳香族基团可以包含5-20个环原子。术语包括单环或稠环的多环(即共有临近碳原子对的环)基团。芳香族基团可以是未取代或取代的。

本文所用术语“芳氧基”包括-O-芳基基团，其中所述的芳基如本文定义。芳氧基基团可以是未取代或取代的。

本文所用术语“键”或“单键”，指的是两原子间的共价键，其中的任意一个原子都可以是更大部分的部分。

本文所用术语“碳环的”或“环烷基”指的是包含一或多个共价闭环结构、并且形成环主链的原子都是碳原子的化合物。该基团可以具有3-20个环碳原子，并且可以是包含碳和氢原子的、饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环的、稠二环的、螺环的、桥连多环的或多环的环。碳环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。碳环的芳香族基团包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基、以及苯并稠合的碳环部分例如仅作为实例的二苯并环庚烯酮(dibenzosuberenone)和二苯并环庚酮。碳环基团可以是未取代的或取代的。

本文所用术语“酯”指的是具式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基和杂环(通过环碳键合)。在本文所述化合物上的羟基或羧基侧链可被酯化。制备此类酯的方法和特定基团为本领域技术人员所知，并且可轻易地在参考文献原始资料中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3^rdEd.，John Wiley&Sons，NewYork，NY，1999，其在此处以整体引入作为参考。酯基团可以是未取代或取代的。

本文所用术语“杂烷基”“杂链烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、链烯基和炔基部分，并且其具有一个或多个骨架链原子选自非碳原子的原子例如氧、氮、硫、磷或其组合。“杂烷基”、“杂链烯基”和“杂炔基”基团可是未取代的或取代的。

本文所用术语“杂芳基”或者备选地“杂芳香族的”指的是包括一个或多个选自氮、氧、硫的环杂原子的芳基基团。作为实例，包含N的“杂芳香族的”或“杂芳基”部分指的是其中至少环的一个骨架原子为氮原子的芳香族基团。多环的杂芳基基团可以是稠合或非绸和的。杂芳基基团可以是未取代或取代的。

本文所用术语“杂环的”指的是在其环主链中至少包含一个选自氮、氧和硫的原子的环结构。杂环芳香族基团的例子包括但不限于吖啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并异噁唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基(benzothiopyranyl)、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基(cinnolinyl)、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚基、indolidinyl、中氮茚基(indolizinyl)、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、naphthylidinyl、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiynyl、噻蒽基、菲啶基、二氮杂菲基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、puteridinyl、pyrazyl、吡唑基、吡啶基、pyridinyl、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基等等。此外，杂环基团可以是未取代的或取代的。非芳香族的杂环基团的实例包括但不限于azepinyl、azepan-2-only、氮杂环丁烷基、二氮杂草基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁烷基、二氧戊环基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻烷基、二硫戊环基、同氮杂环己基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚基、吗啉基、oxazepinyl、oxepanyl、氧杂环丁基、对苄基苯基甲酰胺基、哌啶子基、氮杂环己基、piperidinonyl、哌嗪基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啉基、喹嗪基、thietanyl、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、thiazepinyl、thiepanyl、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、thioranyl、噻噁烷基等等。杂环基团可以是稠合的或非稠合的。涉及这些基团的术语也包含所有可能的互变异构体。

本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯和溴。

术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括用一个或多个卤素基团或其组合进行了取代的烷基、链烯基、炔基和烷氧基结构。

本文所用术语“元环(membered ring)”可以包含任意的环结构。术语“元”用来表示组成环的骨架原子的数目。因此，例如环己基、吡啶、吡喃和噻喃为六元环，并且环戊基、吡咯、呋喃和噻吩为五元环。

本文所用术语“部分”指的是分子的特定片段或功能基团。通常认为化学部分为分子内含或附加的化学实体。

本文所用术语“保护基团”指的是封闭一些或全部活性部分、并阻止该类基团参与化学反应直至移去保护基团的化学部分。

本文所用术语“反应物”指的是用来产生共价键的亲核体或亲电子体。

术语“磺酰基”指的是存在任选地与其它部分例如烷基基团、芳基基团或杂环基团连接的硫原子。芳基或烷基磺酰基部分具有式-SO₂R’，其中R’为如本文定义的烷基或芳基，并且包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基和苯磺酰基基团。磺酰基基团可以是未取代或取代的。苯磺酰基任选地用1-3个独立选自卤素、烷基和烷氧基的取代基进行取代。

除非另外说明，否则当认为取代基为“任选取代的”时，其表示取代基为可以用一种或多种分别且独立地选自例如链烯基、烷基、烷氧基、烷基胺、烷硫基、炔基、酰胺、氨基(包括单取代和二取代的氨基基团)、芳基、芳氧基、芳硫基、羰基、碳环的、氰基、环烷基、卤素、杂烷基、杂链烯基、杂炔基、杂芳基、杂环的、羟基、异氰酸根合(isocyanato)、异硫氰酸根合(isothiocyanato)、巯基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基(S-sulfonamido)、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、全卤代烷基(perhaloalkyl)、全氟烷基、甲硅烷基、磺酰基、硫代羰基、氰硫基、三卤代甲磺酰基的基团进行取代的基团及其所保护的化合物。可以形成上述取代基的受保护化合物的保护基团为本领域技术人员所已知，并且可以在参考文献例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3^rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999和Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中找到，其中所述的参考文献在此处以其整体引入作为参考。

特定的药学术语

本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”表示对被治疗的受试者的一般健康没有持续有害的效果。

本文所用术语“激动剂”指的是增强另一分子活性或受体位点活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。

本文所用术语“拮抗剂”指的是减少或者阻止另一分子活性或受体位点活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂。

本文所用术语“载体”指的是促进将化合物引入细胞或组织的相对无毒化合物或试剂。

本文所用术语“共施用”或类似术语表示包含向单一患者施用所选的治疗剂，并旨在包括通过相同或不同施用途径或者同时或不同时施用制剂的治疗方案。

本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”指的是将所治疗疾病或病症的一种或多种症状减轻至一定程度所施用的制剂或化合物的足够数量。结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因或者任何其它期望的生物系统变化。例如，治疗用途的“有效量”为包含本文公开的化合物的组合物在临床上提供疾病显著下降所需要的量。在任何个别情况中的适当“有效”量可以使用技术例如剂量扩大研究(dose escalation study)来确定。

本文所用术语“增强”表示增加或延长预期效果的潜能或持续时间。因此，谈及增强治疗剂的效果时，术语“增强”指的是增加或延长其它治疗剂对系统的效果的潜能或持续时间的能力。本文所用的“增强有效量”指的是足以在预期系统中增强其它治疗剂效果的量。

术语“试剂盒”和“制成品(article of manufacture)”作为同义使用。

本文所用术语“代谢物”指的是当化合物代谢时形成的化合物的衍生物。

本文所用术语“活性代谢物”指的是当化合物代谢时形成的生物学活性的化合物衍生物。

本文所用术语“代谢的”指的是特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖苷酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳香族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基(sulphydryl)。关于代谢的更多信息可以从The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)获得。

本文所用术语“调节”表示与靶标直接或间接作用以改变靶标的活性，仅以举例的方式，其包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者扩展靶标的活性。

本文所用术语“调节剂”指的是与靶标直接或间接作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。

如本文所用，“可药用的”指不废除化合物的生物活性或性质、并且相对无毒的物质，即可以将物质施与个体而不导致非预期的生物效果或者与其包含的组合物的任何组分以有毒的方式相互作用，例如载体或稀释剂。

本文所用术语化合物的“可药用盐”指的是可药用的盐。

本文所用术语“药物组合”表示混合或组合多于一种活性成分所得的产物，并且包括固定和非固定的活性成分组合。术语“固定组合”表示活性成分例如式(1)的化合物和共用制剂(co-agent)都以单一实体或剂量形式同时施用于患者。术语“非固定组合”表示活性成分例如式(1)的化合物和共用制剂以分开的实体没有特定间隔时间限制地同时或连续地施用于患者，其中该施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。

本文所用术语“药物组合物”指的是活性化合物与其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。

本文所用术语“前体药物”指的是其中体内代谢过程将药物或化合物转变成为药学活性形式的药物或化合物。

术语“受试者”或“患者”包含哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人的灵长类例如黑猩猩以及其它猿和猴物种、农场动物例如牛、马、绵羊、山羊、猪、家畜例如兔、狗和猫、实验室动物包括啮齿类例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物为人。

本文所用术语“治疗”包括减轻、减少或改善疾病或病症症状、预防其它症状、改善或预防症状潜在的代谢原因、抑制疾病或病症例如阻止疾病或病症发展、减轻疾病或病症、导致疾病或病症退化、减轻疾病或病症导致的病症、或者终止疾病或病症的症状。

示例性生物活性

盐皮质激素受体(MR)

盐皮质激素因为其在无机物、钠和钾代谢中的作用而如此命名。这些类固醇的传统作用是在应答它们效果的上皮组织例如肾和远端结肠中调节体液和电解质的平衡。在非上皮组织例如心脏和维管结构中产生盐皮质激素的酶和受体以及在多种病症例如心力衰竭和高血压中阻断这个通路的有利效果已经得到鉴定。

在内脏组织例如肾和肠中，MR响应醛固酮调节钠潴留、钾排泄以及水平衡。醛固酮水平的提高或者盐皮质激素受体的过度刺激与一些病理学病症或病理学疾病的状态相关，其中所述的病理学病症或病理学疾病包括Conn综合征、原发性和继发性高醛甾酮症、增加的钠潴留、增加的镁和钾排泄(多尿)、增加的水潴留、高血压(单独收缩期的和组合收缩期的/舒张期的)、心律不齐、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特综合征、充血性心力衰竭(CHF)以及与儿茶酚胺水平过量有关的病症。此外，MR在脑中的表达在控制神经元兴奋性、下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节以及行为表观的认知方面中起作用。具体地，盐皮质激素受体和MR活性的调节参与焦虑和大部分抑郁。最后，MR的表达可能涉及乳腺癌的分化。选择性调节MR的化合物在治疗或预防多种疾病和病症的临床中很重要，其中所述的疾病和病症包括但不限于癌、乳腺癌、Conn综合征、原发性和继发性高醛甾酮症、增加的钠潴留、增加的镁和钾排泄(多尿)、增加的水潴留、高血压(单独收缩期的和组合收缩期的/舒张期的)、心律不齐、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特综合征、充血性心力衰竭(CHF)以及与儿茶酚胺水平过量有关的疾病、认知功能异常、精神病、认知性病症、记忆紊乱、情绪病症、抑郁症、两极性精神障碍、焦虑病症和人格障碍。

糖皮质激素受体(GR)

糖皮质激素，一类皮质激素，是对免疫系统和多种器官系统有重要作用的内源激素。它们通过抑制炎性细胞因子例如IL-1、IL-2、IL-6和TNF、抑制花生四烯酸代谢物包括前列腺素和白三烯、消耗T淋巴细胞以及降低内皮细胞上的粘附分子表达来抑制多种免疫和炎性功能。除了这些作用外，糖皮质激素还刺激肝中葡萄糖的产生以及蛋白质的分解代谢、在电解质和水的平衡中起作用、减少钙吸收、并抑制成骨细胞的功能。

GR在几乎所有的组织和器官系统中表达，并且对中枢神经系统功能的完整性以及维持心血管、代谢和免疫稳态至关重要。糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮和可的松)和糖皮质激素受体已经涉及多种病理学病症或病理学疾病状态的病因。例如，皮质醇分泌不足涉及导致肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重下降、低血压和低血糖的疾病的病理。在另一方面，糖皮质激素过度或延长分泌与Cushing综合征相关，并且也导致肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症和烦渴。

选择性调节GR的化合物在治疗或预防多种疾病和病症的临床上很重要，其中所述的疾病和病症包括但不限于炎症、组织排斥反应、自身免疫、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、Cushing综合征、急性肾上腺皮质功能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、髓样细胞系抑制、免疫增殖/程序性细胞死亡、HPA轴的抑制和调节、高皮质醇血症(hypercortisolemia)、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾脏疾病、中风以及脊髓损伤、低钙血症、高血糖、急性肾上腺皮质功能不全、慢性原发性肾上腺皮质功能不全、继发性肾上腺皮质功能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、Little综合征、炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、花粉症、过敏性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘(气喘)、腱炎、粘液囊炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎以及肝硬化、伤口愈合和组织修复、炎性头皮脱发病、脂膜炎、牛皮藓、盘状红斑狼疮、红肿性囊肿、遗传过敏性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、复发性多发软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、Sweet病、1型活性麻风病、毛细血管瘤、接触性皮炎、遗传过敏性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、中毒性表皮坏死溶解、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、气肿、神经炎性疾病、多发性硬化症和阿尔茨海默病。

雄激素受体(AR)

雄激素在靶组织细胞内部结合特定受体雄激素受体(AR)。AR在身体的很多组织中表达，并且为内源性雄激素配体通过其表达生理学和病理生理学效应的受体，其中所述的内源性雄激素配体例如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)。在结构上，AR由三大功能结构域组成：配体结合结构域(LBD)、DNA结合结构域和氨基端结构域。结合AR并模仿内源性AR配体效果的化合物称为AR激动剂，而抑制内源性AR配体效果的化合物命名为AR拮抗剂。雄激素与受体结合将其激活，并导致其结合至邻近靶基因的DNA结合位点。在那里，其与共激活剂蛋白质和主要的转录因子相互作用来调节基因表达。因此，通过其受体雄激素引起细胞中基因表达的变化。这些变化最终在靶组织生理学可见的细胞的代谢输出、分化或增殖上具有效果。

选择性调节AR的化合物在治疗或预防多种疾病和病症、对于雄性生物避孕所采用的激素替代疗法(HRT)、对于雄性生物性能增强、对于雄性生物生殖病症以及原发性或继发性雄性生物性腺机能减退的临床中很重要，其中所述的疾病和病症包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛症、脱毛症、神经性厌食、乳腺癌、痤疮、肌骨胳的病症例如骨病、造血病症、神经肌肉疾病、类风湿性脊椎炎、萎缩病、癌、AIDS、恶病质。

雌激素受体(ER)

雌激素在雄性生物和雌性生物两者的生殖、中枢神经、骨骼和心血管系统的发育和稳态中起重要作用。雄激素受体(ER)在许多组织中表达，其中包括前列腺、膀胱、卵巢、睾丸、肺、小肠、血管内皮以及脑的多个部分。选择性调节ER的化合物在治疗或预防多种疾病和病症的临床上很重要，其中所述的疾病和病症包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管病、神经变性疾病、尿失禁、CNS病症、多发性硬化症、GI神经束病症(GI tract conditions)、骨质疏松症、骨损失、骨折、骨质疏松症、帕哲病(Paget′s disease)、异常增加的骨循环、牙周病、牙损失、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨溶解(periprosthetic osteolysis)、成骨不全、转移性骨病、恶性高血钙以及多发性骨髓瘤、软骨退变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、乳腺癌、子宫癌、潮热、认知功能损害、大脑退化病症、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增殖、肥胖症以及失禁。

孕酮受体(PR)

孕酮是主要因其在生殖系统发育和维持中的作用而已知的类固醇激素。孕酮是PR的天然配体，并且当结合时形成受体/配体复合体。这个复合体结合至存在于细胞DNA中的特定基因的启动子，并调节由那个基因编码的mRNA和蛋白质的产生。合成的PR配体可以是模拟天然激素行为的激动剂或者它们可以是抑制激素效果的拮抗剂。

孕酮涉及生殖道之外大范围的生物学过程。在外周神经系统中，孕酮促进再生神经的髓鞘形成。孕酮通过施旺细胞(产生髓鞘质的细胞类型)合成，并且已在来自大鼠的原代的施旺细胞培养基中检测到PR，这表明自分泌环的存在。孕酮表现为通过结合PR和刺激转录因子Krox-20的转录、这返回来刺激一些髓鞘质蛋白质基因的转录、进而促进髓鞘质的形成。因此，局部和全身产生孕酮都利于神经纤维瘤的生长。因此，选择性调节PR的化合物在治疗或预防多种疾病和病症的临床上以及在激素替代疗法中有重要意义，其中所述的疾病和病症包括但不限于激素依赖性乳腺癌、子宫和卵巢癌、良性的慢性疾病和病症例如纤维瘤、激素依赖性前列腺癌。

化合物

式(A)的化合物、其可药用盐、可药用的N-氧化物、药学活性代谢物、可药用的前体药物或可药用的溶剂化物调节类固醇激素核受体的活性，并因此能用于治疗其中类固醇激素核受体活性异常影响疾病或病状病理和/或症状的疾病或病症。

在式(A)的化合物中，P₁和P₂的环结构独立地选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。此外，P₁和P₂的环结构独立地包含5-8个原子。当P₁和P₂的环结构为取代的时，每个R₅独立地选自卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-，并且每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6。称为Z的基团为CR₆＝CR₆或C(R₆)₂-C(R₆)₂，其中每个R₆独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-，或者任意两个R₆基团可以一起形成3至8元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环。

此外，式(A)的化合物的环结构P₃为包含5、6、7或8个原子和结构X的螺环结构、其中所述的X选自O、NR₇、C(R₈)₂和S。备选地，环结构P₃为含有5、6、7或8个原子以及结构X和A的螺环结构，其中所述的X选自O、NR₇、C(R₈)₂和S，而A为NR₁-CR₂R₃或N＝CR₂，其中R₁为H或任选取代的选自-L₁-烷基、-L₁-环烷基、-L₁-杂烷基、-L₁-卤代烷基、-L₁-芳基、-L₁-杂环烷基和-L₁-杂芳基的部分，其中L₁选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-。取代基R₂和R₃独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-；或者取代基R₁和R₂一起形成任选取代的3-8元的杂环；或者取代基R₂和R₃一起形成任选取代的3-8元的碳环或杂环。每个R₇和R₈独立地选自H和(C₁-C₄)烷基。环结构P₃可进一步用2个R₄基团进行取代，其中只要至少一个R₄不是H，那么每个R₄独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-。

式(A)的其它实施方案如下显示为式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)和式(6)。

此外，虽然具有式(D)或式(3)结构的化合物不在式(A)的范围内，但它们为本文所述的组分，并在本文所述方法中能找到用途。

化合物的合成

式(1)化合物和具有在前文部分所述结构的化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术或者联合使用本领域中已知的方法和本文所述方法来合成。此外，本文所述的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术人员改变。

用于合成式(1)化合物和具有前文部分所述结构的化合物的起始材料可以从商业来源例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、SigmaChemical Co.(St.Louis，Mo.)获得，或者可以合成起始材料。本文所述化合物以及其它具有不同取代基的相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料来合成，如例如March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4^th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4^th Ed.，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)，以及Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3^rd Ed.，(Wiley 1999)(所有都以其整体引入作为参考)中所述。制备本文公开的化合物的一般方法可从本领域已知的反应中得到，并且这些反应可以通过使用适当的反应物和条件进行修改，以便引入多种存在于本文提供的式中的部分，其中技术人员了解所述修改。可将下列合成方法用作指导。

通过亲电子体和亲核体反应形成其价键

本文所述化合物可以通过使用多种亲电子体或亲核体形成新的官能团或取代基来进行修饰。题为“共价键及其前体的实例”的表1列出了共价键及前体功能基团的实例，其产生并且可以用作朝向多种可用的亲电子体或亲核体组合的指导。

表1：共价键及其前体的实例

共价键产物	亲电子体	亲核体
			酰胺	活性酯	胺/苯胺
酰胺	酰基叠氮化物	胺/苯胺
			酰胺	酰卤	胺/苯胺
酯	酰卤	醇/苯酚

酯	酰基腈	醇/苯酚
			酰胺	酰基腈	胺/苯胺
亚胺	醛	胺/苯胺
			腙	醛或酮	肼
肟	醛或酮	羟胺
			烷基胺	烷基卤	胺/苯胺
酯	烷基卤	羧酸
			硫醚	烷基卤	硫醇
醚	烷基卤	醇/苯酚
			硫醚	磺酸烷基酯	硫醇
酯	磺酸烷基酯	羧酸
			醚	磺酸烷基酯	醇/苯酚
酯	酸酐	醇/苯酚
			酰胺	酸酐	胺/苯胺
苯硫酚	芳基卤	硫醇
			芳基胺	芳基卤	胺
硫醚	Azindines	硫醇
			硼酸酯(Boronateesters)	Boronates	乙二醇
酰胺	羧酸	胺/苯胺
			酯	羧酸	醇
肼	酰肼	羧酸
			N-酰基脲或酸酐	碳化二亚胺	羧酸
酯	重氮烷(diazoalkanes)	羧酸
			硫醚	环氧化物	硫醇
硫醚	卤代乙酰胺(Haloacetamides)	硫醇

氨基三嗪(Ammotriazines)	卤代三嗪(halotriazines)	胺/苯胺
			三嗪基醚	卤代三嗪	醇/苯酚
脒	亚氨酸酯	胺/苯胺
			脲	异氰酸盐	胺/苯胺
氨基甲酸乙酯	异氰酸盐	醇/苯酚
			硫脲	异硫氰酸盐	胺/苯胺
硫醚	马来酰亚胺	硫醇
			亚磷酸酯	phosphoramidites	醇
甲硅烷基醚	甲硅烷基卤	醇
			烷基胺	磺酸酯	胺/苯胺
硫醚	磺酸酯	硫醇
			酯	磺酸酯	羧酸
醚	磺酸酯	醇
			磺酰氨	磺酰卤	胺/苯胺
磺酸酯	磺酰卤	苯酚/醇

保护基团的用途

在所述反应中，需要保护活性官能团以避免它们参与不希望的反应，而希望它们存在于终产物中，其中所述的活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基。保护基团用于封闭一些或所有的活性部分，并阻止此类基团参与化学反应直到移除保护基团。优选每个保护基团可以通过不同途径移除。在完全不同的反应条件下切下保护基团以满足不同移除的需要。保护基团可以通过酸、碱和氢解来移除。基团例如三苯甲基、二甲氧三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基为酸不稳定的，并且可以用来保护存在于用可通过氢解移除的Cbz基团以及碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团时的羧基和羟基活性部分。羧基和羟基活性部分可以在存在于用酸不稳定的基团例如叔丁基氨基甲酸盐或用酸和碱都稳定但可水解移除的氨基甲酸盐封闭的胺时用碱不稳定的基团进行封闭，其中所述的碱不稳定基团例如但不限于于甲基、乙烷基和乙酰基。

羧酸和羟基的活性部分也可以用可水解移除的保护基团例如苄基基团来进行封闭，而能够与酸成氢键的胺可以用碱不稳定的基团例如Fmoc进行封闭。羧酸活性部分可以如本文例示的通过转变为简单的酯化合物进行保护，或者它们可以用可氧化移除的保护基团例如2，4-二甲氧基苄基进行封闭，而共存的氨基基团可以用对氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯进行封闭。

烯丙基封闭基团在存在酸和碱保护基团下有用，因为前者稳定并且随后能够通过金属或π酸(pi-acid)催化剂移除。例如，烯丙基封闭的羧酸可以在存在酸不稳定的叔丁基氨基甲酸酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团下用Pd₀催化的反应去保护。此外，另一形式的保护基团为化合物或中间物可以吸附的树脂。只要残基吸附于树脂，那么官能团就得到封闭，并且不能反应。一旦从树脂上释放，官能团就能反应。

一般的封闭/保护基团可以选自：

其它的保护基团以及对可应用来产生保护基团及其移除的技术的详细描述在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，以及Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中得到描述，其中所述文献在此处以整体引入作为参考。

式(A)的化合物可以根据反应方案1合成，其中初始的三环起始物包含用于形成二亲核化合物的反应中心(G)，其可进一步与多种亲电试剂反应来产生含螺环的化合物。

方案1

在反应方案2中给出了朝向二亲核化合物的合成途径的步骤1的非限制性实例，其中具酮部分的三环化合物用氰化三甲基甲硅烷(TMSCN)处理来提供三甲基甲硅烷氧基和氰基取代的化合物，然后其可用氢化铝锂或其它合适的任意还原剂进行还原，从而产生二亲核的羟基胺化合物(D)，其中X＝O。

方案2

具体而言，在反应方案3中仅作为实例地显示了二亲核环庚烯酮化合物(3a)的合成。在这个例子中，三环的起始材料为任选取代的二苯并环庚烯酮化合物。

方案3

备选地，在反应方案4中仅作为实例地显示了二亲核环庚酮化合物(3b)的合成。在这个例子中，三环的起始材料为任选取代的二苯并环庚酮化合物。

方案4

此外，X为S的式(D)化合物可以仅作为实例地根据反应方案5进行合成。起始材料例如仅作为实例地为任选取代的二苯并环庚烯酮或任选取代的二苯并环庚酮化合物与适当试剂例如仅作为实例的Lawesson试剂反应来形成硫酮化合物，其中所述的硫酮化合物用适当的氰基亲核试剂例如仅作为实例的HCN处理，进而形成氰基/硫羟化合物。氰基/硫羟化合物用适当的还原剂例如仅作为实例的氢化铝锂还原来提供硫代氨基二亲核化合物。

方案5

此外，其中X为N的式(D)化合物可以根据示例性的反应方案6合成。起始材料例如仅作为实例的任选取代的二苯并环庚烯酮或任选取代的二苯并环庚酮化合物与适当试剂例如仅作为实例的羟胺反应来形成肟化合物。肟化合物与适当的氰基亲核试剂例如仅作为实例的HCN反应，然后用合适的还原剂例如作为实例的氢化铝锂反应，进而提供二氨基化合物。

方案6

式(D)的中间化合物可以用来合成式(A)的化合物和本文公开的结构相似的化合物，其中所述的式(D)的中间化合物包括但不限于化合物(3a)和化合物(3b)。例如，在反应方案7中显示了形成式(C)的稠环的螺环化合物的非限制性合成方案，其中二亲核化合物(D)与酮酸通过环缩合反应来产生稠环的螺环化合物(2)。

方案7

在反应方案8中进一步例示了式(A)的稠环的螺环化合物的合成，其中任选取代的环庚烯酮(3a)或任选取代的环庚酮(3b)与酮酸反应来提供稠环的螺环化合物(2)。

方案8

方案9中显示了式(A)的噁唑啉螺环化合物的示例性合成，其中二亲核化合物(D)与亚氨酸酯化合物反应来提供噁唑啉螺环化合物(G)。注意，R’不引入终产物。

方案9

在反应方案10中进一步例示了式(A)的噁唑啉螺环化合物的合成，其中任选取代的环庚烯酮(3a)或任选取代的环庚酮(3b)与亚氨酸酯反应来提供噁唑啉螺环化合物(6)。

方案10

方案11中显示了式(A)的噁唑烷螺环化合物的示例性合成，其中二亲核化合物(D)与酮化合物反应来提供噁唑烷螺环化合物(E)。式(A)的取代的噁唑烷螺环化合物可以通过噁唑烷螺环化合物(E)与酰基氯、酸酐、异氰酸盐、异硫氰酸盐或者磺酰氯等反应给出取代的噁唑烷螺环化合物(F)来合成，这也在反应方案11中作为非限制性实例进行了显示。

方案11

在反应方案12中进一步例示了式(A)的噁唑烷螺环化合物的合成，其中任选取代的环庚烯酮(3a)或任选取代的环庚酮(3b)与酮反应来提供噁唑烷螺环化合物(4)，其中所述的噁唑烷螺环化合物可以进一步与酰基氯、酸酐、异氰酸盐、异硫氰酸盐或者磺酰氯等反应来给出取代的噁唑烷螺环化合物(5)。

方案12

化合物的更多形式

为了方便，在这个部分和本文其它部分中所述的化合物的形式和其它特性使用单一式，例如作为实例的“式(1)”。然而，本文所述化合物的形式和其它特性同样很好地应用于所有本文出现的属于式(A)范围的式。例如，本文所述化合物的形式和其它特性可以应用于具式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)的结构的化合物以及所有属于这类通式范围的特定化合物。

式(1)化合物可以制成可药用盐，其中当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替换则形成可药用盐；式(1)化合物可与有机碱形成配位物。此外，盐形式的公开的化合物可以用起始材料或中间物的盐进行制备。

式(1)的化合物可以通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机酸反应来制备为可药用的酸加成盐(一种可药用盐)，其中所述的无机或有机酸包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等、以及有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸以及粘康酸。

备选地，式(1)的化合物可以通过将游离酸形式的化合物与可药用的无机或有机碱反应来制备成可药用的碱加成盐(一种可药用盐)，其中所述的无机或有机碱包括但不限于有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等、以及无机碱例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。

需要理解的是，谈及可药用盐时包括其溶剂加成形式或晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量数量的溶剂，并且可以在与可药用溶剂例如水、乙醇等结晶化过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。式(1)化合物的溶剂化物可以在本文所述过程中方便地制备或形成。仅作为实例，式(1)化合物的水合物可以方便地通过使用有机溶剂从含水或有机溶剂混合物再结晶来制备，其中所述的有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，本文提供的化合物可以呈现为非溶剂化和溶剂化形式。一般地，认为对于本文提供的化合物和方法的目的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

式(1)的化合物包括晶体形式，其中所述的晶体形式也已知为多晶型物。多晶型物包括化合物相同元件组分的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射模式、红外线光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性。多种因素例如再结晶溶剂、结晶率以及存储温度可能导致单一的晶体形式占优势。

未氧化形式的式(1)化合物可以通过在0-80℃在适当的惰性有机溶剂中用还原剂处理来从式(1)化合物的N-氧化物制备，其中所述的还原剂例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等，其中所述的惰性有机溶剂例如但不限于乙腈、乙醇、含水的二噁烷等。

式(1)的化合物可以制备成前体药物。前体药物通常是在施用至患者以及随后的吸收之后通过一些过程转化为活性的或更加有活性的种类，其中所述的一些过程例如通过代谢途径的转化。一些前体药物在前体药物上具有使其更低活性和/或赋子药物可溶性或一些其它特性的化学基团。一旦将化学基团从前体药物上切除和/或修饰，就产生了活性药物。前体药物通常是有用的，因为在一些情况中它们比母体药物更容易施用。例如，它们是可以通过经口施用而生物可利用的，而母体不能。前体药物也可以在药物组合物上具有比母体药物改善的可溶性。前体药物的非限制实例为式(1)化合物，其以酯(“前体药物”)施用来促进传送穿过细胞膜，然后其代谢水解为活性的羧酸，而对于其中所述的穿过细胞膜而言水溶性对移动有害，而一旦在细胞内部水溶性就有益了。前体药物进一步的实例可以是与酸性基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽代谢来展现活性部分。

前体药物可以设计为可逆的药物衍生物来作为增强药物运输至位点特异性组织的修饰剂的用途。至今对前体药物的设计已经增加了靶向至水为主要溶剂的区域的治疗化合物的有效水溶性。见，例如Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269：G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard，Iht.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series；以及Edward B.Roche，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，其中所述的所有文献都在此处以整体引入作为参考。

此外，式(1)化合物的前体药物衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，进一步的细节见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)制备。仅作为实例，适当的前体药物可以通过将式(1)的非衍生性化合物与适当的氨基甲酰化试剂例如但不限于1，1-酰基氧基烷基carbanochloridate、对硝基苯基碳酸盐等或类似物反应来制备。其中前体药物在体内代谢来产生如文中所述的衍生物的前体药物形式的本文所述化合物包括在权利要求书的范围内。的确，一些本文所述的化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前体药物。

式(1)化合物芳香族环部分上的位点可对多种代谢反应敏感，因此在芳香族环结构上引入适当的取代基例如仅作为实例的卤素可以降低、最小化或消除这个代谢途径。

本文所述的化合物可以进行同位素(例如用放射性同位素)标记或通过其它方法进行标记，其中包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。式(1)的化合物可以具有一种或多种手性中心，并且每个中心可以存在R或S构型。本文给出的化合物包括所有的非对映体形式、对映异构体形式和差向异构体形式及其适当的混合物。式(1)的化合物可以通过将化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应来形成成对的非对映异构化合物、分离非对映异构化合物并回收光学纯的对映异构体来制备成其单独的立体异构体。虽然对映异构体的拆分可以用本文所述化合物共价的非对映体衍生物进行，但优选可离解的复合体(例如结晶非对映异构体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且可以通过利用这些不同轻易地进行分离。非对映体可以通过手性色谱或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后将光学纯的对映异构体通过任何不产生外消旋作用的实际方法与拆分剂一起回收。关于可应用于从其外消旋混合物拆分化合物立体异构体的技术更加详细的描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981中找到，其中所述参考文献在此处以其整体引入作为参考。

此外，本文提供的化合物和方法可以以几何异构体存在。本文提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、同、反、反式(E)和顺式(Z)的异构体及其适当的混合物。在一些情况中，化合物可以以互变异构体存在。所有的互变异构体都包括在本文所述的式中，并且通过文中的化合物和方法提供。在本文提供的化合物和方法的其它实施方案中，由单一的制备步骤、联合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物也对文中的应用有用。

药物组合物/制剂/施用

为了方便，在这个部分和本文其它部分中所述的药物组合物和制剂使用单一的式，例如作为实例的“式(1)”。然而，本文所用药物组合物和制剂同样都很好地应用于所有本文给出在式(A)范围之内的式。例如，本文所述药物组合物和制剂可以应用于具式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)的化合物以及所有属于这些通式范围的特定化合物。

本文所用药物组合物指的是式(1)化合物与其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物利于化合物向生物的施用。包含式(1)化合物的药物组合物可以以药物组合物通过本领域已知的任意常规形式和途径施用治疗有效量，其中所述的常规形式和途径包括但不限于静脉内的、经口的、直肠的、气雾剂的、肠胃外的、经眼的、经肺的、经皮的、经阴道的、经耳的、经鼻的以及局部的施用。

可以以局部而非全身的方式施用化合物，例如通常将化合物以储库剂型(depot)或持续释放的制剂直接注射进入器官。此外，可以在靶向药物递送系统例如用器官特异性抗体包被的脂质体中施用包含式(1)化合物的药物组合物。脂质体靶向至器官，并被器官选择性地吸收。此外，包含式(1)化合物的药物组合物可以提供为快速释放的制剂形式、延长释放的制剂形式或中时效释放的制剂(intermediate release formulation)形式。

对于经口的施用，式(1)的化合物可以轻易地通过组合活性化合物和本领域熟知的可药用载体或赋形剂来制剂。此类载体能使本文所述化合物制剂成待治疗患者经口摄取的片剂、粉剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂、悬浮液等。

经口使用的药物制品可以通过混合一种或多种固态赋形剂和一种或多种本文所述化合物、任选地磨碎所得混合物并根据需要加入适当辅料后加工颗粒混合物以获得片剂或锭剂片芯来获得。具体而言，适当的赋形剂为填充剂例如糖、包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制品例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或者聚维酮)或者磷酸钙。根据需要加入崩解剂例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐例如藻酸钠。

向锭剂片芯提供适当的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂或锭剂包衣中加入染料或色素来鉴定或特征化不同组合的活性化合物剂量。

可经口使用的药物制剂包括用明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊、以及用明胶和增塑剂例如丙三醇或山梨糖醇制备的柔软密封的胶囊。推入配合的胶囊可以包含混合有填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当液体中，例如脂肪油、液态石蜡或液态的聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有经口施用的制剂都应当为适合该施用的剂量。

对于口含或舌下施用，组合物可以采取以常规方式制剂的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。肠胃外注射可以包括大丸剂注射或连续输注。式(1)的药物组合物可以为适合肠胃外注射的在含油或含水载体(vehicle)中的无菌悬浮液、溶液或乳剂形式，并且可以包含成剂性试剂(formulatory agents)例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液。此外，活性化合物的悬浮液也可以制备成适当的含油的注射悬浮液。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。含水的注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘滞性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以包含适当的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂以便能制备高度浓缩的溶液。备选地，活性成分可以为粉末形式，用于在使用之前与适当载体例如无菌无热源的水进行重建。

式(1)的化合物可以局部施用，并且可以制剂成多种可局部施用组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、膏剂、药物贴(medicated sticks)、香脂、霜剂或软膏剂。此类药物组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

适合经皮肤施用的具式(1)结构的化合物的制剂可以采用经皮肤的递送装置和经皮肤的递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在多聚体或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的含水溶液。此类贴片可以构建为用于连续、能脉动的或根据需要的递送药剂。此外，经皮肤递送式(1)的化合物可以通过离子电渗的贴片等来完成。此外，经皮肤的贴片可以提供式(1)化合物受控制的递送。吸收率可以通过使用速率控制型膜或通过将化合物捕捉在多聚体基质或凝胶中来减慢。相反地，可以用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载体可以包括可吸收的可药用溶剂来协助通过皮肤。例如，经皮肤的装置为绷带形式，其包含支持部件、包含化合物和任选的载体的贮器、任选的速率控制屏障以将化合物在延长的时间段里以受控制且预设的速率递送至宿主皮肤，以及确保装置至皮肤的设备。

对于通过吸入的施用，式(1)的化合物可以是气雾剂、雾或粉末形式。式(1)的药物组合物可以方便地从加压包或雾化器用适当的推进剂以气雾剂喷射呈递的方式递送，其中所述的推进剂例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压的气雾剂的情况中，剂量单位可以通过提供递送确定量的阀来确定。在吸入器或吹入器中使用的例如仅作为实例的明胶的胶囊和药筒可以制剂成包含化合物和适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

式(1)的化合物也可以制剂于包含常规的栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯以及合成的多聚体例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的经直肠的组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、凝胶栓剂或贮留灌肠剂中。在栓剂形式的组合物中，首先熔化任选地与可可脂组合的低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物。

在实践本文提供的治疗方法或用途时，将治疗有效量的本文提供的式(1)化合物在药物组合物中施用至患有待治疗疾病或病症的哺乳动物。优选地，哺乳动物为人。治疗有效量可以根据疾病严重性、受试者年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它因素而大幅度变化。化合物可以单独或者与一种或多种治疗剂作为混合物组分联合使用。

药物组合物可以以常规方式用一种或多种包含促进将活性化合物加工进入可药用制剂的赋形剂和辅料的生理学可接受载体进行制剂。适当的制剂依赖于所选的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以适当且按照本领域的理解加以使用。包含式(1)化合物的药物组合物可以以常规方式例如仅作为实例的通过常规的混合、溶解、粒化、锭剂制备、磨细、乳化、装胶囊、包埋或压制过程进行制造。

药物组合物可包括至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂以及游离酸或游离碱形式或可药用盐形式的作为活性成分的本文所述式(1)化合物。此外，本文所述方法和药物组合物包括使用N-氧化物、晶体形式(也已知为多晶型物)以及这些化合物具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情况中，化合物可以以互变异构体存在。所有的互变异构体都包括在本文给出的化合物的范围中。另外，本文所述化合物可以以非溶剂化物以及具可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。也认为本文公开了本文给出的化合物的溶剂化物形式。此外，药物组合物可以包括其它医学或药学试剂、载体、佐剂例如防腐剂、稳定剂、潮湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，药物组合物也可以包含其它在治疗上有用的物质。

制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括用一种或多种惰性的、可药用赋形剂或载体制剂化合物来形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括溶解了化合物的溶液、包含化合物的乳剂或包含脂质体、微粒的溶液、或包含本文公开的化合物的纳米颗粒。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、悬浮液和霜剂。组合物可以是液体溶液或悬浮液、在使用前适合在液体中成为溶液或悬浮液的固体形式、或作为乳剂。这些组合物也可以包含少量无毒的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。

本文所述药物组合物的概述可以在例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中找到，其中所述参考文献在此处以其整体引入作为参考。

施用方法和治疗方法

为了方便，在这个部分和本文其它部分中所述的组合物、用途和方法中使用单一的式，例如仅作为实例的“式(1)”。然而，本文所述组合物、用途和方法同样很好地应用于本文给出的所有属于式(A)范围的式，其中包括具有式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)结构的化合物以及所有属这些通式范围的特定化合物。

式(1)的化合物可以用于制备治疗类固醇激素核受体活性引起疾病病理和/或症状的疾病或病症的药物。此外，在需要该治疗的受试者中治疗任意本文所述疾病或病症的方法涉及向所述受试者施用治疗有效量的包含至少一种式(1)化合物或其可药用盐、可药用N氧化物、药学活性代谢物、可药用前体药物或可药用溶剂化物的药物组合物。

包含本文所述化合物的组合物可以用来进行预防性的和/或治疗性的治疗。在治疗性应用中，向已经患有疾病或病症的患者施用足以治疗或至少部分阻止疾病或病症症状的量的组合物。这个用途的有效量依赖于疾病或病症的严重性和病程、先前疗法、患者的健康状态、体重、对药物的反应以及治疗医生的判断。认为通过常规实验(包括但不限于剂量扩大临床实验)确定该治疗有效量属本领域技术。

包含本文所述化合物的组合物可以用来在需要该治疗的患者中治疗选自动脉硬化、神经病、癌、Conn综合征、原发性和继发性高醛甾酮症、增加的钠潴留、增加的镁和钾排泄(多尿)、增加的水潴留、高血压(单独收缩期的和组合收缩期的/舒张期的)、心律不齐、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特综合征、充血性心力衰竭(CHF)、与儿茶酚胺水平过量有关的病症、认知功能异常、精神病、认知性病症、记忆紊乱、情绪病症、抑郁症、两极性精神障碍、焦虑病症、人格障碍、炎症、组织排斥反应、自身免疫、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、Cushing综合征、急性肾上腺皮质功能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、髓样细胞系抑制、免疫增殖/程序性细胞死亡、HPA轴的抑制和调节、高皮质醇血症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾脏疾病、中风、脊髓损伤、低钙血症、高血糖、慢性原发性肾上腺皮质功能不全、继发性肾上腺皮质功能不全、脑水肿、血小板减少、Little综合征、炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、花粉症、过敏性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎、肝硬化、伤口愈合和组织修复、炎性头皮脱发病、脂膜炎、牛皮藓、盘状红斑狼疮、红肿性囊肿、遗传过敏性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、复发性多发软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、Sweet病、1型活性麻风病、毛细血管瘤、接触性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、中毒性表皮坏死溶解、多形性红斑、气肿、神经炎性疾病、多发性硬化症和阿尔茨海默病、对于雄性生物避孕所采用的激素替代疗法(HRT)、对于雄性生物性能增强、对于雄性生物生殖病症以及原发性或继发性雄性生物性腺机能减退的前列腺癌、良性前列腺增生、脱毛症、神经性厌食、乳腺癌、痤疮、肌骨胳的病症例如骨病、造血病症、神经肌肉疾病、类风湿性脊椎炎、萎缩病、癌、AIDS、恶病质、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管病、神经变性疾病、CNS病症、GI神经束病症、骨质疏松症、骨损失、骨折、帕哲病、异常增加的骨循环、牙周病、牙损失、假体周围骨溶解、成骨不全、转移性骨病、恶性高血钙以及多发性骨髓瘤、软骨退变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、子宫癌、潮热、大脑退化病症、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增殖、肥胖症、失禁以及非恶性的慢性病症例如纤维瘤的疾病状态或病症，所述方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其互变异构体、前体药物、溶剂化物或盐。

在其中患者病症未改善的情况中，化合物可以基于医生考虑进行长期施用，即施用延长的时间段，其中包括遍及患者一生来改善或者控制或限制患者疾病或病症的症状。在其中患者状态得到改善的情况中，化合物可以基于医生考虑连续或暂时中止施用一段时间(即“休药期”)。

一旦患者病症出现了改善，就根据需要施用维持剂量。然后根据症状的变化将施用剂量或频率或者两者减少至维持改善的疾病或病症的水平。然而，患者可以以长期的任何复发症状为基础来需要间断治疗。

在一些情况下，适合与其它治疗剂联合施用治疗有效量的至少一种本文所述化合物(或其可药用盐、可药用N-氧化物、药学活性代谢物、可药用前体药物以及可药用溶剂化物)。仅作为实例，如果接受本文所述的一种化合物的患者经历的一种副作用是炎症，那么就适合与开始的治疗剂一起联合施用抗炎剂。或者仅作为实例，一种本文所述化合物的治疗效果可以通过施用佐剂来增强(即佐剂自身可能仅具有极微的治疗效果，但联合其它治疗剂时赠强了对患者的整体治疗效果)。或者仅作为实例，患者经历的效果可以通过与其它治疗剂(也包括治疗方案)一起施用一种本文所述化合物来增强。在任何情况中，不管待治疗的疾病或病症，患者经历的整体效果可以仅为两种治疗剂的相加效果，或者患者可以经历协同效果。例如，将式(1)的化合物和其它用于治疗低血钾、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后综合征、冠心病、增加的胶原形成、高血压和内皮功能异常之后的纤维化和重塑的物质来产生协同效果。此类化合物的实例包括抗肥胖剂例如奥利斯特(orlistat)、抗高血压剂、影响肌收缩的药和降血脂剂，其中包括但不限于袢利尿剂例如依地尼酸、呋塞米和托塞米、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂例如贝纳普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫希普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛、中性肽内切酶(NEP)抑制剂、ACE/NEP抑制剂例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲、血管紧张素II拮抗剂例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦、尤其是缬沙坦、β-肾上腺素能受体封阻剂例如醋丁洛尔、倍塔洛尔、比索洛尔、美脱洛尔、纳多洛尔、心得安、索他洛尔和噻吗洛尔、正性肌力药例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农、钙通道封阻剂例如阿洛地平、苄普地尔、地尔硫

非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米、以及3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和雷伐他汀。当然，当本文所述化合物联合其它疗法进行施用时，共施用的化合物剂量依赖于采用的共同药物类型、采用的特定药物、待治疗的疾病或病症等而变化。此外，当与一种或多种生物活性剂共施用时，本文提供的化合物可以与生物活性剂同时或者相继地施用。如果相继施用，那么护理医生决定施用联合其它生物活性剂的蛋白质的适当顺序。

在任何情况中，多种治疗剂(其中之一为本文所述化合物之一)可以以任意顺序或者甚至同时施用。如果同时，那么多种治疗剂可以以单一、统一的形式或者以多种形式(仅作为实例，以单一丸剂或两种分开的丸剂)提供。一种治疗剂可以以多次剂量给出，或者两种治疗剂都以多次剂量给出。如果不同时，多次剂量之间的时间在多于0周到少于4周之间变化。此外，联合的方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药剂，我们考虑了使用多种治疗组合。

此外，式(1)的化合物也可以与向患者提供额外或协同效果的方法联合使用。仅作为实例，期望患者在本文所述方法中找到治疗和/或预防效果，其中将式(1)的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合与遗传测试联合来确定个体是否为已知与特定疾病或病症相关的突变基因的携带者。

式(1)的化合物和联合疗法可以在疾病或病症出现之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时间可以变化。因此，例如化合物可以用作预防剂，并且可以连续地施用于具病症或疾病倾向的受试者来预防疾病或病症的发生。化合物和组合物可以在症状期间或症状开始之后尽快地施用于受试者。化合物可以在症状开始的第一个48小时内、优选地在症状开始的第一个48小时内、更加优选症状开始的第一个6小时内、并且最优选症状开始的3小时内开始施用。初始的施用可以通过任意常规的实践途经，例如静脉内注射、大丸剂注射、于5分钟至大约5小时期间的输注、丸剂、胶囊剂、经皮贴片、经口递送等或其组合。化合物优选在检测到或怀疑疾病开始之后当可实行时就尽快施用，并进行治疗疾病所需的时间长度，例如从大约1个月至大约3个月。治疗长度对每个受试者可以变化，并且长度可以用已知标准来确定。例如，化合物和包含化合物的制剂可以施用至少2周、优选从大约1个月至大约5年、并且更加优选从大约1个月至大约3年。

本文所述的药物组合物可以是适合单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成包含适当数量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含分离数量制剂的包装形式。非限制性实例是在小瓶或安瓿中包装的片剂或胶囊剂以及粉末。含水的悬浮液组合物可以包装在单一剂量、不能重新封口的容器中。备选地，可以使用多剂量、可再封口的容器，在这种情况中其一般在组合物中包括防腐剂。仅作为实例，进行肠胃外注射的制剂可以呈现为单位剂型，其包括但不限于安瓿，或者在加入了防腐剂的多剂量容器中。

适合本文所述的式(1)化合物的每日剂量为大约0.03-2.5mg/kg体重。在更大型哺乳动物中标注的每日剂量在大约0.5mg至大约100mg的范围，其中所述的哺乳动物包括但不限于人，其可以方便地以分开的剂量或延缓的形式进行施用，其中所述的分开剂量包括但不限于高达每天四次。用于经口施用的合适单位剂量包含大约1-50mg的活性成分。上述范围仅为建议性的，因为根据个体治疗方案的变量数目很大，并且与这些推荐值相当大的偏差也很常见。该剂量可以依赖于许多变量进行变化，其中所述的变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体受试者的需要、待治疗疾病或病症的严重性以及医生的判断。

此类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过在细胞培养或试验动物中标准的药学方法来确定，其中所述的方法包括但不限于测定LD₅₀(致死群体的50％的剂量)和ED₅₀(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性效果和治疗效果之间的剂量比率为治疗指数，并且其可以表达成LD₅₀和ED₅₀之间的比率。优选呈现高治疗指数的化合物。从细胞培养测试和动物研究中获得的数据可以用来制剂用于人用途的剂量范围。此类化合物的剂量优选在包括具最小毒性的ED₅₀的循环浓度的范围内。剂量可以在这个范围内依赖于所用剂量形式和所用施用途径变化。

试剂盒/制成品

为了用于文中所述的治疗应用，本文也描述了试剂盒和制成品。此类试剂盒可以包含载体、包装或分开来接受一种或多种容器例如小瓶、小管等的容器，其中每个容器包含在本文所述方法中使用的一种分离成分。适当的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可以用多种材料例如玻璃或塑料制备。

例如，容器可以包含一种或多种本文所述化合物，其中所述一种或多种本文所述化合物任选地在本文公开的组合物中或与其它试剂的组合。容器任选地具有无菌的进入通道(例如容器可以是静脉溶液袋或具有皮下注射针可刺破的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物和具有鉴定描述或标签或涉及其在本文所述方法中的用途的说明。

试剂盒一般可以包含一种或多种额外的容器，其中每个具有一种或多种从商业或使用者使用本文所述化合物的角度希望的不同物质(例如任选地浓缩形式的试剂和/或装置)。此类物质的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器、载体、包装、容器、小瓶和/或试管标签列表内容和/或使用说明书、以及插入有使用说明书的包装。一般也包括说明书集。

标签可以在容器上或者与容器关联。当形成标签的字母、数字或其它字符粘贴、铸造或蚀刻进入容器本身时，标签可以在容器上；当标签出现在把持容器的容器或载体中例如包装插入物中时，其可以与容器关联。标签用来表明用作特定治疗应用的内容物。标签也可以表明使用例如在本文所述方法中的内容物的指导。

阐述性实施例

下列实施例提供了制备和测试式(A)化合物的有效性和安全性的示例性方法。提供这些实施例仅为示例目的，并不限制本文提供的权利要求的范围。本文公开和要求权利的所有方法都可以根据本公开制定和执行，而不用进行过多的实验。本领域技术人员显而易见，可以改变本文所述方法和步骤或者方法步骤的顺序进行而不脱离本公开的观念、主旨和范围。认为所有此类本领域技术人员显而易见的类似替代和修改在所述权利要求书的主旨、范围和观念之内。

实施例1：二苯并环庚烯酮化合物的合成

实施例1a：三甲基甲硅烷基-氰基二苯并环庚烯酮化合物的合成

二苯并环庚烯酮化合物可以通过下列方法合成。在0℃向二氯甲烷(DCM)(60mL)中的5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(10g，48mmol)和碘(5mol％)的搅拌溶液中缓慢加入TMSCN(8.0mL，60mmol)，并在室温搅拌混合物1小时。用饱和的硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃)中止反应，并移去大部分DCM。用乙酸乙酯(EtOAc)提取残余物，并分离含水层。有机层用盐水洗涤、在硫酸镁(MgSO₄)上干燥、并过滤。在真空中浓缩滤液，并将粗制的二苯并环庚酮化合物2a不纯化就用于下一步骤。

实施例1b：氨基-醇二苯并环庚烯酮化合物(3a)的合成

在N₂下，将LiAlH₄(1M溶于THF；60mL，60mmol)缓慢地加入在0℃的THF(80mL)中的三甲基甲硅烷基-氰基二苯并环庚烯酮化合物(48mmol)中。混合物在室温搅拌0.5小时，然后在40℃再搅拌4小时。冷却混合物，并先用EtOAc(～10mL)、然后用2M NaOH溶液小心淬灭混合物直至析出白色固体沉淀物。过滤白色固体，并用EtOAc彻底洗涤。将滤液在真空中浓缩来移去大多数DCM，并用EtOAc提取剩余物。分离含水层，并将有机层用盐水洗涤、在硫酸镁(MgSO₄)上干燥、并过滤。在真空中浓缩滤液，并将粗制的标题化合物不纯化就用于下一步骤。3·HCl的光谱数据：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)2.95(s，2H)，7.04(s，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.48(m，4H)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 220[M-OH]⁺。

实施例2：二苯并环庚酮化合物的合成

实施例2a：三甲基甲硅烷基-氰基二苯并环庚酮化合物的合成

二苯并环庚酮化合物可以通过下列方法合成。在0℃下向在DCM(60mL)中的10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(4.1g，19.7mmol)和碘(5mol％)的搅拌溶液中缓慢加入TMSCN(2.7mL，20mmol)，并在90℃下搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却，用饱和的Na₂S₂O₃溶液淬灭，并且移出大部分DCM。用乙酸乙酯(EtOAc)提取残余物，并分离含水层。将有机层用盐水洗涤、在硫酸镁(MgSO₄)上干燥、并过滤。在真空中浓缩滤液，并将粗制品通过快速层析法在硅胶(己烷/EtOAc＝15/1)上纯化来提供无色浆状的标题化合物。

实施例2b：氨基-醇二苯并环庚酮化合物(3b)的合成

在N₂下，将LiAIH₄(1M溶于THF；60mL，60mmol)缓慢地加入在0℃的THF(80mL)中的三甲基甲硅烷基-氰基二苯并环庚酮化合物(48mmol)中。混合物在室温搅拌0.5小时，然后在40℃再搅拌4小时。将混合物冷却，并先用EtOAc(～10mL)、然后用2M NaOH溶液小心淬灭直至析出了白色固体沉淀物。将白色固体过滤，并用EtOAc彻底洗涤。在真空中浓缩滤液以移去大部分DCM，并用EtOAc提取剩余物。分离含水层，并将有机层用盐水洗涤、在硫酸镁(MgSO₄)上干燥、并过滤。在真空中浓缩滤液，并将粗制的标题化合物不纯化就用于下一步骤。3·HCl的光谱数据。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)2.95(s，2H)，7.04(s，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.48(m，4H)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 220[M-OH]⁺。

实施例3：稠环的螺环化合物的合成

稠环的螺环化合物可以通过在适当的回流溶剂中用Dean-Stark trap环缩合酮酸和氨基-醇中间体例如化合物3a或3b来获得(见方案7和方案8)。一般而言，用Dean-Stark装置回流在甲苯(25ml)中的起始中间体例如化合物3a或3b(HCl盐、1.0mol当量)和酮酸(1.0-1.5mol当量)的溶液，并通过分析性TLC监测反应进程直至完成的8到12小时。甲苯冷却至室温后，将其移去，并纯化粗制品。如下文所述根据方案7和方案8合成稠环的螺二苯并环庚烯酮化合物FRS-1至FRS-14。

实施例3a：化合物FRS-1的合成

根据方案7和方案8自化合物3a(1.1g，4.8mmol)和4-氧代-戊酸(0.5mL，4.9mmol)制备化合物FRS-1。将粗制品在己烷-二乙基醚(Et₂O)(4∶1v/v)中研磨，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.54(s，3H)，2.28-2.46(m，2H)、2.54-2.64(m，1H)，2.67-2.77(m，1H)、3.13(dd，1H，J＝12.0，0.8Hz)、4.59(d，1H，J＝12.4Hz)、7.05(d，1H，J＝11.6Hz)、7.10(d，1H，J＝11.6Hz)、7.16-7.40(m，6H)、7.74(d，1H，J＝7.6Hz)、7.87(d，1H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 318[M+H]⁺。通过使用采用下列条件的手性HPLC的合成来获得手性纯的FRS-1：柱和尺寸：Whelk-0110/10025cm×4.6mm ID、流速：1mL/min、样品浓度：1mg/mL溶于MeOH、样品运行时间：45分钟、溶剂条件：30％异丙醇和70％己烷、监测的波长：220nm。

实施例3b：化合物FRS-2的合成

根据方案7和方案8自化合物3a(0.5g，2.1mmol)和4-氧代-4-苯基丁酸(0.38g，2.1mmol)制备化合物FRS-2。在Et₂O中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 380[M+H]⁺。

实施例3c：化合物FRS-3的合成

化合物FRS-3根据方案7和方案8自化合物6a(0.5g，2.1mmol)和4-(4-氟代-苯基)-4-氧代-丁酸(0.4g，2.1mmol)制备。在Et₂O中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 398[M+H]⁺。

实施例3d：化合物FRS-4的合成

化合物FRS-4根据方案7和方案8自化合物3a(0.66g，2.8mmol)和5-氧代-己酸(0.35mL，2.9mmol)制备。将粗制品通过快速层析法在硅胶(己烷/EtOAc＝3/2)上纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z332[M+H]⁺。

实施例3e：化合物FRS-5的合成

化合物FRS-5根据方案7和方案8自化合物3a(0.2g，0.73mmol)和4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.16g，0.77mmol)制备。在Et₂O中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 410[M+H]⁺。

实施例3f：化合物FRS-6的合成

化合物FRS-6根据方案7和方案8自化合物3a(0.1g，0.37mmol)和6-氧代-庚酸(55mg，0.38mmol)制备。将粗制品通过HPLC(7分钟内从10％的CH₃CN/水到90％的CH₃CN/水)纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 346[M+H]⁺。

实施例3g：化合物FRS-7的合成

化合物FRS-7根据方案7和方案8自化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-(4-溴-苯基)-4-氧代-丁酸(95mg，0.37mmol)制备。在己烷-Et₂O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z459[M+H]⁺。

实施例3h：化合物FRS-8的合成

化合物FRS-8根据方案7和方案8自化合物3a(0.3g，1.1mmol)和4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酸(0.21g，1.1mmol)制备。在Et₂O中研磨剩余物，并过滤固体。浓缩滤液，并将粗制品通过快速层析法在硅胶(己烷/EtOAc＝8/2)上纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 386[M+H]⁺。

实施例3i：化合物FRS-9的合成

化合物FRS-9根据方案7和方案8自化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-氧代-庚酸(53mg，0.37mmol)制备。在己烷-Et₂O(5∶1v/v)中研磨粗制品，并过滤固体来提供灰白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 346[M+H]⁺。

实施例3j：化合物FRS-10的合成

化合物FRS-10根据方案7和方案8自化合物3a(1.1g，4.8mmol)和4-氧代-4-环丙基-2-基-丁酸(0.5mL，4.9mmol)制备。将粗制品通过HPLC(7分钟内从10％的CH₃CN/水到90％的CH₃CN/水)纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 344[M+H]⁺。

实施例3k：化合物FRS-11的合成

化合物FRS-11根据方案7和方案8自化合物3a(250mg，0.91mmol)和4-氧代-4-三氟甲基-2-基-丁酸(0.1mL，0.92mmol)制备。将粗制品通过HPLC(7分钟内从10％的CH₃CN/水到90％的CH₃CN/水)纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 386[M+H]⁺。

实施例3l：化合物FRS-12的合成

化合物FRS-12根据方案7和方案8自化合物3a(237mg，0.8mmol)和4-氧代-4-[3-(N-苯磺酰)吡咯]-2-基-丁酸(0.1mL，1mmol)制备。将粗制品通过HPLC(7分钟内从10％的CH₃CN/水到90％的CH₃CN/水)纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 509[M+H]⁺。

实施例3m：化合物FSR-13的合成

化合物FRS-13根据方案7和方案8自化合物3b(0.7g，2.9mmol)和4-氧代-戊酸(0.3mL，2.9mmol)制备。在己烷-Et₂O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 320[M+H]⁺。通过使用采用下列条件的手性HPLC的合成获得手性纯的FRS-13：柱和尺寸：Whelk-0110/10025cm×4.6mm ID、流速：1mL/min、样品浓度：1mg/mL溶于MeOH、样品运行时间：45分钟、溶剂条件：30％异丙醇和70％己烷、监测波长：220nm。

实施例3n：化合物FSR-14的合成

化合物FSR-14根据方案7和方案8自化合物3b(0.7g，2.9mmol)和5-氧代-己酸(0.35mL，2.9mmol)制备。在己烷-Et₂O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并过滤固体来提供灰白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 334[M+H]⁺。

实施例4：噁唑啉螺环化合物的合成

式(G)的噁唑啉螺环化合物可以根据方案9通过式(D)的氨基-醇化合物和亚氨酸酯化合物反应来合成。此外，式(6)的噁唑啉螺环-二苯并环庚烯酮或噁唑啉螺环-二苯并环庚酮化合物可以根据方案10通过氨基-醇化合物(3a)或(3b)分别与亚氨酸酯化合物反应来合成。仅作为实例，下文描述了噁唑啉螺环-二苯并环庚烯酮化合物OXS-1至OXS-3的合成。

实施例4a：化合物OXS-1的合成

在80℃搅拌在甲苯-DMF(4∶1v/v，5mL)混合物中的化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-羟基-苯基亚氨酸(benzimidic acid)乙酯氢氯化物(75mg，0.37mmol)的溶液12小时。混合物冷却至室温后，将其浓缩。在己烷-Et₂O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)3.98(s，2H)、6.94(d，2H，J＝8.8Hz)、7.18(s，2H)、7.30-7.37(m，2H)、7.40-7.45(m，2H)、7.50(d，2H，J＝7.6Hz)、7.75(d，2H，J＝8.0Hz)、8.01(d，2H，J＝8.8Hz)、10.2(s，1H)；MS(ESI)m/z 340[M+H]⁺。

实施例4b：化合物OXS-2的合成

在80℃搅拌在甲苯-DMF(4∶1v/v，5mL)混合物中的化合物3a(0.1g，0.37mmol)和苯基亚氨酸乙酯氢氯化物(0.37mmol)的溶液12小时。将混合物冷却至室温后，将其浓缩。在己烷-Et₂O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 324[M+H]⁺。

实施例4c：化合物OXS-3的合成

在80℃搅拌在甲苯-DMF(4∶1v/v，5mL)混合物中的化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-甲氧基苯基亚氨酸乙酯氢氯化物(0.37mmol)的溶液12小时。将混合物冷却至室温后，将其浓缩。在己烷-Et₂O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并过滤固体来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 354[M+H]⁺。

实施例5：噁唑烷螺环化合物的合成

式(E)的噁唑烷螺环化合物可以根据方案11通过式(D)的氨基-醇化合物和酮化合物反应来合成。此外，式(4)的噁唑烷螺环-二苯并环庚烯酮或噁唑烷螺环-二苯并环庚酮化合物可以根据方案12通过氨基-醇化合物(3a)或(3b)分别与酮化合物反应来合成。仅作为实例，下文描述了噁唑烷螺环-二苯并环庚烯酮化合物BOXS-1和BOXS-2的合成。

实施例5a：化合物BOXS-1的合成

化合物BOXS-1自化合物3a制备，其中加热回流在丙酮(20mL)中的化合物3a(1.0g，3.7mmol)的溶液12小时。冷却所得溶液，并移去溶剂。在己烷中研磨剩余物，并过滤固体。浓缩滤液，并将粗产物通过快速层析法在硅胶(己烷/EtOAc＝7/3)上纯化来提供白色固体的标题化合物：¹H NMR(600MHz，CDCl₃)1.55(s，6H)、3.53(s，2H)、7.01(s，2H)、7.22-7.25(m，2H)、7.32(d，2H，J＝5.0Hz)、7.34-7.38(m，2H)、7.93(d，2H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z 278[M+H]⁺。

实施例5b：化合物BOXS-2的合成

化合物BOXS-2自化合物3a制备，其中向在1，2-二氯乙烷(10mL)中的化合物3a(0.55g，2.3mmol)的溶液中加入环己酮(4.0mL，39mmol)和TsOH(5mol％)。在80℃加热混合物12小时。冷却所得混合物，并移去溶剂。将粗产物通过快速层析法在硅胶(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上纯化来提供淡黄色固体的标题化合物：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.40-1.95(m，10H)、3.37(s，2H)、7.00(s，2H)、7.20-7.26(m，2H)、7.29-7.39(m，4H)、7.97(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 318[M+H]⁺。

实施例5c：化合物BOXS-3的合成

化合物BOXS-3如同BOXS-2所述进行制备。MS(ES⁺)460、m/z(M+23)483。

实施例6：取代的噁唑烷螺环化合物的合成

式(F)的取代的噁唑烷螺环化合物可以根据方案11通过式(E)的噁唑烷螺环化合物与亲电子反应剂反应来合成。此外，式(5)的取代的噁唑烷螺环-二苯并环庚烯酮或取代的噁唑烷螺环-二苯并环庚酮化合物可以根据方案12通过式(4)的噁唑烷螺环-化合物与亲电子反应剂反应来合成。仅作为实例，下文描述了取代的噁唑烷螺环-二苯并环庚烯酮化合物SOXS-1至SOXS-6的合成。

实施例6a：化合物SOXS-1的合成

化合物SOXS-1用在室温搅拌2小时的在DCM(4mL)中的化合物BOXS-1(50mg，0.18mmol)和2，4-二氟苯基异氰酸盐(0.02mL，0.18mmol)的溶液制备。浓缩所得混合物，并在己烷中研磨残余物。将固体过滤来提供白色固体的标题化合物：1.84(s，6H)，3.94(s，2H)，5.98(s，1H)，6.78(m，2H)，7.11(s，2H)，7.29(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.6(m，2H)，7.84(m，1H)，7.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，2H).MS(ESI)m/z 433[M+H]⁺。

实施例6b：化合物SOXS-2的合成

化合物SOXS-2用在室温搅拌2小时的在DCM(4mL)中的化合物BOXS-1(30mg，0.16mmol)和3，5-二甲基异噁唑异氰酸盐(0.02mL，0.18mmol)的溶液制备。在减压条件下移去溶剂后，将粗产物通过HPLC(7分钟内从10％的CH₃CN/水到90％的CH₃CN/水)纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 456[M+H]⁺。

实施例6c：化合物SOXS-3的合成

化合物SOXS-3自化合物BOXS-1的溶液合成，其中在室温下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二异丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-1(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入乙酰氯(0.015ml，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用EtOAc稀释，并用饱和含水的Na₂CO₃和盐水洗涤、然后在MgSO₄上干燥。在减压条件下移去溶剂后，将粗产物通过快速层析法在硅胶(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上纯化来提供白色固体的标题化合物(50.0mg、0.156mmol、产率：87％)：MS(ESI)m/z 320[M+H]⁺。

实施例6d：化合物SOXS-4的合成

化合物SOXS-4自化合物BOXS-1的溶液合成，其中在室温下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二异丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-1(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入甲磺酰氯(0.015ml，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时、用EtOAc稀释、并用饱和含水的Na₂CO₃和盐水洗涤、然后在MgSO₄上干燥。在减压条件下移去溶剂后，将粗产物通过快速层析法在硅胶(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 356[M+H]⁺。

实施例6e：化合物SOXS-5的合成

化合物SOXS-5自化合物BOXS-1的溶液合成，其中在室温下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二异丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-1(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入苯甲酰氯(0.02ml，0.3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时、用EtOAc稀释、并用饱和含水的Na₂CO₃和盐水洗涤、然后在MgSO₄上干燥。在减压条件下移去溶剂后，将粗产物通过快速层析法在硅胶(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 382[M+H]⁺。

实施例6f：化合物SOXS-6的合成

化合物SOXS-6自化合物BOXS-2的溶液合成，其中在室温下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二异丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-2(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入乙酰氯(0.01ml，0.3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时、用EtOAc稀释、并用饱和含水的Na₂CO₃和盐水洗涤、然后在MgSO₄上干燥。在减压条件下移去溶剂后，将粗产物通过快速层析法在硅胶(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上纯化来提供白色固体的标题化合物：MS(ESI)m/z 360[M+H]⁺。

实施例6g：化合物SOXS-7的合成

化合物SOXS-7如同SOXS-6的合成所述自化合物BOXS-3的溶液合成。

实施例7：药物组合物

实施例7a：肠胃外组合物

为了制备适合通过注射进行施用的肠胃外药物组合物，将100mg式(1)化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，然后与10mL 0.9％的无菌盐水混合。使混合物体现为适合通过注射进行施用的剂量单位形式。

实施例7b：经口组合物

为了制备进行经口递送的药物组合物，将100mg式(1)化合物与750mg乳糖混合。使混合物体现为适合经口施用的例如硬明胶胶囊的经口剂量单位。

实施例8：盐皮质激素受体拮抗作用的功能测试

化合物的MR拮抗剂活性在哺乳动物双杂交报告系统中进行测试。将MR的N端(MR-NT，编码氨基酸1-597位的序列)与VP16基因的激活结构域融合。将MR的配体结合结构域(MR-LBD，编码氨基酸672-984位的序列)与酵母Gal4基因的DNA结合结构域融合。MR基因通过PCR从人肾的cDNA文库中克隆。

测试在384孔板中进行。简而言之，用Gal4-MR-LBD和VP16-MR NT的表达载体以及包含Gal4结合序列的萤光素酶报告载体(pG5-Luc)转染293T细胞(ATCC)。转染之后立即将细胞铺板于384孔板(在50μL培养基中大约3×10⁴个细胞/孔)。培养基中补充有3％经炭粒-葡聚糖处理的胎牛血清(Hyclone)。在转染24小时后，将在DMSO中制备的化合物转移至细胞。然后用0.4nM终浓度的醛固酮(Acros)刺激细胞，并在用20μL Bright-Glo(Promega)用发光计(CLIPR)测定萤光素酶活性之前于37℃再孵育24小时。将萤光素酶的表达用作醛固酮诱导的MR反式激活作用的指示物。每种化合物用12浓度滴定法重复测试两次。从剂量-反应曲线中确定IC₅₀值(定义为拮抗50％的醛固酮诱导的MR活性所需的测试化合物的浓度)。

实施例9：糖皮质激素受体拮抗作用的功能测试

化合物的GR拮抗剂活性在哺乳动物双杂交报告系统中进行测试。将GR的配体结合结构域(GR-LBD，编码氨基酸541-778位的序列)与酵母Gal4基因的DNA结合结构域融合。GR基因通过PCR从人肺的cDNA文库中克隆。

测试在384孔板中进行。用Gal4-GR-LBD的表达载体和包含Gal4结合序列的萤光素酶报告载体(pG5-Luc)转染COS-7细胞(ATCC)。转染之后立即将细胞铺板在384孔板中(在50μL培养基中大约8000个细胞/孔)。培养基中补充有3％经炭粒-葡聚糖处理的胎牛血清(Hyclone)。在转染24小时后，将在DMSO中制备的化合物转移至细胞。然后用10nM终浓度的地塞米松(Sigma)刺激细胞，并在用20μL Bright-Glo(Promega)用发光计(CLIPR)测定萤光素酶活性之前于37℃再孵育24小时。将萤光素酶的表达用作地塞米松诱导的GR反式激活作用的指示物。每种化合物用12浓度滴定法重复测试两次。从剂量-反应曲线中确定IC₅₀值(定义为拮抗50％的地塞米松诱导的GR活性所需的测试化合物的浓度)。

实施例10：孕酮受体拮抗作用的功能测试

化合物的PR拮抗剂活性通过在T-47D细胞系(ATCC)中孕酮诱导的碱性磷酸酶活性进行测定。在T-47D乳腺癌细胞中，孕酮特异地以时间和剂量依赖性方式诱导膜关联的碱性磷酸酶的从头合成(Di Lorenzo等人，Cancer Research，51：4470-4475(1991))。碱性磷酸酶的酶学活性可以用化学发光底物例如

(Applied Biosystems)进行测定。

测试在384孔板中进行。简而言之，将T-47D细胞以在50μL补充10％胎牛血清的培养基中大约2.5×10⁴个细胞/孔的密度铺板在384孔平板中。24小时之后，吸去培养基。向细胞中加入无酚红和血清的新鲜培养基。将在DMSO中制备的化合物转移至细胞。然后用3nM终浓度的孕酮(Sigma)刺激细胞，并在用25μL

(Applied Biosystems)用发光计(CLIPR)测定碱性磷酸酶之前于37℃再孵育24小时。将碱性磷酸酶的表达用作孕酮诱导的PR反式激活作用的指示物。每种化合物用12浓度滴定法重复测试两次。从剂量-反应曲线中确定IC₅₀值(定义为拮抗50％的孕酮诱导的PR活性所需的测试化合物的浓度)。

实施例11：雄激素受体拮抗作用的功能性测试

化合物的AR拮抗剂活性用稳定表达MMTV萤光素酶报告基因的MDA-Kb2细胞系(ATCC)进行测定。MMTV启动子为包含雄激素受体响应元件的小鼠乳房肿瘤病毒启动子。MDA-kb2细胞衍生自已经显示为表达高水平的功能性内源性雄激素受体的MDA-MB-453细胞(Wilson等人，Toxicological Sciences，66：69-81(2002))。在用AR配体例如二氢睾酮刺激后，可以激活MMTV萤光素酶报告基因。

测试在384孔板中进行。简而言之，将MDA-kb2细胞以在50μL培养基中大约2.4×10⁴个细胞/孔的密度铺板在384孔平板中。培养基中补充有5％经炭粒-葡聚糖处理的胎牛血清(Hyclone)。24小时之后，将在DMSO中制备的化合物转移至细胞。然后用0.3nM终浓度的二氢睾酮(Sigma)刺激细胞，并在用20μL Bright-Glo(Promega)用发光计(CLIPR)测定萤光素酶活性之前于37℃再孵育24小时。将萤光素酶的表达用作二氢睾酮诱导的AR反式激活作用的指示物。每种化合物用12浓度滴定法重复测试两次。从剂量-反应曲线中确定IC₅₀值(定义为拮抗50％的二氢睾酮诱导的AR活性所需的测试化合物的浓度)。

用上述对不同类固醇激素核受体的功能性测试法对示例性测试化合物进行了评估。在表2中以IC₅₀值的范围显示了示例性测试化合物拮抗50％的特定类固醇激素核受体的能力。

表2拮抗50％的特定类固醇激素核受体所需的测试化合物的IC₅₀值范围

A＝＞10

B＝1-10

C＝0.1-1

D＝＜0.1

化合物	Gal4-MRIC50(μM)	PR-T47DIC50(μM)	MDA-ARIC50(μM)	Gal4-GRIC50(μM)
					FRS-1	D	A	C	A
FRS-2	C	A	C	A
					FRS-3	C	A	B	A
FRS-4	C	B	A	A
					FRS-5	C	A	A	A
FRS-6	C	A	B	A
					FRS-7	D
FRS-8	D	B	C	B
					FRS-9	D	B	C	B
FRS-10	D	A	C	B
					FRS-11	D	A	C	B
FRS-12	C
					FRS-13	D	A	C	A
FRS-14	C	B	B	A
					FRS-1(手性合成)	D	A	C	B
FRS-13(手性合成)	D	A	C	A
					OXS-1	C	A	B	A
OXS-2	C

化合物	Gal4-MRIC50(μM)	PR-T47DIC50(μM)	MDA-ARIC50(μM)	Gal4-GRIC50(μM)
					OXS-3	C
SOXS-1	B	B	A	A
					SOXS-2	C
SOXS-3	C	B	B	B
					SOXS-4	D	C	B	A
SOXS-5	C
					SOXS-6	C	C	B	A

应当理解，上述实施例和实施方案仅用作示例性目的，本领域技术人员会建议根据它们的多种修改或改变，并且其中所述的修改或改变包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求书的范围之内。在本文中引用的所有出版物、专利和专利申请都在此处引入作为所有目的的参考。

Claims (49)

1.具有式(1)结构的化合物及其可药用盐、可药用N-氧化物、药学活性代谢物、可药用前体药物或可药用溶剂化物：

其中

(a)A为NR₁-CR₂R₃或N＝CR₂，X为O、NR₇、C(R₈)₂或S，Z为CR₆＝CR₆或C(R₆)₂-C(R₆)₂；

(b)R₁为H或任选取代的选自-L₁-烷基、-L₁-环烷基、-L₁-杂烷基、-L₁-卤代烷基、-L₁-芳基、-L₁-杂环烷基和-L₁-杂芳基的部分，其中L₁选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-；其中R₁部分的所述任选取代基选自卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；

R₂和R₃独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-；其中R₂或R₃部分的所述任选取代基选自卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；或者

R₁和R₂一起形成任选取代的3至8元杂环；或者

R₂和R₃一起形成任选取代的3至8元环烷基、碳环或杂环；

(c)每个R₄独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-，条件是至少一个R₄不为H；

(d)每个R₅独立地选自卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH，并且其中每个m独立地选自0、1、2、3、4和5；

(e)每个R₆独立地选自H、卤素、OH、NH₂、SH、NO₂、CN以及任选取代的选自-L₂-烷基、-L₂-环烷基、-L₂-杂烷基、-L₂-卤代烷基、-L₂-芳基、-L₂-杂环烷基和-L₂-杂芳基的部分，其中L₂选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)₂和-S(O)NH-，或者任意两个R₆基团一起形成3至8元碳环或杂环；并且

(f)每个R₇和R₈独立地选自H和(C₁-C₄)烷基。

2.权利要求1的化合物，其中X为O。

3.权利要求1的化合物，其中Z为CR₆＝CR₆。

4.权利要求1的化合物，其中Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

5.权利要求1的化合物，其中A为NR₁-CR₂R₃。

6.权利要求5的化合物，其中X为O。

7.权利要求5的化合物，其中Z为CR₆＝CR₆。

8.权利要求5的化合物，其中Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

9.权利要求5的化合物，其中R₁和R₂一起形成3至8元杂环。

10.权利要求9的化合物，其具有式(2)的结构：

其中n为0、1、2、3、4或5。

11.权利要求10的化合物，其中X为O。

12.权利要求10的化合物，其中Z为CR₆＝CR₆。

13.权利要求10的化合物，其中Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

14.权利要求5的化合物，其中R₁不为H。

15.权利要求5的化合物，其中R₂和R₃一起形成任选取代的3至8元环烷基、碳环或杂环。

16.权利要求15的化合物，其中X为O。

17.权利要求15的化合物，其中Z为CR₆＝CR₆。

18.权利要求15的化合物，其中Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

19.权利要求15的化合物，其中R₁不为H。

20.权利要求1的化合物，其中A为N＝CR₂。

21.权利要求20的化合物，其中X为O。

22.权利要求20的化合物，其中Z为CR₆＝CR₆。

23.权利要求20的化合物，其中Z为C(R₆)₂-C(R₆)₂。

24.调节至少一种类固醇激素核受体活性的方法，所述方法包括将至少一种类固醇激素核受体与具有式(1)结构的化合物或其可药用盐、可药用的N-氧化物、药学活性代谢物、可药用的前体药物或可药用的溶剂化物接触。

25.权利要求24的方法，其中所述的式(1)化合物直接接触至少一种类固醇激素核受体。

26.权利要求25的方法，其中所述的接触发生在体外。

27.权利要求25的方法，其中所述的接触发生在体内。

28.药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种适当赋形剂混合的至少一种具有式(1)结构的化合物或其可药用盐、可药用的N-氧化物、药学活性代谢物、可药用的前体药物或可药用的溶剂化物。

29.权利要求28的药物组合物，其中所述的一种或多种赋形剂适用于肠胃外施用。

30.权利要求28的药物组合物，其中所述的一种或多种赋形剂适用于经口施用。

31.权利要求28的药物组合物，其中所述的一种或多种赋形剂适用于经眼施用。

32.在动物中治疗疾病的方法，其中对类固醇激素核受体活性的调节可以预防、抑制或改善疾病的病理和/或病症，所述方法包括向动物施用治疗有效量的式(1)化合物、或其可药用盐、可药用的N-氧化物、药学活性代谢物、可药用的前体药物或可药用的溶剂化物。

33.权利要求32的方法，其中所述的类固醇激素核受体选自糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雄激素受体、雌激素受体和孕酮受体。

34.权利要求33的方法，其进一步包括施用治疗有效量的第二种物质，其中所述的第二种物质用来治疗选自低血钾、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后综合征、冠心病、增加的胶原形成、高血压和内皮功能异常之后的纤维化和重塑的疾病或病症。

35.权利要求34的方法，其中所述的第二种物质选自抗肥胖剂、抗高血压剂、影响肌收缩的药、降血脂剂、血管紧张肽转变酶(ACE)抑制剂、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂、中性肽内切酶(NEP)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、影响肌收缩的药、钙通道封阻剂和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂。

36.权利要求34的方法，其中所述的式(1)化合物先于第二种物质施用。

37.权利要求34的方法，其中所述的式(1)化合物与第二种物质一起施用。

38.权利要求34的方法，其中所述的式(1)化合物在第二种物质之后施用。

39.式(1)化合物的用途，用于制备在动物中治疗类固醇激素核受体活性影响疾病病理和/或症状的疾病的药物。

40.权利要求39的用途，其中所述的类固醇激素核受体选自糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雄激素受体、雌激素受体和孕酮受体。

41.制备具式(2)结构的化合物的方法，

其包括在合适反应条件下混合酮酸混合物和具有式(3)结构的化合物：

42.权利要求41的方法，其中X为O。

43.制备具式(4)结构的化合物的方法，

其包括在合适反应条件下混合酮和具有式(3)结构的化合物：

44.权利要求43的方法，其中X为O。

45.制备具式(5)结构的化合物的方法，

其包括在合适反应条件下混合亲电子反应剂和具有式(4)结构的化合物：

46.权利要求45的方法，其中所述的亲电子反应剂选自酰基氯、酸酐、异氰酸盐、异硫氰酸盐或磺酰氯。

47.权利要求45的方法，其中X为O。

48.制备具式(6)结构的化合物的方法，

其包括在合适反应条件下混合亚氨酸酯和具有式(3)结构的化合物：

49.权利要求48的方法，其中X为O。