UA122267C2 - Асиметричні бензолсульфонілсечовини і їх застосування в медицині - Google Patents

Асиметричні бензолсульфонілсечовини і їх застосування в медицині Download PDF

Info

Publication number
UA122267C2
UA122267C2 UAA201808900A UAA201808900A UA122267C2 UA 122267 C2 UA122267 C2 UA 122267C2 UA A201808900 A UAA201808900 A UA A201808900A UA A201808900 A UAA201808900 A UA A201808900A UA 122267 C2 UA122267 C2 UA 122267C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sulfonyl
urea
phenyl
ethyl
phenylethyl
Prior art date
Application number
UAA201808900A
Other languages
English (en)
Inventor
Клаудіо Джуліано
Клаудио Джулиано
Антуан Даіна
Антуан Даина
Клаудіо П'єтра
Клаудио Пьетра
Original Assignee
Хелсінн Хелскеа Са
Хелсинн Хелскеа Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хелсінн Хелскеа Са, Хелсинн Хелскеа Са filed Critical Хелсінн Хелскеа Са
Publication of UA122267C2 publication Critical patent/UA122267C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до нових асиметричних бензолсульфонілсечовин, які відповідають загальним формулам (І)-(IV), і до їх фармацевтично прийнятних солей, структура яких і замісники, які містяться в них, детально описані далі в описі. Даний винахід належить до способів синтезу цих сполук. Сполуки є активними щодо рецепторів греліну, зокрема, вони мають активність зворотних агоністів і тому є корисними для попередження і/або лікування захворювань, патофізіологія яких опосередкована рецептором греліну, таких як, наприклад, ожиріння, діабет і зловживання речовинами. Даний винахід також належить до фармацевтичних композицій, які містять сполуки, визначені тут, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

Description

захворювань, патофізіологія яких опосередкована рецептором греліну, таких як, наприклад, ожиріння, діабет і зловживання речовинами.
Даний винахід також належить до фармацевтичних композицій, які містять сполуки, визначені тут, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до нових асиметричних сечовин, їх застосування в медицині, особливо, для лікування патологічних станів, які модулюються рецептором греліну.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рецептор стимулятора секреції гормону росту (ЗН5З-К) регулює ряд фізіологічних процесів, включно з виділенням гормону росту (СН), метаболізм і апетит. Грелін, циркулюючий гормон, який продукується головним чином ендокринними клітинами в шлунку, є його ендогенним лігандом. Грелін являє собою пептид, який складається з 28 амінокислот, який містить ацильний боковий ланцюг, необхідний для його біологічної активності (Койта еї аї., Маїиге, 402, 656-660, 1999). Показано, що грелін стимулює виділення гормону росту (СН) і збільшує споживання їжі при його введенні центрально і периферійно (Уугеп еї а!., ЕпдосгіпоІоду, 141, 4325-4328, 2000).
Вміст ендогенного греліну у людей збільшується при голодуванні і зменшується при повторному прийомі їжі (Ситтіпдз еї аї!., Оіаре(ев5, 50, 1714-1719, 2001). Показано, що грелін також бере участь у тривалому підтриманні енергетичного балансу і регулюванні апетиту.
Тривале введення греліну гризунам призводить до гіперфагії і збільшення маси тіла, що не залежить від секреції гормону росту (Т5сПпор еї аї., Майшге, 407, 908-913, 2000). Концентрація греліну в кровотоці зменшується при хронічному переїданні і збільшується при хронічному несприятливому енергетичному балансі, пов'язаному з анорексією або фізичним навантаженням. Люди, які страждають від ожиріння, зазвичай мають низьку концентрацію греліну в плазмі (Т5сПпор еї аї., Оіабеїев, 50, 707-709, 2001) відповідно до фізіологічної реакції організму при зменшенні споживання калорій. Внутрішньовенне введення греліну є ефективним для стимулювання споживання їжі у людей. У недавньому дослідженні показано, що при вливанні греліну кількість споживаної на сніданок їжі збільшується на 2895 порівняно з контролем при вливанні фізіологічного розчину (Мугеп еї аї., У. Сійп. Епадосгіпоїюду апа
Меїабоїїз т, 86, 5992, 2001).
З урахуванням описаних вище експериментальних результатів запропоновано використання сполук, які модулюють активність рецептора греліну, для попередження і/або лікування порушень, пов'язаних з фізіологією рецептора греліну. Наприклад, найближчим часом можуть
Зо бути одержані антагоністи рецептора греліну, призначені для зменшення апетиту, зменшення споживання їжі, сприяння зниженню маси тіла і для лікування ожиріння, без надання впливу на концентрацію гормону росту в кровотоці або її зменшення. З іншого боку, також можуть бути одержані агоністи рецептора греліну, призначені для стимуляції споживання їжі і, таким чином, які є застосовними для лікування порушень, пов'язаних з харчуванням, наприклад, нервової анорексії, або для лікування кахексії, яка виникає внаслідок раку, СНІД (синдром набутого імунодефіциту) або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Агоністи греліну також можуть бути застосовані в ролі гастропрокінетичних засобів, які покращують перистальтику шлунково-кишкового тракту шляхом збільшення частоти скорочень тонкого кишечника або роблячи скорочення більш сильними, але без порушення їх ритму.
Гастропрокінетичні засоби використовують для полегшення симптомів зі сторони шлунково- кишкового тракту, таких як шлунково-кишковий дискомфорт, здуття живота, констипація, печія, нудота і блювання, і їх використовують для лікування ряду шлунково-кишкових порушень, включно, але не обмежуючись тільки ними, з синдромом подразненої товстої кишки, гастрит, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, гастропарез і функціональну диспепсію. Крім того, сполуки, які модулюють активність рецептора греліну, також можна використовувати для попередження або лікування захворювань, пов'язаних зі зловживанням алкоголем або наркотиками, наприклад, зловживання алкоголем або лікарськими засобами (наприклад, амфетамінами, барбітуратами, бензодиазепінами, кокаїном, метаквалоном і опіоїдами), що означає неадекватний режим використання речовини, який не розглядається, як залежність.
Рецептор греліну за своєю природою має високу конститутивну активність, яка відповідає 5095 від його максимальної активності. Внаслідок ролі, яку грає грелін і його рецептор у регулюванні споживання їжі і апетиту, зворотний агоніст рецептора греліну можна використовувати в ролі лікарського засобу проти ожиріння. Зворотний агоніст зменшує активність рецептора до рівня нижче базального або конститутивного.
У літературі описаний ряд сполук, які впливають на рецептор греліну. Наприклад, ХІІ -781 є невеликою молекулою-антагоністом рецептора греліну, яка випускається фірмою Вауег, для якої показано, що вона покращує переносимість глюкози, придушує апетит і сприяє зменшенню маси тіла (Е5іег еї аї., Епаосгіпоїбсду 148 (11):5175-5185); І М444711 є активним при пероральному введенні агоністом рецептора греліну, який випускається фірмою І Шу, для якого бо показано, що він спричинює ожиріння шляхом стимулювання споживання їжі і зменшення засвоєння жиру (Віоогд. 5 Меа. Спет. Гейн., 2004, 14, 5873-5876); анаморелін є призначеною для перорального введення невеликою молекулою-агоністом рецептора греліну, яка випускається фірмою Неїзіпп Тпегареціісв5, з якою проводять клінічні дослідження для лікування анорексії і кахексії у пацієнтів, які страждають на рак. Агоністи і антагоністи рецептора греліну на основі асиметричних сечовин розкриті в О052012/0220629, який у всій своїй повноті включений у даний винахід як посилання. Інші невеликі молекули-модулятори рецептора греліну описані в УУО2008/092681, И52009/0253673, УМО2008/148853, УО2008/148856, 052007/0270473 і 052009/0186870.
Беручи до уваги описане вище, необхідно одержати нові сполуки, які модулюють активність рецептора греліну.
КОРОТКЕ ВИКЛАДЕННЯ СУТІ ВИНАХОДУ
За допомоги масштабних досліджень і експериментів автори даного винаходу несподівано виявили нові серії сполук, які мають зворотну агоністичну активність щодо рецепторів греліну.
Даний винахід відноситься до сполук формул 1-ІМ: о)
Мо рак чу 16) М г ХХ
Н ві--е5 х ' 2
Кк М М М гроз пиши
В" в
Ї, о)
Х дк?
Дак 5 о ул ж ХХ
Є Х ШИ х М - суток м «и бвв) і в" 2
ЇЇ,
У о (2)
У шків.
Ї р ре | до сх "
У. х 7 М Й в)
Ух о М 2 | в)
Ї І, '
У. - ів їн у (Юа
ШІ,
У о
У Меттту, (В у М (в) | во Х "/ луов х ри - Є у ; і,
Ж тем Ї 7) ! Ше;
Кк р що
Ж
(Ка
ІМ,
у яких У, МУ, Х, М, 2, Су", буг, Б, КУ АВ», В, ВК, ї, т, п і р є такими, як визначено в даному винаході, і до їх фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки формул 1-ІМ, які також називаються в даному винаході асиметричними сульфонілсечовинами, є особливо корисними для попередження і/або лікування у суб'єкта захворювань, патофізіологія яких пов'язана з рецептором греліну. Відповідно, у другому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, яке опосередковане рецептором греліну, який включає введення вказаному суб'єкту сполуки формули І1-ІМ або його фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості.
У даному винаході також розкриті фармацевтичні композиції, призначені для попередження і/або лікування у суб'єкта захворювань, патофізіологія яких пов'язана з рецептором греліну, які містять сполуки формул І-ІМ або його фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості і один або більшу кількість фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Нижче розкриті і описані сполуки, композиції, вироби, пристрої і/або способи, запропоновані в даному винаході, проте варто розуміти, що вони не обмежуються конкретними методиками синтезу або конкретними методиками лікування, якщо не вказано інше, або конкретними реагентами, якщо не вказано інше, і, очевидно, можуть змінюватися. Також варто розуміти, що термінологія використовується в даному винаході тільки для опису переважних варіантів здійснення і не призначена для накладання обмежень.
У першому головному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули І: о) ши о м бу ХХ роси ' х : М раль Ж шин и в! 2 І, або їх фармацевтично прийнятних солей, в якій: пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок;
МІ означає С, М або 0;
Х означає зв'язок, СО або СЕН;
К дорівнює 0-2;
Е означає С.-Св-алкіл або Су", де вказаний Сі-Св-алкіл або Су! необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані З галогену, гетероарилу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкілу, гетероциклоалкілу, СОз(С1-Св-алкілу) і СО(С1-Св-алкілу);
ВА ї В? кожний незалежно означає Н, Сі-Сз-алкіл, метоксигрупу, галоген або ОН; або В" і В? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6б--ленне кільце; або В" і Х разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6б--ленне кільце; або В", Х і В разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють біциклічну структуру;
ВЗ означає Н, С.1-Сз-алкіл, метоксигрупу, галоген або -ОН, -«СООІН2, -СВ'ЗА "ОН, -СОМНА"», циклоалкіл, гетероарил;
В" означає зв'язок, МЕ9 або СРУН'О; або КЗ ї ЕК" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-6-членне кільце;
В» означає Суг, СО(С1-Св-алкіл), Сі-Св-алкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, де вказаний
Су, СО(С1-Св-алкіл), Сі-Св-алкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з галогену, Сі-Св-алкіламіну, СОК", 5028", гетероциклоалкілу, СО2В", С-
Св-гідроксиалкілу, гетероарилу, СН2СО»В", Сі-Св-алкоксигрупи, ОН, СМ, В", СНг2ОоБОЗзН, бензилу, СНеБОЗН, СН»СМ і МНОН»-циклоалкілу;
В? означає зв'язок, Н або СН;
В" ії 8 кожний незалежно означає Н, Сі-Сз-алкіл або СОМН»:, де вказаний Сі-Сз-алкіл необов'язково заміщений галогеном;
ВУ Її Ко кожний незалежно означає Н або С.і-Сз-алкіл, де вказаний С1-Сз-алкіл необов'язково заміщений галогеном;
В" означає Н, МН» або необов'язково заміщений С.1-Св-алкіл; 5О В"? означає Н або С1-Сз-алкіл;
ВЗ Її В"? кожний незалежно означає Н або Сі-Сз-алкіл; і
В!5 означає Н або С:-Сз-алкіл.
У другому головному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули ІІ: (о)
Ма
Дак 5 о ул ж ХХ
ХХ Ж шк х р» «М суб Шо М «Є вв) і в! 2 І, або їх фармацевтично прийнятних солей, в якій:
Х, М, В'-В і К є такими, як визначено вище; бу означає циклічний фрагмент, вибраний з групи, яка включає арил, гетероарил, циклоалкіл і гетероциклоалкіл, де вказаний циклічний фрагмент необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з галогену, гетероарилу, С-Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкілу, гетероциклоалкілу, СОЗ(Сі-Св-алкілу) і СО(С:1-Св-алкілу); і
Су? означає циклічний фрагмент, вибраний з групи, яка включає арил, гетероарил, циклоалкіл і гетероциклоалкіл, де вказаний циклічний фрагмент необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з галогену, Сі-Св-алкіламіну, СОК", 5028", гетероциклоалкілу, СО2В", С-
Св-гідроксиалкілу, гетероарилу, СН2СО»В", Сі-Св-алкоксигрупи, ОН, СМ, В", СНг2ОоБОЗзН, бензилу, СН2ЗОЗН, СНОСМ і МНОН»-циклоалкілу.
Третім головним варіантом здійснення є сполуки формули ПІ: о)
Ме а, 5 от|ео
СУ -
АХ ту х "
М. 4 й д Р - сх Ьь М 2 у | в)
Ї ОО, і ме р в в
У , (в) М, або їх фармацевтично прийнятні солі, в якій:
Х, В - В" і К є такими, як визначено вище; пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок;
М означає С, М, 5 або О
В означає 5-7-членне кільце або біциклічну структуру, де вказане 5-7-ч-ленне кільце або вказана біциклічна структура необов'язково є заміщеними групами, вибраними з СОК", 5028, гетероциклоалкілу, СО2В", С1-Св-гідроксиалкілу, гетероарилу, СН2СО»В", Сі-Св-алкоксигрупи,
ОН, СМ, А", СНгО5БОЗН, бензилу, СН2ЗОзЗН або СНоСМ; всі У незалежно означають С або М; 2 означає галоген, метоксигрупу або С1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений галогеном;
К означає галоген, гетероарил, Сі-Св-алюкоксигрупу, Сі-Св-алкіл, гетероциклоалкіл, СМ- циклоалкіл, СО2(С1-Св-алкіл) або СО(С:-Св-алкіл); або два К' разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне кільце;
І дорівнює 0-3; т дорівнює 0-3; і п дорівнює 0-3.
Четвертим головним варіантом здійснення є сполуки формули ІМ:
к о х ХХ Ш-- (2
Ше Б р:а "
Ї | ке х и в' 3 Я, - х Х р у й
М су вис М 4 І ее дів а - В! в
Ж
(Кп ІМ, або їх фармацевтично прийнятні солі, в якій Х, К'-8У, К, О, 7, К,К,їЇ, т і п є такими, як визначено вище;
В'б означає Н, Сі-Сз-алкіл;
В!" означає Н, галоген або С:-Сз-алкіл; і р дорівнює 1-3.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Х означає СО.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Х означає зв'язок.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Х означає С:і-Сз-алкіл.
В одному підваріанті здійснення першого, а також другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення, описаних нижче, Х означає СНСН».
У деяких варіантах здійснення Х не означає СНСН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Х означає СН».
У деяких варіантах здійснення Х не означає СН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Х означає С(СНЗз)».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Х означає СНСЕ:з.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Х означає СН(ІСН2СН 5).
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення К означає Су".
В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення Су! означає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення Су! є заміщеним або незаміщеним.
Зо В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення вказаний
Су означає сі ми сі сі сі с чу ох во оо х з Ж з х з х з х з х з х з (о
С Ф | (о; о. (Ф) у ва Оош ов ні х Ще ет с цес о, о. 57, о. СІ ніна о у ра М Ж в х Со ще
Е
ОСТ у р А ра а 2 а А де
З 4 т Ко жито я шк !
Е Е йо о дя ще чи 7 во Е , , ще , , , ,
А
Фі я но
Е о, -
ЕЕ, або .
В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення вказаний
Су означає феніл.
У деяких варіантах здійснення К не означає нафталін.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення К означає С1-Св- алкіл.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення К означає СН»,
С(СНЗз)з, або СН(СНЗ)».
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення К означає циклоалкан.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення К означає циклопропан.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕВ! означає Н, ОН або СН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕВ! означає Н.
У деяких варіантах здійснення ЕК"! не означає Н.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕК! означає ОН.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Е! означає СН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення К! і Х разом утворюють 5-6-членне кільце.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕК", Х і Е разом утворюють біциклічну структуру.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення В2 означає Н, ОН або СН».
Зо В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення В2 означає Н.
У деяких варіантах здійснення КЕ» не означає Н.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення 2 означає СН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення К?2 і КЕ" разом утворюють 5-6-членне кільце.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕЗ означає Н, С:-Сз-алкіл, метоксигрупу, галоген або -ОН, -СООВ"2, -САЗА "ОН, -
СОМНВ"», циклоалкіл, гетероарил.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ВЗ означає Н.
У деяких варіантах здійснення Кз не означає Н.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення КЗ означає галоген.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕКЗ означає КЕ.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕКЗ означає СІ.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕЗ означає метоксигрупу.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕЗ означає Сі-Сз-алкіл.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕЗ означає метил.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення КЗ означає СООМВ 2,
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення КЗ означає СООН.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення КЗ означає СООСН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕЗ означає СОМНЕА"»,
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ВЗ означає СОМН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення ЕЗ означає циклоалкіл.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення КЗ означає циклопропан.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення КЗ означає гетероарил.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення КЗ означає гетероарил, необов'язково заміщений С.:-Сз-алкілом.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Б означає зв'язок.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення В означає СН».
Зо В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення В? означає СНСН».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення К" означає С(СНЗ)».
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення Р означає МН.
У деяких варіантах здійснення К" не означає МН.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення В? означає МСНз.
В одному підваріанті здійснення першого, другого, третього і четвертого головних варіантів здійснення К" і ЕЗ разом утворюють 5-членне гетероциклічне кільце.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення Е? означає Су.
В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення вказаний
Су? означає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення вказаний
Суг означає ізоіндолін.
В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення вказаний ізоїндолін необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з групи, яка включає (в)
ЛХ АХ в
За дк Ю- х - дн.
СНуз, ; ;СНеснН», ,; ,СНСНгосНн »,
Іо;
СН, лк і фтор.
В одному підваріанті здійснення першого і другого головних варіантів здійснення вказаний
Су? означає тетрагідроізохінолін.
В одному підваріанті здійснення першого, другого і третього головних варіантів здійснення вказаний тетрагідроізохінолін необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з групи, яка включає тр ід г
СНз, СНеСНз, СОСН», 5О2СНз, СОСНеСН 5, о ,; У. , Е ії метоксигрупу.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення Б? означає феніл, де вказаний феніл необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з групи, яка включає м; є
ОК св, ; СНоМн», СО»СН», СОН, фе ; дев щ-- Кх
СснонН, ;СОМН»е, С(СНз)»5МНег, СНгСО»СН 5, , метоксигрупу, ОН,
Нн Н - МО. М де і | у; з Мне Й з
Й М Й р ю
СнНгоснН», СНеСНоОН, СМ, М, ,СнНгО5ОЗН, ; ; р - бр, ох тю хх пе: Я ра в о М М
С | Он ше х
Зк МН
НМ і
ІТ ча ?
У деяких варіантах здійснення Е? не означає феніл, заміщений за допомоги .
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення ЕК? означає
Е дих х х х
СЕЗ о чн МН пороша х з х з жк з Щі з Щі Е з 7 м
СХ х х лвощшов х з Е з Е Е з х з х т.
Е СІ н
М Мн ж Н з х з щі з х з ж з ж з
Н М Мне
М х з х з х Ш х з х з 7 з з
МН»
У я ря | Мне С С ДЯ во, онов не не не ша і УФ, у 8
МН Ж с Мн -щ ря ; он, з хх з х з 8 Ж яр - г рА Кі
Н Ж хх дк М / 8 - р
Фон: од: Один що - 7 з х з М з М з | з са - | щ чу ки ; х Не Ї х ж М Мн» або і У .
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення КК? означає циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення Б»? означає циклопропан.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення КЕ» означає
Ко то, (у то, х з Х / з з т з т з й з у р мн З Мн - МН - М
А з з з з Мч о У-
Коен як ; ; або .
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення ЕК? означає СО(С.1-
Св-алкіл).
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення КЕ? означає СОСН».
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення КК» означає С1-Св- алкіл.
В одному підваріанті здійснення першого головного варіанта здійснення К? означає п, ооо вь вся або щ .
У деяких варіантах здійснення сполуками, розкритими в даному винаході, є сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі, де сполукою формули І є сполука, вибрана з групи, яка включає:
Хімічна структура
Хімічна структура нОЗоб о (5)-М-(4-(2-аміно-2-
В. о сі метилпропіл)феніл)-4-(3-(1-(2,3- ли Х с дихлор-4-(піразин-2-
Нм Мом ілуфеніл)етил)уреїдо)- нон М бензолсульфонамід
СЯ
М нОЗО о. (5)-М-(4-(2-аміно-2- в о сі метилпропіл)феніл)-4-(3-(1-(2,3- ми Х с дихлор-4-(циклопропілетиніл)-
Нам мМ феніл)етил)уреїдо)бензолсульфонамід
Зав нОЗЗ37 о (5)-М-(4-(2-аміно-2- о в о сі метилпропіл)феніл)-4-(3-(1-(2,3- с Ф Фі Х сі дихлор-4-метоксифеніл)етил)уреїдо)-
НМ мм бензолсульфонамід от ноз о. Й (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4-(піразин-2- тв о с іл)феніл)етил)уреїдо)-М-(4-(2-метил-2-
Н «(її (метиламіно)пропіл)- р м М що феніл)бензолсульфонамід
Мо (Я
М ноОоза2 о. (5)-М-(4-(2-аміно-2-
В: о сі метилпропіл)феніл)-4-(3-(1-(2,3- сф Х сі дихлор-4-(піразин-2-ілуфеніл)етил)-1-
Нам Мом метилуреїдо)бензолсульфонамід рон М й:
СЯ
М нОоЗаЗ о. (5)-М-(4-(2-аміно-2- (2) тв метилпропіл)феніл)-4-(3-(1-(2,3- сі сиФф о с! дихлорфеніл)етил)уреїдо)- нак «А СІ | бензолсульфонамід
НН нооаг о. (5)-М-((4-(3-(1-(2,3-дихлор-4-(піразин-2-
Ге) зе іл/феніл)летил)уреїдо)феніл)- и ї СІ сульфоніл)ацетамід
СІ
М М нн
З
М нОЗБо о. (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4- о метоксифеніл)етил)уреїдо)-М- (Ул Фі ї що фенілбензолсульфонамід
СІ
М М нн ші Хімічна структура
Но9Б 05 (5)-М-(4-(2-аміноетил)феніл)-4-(3-(1-
Й
/В о сі (2,3-дихлор-4-
Боді ХК метоксифеніл)етил)уреїдо)- ном м СІ |бензолсульфонамід 97
НОоБЗ о (5)-4-(3-11-(2,3-дихлор-4- з метоксифеніл)етил)уреїдо)-М-(п- о ї ох толіл/убензолсульфонамід
СІ
М М
НН
97 нОоБа о /в (5)-М-((4-(3-(1-(2,3-дихлор-4-(піразин-2- о іл/уфеніл)етил)уреїдо)феніл)- )-чв і о СІ сульфоніл)-М-метилацетамід
Е х ХХ сі
М М
Е оо нн й о їй
М ноз о. (5)-1-(1-(2,3-дихлор-4-(піразин-2-
БИ іл)феніл)етил)-3-(4-((4- -У/ о СІ метилбензил)сульфоніл)феніл)- ре СІ сечовина
М М
НН р -ї-
М нОоба о. (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- тео ((4-метилбензил)сульфоніл)феніл)- - ІФ о СІ сечовина
Х у
М М
НН
НО9б5 о. (5)-4-(3-(1-(2,3-
Б дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М- див о сі фенілбензолсульфонамід
Х у
М М н Нн нОо9бе о. (5)-4-(3-(1-(2,3-
Б дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(п- нд о) сі толіл/убензолсульфонамід
Х бу
М М
НН нов о (5)-4-(3-(1-(2,3- з дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(4-(2- х МН о СІ (диметиламіно)-2-метилпропіл)феніл)-
М ре СІ |бензолсульфонамід / М М н н імічна структура імічна назва хім хім ноЗбВ о в М-(4-(2-аміно-2-метилпропіл)феніл)-4- зв (3--2,3-дихлорбензил)уреїдо)- си Її сі бензолсульфонамід
Нам М шо нн
Но9в9 о. (5)-1-(4-(4-(2-аміно-2- зв метилпропіл)бензил)- о сі сульфоніл)феніл)-3-(1-(2,3- ном А СІ | дихлорфеніл)етил)сечовина нн
Но971 о. (5)-М-(4-(2-аміно-2- со В: о сі метилпропіл)феніл)-4-(3-(1-(2,3-
Ф М сх ХК дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-
НМ | мм СІ | метилбензолсульфонамід нн нОЗУ75 о р М-(4-(2-аміно-2-метилпропіл)феніл)-4-
В: о с (3-(2-(2,3-дихлор-4- о, Х метоксифеніл)пропан-2- ном ММ СІ Гл)уреїдо)бензолсульфонамід
НН
97 нОЗВ1 о. 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((4-(2- за (диметиламіно)-2- х о СІ метилпропіл)бензил)- (Є «А СІ | сульфоніл)феніл)сечовина / НН
Нове о (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4-
Б метоксифеніл)етил)уреїдо)-М-(1 Н-
НМ фі ї с індол-5-іл)/бензолсульфонамід
СІ
М М нн о7
НОоЗо о (5)-4-(3-(1-(2,3- я Ох дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(1 Н-
НМ сф о СІ індол-5-іл)/бензолсульфонамід
Ж у
М М
НН ноз о р М-(4-(2-аміно-2-метилпропіл)феніл)-4- с ЗВ. о (З-бензилуреїдо)бензолсульфонамід
Мн
В Сх ет д ко ноОЗ94 о у в) М-(4-(2-аміно-2-метилпропіл)феніл)-4- се в. о (З-етилуреїдо)бензолсульфонамід
МН
(9) не (у оо
Но НН
Хімічна структура нОЗ995 о у) 4-(3-(2,3-дихлорбензил)уреїдо)-М-(4-(2- ве (диметиламіно)-2-метилпропіл)феніл)- й о С бензолсульфонамід у АХ с й Мом
НЕ нн нОзбоб о. 1-(4-(4-(2-аміно-2- в метилпропіл)бензил)сульфоніл)феніл)-
ІФ Її СІ 3-(2,3-дихлорбензил)сечовина
НМ М СС нн нО897 -щ- о в (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4-(піразин-2-
В: іл)феніл)етил)уреїдо)-М-(1Н-індол-5-
Нм я, ї с ілубензолсульфонамід
М М СІ нн М (Я
М нт о. (5)-4-(3-(1-(2,3- з дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(1,2,3,4-
Нім Мін о СІ тетрагідрохінолін-б-
АХ СІ іл)бензолсульфонамід
М М
Н Н
Ніоод о (5)-4-(3-(1-(2,3- о дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(1,2,3,4- ву о тетрагідроізохінолін-6-
НОМ єс о сі іл/убензолсульфонамід бесу н Н
НТ ре (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4- (с! метоксифеніл)етил)уреїдо)-М-(1,2,3,4- на Ох тетрагідроізохінолін-б- ч (о) СІ іл)/бензолсульфонамід
Ж зе
ММ нн н 97 н1Іо006 до 5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4-(піразин-2- сі
З ою іл)феніл)етил)уреїдо)-М-(1,2,3,4-
НМ 58. тетрагідроізохінолін-6- сф ї сі іл/бензолсульфонамід м СІ нн М (Я
М нНтооВ о. 5 (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4- з метоксифеніл)етил)уреїдо)-М-(1,2,3,4- нм Мін о СІ тетрагідрохінолін-6- «Кі СІ іл)бензолсульфонамід
НЕ он 7 ші Хімічна структура
Нт009 о ув) 4-(3-бензилуреїдо)-М-(4-(2- а (диметиламіно)-2-метилпропіл)феніл)- х ми ї бензолсульфонамід й М б нн
НтТОто о. (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- за ((4-(2-(диметиламіно)-2- х о СІ метилпропіл)бензил)-
М ре СІ | сульфоніл)феніл)сечовина
М М
/ НН
НІо17 о (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4- - к5х тв метоксифеніл)етил)уреїдо)-М-(2-
ІФ ї с метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б- мм СІ ілубензолсульфонамід нн 97
НтотВ о (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4-
М м й метоксифеніл)етил)уреїдо)-М-(2-етил- сф ї с 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- м СІ л)бензолсульфонамід 97
НІтогі о. й (5)-1-41-(2,3-дихлор-4-
НМ зе метоксифеніл)етил)-3-(4-((1,2,3,4- о СІ тетрагідроізохінолін-6б- «А СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
НН
97
Нтогь о. (5)-1-(4-((2-ацетил-1,2,3,4- -ї зв тетрагідроізохінолін-б- 9 Іі ї с! ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2,3-
М М СІ Їдихлор-4-метоксифеніл)етил)сечовина нн 97
Нтоге в (5)-1-41-(2,3-дихлор-4-
В о сі метоксифеніл)етил)-3-(4-(((2-
КИ (є) ІФ Х (метилсульфоніл)-1,2,3,4- р ак СІ |тетрагідроізохінолін-6б- о що н р іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина (0) нто27 ув; (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
Я ((1,2,3,А-тетрагідроізохінолін-6- ції й ве ї бо іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М н н
Нтогв г (5)-1-(1-фенілетил)-3-(4-((1,2,3,4- се є тетрагідроізохінолін-6б- ня У ІФ Її ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
НН шк Хімічна структура нтТо29 р 1-бензил-3-(4-((1,2,3,4- «с тетрагідроізохінолін-6б-
Ні У Ів ї ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н о
НтозЗЗ н (в) (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлор-4- е метоксифеніл)етил)уреїдо)-М-(2- ї
Ом Ге) сх о сі (метилсульфоніл)-1,2,3,4- ра А СІ |тетрагідроізохінолін-б- (с) нн іл/бензолсульфонамід 97
НнтТоз34 ІН р (5)-М-(2-ацетил-1,2,3,4- в. тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(3-(1-(2,3-
М ой сх ї ї дихлор-4-метоксифеніл)етил)уреїдо)- те мк СІ |бензолсульфонамід (в) НН 97
Ннтоз8 о ре 1-(З-хлорбензил)-3-(4-((1,2,3,4-
СІ 7 тетрагідроізохінолін-6б- шк (о) "Ух Її іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина нн
Нто39 ре; 1-(2-хлорбензил)-3-(4-((1,2,3,4- 8. тетрагідроізохінолін-6б- / (о; СІ і і іл)3-
НМ о ІФ р іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М нн
НІ1040 о ух 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((1,2,3,4- сі В тетрагідроізохінолін-6- ні (в) сх ї с іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина нн
Нто41 /р 1-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-((1,2,3,4- «с тетрагідроізохінолін-6б-
Ні У ІФ Її СІ ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М нн
НнІто42 ув) 1-(1-(3З-хлорфеніл)етил)-3-(4-((1,2,3,4- є тетрагідроізохінолін-6б- нії й Фі ї су іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
СІ
М М
НЕ н
Нто43 се (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- о ((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-
Н М є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина бесу н Н
Хімічна структура нНІТо44 о у 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((1,2,3,4-
НьМ В тетрагідроізохінолін- 7- се о) Фе ї с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М ой нн
НІто045 Н (о; (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- се Ме «є є) СІ (індолін-б-ілметил)сульфоніл)феніл)-
Ф У не ХК СІ | сечовина
М М
Н Н
НтТо46 он (в) 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((індолін-б-
СІ Ме Ка о СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Ф / Фе сі о Ж
М М
Н Нн
НІт047 (в; (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- є Ге) (Фі (індолін-5-ілметил)сульфоніл)феніл)-
У сх ХК сі сечовина
М М М
Нн Н І! нтТо48 (в) 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((індолін-5- сі Ге! СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
У ХК СІ ем М сі М
Но нн нНІо49 Но (5)-4-(3-(1-(2,3-
М. а о СІ дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(1,2,3,4-
Нм т ХК СІ | тетрагідроізохінолін- 7-
М М іл)бензолсульфонамід
Н Нн
НтоОБо Нн В (5)-М-(4-(амінометил)феніл)-4-(3-(1- се М.Ф о СІ (2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)- ц є І тх ре СІ |бензолсульфонамід
З М ї
М
Н н
НтоБт о г (5)-1-(4-(4-
СІ З о СІ (амінометил)бензил)сульфоніл)-
Ф ФІ сх Х. СІ | феніл)-3-(1-(2,3-
Нзм М М дихлорфеніл)етил)сечовина
НІТОоБа о Н о (5)-4-(3-(1-(2,3-
СІ еф дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(2-
ІЗ) / о сі (піперидин-4- ном о 2 пове СІ | іл)етил)/бензолсульфонамід
НЕ нн н1то54 но етил (5)-6-((4-(3-(1-(2,3- -- - - 8 Ї Ге) СІ дихлорфеніл)етил)уреїдо)- (є) і ідо)-3 4- шо Фе Х сі. | Феніл)сульфонамідо) -3,4 ї М ї дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат шо Хімічна структура 55 (в) етил -6-((4-(3-(1-(2,3-
НІо А (5)-6-((4-(3-(11-(2,3 ре о сі дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
Се о не Х с феніл)сульфоніл)метил)-3,4-
Т М М дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат
Нто56 се ре; (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
Ф у: ((ізоіндолін-5-
Нам ой сх о Сі ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Ж Х Ф рас)
ММ н Н
НтТо57 се є) 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((ізоіндолін-
Ге є Б-ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина оре воо.
СІ
Ого
Нн Н
НнтТО58 (о; метил-(5)-4-((4-(3-(1-(2,3- є дихлорфеніл)етил)уреїдо)- о У (в) СІ феніл)сульфоніл)метил)бензоат т Ж у
М М
(в) нн
НІТО59 у, (5)-4-(((4-(3-(1-(2,3- дихлорфеніл)етил)уреїдо)- но У о сі феніл)сульфоніл)метил)-бензойна
ХХ у кислота
М М
(о); Нн Н нтТобо ре) (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- с ((4-(гідроксиметил)бензил)- но У ІФ ї сі а сульфоніл)феніл)сечовина
М М нн
НІтО61 Н о метил-(5)-4-((4-(3-(1-(2,3-
М. дихлорфеніл)етил)уреїдо)- о ч (о) сі феніл)сульфонамідо)бензоат
М М
ІФ) н н
Нтобг Но (5)-4-(3-(1-(2,3-
М. дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(4- но й (о) СІ (гідроксиметил)феніл)- у СІ |бензолсульфонамід нн
НтТО67 Р (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- о зов, о с ((2-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-. о М Ж сі іл)уметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-
Й Й б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Хімічна структура нтТоб8 Но (5)-4-(3-(1-(2,3- о Ї я о с дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(2-((5- 9-5 М о сх Х сі метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил)-
М їх 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б- іл)/бензолсульфонамід
Нто070 у; (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- с ((4-(піридин-3-
У о СІ ілубензил)сульфоніл)феніл)-сечовина с» р СІ
ММ
- н н
М
НтТо71 у) (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- с ((2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-
У о СІ б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина її Х ). і с
М М н н
НІ1072 ре; (5)-1-(4-((2-бензил-1,2,3,4-
Й о сі тетрагідроізохінолін-6б-
М о Фі Х сі іл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2,3-
М М дихлорфеніл)етил)сечовина
НІ073 у (5)-4-((4-(3-(1-(2,3- дихлорфеніл)етил)уреїдо)- ном У Фе ї СІ феніл)сульфоніл)метил)бензамід
М М СІ
6) н н
Нто074 о ув (5)-М-(4-(2-амінопропан-2-іл)уфеніл)-4-
В: о с (3-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
Ук Х бензолсульфонамід
Нам --к сі ке НН зо
Е
(в)
НІ075 Н (в) метил-(5)-2-(4-((4-(3-(1-(2,3- о ее дихлорфеніл)етил)уреїдо)- щі У Фе о СІ феніл)сульфонамідо)феніл)-ацетат (в) ре Ї й Ко
ММ нн
НІ076 Н о (5)-4-(3-(1-(2,3-
М.Й дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(4-(2-
У Фе Її СІ гідрокси-2-метилпропіл)феніл)-
Ї б :
ВН М М СІ ензолсульфонамід н н
НнІТо078 (о; (5)-1-(4- т ((циклопропілметил)сульфоніл)- т (в) сі феніл)-3-(1-(2,3-
ХХ СІ дихлорфеніл)етил)сечовина
М М нн
Хімічна структура нтово о 1-((5)-1-(-2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- се «є ((1-011,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-
Ф ту (в) сі іл)етил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Нам ре І 7 ке
ММ нн
Нто81 о (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- / ((2-(11,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-
Й Ге! СІ іл)упропан-2-
НМ (9) Х у іл)усульфоніл)феніл)сечовина
М М нн нтов82 о (в) (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- т є ((З-метоксибензил)сульфоніл)-
У ІФ ї СІ феніл)сечовина
СІ
М М м Су нтовЗ (е) (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
Су? ((4-метоксибензил)сульфоніл)- / (в) СІ феніл)сечовина в) о
Сбесу нн нІТо84 но (о) (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- є ((З-гідроксибензил)сульфоніл)- ті ІФ о СІ феніл)сечовина
Ж у
М М н н нНІТО87 (в) метил-(5)-3-((4-(3-(1-(2,3- ща Р дихлорфеніл)етил)уреїдо)- 9) Го. о сі феніл)сульфоніл)метил)бензоат (9) бесу
Нн Н нтТо88 (в) (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- / . но в ((З-(гідроксиметил)бензил)-
У ІФ ї СІ сульфоніл)феніл)сечовина
М бог
НН нтТоЗ2 (в) (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- є (ізохроман-6- б У ІФ ї СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
СІ
М М обо нтТо9З /В (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- «с ((4-(метоксиметил)бензил)- о т о СІ сульфоніл)феніл)сечовина рай Ж у
М М н н
Хімічна структура нт н (о) (5)-4-(3-(1-(2,3-
В. дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(4-(2- то о сі гідроксиетил)феніл)- но у СІ | бензолсульфонамід нн
Нт095 НН о (5)-4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етил)уреїдо)-
М. М-(4-(2-гідроксиетил)феніл)- «Ч о СІ /|бензолсульфонамід но ви нн
Нто096 9773 (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- щу о (2-морфоліноетил)сульфоніл)-
Ми феніл)сечовина и; Сх о сі
Ж у
М М нн
НІТо97 (в) (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
Ге; є (ізохроман-7-
У ІФ (в) СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Х у
М М нн
Нто098 (о) (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- є ((1,З-дигідроїзобензофуран-5- о і ІФ ів) СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Х у
М М нн
НІто99 (в) (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- є ((4-гідроксибензил)сульфоніл)- є ІФ ї сі феніл)сечовина но сі
М М
НІ о (5)-1-(4-(4- є цианобензил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
У Фі Її СІ (2,3-дихлорфеніл)етил)сечовина
СІ нн
НІ102 о гідрохлорид 1-((5)-1-(2,3- (БА у дихлорфеніл)етил)-3-(4-((1-(1,2,3,4- ух Ге) СІ тетрагідроізохінолін-6б-
НМ о ХХ сі іл)етил)усульфоніл)феніл)-сечовини
НОЇ М М нн
НІтоЗ о гідрохлорид 1-((5)-1-(2,3- (5, и; дихлорфеніл)етил)-3-(4-((1-(1,2,3,4- /Ї о сі тетрагідроізохінолін-6б-
НМ о ХХ | сі | іл)етил)сульфоніл)феніл)-сечовини
НОЇ М М
Нн Н ші Хімічна структура
Ніто6 но (5)-4-(3-1-(2,3-
Ф/ че дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(1Н- еА Ж У о СІ індазол-5-іл)/бензолсульфонамід
СІ М ХХ СІ н ММ нн
НІтт1о8 Н о (5)-М-(2-амінопіримідин-5-іл)-4-(3-(1- па: а (2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
Х р й Фе ї СІ бензолсульфонамід
Н гм М М бог нн
Ніт09 но (8)-М-(4-(1Н-імідазол-5-ілуфеніл)-4-(3-
М. (1--2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
У о СІ бензолсульфонамід ба «АК сі
М кн нн
НІ110 Н о (5)-М-(4-(1Н-імідазол-2-ілуфеніл)-4-(3-
М. (1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
М У (9) СІ бензолсульфонамід с бе х МН н н
ННІ о не Н о (5)-М-(1Н-бензоїд|імідазол-5-іл)-4-(3- сі М М.Ф (1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)- г Я (в) СІ бензолсульфонамід
М Х сі
Н ММ н н
НІ1125 М (о) (5)-М-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-(3-(1- ей ее (2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)- / є) сі бензолсульфонамід и т м з
Мне нн
НІ126 но (5)-М-(в-амінопіридин-З-іл)-4-(3-1-(2,3- і: Фа дихлорфеніл)єтил)уреїдо)- р єї сх о) сі бензолсульфонамід
Н
ММ ес нн
НІ127 но (5)-М-(5-амінопіридин-2-іл)-4-(3-11-(2,3-
Зк М. дихлорфеніл)етил)уреїдо)- 8 | Ц єї о сі бензолсульфонамід (Фе, М М
СІ Н н
НІ1129 НнН о (5)-М-(6-амінопіридазин-3-іл)-4-(3-(1-
З М. (2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
Ц й Сх ї сі бензолсульфонамід с
Н мМ М бог нн шк Хімічна структура
НІ130 (в) (5)-1-(4-((2-амінопіримідин-5-
ГУ ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2,3- / о) СІ і і Же є. ІФ ї ду дихлорфеніл)етил)сечовина ? ММ
НН
НІ1131 (в) 1-бензил-3-(4-((4- 8. (гідроксиметил)бензил)- / ГФІ . . но. (о) ІФ ХК сульфоніл)феніл)сечовина
М М ве
НІТ132 (в) 1-(4-(4-(гідроксиметил)бензил)- в. о сульфоніл)феніл)-3-(1-(нафталін-1- но у. ІФ ї іл)етил)сечовина
М М є
НІТ133 Н Ге! М-(4-«гідроксиметил)феніл)-4-(3-(1- й (нафталін-1-іл)етил)уреїдо)- / о і но ї сх ї бензолсульфонамід
М М ве
НІТ140 ре) 1-(4-(4-(гідроксиметил)бензил)- в. о сульфоніл)феніл)-3-(1-(4- но о я ї метоксинафталін-1-іл)етилусечовина
М М нок Ф е)
НІТ141 Н о М-(4-«гідроксиметил)феніл)-4-(3-(1-
СУуй о фенілетил)уреїдо)-бензолсульфонамід шив! с
Н Нн
НІ1142 (в) (5)-1-(4-(41 Н-індол-5-
Ї є іл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2,3-
У (в) СІ дихлорфеніл)етил)сечовина
М ХХ Ф ло
М М
Н і!
НІТ145 Н о М-(4-«гідроксиметил)феніл)-4-(3-(1-(4-
М. метоксинафталін-1-іл)етил)уреїдо)- / (е) бензолсульфонамід но о Х
М М н Н Ф
Ф)
шк Хімічна структура
НІ1148 Ге) 1-(4-(ізоіндолін-5- (2) є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- йо У ІФ ї фенілетил)сечовина
СІ М М нн н
НІ1149 Ге! 1-(4-(ізоіндолін-5-
Ф є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- / Ге) НВ ом в ІФ ї Ф (нафталін-1-іл)етил)сечовина
СІ М М Ф нн
НІ1154 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(4- нм У ІФ ї Ф метоксинафталін-1-іл)етил)сечовина
М М
СО
(в)
НІТ155 Н о М-(ізоіндолін-5-іл)-4-(3-(1-(нафталін-1-
Ге) М. іл)етил)уреїдо)-бензолсульфонамід
НОМ ч в) о Х
СІ М М Фу нн н
НІ1156 нн о М-(ізоіндолін-5-іл)-4-(3-(1-
СУ фенілетил)уреїдо)-бензолсульфонамід ном / Фе о
Й Х с М со нн
НІ1166 Н о 4-(1-гідрокси-3-(1-(нафталін-1-
М. іл)етил)уреїдо)-М-(ізоіндолін-5- / . .
НМ но не ї Ф іл)/бензолсульфонамід
М М а он
НІ1178 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- (о) є ілметил)сульфоніл)феніл)-3- ном ті Сх ї р ізопропілсечовина
НІ1179 (е) 1-бензил-3-(4-(ізоіндолін-о- (9) є ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина ном є с; е Ж
СІ М М
НН
НІТ180 Ге) 1-етил-3-(4-(ізоіндолін-5- (о) г ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина год о
СІ М св
Н н шк Хімічна структура
НІ1181 ух, (5)-4-(((4-(3-(1-(2,3-
В о сі дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
Зо (в) Фе Х феніл)сульфоніл)метил)- но ак СІ |бензилгідросульфат (в) нн
НІ188 Н о (5)-4-(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-
М. гідроксиуреїдо)-М-(ізоіндолін-5-
НМ Ф Фе ї сі іл/убензолсульфонамід
СІ
М М он
НІТ190 (о) 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-3-
НМ є ІФ ї є фенілсечовина нн
НІ193 (в; 1-бензил-3-(4-((2-метилізоіндолін-5-
У іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Той ван
Н ще
НІ1194 (в) 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - У ІФ ї фенілетил)сечовина
М М
НЕ н
НІТ199 Н о 4-(1-гідрокси-3-(1-фенілетил)уреїдо)-М-
М.Й (ізоіндолін-5-іл)/бензолсульфонамід зов
М М он
НІ12о3 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- (9) є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(4- нок є ІФ ї метоксибензил)сечовина
НН н (в)
НІ1204 (о; 1-бензил-3-(4-(ізоіндолін-о- (З) є ілметил)сульфоніл)феніл)-1-
Нам У ІФ о метилсечовина о АХ м
НІ1205 (в) 1-(трет-бутил)-3-(4-((ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина й дово
М М н он шк Хімічна структура
Нн1206 (о; 3-(4-(ізоіндолін-5- в. іпметил)сульфоніл)феніл)-1 -метил-1-
НМ є Фі ї (1-фенілетил)сечовина
М М
1
Нн1208 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(тіазол-5-
Нм є Фе ї ілметил)сечовина
М М У нн ної 4
НІ1212 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- (с) є ілметил)сульфоніл)феніл)-3-((5- ном Я ІФ Її метоксипіридин-2-іл)метил)сечовина
СІ М ГУ ра нн в 07
НІ1213 (о; 1-(4-(ізоіндолін-5-
В о іпметил)сульфоніл)феніл)-1 -метил-3-
НМ о ІФ Її (1-фенілетил)сечовина
М М
Н
НІ1214 (о; (2)-1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
НМ є ІФ ї фенілетил)сечовина
ММ
НН
НІ215 (в) (5)-1-(4-((ізоіндолін-5- в. о ілпметил)сульфоніл)феніл)-3-(1 -
НМ є Фі ї фенілетил)сечовина
М М нн н
НІ1216 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(тіазол-4-
НМ У ІФ Її ілметил)сечовина
Меше/.
НІ1217 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- «є ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(тіофен-3- нм й я ї ілметил)сечовина
М М й
НН ЛЯ
НІ1219 1-(4-((2-бензилізоіндолін-5-
Ге) іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
СУЯ фенілетил)сечовина ножа шо нн н шк Хімічна структура
НІ1220 є) 1-(4-((2-(циклопропілметил)ізоіндолін- о є Б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- в, Фе о фенілетил)сечовина й Ж шо
М М н н
НІ221 (в) 1-(4-((2-етилізоіндолін-5- х є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
М єї ІФ ї фенілетил)сечовина
М М
НН
НІ1І222 (в) (5)-1-(4-((4-(гідроксиметил)бензил)- є сульфоніл)феніл)-3-(1- / (в) і но с ІФ Її фенілетил)сечовина
М М Ї З
Н Нн
НІ225 т (5)-1-(4-((4-метилпіперазин-1- що є! іл)усульфоніл)феніл)-3-(1-
М. фенілетил)сечовина йо
Ко
Нн Н
НІ1227 (е; Е 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- є Е Е іл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(2,2,2- -М У Фе (в) трифтор-1-фенілетил)сечовина
Ж
М М
НН
НІ228 (в) 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- є іл)метил)сульфоніл)феніл)-3- --кх й ІФ ї неопентилсечовина
М М
Ух
Н1229 Ге) 1-(3-метилбутан-2-іл)-3-(4-((2- є метилізоіндолін-5- - М У ІФ Її іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
НІ1230 (о) 1-(циклопропілметил)-3-(4-(((2- є метилізоіндолін-5- -йх У не Її іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
НІ1231 1-(4-(2-(2-бензилізоіндолін-5- е) іл)упропан-2-іл)усульфоніл)феніл)-3-(1- «є фенілетил)сечовина
Асі шо нн о н шк Хімічна структура
НІ232 о 1-(4-((2-(2-етилізоіндолін-5-ілупропан- є 2-іл)усульфоніл)феніл)-3-(1- --М /ї не о фенілетил)сечовина й АХ во н н
НІ233 1-(4-(1-(2-бензилізоіндолін-5-
Ге) іл)етил)сульфоніл)феніл)-3-(1- «є фенілетил)сечовина
Ас вао нн н
НІ1234 о 1-(4-((1-(2-етилізоіндолін-5- / іл)етил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
М м о о фенілетил)сечовина й АХ йо н н
НІ1235 (е) 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- --кх й ІФ ї фенілпропіл)сечовина
М М нн н
НІ1т236 (в; 1-ізобутил-3-(4-((2-метилізоіндолін-5- - 02 о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
ОХ м
КС наз (5)-1-(4-(1-метилпіперидин-4- є! іл)усульфоніл)феніл)-3-(1- «є фенілетил)сечовина йо н Нн
НІ238 (е) (5)-1-(4-((1-метилпіперидин-4-
Си іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- 7 | | (в) фенілетил)сечовина
А о Ж то
М М
НН
НІ1239 Н о (5)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-4-(3-(1-
Су й фенілетил)уреїдо)-бензолсульфонамід / (о) су ра бо нн н
НІ1244 (е) 1-(1-циклопропілетил)-3-(4-(((2- є метилізоіндолін-5- - Мк У не Її іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н ко шк Хімічна структура
НІ1248 Ге) 2-хлор-5-етил-М-((4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-
НМ У ІФ ї о ас карбамоїл)бензамід
М М
Н Н
НІ1І249 (о; 2-хлор-М-((4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-карбамоїл)-
Нм ті ІФ ї о аї 5Б-морфолінобензамід
М М
Н Со й (в)
НІ1250 Но 2-хлор-М-((4-(М-(ізоіїндолін-5-
М.Ф іл)усульфамоїл)феніл)-карбамоїл)-5-
НМ і Фі ї о а морфолінобензамід
М М
Н Со й (в)
НІ251 (о; 2-хлор-5-етокси-М-((4-((ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл)-
НМ Я ІФ Її о с карбамоїл)бензамід
Н Нн б
НІ252 НН о 2-хлор-5-етокси-М-((4-(М-(ізоіндолін-5-
М.Й іл)усульфамоїл)феніл)-
НМ й не ї о (сі карбамоїл)бензамід шо
Н Нн б
НнІ1253 (в) М-(4-(4-(2-аміно-2-
МН» є метилпропіл)бензил)сульфоніл)-
У о о а феніл)карбамоїл)-2-хлор-5-
Ж етилбензамід
М М
НН
Хімічна структура Хімічна назва
Ніг254 но М-(4-(М-(4-(2-аміно-2- мно М.Й метилпропіл)феніл)-
Я о 0 с сульфамоїл)феніл)карбамоїл)-2-хлор- ре 5-етилбензамід
М М нн
НІ255 о 2-хлор-5-етил-М-(4-(4- є (гідроксиметил)бензил)- но о ІФ ї сульфоніл)феніл)карбамоїл)-бензамід
М М Ї
Нн н
НІ256 о у (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил
Хм р о 5-((4-(3-(1-фенілетил)уреїдо)феніл)- б о сх ХХ сульфоніл)метил)ізоіндолін-2- - МОМ карбоксилат - НН не (в)
НІ1259 Н о 2-хлор-5-етил-М-((4-(М-(ізоіндолін-5-
М. іл)усульфамоїл)феніл)-
НМ й сх ї о ас карбамоїл)бензамід
М М
Н до
Нігбво в) 1-(1-(З-хлорфеніл)етил)-3-(4- є ((зоіндолін-5-
НМ У я (о) ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Ж у
М М н н
НІ261 о 1-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-
Ф є ((зоіндолін-5-
Нам У ІФ Її СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
СІ М М
НН
Ні262 о! 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-3-(4- є ((зоіндолін-5-
НМ У ІФ ї ХХ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
НН
Е
Хімічна структура
НІ263 но 2-хлор-5-етил-М-(4-(М-(1,2,3,4-
НМ М. тетрагідроізохінолін- 7-
У о жФо СІ іл)усульфамоїл)феніл)-
ХХ карбамоїл)бензамід
М М
НН
НІ1264 о о 1-(2-(ізоіндолін-5-іл)-1,1-діоксидо-2,3- нм о о дигідробензо|бІгіофен-5-іл)-3-((5)-1-
Фо Х фенілетил)сечовина
М М
Н Нн
НІ266 ре; 1-(1-(3-хлорфеніл)етил)-3-(4-(((2- «є метилізоіндолін-5- - Я о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Ж СІ
М М
НН
НІ267 (в) 1-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-((2- є метилізоіндолін-5- -йх У Фі ї СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
М СО нов о Т-(1(А-фторфеніл)етил)-3-(4-((2- є метилізоіндолін-5- шк У ІФ ї ХХ ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Нн н
Е
НІ1269 Ге) 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-3-(4- є (ізоіндолін-Б-
НМ У ІФ ї ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Е
М М вдо
НІ270 09 (5)-1-(2-(ізоіндолін-5-іл)-1,1-
НМ з о діоксидобензо|БІтіофен-5-іл)-3-(1- фенілетил)сечовина дов ко н н
НІ271 о Ге) 1-бензил-3-(2-(ізоіндолін-5-іл)-1,1- нм з Те) діоксидо-2,3-дигідробензо|б|гіофен-5- (У с Х іл)сечовина
М
НІ1272 Ге) 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-3-(4- є ((зоіндолін-5-
НМ У ІФ ї Е ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
М СО шк Хімічна структура
НІ273 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
НМ сої ї (піридин-З-іл)етил)сечовина нн. і -Ж-О
НІ1І274 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
НМ Фе Її (піридин-4-іл)етил)сечовина
ММ й: нн. і
А
НІ1275 /р 1-(4-(4-(морфолінометил)бензил)- 9773 5 сульфоніл)феніл)-3-(1-
С м У Фе ї фенілетил)сечовина
М М нн н
НІ1276 (в) 1-(1-фенілетил)-3-(4-(4-(піролідин-1- є ілметил)бензил)сульфоніл)-
С У Фе Її феніл)сечовина
М М
НН
НІ27/НнМ 1-(4-(гексагідропіролоїЇЗ,4-с|пірол- 2(1Н)-іл)усульфоніл)феніл)-3-(1- не М. Й фенілетил)сечовина пові о нн
НнІ1280 Ге) 1-(1-фенілетил)-3-(4-(піридин-4-
Си ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина / ів)
М ах 9) Сх ко нн
НІ281 () 1-(1-(2-хлор-5-етилфеніл)етил)-3-(4- є ((зоіндолін-5-
НМ Фе Її СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М З
Н Н
НІ283 Ге) 1-(1-(2-хлор-5-морфолінофеніл)етил)-
Ф є 3-(4-(ізоіндолін-5-
НМ ої Її СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина о нн й (о);
шо Хімічна структура
НІ1284 (е) 1-(1-(2-хлор-5-морфолінофеніл)етил)- є 3-(4-((2-метилізоіндолін-5- -М У ІФ Її СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
А
(є; нНІ285 о Ге) 1-(2-(2-метилізоіндолін-5-іл)-1,1- -е й Ге) діоксидо-2,3-дигідробензо|бІгіофен-5-
Фо ХХ іл)-3-((5)-1-фенілетил)сечовина
М М
Н Нн
НІ1286 (е; 1-(1-(2-хлор-5-етилфеніл)етил)-3-(4- є ((2-метилізоіндолін-5- -к У Фе ї СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н йо
Н1І289 (в) 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
НМ й ІФ ї (піридин-2-іл)етил)сечовина
М нн. і -Ж-
Нн1290 (в; 1-(4-((3- є (амінометил)бензил)сульфоніл)-
Я ІФ ї феніл)-3-(1-фенілетил)сечовина
М М
НН
МН» о нІ2т о о 1-(4-(((З-оксоіїзоіндолін-5- / іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- нм С о фенілетил)сечовина ес нн н
НІ292 в 1-(4-(((1-оксоізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
НМ ті о фенілетил)сечовина «к о нн нН1іІ293і1нО о 1-(4-(((З-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-інден- є Б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- я; Фе ї фенілетил)сечовина ло нн шо Хімічна структура
Н1І294 1-(1-фенілетил)-3-(4-((3-(піролідин-1- іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-5-
М ре іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина со ї
М М
Н СО
НІ296 1-(2-(2-бензилізоіндолін-5-іл)-1,1- діоксидобензо(|БІгіофен-5-іл)-3-(1-(4- о метоксифеніл)етил)сечовина
М що Її гу, нн о
НІ1297 о (в) 1-(2-(ізоіндолін-5-іл)-1,1-діоксидо-2,3-
НМ Й Ге) дигідробензо|БІгіофен-5-іл)-3-(1-(4-
ХХ метоксифеніл)етил)сечовина
М М нн о
НІ1298 у 1-(4-(ізоіндолін-5-
В ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-(4- нм о о метоксифеніл)етил)сечовина
Ж
М М
Н Н о7
НІ1299 /в (5)-1-(4-((2-метилізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - кх У не Її фенілетил)сечовина
М М
НН
Нтзоо0 /в (Н)-1-(4-(((2-метилізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - кх т с Її фенілетил)сечовина
М М нн
НІтТз301 р 1-(4-(ізоіндолін-5- «с ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(піридин-
НМ Я я Її З-ілметил)сечовина
МОМ М нн І р
НІтзо2 /в 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- «с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - -Мх є Фе ї (нафталін-1-іл)етил)сечовина
М М шо шо Хімічна структура
НІтТзЗоЗ ре; (5)-1-(1-фенілетил)-3-(4-((піперидин-4-
С Й о ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина нм о Фе шо н Н
НІТз304 /в 1-(4-(4-(диетиламіно)метил)бензил)- т в. о сульфоніл)феніл)-3-(1- чу в сх Її фенілетил)сечовина
М М нн
НІтТз305 р 1-(4-(4-(диметиламіно)метил)бензил)-
СУ о сульфоніл)феніл)-3-(1- фенілетил)сечовина р о Ж шо
М М
Нн Н
НІ306 (е) (5)-1-41-фенілетил)-3-(4-((2,3,4,5- « (в) тетрагідро-1Н-бензо|д|азепін- 7- у; СХ Х ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М
НМ ї Н
Н1307 /в 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- «с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - М Я не Її (піридин-2-іл)етил)сечовина
М М М
Нтзо8 Н о М-(2-метилізоіндолін-5-іл)-4-(3-(1-
М.Ф фенілетил)уреїдо)-бензолсульфонамід шо ес нн
Н1т309 /р 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - кл У Фе Її (піримідин-5-іл)етил)сечовина
Ше, т.
НІ1310 В 4-(1-(3-(4-((ізоіндолін-5- ілметил)сульфоніл)феніл)-
НМ / (о) - - (в) с ХК уреїдо)етил)фенілацетат 57.
НІ1311 р (5)-1-(4-((2-метил-1,2,3,4- - «с тетрагідроізохінолін- 7-
У о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
А фенілетил)сечовина нон шк Хімічна структура
НІт312 хв) 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,2,3,4- -і 4 ІФ ї 4, тетрагідронафталін-1-іл)сечовина
М М
НН
НІ1т313 ух 1-(4-((4-((З-гідроксипіролідин-1- в ілуметил)бензил)сульфоніл)-феніл)-3- но- У Фе Її ((5)-1-фенілетил)сечовина
М М
НН
Н1314 Й 1-(4-((4-((3-(гідроксиметил)піролідин-1- у; о ілуметил)бензил)сульфоніл)-феніл)-3- т о Фе ре ((5)-1-фенілетил)сечовина но
МОМ нн
НІ315 нн о (5)-М-(2-метил-1,2,3,4-
ССУЙ тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(3-(1- / (о) фенілетил)уреїдо)--
А о пове бензолсульфонамід
Нн Н
НІтТ316 (в) 1-(2-фтор-4-((ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
НМ я; ІФ: Її фенілетил)сечовина ло нн н
Е
НІ1317 (в) 1-(2-фтор-4-((2-метилізоіндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- --кх є ІФ! ї фенілетил)сечовина
М М нн
НІ1318 (в) 1-(1-фенілетил)-3-(4-((3-(піролідин-1-
М є ілметил)бензил)сульфоніл)-
У Сх Її феніл)сечовина
М М нн н
НІ1319 /р 1-(4-((2-(оксетан-З-іл)ізоіндолін-5-
В. іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- б -м 9 Фе ї фенілетил)сечовина
ММ нн н
НІтз20 Ге) 1-(4-(((5,6-дигідро-4Н-тиеної|2,3- й є с|Іпірол-2-ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-
М Фе Її (1-фенілетил)сечовина
Нм МОм н н шк Хімічна структура
НІтз21 (в) 1-(4-((5-метил-5,6-дигідро-4Н- я: фа тиено|2,3-с|пірол-2-
М У ІФ ї іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- еніле сечовина р М М фенілетил)сечовин
НН
НІ1з22 в (5)-1-(4-((З-метил-2,3,4,5-тетрагідро- є 1Н-бензо|Ч|азепін-7- -5ВМ У о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
А фенілетил)сечовина нн
НІз23 (в) 1-(4-(((6-метил-6,7-дигідро-БН- і: ав піроло|3,4-бІпіридин-3- -М | р У о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
М Ж фенілетил)сечовина
М М нн
Н1324 (в) 1-((5)-1-фенілетил)-3-(4-((1,2,3,4- є тетрагідро-1,4-зпиминонафталін-6-
У "хх ї іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М пає
НІТ325 Ге) 1-(4-((9-метил-1,2,3,4-тетрагідро-1,4- є зпиминонафталін-6- -м У о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-((5)-1-
ХХ 2 фенілетил)сечовина
М М
НН
НІтз26 В 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-3-(4-((2- р: метилізоіндолін-5-
УМ 9 о іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Ж о.
ММ нн
Н1з327 уз 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-3-(4-((2- 7 метилізоіндолін-5- що (о) Фе ї іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина
ММ о. нн н
НІтз28 (в) 1-((5)-1-фенілетил)-3-(4-(4-(піролідин- є 2-іл)бензил)сульфоніл)феніл)- н У ІФ ї сечовина
М М нн
Н1тз29 Хе) 1-(4-((2-метил-2Н-індазол-5-
Ж 8. іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- що й ІФ ї фенілетил)сечовина
М М
НН
Зб шо Хімічна структура
НІтТз330 о 1-(2,3-дигідробензофуран-З-іл)-3-(4- є ((ізоіндолін-5- «с Сх ї ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина в)
М М
НН
НІтТ331 є) 1-(2,3-дигідробензофуран-З-іл)-3-(4- є ((2-метилізоіндолін-5- - ки /Ї Ге) іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Й ЖЖ
М М нн Н
НІтз32 у в) 1-((8)-1-фенілетил)-3-(4-(4-(піролідин- «с 2-іл)бензил)сульфоніл)феніл)- н У ІФ ї сечовина
ММ нн
НІтТз33 НнН о 4-(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-
М. М-(2-метил-1,2,5,4-
У Ге; сі тетрагідроізохінолін-6б-
ХХ СІ | іл)бензолсульфонамід
М М
-КЖж н Н
НІ1334 Н о 4-(3-(1-(2-хлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(2-
М. метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- є Сх ї сі ілубензолсульфонамід
М М Ї у
А-М Н Н
Н1тз335 о (5)-1-(4-((2-метилізоіндолін-5- / іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,2,3,4- «Кс Ге! тетрагідронафталін-1-іл)сечовина
Й АХ мм
Нн н
НІт336 о (Н)-1-(4-(((2-метилізоіндолін-5- / іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,2,3,4- орга Фі Ге! тетрагідронафталін-1-іл)сечовина
Й Х
М М
Н н
Н1337 Н о (Н)-М-(2-метилізоіндолін-5-іл)-4-(3-(1- к ССУ Й о фенілетил)уреїдо)-бензолсульфонамід й СО
Ко
НН
НнІтзз38х (в) 1-(4-((2-(2-метоксиетил)ізоіндолін-5-
Вч є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
М Я Фе ї фенілетил)сечовина ло нн шо Хімічна структура
НІ1339| м о 1-(4-((2-(цианометил)ізоіндолін-5-
Х є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
Со Сх о фенілетил)сечовина й Ж
Ого
НН
НІ1340 у 1-(1-фенілетил)-3-(4-((2-
В (тетрагідрофуран-з-іл)ізоіндолін-5-
Ге! нме (в) Фе ї іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина (в) МОМ во е нн нн (Фе)
Е
Е
НІ 1-(1-фенілетил)-3-(4-((2- о Й ((тетрагідрофуран-2- нм Ї о іл)метил)ізоіндолін-5- о ів) сх АХ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина ву (2) М М
Е о нн
Е
Н1342 (в) 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-3-(4-((2- 8. метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б- / о Е і і іл)- мл о ІФ ре іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М нн
НІ343 р (8)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
В. ((2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-
М 9 о СІ б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина щ-й Ж ее СІ
М М нн
Н1344 (в) 1-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-((2- 8. метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б- / о СІ і і іл3- р; о Фе ре іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М нн
НІ345 ю 1-41-(2,3-дифторфеніл)етил)-3-(4-((2- «с метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б-
У о Е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина т Х АХ 7 У
М М н н
НІТ346 Н о 4-(3-(1-(2,3-дифторфеніл)етил)уреїдо)-
М. а М-(2-метил-1,2,3,4- ц У (в) Е тетрагідроізохінолін-6- н- у Е |іл)/бензолсульфонамід
Н Нн
НІТ347 Н о 4-(3-(1-(2-фторфеніл)етил)уреїдо)-М-
М.Ф (2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- (в; Е і і р в; Фе ї іл/убензолсульфонамід
М М нн
Хімічна структура
НІтз348 (в) (2)-1-(4-(((5-метил-5,6-дигідро-4Н- : ав тиено|2,3-с|пірол-2-
М 5 Я ІФ Її Е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
А енілетил)сечовина р ат ф )
НН
НІ1з349 (в; 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((2-метил- / пора
В 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б-
М в о СІ ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина т Ж то
М М н н
НІЗ5ОЇ о ре 2-метил-5-(((4-(3-(1- і «с фенілетил)уреїдо)феніл)- - хо У ІФ Її сульфоніл)метил)ізоіндолін-2-оксид
М М
Н що
НІ (2)-1-(4-(((5-метил-5,6-дигідро-4Н-
Ге) - / тиено(|2,3-с|пірол-3-
Ї | Й Ос іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- (З о Х А фенілетил)сечовина
М М г
НІз352 Н о (5)-4-(3-(1-(2,3-
М. дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(2-метил- ц У (в) СІ 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- на А СІ | іл)/бензолсульфонамід
Нн Н
НІтТз353 о о 1-(1-ацетиліндолін-3-іл)-3-(4- є ((ізоіндолін-5- в, Фе (в) М ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина ни нн
НІТ354 є) 1-(1-ацетиліндолін-3-іл)-3-(4-(((2- є о метилізоіндолін-5- о, Фе о М іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина шину нн
НІЗ55 у; (2)-1-(4-(((7-фтор-2-метилізоіндолін-5- се іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- --кх й ІФ Її фенілетил)сечовина
ММ й Я
Е НЕ н
НІз356 ув, (Н)-1-(4-(((2-метилізоіндолін-5- «с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - йкх У ІФ ї фенілетил)сечовина мМ й. Я нн
Хімічна структура
Н1357 ув) (8)-1-(1-фенілетил)-3-(4-((1,1,2- є триметилізоіндолін-5- -- М єї Фе Її ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М Со
НЕ н
Н1Із58 уз; 1-(індолін-З3-іл)-3-(4-((2- «с МН метилізоіндолін-5- --кк У Фе Її Г | іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М і! і!
НІт359 (в) 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((5-
З є метил-4,5,6,7-тетрагідротиеноїЗ,2-
Х | У о сі с|піридин-2-
Ж СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М й нн
НІтз6о В 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((4- в (диетиламіно)бензил)- о о СІ сульфоніл)феніл)сечовина нет Х сі
А М М
Н Н
НІтТ361 (в; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((3- а і (диетиламіно)пропіл)-
А У Фе (в, СІ сульфоніл)феніл)сечовина
Ж зу
М М нн
Н1зба 07 4-(3-(8)-1-(23-
М Ге) дихлорфеніл)етил)уреїдо)-М-(4-((цис)- в. 3,5-диметилпіперазин-1-іл)-2- о 9) Е метоксифеніл)-бензолсульфонамід -а: ва А
НМ НН нн
СІ
СІ
НІз6З3 Е (Н)-1-(4-(((4-фтор-2-метилізоіндолін-5- ри іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- фенілетил)сечовина
Ой а
НН н
НІз64 Н о (Н)-М-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-(3-(1- шого (2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)- / О в АОС бензолсульфонамід
М 9) : 7 Фі Ж тру
М М
НЕ н
Хімічна структура Хімічна назва шо
НІз66 /в 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((7- «Є фтор-2-метил-1,2,3,4- ц й о СІ тетрагідроізохінолін-б- т Е А СІ |іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Н Н
НІтТ367 Е 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((5- ри фтор-2-метил-1,2,3,4-
Й о сі тетрагідроізохінолін-6б-
М (Ф) с Х іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина т Х 7 /с
М М н н
НІтз368 /в 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((7- 8. метокси-2-метил-1,2,3,4- ц 9 о СІ тетрагідроізохінолін-б- т о Ку СІ |іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина нн
НІз369 от 1-(1-(-2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((5- ре; метокси-2-метил-1,2,3,4- «с тетрагідроізохінолін-6б- ці У о сі іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
А Ж шо
М М
Н Н
НІТ371 ух 1-(4-((4-(циклопропілметил)аміно)- в циклогексил)метил)сульфоніл)-феніл)- о о і 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)сечовина
Уа: ХХ сі
Н ММ нн
НІт1372 р 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((4- є (диетиламіно)циклогексил)-
У о С метил)сульфоніл)феніл)-сечовина м ре сі
А М М нн
НІ1373 (в) 1-(4-((4-аміноциклогексил)метил)- є сульфоніл)феніл)-3-(1-(2,3- й ІФ Її СІ дихлорфеніл)етил)сечовина
Нм сі ? МО т Т
НН
НІ374 (в; 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
НМ є ((піперидин-3-
У ІФ (в) СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Ж сі
М М
Ого
НІ1375 о В 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((1-
М в (тетрагідрофуран-2- той Фі о Сі ілуметил)піперидин-3- «А СІ |іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина нн н шк Хімічна структура
Н1376 о 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((1- / ізопропілпіперидин-3- раді о сі іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Ж зу
М М нн
НІ377 р 1-метил-1-(4-((2-метилізоіндолін-5- с ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- - кх є Фе ї фенілетил)сечовина
М М
Н
НІ1378 ре; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((8-
В. фтор-2-метил-1,2,3,4-
М У о СІ тетрагідроізохінолін-6- т щ СІ |іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Е нн
НІ379 (о) 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((5- тд. метил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-
Х Ї У (о) СІ с|піридин-2- --км А СІ | іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
НН
НІз80 ре; 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((2,3- у диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-
М в о СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина т Ж СІ
М М н н
НІтз81 /р 1-метил-3-(4-((2-метилізоіндолін-5- «с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- - кх є я ї фенілетил)сечовина
М М у
Н1з82 (в; 1-(4-(ізоіндолін-5- є ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-(2-
НМ т Фе Її метоксифеніл)етил)сечовина
М М оо (о;
НІ383|. НСІ 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- 2-метоксифеніл)-3-(1-
ЩІ фенілетил)сечовина о о У-Мн (е,;
Оо-
шо Хімічна структура
НІз84 ре; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((6-
З є метил-4,5,6,7-тетрагідротиеної|2,3- м М | 9 о СІ с|Іпіридин-2- мк СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
НН
НІз85 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((7-
М М фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-
Е зе СІ | іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
У ів) СІ
З, в) н1Із86 НМ 1-(2-метокси-4-((1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б- о - іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
Те) у, МН фенілетил)сечовина
МН
Д
,; о-
НІЗВиХ 1-(2-метокси-4-((2-метил-1,2,3,4-
М тетрагідроізохінолін-6- є) -43 іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- фенілетил)сечовина о у-кн над
І о) о-
НІтз88 М 1-(2-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- (Ф) фенілетил)сечовина о у-««чН 5 МН (в) о-
НІ1з389 Е 1-(2-фтор-4-((ізоіндолін-5-
Н Н ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-(2-
М М фторфеніл)етил)сечовина нм З в о х Е
НС (в)
НІтТз390 ро) 1-(2-фтор-4-((ізоіндолін-5-
Нн Н ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2-
М М метоксифеніл)етил)сечовина "зебв ї 5 Е і
НОЇ
НІтТ391 ре) 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4- «с ((ізоіндолін-5-
НМ єї ІФ ї Е ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н Н
Е
07711111 Хімічнаструєтура.їд////////////// | 0 Хімічнаназва.:7/7/7///УЗО
Н1тз392 НМ Н 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((7-
М (Ф) метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-
Я іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина
У НМ
З, (о; СІ о.
СІ
НІтТ393 НМ - 0 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- 2г-метоксифеніл)-3-(1-(2- о метоксифеніл)етил)сечовина уй Х-мн
З МН
(о; о--
Н1394 Ге) (8)-1-(4-(((7-фторізоіїндолін-5- є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
НМ в О г фенілетил)сечовина сі кк
Е Н Н
НІтТ395 (Ф) 6-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-3- « (1-фенілетил)-3,4-дигідрохиназолин-
НМ о ІФ. 2(1Н) он мо
Н
Н1т1396 Е (8)-1-(4-((4-фторізоіїндолін-5-
ФР ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1 -
НМ ві о фенілетил)сечовина
ММ
Н Н не
Н1397 Ге) М-(4-«(ізоіндолін-5- «с ілметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-3,4-
НМ Фі ї дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксамід
М М
НІтТ398 НМ 3-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- 2-метоксифеніл)-1-метил-1-(1- о М фенілетил)сечовина о у. ад І
І
) о-
НІт399 З-(2-фтор-4-((ізоіндолін-5-
Н | ілметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1- з (1-фенілетил)сечовина
З Е
У
(в);
шк Хімічна структура
НІТ400 ре) 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-фтор- с Е 4-((8-(трифторметил)-1,2,3,4-
НІ в о СІ тетрагідроізохінолін-б- м СІ |іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Е Е Е нон
НІТ401 ре; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-фтор- 85. Е 4-((З-метил-1,2,3,4- ни Гой о СІ тетрагідроізохінолін-б- о СІ |ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина нн
НІТ402 ре; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-фтор- в. Е А-((З-метил-1,2,3,4- ни о о СІ тетрагідроізохінолін-б-
А СІ |іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-
Н | метилсечовина
НІтТ403 ре; 1-((5)-1-(-2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- «о ((З-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-
НМ б Сх ї СІ б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина мМ СІ
Н Н
НІ1404 ув; 1-(2,6-дифтор-4-((ізоіндолін-5- (9) г Е ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
НМ 9 ї фенілетил)сечовина (е) к Же нн зо Ї
Й Е
НІ1405 Ге) 1-(4-(((7-хлорізоіндолін-5- «є іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
НМ о ІФ (в) фенілетил)сечовина
Ж во
СІ Н Н
Н1406 (в) 1-(4-((З-метил-1,2,3,4- у й тетрагідроізохінолін-6- / в) іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
НМ о) Сх ХХ фенілетил)сечовина
М М
Н Н
НІ1407 (в) 1-(4-((2,3-диметил-1,2,3,4- «с тетрагідроізохінолін-6б- о в) іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
А ХХ фенілетил)сечовина
М М
Н Н
07711111 Хімічнаструєтура.їд///////////// | 0 Хімічнаназва:;7/7/:3/7С/
НІ408 Ге) 1-(5-(ізоіндолін-5- (о) «с ілметил)сульфоніл)піридин-2-іл)-3-(1-
НМ "а ї фенілетил)сечовина
Е во
Е
Н1409 Е 3-(4-((4-фторізоіїндолін-5- ро) іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1- є (1-фенілетил)сечовина ока ві
М М
Ні
НІ1410 Е 1-(1--2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4-((4- у; фторізоіндолін-5-
З іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина й ТО
М М
Н Н
Е
НІТ411 (в) 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(2- «с фтор-4-((зоіндолін-5-
НМ о ї Е ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина дво
Е
Е нагінМм Е 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4- (ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- о метоксифеніл)сечовина о Х--мін
Мн Е в) о--
НнтАтЗ НМ 3-(2-метокси-4-((1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б- о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1- о ук (1-фенілетил)сечовина
ІЗ МН
5 о-
НІ1414 (в) 3-(2-фтор-4-((1,2,3,4- « Е тетрагідроізохінолін-6б-
НМ З в) іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-
ХХ (1-фенілетил)сечовина
М М
Ні )
шо Хімічна структура
НІ415 ньМм 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- о о метокси-4-((1,2,3,4-
СІ (Ф) тетрагідроізохінолін-6б-
Ге) ун іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
ІІ
З МН СІ (ФІ
Її о) о-
НІТ416 1-бензил-1-метил-3-(4-((З-метил- ні 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- ту іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
НМ Ге
Х (е);
З, (в)
НІ1417 | 1(8)-1-(1-(2,3-дихлор-4-
О |метоксифеніл)етил)-3-(4-((2-метил-
Н н 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б-
Ко Ше ай Сі | іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина во
У (в) сі
З
(в)
НтА418 1-метил-М-(4-((2-метилізоіндолін-5-
Н ілуметил)сульфоніл)феніл)-3,4-
Шк й дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксамід (о, -Мкх Х ,;
З, (о;
НІТ419 ) 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-
Е Ге 2-метоксифеніл)-3-(1-(нафталін-1-
Е о нн Ф іл)уетил)сечовина
Е МАМ сзасвавав 2 5 о (в)
НІ420 о 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-3-(4-
Е о (ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2-
Е о нн метоксифеніл)сечовина
Е М М н о, Фе ї Е 2 5 о у ів)
НІ421 о 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
Сі нн ((зоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2-
МАМ :
СІ | метоксифеніл)сечовина но Фе ї сі 2 5 о х о!
НІ1422 | (8)-1-(1-(2,3-дихлор-4-
О |метоксифеніл)етил)-3-(2-метокси-4-
Н Н ((2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- ка СС СІ | 6-ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М о)
Ме;
шк Хімічна структура
НІ423 | (8)-1-(1-(2,3-дихлор-4-
О |метоксифеніл)етил)-3-(2-фтор-4-((2-
Н Н метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б- ка СС Сі | іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М о веб: Б (в)
НІ424 НМ Е 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((8- фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- о іл)метил)сульфоніл)-2-
МН метоксифеніл)сечовина о Сі
М МН СІ т (е; о-
НІт425 Ге, 1-(2-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- « ілуметил)сульфоніл)феніл)-9-(1 - тей ї Ф (нафталін-1-іл)уетил)сечовина
М нн (А / ро,
НІ426 (Ф) 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-3-(2-метокси- «с 4-((2-метилізоіндолін-5- / ГФ) Е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина й Ж
М нн / ре
НІ427 (Ф) 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- « метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- 9 ї СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
СІ
/ ущЩ-0О
НІ428 ре; 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- 8. метокси-4-((2-метил-1,2,9,4- м 9 ї СІ тетрагідроізохінолін-б-
М М СІ |іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина нн ре;
НІ429 (в) 1-(1--2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4-((2- « метилізоіндолін-5- -к той ІФ ї Е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М ло
Е
Нт430 ре; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((4- 8. (гідроксиметил)бензил)- но а Сх ї СІ сульфоніл)феніл)сечовина
СІ
ММ нн шк Хімічна структура
НІ1431 ре; 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((2,3- 8. диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-
М б о СІ ілуметил)сульфоніл)-2- т А СІ | метоксифеніл)сечовина ре нн
НІ1432 Ге) 1-(1--2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4-((4- « (гідроксиметил)бензил)-сульфоніл)-2- но тей ї Е метоксифеніл)сечовина нн й0уИтО Е
НІТ433 (Ф) 1-(4-(4-(гідроксиметил)бензил)- «с сульфоніл)-2-метоксифеніл)-3-(1- / . но о ї фенілетил)сечовина нн оо;
НІт434 (в) 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((4- ї : . у (гідроксиметил)бензил)-сульфоніл)-2- но б ї СІ с метоксифеніл)сечовина нн ре;
НІт435 ре; 1-(1-(2,3-дихлор-4- г метоксифеніл)етил)-3-(4-((4- но У о СІ (гідроксиметил)бензил)-сульфоніл)-2- «м СІ |метоксифеніл)сечовина нн
НІТ436 (Ф) 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(2- «є метокси-4-((2-метил-1,2,3,4- той (о) Е тетрагідроізохінолін-б- рах Ж іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина ро) Е
НІТ437 (Ф) 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(2- «с метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- -кж в ї Е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина ро; Е
НІт438 (в) 1-(2-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- «с р іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2- -Мкй б ї (в; метоксифеніл)етил)сечовина ро)
НІт439 ре; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((7- 5. фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-
НМ о о СІ іл)уметил)сульфоніл)-2-
Е «у СІ | метоксифеніл)сечовина нн ре;
шк Хімічна структура
НІ1440 ре; 1-(4-((2,3-диметил-1,2,3,4- « тетрагідроізохінолін-б-
М б 9) іл)уметил)сульфоніл)-2-метоксифеніл)- й «Кк 3-(1-фенілетил)сечовина ре; н Н
НІ1441 ре; 1-(2-метокси-4-((З-метил-1,2,3,4- 8. тетрагідроізохінолін-6б-
НМ ої о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- м фенілетил)сечовина ре іх НИ
НІТ442 у; 1-(2-метокси-4-((2-метил-1,2,3,4- р: о тетрагідроізохінолін-6б- рих (в) Х іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(4-
ММ метоксифеніл)етил)сечовина
НН
НІТ443 в 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-
В метокси-4-((1,2,3,4-
НМ То/ о С тетрагідроізохінолін-6- о СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-
Н | метилсечовина ре;
НІ444 у; 1-(1-(3,4-диметоксифеніл)етил)-3-(4-
НМ В о ((ізоіндолін-5- ге) ІФ Х й ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М н н о
НІ445 ро) 1-(1-(3,5-дифторфеніл)етил)-3-(4- 8. ((ізоіндолін-5-
НМ Гой о ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
АХ Е іх М і! н
Е
НІ1446 у, 1-(1-(3,5-дифторфеніл)етил)-3-(4-((2- «с метилізоіндолін-5- -к а сх ї іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
ММ Й нн
Е
НІТ447 в) 1-(2-метил-4-((2-метилізоіндолін-5- «с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- -кх б ї фенілетил)сечовина
М М
Н Н
НІт448 Ге) 1-(2-гідрокси-4-((2-метилізоіндолін-5- « іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- -Мх тв ї фенілетил)сечовина нн он шк Хімічна структура
НІт449 ре, 1-(1-(3,4-диметоксифеніл)етил)-3-(4-
Р ((2-метилізоіндолін-5- що () Фі ї | іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М щі н н 57
НІт450 Ге) 1-(1-(2,6-диметоксифеніл)етил)-3-(4- «с ло | (івоіндолін-5-
НМ З ІФ ї (в) ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н Н то
НІТ451 |в) 1-(1-(2,6-диметоксифеніл)етил)-3-(4- «с ру ((2-метилізоіндолін-5- -М б СХ ї (о; ілуметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н Н йк;
НІ452 ) 1-(1-(бензо|4|И1,3З)діоксол-5-іл)етил)-3-
Її В - р; (4-«(ізоіндолін-5-
НМ Ге Фі ї ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина о)
ММ нн у; (в)
НІТ453 ре; 1-(1-(бензо|4|И1,З)діоксол-5-іл)етил)-3- 8. (4-((2-метилізоіндолін-5- що о сх ї іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина о
М М нн у; 0)
НІТ454 Ге) 1-(1-(2-фтор-6-метоксифеніл)етил)-3- «с (4-((2-метилізоіндолін-5- -М б Фе ї Е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н Ід! йке;
НІТ455 Ге) 1-(1-(2-фтор-6-метоксифеніл)етил)-3- / 4-((ізої ін-5- ро р (4-«(ізоіндолін
НМ З ІФ ї (в) ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н Н
Е
НІт456 |в) 1-(2-хлор-4-((2-метилізоіндолін-5- «с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- -к 9 ї фенілетил)сечовина нн (Фі
НІ1457 НМ Ге) 2-(3-(4-(ізоіндолін-5-
М М ілметил)сульфоніл)феніл)-уреїдо)-2- і пр МН» фенілацетамід о х (о);
З, о);
шк Хімічна структура
НІт458 ре) 1-гідрокси-1-(4-((2-метилізоіндолін-5-
СЯ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- -к об (о; фенілетил)сечовина
Ж і он
НІТ459 НМ метил 5-(ізоіндолін-5- о У-) ілметил)сульфоніл)-2-(3-(1- о у Мін фенілетил)уреїдо)бензоат
Ії
МН о о
У
НІТ460 НМ З-(2-гідрокси-4-((ізоіїндолін-5- ілметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1- о м (1-фенілетил)сечовина о у- о он
НІТ461 ре, 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-
Кай З-метоксифеніл)-3-(1-
Нм б ві ї фенілетил)сечовина то ММ нн
НІт462 ре; 1-(3-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- 5 іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- -М46 9 і ї фенілетил)сечовина то ММ нн
НІ463 у; (5)-1-(4-((5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4- ит. ад гіазол-2-іл)уметил)сульфоніл)-2-
Х 8 9 о) метоксифеніл)-3-(1-
НМ К фенілетил)сечовина ре Н Н
НІ464 (в) (5)-1-(2-метокси-4-((5-метил-5,6- пит. дигідро-АН-піроло|3,4-с|гіазол-2-
Х 8 б о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
М ХХ фенілетил)сечовина й й: ро;
НІт465 ІФ) (5)-1-(4-((5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4- пут. ад гіазол-2-ілуметил)сульфоніл)феніл)- со 7 сх (о) 3-(1-фенілетил)сечовина 5 с Ж
Нм М М
Н Н шк Хімічна структура
НІт466 ре; метил 5-((2-метилізоіндолін-5- «с ілуметил)сульфоніл)-2-(3-(1- -- / - й
М о ї фенілетил)уреїдо)бензоат
М М
Н Н а
НІТ467 уе; 1-(2-(гідроксиметил)-4-((ізоіндолін-5- «/ ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- нм о ї фенілетил)сечовина
М М
(оц)
НІт468 уз) 1-(2-(гідроксиметил)-4-(((2- «с метилізоіндолін-5- -к б (о; іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
ХХ фенілетил)сечовина
М М
Н Н
ОН
НІ469 Н 6-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-3-
М о; (1-фенілетил)хиназолин-2,А(1Н,ЗН)-
І) Го) ва дион
НЬМ Ух М
Се, |; ()
СІ
НІт470 Н 6-((2-метилізоіндолін-5-
М. 20 іл)уметил)сульфоніл)-3-(1- о ва фенілетил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион -»к Х М ів) (в)
НІТ471 (в) 1-гідрокси-3-(4-((2-метилізоіндолін-5- шк 8. о ілуметил)сульфоніл)феніл)-1 -(1- їв ІФ ї фенілетил)сечовина я он
НІ472 (є) 1-гідрокси-3-(4-(ізоіндолін-5- « ілметил)сульфоніл)феніл)-1-(1-
НМ а Фі ї фенілетил)сечовина я он
НІТ473 (е) 1-гідрокси-1-(4-(ізоіндолін-5- « ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
НМ У Фі ї фенілетил)сечовина
І он
НІ474 ре; 3-(2-гідрокси-4-((2-метилізоіїндолін-5- «с іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1- -Мк / Ге) й
Ге! ХХ (1-фенілетил)сечовина
ММ он М шо Хімічна структура
НІТ475 уз; 1-(1-(3-хлор-4-метоксифеніл)етил)-3- / 2. - нм в о (4-«(ізоіндолін-5- о) Фе Х ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М іх НИ т о7 (ві
НІТ476 ре, 1-(1-(3-хлор-4-метоксифеніл)етил)-3- ум р о (4-((2-метилізоіндолін-5- 9) сх Х іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Н н о7
СІ
НІ477 ре) 1-(1-(3-хлор-4-метоксифеніл)етил)-3- / г. .
НМ ? о (4-«(ізоіндолін-5- 9) Фі Х ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М
Нн Н о
СІ
НІт478 в; 1-(3-хлор-4-метоксибензил)-3-(4-((2- м р; о метилізоіндолін-5- (Ф) Фі Х іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
М М нн йо
СІ
НІТ479 о М-(ізоіндолін-5-іл)-4-(3-(1-
НМ фенілетил)уреїдо)бензамід дові
М М
Нт480 о М-(2-метилізоіндолін-5-іл)-4-(3-(1- -кх фенілетил)уреїдо)бензамід щоб
ММ іх НИ
НІТ481 НМ (А)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- о |; метокси-4-((1,2,3,4- у-їін тетрагідроізохінолін-6б- о МН СІ СІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
З
(в) Оо-
НІт482 (5)-1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-
НМ метокси-4-((1,2,3,4-
У кн тетрагідроізохінолін-6б-
Ге! МН СІ Сі іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина ) вва .
Ф) -
шк Хімічна структура
НІТ483 НМ 1-(2,3-дигідробензоїб1ІП1,4|диоксин-2- о іл)метил)-3-(4-(ізоіндолін-5- 0) КО ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина о мно
Її у
З МН
(6)
НІ484 1-(2-циклопропіл-4-((ізоіндолін-5-
М М ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- в фенілетил)сечовина (о;
НМ У і) (в)
НІ1485 1-(2-бром-4-((ізоіндолін-5-
М М ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- в фенілетил)сечовина нм Уві о
З Вг
Ку (в)
НІт486 о 5-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2-
З (3-(1-фенілетил)уреїдо)бензойна нм кислота з о ух
З МН
(в) он (в)
НІт487 Н ув; 1-(З-гідрокси-4-((2-метилізоіндолін-5-
Ме в о ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- о о ві Ж фенілетил)сечовина
Е о но ММ о нн
Й Е
Нн1т488 ре; 1-(4-((8-азабіцикло/3.2.1|окт-2-ен-3- є іл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2,3- о х ї СІ дихлорфеніл)етил)сечовина
СІ
ММ нн
НІт489 ро; 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((8- в метил-8-азабіцикло|3.2.ПЦокт-2-ен-3- а о С іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина - ХХ сі
ММ їх НИ я
НІТ490 ро; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-1-гідрокси-3-
Ф 8. (4-((ізоіндолін-5-
Нам о СХ ї Е ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина с М М он
НІТ491 (9) 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-1-гідрокси-3- й то . (4-((2-метилізоіндолін-5- - о "Ух ї е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина я он
Хімічна структура
НІ1492 о Е 1-(3-фтор-4-((ізоіндолін-5- 2) « ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
НОМ тої ї фенілетил)сечовина о ММ
СІ Н Со
НІТ493 ре) 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- « З-метилфеніл)-3-(1-
НМ о ї фенілетил)сечовина
ММ іх НИ
НІ1494 о СІ 1-(3-хлор-4-((ізоіндолін-5- « ілметил)сульфоніл) феніл)-3-(1-
НМ о ї фенілетил)сечовина
ММ
Н Со
НІТ495 НМ 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1- ло гідрокси-3-(4-((ізоіндолін-5-
УЗ ілметил)сульфоніл)-2- ів) Се метоксифеніл)сечовина
МН
СІ
НІ496Х 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-
М гідрокси-3-(2-метокси-4-(((2- метилізоіндолін-5- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина ре;
З дові я о он й. СІ
СІ шо Хімічна структура
НІ497 НН, 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-
М се гідрокси-3-(2-метокси-4-((1,2,3,4-
Ф тетрагідроізохінолін-6- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина и
АХ
М о ОВ,
СІ нІ49в НК 1-гідрокси-3-(2-метокси-4-((1,2,3,4- о тетрагідроізохінолін-6б- у- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- (в) у фенілетил)сечовина нд он
З
М о о / нІ499НМ 5-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-М- о -7 метил-2-(3-(1- о уУ-пін фенілетил)уреїдо)бензамід
З МН о о) - МН
НІ НМ 1 -(4-(ізоіндолін-о-ілметил)сульфоніл)-
Го) 2г-(оксазол-г-ілуфеніл)-3-(1- о у-мн фенілетил)сечовина ! МН ї о
З
М. ше
НІ 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- о У-7 іл)уметил)сульфоніл)-2-(оксазол-2- іл)уфеніл)-3-(1-фенілетил)сечовина
МН
2 )-
МН о) 73 - нІіІ5ОогІНМ 1-бензил-1-гідрокси-3-(4-(ізоіндолін-5- о А- ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина о Х-
З МН он і;
Хімічна структура
НІБоЗм 1-бензил-1-гідрокси-3-(4-((2- метилізоіндолін-5- о Зм іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина х 5-0 -н Он
І
(в) нІБ5ОЯНМ 1-(3-бром-4-((ізоіндолін-5- -. ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
Ве о фенілетил)сечовина о Ф У-н
ЇЇ
2 МН ів)
НІ1505 о метил-2-((ізоіїндолін-5-
М М ілметил)сульфоніл)-5-(3-(1- йо с; й фенілетил)уреїдо)бензоат
З, (в)
НІ1506 1-(З-циклопропіл-4-((ізоіндолін-5-
М М ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- пр фенілетил)сечовина
З, (в)
НІТ507 М 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- г нн З-(оксазол-2-ілуфеніл)-3-(1- о ай фенілетил)сечовина нм 9, о
З, (в)
НІ508 М 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- г | М М ілуметил)сульфоніл)-3-(оксазол-2- (Ф) м іл)уфеніл)-3-(1-фенілетил)сечовина вве,
З
(в)
НІ1509 он 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-
Мк гідрокси-3-(4-((ізоіндолін-5-
Ф о ДУ п СІ ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
А 3 о с
З
9) (в) ви
Е
НІтТ510 он 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-1-гідрокси-3-
Н І (4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-3-
Шк й метоксифеніл)сечовина
З о.
НІТ511 он 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-1-гідрокси-3-
Н Ї (З-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5-
Шк ай іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина -йі 9, о Е
З
) о.
77111111 Хімічнаструєтура.їд////////////// | 0 Хімічнаназва:07/7/3/7СИ/
НІт1512 1-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-
НМ т. Е
Ге! ((ізоіндолін-5- ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- о у-чін фенілетил)сечовина
МН в) он
НІБЗ о 1-(4-((8-ацетил-8-азабіциклої|3.2.1|окт- уУ- 2-ен-2-ілуметил)сульфоніл)феніл) -3-(1-
СІ СІ (2,3-дихлорфеніл)етил)сечовина о, 35- о Х--ін
З МН
6)
НІ1514 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((8- ізопропіл-8-азабіциклоЇ3.2.1|окт-2-ен-2- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина й
ГО я
М М
Н Н
НН 1-гідрокси-3-(4-(ізоіндолін-5- / ілметил)сульфоніл)-З-метоксифеніл)- о о 1-(1-фенілетил)сечовина о ум
Ії у
З Мн он (в)
НІ1516 т 1-гідрокси-3-(З-метокси-4-((2- щі Ге! метилізоіндолін-5- у-м іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- о у фенілетил)сечовина 5 МН он (є;
НІ17 НМ 1-гідрокси-3-(4-(ізоіндолін-5- о У-7 ілметил)сульфоніл)-2-метоксифеніл)- 1-(1-фенілетил)сечовина о Ук
З МН он
Ії (в)
Оо-
НІ1518 М 1-гідрокси-3-(2-метокси-4-((2-
Го) У-7; метилізоіндолін-5- о у-м іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- яд Он фенілетил)сечовина
Ії () о-
шо Хімічна структура
НІ1519 НМ 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-
Ге) 2-(1Н-піразол-З-ілуфеніл)-3-(1- о у-н фенілетил)сечовина й МН
З
М
() с
М
Н н1іІ52гоЇнМ он 1-(3-(гідроксиметил)-4-((ізоіндолін-5- о У-7 ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- о у-кн фенілетил)сечовина
МН ї (в)
НІТ521 Е 1-(1-(3-(дифторметил)-4-
НМ Е /|метилфеніл)етил)-3-(4-(ізоіндолін-5- ілметил)сульфоніл)феніл)-сечовина (о) ї У мін
Її МН (в) нІ5221НМ 1-(2-(ізоіндолін-5-іл)-1,1-діоксидо-3- оксо-2,3-дигідробензої|БІгіофен-б-іл)-3- бо (1-фенілетил)сечовина
М (о)
З у-н од (е,;
НІ1523 | де 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-
М гідрокси-3-(2-метокси-4-((2-метил- їх 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина (в) ку Р
Е З
Е / і; й АХ я о ОН,
СІ
НІ524Щ НМ 1-гідрокси-3-(2-метокси-4-(((З-метил- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б- о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- о) я фенілетил)сечовина
Ії ди щі 6) о-
НнІ525Х 1-гідрокси-3-(2-метокси-4-((2-метил-
М 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- о фенілетил)сечовина з; х- ад он
ЇЇ
(е); о- бо
07711111 Хімічнаструєтура.їд////////////// | 0 Хімічнаназва:;7/:7С/ нНІ52б ню 1-гідрокси-3-(4-(ізоіндолін-5- о - ілметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- фенілетил)сечовина 2 Ук 5-0 Он (в;
НІ1527 М 1-гідрокси-3-(4-((2-метилізоіндолін-5- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- о фенілетил)сечовина о у-м
ІЙ і
Б он
Й
(о; н1І528іІнМ 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- о 2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)уфеніл)-3-(1- о У мін фенілетил)сечовина
І
З МН
Ії і; /
Її
АДМ
НІ1529 х 2-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-М-
Нм МН метил-5-(3-(1- о о фенілетил)уреїдо)бензамід о У-ін
ІЙ
З МН
(в)
НІТ530 (в) 2-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-5- "и (3-(1-фенілетил)уреїдо)бензойна
Ї й )-н кислота
Ге; (6)
НИ он
НІ1Т531 Ге) 2-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-5-
І МН (3-(1-фенілетил)уреїдо)бензамід й )-Мн
Ге! в) у- ),
НИ МН» н1іЗЗ2гінМ 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- о 5-3 2-(1Н-піразол-4-ілуфеніл)-3-(1- фенілетил)сечовина
МН
2 )- 5 МН
Ії (о;
АМ
М
Н шо Хімічна структура нНІТ5З3ЗІнМ 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- - 2-(піридин-3-іл)уфеніл)-3-(1- (0) фенілетил)сечовина (в)
Ї Ан я МН о іх м нІ5За НМ 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)- о 5-0 2-(піридин-4-ілуфеніл)-3-(1- о уУ-мн фенілетил)сечовина
ІЙ
МН
(в) ж -хМ
НІ1535 (5) 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-
НОМ о 3 2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)феніл)-3-(1- енілетил)сечовина о о з-чн ? !
Е се 5 МН
Е (о;
Е / М
М
Н1537 НМ СІ СІ 1-((8)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- ((4-фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- о у б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Р о У-пін
З МН ів)
НІ538| Х сі СІ 1-((8)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
М (((4-фтор-2-метил-1,2,3,4- о ! тетрагідроізохінолін-6б- о У пін іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина
Е ї 5 МН
Її (в)
НІ1539| Х 1-(4-((4-фтор-2-метил-1,2,3,4-
М тетрагідроізохінолін-б- іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-((Н)-1-
О фенілетил)сечовина
Шихета
З МН
ДІ ів)
НнІ540 НМ 1-(4-((4-фтор-1,2,3,4- (0) У тетрагідроізохінолін-6б- уУ-кін іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-((Н)-1- (Ф) фенілетил)сечовина
Е ї МН
М ів)
ші Хімічна структура
НІБАТІ НМ 2-(3-(1-фенілетил)уреїдо)-5-((1,2,9,4- тетрагідроізохінолін-6б- о - ілуметил)сульфоніл)бензойна кислота 2 у
З МН о он ів)
НІ1542| НМ СІ СІ 2-(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)- 5-((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-
Ге іл)уметил)сульфоніл)бензойна кислота о у е
З МН о) он (в)
НІ1543 СІ СІ 1-(8)-1-(-2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
Нм (((4-фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- о 2 б-ілуметил)сульфоніл)-2- е о уУ-пін метоксифеніл)сечовина
ІЗ Мн о --
НІ1БАЯХ СІ СІ 1-(8)-1-(-2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-
М (((4-фтор-2-метил-1,2,3,4- о тетрагідроізохінолін-6б- я іл)уметил)сульфоніл)-2-
Е о У-пін метоксифеніл)сечовина ря
І о о-
НІ545 НМ 1-(4-((4,4-дифтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б- о - іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
Ге о Х-ін фенілетил)сечовина 5- )--Ін о
НІ546Ї Х 1-(4-((4,4-дифтор-2-метил-1,2,3,4-
М тетрагідроізохінолін-6б- о - іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
Е о У-пін фенілетил)сечовина
Е Її о о
Н1Т547 СІ СІ 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((4,4-
НМ дифтор-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б- о іл)метил)сульфоніл)феніл)-сечовина г о уУ-мн
МН
ДІ
(в)
07711111 Хімічнаструєтура.їд////////////// | 0 Хімічнаназва.:077/7/7/7/УЗзу
НІ548)| ХХ СІ СІ 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((4,4-
М дифтор-2-метил-1,2,3,4- о тетрагідроізохінолін-6б-
Е о у-кн іл)уметил)сульфоніл)феніл)-сечовина оо: о
НІ1549 НМ СІ СІ 2-(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)- 5-(ізоіндолін-5- о ілметил)сульфоніл)бензойна кислота о умі
З МН
)
ОН
(в)
У різних розділах даного опису замісники сполук, запропонованих у даному винаході, розкриті у вигляді груп або діапазонів значень. Варто особливо відзначити, що даний винахід включає все і кожну субкомбінацію представників таких груп і діапазонів значень. Наприклад,
Б термін "Сі-Св-алкіл" спеціально призначений для того, щоб окремо розкрити метил, етил, Сз- алкіл, С--алкіл, Св-алкіл і Св-алкіл.
Для сполук, запропонованих у даному винаході, в яких змінна міститься більше одного разу, всі змінні можуть позначати різні фрагменти, вибрані з групи структур Маркуша, який визначає змінну. Наприклад, якщо в описаній структурі містяться дві групи К, які одночасно містяться в одній і той же сполуці; то дві групи К можуть являти собою різні фрагменти, вибрані з групи структур Маркуша, визначеної для К.
Також варто розуміти, що деякі елементи даного винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть сумісно входити в один варіант здійснення. І навпаки, різні особливості даного винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення, також можуть реалізовуватися окремо або в будь-якій придатній субкомбінації.
При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає насичену вуглеводневу групу, яка має лінійний або розгалужений ланцюг. Приклади алкільних груп включають метил (Ме), етил (ЕО, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил, трет- бутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, неопентил) тощо. Алкільна група може містити від 1 приблизно до 20, від 2 приблизно до 20, від 1 приблизно до 10, від 1 приблизно до 8, від 1 приблизно до 6, від 1 приблизно до 4 або від 1 приблизно до З атомів вуглецю.
При використанні в даному винаході "алкеніл" означає алкільну групу, яка містить один або більшу кількість подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклад алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, циклогексеніл тощо.
При використанні в даному винаході "алкініл" означає алкільну групу, яка містить один або більшу кількість потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл тощо.
При використанні в даному винаході "галогеналкіл" означає алкільну групу, яка містить один
Зо або більшу кількість замісників-галогенів. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, СеЕ5,
СНР», СсСіз, СНО», С2Сі5 тощо.
При використанні в даному винаході "гідроксиалкіл" означає алкільну групу, яка містить одну або більшу кількість замісних ОН-груп. Приклади гідроксиалкільних груп включають СН2гОН,
С2нНАаОН, СзНеОнН тощо.
При використанні в даному винаході "арил" означає моноциклічні або поліциклічні (наприклад, такі, які містять 2, З або 4 конденсовані кільця) ароматичні вуглеводні, такі як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл тощо. У деяких варіантах здійснення арильні групи містять від Є приблизно до 20 атомів вуглецю.
При використанні в даному винаході "циклоалкіл" означає неароматичні карбоцикли, включно з циклізованими алкільними, алкенільними і алкінільними групами. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, такі, які містять 2, З або 4 конденсовані кільця) кільцеві системи, а також спіроциклічні кільцеві системи. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадиєніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил тощо. У визначення циклоалкілу також включені фрагменти, які містять одне або більшу кількість ароматичних кілець, сконденсованих з циклоалкільним кільцем (тобто такі, які містять загальний з ним зв'язок), наприклад, бензопохідні пентану, пентену, гексану тощо. У деяких варіантах здійснення циклоалкільні групи можуть містити від приблизно З до приблизно 10, або від приблизно З до приблизно 7 атомів вуглецю, які утворюють цикл.
При використанні в даному винаході "гетероцикліл" або "гетероцикл" означає насичений або ненасичений циклічний вуглеводень, де один або більша кількість атомів вуглецю, які містяться в циклічному вуглеводні і утворюють цикл, замінені на гетероатом, такий як О, 5 або М.
Гетероциклільні групи можуть бути ароматичними (наприклад, "гетероарил") або неароматичними (наприклад, "гетероциклоалкіл"). Гетероциклільні групи також можуть відповідати гідрованим або частково гідрованим гетероарильним групам. Гетероциклільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, такі, які містять 2, З або 4 конденсовані кільця) кільцеві системи. Гетероциклільні групи можна описати, як такі, які містять 3-14 або 3-7 атомів, які утворюють цикл. У деяких варіантах здійснення гетероциклільні групи, на додаток до принаймні одного гетероатома, можуть містити від приблизно 1 до приблизно 13, від приблизно 2 до приблизно 10 або від приблизно 2 до приблизно 7 атомів вуглецю і можуть бути приєднані через атом вуглецю або через гетероатом. В інших варіантах здійснення гетероатом може бути окислений (наприклад, містити замісник-оксогрупу) або атом азоту може бути кватернізований.
Приклади гетероциклільних груп включають морфолінову групу, тіоморфолінову групу, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4-диоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл тощо, а також будь-яку з груп, перерахованих нижче для "гетероарилу" і "гетероциклоалкілу" Додаткові приклади гетероциклів включають піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатиініл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 3,6б-дигідропіридил, 1,2,3,6- тетрагідропіридил, 1,2,5,6-тетрагідропіридил, піперидоніл, 4-піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоіїмідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, бН-1,2,5- тіадиазиніл, 1,2,3-тіадиазоліл, 1,2,4-тіадиазоліл, 1,2,5-тіадиазоліл, 1,3,4-тіадиазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноїмідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3- триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, ксантеніл, октагідроізохінолініл, оксадиазоліл, 1,2,3-оксадиазоліл, 1,2,4-оксадиазоліл, 1,2,5-оксадиазоліл, 1,3,4-оксадиазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, акридиніл, азоциніл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензизотіазоліл, бензимідазолініл, метилендиоксифеніл, морфолініл, нафтиридиніл, декагідрохінолініл, /2Н,бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-б|гетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, карбазоліл, 4Н-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл і ізоксазоліл. Додаткові приклади гетероциклів включають азетидин-1-іл, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1- іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, піролідин-1-іл, ізохінол-2-іл, піридин-1-іл, 3З,6-дигідропіридин- 1- іл, 2,3-дигідроіндол-1-іл, 1,3,4,9-тетрагідрокарболін-2-іл, тієно(2,3-с|Іпіридин-б-іл, 3,4,10,10а- тетрагідро-1Н-піразиної/1,2-а|індол-г-іл, 1,2,4,42,5,6-гексагідропіразиної|1,2-а)хінолін-З-іл, піразино(|1,2-а)хінолін-З-іл, диазепан-1-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-2Н-бензоМЩізохінолін-З-іл, 1,4,4а,5,6,10р-гексагідро-2Н-бензоЩДізохінолін-3-іл, З,За,8,ва-тетрагідро-1 Н-2- азациклопента|а|інден-2-іл і 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-іл, азепан-1-іл.
При використанні в даному винаході "гетероарильні" групи означають ароматичні гетероцикли, які містять принаймні один гетероатомний елемент кільця, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноциклічні і поліциклічні (наприклад, такі, які містять 2, З або 4 конденсовані кільця) системи. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються тільки ними, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил (фураніл), хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4- тіадиазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензимідазоліл, індолініл тощо. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група містить від 1 приблизно до 20 атомів вуглецю і в інших варіантах здійснення від приблизно З до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група містить від З приблизно до 14, від З приблизно до 7 бо або від 5 до 6 атомів, які утворюють цикл. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група містить від 1 приблизно до 4, від 1 приблизно до З або від 1 до 2 гетероатомів.
При використанні в даному винаході "гетероциклоалкіл" означає неароматичні гетероцикли, включно з циклізованими алкільними, алкенільними і алкінільними групами, в яких один або більша кількість атомів вуглецю, які утворюють цикл, замінені на гетероатом, такий як атом 0, М або 5. Приклади "гетероциклоалкільних" груп включають морфолінову групу, тіоморфолінову групу, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3- бензодіоксол, бензо-1,4-диоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл тощо. У визначення гетероциклоалкілу також включені фрагменти, які містять одне або більшу кількість ароматичних кілець, сконденсованих з неароматичним гетероцикличним кільцем (тобто такі, які містять загальний з ним зв'язок), наприклад, фталімідил, нафталімідил і бензопохідні гетероциклів, такі як індоленові і ізоїндоленові групи. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 1 приблизно до 20 атомів вуглецю і в інших варіантах здійснення від приблизно З до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від З приблизно до 14, від З приблизно до 7 або від 5 до 6 атомів, які утворюють цикл. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 1 приблизно до 4, від 1 приблизно до З або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 потрійних зв'язків.
При використанні в даному винаході "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод.
При використанні в даному винаході "алкоксигрупа" означає -О-алкільну групу. Приклади алкоксигруп включають метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу (наприклад, н-пропоксигрупу і ізопропоксигрупу), трет-бутоксигрупу тощо.
При використанні в даному винаході "тіоалкоксигрупа" означає -5-алкільну групу.
При використанні в даному винаході "галогеналкоксигрупа" означає -О-галогеналкільну групу. Прикладом галогеналкоксигрупи є -ОСЕ.
При використанні в даному винаході "циклоалкілоксигрупа" означає -О-циклоалкіл.
При використанні в даному винаході "арилалкіл" означає алкільну групу, заміщену арильною групою.
Зо При використанні в даному винаході "циклоалкілалкіл" означає алкільну групу, заміщену циклоалкільною групою.
При використанні в даному винаході "гетероциклілалкіл" означає алкільний фрагмент, заміщений гетерокарбоциклільною групою. Приклади гетероциклілалкільних груп включають "гетероарилалкіл" (алкіл, заміщений гетероарилом) і "гетероциклоалкілалкіл" (алкіл, заміщений гетероциклоалкілом). У деяких варіантах здійснення гетероциклілалкільні групи на додаток до принаймні одного гетероатома, який утворює цикл, містять від З до 24 атомів вуглецю.
При використанні в даному винаході "оксогрупа" означає -0.
Сполуки, описані в даному винаході, можуть бути асиметричними (наприклад, містять один або більшу кількість стереоцентрів). Опис сполуки без зазначення його стехіометричної конфігурації включає суміші стереоізомерів, а також всі окремі стереоізомери цього типу.
Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть включати всі ізотопи атомів, які містяться в проміжних продуктах або кінцевих сполуках. Ізотопи являють собою атоми, які мають одинакові атомні номери, але різними масовими числами. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій.
Вираз "фармацевтично прийнятне" використовується в даному винаході для зазначення таких сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які відповідно до основних положень медицини є придатними для використання при контакті з тканинами людей і тварин без прояву надмірної токсичності, дратівливої дії, алергічної реакції або інших труднощів або ускладнень при розумному співвідношенні користь/ризик.
До обсягу даного винаходу також входять фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у даному винаході. При використанні в даному винаході "фармацевтично прийнятні солі" означають похідні сполук, розкритих у даному винаході, в яких вихідну сполуку змінюють шляхом перетворення наявного кислотного або основного фрагмента в сольовий. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміногрупи; солі лужних металів або органічних сполук з кислотними залишками, такими як карбоксигрупи тощо.
Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані 60 в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Зазвичай такі солі можна одержати за реакцією цих сполук у формі вільної кислоти або основи зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику або в їх суміші; переважними зазвичай є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил.
Перелік придатних солей наведений у публікаціях Бетіпдіоп'є Рпагтасешіса! 5сіепсев, 171" ед.,
Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еазіюоп, Ра., 1985, р. 1418 ії доигпа! ої Рпагтасешіса! Зсіепсе, 66, 2 (1977), кожна з яких у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання.
СИНТЕЗ
Сполуки формул (І), (І), (П) (ІМ) (та інші сполуки, розкриті в даному винаході) або їх фармацевтично прийнятні солі, або їх аддукти можна одержати за методиками, проілюстрованими в прикладах, описаних у розділі "Приклади", в комбінації з методиками синтезу, відомими в галузі органічної хімії, або за зміненими або модифікованими методиками, які відомі спеціалістам з загальною підготовкою в цій галузі техніки.
Реакції, описані в даному винаході, можна проводити в придатних розчинниках, які може легко вибрати спеціаліст в галузі органічного синтезу. Придатними розчинниками можуть бути такі, які загалом не вступають у реакцію з вихідними речовинами (реагентами), проміжними продуктами або продуктами, при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, при температурах, які можуть знаходитись у діапазоні від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Конкретну реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші декількох розчинників. Залежно від конкретної стадії реакції можна вибрати придатні для конкретної стадії реакції розчинники.
Одержання сполук, запропонованих у даному винаході, може включати введення і видалення захисних груп у різних хімічних групах. Необхідність введення і видалення захисної групи і вибір відповідних захисних груп може легко визначити спеціаліст у цій галузі техніки.
Хімія захисних груп описана, наприклад, у публікації Т.МУ. Сгееп апа Р.О.М. МУші5, Ргоїесіїме
Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів, За. Ед., М/еу в 5опв, Іпс., Мем МогКк (1999), яка у всій своїй повноті включена в даний винахід як посилання.
За перебігом реакцій можна слідкувати за допомоги будь-яких придатних методик, відомих у цій галузі техніки. Наприклад, за утворенням продукту можна слідкувати за допомоги
Зо спектроскопічних методик, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або 73С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, для ультрафіолетової (УФ) і видимої ділянок спектра) або мас-спектрометрія, або за допомоги хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія.
ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, призначених для попередження і/або лікування суб'єкта, які містять сполуку формули І або його фармацевтично прийнятну сіль у терапевтично ефективній кількості і один або більшу кількість фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів. "Фармацевтично прийнятний" інертний наповнювач означає такий наповнювач, який не є біологічно або в іншому відношенні небажаним, тобто речовину, яку можна ввести суб'єкту або в клітину без прояву небажаних біологічних ефектів або шкідливих взаємодій з іншими компонентами фармацевтичної композиції, в якій воно міститься. Як добре відомо спеціалісту в цій галузі техніки, носій можна вибрати таким чином, щоб звести до мінімуму розкладання активного інгредієнта і щоб звести до мінімуму небажані побічні ефекти у суб'єкта. Носій може бути твердим, рідким або і твердим, і рідким.
Сполуки, розкриті в даному винаході, можна вводити будь-яким придатним шляхом, переважно у формі фармацевтичної композиції, призначеної для такого шляху введення, і при дозі, яка є ефективною для запропонованого лікування або попередження. Наприклад, активні сполуки і композиції можна вводити перорально, ректально, парентерально, в очі, шляхом інгаляції або місцево. Зокрема, введення може являти собою нашкірне введення, інгаляційне введення, введення за допомоги клізми, кон'юнктивальне введення, введення за допомоги крапель для очей, за допомоги крапель для вух, альвеолярне, назальне, внутрішньоназальне, вагінальне, внутрішньовагінальне, трансвагінальне введення, введення в очі, внутрішньоочне, черезочне, ентеральне, пероральне, внутрішньоротове, черезротове, інтестинальне, ректальне, внутрішньоректальне, трансректальне введення, введення шляхом ін'єкції, вливання, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньом'язове, внутрішньомозкове, внутрішньошлуночкове введення, введення в судини головного мозку, внутрішньосердечне, підшкірне, внутрішньокісткове, внутрішньошкірне, внутрішньооболонкове, внутрішньочеревинне, внутрішньоміхурове, внутрішньокавернозне, внутрішньомозкове, внутрішньоочне, 60 внутрішньочерепне, черезшкірне введення, введення через слизову оболонку, трансназальне,
інгаляційне, внутрішньопорожнинне, епідуральне, перидуральне введення, введення в скловидне тіло тощо.
Придатні носії і препарати, які містять їх, описані в публікації Кептіпдїоп: Те бсіепсе апа
Ргасіїсе ої Рпаптасу (191 єд.) ед. А.А. Сеппаго, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіюп, Ра., 1995.
Тверді дозовані форми, призначені для перорального введення, можуть являти собою, наприклад, окремі форми, такі як капсули з твердого або м'якого желатину, пігулки, облатки, пастилки або таблетки, кожна з яких містить задану кількість принаймні однієї сполуки або принаймні однієї з композицій, розкритих у даному винаході. У деяких варіантах здійснення для перорального введення можна використовувати порошкоподібну або гранульовану форму. У деяких варіантах здійснення пероральна дозована форма є сублінгвальною, такою як, наприклад, пастилка. У таких твердих дозованих формах сполуки формули !/ зазвичай об'єднують з однією або більшою кількістю допоміжних речовин. Такі капсули або таблетки можуть являти собою препарати регульованого вивільнення. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозовані форми також можуть містити буферні реагенти або їх можна приготувати з ентеросолюбільними покриттями.
У деяких варіантах здійснення для перорального введення можна використовувати рідку дозовану форму. Рідкі дозовані форми, призначені для перорального введення, включають, наприклад, фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири, які містять інертні розріджувачі, які зазвичай використовуються в цій галузі техніки (наприклад, воду). Такі композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як змочувальні, емульгуючі, суспендуючі агенти, ароматизатори (наприклад, підсолоджувачі) і/або аромати.
У деяких варіантах здійснення композиції, розкриті в даному винаході, можуть являти собою дозовану форму для парентерального введення. "Парентеральне введення" включає, наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції внутрішньочеревинні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, надчеревні ін'єкції і вливання. Препарати для ін'єкції (наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкції) можна приготувати з використанням відомих у цій галузі техніки придатних диспергуючих, змочувальних і/або суспендуючих агентів. Зазвичай у препараті використовують кількість фармацевтично прийнятного носія, необхідну для того, щоб препарат став ізотонічним. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не
Зо обмежуються тільки ними, фізіологічний розчин, розчин Рінгера і розчин декстрози. Інші прийнятні інертні наповнювачі включають, але не обмежуються тільки ними, загусники, розріджувачі, буфери, консерванти, поверхнево-активні речовини тощо.
У деяких варіантах здійснення композиції, розкриті в даному винаході, можуть являти собою дозовану форму для місцевого введення. "Місцеве введення" включає, наприклад, черезшкірне введення, таке яке проводиться за допомоги черезшкірних пластирів або пристроїв для йонофорезу, внутрішньоочне введення або внутрішньоносове введення, або введення шляхом інгаляції. Композиції, призначені для місцевого введення, також включають, наприклад, гелі для місцевого введення, спреї, мазі й креми. Препарат для місцевого введення може містити сполуку, яка покращує абсорбцію або проникнення активного інгредієнта у шкіру або інші уражені ділянки. Якщо сполуки і композиції вводять за допомоги пристрою для черезшкірного введення, то введення проводять з використанням пластиру типу резервуара і пористої мембрани або різних твердих матриць. Типові препарати, які використовують для цієї мети, включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки для опудрювання, пов'язки, пінки, плівки, черезшкірні пластирі, облатки, імплантати, губки, волокна, перев'язувальні матеріали і мікроемульсії. Також можна використовувати ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідке вазелінове масло, біле вазелінове масло, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можна додати засоби, які підвищують проникність; див., наприклад, публікацію У Ріагт 5сі, 88 (10), 955-958 Бу Ріппіп апа Могдап (Осіобег 1999).
Препарати, придатні для місцевого введення в очі, включають, наприклад, краплі для очей, де сполука або композиція, розкрита в даному винаході, розчинена або суспендована у придатному носії. Типові препарати, придатні для введення в очі або у вуха, можуть знаходитись у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині, який має необхідне значення рн. Інші препарати, придатні для введення в очі або у вуха, включають мазі, імплантати, які біологічно розкладаються (наприклад, розсмоктувані гелеві губки, колаген) і біологічно не розкладаються (наприклад, силікон), пластинки, лінзи і системи, які містять частинки або везикули, такі як ніосоми або ліпосоми.
Разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид, можна додавати полімер, такий як зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або бо гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь. Такі препарати також можна вводити шляхом йонтофорезу.
Також можна використовувати інші матеріали носіїв і режими введення, відомі в галузі фармацевтики. Фармацевтичні композиції, розкриті в даному винаході, можна одержати за будь-якою з добре відомих методик, які використовуються у фармацевтиці, таких як методики ефективного приготування і введення. Описані вище методики ефективного приготування |і введення добре відомі в цій галузі техніки і описані в стандартних посібниках. Методики приготування лікарських засобів описані, наприклад, у публікаціях Ноомег, допп Е., Кетіпдфоп'є
РіПаптасешіса! бсіепсез5, Маск Рибіїзніпя Со., Еавіоп, Ра., 1975; ІІрептап, єї аї., Едвз.,
Рпаптасешіса! Созаде Еогт5, Магсе! ОесКег, Мем/ Мої, М.У., 1980; і Кірбре, еї а!., Еа5., Напароок ої Ріпаптасешіїса! Ехсірієпів (3З.вир.га Еда.), Атегісап РНаптасецшіїса! Авзосіайнйоп, УУавзпіпаюп, 1999.
Сполуки, розкриті в даному винаході, можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами для лікування або попередження різних патологічних станів або захворювань. Введення двох або більшої кількості сполук "у комбінації" означає, що дві сполуки вводять через проміжки часу, досить короткі для того, щоб наявність однієї сполуки змінювала біологічний вплив іншого. Дві або більшу кількість сполук можна вводити одночасно, паралельно або послідовно.
У даному винаході розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку, запропоновану в даному винаході, або його фармацевтично прийнятну сіль в ефективній кількості і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Ці композиції можуть додатково містити інші засоби. Ці композиції застосовні для модулювання активності рецептора греліну, таким чином, застосовні для покращення попередження і лікування захворювань людини, пов'язаних з рецептором греліну, таких як ожиріння і/або метаболічні порушення.
СПОСОБИ
Всі способи, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати на практиці з використанням тільки сполуки, запропонованої в даному винаході, або її комбінації з іншими засобами.
Описані вище сполуки і композиції, застосовні для пригнічення, ослаблення, попередження і/або лікування захворювань, патофізіологія яких модулюється рецептором греліну. Відповідно до цього в деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів попередження іабо лікування захворювань, патофізіологія яких модулюється рецептором греліну, який включає введення суб'єкту сполуки формули І, розкритої вище, або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості.
Придатні суб'єкти можуть включати ссавців. Ссавці включають, але не обмежуються тільки ними, собак, кішок, корів, кіз, коней, овець, свиней, гризунів, зайців, приматів тощо, і включають ссавців, які знаходяться в утробі. У деяких варіантах здійснення суб'єктами є люди. Люди можуть бути будь-якої статі і знаходитись на будь-якій стадії розвитку.
Захворювання, які модулюються рецептором греліну, і які потенційно піддаються лікуванню за допомоги способів, розкритих у даному винаході, включають ожиріння, діабет і зловживання алкоголем або наркотиками. Терапевтично ефективна кількість може змінюватися в широких межах залежно від тяжкості захворювання, віку і відносного стану здоров'я суб'єкта, активності сполуки, яка використовується, й інших факторів. Терапевтичо ефективні кількості сполук формули І, ІЇ, Ш ї ІМ можуть знаходитись у діапазоні від приблизно 0,01 мкг/(кг маси тіла) на добу до приблизно 100 мг/кг маси тіла) на добу.
ВИЗНАЧЕННЯ ТЕРМІНІВ
У даному описі наведені посилання на різні публікації. Розкриття цих публікацій у всій своїй повноті включені в дану заявку як посилання, призначено для більш повного опису галузі техніки, до якої вона відноситься. Розкриті публікації також окремо і спеціально включені в даний винахід як посилання для матеріалу, що міститься в них, який описаний у тому вигляді, в якому він наведений у публікації. 1. Однина
При використанні в описі ії формулі винаходу, що додається, форма однини включає форми множини, якщо з контексту явно не випливає інше. Таким чином, наприклад, вказівка на "фармацевтичний носій" включає вказівку на суміші двох або більшої кількості таких носіїв тощо. 2. Абревіатури
Можна використовувати абревіатури, які добре відомі спеціалісту з загальною підготовкою в цій галузі техніки (наприклад, "год" для позначення кількості годин, "г" для позначення кількості грамів, "мл" для позначення кількості мілілітрів і "КТ" для позначення кімнатної температури, бо "нм" для позначення нанометрів, "М" для позначення молярності і подібні абревіатури).
3. Приблизно
Термін "приблизно" при використанні для зміни кількості інгредієнта в композиціях, концентрацій, об'ємів, температури проведення реакції, тривалості проведення реакції, виходів, швидкостей потоку, тисків і подібних параметрів і діапазонів їх значень, які використовуються при описі варіантів здійснення даного винаходу, означає зміну чисельного значення, яке може спостерігатися, наприклад, внаслідок типових процедур вимірювання і обробки, які використовуються при одержанні сполук, композицій, концентратів або препаратів, які використовуються; внаслідок наявності неминучої похибки в цих процедурах; внаслідок відмінностей при одержанні, джерел або чистоти вихідних речовин або інгредієнтів, які використовуються для здійснення способів; і внаслідок подібних факторів. Термін "приблизно" також включає кількості, які відрізняються внаслідок старіння композиції або препарату, який має конкретну вихідну концентрацію або склад, і кількості, які відрізняються внаслідок перемішування або композиції або препарату, який має конкретну вихідну концентрацію або склад. Якщо у формулі винаходу, що додається, кількості модифіковані терміном "приблизно", то вони включають еквіваленти цих кількостей. 4. Включати
У даному описі й у формулі винаходу слово "включати" і форми цього слова, такі як "який включає" і "включає", означають "включаючи, але не обмежуючись тільки ними" ії не виключають, наприклад, інші добавки, компоненти, числа або стадії. 5. Агоніст рецептора греліну
Агоністом рецептора греліну є будь-яка молекула, яка пов'язується з рецептором греліну в клітинах і активує його. 6. Антагоніст рецептора греліну
Антагоністом рецептора греліну є будь-яка молекула, яка пов'язується з рецептором греліну й інгібує його активність. 7. Зворотний агоніст рецептора греліну
Зворотним агоністом рецептора греліну є будь-яка молекула, яка пов'язується з рецептором греліну і зменшує його активність до рівня, нижче базального або конститутивного. 8. Патофізіологія, опосередкована рецептором греліну
Зо "Патофізіологія чогось опосередкована рецептором грелінуу якщо рецептор греліну залучений у функціональні зміни в тілі, пов'язані з захворюванням або ураженням, або які виникають внаслідок захворювання або ураження. 9. Агоністичний вплив
Агоністичний вплив означає зв'язування молекули з рецептором, яке призводить до активації рецептора, опосередковуючи таким чином клітинну відповідь, подібну до клітинної відповіді, яка опосередковується відомим агоністом рецептора. 10. Антгоністичний вплив
Антгоністичний вплив означає зв'язування молекули з рецептором, яке призводить до інгібування активності рецептора. 11. Зворотний агоністичний вплив
Зворотний агоністичний вплив означає зв'язування молекули з рецептором, яке призводить до зменшення активності рецептора до рівня, нижче базального або конститутивного. 12. Модулювати
Слово "модулювати" і форми цього слова означають збільшення, зменшення або підтримання клітинної активності шляхом клітинної мішені. Варто розуміти, що у всіх випадках використання одного з цих слів також розкрито, що це може означати збільшення, яке складає 195, 595, 1095, 2095, 5095, 10095, 50095 або 100095 від контрольного значення, або це може означати зменшення, яке складає 195, 595, 1095, 2095, 5095 або 10095 від контрольного значення. 13. Необов'язковий
БО "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана потім подія або випадок може відбутися або може не відбутися, і що опис включає приклади, в яких вказана подія або випадок не відбувається. 14. Або
Слово "або" або подібні терміни при використанні в даному винаході означають будь-який представник конкретного переліку і також включає будь-яку комбінацію представників цього переліку. 15. Публікації
У даному описі наведені посилання на різні публікації. Розкриття цих публікацій у всій своїй повноті включені в дану заявку як посилання, призначено для більш повного опису галузі бо техніки, до якої вона відноситься. Розкриті публікації також окремо і спеціально включені в цей винахід як посилання для матеріалу, який міститься в них, який описаний у тому вигляді, в якому він наведений у публікації. 16. Суб'єкт
При використанні в даному описі "суб'єкт" означає індивідуума. Таким чином, "суб'єкт" може включати, наприклад, домашніх тварин, таких як кішки, собаки тощо, домашня худоба (наприклад, велика рогата худоба, коні, свині, вівці, кози тощо), лабораторних тварин (наприклад, миша, кролик, щур, морська свинка тощо), ссавців, ссавців, які не є людьми, приматів, приматів, які не є людьми, гризунів, птиць, плазунів, земноводних, риб і будь-яких інших тварин. Суб'єктом може бути ссавець, такий як примат або людина. Суб'єктом може бути суб'єкт, який не є людиною. 17. Лікування
Слово "лікування" або "лікувати" означає медичне лікування пацієнта, призначене для лікування, полегшення перебігу, стабілізації або попередження захворювання, патологічного стану або порушення. Ці терміни включають активне лікування, тобто лікування, спеціально спрямоване на ослаблення захворювання, патологічного стану або порушення, а також включають етіологічне лікування, тобто лікування, спрямоване на усунення причини відповідного захворювання, патологічного стану або порушення. Ці терміни можуть означати, що ослаблені симптоми основного захворювання, і/або що ослаблені один або більша кількість клітинних фізіологічних або біохімічних процесів або механізмів. Варто розуміти, що слово "ослаблені" при використанні в цьому контексті означає, що відносно ослаблений ступінь прояву захворювання, включно зі ступенем прояву захворювання на молекулярному рівні і ступінь прояву захворювання на фізіологічному рівні. У деяких випадках лікування ненавмисно може нанести шкоду. Крім того, ці терміни включають паліативне лікування, тобто лікування, призначене скоріше для полегшення симптомів, ніж для лікування захворювання, патологічного стану або порушення; попереджувальне лікування, тобто лікування, спрямоване на зведення до мінімуму або часткового або повного пригнічення розвитку відповідного захворювання, патологічного стану або порушення; і підтримувальне лікування, тобто лікування, яке використовується для підтримання іншого конкретного лікування, спрямованого на ослаблення відповідного захворювання, патологічного стану або порушення. Ці терміни означають і
Зо лікування, призначене для вилікування або полегшення перебігу, і лікування, призначене для попередження. Лікування можна проводити короткочасно або тривало. Варто розуміти, що лікування може означати ослаблення одного або більшої кількості симптомів і ознак принаймні на 595 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995, 99,995, 99,9995, 100965 порівняно з контролем. У контексті цих термінів попередження означає здатність сполуки або композиції (таких як сполуки і композиції, розкриті в даному винаході) попереджувати захворювання, вказане в даному винаході, у пацієнта, у якого діагностовано захворювання, або для якого існує небезпека розвитку такого захворювання. У цьому контексті попередження включає затримку початку захворювання порівняно з контролем. Ці терміни не вимагають того, щоб лікування дійсно було ефективним і забезпечувало який-небудь із запропонованих результатів. Досить того, що мається на увазі одержання результатів. 18. Терапевтично ефективне
Термін "терапевтично ефективне" означає, що кількість композиції, яка використовується, є кількістю, достатньою для лікування суб'єкта, визначеного в даному винаході. 19. Токсичність
Токсичність є ступенем, в якому речовина, молекула здатна пошкодити щось, наприклад, клітину, тканину, орган або весь організм, який піддавали впливу речовини або молекули.
Наприклад, деякі речовини можуть пошкодити печінку або клітини печінки, гепатоцити.
Переважно, якщо в способах, запропонованих у даному винаході, використовують нетоксичні речовини.
Даний винахід більш детально описано за допомоги конкретних прикладів. Наведені нижче приклади призначені для ілюстративних цілей і не призначені для будь-якого обмеження даного винаходу. Спеціалісти в цій галузі техніки легко виявлять ряд параметрів, які не є критичними, які можна змінити або модифікувати, і одержати загалом такі ж результати.
ПРИКЛАДИ
Нижче наведені приклади одержання сполук формул (І), (І), (І) ї (ІМ). Ці приклади є виключно ілюстративними і не призначені для обмеження даного винаходу.
Загальні схеми синтезу
СхемаА
Схема А являє собою типову схему синтезу сполук, запропонованих у даному винаході (в 60 яких К, КЕ" і В» є такими, як визначено в даному винаході, і в яких ЕК" означає СнНг), з проміжного
4-ацетамідобензолсульфінату натрію.
ЕООН, кип'ятіння зі зворотних . р «це ух каолюдавЛЬНИКОМ м о не 5боМма їй | ЗО
М їй Ї ов - - - - -е пе а щи: Шо вне НО р. чо
ЦІ р Її МНо-к-В зо ДЕА твифасген дМмАп о рук т: МИ хв М
Схема В
Схема В являє собою типову схему синтезу сполук, запропонованих у даному винаході (в яких Е, ВЕ: і В?» є такими, як визначено в даному винаході, і в яких КЕ" означає МН), з проміжного 4-нітробензолсульфонілхлориду. о, 8 ! 5 гр дум ер рань 0 рих уВОМНА теифостен
АЙ хом ММ вон дет
Ом піридан бем 2 ХМ МансСохдхМе як, ВОЖНЕ зн ВОНА
ХО т овнУжА 0---- ню ол; ШИЯ підидин - Н ем
Приклад 1:
Синтез НОЗУЗ37
М че МНх де оон ря р чик о сь В ПД НИЙ ОН В оп що о ев дО шу СвДдНн Й З вонне Крона | веж о 000 Мах» ее и си ся та 16 Яе: ла 4» т й ВОМ, чт, За пік з пов Мо ж ас сен Но ВЕСЬ о Ким. ВОЮ. Фе дкА Ї Й І це Б я СК пн Б, те ї ї р К зе: ї : я - де шли - - - - -к з М Г В ман доки ? МВОон пи я " 1 Е дкрюткя сх т ве їв Хдия Ме. 1 оо
Кг КІ її УЖ
ТІФ, кип'ятіння
ВанМ с зі зворотним
БОМ. дит НМ. ет м й ! - Жиладильником
Т.Г Її се; твифостен М й ЇЇ по й подив
З бони -- Я 5 Щ-- ----- хитрих са ККУ ЦІ! 3 - 6 6 6 - - й В | насехц, рр МаМЕС,, «НЕ І ее рух як зику ДІМ 1 еру їх
НИЖ. ти синку
ЕМ нити т Кто
І Со в, о пи ста с Не НЄ месніної на и ше я
КЕ Ом: НН Н --- м чай сш
Яп каната о Щ Кк КЕ 1 ше МЕ но ! Метод оса г
Синтез 1с: До розчину метаноляту натрію (2,16 г, 40 ммоль) в Меон (70 мл) додавали 2- нітропропан (15) (18,7 г, 210 ммоль) і бензальдегід (Та) (21,2 г, 200 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок розчинювали в суміші води і ефіру (100 мл/100 мл). Ефірний шар відокремлювали і промивали водним розчином гідросульфіту натрію (100 млх4) і потім сушили над безводним Маг50» і випарювали. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат:петролейний ефір-1:5, об.:06.) і одержували сполуку 1с (14,95 г, вихід 38965).
Синтез 14: До розчину 1с (2,0 г, 10,25 ммоль) в суміші ЕН (170 мл) і води (85 мл) при кімнатній температурі додавали 17 мл концентрованої НСІ, потім невеликими порціями додавали порошкоподібний цинк (4,02 г, 61,15 ммоль). Одержану суміш перемішували при 7020 протягом 4 год, потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат випарювали і залишокк очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію (ДХМ (дихлорметан):МеоН-2071, об.:об.) і одержували 149 (880 мг, вихід 52965).
Синтез Те: При кімнатній температурі Р (677 мг, 22 ммоль) повільно додавали до розчину та (1,5 г, 9,1 ммоль) в НІ (22 мл 4595 розчин у воді). Суміш перемішували при 1352С протягом ночі і потім охолоджували до кімнатної температури. До одержаної вище суміші додавали воду (100 мл), суміш фільтрували. До фільтрату додавали насичений водний розчин Маг52Оз (100 мл) і його підлуговували 4095 розчином Маон (20 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (100 млх3). Об'єднаний етилацетатний шар промивали водою і сушили над безводним Ма250х і випарювали. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію (ДХМ:МеОНе.З30:1, об.:о0б.) і одержували Те (0,55 г, вихід 41905).
Синтез Її Те (7,0 г, 47 ммоль) додавали до концентрованої Н25О. (70 мл) і суміш охолоджували до -52С. До одержаної вище суміші невеликими порціями додавали КМОз (4,7 г, 47 ммоль) і перемішували при -52С протягом 1 год. Потім суміш виливали в суміш льоду з водою і 4095 водним розчином Маон значення рН встановлювали рівним 10. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (150 млх3). Об'єднаний етилацетатний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5Ох і випарювали і одержували 11 (6,5 г, вихід 71905).
Зо Синтез 19: До розчину 1 (6,4 г,33 ммоль) в ТГФ (тетрагідрофуран) (150 мл) додавали водний розчин Маг2СбОз (60 мл) і ВосгО (10,7 г, 49,5 ммоль). Суміш перемішували при 5026 протягом ночі і потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок піддавали розподілу між етилацетатом і водою (150 мл/150 мл).
Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним Маг25О4 і випарювали. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат:петролейний ефір-1:20, об.:об.) і одержували 19 (9,5 г, вихід 98965).
Синтез 10: Суміш 19 (2,0 г, 6,8 ммоль) і 1095 Ра/сС (100 мг) в метанолі (60 мл) перемішували в атмосфері водню при тиску, рівному 1 атм., при кімнатній температурі протягом 2 год і потім фільтрували. Фільтрат випарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат:петролейний ефір-1:10, об.:об.) і одержували 1 (1,0 г, вихід 57905).
Синтез 1): До розчину 1П (250 мг, 0,95 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали піридин (0,2 мл) і 1 (230 мг, 1,04 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат:петролейний ефір-1:5, об.с06б.) і одержували 1) (320 мг, вихід 759).
Синтез 1К: Суміш 1) (320 мг, 0,71 ммоль) і 1095 Ра/С (50 мг) в метанолі (20 мл) перемішували в атмосфері водню при тиску, рівному 1 атм., при кімнатній температурі протягом 2 год і потім фільтрували. Фільтрат випарювали при зниженому тиску і одержували неочищену сполуку 1К (298 мг, вихід приблизно дорівнює 10095).
Синтез 1І: До розчину 1К (82 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) при кімнатній температурі додавали насичений водний розчин МанНСОз (5 мл). До одержаної вище суміші додавали трифосген (58 мг, 0,02 ммоль), розчинений у ДХМ (1 мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 год. Потім до суміші додавали ДХМ (20 мл). Ці два шари розділяли і органічну фазу промивали розсолом, сушили над безводним Маг25О4 і випарювали при зниженому тиску і одержували неочищену сполуку 11 (90 мг, вихід приблизно дорівнює 100965).
Синтез ї1їп: До розчину ТІ в ТГФ (10 мл) додавали 1т (36 мг, 0,16 ммоль). Суміш перемішували при 702С протягом ночі, потім охолоджували і випарювали. Залишок очищали за допомоги препаративної ТШХ (тонкошарова хроматографія) (ДХМ:МеоН-10:1, об.:об.) і бо одержували 1п (38 мг, вихід 3590). РХ-МС (рідинна хроматографія-мас-спектрометрія: 667,2
ІМАТГ.
Синтез НОЗОЗ7: До розчину їп (38 мг, 0,06 ммоль) в МеонН (1 мл) додавали розчин
НеСі/метанол (4 н. розчин, 1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім випарювали при зниженому тиску і одержували НОЗУЗ37 (25 мг, вихід 7495). "Н-ЯМР (ядерний магнітний резонанс) (СОзО0, 400 МГц): 7,52 (а, 1Н), 7,34 (а, 1Нн), 7,26 (а, 1Н), 6,99-7,01 (т, 4Н), 6,94 (й, 1Н), 5,10-5,12 (т, 1Н), 378 (5, ЗН), 3,56 (І, 1Н), 3,21 (5,6Н), 2,71 (5, 2Н), 1,33 (й,
ЗН). РХ-МС: 567,2 МАТ.
Приклад 2:
Синтез НІ1027 і НІ1071 шк у пвкац стру еИьио пре мав СГ о ор мав ОДррЯ зя зь ТЕС, ТЕ, ДМЕ зе за їз»
ОН, као'ятння - В ще золодильннком си ов -4 - ни тя сви А с ке 5 ТЯ. ом | і ве Я суші - ван а В в пк Кок мав де з 3 втилацювтат та Кк І й Ні ій МО п
Щі ли ТУ й дхм нюд Б ОН ТЯ
Синтез 2р: 2а (1,42 г, 5,7 ммоль) додавали до суміші амілнітрату (1,42 г, 12,1 ммоль) і СиВг2 (2,16 г, 9,67 ммоль) в СНз3СМ (20 мл). Суміш нагрівали при 802С протягом 2 год, потім охолоджували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ (петролейний ефір):ЕА (етилацетат)-10:1, об.:0об6.) і одержували 25 (1,96 г, вихід 7895) у вигляді жовтого масла. РХ-МС: 312 |МА1|".
Синтез 2с: До розчину 25 (1,96 г, 6,3 ммоль) в сухому ДМФ (М,М-диметилформамід) (40 мл) додавали Ра(аррО)СІ» (1,03 г, 1,26 ммоль), ТЕА (триєтиламін) (3,18 г, 31,5 ммоль) і ТЕС (М.М,М',М'-тетраєетилсульфамід) (2,92 г, 25,2 ммоль). Суміш нагрівали в атмосфері СО при 8020 протягом ночі, потім охолоджували і додавали етилацетат (100 мл). Суміш фільтрували і фільтрат промивали водою і розсолом, сушили над безводним Маг»5Ох і потім випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕЕА-10:1, об.:об.) і одержували 2с (1,1 г, вихід 7095). РХ-МС: 262 |Ма1|".
Синтез 2а: До розчину 2с (1,14 г, 4,4 ммоль) в МеонН (20 мл) при 02С порціями додавали
Мавна (332 мг, 8,74 ммоль). Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім до суміші додавали етилацетат (20 мл). Суміш промивали розсолом, сушили над безводним Маг50О54 і випарювали і одержували неочищену сполуку 2а (1,1 г, 9695 вихід). РХ-МС: 264 |М-1|х.
Зо Синтез 2е: МВ5 (М-бромсукцинімід) (2,98 г, 16,7 ммоль) порціями додавали до розчину 24 (1,1 г, 4,18 ммоль) і РРІз (3,3 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (20 мл), охолодженому до 02С. Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і до суміші додавали етилацетат (30 мл). Суміш промивали водою і розсолом, сушили над безводним Маг25О4 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕЕА -10:1, об.:об.) і одержували 2е (1,1 г, вихід 8395).
РХ-МС: 326 МА1Г.
Синтез 29: До розчину 2е (1,1 г, 3,48 ммоль) в ЕН (20 мл) при кімнатній температурі додавали 21 (1,0 г, 4,52 ммоль). Потім суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год, охолоджували і випарювали при зниженому тиску. До залишку додавали етилацетат (30 мл). Суміш промивали водою і розсолом, сушили над безводним Маг5О4 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕЕА -10:1, об.:06.) і одержували га (1,5 г, вихід 9895). РХ-МС: 445 |МаА1|1.
Синтез 21: Розчин 29 (1,51 г, 3,4 ммоль) у суміші 6 н. розчину НСІ (30 мл) і МеонН (30 мл) нагрівали при 802С протягом 2 год, охолоджували і випарювали при зниженому тиску. Значення рН залишку встановлювали рівним 7 насиченим розчином Маг2СОз. Додавали ТГФ (30 мл), потім
ВосгО (1,3 г, 4,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали етилацетат (30 мл) і воду (30 мл). Органічну фазу відокремлювали і промивали водою і розсолом і сушили над безводним Маг5О». Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ДХМ:МеОН -2011, об.:06.) і одержували 21 (1,1 г, вихід 80,395). РХ-МС: 403 МАТ".
Синтез 2): До розчину сполуки 2П (100 мг, 0,25 ммоль) в суміші насиченого розчину МанСО»з (2,5 мл) і ДХМ (10 мл) при 02С додавали розчин трифосгену (74 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2 мл).
Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год і потім до суміші додавали ДХМ (20 мл). Фазу, яка містила ДХМ, відокремлювали і промивали водою і розсолом і сушили над безводним Маг5О». Розчинник випарювали при зниженому тиску і потім залишок повторно розчинювали в сухому ТГФ (5 мл). До одержаної вище суміші додавали 2і (39,2 мг, 0,21 ммоль) і ДМАП (диметиламінопіридин) (5 мг) і одержану суміш перемішували протягом ще 1 год. Розчин випарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ДХМ:МеОН -20:1, об.:об6.) і одержували 2 (60 мг, вихід 3995). РХ-МС: 618 МА. : (є
С ! (в) сі неснО, мавнасм СС о сі нм аа тин р добу
НІ1І027 Н що НІ1071 Н Н
Синтез НІ1027: До розчину 2) (60 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) при кімнатній температурі додавали суміш НСІ/Меон (4 н. розчин, 5 мл). Суміш перемішували протягом 2 год і потім випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги препаративної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) і одержували НІ1027 (28,4 мг, вихід 5795). "Н-ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6-7,39-7,41 (т, 2Н), 7,27-7,31 (т, 4Н), 7,07-7,11 (т, 1Н), 6,79-6,95 (т, 1Н), 6,72-6,81 (т, 1Н), 5,59 (т,1Н), 5,22-5,26 (т, 1Н), 4,23 (5, 1Н), 4,15 (5, 1Н), 3,87 (5, 2Н), 3,67 (5, 1Н), 2,92-3,00 (т, 2Н), 2,52-2,62 (т, 2Н), 1,41 (а, 9-68 Гц, ЗН). РХ-МС: 518 |МаА1| к.
Синтез НІТ071: До розчину НІ1027 (25 мг, 0,05 ммоль) в Меон (5 мл) додавали водний розчин формальдегіду (4095, 0,1 мл), оцтову кислоту (0,1 мл) і ацетат натрію (20 мг), потім
Ммавнзсм (7 мг, 0,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год і потім випарювали. Залишок промивали водним розчином МансСоОз і суміш екстрагували за допомоги СНеоСі» (25 млх3). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Маг250. і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги препаративної ВЕРХ і
Зо одержували НІ1071 (20 мг, вихід 7595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОзО0, 300 МГц): 6-7,41-7,59 (т, 6Н), 7,29-7,32 (т, 1Н), 7,17-7,20 (т, 1Н), 6,98-7,09 (т, 2Н), 5,30-5,33 (т,1Н), 4,54 (5, 1Н), 4,42 (5,1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,59 (5, 1Н), 3,02-3,08 (т,ЗН), 2,87 (5, ЗН), 1,48 (й,
У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: 532 |МА1|-.
Приклад 3:
Синтез НІОбО го ма Й че во бий пок и ЧИ бр 2 еюв. маш ІН Вон ни НИНІ ЩА)
М В ци Я ши ЇЇ 1 ЇЇ М І Му а
ЕЙ ти ВЕ В янп'ксінна о ва ще ямп'хокия хі й за ЕТ мне зе тв зе звовотник Зе в зворотним яркздильки халюдиявника м тридин з а АН АХ Х ср дм, ДНА з пд шк те щі соте й я 7 г м зв ТЕфФ, кип'ятіння з І В В т І апсо зіхвардстнмт холодильником гл по Фев шини що нако йо
Синтез Зс: До розчину За (1,5 г, 6,6 ммоль) в ЕН (50 мл) при кімнатній температурі додавали ЗБ (1,74 г, 7,9 ммоль). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год, охолоджували і фільтрували і одержували неочищену сполуку Зс (1,8 г, вихід 8195), яку використовували на наступній стадії без обробки. РХ-МС: 348 ІМ-А1Ї".
Синтез За: До суспензії Зс (1,8 г, 5,18 ммоль) в Мен (15 мл) додавали НСІ (6 н. розчин, 15 мл). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 год, потім охолоджували і фільтрували і одержували За (1,2 г, вихід 7395). РХ-МС: 306 (М-117.
Синтез З До розчину За (1,2 г, 3,71 ммоль) в піридині (15 мл) при кімнатній температурі додавали Зе (868 мг, 5,56 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом З год і потім випарювали при зниженому тиску. Залишок піддавали розподілу між етилацетатом і розсолом (50 мл/5Омл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над безводним Маг5О4 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію і одержували ЗІ (1,1 г, вихід 7095). РХ-МС: 426 (МА-1|У.
Синтез Зп: До розчину ЗІ (500 мг, 1,2 ммоль) і 39 (265 мг, 1,4 ммоль) в сухому ТГФ (15 мл) додавали ДМАП (15 мг, 0,12 ммоль) і ДІЕА (диізопропілетиламін) (301 мг, 2,3 ммоль). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 год, охолоджували до кімнатної температури і випарювали при зниженому тиску. Залишок піддавали розподілу між етилацетатом і розсолом (50 мл/50 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над безводним Маг25О4 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію і одержували ЗП (414 мг, вихід 6895). РХ-МС: 521
ІМТ.
Синтез НІТО60: До розчину ЗП (414 мг, 0,80 ммоль) в сухому ТГФ (15 мл) при 02С порціями додавали АГЛ (алюмогідрид літію) (46 мг, 1,20 ммоль). Після завершення додавання суміш перемішували протягом 2 год і потім реакцію зупиняли водним розчином Мансоз (15 мл).
Суміш екстрагували етилацетатом (15 млх3). Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Ма»25О4 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на діоксиді кремнію і одержували НІ1060 (278 мг, вихід 7196). "Н-'ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6- 7,39-7,47 (т, 6Н), 7,29-7,31 (т, 1Н), 7,24 (а, 9-8 Гц, 2Н), 7,08 (а, 9-8 Гц, 2Н), 5,29 (ад, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 1,46 (й, 9-6,8 Гц, ЗН). РХ-МС: 493|Ма1Ї.
Приклад 4:
Синтез НІ1148 і НІ194
Гв о отв п авн;, ВЕЕЖЯ и ве пт ФУ РІКЯОЛСЬ порта ВІВ Ман ати 2 за яв 4 їз Як й е до мая. кою Ек «і су и ВН. НСШМеСН дяем 7 ов « о шкне ч Ж « і
Го п холодильником сі А ду ен -й з ноя -й м вд ще НИЙ ДАЛІ, ДІВА ИЮ иту 4 сен ЩА КВ) їй З й Ї й нят А «В ВК -й ої і З : яіт ми Як що т Кл 4 ее та ча ва ши ше птряидин Я ше ку -Я ва пи и не нич Ка
Коо)
Синтез 4р: До розчину 4а (10 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) при кімнатній температурі краплями додавали Мавнае (17,6 г, 464,8 ммоль), потім ВЕз-ЕРгО (170 мл, 519,2 ммоль). Потім суміш нагрівали при 8020 протягом ночі, охолоджували до 020 і значення рН встановлювали рівним 13 водним розчином Маон. Суміш екстрагували етилацетатом (100 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали водою, розсолом і сушили над безводним Маг25О4. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ДХМ:МеОН-1011, об.:о6.) і одержували 45 (7,3 г, вихід 8395). РХ-МС: 198 |Ма1|-.
Синтез 4с: До розчину 46 (6 г, 30 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали насичений розчин МагСОз (25 мл), потім ВосгО (33 г, 151 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год і випарювали при зниженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом (50 млхЗ3).
Об'єднану органічну фазу промивали розсолом, сушили над безводним Ма250О54 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕЕА -1071, об.:об.) і одержували 4с (9 г, вихід приблизно дорівнює 10095). РХ-МС: 298 МАГ.
Синтез 44: До розчину 4с (9 г, 30,3 ммоль) в суміші МеонН (30 мл) ії ДМФ (30 мл) додавали
Ра(аррі Сі» (1,6 г, 2 ммоль) і ТЕА (6,12 г, 60,6 ммоль). Суміш нагрівали в атмосфері СО при 8020 протягом ночі, охолоджували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕЕА -1071, об.:об.) і одержували 44 (5,8 г, вихід 6995). РХ-МС: 278 |МАА1Г.
Синтез 4е: До розчину 44 (5,8 г, 21 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 02С повільно додавали АГЛ (1,6 г, 42 ммоль). Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Повільно додавали воду (1,6 мл) і водний розчин Маон (1095, 1,6 мл) і суміш фільтрували. Фільтрат випарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕЕА -371, об.:06.) і одержували 4е (3,23 г, вихід 62965).
РХ-МС: 250 МА".
Синтез 4 МВ5 (4,6 г, 26 ммоль) порціями додавали до розчину 4е (3,23 г, 130 ммоль) і РРАз (6,8 г, 26 ммоль) в ТГФф (150 мл), охолодженому до 020. Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год і потім випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕБА -311, об.:06.) і одержували 41 (2 г, вихід 5095). РХ-МС: 312 (Ма-11".
Синтез 41: До розчину 41 (2 г, 6,4 ммоль) в ЕН (50 мл) при кімнатній температурі додавали 4д (2,8 г, 12,7 ммоль). Суміш нагрівали при 8020 протягом ночі, охолоджували і випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл), промивали водою і розсолом, сушили над безводним Ма»25О4 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕЕА -171, об.:об.) і одержували АП (1,9 г, вихід 72905) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: 431 МАГ.
Синтез 4їі: Розчин 4 (1,9 г, 4,5 ммоль) в 6 н. розчині НСІ (20 мл) і Мен (40 мл) нагрівали при 8020 протягом ночі, охолоджували і випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші насиченого розчину МагСОз (20 мл) і ТГФ (40 мл) і потім додавали ВосгО (1,45 г, 5,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До одержаної вище суміші додавали етилацетат (40 мл) і воду (40 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали водою і розсолом, сушили над безводним Ма»5Ох і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ:ЕА -1171, об.:0об6.) і одержували
Зо ді (1,36 г, вихід 7095). РХ-МС: 389 |М--1|-.
Синтез 4К: До розчину 4ї (1,36 г, 3,50 ммоль) в піридині (20 мл) при кімнатній температурі додавали 4) (821 мг, 5,25 ммоль). Суміш перемішували протягом З год і потім випарювали при зниженому тиску. Залишок піддавали розподілу між етилацетатом (20 мл) і розсолом (20 мл).
Органічну фазу відокремлювали, промивали розсолом, сушили над безводним Маг5Ох і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ-ЕА -1:1, об.:0б6.) і одержували 4К (1,24 г, вихід 7095). РХ-МС: 509 |МаА11".
Синтез 4т: До розчину 4К (6,0 г, 11,8 ммоль) і 4! (1,57 г, 13,0 ммоль) в сухому ТГФ (150 мл) при кімнатній температурі додавали ДМАП (100 мг, 0,008 ммоль) і ДІЕА (10 мл, 60 ммоль).
Одержану суміш нагрівали при 802С протягом ночі і випарювали при зниженому тиску. Залишок піддавали розподілу між етилацетатом (200 мл) і розсолом (200 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над безводним Ма»5Ох і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ДХМ:НСІ-20:1, об.об.) і одержували 4т (4,0 г, вихід 63,395). РХ-МС: 536 (МА1Г.
Синтез НІ1148: До розчину 4т (4,0 г, 7,5 ммоль ) в ДХМ (10 мл) при кімнатній температурі додавали суміш НСІ/МейОнН (4 н. розчин, 50 мл). Розчин перемішували протягом 2 год і потім фільтрували і одержували НІ148 (3,34 г, вихід 94,495)3. "Н-'ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б- 7,41 (5, ЗН), 7,23-7,25 (т, 5Н), 7,15 (5, 1Н), 7,05 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 1,38 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХ-МС: 436 МАА1|-. о о
З З
"Я тс ї НСНО, АсОнН, МабАс СО тс ї
НС нав НН мавніст, тгфумеон нІі194 нн
Синтез НІ1Т194: До розчину НІ1148 (3,34 г, 7,1 ммоль) в суміші ТГФ (47 мл) і МеонН (47 мл) додавали водний розчин формальдегіду (4095, 9,5 мл), АСОН (1,0 мл) і МаодАс (1,0 г), потім
Ммавнзсм (895 мг, 14,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год і випарювали при зниженому тиску. Додавали водний розчин Маг2бОз (100 мл) і суміш екстрагували за допомоги ДХМ (100 млх3). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним
Ма?25О4 і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомоги колоночної хроматографії на силікагелі (ДХМ:НСЇ -2071, об.:0об6.) і одержували НІ194 (2,3 г, вихід 7595). "Н-
ЯМР (СОзО00, 400 МГц): б- 7,38-7,39 (т, 4Н), 7,20-7,25 (т, ЗН), 7,09-7,14 (т, 1Н), 6,94-6,97 (т, 1Н), 4,80 (9, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 4,14 (5, 2Н), 4,10 (5, 2Н), 1,37 (а, у-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: 450|М 117.
Вивчення зворотного агоніста в дослідженні споживання їжі мишами
Самців мишей С57ВІ/6.), які мають масу тіла, рівну 18-22 г, піддавали голодуванню протягом ночі (за 16 год до введення сполуки) і забезпечували звичайний цикл освітлення - затемнення (освітлення: 6:00-18:00/затемнення: 18:00-6:00). Після акліматизації протягом 1 тижня тварин розділяли на дві групи (п-6 у кожній групі, 2 тварин у кожній клітці), виходячи з маси тіла. Тваринам групи 1 вводили розчинник і тваринам групи 2 вводили досліджуваний засіб (п-б для кожної групи). Сумарну кількість споживаної їжі визначали через 1, 2, 4, 8 і 24 год після введення лікарського засобу або розчинника. Кількість споживаної їжі визначали шляхом віднімання кількості не з'їденої їжі від вихідної попередньо виміряної кількості.
У наведеній нижче таблиці представлені типові сполуки формули ! і їх біологічні характеристики, включно з їх антагоністичною/агоністичною активністю щодо греліну іп міго (приклад А) і результати споживання їжі мишами (приклад В). Результати явно показують, що сполуки формули І є модуляторами рецептора греліну і застосовні для попередження і/або лікування захворювань, пов'язаних з рецептором греліну, наприклад, ожиріння.
Вивчення зворотної агоністичної активності щодо греліну (ЕСво) за допомоги дослідження ІР- 4
В дослідженні ІР-Опе з використанням ОФРЧ (однорідна флуоресценція з розрізненнням за часом) використовували клітини НЕК293, які стабільно зкспресують рекомбінантний рецептор греліну людини (НЕК293/ОКІ М). За один день до проведення дослідження клітини висівали при щільності, рівній 1,5х107/лунка, в 384-лунковий планшет з покриттям Маїгідек? з додаванням 30 мкл повного модифікованого за методикою Дульбекко середовища Игла і інкубували при 372С в атмосфері, яка містить 595 СО», протягом 18-22 год. В день проведення дослідження середовище видаляли шляхом центрифугування при швидкості, рівній 600 об/хв, протягом З0 сі
Зо за допомоги пристрою Вгамо (Адііепі Тесппоіодіе5) додавали 20 мкл стимулюючого буфера, який містить їхдосліджувану сполуку. Потім планшет інкубували при 372С в атмосфері, яка містить 595 СО», протягом 1 год. Після інкубування у всі лунки додавали 5 мкл ІР1-42 і 5 мкл ТЬ-Сгур з використанням пристрою Мийіагор Сотрі (Тпепто). Після додаткового інкубування при кімнатній температурі протягом 1 год планшети зчитували за допомоги пристрою Епмізіоп (Регкіп ЕІтег) при довжинах хвиль, рівних 620 і 665 нм.
Вивчення агоністичної активності щодо греліну (ЕСво) антагоністичної активності щодо греліну (ІСво) за допомоги дослідження ЕГІРК вмісту кальцію
Дослідження вмісту внутрішньоклітинного кальцію проводили в 384-лункових планшетах
ЕРШРЕТМ (Моїесшіаг Оемісе) з використанням лінії клітин НЕК293/ЗН5К а. Клітини висівали за 24 год до проведення експериментів при забезпеченні в лунках оптимальної щільності.
Попереднє інкубування з вибраним барвником для кальцію проводили при кімнатній температурі або при 372С протягом 30-60 хв. У відповідний момент часу додавали досліджувані сполуки, розведені в ДМСО (диметилсульфоксид), і інкубували протягом 15 хв, потім додавали грелін з використанням пристрою Ріехбіайоп або ЕГІРЕК. Відносну інтенсивність флуоресценції визначали за допомоги ЕГІРЕТМ Моїесціаг ЮОемісе. Значення ЕСво і ІСво розраховували по залежностях доза-відповідь з використанням програмного забезпечення сСгарпРай Ргізхт. Для визначення агоністичної активності щодо ЗНОК-1а сполуку додавали при 1-20 с і протягом 2 хв визначали вміст кальцію. Для визначення антагоністичної активності щодо зЗНК-Та сполуку і грелин (10 нМ) додавали до клітин при 1-20 с і протягом 2 хв визначали вміст кальцію.
Активність антагоніста визначали за його здатністю зменшувати відповідь греліну. Для відповідних антагоністів будували залежності доза-відповідь.
Дослідження метаболічної стабільності
Метаболічну стабільність сполук у мікросомах печінки людини, собаки, криси і миші досліджували відповідно до умов проведення експеримента, описаних нижче: " МАОРН - нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат у Н-формі а) Готували такі 5 вихідних розчинів: 1. Вихідні розчини досліджуваної сполуки: 10 мМ розчин декстрометорфану (Оіг) в ДМСО, 10 мм розчин дифенгідраміну (ДФА) в ДМСО, 10 мм розчин омепразолу (Оте) в ДМСО, 10 мм розчин верапамілу (Мег) в ДМСО і 10 мМ сполуки-зворотного агоніста в ДМСО розводили сумішшю ацетонитрил/вода (70/30) до концентрації, рівної 0,25 мМ. 2. Буфер: 100 мМ калій-фосфатний буфер (3ФФ, забуферений фосфатом фізіологічний розчин), рН дорівнює 7,4 3. Мікросоми печінки (20 мг/мл): швидко відтавали на водяній бані при 3720 4. 2000 мкл системи регенерації МАОРН (1,3 мМ). Перед використанням систему поміщали на лід: 330 мкл 100 мМ обР 1300 мкл 10 мМ МАОР (нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат) 5 мкл 1200 Ед./мл О6РО 365 мкл буфера ЗФфф 5. Зупинний розчин: ацетонітрил з додаванням ІЗ для аналізу за допомоги РХ-МС/МС
Б) Вихідні мікросоми печінки, які мають концентрацію, рівну 20 мг/мл, розводили до концентрації білка, рівної 0,628 мг/мл, за допомоги 100 мМ З3ФФ. с) У планшет для інкубування поміщали аліквоту суміші мікросомальних білків (0,628 мг/мл), яка складає 398 мкл, і планшет поміщали на лід. а) У лунки планшета для інкубування, які містять 398 мкл суміші білків, додавали 2 мкл вихідного розчину субстрату для забезпечення в кожній лунці концентрації досліджуваної сполуки, рівної 1,25 мкМ. е) У лунки планшета для зупинки реакції, в які попередньо поміщали 300 мкл холодного зупинного розчину і 20 мкл системи регенерації МАОРН, піпеткою додавали 80 мкл досліджуваної сполуки і суміші мікросомальних білків. Концентрація досліджуваної сполуки в лунках, визначена за допомоги РХ-МС/МС, означає концентрацію в момент часу 1-0.
Ї) Для визначення концентрації досліджуваної сполуки при 120, попередньо інкубували систему регенерації МАОРН і планшет для інкубування, який містить решту 320 мкл інкубованої
Зо суміші (мікросомальний білок і досліджувана сполука) при 372С протягом 5 хв. 9) Інкубування починали шляхом додавання 80 мкл системи регенерації МАОРН в кожну лунку, яка містить решту 320 мкл інкубованої суміші.
Р) Після проведення інкубування при 372С протягом 10 хв, 30 хв і 90 хв 100 мкл інкубованої суміші (мікросомальний білок, досліджувана сполука і МАОРН) переносили в лунки планшета для зупинки реакції, в які попередньо поміщали 300 мкл холодного зупинного розчину. Ретельно струшували. ї) Планшет для зупинки реакції центрифугували при 5000х9 протягом 10 хв. Надосадову рідину збирали і розводили в З рази дистильованою водою. Відбирали зразки і визначали концентрацію досліджуваної сполуки у всіх лунках за допомоги РХ-МС/МС.
ФК (фармакокінетичні) дослідження на тваринах при ВВ (внутрішньовенне), ПО (пероральне) і ПШ (підшкірне) введенні.
Всім тваринам, які піддавалися лікуванню, вводили одну дозу досліджуваної сполуки (шляхом ВВ, ПО або ПШ введення) відповідно до режиму, вказаному в наведеній нижче таблиці:
Для груп, в яких дозу вводили перорально, відповідну кількість досліджуваної сполуки одержували в носії, який має такий склад: 195 ДМСО (у разі потреби збільшували до максимального значення, рівного 595) і 0,595 метилцелюлози. Кожній миші або крисі через шлунковий зонд вводили перорально 10 мл/кг препарату.
Для груп, в яких дозу вводили ВВ і ПШ, відповідну кількість досліджуваної сполуки розводили в 195 ДМСО (у разі потреби збільшували до максимального значення, рівного 596) і 9995 2095 розчину гідроксипропіл-В-циклодекстрину (мас./06.). Забезпечували відповідне значення рН. Кожній миші або крисі вводили 5 мл/кг препарату. При ВВ введенні дозу вводили шляхом ін'єкції у хвостову вену. Підшкірні ін'єкції робили в ділянку над плечем, у відтягнуту шкіру над шиєю. У певні моменти часу (наприклад, для ВВ ії ПШ: 0,083, 0,25,0,5,1,2,4, 8 1 24 год; для ПО: 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 ії 24 год) зразки крові (50 мкл у випадку миші або 500 мкл у випадку криси) відбирали шляхом пункції (підщелепної вени у випадку миші або яремної вени у випадку криси) і збирали у вакуумні контейнери, які містять ЕДТК-К2 (дикалієва сіль етилендиамінтетраоцтової кислоти) в ролі протизгортального засобу. Кров центрифугували при 49С при швидкості, рівній 6000 об/хв, протягом 8 хв і одержували плазму. Всі зразки плазми зберігали при -202С. Всі зразки плазми додавали до ацетонітрилу для осадження білку і проводили кількісний аналіз за допомоги РХ-МС/МС.
Дослідження споживання їжі - Вивчення впливу зворотних агоністів рецептора СОН5КТа за допомоги дослідження споживанняя їжі мишами 12 самців мишей С57ВІ/6у, які мають масу тіла, рівну 18-22 г, піддавали голодуванню протягом ночі (за 16 год до введення сполуки) і забезпечували звичайний цикл освітлення - затемнення (освітлення: 6:00-18:00/затемнення: 18:00-6:00). Після акліматизації протягом 1 тижня тварин розділяли на дві групи (п-6 у кожній групі, 2 тварин у кожній клітці), виходячи з маси тіла. Тваринам групи 1 вводили носій без досліджуваної сполуки (контрольна група) і тваринам групи 2 вводили носій і досліджувану сполуку (експериментальна група). Сумарну кількість споживаної їжі визначали через 1, 2, 4, 8 і 24 год після експериментального або контрольного лікування. Кількість споживаної їжі визначали шляхом віднімання кількості не з'їденої їжі від вихідної попередньо виміряної кількості.
Таблиця 1
Дослід- жен- ня мета- боліч- гоТ Дослід-
НОЇ як
Сполу- стабіль- СІ (п/год/кг) | ження ка М Хімічна структура Активність (мкМ) ності Уа (лп/кг) спожи- й (Л-людина: Те» (год) вання
М-миша; ов) їж
Щ-щур;
С-собака)
І(мкл/хв/мгі си ІСво-0,0189 СІ вв-0,18
Фі (е) СІ ЕСво/Емак.-30 л.-199 СІ по-239,47
ЕСво-0,0068 ' Мавв-0,27
СІ ! - ' - новоб | Нам вх част./мпрд-99,84 | МА Мдпо-479,77 | Ме про
Н Н ЩА-13,6 водили
М (Л) с-4904 Ме, вв-1,03
А част./млрд-99,96 т Міг, по-1,39 м | М Е-0,1 о
ІФ Ї Ї ІС»о-0,0235 новог | чем «А СІ ЕСЕ 7-80 не про- не про- не про- нн Бо мако 7 водили водили водили
ЕСво-1,61 бах (о) оС 5 л-«10 л (в) СІ ІСьо-0,084
Ти Е Щ М--10 не про- не про-
НОоЗ37 на с. пове СІ ЕС но ВО Щ--10 водили водили нн вот б-«10 от ой ІСво-0,0077 и ів) СІ ЕСьо/Емак.-30 Щ
Н Мн ре ЕСво-0,0028 лу нова | Ж мм в част/млрд-99,98. | М-6б,2 не про- не про- 7 Н Нн ко (7 ! " Щ-36,2 водили водили
А част./млрд-99,95 С-48,2 пеащ КО) о пово:
СІ 50-е, - - - ноз? НОМ М М ЕСьо/Емак -30 не про не про не про
Н водили водили водили
М ЕСвко-даних немає (й
М с) ой л-10,6 о. но ' нО9АЗ сі си Її с прото отВ ЕСвю |м--10 не про- не про- (В сі макс. ЩА-А11,7 водили водили
Нам й ; з М су ЕСво- 0,0025 сіб о оо ); МН е) СІ нозал м щ во -30 не про- не про- не про-
Н Н М ЕСео-даних немає | Зодили водили водили хх
А
М о. Я /
І 50 макс. --
М М с ЕСер-даних немає | РОДИЛИ водили водили
НН о о о
Ш- вл о сі ІСво-0,0838 не про- не про- не про-
Ново Нм сесс вени водили водили водили о7 е) о. / (Ф) СІ ІСво-» 30 - 6 У-мн не про- не про- не про-
НОЗБЗ сх СІ ЕСьо/Емак-»30 шеф ЕСу-даних немає | ЗОдИЛИ водили водили н н о7 о осей ); 7 (Ф) СІ
Мне
НОоБА Е Х Фе СІ ово -530 не про- не про- не про-
Е о НЕ ан т ЕСе-даних немає | Ходили водили водили
Е А
ІФ) м о) / у; вд р о сі
ІСво-» 30
Ж СІ Бо не про- не про- не про- ноз Н доз вслннтнав водили водили водили
Ме Бо (3
М і) о. / зе ІСво-417 о сі ЕСьо/Емак.-13,05/13) не про- не про- не про-
НоЗва Х СІ 146 водили водили водили
М М ЕСвю-2,477 о. й макс. -.
М М СІ ЕСер-даних немає | РОДИЛИ водили водили нн і) о. 7 (9) СІ ІСьо-6,58
МН не про- не про- не про-
НнОЗбб6 "Є ЕСьо/Емак-»30 «А СІ ЕСер-даних немає | РОДИЛИ водили водили н Нн мг/кг по, натщесе
Й СІ вв-2,34 рце г у, о с ІСво-0,016 Ще даних Ма вв-82 | апетиту
НО9в? | Х МН ХХ сі |ЕСво/Еюаю-»30 | має Мало-23262 5 МК
М ММ ЕСво-0,0047 То, вв-2,56 / нн С-даних Нши пш немає 0. ' натщесе ' рце - пригніче ння апетиту 30 мг/кг
Ге) л-З32,5 ох М-27А по,
МН о сі ІСво-0,044 Ще-даних не про- натщесе нОообВ ж Ж сі ЕСвьо/Емакс. 230 немає водили рце - 2 й .
М М ЕСвко-0,0057 с-даних пригніче немає апетиту
Ш СІ вв-0,46 30 мг/кг осі ма Сіло-27,01..| ПО, о сі ІСво-0,053 Щ-даних Мавв-1,97 натщесе нова Х со ЕСв/Емае 7300 емо Міпо-168,2. | рце-
Нам МОМ ЕСко-0,0189 С-даних г, вв-2,96 пригніче н Н немає Не, по-4,32 ння
Е-1,3 апетиту (о) л-з1,9 ої о зе М-24,8
СІ / о Ге ІСьо-0,417 а, Й Й ові з ї сх ї с ЕСяУЕтак х30 Щ-даних не про не про
НМ ак ЕСе-0,135 немає водили водили
Н Н " -даних немає
Ге! о в / о сі ІСво-0,0095
МН й не про- не про- не про-
Ново нм пове СІ во Емак-30 водили водили водили
МВ ко-Даних немає ра (о) в) о / о в ІОго-0,0095 не про- не про- не про- нОЗаті| хх Ж ЕСво/Емак-30
М СІ водили водили водили
М М ЕСвко-даних немає / нн (в) -6- ос
З що Мін о с ІСво-0,823 не про- не про- не про-
НнОЗоо СІ ЕСво/Емак.-30 водили водили водили
М М ЕСвко-даних немає ра (о) е) - о
З
НМ МН о СІ ІСво-0,1455 не про- не про- не про- ноз ХХ сі | ЕСво/мак-30 водили водили водили
М М ЕСвко-0,06677 (е) Сі вв-2,15 о Ох а л-л85 Сі по-438,1 сі МН Ге ІСво-0,2878 МА14 З Мавв-4,31 не про- нове Ф ХХ ЕСво/Емаю -30 Щевм Міло-255О |на пе
Нзм М М ЕСво-0,021 В ' М, вв-1,39 А
ЩІ н -0 М, по-4,03
Е-0,4 (9) о ново се В о воно -80 не про- не про- не про-
Ф МН Ж ЕС-1 434 водили водили водили
Нім М ье 5О-Ї,
Н Н
(о) ой л-БА5
Р ІСво- 0,0321 , ії о сі ад мМ-194,6 не про- не про-
МН ї ;
Нова ке пове СІ БО часто щЩ-92,4 водили водили / НЕ ан оо с-52,7 о
Оці л-27,5
Ку ; нове "Є ї СІ тов! 30 мМ-125,4 не про- не про- сі 50 макс щЩА-77,8 водили водили
Нм й ; й ї су ЕОво-0,0бя с--10
Су о; /й с ню МН (9) СІ " Ух ХХ сі юю -80 не про- не про- не про-
Нов97 Й Н Во мак водили водили водили
Мо ЕСвко-даних немає 4
М в) шо ІСво-2,02 ни Мін о сі ЕСьо/Емак.-14,36/22) не про- не про- не про-
Нтооз ХХ СІ 128 водили водили водили й і ЕСвко-даних немає с Сі вв-35,5 й о Сі-ю-223,9
Ох ІСвю-0,0037 Мдвв-37,7
НМ св 5о-У, - ; - ніовх| МА ге; сі ЕСео/Енає-»30 | водили Міпо-479,2 | ОДИЛИ
ХХ СІ ЕСьо-0,00397 Не, вв-0, 74
М М М, по-1,48 нон г-13 с? СІ вв-0,44 о р СІ по-33,33 нм ее ІСяо-0,0198 І Мдвв-1,46 І ніоов| 7 с Уй о с ЕСву/Емее-»30 | во ль Міпо-112,3 водили
Ж со |ЕСво-0,00888 д но вв-2,3
М Н Ме, по-2,33 97 Е-1,3 кі й
Фу о
У УЖО Її Ї ІСго-0,072 не про- не про- не про-
Нтоов ММ а ЕСво/Емаю--»З0 водили водили водили
Н Н мо ЕСвко-0,0369 3
М
(о) о./ зв. о с ІСво-6,38 ни МН ЕСьо/Емак.-12,68/20) не про- не про- не про-
Нтоов «ХК СІ 21 водили водили водили
Н Н ЕСвко-даних немає ра (е) о л-132 щу. о ІСво-0,252 М-33,8 50-У,
МН Й Щ-даних не про- не про-
Нтооо ме сх Ж БО чав немає водили водили / їх Й во С-даних немає о л-0,5 СІ вв-3,34 оси М-405 СІ по-108,2
В о сі ІСво-0,042 Щоданих Мавв-1,39 не про-
НІОТО| ХМ Ж сі ЕСво/Емак-30 немає Мапо-169 водили
М М М ЕСьо-0,015 Ш Не, вв-! ,39 / Н Н С-даних немає Ме, по-1,08
Е-3,09 о. ІСво-0,072 л-11,5 -к "В о с ЕСво/Емак-30 М-30,5 ні017 сф Х ЕСьо-0,0098 Щ-даних не про- не про- мм СІ част./млрд (Л)-99,9 немає водили водили н Н част./млрд С-даних 07 |(М)-99,97 немає
М м о Млвз
ГЙ (Ф) СІ ІСво-0,0998 "
МН т Щ-даних не про- не про-
Нтотв рі се |ЕСв/Емає-30
Мом ЕС-0 01367 немає водили водили нон во С-даних о немає
СІ вв-11,17
НК о Мо Сіто-132,3 сх о с ІСво-0,0347 Шоданих |У ве-163Б О ре про.
Нтога АХ со ЕСво/Ємакс-230 немає Мо о-349,6 | ВОДИЛИ
М М ЕСвко-0,0257 Те, ввА1,01
Н Н С-даних 61 83 р немає Кг, по-1, в) Е-7,91
Й Сі вв-1,84 о. леза Сі ло-30,89
М 5 М-159,5
Ге! сі ІСвюо-21,45 Щ-даних Мавв-2,86 не про-
Нтог5 ре со | ЕСво/Емаеє-»30 немає Мі по-94,83 | водили
Й Й ЕСвко-даних немає с М», вв-1,08 -даних о7 немає Ме,по-1,45
Е-5,92 о г ге) СІ ІСво-14,9 - - - нів ЛЬт У ІФ ї сао ЛЕО /Біно-»3о 00 Не про не про не про
Ту мм ЕСез-даних немає | ГОДИЛИ водили водили 97
Сі вв-0,71 (М); 12,34 (Щ)
Сі ло-85,67 (М); 24,98 (Щ) й лето Мадвв-1,64 (М);
М--10 168,2 (Щ) // ІСво-0,0025 ці027 «С Її їй ДНеОСи од |Щ-даних | Мопо-345 (Му; | не про-
ММ СІ ЕС-0 001 516 немає 80,4 (Щ) водили
Н Н 7 С-даних г, вв-1,61 (М); немає 10,2 (Щ)
КНе,по-2,79 (М); 2,21 (Щ)
Е-0,72 (М); 57,14 (Щ)
Р г е / о ІСво-0,414 й І І
Нога не а ве Ж о ЕСво/Емак-230 ВОДИЛИ ВОДИЛИ водили
М М ЕСвко-0,2335 н н и / в) ІСво-0,3323 сві І КОС У, ЕСЕ ел Зелре чел
М о ЕСво-0,1878
Н Н
М че (о) її (в) СІ ІСво-3,02 Й Й Й нІо33 ОС о сх ї а ЕСео/Енаю -230 не про не про не про ра ія Тк ЕСя-даних немає | РОДИЛИ водили водили а7
М й ї (в) СІ ІСво-1 258
С (в) й не про- не про- не про-
Нтоза ше ие най п водили водили водили 7 ср г нІОоЗ8 НМ Х с ЕСво/Емакс -230 не про- не про- не про-
М су ЕСео-01234 водили водили водили ух Лето Сі вв-2, 55 ух о СО Сво-0,1129 М-13,5 млі нтоза М Й ХХ ЕСт/Ємею-»30 | Щеданих уд о-ве8 0 Не про- й макс. немає по- водили
М М ЕСвко-0,0333 с- Кг, вв-3, 18 нн "даних Во» по-1,86 немає 1/2, ПО- 1,
Е-0,6 2 Ге! сі /
Ота о сі ІСею-0,0318 ніодо ном Го) Х сі ЕСяу/Емне-»30 не про- не про- не про- мм ЕСьо-0,1639 водили водили водили є / ІФ) СІ ІСво-0,0174
М М ЕСьо-0,0555 водили водили водили й
С о ІСво-0,0366
Нідаг | НМ Х сі |ЕСяу/Емас-»30 не про- не про- не про-
М м ЕСьо-0,1222 водили водили водили с
Ге (в) ном є ІСво-0,0041 нІ043 й о сі ЕСво/Енаю -230 не про- не про- не про- «А сі | ЕСео-0,0184 водили водили водили
НН
Гі їх 4
М 5. е" / бе) сі ІСво-0,0531 )
НІо44 | СІ Ж сі | ЕСво/Емае-»30 не про- не про- не про-
М М ЕСео-0 1434 водили водили водили е) е На / с М ря Ге) сі ІСво-2,743
НІ045 (55) о Х СІ | ЕСву/Емак -230 не про- не про- не про- м м ЕСя-даних немає | РОДИЛИ водили водили (в) о Не // см у; о сі ІСво-1,993 нІ046 (5) о Х СІ | ЕСну/Емак -230 не про- не про- не про-
М м ЕСез-даних немає | ГОДИЛИ водили водили е) //
Й о с ІСво-0,865
НІб47 о ХК СІ | ЕСяу/Енак -230 не про- не про- не про- м М м ЕСь-1165 водили водили водили н 9) / ух о сі ІСво-16,765
Нтояв Ф о ХХ СІ |ЕСвуЕнее-»30 нот не про- не про- с? М М М ЕСьо-даних немає щі водили водили но Н н н о
МОЙ нм у: (в) с ІСво-0,0163 нНтод9 о ХК СІ ЕСву/ Бак -530 не про- не про- не про- м м ЕСьо-0,0296 водили водили водили н о а МИ й ЗІ сс. Ї Ї СІ бю-щовія не про- не про- не про-
НтоБо Ф Ге) ЕСьо/Емак.-230
НзМ ес ЕСя-0, 1086 водили водили водили (о) о І
СІ З. о сі ІС»о-0,0537 пеіше КУ Я а |Еболвєснао водили водили води з мМ ЕСво-0,116 д д А
Н н
Но о М
СІ зе
Ф / Ге) СІ ІСво-0,4675 й й й
Нтоба2 «ЗД о ІФ Ж Геї ЕСво/Емак-» ЗО водили водили ВОДИЛИ
М М ЕСьо-даних немає н н
Сі вв-1,62
М. г Сі ло-53,9 у о сі ІСвю-10,09 І Мавв-4,32 І
НІо54| хо СО 9 Фе АХ сі | ЕСво/Емаю--»З0 водили Мапо-96'2 водили п МОМ ЕСвко-даних немає Кг, вв-1,85 о нн Ме, по-1,24
Е-3,0 о /
НІОБ5 о орав Ж Ї вок зо не про- не про- не про-
З СІ БО Емакс.- й М Су ЕСя-ОБ16 водили водили водили о Ге! лЛ-164
СІ /
З, г М-13,5
Но / Ге! сі ІС»о-0,0058 й Й Й
Нто5в з о Фе ї со ЕСеу/вше-»30 Щ-даних не про не про мм ЕСво-0,0026 немає водили водили
Нн Н " С-даних немає се о ІСво-0,0193 л-12,6 Сі вен 57 / СІ по-82,24 0; ЕСьо/Емак.-230 М-10,8 Мавв-2,18
НМ 9 о сі ЕС»ьо-0,0069 Щ-даних а, не про-
НТоБ7 сх Ж сі | част./млрд--99,5 (ЛУ) немає Мопо-369 водили ьМЬ част./млрд-99,5 | С-даних г те 11 (М) немає 6 ' (9) /
З
/ (Ф) СІ ІСвю-20 Й Й Й
Нто58| о Фе Ж сі. | ЕСво/Емаю-» 30 водили водили водили
М М ЕСвко-даних немає (9) н н
ІФ) / з. / (Фе) СІ ІСво-» 30
НІо59 «4 ІФ ЕСво/Емакс -230 не про- не про- не про- «А СІ ЕСвю-даних немає водили водили водили
ІФ) н н
ІСьо-0,28
ЕСьо/Емак -230
Ге) ЕСвко-0,0408 л-до СІ вв-4,13 «є част./млрд-99,87 М-108 7 СІ по-22,1 ю С о сі (7 Ще-даних Мівв-8,25 не про-
Нтобо «А сі парт млрд ВІ немає Монро, водили л/г, ВВ І,
Н Н част./млрд-99,82 С-даних Мо, по-0,7 немає (щЩ) Е-18,8 част./млрд-99,88 (С)
Но
М.Й
З
/ Ге) СІ ІСво-2,87 й й й
Но | о о Фе ХХ сі | ЕЄво/Енаю-»30 во тили во тили во Тл
М М ЕСьо-даних немає щі щі д (9) н н
ІСво-0,2225
ЕСьо/Емак -230
ЕСко-0,058
Н ; -
М част./млрд-99,88 моль
Ї (о) Ге (Л) ла й - о й Щ-даних не про не про
Ннтоб2 ю. М Фе ХХ сі част./млрд-99,81 немає водили водили
М М (М) С-даних н н - т част./млрд-99,88 немає (щЩ част./млрд-99,83 (С) о л-3262 р я. ІСво-0,014 М-289 о | во, о сі Зо Щ-даних не про- не про-
Нтоб7 А й м ХХ сі во Пнаети3О немає водили водили нн 507 С-даних немає но л-1997
М М-196,4 р я ІСво-0,0263 ' (о; | СС 9 о сі де Щ-даних не про- не про-
Нтовв А ХХ сі ЕС часи немає водили водили
НМ во сС-даних немає
Р
З
/ (є) сі ІСво-5,29
Го) не про- не про- не про-
НІ1070 ІФ ЕСво/Емак -7,27 о «А Геї ЕСео-даних немає | ВОДИЛИ водили водили
М Н Нн
ІС»о-0,005
ЕСьо/Емак -230 (є! ЕСвко-0,0017 СІ вв-1,71 є паст/мпрд-88,Т л-49,9/100,3 Соло оя і т о ої (У р/мпод-в902 | М-807Л525 | не про-
НІ Ж сі | част./млрд-99, щЩ-274/188 по-21, водили «М (М) с-172,6160,7| 12 вв-Т15 нн част./млрд-99,13 пе "| це,по-1,77 (щЩ Е-19,9 част./млрд-99,18 (С) о / дю га, а а ви 225 30 не про- не про- не про-
Нто72 БО Емакс.- ес ЕСео-0,0219 водили водили водили ри
З
/ (о) с ІСво-» 30 неп Й ро- не про- не про
НІ073| Нам о Фе ЕСво/Емаю-7,27 о «А сі ЕС -даних немає | КОДИЛИ водили водили (9) Н Н о, г4 гй (в) СІ яко Х ІСво-3,25 Й Й Й сі не про не про не про
НнІіо074 Нім ММ ЕСьо/Емак-»30 кб се хх ЕС-0,5568 водили водили водили б (Фе)
Н о
МИ
1075 БО/Емакс. 2. о беог ЕСво-даних немає водили водили водили нн
Но л-91,4
Тв. сі ІСево-0,515 М-739
Її о 5о-О, - - - о й Щ-даних не про не про
Нтоїв ІФ Ж сі ЕС нити ЗО немає водили водили он і їх во сС-даних немає
У й й
У о сі 7-56 30 не про- не про- не про-
Нто7в р СІ ЕС ща х немає | Водили водили водили
М М 5о-дан
Н Нн
ЕСвьо/Емак. »30
Ф / (е) Ге Щ-даних не про- не про- нІіовВо НМ Ге. Фі Її с пою юн немає водили водили
ММ С-даних
Н Нн НЕНО-3,57 немає 7 о сі 50 в не про- не про- не про-
НтОо81 | НМ о ЕСвьо/Емакс. 230 певе сі (ЕС даних немає | ВОДИЛИ водили водили н н е) / (о) СІ БО 2»
Ге! не про- не про- не про-
НІтов2 Фе ЕСьо/Емакс. »З0 «А СІ ЕСко-даних немає водили водили водили н н
Р
/ (в) СІ ІСво-30
Ге! не про- не про- не про- нІТо83 о Фі ЕСьо/Емак. 230 шиФи ЕСв-1,18 водили водили водили н н но. Ти
З
(й 6) СІ ІСво-3,95 о не про- не про- не про- нІо84 С Фі ЕСво/Емак-10,8
А СІ ЕСьво-даних немає водили водили водили н н о) (9) -, й 6) З ІС»о-8,18 й о СІ Е не про- не про- не про-
НІ1087 су ЕСьо/Емакс. »З0 водили водили ве СІ | ЕСю-даних немає | ЗОЛИЛИ д А
Н Н
А но 5 / (о) сі ІСво-7,97 неп ро- не про- не про- нІОо88 07 Фе ЕСьо/Емак. 230 «А СІ ЕСяо-0367 водили водили водили
Н Н ри
З
7 (в) СІ ІСво-30 неп Й ро- не про- не про
НнІ092 С ІФ ЕСво/Емак. 230 «А СІ ЕСьо-0,578 водили водили водили н Н
АР
З
/ (о) с ІСво-2,382
Ге) не про- не про- не про-
НІ093 ро Фе ЕСьо/Емак. 230 «АК СІ ЕСео-0,327 водили водили водили
Н Н
Н о л-ББи1
М. 5 М-100,8 / о сі ІСво-0,488 щ- І І
Ге! -даних не про не про
Нтова вові Фе АХ СІ Бона 10 немає водили водили з во С-даних немає н / ГФ) СІ ІСво-1 лАЗ о не про- не про- не про-
Нто95 но пий ванни водили водили водили
Н Н
"Я
См Р в о СІ ІСво-30 не про- не про- не про-
Нтозб о сх ХХ сі ванни водили водили водили
М М н н о г ї (о) сі ІСво-1,969 Й І І
НІ097 во пове оо Ес во не про. не про» не про 5о-У, н н й (о! / (о) СІ ІСвю-12,06 Й Й Й
Нто98 СО 4 ев 2 ЕС не ов не про. не про» не про 5о-У,
Нн н й // ІС»о-8,673 нІо99 ур, Ї Ї ЕСву/ЄЕмте 30 не про- не про- не про- но «А СІ ЕС 1139 водили водили водили 50-ї, н н й
І Ге) СІ ІСво-30 й й - нтої Хо ІФ ї сі |ЕСе/Єше»3о |Мепро- |непроє 0 |не про
М М М ЕСвко-даних немає д д д н н ув 9) в во/Емак. » не про- не про- не про-
Нттог | нм пове Ге ЕСвко-0,0583/0,036/ | водили водили водили 0,0216 н н ' (5/В, є
ІСво-0,487 / Ге) СІ 50-У, - - -
НІ103| НМ (в) ЕСвьо/Емакс. 230 не про не про не про а сі | ЕСьо-0,066/0,05572 ВОДИЛИ водили водили н н
Н о їй Ї Ї п ІСвю-1,426 ні ї (в) сі 5-1, й . й
Нитов) а М о Фе Ж ог ЕСво/Емаю. 230 ВОДИЛИ ВОДИЛИ водили
М М ЕСьо-0,862 н н
Но л-38,7 щи ' й їх - ніто8 СУ й о їй сени 530 Ще даних не про- не про-
Нам СМ Ж Геї Бо макс немає водили водили
М М ЕСвко-0,1166 С-даних н н т немає н
М. я ї Ге) сі ІСко-0,427 о не про- не про- не про-
Нітоз ро певе сі ЕС ню 0 водили водили водили
М мн нн 7 н 4 ІСво-0,95 й в) СІ 5о-О, й Й Й
НІтто) Лье о сх ХХ СІ ЕСво/Емакс. 530 водили водили ВОДИЛИ «. М М ЕСвко-даних немає
Мн н н н ві Ле 4 ІС / о СІ во- о Й Й Й нт у о Фе Ж СІ ЕСво/Емак. 730 водили водили ВОДИЛИ н ММ ЕСвю-1,233 н н
М. л-10,7 ей у; о сі ІСео-0,893 М-143 5о-О, - Й Й
Ні125| М ем о Х ЕСво/Емаю. »30 Щеданих не про не про в СІ ЕС 00933 немає водили водили
МН М М 507 С-даних 2 немає
Н о зи Й
НІ126 | У сх а с рони Ва 30 не про- не про- не про-
Ж БО/Емакс. 2. нм М бог ЕСво-даних немає водили водили водили
Н н
Но лід з п о сі ІСео-0,861 М-59,5 5о-О, - Й Й на ОК ам о ХК ЕСво/Емаю. »30 Щеданих не про не про
НМ Сі )БСО 00947 немає водили водили с" Н Н 7 сС-даних немає
Н о
СУ ІСео-3,33 / ГФ) СІ 50О-О, ні129 мМ о сх ЕСьо/Емак. 230 не про- не про- не про-
Нам СМ щ СІ ЕС? 41 водили водили водили
Нн н в) / бах
Смакс.
Нам ТМ м ї СІ ЕС В водили водили водили
ІФ) // «с
У о ІСво-30 не про- не про- не про- нізі| НО Ж ЕСьо/Емак. »30
М Фе ЕСео-даних немає | ВОДИЛИ водили водили
Н Н р
З
/ (ФІ ІСво-0,574 й й Й
Нтт82 ю 2 8 с ре Ф ЕСво/Емаю. 730 водили водили водили мм Ф ЕСьо-0,219 н й ІСво-0,419
ЛІ Ге) 5О-У, - - -
Нттзз| но о Фе Ж Ф ЕСво/Емак. 730 водили водили ВОДИЛИ мм Фф ЕСв-0,17 р
З ю С ї Фо ІСво-30 не про- не про- не про-
Ні140 мм ЕСво/Емаю. »30 р р р водили водили водили
Н Н Ф ЕСвко-даних немає (в)
Н
М. ий / ГФ) ІСво-2,61 ния но ів; р ЕСво/Емак. »30 не про- не про- не про-
М М ЕСво-0,562 водили водили водили
Н Н
(9) / К л-114,9 / (Фе) СІ ІСво-30 М-151,4 ним м о Х сі ЕСв/Екне 30 |Щ-209,6 | Не про не про" н М М ЕСво-0,44 С-даних одили водили нон немає н
МИ но. о ІСво-30
Ні145 пове Ф ЕСьо/Емак. 230 во піл во піл не про-
Н Н Ф ЕСько-даних немає щ щ водили в)
Сі вв-1,23/61, 9 (М); 145,3 (Щ); 0,7 (С)
СІ по-96,7/164
ІСво-0,01 9 (М); 4,82
Е (с)
БО наю 0 Мівв-2,43/190 о 5 л-гаг,? 55 (М); 104,5
Ф Її 0,00313
Нокі у о част./млрд-91,2 (Лу М-211 (ЩУ; 2,35 (0) ніз48 ра Ге) Х част./млрд- 94.5 Щ-даних Мапо-176,8/61| не про-
СІ І ' немає 7,4 (М); 14,74 | водили
ММ (щу що що част./млрд-92,3 С-даних (с (М) І ' немає Не, а вв-1,937/2,13 оо» мови ; 2,32 (С)
Пе, по-1,27/2,6 (М); 2,34 (С)
Е-1,5/36,23 (М); 15,7 (С)
Ге) лем Сі вв-0,98 7 ' Сі ло-107,5 (5) Щ по ; най 7 о ІСво-0,0048 М-24,3 Мавв-1,22
Ні149 с Ге) ЕСвьо/Емакс. 230 Щ-даних Мапо-272 не про- сі «А ЕСвко-0,00169 і немає А о 87 водили
Н Н 0,00241 С-даних г ща 75 немає -0 86 ' ре «є лЛ-19,2
НМ У в) ІСво-0,12648 М-22,9
Ні15а Х ЕСьо/Емакс. 230 Щ-даних не про- не про-
М М ЕСьо-0,0298 і немає водили водили
Н 0,02677 С-даних т немає
Н о 2 ЕСьо/Е »30 не про- не про- не про-
НІ (Фе) БО Е макс. р р ри 155 се пове Ф ЕСьо-0,00503 водили водили водили
Н Н Ф (часткове) є М. ри л-тви ів. - -8 / о ІСво-0,0103 м-т2,З
Го Щ-даних не про- не про-
Нове Ж ЕСво/Емак. 730 немає водили водили сі ММ ЕСво-0,00426 с д д
Н Н -даних немає
Но л-19,9 «У р о ІСво-0,009 М-145 о ди Щ-даних не про- не про-
Нттвв Фе ХХ Ф ЕС чає 290 немає водили водили
М Й оо С-даних он немає в)
І/
Ко З ІСьо-4,89 н1178 (й (в) ЕСву/Еняю 30 не про- не про- не про- о АХ АК ЕСе-1,017 водили водили водили сі М7осМ но НН
ІФ) « нНі179 ав, | ЕЕ їй 530 Щеданих не про- не про- со ХХ Бо макс. немає водили водили мм ЕСю-0,03743 | сбланих немає
ІФ) / (о) З ІСво-14,66 натво| Нам / Ге) ЕСЕ, 530 не про- не про- не про- о 19) ХХ ЕС--0 315 водили водили водили
СІ М сь 50-У, н н о
Ї
5.
Ге / Ге) СІ ІСко-3,31 й й й
Нтт81 є чо Фі Ж сі | ЕСво/Емаю. 730 водили водили водили но У М М ЕСвко-0,957
М че
НІ188 78 У Фе ї с дючьово 530 не про- не про- не про- 50 Смакс. па сі ЕСео-даних немає | ВОДИЛИ водили водили
І Н он
Я
Н НМ / Ге; лива не про- не про- не про- 1190 о Сво/Емекс. 730 водили водили водили
ХХ ЕСво-0,317
М М н н ри л-49,8
М-43,7
Нт193 -75 | ори 530 Щеданих не про- не про-
Х ЕС--0 064 немає водили водили і і оо С-даних немає
СІ вв-3,61 (М); 5,68 (Щу; 1,00 (с)
СІ по-22,8 (М); 50,9 (Щ); 1,84 (С)
Мавв-6,33 (М);
Ге) ІС»о-0,0383 8,86 (Щ); 2,11 «є ЕСвьо/Емак. »30 л-1116 (с) -- М й о ЕСьо-0,0168 М-ва 2 Мапо-53,3 не про-
Ні194 ХХ част./млрд--92,4 (Л) щ- 5 (мМ); 232,2 во пи
Мом част./млрд-94 (М) | с-44 (Щ); 4,05 (С) А н н інгібування т Тг,вв-1,21
ПЕНО--22,6 (МУ; 1,08 (Щ); 1,44 (С)
Ме,по-1,62 (М); 4,54 (ЩШ); 1,5 (С)
Е-15,56 (М); 11,9 (Щ); 54,07 (С)
Н
М. Є
НМ / (Ф) ІСво-0,0757 Й Й Й
Ні199 9 Фі Ж ЕСво/Емакс. 530 водили водили водили
М М ЕСвко-даних немає
І Н он
Хе)
ССС
(в) ІСво-0,447
Ге 5о-О, Й Й Й
Нігоз| сі с ЕСво/Емак. 730 ВОДИЛИ ВОДИЛИ ВОДИЛИ н н ЕСвко-0,161 (в) (е)
Ф, є ном / о ІСво-0,692 І І І нІі204 а Фе ХХ БО наю 230 водили водили водили
М М 5О-У,
Н ше ри
НМ Ї Ге) ІСво-9,87 не про- не про- не про-
НІіго5 (в) Х ра ЕСво/Емак. »30 ВОДИЛИ ВОДИЛИ водили
ЕСко-5,335
М М
Н Н
Я нм / о ІСво-0,262 І І І ні2о6 о ІФ ї Хо с я не про" не про" не про
М М ЕСво-0,252
НН є
НМ / ГФ) ІСво »30 - - -
Нігов С ІФ Її ЕсСе/Єше»30 |Мепро- 0 |непробо не про;
М ЧО, ЕСво-дан-их немає | УА щі д н Н Й
М
(о)
Нн М у: о ІС»о-3,099 2 Ге) Бо- не про- не про- не про-
Нігл12 сі Ж М ЕСво/Емаю. 230 водили водили водили
М М ЕСьо-1,775
Зо, о7
Я
Нию / Ф) ІСво-4,35 ні213 7 Фе Х ЕСьо/Емак. 230 не про- не про- не про-
М М ЕСер-даних немає | РОДИЛИ водили водили
Н
НМ / (в) ІСво-0,278 ої Й Й що ОсСУуЗ с ї ЕЕ 80 Мо А не про не про
М м ЕСео-0,147 Б'є водили водили
НН - о ІСво-0,0124 / ЕСьо/Емак. 230 нм у о ЕСво-0,0046 л-г1
НІ215 (Ф) част./млрд-90,3 (Л) М-13,7 не про- не про-
АХ част./млрд-90,7 ЩА-18,5 водили водили
ММ (мМ) с-16,6 част./млрд-93,5 (2)
ів) /й
НМ / Ге) ІСво-8,447 Й Й Й
Нтатв С сх Ж ЕСво/Емак. »30 водили водили ВОДИЛИ м а ЕСьо-даних немає
Мешко (6) /
З
НМ /Ї Ге! ІСво-1,4475 Й Й Й тату С Фе ХХ ЕСво/Емак. 230 водили водили водили
М М к-т ЕСо-ї1 НІ 47 нн -/л у о Н 500 , М 5500 ні219 М уй (в) ЩО Щ-даних не про- не про- о Х Сво/Емакс. 730 немає водили водили
ЕСко-0,163
М М " С-даних нон немає
Й Сі вв-3,05 ве й ЩЕ
М у о ІСво-0,00361 й Мавв-3,08 І
Ні22о о ЕСнво/Емає. 230 Щеданих | удро-иви 0О0/| Не про немає водили
ММ ЕСьо-0,0304 с-даних М», вв-0,7
Н Н немає Ме, по-0,89
Е-71
Р л-т11,2
ХХ З М-107,7
М / ГФ) ІСво-0,0081 " Й Й и о Фе ї ЕСе/Енко х30 Щ-даних не про не про
ЕСяо-0,0387 немає водили водили і і " С-даних немає е) /й
З
/ ГФ) ІСвко-3,1 6 й й й нта ю й Фе ї ЕСоЄше»до Мепро 0 непрог|непро
М М ЕСвко-даних немає н н тя (в)
С жі
З ІСьо-5,9
НІ1225 Я о ЕСвьо/Емакс. 230 не про- не про- не про-
АХ ЕСер-даних немає | РОДИЛИ водили водили
М М нн
Р Е л-99,4
З ЕеЕ Е Мм-79,9 -М І/ Ге) ІСво-0,0384 Ш " Й Й я СУ сх ї ЕСвни 30 Ще-даних не про не про
ЕС 175 немає водили водили їх їх " С-даних немає в) /
З ІСьо-0,766 -- --- / 50-У, - - -
Ні228 СТ Фі Її ЕСво/Емак. 730 водили водили ВОДИЛИ
ЕСво-1,2
МОм 5-1 263
Н Н в) // » ІСво-0,291 --4 /Ї 5о-О, Й Й Й ні2го СО я Її ЕСху/Ємие х300 | но пре! не про не про
ЕСко-0,369
М М Бо:
НН
Р
ІСьо-6,4 -М / 6) ; не про- не про- не про-
НІ1230 о ЕСо/Емак. »30 пев ЕС даних немає | БОДИЛИ водили водили "т « ! |в)
НІ231 СУЯ о ве з 530 не про- не про- не про-
Ге) 50 макс. пове ЕСК-Даних немає водили водили водили нн н
М / 9) Во не про- не про- не про-
Ні2г32 о пев е Есе водили водили водили н Н е) і М у-ї о очи ве 30 не про- не про- не про- них ЛО ви нн
ММ ' нн - 7
З ІСео-0,0426 М-тгг,
М / (в) 505 Щ-даних не про- не про-
Н1ігза о Фе ХХ ЕС чаю ВО немає водили водили
М М оо С-даних нн немає
Р л-1024
З М-87,1 - М / Ге) ІСво-0,032 - " про- не про-
Нтг385 зо сх Ж ЕСво/Емак. 230 цен водили водили
М М ЕСько-0,0061 с
Н Н -даних немає
Р
? ІСвю-1,641 - х / (6) 50 в не про- не про- не про-
НІі236 СО ЕСо/Емак. »З30 одили водили
МИ ЕСво-0,5066 родили ще " м
Р
З ІСво»З30 // Го! не про- не про- не про-
Н1І237 ЕСвьо/Емак. »30 (е) ІФ ї ЕС даних немає | БОДИЛИ водили водили
М М
Н Н їй / (Ф) ІСво »30
Ге) не про- не про- не про-
НІ1238 Ст Фе ЕСвьо/Емак. »30 а ЕСер-даних немає | РОДИЛИ водили водили
Нн Н
Н
М
/ (Ф) ІСво »30 не про- не про- не про-
Нтгзз У о ХХ ЕСво/Емак. »30 водили водили водили
М М ЕСвко-даних немає
Н Н ри
З ІСво-1,285 нігаа -їТ7й Фе ї ЕСяубює Зо |Мепрог 0 |непрог 00 не про,
ЕСко-0,356
М М Бо:
НН и «й (Ф) (о) СІ
ІС»о-0,283 нон ак ЕСОЕие о Мепро челро нелр
Нн Нн ЕСко-даних немає д д д уд «74 сл
М М ІСво-3,29 Й й -
НІі249 н Н ЕСвьо/Емакс. 230 не про не про не про
ЕСео--1,63 водили водили водили
С
(9)
Н
М
«74 с
Ні250 НН ОНИ 530 не про- не про- не про-
Бо макс. водили водили водили
ЕСвко-даних немає
С
(в) є тв, ооо
ІСьо-0,0896 нов а вовною Гепю етю |ете
Нн Нн ЕСко-даних немає д д д б
Нн
М. й
ІСьо-0,44 Й й - ново ак ЕФоннню лю ер ел
Н Н ЕСко-даних немає д д д б - г 2
У о ос Псеоовев
НІ253 Ж ЕСво/Емак.-0,036/14| не про- не про- не про-
М М 85 во,
Н Н дили водили водили
ЕСвко-даних немає н
МН. М 2
У 999 стол»
Н АХ ЕСьо/Емак.-0,01754/ не про- не про- не про- 1254 МОм 3141 во
Н Н дили водили водили
ЕСвко-даних немає в) / « но пев:
Бон, й й Й
НІі255 М М ЕСвьо/Емакс. 230 не про не про не про
НН ЕСя-даних немає | РОДИЛИ водили водили
М и о д 47 Фе Ж ІСво-0,09 л-268,4 не про- не про-
НІ256| ММ ЕСкво/Емак. 230 М-272 6 водили водили ще нн ЕСво-0,1237 ее д А (в)
Н
НИ / 6) 9) СІ в)
Фе ре ІОво-0,272 не про- не про- не про-
НІ1І259 М М ЕСьо/Емакс. »30
Н Н ЕСер-даних немає | РОДИЛИ водили водили
Р
З
/ ІС»о-0,0037 -евраФві в|кбиессю |ПВе нелро неро мм ЕСво-0,0044 Те д А н н
Й ІСво-0,00157 но у; о сі |ЕОво/Єнок х30 нНігві Га Ге) ЕСво-0,0022 л-48,8 не про- не про- сі Ж част./млрд-95,5 (Лу) М-23 водили водили і і част./млрд-98,1 (М) ре; ІСео-0,0106 л-тве Сі вв, З! / Сі ло-110,8
НМ ре о ЕСвьо/Емакс. 230 М-11,2 Мавв-1,659
НІгво (в) Фе Х ЕСьо-0,0075 Щ-даних ув; не про- мм част./млрд--90,1 (Л) немає А о 8о водили
НН част./млрд-95,0 | С-даних 12, вв. 192 (М немає Ше пог,
Е геТиЗ чо
НМ М.Й
У 99 ее Псюогав
Ні263 ре ЕСво/Емак.-0,329/15) не про- не про- не про-
М М 40 водили водили водили н н
ЕСвко-даних немає
ІСво-0,0044 СІ вв-2,89 оо ЕСво/Ено Мо СІ по-682,6 нм 8 о -0,0047/4728 З Мівв-4,83 й
НІі264 с ХХ ЕСьо-даних немає поданих Мдпо-627,9 не піл мМ част./млрд- 77,9 (ЛУ с. ланих Мо,вв-1,16 д н Н част./млрд-81,5 немає Те, по-0,64 (М) Е-0,36
В ЛлЛ-1694
М-106,1 -йх / Ге) ІСво-0,0242 Шо " й й о соу? Фе Її сі ЕСЕ 530 Щ-даних не про не про а ЕСяо-0,0191 немає водили водили
НЕ ан " С-даних немає
Р л-109,8
З М-147,8 -к / (о) сі ІСво-0,0092 паці Й Й п СОУ Фе ї ЕСе/Енко У30 Щ-даних не про не про
ЕС--0 0047 немає водили водили і їх оо С-даних немає й у --- Й -0,
С о ІСво-0,0832 Щ-даних не про- не про-
НІ1268 ЕСвьо/Емак. »30
М М ЕСтео-0,0299 вом іх водили водили нн -
Е немає ів) Л-г25,7 / ,
М-23,6 ни / Ге) ІСво-0,024 Щ " Й Й
НІі2в9 9 сх ї ко ЕСе/єнне х30 Щ-даних не про не про
М М ЕСео-0,0088 вом іх водили водили
НН - немає (Ф) о. ІСво-0,0251 іх; (6)
НМ » ЕСво/Емак-0,0341/5| не про- не про- не про-
НІ270
Зх М М 442 водили водили водили
Н Н ЕСвко-даних немає
Ге! Н «10 о, о ІСво-0,005 М -10
НМ і; ЕСво/Емак-0,0096/5| Щ-даних не про- не про-
НІ271
М 006 немає водили водили й Н ЕСвко-даних немає | С-даних немає і) / л-18,4
В Мм-18,6
НМ У о є ІСво-0,0235 Щ-даних не про- не про- ні272 Ж ЕСво/Емакс. 230
М М ЕСео-0,0053 немає водили водили -даних
Н Н немає яд
НМ / Ге) ІСво-1,03 Й Й Й
НІ273 СО ІФ ї о КО зо не про- не про" не про»
М М й: М ЕСко-0,192 нн і - й ни / Ге) ІСво-1,582 Й Й Й 274 зо Фе Ж ЕСво/Емак. 230 водили водили водили їх і | Сех ЕС»о-0,685
М
-
Іф ук / (ФІ ІСво-1 02
М о не про- не про- не про-
Нт275 що Око я 730 водили водили водили нн І р л-109,7 5 М-247 / Ге) ІСво-0,076 й Й Й ні276 Ов, Фе ХК ЕСво/Емак. 30 Щеданих не про не про
М М ЕСео-0,0234 вом іх водили водили н н - немає "З в)
Неї и ІСво-8,76 не про- не про- не про- теги У о ЕСво/Емак. 730 водили водили водили
ХХ ЕСвко-даних немає
М М н Н
(в)
Си / о ІСво-0,905 (о) ' не про- не про- не про- нтаво| М. 2 ІФ Ж Бонн пає водили водили водили
М М 5о-дан
НН р
НМ Р Ге) СІ л-і63,8 о Х ІСво-0,039 М-478
ЕСО/Б 530 Ще-даних не про- не про-
Нтаві Н Н ЕС--0 0153 немає водили водили вот С-даних немає
Ф ий л
М Ясли
СІ
М Й дови 30 не про- не про- не про-
НІіг283 ЕС Б водили водили водили 5о-У,
С
(в) "4 -ї75 Фе (в сі й ХХ
Н М то-Тв96 30 не про- не про- не про-
Нтгва ЕС БЕ водили водили водили 5о-У,
С
(о) (9) о.
НІгв5 тн 7 о Х с 0147 | Не про- не про- не про-
БО макс. -У, і, М М ЕСео-даних немає | ВОдиЛИ водили водили
Нн р
Л-251,8 р, ? й М-1624
ІФ) - ; ре ІСво-0,0395 Щ-даних не про- не про-
НІі286 ЕСьоЕ »З30 і М ЕС-5-0 0243 немає водили водили вот С-даних немає
Р
5
НИ // ГФ) ІСвко-0,542 Й Й не про-
Нігвз С с ХХ ЕСво/Емакю-0,147 ВОДИЛИ ВОДИЛИ водили
М М М ЕСьо-0,161 нн і р 6) є
У о ювли 30 не про- не про- не про-
Нтг9о ХХ ЕС то водили водили водили
М М 50-У,
НН
МН»
(0) р
НМ 7 о ІСво-1,2 не про- не про- не про-
Нтгв о ХХ ЕСво/Емак. 230 водили водили водили а ЕСво-0,468 н н 4
НИ / () ІСьо »30 ново зо ові ЕСосшнсю (ле еле ее о М М ЕСько-даних немає щ щ д
Н Н но я / о ІСво-5,68 й й й
Нт293 о сх Ж ЕСво/Емак. 730 водили водили ВОДИЛИ
М М ЕСвко-0,93
Нн н су
Іо) є ІСво-3,32 не про- не про- не про- нігод у; о ЕСво/Енае-12,87 й й й о Х ЕСя-даних немає | РОДИЛИ водили водили
М М
Н Н о ІСво»З30 о. 50 - - -
НІ296 4 ее о ЕСву/Емаю-13,24 | Не Про не про не про
ГУ 4 ХХ ЕСво-4,92 водили водили водили
М ;
НН о (9) нм що (в; ІСво-0,0231
Ні297 Фе ра ЕСьо/Емак.-0,0158/4| не про- не про- не про-
М їх 623 водили водили водили н ге) ЕСько-даних немає ни / (в) ІСво-0,506 нове дові воно еле ен ето й М ЕСвко-0,1152 97 "4 МБ в, о ІСво-0,1925 Щеданих не про- не про-
Ні299 ХХ ЕСво/Емак. »30 мм ЕСяо-0 109 немає водили водили
Н Н ' С-даних немає
Р ЛлЛ-124,3
М-42и «су о ІСво-0,0083 Щ-даних не про- не про-
НІЗоо Ж | ЕСво/Емак. 230 ак ЕСк-00047 немає водили водили
Н Н ' С-даних немає р
З
НМ / Ге) ІСво-4,45 Й Й Й
Нтзо С Фі ре ЕСво/Емаю. 730 ВОДИЛИ ВОДИЛИ водили
ММ змо |ЕСво-1,14 нн і ри ЛлЛ-201,7 гі М-А1641 кс о ІСво-0,0057 Щ-даних не про- не про-
Нтзог ХХ ЕСво/Емак. 230 немає водили водили
Мом (Я ЕСко-0,0047 С-даних н н немає
Р
Бо не про- не про- не про-
Нізо3) НМ о Фе ХХ ЕСво/Емак. 230 водили водили водили
М М ЕСьво » 30 н Н
Р
З
Щ / о ІСво-0145 не про- не про- не про- 9 р р
НІі304 СО 4 ІФ ЕСво/Емаке. 230 водили ва «АК ЕСя-0, 1823 водили водили Д н н
Р
Р ІСво-0,298 і У Фі ї ЕСЕ 30 не про- не про- не про-
Нтзо5 во мак, У водили водили щ Мом ЕСво-0,282 водили д н н л-31,2 й М-19,6 сі о ІСво-0,0в2 Щ-даних не про- не про-
Нтзоб уд р ЕСво/Емак. 230 немає водили водили ни М Н ЕСьо-0,0746 С-даних немає ри
З
-0 ІФ а Ко-тив 30 не про- не про- не про-
НІ1307 БО/Емакс. 2. одили «АК Ме ЕСя-0935 водили водили вод нн і р о л-49,4
М М-38,5 - 9 о ІСво-0,0235 Щ-даних не про- не про-
НІЗзоВ ХХ ЕСво/Емак. 730 немає водили водили
М М ЕСьо-0,0312 с-даних нон немає ри
З
Нтзоз БО смакс, или водили
Мом зм | ЕСьо-1,845 водили вод А нн і р
М й «(4 ІФ ї Квочьиве 30 не про- не про- не про-
НІ131 БО/Емакс. 2. ли 310 М о о ЕСео-0,184 водили водили води н н УК ща и л-95,9
Ко. Мм-123,8
СО о Іво-0,108 Щ-даних не про- не про-
НтЗт Ж ЕСво/Емак. 230 немає водили водили мм ЕСво-0,08464 Соданих н н немає
Й Л-938,5
М-117,5
У о ІОво-0.069 Щ-даних | не про- не про-
Нтзте р ЕСво/Емак. 230 немає водили водили мм ЕСво-0,0858 Со даних нон немає ї
ІСво-1,459 но-4 1 о, о 50 в не про- не про- не про-
М
Нтзтз Ж ЕСво/Емаю. 230 водили водили водили
М М ЕСвко-даних немає й нНі314 АОС? Фі ї дю 530 не про- не про- не про- но а ЕС макс. водили водили водили
ММ ко-даних немає н
М. Я / Ге) ІСко-0,301
С о не про- не про- не про-
Ну и ІФ ХХ с ЕСво/Емак. 730 водили водили водили
М М ЕСво-даних немає
Н Н
Я нНі316 в, Її Ко не про- не про- не про- мк ЕСе-0,0116 водили водили водили
Н Н
Е
Р л-96,7
З М-102,8
НІ317 -Т75 Ї во зо Щеданих не про- не про- р ЕС--0 0182 немає водили водили і М во сС-даних
Е немає м т
НІ318 с шо, ІФ Її о 530 не про- не про- не про- ї м ЕСео-даних немає | ВОДИЛИ водили водили ре Л-195,6 8 М »500
НІіз19 ок 1 ИЙ 530 Щеданих не про- не про- «А ЕС--0 0125 немає водили водили
НН во С-даних немає (9) в В / (Ф) ІС»о-0,0584 й - -
НІзго НМ у; 59 ІФ АХ ЕСво/Емак. 30 водили водили водили пе ЕСко-0,0433
НН в) / л-85,3 оф о ІСво-0,0475 МеВ
М 510 50 Щ-даних не про- не про-
НІзг1 М ХХ ЕСво/Емак. 230 немає водили водили ра М М ЕСвко-0,0232 с
Н Н -даних немає и Ми
НІЗ22 0 ї БО, й зо Ще-даних не про- не про- мм ЕС-0 084 5 немає водили водили
НЕ нн во С-даних немає тк Р лАіва
М-58,5
БО/Емакс. 2:30
М Ж ЕС.-002 немає водили водили і М во сС-даних немає
Я
/ (6) ІСво-10,5
НІЗ24 Фо (Ф) Ів Х ЕСву/Емню х30 не про- не про- не про-
М М ЕСео-даних немає водили водили водили
Н Н
4 --М / (в) ІСво-3,83 й Й Й
НІз25 Фо Фе Х о ЕСьо/Емак. 230 водили воли водили
М М ЕСьо-даних немає
Н Н й ВК -с74 о ІСво-0,0098 Щеданих не про- не про-
Нтзав ХХ о. | ЕСву/Емак. 730 - | ЕСво-0,0069 немає водили водили
Й Й " С-даних немає ре; л-165,3
М-144,8 -М / Ге) ІСво-0,0056 й " Й Й
НІ327 СО Фе ї о ЕСяуЕнаю 30 Щ-даних не про не про мм - | ЕСво-0,0055 вом іх водили водили
НН - немає є нН / Ге) ІСво-0,546 Й Й Й нізов| М (в) ІФ ї ЕСЕ »80 не про не про не про
М М ЕСео-даних немає водили водили водили н н -- Я -М / Ге) ІСво»30
НІЗ329 С Фе ХХ ЕСво/Емак. »30 не про- не про- не про-
М М ЕСео-даних немає водили водили водили н н
Й
З ІСьо-0,147 ни І Ге) не про- не про- не про-
Нтззо У Фе АХ о БО ние 230 водили водили водили 5о-У,
М М
Н Н
(в) /
З ІСво-0,213 --хй /Ї о не про- не про- не про- «и С й пев ї ! вотв о 5о-У,
М М
Нн Н
Я нН І, (Ф) ІСво-0,0732 й Й Й
НІз32 о Фе ХХ о ЕСьо/Емак. 230 ВОДИЛИ но дини они
М см ЕСво-0,0421 н н
ІСьо-0,00224
ЕСвьо/Емак. »30 н ЕСьо-0,001 З но СІ вв-1 78
М /Й част./млрд-99,89 люяге СІ ло-84,3 уй о сі (7 | Що даних Мавв-3,26
НІз33 о ре сі | част./млрд-99,94 -д Мдтпо-170 м) немає Не,вв-1,27
М Й М с-даних 1/2, ВВ- Ї, - част./млрд-99,9 немає Ме,по-1,4 (щЩ Е-2,08 част./млрд-99,85 (С)
М. Й лЛ-109,8 / о Сі Сщ-0,00918 М-97 5о-О, й Й Й зва й Фе ї ЕСЕ нк 530 Щ-даних не про не про немає водили водили
М М ЕС»о-0,0082 с-даних -їйї Н Н немає 6) /
ІС»о-0,133 неп Й ро- не про- не про
НІЗ35 7 о ЕСво/Емаю. 530
Ге) Ж й ЕСео-0,0699 водили водили водили
М м" нн 6) / 5 ІСко-0,381 неп Й Й ро- не про не про ніз36в| -К 7 (в) ЕСво/Емак. 230 о Х ЕС-0, 266 водили водили водили
М М нн
Но лА5В,6
М пр. о ІСво-0,0241 М-39,2 - 5о-О, В Й Й 1837 с сх ї ЕСЕ 30 Щ-даних не про не про є немає водили водили мм ЕСво-0,0105 Со даних н н Щі немає х л-106,9 м ЧИ г4 Мм-242,1 в, о ючьоотв 30 Щ-даних не про- не про-
НІВ АЖ БО макс, з немає водили водили
М М ЕСвко-0,0065 С-даних немає
М
Х й
Р ІСво-0,309
М ї (в) бот не про- не про- не про-
НІ339 С ІФ ЕСво/Емак. »30 «А ЕСе-ОМ 76 водили водили водили н н я лігво не гй Ге) М »500
Сх зо Фі Ж ючи 30 Щ-даних не про- не про-
Нтзао о мМ Во мако, я немає водили водили
Е о нон ЕСтво-0,0033 сС-даних
Е о немає
Е о о / ІСво-0,0697
Р Зо не про- не про- не про-
НА со «(й Фе о ЕСво/Емак. 230 водили водили водили в а шо ЕСвко-0,0209 о нн н
Е
Е
Р л-во
З М-118,4 / о Е ІСво-0,0174 "
Ге) Щ-даних не про- не про-
Нтзаг АХ Фе Ж ЕС чаю 290 немає водили водили ія і оо С-даних немає
А л-71,9 5 М-252,4 й Ге) СІ ІСво-0,0052
Ге) Щ-даних не про- не про-
Н1тз343 СО ІФ ХХ є (Фі ЕС чає 290 немає водили водили
Ь вот С-даних немає їй Л-Б58,5
З М-115,7 й (о) СІ ІС»о-0,0044 !
Ге) Щ-даних не про- не про-
Ніз44 С ІФ Х ЕС чає 280 немає водили водили й М оо С-даних немає вв л-86,5
М-166,2 є о е ІСво-0,0052 Щ-даних не про- не про-
НІіза5| М Ж во | ЕСво/Емак. 230 немає водили водили
М М ЕСьо-0,0042 с-даних н н немає
М ре; л-72,9 - М-69,3 ії о Е ІСво-0,0191 Щ-даних не про- не про-
НІз46| М о ХХ Е | ЕЄво/Емак. 30 немає водили водили мм ЕСво-0,00698 Соданих нон немає но л-59,9
М. М-А58,1 і о Е ІСво-0,02в2 Щ-даних не про- не про-
НІз47| М о Ж ЕСво/Емакс. 230 немає водили водили мм ЕСьо-0,00795 Соданих н н немає в) /
Ск 5 / о е ІСво-0,0650 - не про- не про-
М в) Е Е зо не про р
Нтзав с ІФ А ЕСво/Емак. » водили водили водили
А «А ЕСво-0,0199 д н н я 7 Фе Ї Ї Еб/вн о про- фр воли
НІ349| М во/ макс. » водили водили щ сс ЕСюо-0,029 водили щ н н г 7
З ІСво-18,2 - - кМ9 / о) ! не про- не про- не про
Н1з50 (74 ЕСво/Емак. 730 и водили
ІФ Її Ес водили водил д
М М
Н Н ет р / 4 І ух О є ю-тл 30 не про- не про- не про-
Н1851 5 о ХХ Н ЕС-6 96 7 водили водили водили
М М І
Н Н
Н о
М.Й
С Фе Ї Ї Кон зо не про- не про- не про"
НІз52) 0 БО смакс. » водили водили р бе ЕСьо-0,0077 водили д н н
Й Ууто
Р М ІСво-51 - не про- не про-
НМ / о ЕСво/Емак. 30 не про р
НІ353 7 БО макс. ли водили
ІФ ї Есе водили води д
М М н н
Р Уу-о
Нтз54 іо) Бог ссмако, У водили водили водили
ЕСво-8,61 «А Сьо-8,6
Н н
В Л-153,5
М-304,3 -Кк У о ІОво-0,041 Щ-даних не про- не про-
НТЗо5 ХХ же ЕСво/Емак. 230 немає водили водили
М М ЕСьо-0,0129 с-даних й Н й немає в Л-з382,5
З М-126 -75 о ІСво-0,0739 Щ-даних не про- не про-
НІ356 ре ЕСво/Емак. »30 бас ЕС-0 029 немає водили водили
НН ва С-даних немає
Є що У о ІСво-0,057 не про- не про- не про-
НтЗ57 ХХ є ЕСво/Емак. »30 водили водили водили мМ ЕСьо-0,036
Н Н
Р
З
- / МН ІСво-1,876 не С С ЕСобнехю еле ле в а ЕСво-1,821 А А А н н
Я в 4 ІСво-0,001 па
НІЗ359 У | ой а сі дово о зо Щ-даних не про- не про-
Ж СІ ЕС--0 004 немає водили водили
Й Мк ва С-даних немає ги
З в, (в) СІ ІСво »30
Ге) не про- не про- не про-
НІзв0| им пове СІ ванни водили водили водили
А н Н и и; (Ф) СІ ІСво-1,614 5о-ї, Й Й Й
Нтзв1 А й Фе ХХ сі | ЕСво/Емак. »30 водили водили водили
М М ЕСьо-даних немає н н ра в) Но се с |) т- ІСво-1,553 ніЗзв2 ша: о Фі ХЛ г ЕСво/Емаю. »30 не про- не про- не про-
ММ ЕСео-даних немає | ВОДИЛИ водили водили шок Н Н БО
СІ
СІ
Е р л-т4бм / М-335,3 - - й5 Й (в! ІСво-0,0084 Щ-даних не про- не про-
НІз363 ГФі ЕСвьо/Емак. »30
Ж й ЕС--0 00315 немає водили водили мс ва сС-даних
Н Н немає н іо і 4 м
Кк У Ов І ІСво-0,0296 Щ-даних не про- не про-
НІЗва Мои Ж : сі | ЕСво/Емаю. 730 немає водили водили
ЕСво-0,13 щ д
Й Й ' С-даних немає
Р
З
/ (Фе) СІ ІСво-0,0215
СС не про- не про- не про-
НІЗ66| Е ве СІ ЕС чає ХВО водили водили водили 5о-У,
Н Н
Е
З ІСвюо-0,0212 й (є) СІ ; не про- не про- не про-
НІзб7 рах о Фе ре сі ЕСво/Емак. 230 водили водили водили
М М ЕСвко-0,0033 н н й ї (о) сі ІСво-0,0203 нІіЗ68 вве Фі ЕСьо/Емак. 230 не про- не про- не про- о «А СІ ЕСьо-0,0028 водили водили водили н Н 97 в) ий
ІСво-0,00366
НІзво Р о сі ЕС. ЛЕ 30 не про- не про- не про-
М о Ж БО макс, водили водили водили т па сі | ЕСво-0,0011 нн й / Ге) сі ІСво-2,44
НІ1971 г Фе ЕСво/Емак. »30 не про- не про- не про-
М СІ макс. куля ак ЕСяо-0,231 водили водили водили й ї Ге) СІ ІСвю-18,2
НІ372| й Ста Фі у ЕСву/Енає»30 не про- не про- не про-
ВІ «А с ЕСво-0,936 водили водили водили н н й
НІ1373 гу Ї Ї не про-водили не про- не про- не про-
НМ «АК СІ р д водили водили водили н н
НИ
У о СІ не про- не про- не про-
НІіз374 АХ не про-водили
М М СІ водили водили водили
Н Н
4
М
НІ375 І ІСво-»З30 не про- не про- не про-
Її -
Б сі СІ ЕСьо/Емак.-230 водили водили водили й )-мн (Ф) як в)
НІ376 5 МН Су сі ЕСЕ нео не ПРО. не про- не про- водили водили водили
Ї )-н ЕСкво-0,631 в)
Ге) й. Я
НІЗ377 й роя 530 не про- не про- не про- -(ї5 о ЕСтео-0,384 водили водили водили
У
(в)
Й М М ІСво-0,019 л-151,7 5О-О, - , й Й
НІз78 М о Ве І |ЕСвуЕне-»30 | М-245,9 воліли о ЛЕК ія (в) сі ЕСтво-0,0013 с-227,9 щ щі
У
СІ
СІ нн ІСво-0,0443 л-Агв1,6
Н379 М.М ЕСво/Енае-»30 00 | М-»500 не про- не про-
М / т о ре ЕСво-0,00143 с-»500 водили водили х в
СІ
СІ нн ІСво-0,0023 л-137 нІЗВО М. М ЕСво/Емає -230 М-66,5 во піл во пли ше о СУ йо ЕСво-0,000367 | С-169,9 д д
ХМ
(в) о ІСво-0,48/0,257 СІ вв-3,83 «є ЕСьо/Емак.-230 СІ по--1 77 «ст о ЕСво-0,0221/0,0331) Л-60 Ма вв-3,1 це про-
НІЗ81 о ре част./млрд-90,94 | М-68,1 Мапо-42,87 ВОДИЛИ
М М (Лу С-88,7 Не, вв-0/56 н | част./млрд-91,46 Ме, по-1,68 (м) Е (95)-20,64 ий «с (о) ІСво-0,0343 л-агА
НІЗв2 о Фі ХХ ЕСко/Емаю- »30 | МА43,4 не ПРО. не при
М М ЕСво-0,00268 с-41,9 водили водили йке;
НИ о л-гі
ІСво-0,0119
Ге) й М-91,9 не про- не про-
Нтзв3 // ЕС нсеЮ щ-48,2 водили водили
Р» во, с-27,8 / о й Ж
НН о.
З и нізва Х | Той о СІ дн л-95,1 не про- не про- -К є СІ ЕСХ-О 0024 М-165,1 водили водили нн
М 1. ІСво-0,00398
Е СІ Ботло Лето не про- не про-
НІзв5 п ЕСву/Екас-»30 ев 5 С ЕС--0,0065 М--10 водили водили
З
(в)
Н
М
НІЗ86 ютие Л-«10 не про- не про- макс. -. с. й ЕСео-0,0117 М-11 водили водили а Ге)
Ко о.
М
НІ387 от л-86,7 не про- не про- 50 макс. -. с ре ЕСео-0,0037 М-167,5 водили водили з, о о.
Х
М
ІСво-0,0102 сетяов
ЕСьо/Емак- »30 Маівв-6 З
ЕСво-0,0046 л-іБв1 од, не про-
Нтзвв ре; част./млрд-- 96,9 (ЛУ) М-42,4 Мопо-В в водили
З част./млрд-92,1 Но що 49 / ГФ) (М мг, по-1, о Х Е (96)-11,3 о.
Е
«ШИ
Нтз389 бр юс л-г1,3 не про- не про- 50 макс. -. с. «А Е о ЕСяо-0,0151 М-21,2 водили водили
У неї о; ро;
М. м ротою 30 Л-34,6 не про- не про-
Нтз90 (Ф) ВО мают Зх М-55,9 водили водили
НМ ія о) ЕСво-0,0107
У неї о ф 50 макс. -. с
М М ЕСво-0,0072 М-11,8 водили водили н Н
Е
(6) СІ
Ж сі ни М
Н
ІСво-0,0988 нова Есеєнссяо еп ол оди
ЕСво-0,0526 д д д о-5-0
НИ
ІСво-0,0092 й Й Й
НІзоЗ | )е) ЕСво/Ємє-»30 | Мо водили водили
В о ЕСво-0,00373 799, ово
ГО о. й
НМ / Ге) Е ІСво-0,0519 Й Й назв (31 Ебт/Емензо ЛеЯ о |ненро 00 непро, сі ММ ЕСво-0,0078 -182, д д
Е нн р
НІЗ95 НИ а М ІСьо-0,0689 ЕСьо/ | не про- не про- не про-
А Емак.-0,0461/1904 | водили водили водили
М в)
Н
Й в)
Її нІз96 «су о БО Еннс»во л-ва,5 не про- не про- макс. -- с ще ЕСьво-0,0013 М-330,4 водили водили н Нн ф
НИМ / ГФ) ІСвюо-1,1 й й орав Енея (лев юлю |про
ММ ЕСво-0,0678 - д д н
НМ
ІСво-0,629 : л-52,9 не про- не про- нІЗеВ ре; ЕСво/Емакс-» 30 І в. о ЕСьо-0,0626 М-80,5 водили водили (Ф)
Оу, о
М й нІі399 п ІСво-2,06 не про- не про- не про- о ЕСво/Емак- »30 водили водили водили
НМ ть Е 6)
У в)
ф Е
ММ СІ ЕС--0 0154 водили водили водили
Е Е Н Н 50: з
Е
(в) с Е
У о с ІСво-0,0034 не про- не про- не про-
Н1і401| НМ ХХ 5о-О, р р р
М М СІ ЕСво/Емак- »30 водили водили водили іх ШИ я и Е
Ні402 "ве, о с ІСво-0,075 не про- не про- не про- є СІ | ЕСво/Емакс-230 водили водили водили
Ні ий ні403 С о СІ ІСво-0,0015 не про- не про- не про-
А СІ | ЕСво/Емак.-230 водили водили водили
НН
(в) й оф; і о ІСвюо-1,62 л-10
Бо-1, - не про- не про-
НІі404 Е (9) й бо ЕСьо/Емак- »30 М-19 водили водили
Рг ф
НМ / (Ф) ІСво-1,86 Й й й
Нтао5 о а Фі Ж ЕСво/Емак-» ЗО водили водили водили
М М ЕСьо-0,09 с нн й (в) / / ГФ) ІСво-0,0855 н - -
НІ406 СТ ІФ ХХ ЕСьо/Емак -230 Мо» ВОДИЛИ ВОДИЛИ
М М ЕСвко-0,00792 Ши
Н Н г / (ФІ ІСво-0,0127 - -
Нім? о ІФ Х ЕСву/Екее-»30 |Мсваі 00 водили водили
М М ЕСвко-0,00145 Ді;
Н Н и с й
Фр су ї ІСю-0,162 це про- не про- не про-
НІ408 Ге) зм ЕСко/Емак.-»30
М М ЕСео-0.036 водили водили водили ко? нн нн
Е
Е
Е й ІСво-0,282 5о-У, ніаов | НМ 9 ї ЕСео/Екеє- 730... | водили водили водили
М М ЕСвко-0,0745
НІ
Е
5О-М, л-73,3 не про- не про-
НМ / о е ЕСво/Емакс-»30 - : водили водили
НІАто о Фі Ж ЕСьо-0,0132 М-358,6 й
ММ нн
Е й
КТ о й ІОво-0,124 не про- не про- не про-
ЕСьо/Емак.-»30 водили водили нія А ЕСео-0,0178 водили нн й Е
НМ
ІСво-0,0157 ліга 5 не про- не про- 6) ЕСко/Емак.-»30 І. о 4 водили водили ніат2 К; ЕС--0,0043 Мета, А ово. о Е
Н
М
Ї ІСво-0,681 це про- не про- не про-
ЕСво/Емакс-»30 водили водили
НтТАтЗ р ЕСео-0,2254 водили обі о.
ІФ) у Е вар, ? ЕСо/єше-»3о 2 про водили водили
НМ ЕСво/Емакс-» водили водили
Ніла «к ЕСво-0,589 волили
Ні
Сі вв-1,03 (М); 2,12 (Щ)
Но Сі по-74,5 (М)
М о СІ вуи-2,76 (Щ)
Ф СІ ІСво-0,0011 Мавв-1,72 (М); (0,01593) 39,67 (Щ)
ЕСво/Емак- »З0 Мапо-326,9
ЕСюю-0,0005733.. | 1.40 (М) (0,0004) М-12,8 Мівч-61,91 | не про-
НіА15 ув; част./млрд-99,85 Ще-2ВЗ (Щ водили
З (Лу б-10,5 Гог, вв-1,16 (М); ті в) част./млрд--99,77 1296 (Щ)
ХХ (щЩ) М», по-3,04
М М част./млрд-99,93 (М)
ІФ) Н й (М) Пе, вч-17/23 й сі (щі сі Е (95)-1,12 (М); 8,9 (Щ) ні -4037 р ЕСвнни-»3ю Ме про- во пев, водили
ЕСво/Емакс-» водили водили й й ІСво-0,045 Сі вв-1,57
ЕСко/Емак.-»30 Сі ло-13,61
Н Н ЕСвко-0,00973 о Мавв-4,74 й нат). шва част./млрд-99,85 мов Мало-2497 |но піт
М о є) сі (Л) 7 М, вв-2,09 част./млрд-99,88 Не, по-1,27 5 (М) Е (95)-11,80 н нНіа1в Шк во 530 не про- не про- не про- макс. -.
С о ЕСяо-0,0695 водили водили водили
У ре; (Ф) ІСво-0,0044 в Н Н Ф ЕСко/Емак.-»30
ЕСво-0,0005
Е МАМ пу лАз3,1 не про- не про- ти» й (Ф) ФІ Ф дрстноя М-45,1 водили водили
НМ Х о част./млрд-99,69 і) | (М)
ІФ)
ІСво-0,022 й о? н Н ЕСво/Емак- »30
Е М М ЕСвко-0,001 л-17,4 не про- не про-
Нтаго Е о) в част./млрд--97,2 (ЛУ) М-50,6 водили водили
НМ ть о ІФ) Е част./млрд-95,39
Ь Ї (М)
ІСво-0,0018 з нн ЕСво/Емак -» 50 Сі вч-1,96 (Щ) сі М.М ЕСво-0,0004 Й Мавч-54,56 І німі о о п СІ | част/млрд-99,63 Моз (Щ водили
НМ з о 0) СІ (Л) ши Ме, вч-19,01 іє Ї част./млрд-99,66 (Щ (М) (Фо)
Н Нн ІСво-0,0294 Й Й й
НІагг| у ! ЕСво/Емак-» 30 водили водили водили
СС й Є ЕСео-0,0007 ій; (е) (Ф)
Нтаг3 М. І ЕСЕ, 1 во не про- не про- не про- макс "ТС 8 Фе ї й ЕСво-0,00377 водили водили водили
З Е
(е)
Нн
М
Е
ІСво-0,0154 І І І
Нтяга їй ЕСво/Емаю- т30 водили водили водили й, о ЕСьо-0,0089 ак
Ф) й СІ
СІ
4 / ГФ) ІСво-0,0081 Шо - -
Ніа25 г (о: ре Ф ЕСво/Емеє х30 Мт водили водили
М М ЕСьо-0,0018 Щ Й
М Н Н Фе / ро)
ФР
/ - о о Е ІСво-0,0529 л-77,3 не про- не про-
Ніягв ре ЕСво/Емакс-- 30 М-80,6 водили водили
ММ ЕСво-0,0034 -80,
М іх НИ / ро) ий 9 о СІ ІСво-0,0038 л-58,8 не про- не про-
Ня2; є СІ ЕС час» М-82,1 водили водили 5о-У,
М н Нн / ро) 4 // Ге) СІ ІСко-О,0033 л-в93 Й Й
НІ428 СС ЕСву/Екмаю -230 -69, не про не про
Та СІ ЕСьо-0,0005 М-194,8 водили водили ро) г ---| Й -
Со о Є ІСво-0,16 л-б5,2 не про- не про-
Ні429 Ж ЕСко/Емаю -»30
М М ЕСво-0,00731 М-63,6 водили водили н н '
Е
ФР
/ о СІ ІСво-2,473 й Й Й
Нтазо ю КТ 4 хх Ж СІ ЕСво/Емак -»30 водили водили водили
М М ЕСвко-0,0564 их / о сі ІСво-0,00454 Й І І наз! ее Ж СІ ЕСво/Емак- »30 М-185, 7 водили водили й М ЕСвко-0,000657 Щ " ро) ф ї ІФ) Е ІСво-9,9
НІаЗз2 ю КГ Х ЕСво/Емаю -530 не про- не про- не про-
М М ЕСяо-0,367 водили водили водили
Фо) - Е ий // (ФІ ІСво-8,1 225 й й й
Нтазз ю СК ро: Ж зо ЕСво/Емак-» 30 водили водили водили
М М ЕСвко-0,4729
Н Н ро) й 4 ГФ) СІ ІСво-0,8567 Й Й Й
Нлаза ою ДЯ Ж СІ ЕСво/Емак- »30 водили водили водили
М М ЕСвко-0,0612 ре; гук 4 (Ф) СІ ІСво-»З0
НІ435 НО. 9 Х сі ЕСео/Емаю -»30 не про- не про- не про- водили водили водили
М і ЕСьо-»10 о) ра ща о ї |в) Е ІСво-0,01954 про щі вбунссяю жене |еню ен мм ЕСтво-0,0043 д д д (Ф) - Е ий а в) Е ІСво-0,02427 нія37 9 Х ЕСео/Енаю -»30 не про- не про- не про-
ММ ЕСЬ-О 01 водили водили водили
Н Н 5о-У, ро)
Е
ФР
У
БУВ / (о) (о; ІСво-0,01261 І І І
НіаЗ8 а Х ЕСяу/Екаю -230 не про не про не про мм ЕСво-0,002758 водили водили водили
Нн Н ро) яд 4/ ГФ) СІ ІСво-0,01245 "ІФ Й не про- не про- не про-
Нтяза Е Говие СІ ЕС чаю ЗО водили водили водили 5о-У,
Ге) н Н ра ф 4 ГФ) ІСво-0,004401 Й Й Й
НІі440 Ду ро: АХ ЕСво/Емак- 30 водили водили водили
М М ЕСвко-0,0029 б Н Н Бо: ра
ІСво-0,01494 (є! (0,04043) « ЕСко/Емак.-»30 / ЕСвко-0,0043
Ніл с ї (0 0033) л-17,3 не про- не про-
М М част./млрд-97,55 М-16,4 водили водили о НН (7 т част./млрд-95,5 (М) ф
Я е) ІСсо-0,05809
Ніадо С Х ЕСяу/Енвк-230 не про- не про- не про-
М М ЕСяо-0,0164 водили водили водили ра о7 и у (в) Ге ІСво-0,068 І І
Нтнз «а Ж СІ ЕСво/Емак- »30 водили водили водили
М М ЕСвко-0,0858 о М ра
ФР
Фе о ІСво-2,8605 І І І нта дові ен КИ Кен
Я ЕСкво-0,185 ра ий
ІСво-0,02383 Ш Й Й нта ут |Ебвенєсвю те обвле 0
НН ЕСво-0,0039 З д А
Е г
ОГО
ІСто-0,09655 Й І І
Н1І446 А Е ЕСьо/Емакс- »30 МБ водили водили
Н Н ЕСко-0,009 шо
Е
4 - Н, Ге) ІСво-0,1 0002 . Й Й ня зер Ж ЕСво/Ема-и30 мг води и водили
ММ ЕСво-0,0065 пе нн
Сі вв-4,83
ФР Сі ло-254,6 - Мазвв-9,26 - М Г/й (ФІ ІСво-0,03029 лАгВ вв-З, не про- ніа448 са Ж ЕСв/Енаеє 230 М-208 Мапо-гнае | водили
ММ ЕСьо-0,0033 мг, вв-1,33 н н Ме, по 0,66 он Е (965)-1,90 (о) 7
З с Сх о | ІСво-4,1695 не про- не про- не про- (9) ро р нНІі449 ЕСьо/Емак -230 є о) ЕСео-0,9276 водили водили водили
Н Н р в) /
З
Н Фо, Сх Її 87 юс иво не про- не про- не про- 1450 50 макс. -. водили чат ЕСео-0 1823 водили водили Д
ЖК
І) / що у о 07 ПСю-0обеБ2 не про- не про- не про-
НІ451 о Ж ЕСво/Емак- 530 ли водили моє води
ММ ЕСво-0,03329 водили д
Нн ко 9) /
З
«с "З ї Котов не про- не про- не про-
НІ452 50 макс водили мм о ЕСео-0,03475 водили водили Д
НН у; в) ) / 5 -Б0И9 у і; ІСво-0,1088 не про- не про- не про- (9) їй р наз зо сх ЕСво/Емає -»30 не про. о о ЕСво-0,04684 водили водили Д
НН Й;
І) / 5
Ніа454 «с СХ Її Й отв л-г59,9 не про- не про- 1 50 макс - или водили
ММ ЕСво-0,0061 М-193,3 вод д
Нн ко 0) /
З ра
Ніа55 Фр Фі ї о лют л-55,5 не про- не про- макс 7 - или водили
ММ ЕСево-0,0052 М-56,9 вод д
Нн Нн
Е
Ф) /
З
«ст о ІСво-0,10898 л-160,6 не про- не про- о ЕСву/Емаю- 230 ;
НІ1456 50 макс: - водили рова ЕСьо-0,0062 М-137,8 водили д
СІ Нн Нн
НИ Н Н о
М М ІСво-16,6185 в МН» ЕСЕ ШИ 30 не про- не про- не про-
НТаБ7 Я, Ге! ЕС 15 водили водили водили
ХХ в)
г - М / ГФ) ІСво-1,1681 й - -
НВ СО Фі Ж ЕсСво/Емек-30 водили водили водили
М М ЕСьо-0,2879 он чо, 0) о у-н
ІСво-0,0115957
НтаБо 5 МН ЕСю/Єкк- 30 УТ, не про- не про" і, ЕСео-0,0084 -49, водили водили 0) (о; х й ї 0
М ІСво-0,536 не про- не про- не про-
НІ460 о х ЕСво/Емак- 730 во, или во, или во или
З МН ЕСщю-0,1635 д д д
Ф) (он
ІФ) / ІСво- 7 нм Й о пе шк СІ вч-2,30 (Щ)
НІ461 в) ХХ ЕСЕ -530 Л-22,0 Мавч-8,64 (щЩ) не про- о М М ЕСео-0,0035 М--10 Міг, вч-2,61 водили нн (0,003) (цу
ФР шк у; о ІСво-0,0138 Й І й
Шк го Ж ЕСво/Енасс 230 Ма водили веди її ММ ЕСто-0,006238 -15, нн е)
Ма ї
ХМ зв Ге) ІСво-1,1475
НІі463 ні во ХК ЕСво/Емаю -530 не про- не про- не про-
М М ЕС-0, 2894 водили водили водили ро) в)
Ми
К зв о ІСво-2,959
Ні464 М Зо ХК ЕСво/Енмаю -530 не про- не про- не про- р М М ЕС-0,2904 водили водили водили ро) в)
Ма Її
Кк зв о ІСво-5,2895
НІ465 ні о) ХК ЕСво/Емаю -530 не про- не про- не про- мм ЕСУ-06776 водили водили водили н Нн ий
ІСво-0,07241 наве ко ЕбооЄше 30 роділю родили водили
Н Н ЕСвко-0,0168 ів ий
Кс о Іво-0,12124 не про- не про- не про-
НІа467 в ЕСво/Емак--2»30 ВОДИЛИ ВОДИЛИ водили
ЕСьо-0,0197 нн є
ОН в) /
З
-0,0806 й - не про- 0 о ІСво-0, не про не про
ЕСьо/Емак.-»30 или водили водили
Ні468 о ЕС ОО вод
Нн н (он)
Н
0)
Ф о Ебо/бнксот1ої1. | Не про- воли водили
ІФ) ЕСво/Емак.- или водили водили (в) У
СІ в) (в) н й Іс ру | не про- не про- не про-
Го) ЕСьо/Емак- водили водили
Ніато -5 М ЕС 0234 водили о о с ІСво-0,0118 -0, - - не про- й ІФ Ї ЕСьуЕкек-»30 000 Не про не про
БО макс. -- ли водили водили пл мм ЕСто-0,003887 | РОДИ
Н бн е) й СІ вц-2,19 (Щ) нм в о ІСво-0,006 Мдвч-7,71 (Щ)| не про- не про-
НІі472 о Ж ЕСьо/Емак-»30 мг, вч-2,АЗ3 водили водили
М М ЕСьо-0,003252 (Щ)
І
Н он
Р
» ІСвю-2,2385 е про- не про- в а ЕСво/Емаю-»30 002 про- не п
БО макс. -- водили водили
Ні473 м Ху Ес ов водили
Он га ІСво-0,7001 -0, - - не про- й Ї ЕСеу/Емиє-»30 Ме про водил макс.- или водили водили пат км ЕСво-0,1332 вод он НІ я в, ІФ ї ІСю-0овагВ не про- не про- не про-
ЕСво/Емакс-» водили водили водили
Нав ММ я ЕСво-0,0189 А
СІ
ФР
-СО й ІФ ї ІСво-0,0426 не про- не про- не про- ! ро р
ЕСьо/Емак-»30 водили водили водили нав Й дов ЕСьо-0,0241 щ
І я «7 ІФ Х Ебовнюс»30 Ме про- не про- не про;
ЕСьо/Емакс- 2» водили водили водили
Нау М Я ЕСво-0,0174 А
СІ
(о) / з. -7д Фі ра сш | не про- не про- не про-
ЕСьо/Емакс-»» или водили водили нІі478 М що ЕС о отв вод
СІ
ІСво-2,501
М о хе не про- не про- не про-
Нта79 сх Ж чи водили водили водили
М М 50-ї,
Нн Нн і
ІСвюо-24,15
М (о; од не про- не про- не про-
НІ1480 ші ЕСко/Емак.-»30
А ЕСв-о10 водили водили водили н н
НМ о й ІСво-«0,0003
МН (1.0765) Лето не про- не про-
Нав о ся СІ ! ЕСво/Емакс--» 30 мМ-13,2 водили водили
ЕСвко-0,0002 ї (0,0004) (6) О-- ни 5
Ге) ад ЕСьо-0,0004 М-12,5 водили водили в) о--
Нм й й ІСво-0,05382 о ул Бо не про- не про- не про-
Нтавз (в) уУ-кн ів; ЕСво/Емак.-» 30 водили водили водили
МН ЕСьо-0,0241 ї в)
М. нів й Кот л-116,7 не про- не про- макс.- с в о ЕСво-0,0071 М-149,3 водили водили
У б
М.Я
Ні485 Вій ково не про- не про- не про- (о. во мак водили водили водили
НИМ Х в) ЕС»о-0,0102
З Вг
У
(в) (є) сія
НМ ІСво-0,009212
ЕСко/Емак.-»30 9 -7 ЕСво-0,0049 Л-«10 не про- - їй - ро не про
Нав о Х-кін др М--10 водили водили ій МН част./млрд -97,35 о і (Фін! (в) г -- / -
НІ487 о р в ї отв твл л-г26,1 не про- не про- но ММ Бо має т Мм-16,9 водили водили в м ЕСво-0,0057
Ре ув;
З
М М СІ ЕСя-0,6682 водили водили водили
Н Н г / о! сі ІСвю-7,4695 І І І
НІі489 р ТА, АХ ру во нт еВ не про не про не про
НН і
І
Нм 7 о Е ІСво-0,005427
НІ490 СО "хх ї вовни л128 не про не про в ММ ЕСко-0,0036 водили водили он я -Кк 7 (в) Е ІСво-0,029695 І І
НІі491 зо Сх ї ЕС Екс -З0 л-т795 не про не про
ММ ЕСьо-0,0046 водили водили
Ні он
В Є нм Й се) ІСво-0,03627 ща ето.
Нтяв2 о Ж ЕСьо/Емакс- »30 Л-244 во ти во пи с їй їх ЕСьо-0,0051 д д г
Нм / (о) ІСво-0,01528
НІіІ493 СО Х ЕСно/Емак -230 ліг, не про не про
ММ ЕСьо-0,0042 водили водили нн ре
НМ Й о ІСво-0,01061 ща ето.
На о р ЕСьо/Емак-»30 Л-19,1 р р
ММ ЕСво-0,0040 водили водили
НН
НМ
А ІСво-0,002159 це про- не про-
Що я, о ши лли водили водили я о; он й. Сі сі х
М
(о) ІСво-0,005906 І І нНі496 «с ЕСво/Емає-»30 л-178,3 не про. не про- 9 о; ЕСво-0,0025 д д я не ОД,
СІ нг (г) їх сі
ІСво-0,002814
ЕСьо/Емакс- »30
ЕСво-0,0033
Ге! т Ш не про- не про-
НІт497 и; дртея Л-є10 водили водили а ро: її част./млрд-99,8 (щЩ ту на ОД,
СІ
НМ
ІСвю-0,02476 (Ф) -7 ЕСьо/Емак.-230
ЕСво-0,0072 (в) М 507 не про- не про-
НІі498 ї ія Он др л-9,9 водили водили част./млрд-97,06 (в) (щЩ /
НМ
9
ІСво-0,037 ще (у - ЕФувнсяю лето |еню ето й ЕСво-0,0071 щі д в) - МН
НИ х о 9 о У-мін ІС»о-0,01637 50-У, - -
Нтзоо 5 МН ЕСво/Ємає-»30 | Л-61,4 не про не про водили водили х ЕСвко-0,0062 (Ф) й
У як
З о уУ-кн ІСво-0,1188
НІБОї й МН ЕСво/Емак -2 30 л-А319,6 водили водили й ЕСво-0,0181 / (Ф)
М
У. о А- ІСво- 0,1642 ніБОг2 о М ЕСво/Емакс-230 не про- не про- не про- (7 он ЕСяо-0,03508 водили водили водили
ЇЇ
(в) шт о Я ІСво-0,5117
НІБОЗ Ге) ум ЕСво/Емакс -230 не про- не про- не про-
Ії х, водили водили водили 5 МН Фін! ЕСьо-0,101
Її (в)
НМ
Вк ІФ) 5) ІСво-0,006473 Й Й
НІБО4 о) уУ-мн ЕСво/Емаю-»З0 | Л-19,3 водили водили т МН ЕСьо-0,005554
ЇЇ
(в)
5о-У, к - -
НІБО5 я ве ЕСвуЕмае-»30 | М в не про не про
НМ у. о ЕСя-0,0117 -135, водили водили
У
)
М М ІСво-0,002277 5о-У, но - - шов Еботеесею Іов дл Од
З 5о- О,
З
У
(в) і нн
М.М ІСво-0,01285 не про- не про- не про-
НІ5о7 "НС о ЕС час» водили водили водили х 5О-О,
З
У
(в) г М 6 ІСтюо-0,06176 ) й Ботло не про- не про- не про-
НІБ5о8 ЕСво/Емак- »30 пові о ЕСьо-003 водили водили водили ь
Но в І ІСкво-0,000336
Ко, (о; (04564)
НОМ У 19) СІ ; л-159 не про- не про-
НІБов со ЕСво/Екее-»30 | МстЕО о Ь ЕСео-0,001 -16, водили водили
Е т о (0,0008) (9)
Ге
ІСво-0,005363
МИ Лл-23,8 не про- не про- нІБТо "А йо Ї ЕС нее 30 М-18,4 водили водили
У бо -
Но в ІСво-0,006043 л-9аг не про- не про-
НІ1511 ГФ) ЕСьо/Емакс-230 - іч Ге) Е ЕСьво-0,0052 М-44,5 водили водили
У о й
НМ о) ні о ) МН ІСво-0,5824 не про- не про- не про- 512 Її МН ЕСкво/Емако-230
З ЕСк-02727 водили водили водили
ЦІ з )
ОН у.
Фу вс ІСво-14,579 50- з що Бобссю те еще Ден» о їі ЕСщо-0,7073 д д д
Ї МН
2-7-
Її МН в)
СІ СІ
ІСво-16,175
НІ5та о ЕСво/Емае-»30 00 | Ме про; не про; не про" о у ЕСео-0,0176 водили водили водили
Ї Мін 2-3-
Її МН (в)
НМ ва ВД
Я М ІСво-0,01571 л-15,2 не про- не про-
Нтвт5 о о ЕСво/Емеке 72-30 мМ-18,4 водили водили р. Мн он ЕСво-0,0096 шо
М в) тм
Я ІСво-0,03352
НІі516 9 ЕСьуЕкес-»30 007-652 не про- не про- о з ЕС, 011 З М-35,1 водили водили у Х-М8н. бн Що
ЇЇ
(9)
НМ
9 -7 ІСво-0,01052
Ге) Ум одер л-25,6 не про- не про-
Н1І517 Ії х ЕСьо/Емак.-230
МН ОН ЕСео-0,0067 М-56,6 водили водили
Ії '
ІФ) тм 9 -7 ІСво-0,02739
Ге! ум одер л-1511 не про- не про-
НІ1518 ЇЇ ЕСьо/Емак.-230 М-154,7 5 мно ОН ЕСео-0,0078 -154, водили водили (Ф) о-
НМ
3 (Ф) )-ін ІСво-0,01214 5 МН у л-47,3 не про- не про-
НІ1519 ЇЇ ЕСьо/Емакс-230
Ге! ЕСео-0,0046 М-169,8 водили водили /
М.
М
Н
(Ф)
ІСво-0,02617
Нізго о МН ЕСво/Емакс--» 30 ВОДИ и ВОДИ и водили 5 МН ЕСво-0,0127
ТІ
(в)
Е нм Е
ІСво-0,0523
НіБа1 о 9 ЕСво/Емак 730 водили водили водили
У. Х-мн ЕСвю-0,0178
МН і
Нию да Кі у о ІСво-3,849 І І
НІБг2 (А 5 У-кн ЕСко/Емає-»30 00 | про не про не про
ЕСьо-1,889 водили водили водили
Ф МН І
(в)
Кф йо, ча о ІСво-0,004917 : л-100,9 не про- не про- 9) М -
Нтваз ви БОС ФІ І вся М-155,5 водили водили що 5 о-- щу о У
ІСсо-0,009768 нтвя о ія Есю/єнн ЗО родюли водили водили ва ЕСто-0,0126 д й " б
ХМ
М М 4 |;
З М ІСво-0,03744 не про- не про- не про-
НІБ25 Ге! - ЕСво/Емак -»30 р р р у он ЕСео-0,02ББА водили водили водили
М
(в) о-
НМ
9 -43 ІСво-0,03186 не про- не про- не про-
Ніз2б о х- ЕСво/Емак-» ЗО водили водили водили 0 Он ЕСво-0,02191 (9)
КЕ У о ІСвю-0,1298
Нів27 о У- ЕСво/Емак--»З0 вОдилі и вОдилі и водили
К-т он ЕСво-0,03403
Ії (в) й У (0) (в) МН - її ся ІСво-0,5814 не про- не про- не про-
Нізагв З ЕСво/Емак-»З0 водили водили водили / ЕСьо-0,08328
М х / ре х нм МН о 9 ІСво-0,04738 не про- не про- не про-
Нізго ї й МН вки водили водили водили (о) (є; о ІСво-0,6142 но 9-5 М |ЕЕлюсью жене ете леж
Із МН ЕСво-0,7839 (Фе) (Ф; ІСво-0,4179
НтБз о у-чн ЕСво/Емаю »30 водили водили водили іх МН ЕСьво-0,4444 є) ни 9 о уУ-пн в 5 МН ІСво-1 6595 не про- не про- не про-
НІзЗе І ЕСво/Емакс--» 30 водили водили водили (в) ЕСвко-0,0695 в;
Н
НМ
(Ф) о ун ї ІСво-1,6955 І І І нта і Мн Есшємеезо |Мепро 0 непроє | не про 5 ЕСко-0,0762 д д А / іх
М
НМ о у-пн . ІСво-1,6635
НІ5З34 З МН ЕСву/Енак -230 не про- не про- не про-
ЕСео-0,0895 водили водили водили / У -ХМ ни о 9)
Е ї 7 ІСво-0,4926 І
Н535 ря їй о ЕСво/Енає-»30 | не ле не пов. не про" й о Х ЕСтво-0,0214 А А водили
М М
Н Н ях й
М-к /
НМ СІ СІ в ) о 45 ІОво-0,06895 л-43,2 не про- -
НІ537 г ЕСнво/Емак- 230 -49, р не про
Е ї ф-тн ЕСео-0,0184 М-135,3 водили водили
І ( ) (в) х Ге
М СІ
НІ 5ЗВ О 2 Ков В зо л-237,3 не про- не про- макс. -.
Е дя ЕСьо-0,0086 М-354 водили водили 5
ІІ в)
М
Е
ІСво-8,0495 не про- не про- не про-
НІ1539 о ЕСво/Емак 230 водили во, или во или / ЕСво-0,2627 щі д дові
ММ
Н н
НМ
(в 5-3 ІСво-7,4405 нІ540 о У-ін ЕСво/Енак -230 не про" не про- не про-
Е ун ЕСео-0,2063 дили водили водили
ІІ ів)
НМ
3 -У
НІБа о МН МН Кот я Лето не про- не про-
З ЕСво-0,0097 Щ-«10 водили водили о о)
Н
(о)
НМ со сі 9 5 ІСво-0,001685
НіБао в) уУ-пн 5 л-«10 не про- не про- 5 А МН ЕСво/Емеке 72-30 Щ-13,3 водили водили з ЕСвюо-0,0019 ' д в) (Фін! (в)
СІ ню СІ (9; с ! ІСво-0,01593 ї : л-46,8 не про- не про-
Н1І543 ГФ) МН ЕСьо/Емак.-230
Е с. Ок ЕСя-0,0126 Щ-г204,6 водили водили
ДК
ІФ) о-
Х
М с СІ
ГФ) ду ІСво-0,04043 я Й л-За2г3,3 не про- не про-
Н1іБаа Е о У-ін ЕСво/Емакс--» 30 щ-427,2 водили водили ї води ЕСво-0,0097
ЇЇ в) о- ни у; ( у; ІСвюо-1,721
Нізаб| г Ге) З м ЕСво/Емак- 730 водили водили водили
Е Е--ті ЕСво-0,01912
ЇЇ
(9)
Х
М о 5-3 ІСво-1,0765 не про- не про- не про-
НІі546 ЕСтво/Емакс-230
Е Е о) у-мн ЕСво-0,1265 водили водили водили 8- )А-мМн
ЛІ
(в) ни СІ СІ
ІСво-0,4564 (о. о не про- не про- не про-
НІ5а7 А ; ) 45 ЕСпво/Енае-»30
Е ї дин ЕСьо-0,035 водили водили водили
ЇЇ ( ) (в) х сус ; У-45
ІСво-0,6553
Нтзав Ук н ЕСво/Емае- 7» 30 води и води и водили г (ун ЕСво-0,1324 (о)
СІ СІ
НИ
9 ІСво-0,001685
Ге) уУ-мн ор не про- не про- не про-
НІ549 Ії ЕСво/Емак-»30 водили водили водили
З МН ЕСво-0,0012 в) он (9) х Якщо не вказано інше, то значення ФК параметрів, наведені в цій таблиці, є значеннями, одержаними для мишей. Якщо вказано, то (Щ)-щур; (М)-миша і (С)-собака.
ОО - кліренс худ - об'єм розподілу ях ге - період напіввиведення ях р - всмоктана частка о ВУ - внутрішньочеревинно.

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули ІМ х Шк я соляній Я «зх ре та хх Х вс ії ра во их й хе ї5 к у Моз Я ре й Ї | ! ву т шви і а л у ях ле ния ве не Жах і Зоо ту ж бе У м Тв ! а в І ї | | І й Р Її і ді в ГК ря кю А їв ІМ або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; Х означає зв'язок, СО або СВЕ/В8; К дорівнює 0-2; 2 означає галоген, метоксигрупу або С.-залкіл, необов'язково заміщений галогеном; В'Її К2 кожний незалежно означає Н, Сз-залкіл, метоксигрупу, галоген або ОН; або К! і Кг разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне кільце; або К"! і Х разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне кільце; ВЗ означає Н, Сі-залкіл, метоксигрупу, галоген, ОН, СООВ', САЗА"ОН, СОНМВ"», циклоалкіл або гетероарил; В" означає зв'язок або СЕУВ'О: и означає С, М, 5 або 0; ЕК означає галоген, гетероарил, С.і-валкоксигрупу, С:-валкіл, гетероциклоалкіл, СМ-циклоалкіл, СОз(С:-валкіл) або СО(С.-валкіл); або два ЕК разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне кільце; В ї ВЗ кожний незалежно означає Н або Сізалкіл, або СОМН»:, де зазначений Сі-залкіл необов'язково заміщений галогеном; АВ? ї КО кожний незалежно означає Н або С.і-залкіл, де зазначений С.і-залкіл необов'язково заміщений галогеном; В"2, ВЗ, В» Її В» кожний незалежно означає Н або С. залкіл; В'Є означає Н або С. залкіл; В" означає Н, галоген або С..залкіл; І дорівнює 0-3; т дорівнює 0-3; п дорівнює 0-3 і р дорівнює 1-3.
2. Сполука за п. 1, в якій р дорівнює 1 або 2.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з групи, що включає: Сполука |, . г. м с г НКить р ин (5)-1-(1 -2,3-дихлор-4- нНІо24 тА ри ше ї Е ІЙ метоксифеніл)етил)-3-(4-((1,2,3,4- мое м о і с - - - - и М и етрагідроізохінолін-6- я щи іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина код В ЩЕ | | ре: 0; а (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- НІ1027 НК М Шия ре А обро К(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- й ї КЕ й що іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина й я са дня В ши чи І на з (5)-1-(1-фенілетил)-3-(4-((1,2,3,4- НІо28 си шен ШИ НО МО етрагідроізохінолін-6- и ин що о х 7 ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина й нн ав дк ши ши а ах 1-бензил-3-(4-((1,2,3,4- НІОго В. сам шо. пад етрагідроізохінолін-6б- с м я по . . . й х й КЕ іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина С т : й 7 й Я з о 1-(З-хлорбензил)-3-(4-((1,2,3,4- нтоз8 а чи чи: етрагідроізохінолін-6б- "ЕВ Ї т іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина о ж о тю хх вою Я бо Ч(о-хлорбензил)-3-(4-((1,2,3,4- с ех ШИ ка р ! ї - - - . НІТО39 р т ше щи ЧА етрагідроізохінолін-6б- т у й ї 7 Іл)метил)сульфоніл)феніл)сечовина Меч й г с сна ан Ку Й м НИ ше в с 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((1,2,9,4- НДО ря ин ит икі 0 Тетрагідроізохінолін-6- М ШЕ: |! 7 іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина в тк я х зоба до Я . п ши о а ни НИЄ 1-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-((1,2,3,4- Ніогі т КАК етрагідроізохінолін-б- оп бе зм меч сх . . . й М І І іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина рей м за і вк . й ШИ. за, 1-(1-(3З-хлорфеніл)етил)-3-(4-((1,2,3,4- Ніога б я Му. дао Тетрагідроізохінолін-6- ми ше ї ЩІ ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина с пе в Во М (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- Нто43 ще ше ни М ІТ ((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7- ши бр рт іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина г: МИ НИ сЧчниявМтжаеанчан - ВО ОТ жо се 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((1,2,3,4- НІО44 | щи щи щи чи. етрагідроізохінолін-7- ч ї | ! іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина сх Не -- шви: Що: Ї 000000 (8)-1441-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- НІ045 С Ка Я Ану Міндолін-б- ТЕ За Що Й у |. ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина Не мк В но задане У в с . . нНіод6 м й ши Ме: да 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-(індолін-б- в и я тк шк ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина н М но а ни: Ше НН»: Ї й ї (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4- дну ди и ши ни нн А ((індолін-5- й Щі ес ї Не щ 1 ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина
І рн з Я. дм, а м й й нНІод8 ке ії | і ше 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((індолін-5- з рриттях ва т Ва СИ ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина сн й у х І І Зщи Бу на ї | Кк дао, п (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил) -3-(4- НІО56 ша: ви о ЧК Г Ош ((ізоіндолін-5- Ех ІЙ т ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина гей «В ніову | | І си 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-(ізоіндолін-5- Й й 5 ям я в У що ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина от бар Я я . є | і І ау а ! с (5)-1-11-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((2- НІТо71 кидався б АК Ал шиоояну ро метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- пи ни ни іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина й що яю В Х.
Кя - ог Ге ї т р ака о с 1-((5)-1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(1- нІтово в Г ЕД І Соовро К1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- т у Та й ик й - - «Ше | і іл)етил)усульфоніл)феніл)сечовина БЕ - Б : я з ше: ча Я - Е ше; ке Ше сі (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(2- НІОВІ НА с ех і и Ж Її ях до (1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б-іл)упропан- Пт -іл)усульфоніл)феніл)сечовина 2 Ще ! яти ск гідрохлорид 1-48)-1-(2,9- перш щи и ши ши НИ Шк дихлорфеніл)етил)-3-(4-(1-(1,2,5,4- ер Еш етрагідроізохінолін-б- нн ни іл)етил)усульфоніл)феніл)сечовини ви яко В В ! ки в ИН гідрохлорид 1-((5)-1-(2,3- НІ103 ноя г В т | а дихлорфеніл)етил) -3-(4-(1-(1,2,3,4- - ши ван етрагідроізохінолін-б- НН он | Ї іл)уетил)усульфоніл)феніл)сечовини в Ко рань є маше не В га: й хе ШИ: и: в: ! 1-(4-(ізоіндолін-5- НІТ48 ет а ше а ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ни нн шо Й |фенілетил)сечовина Ходи а : ЩІ ШИ ШЕ о : й В: 1-(4-(ізоіндолін-5- НІ149 (ре ша ше щи ча й ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- ши ще (нафталін-1-іл)етил)сечовина и Го «7 ше рей я ШК а Я И-(4-((ізоіндолін-в- НІ154 і на пана ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(4- али шин Є метоксинафталін-1-іл)етил)сечовина За о вне й: Не ЩА Я ше ОТ 1-бензил-3-(4-(ізоіндолін-5- пе ние и нн о що І : ; с й си по сов ва ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина г чі т чу Жовтня, а ж 1-(4-(ізоіндолін-о- НІТ190 а и ОН Ї ї Е їх лметил)сульфоніл)феніл)-3- в Зх щих м дих ше па чи ф ен і лсечовина н Ен. в Кл: й Ток, -М ши ме: ень с. . Ні193 не ще НО г ї 1-бензил-3-(4-((2-метилізоіндолін-5- и ов ілуметил)/сульфоніл)феніл)сечовина я ГО шк ШИ ШИ в Оу о : 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- НІ194 каш де че че ча іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- МИ ій Ї / фенілетил)сечовина я У що Її Сай би й тю о Не пиши Ве Мк: ; аб ; чи ши ше 1-(4-((ізоіндолін-5- НІ203 | | ви ве мае вх ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(4- ; А й ОМ, 00 Мметоксибензил)сечовина З ду Шити шк шт т а т шу ШЕ о 1-бензил-3-(4-(ізоіндолін-5- Нігояї е ат ИКУоооячо0 Длметил)сульфоніл)феніл)-1- т ПОВ метилсечовина о кла мч 7х Еш ск іх М ШИ кі З 0. -(4-(ізоіндолін-5- нН1і206 ит Кошики 0 длметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-(1- Шо ін М т 7ро |фенілетил)сечовина Гі; ре тек че й Б й Ше у га їу ре І І І ША | ас ть оо | 1-(4-((ізоіндолін-5- нігіз виш дути чор лято 0 длметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-3-(1- її Ї З / |фенілетил)сечовина І З й ана ав . Щі ШО шк де Ли (8)-1-(4-(ізоіндолін-5- НІ1214 уяву ийкожмуодех. 0 Длметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ЖЕ М Торо фенілетил)сечовина кий ММ 2 й ї У им, щ Н Н Н
НЕ. в Аа о і (5)-1-(4-«(ізоіндолін-5- НІ215 одини ак. дено 0 Длметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- я Кк ГО фенілетил)сечовина во ка рчкй чу і сад . ши а і ШИ 1-(4-((2-бензилізоіндолін-5- НІ219 КО, - В Ї ! іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Й Зеии т утри, Іфенілетил)сечовина в ї і ве ви кан ши АН 1-(4-((2-(циклопропілметил)ізоіндолін-5- НІ1220 ке щі ї і ше Я ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- 700 Іфенілетил)сечовина пи: кеВ Ше а 1-(4-((2-етилізоіндолін-5- НІ1221 о и о ПО КШ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- у а р ас : и Ї й фенілетил)сечовина - й - К.
Е -41 ши Ше Во 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- Н1І227 в: ин ши Я Кк іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(2,2,2- дн аку и М . ій З х ТО рифтор-1-фенілетил)сечовина - М х ов зв ЛК 2, й й -ь/іі4 ї б З ! 1-(4-(2-(2-етилізоіндолін-5-іл)упропан-2- Ні232 не и й ки еще ілусульфоніл)феніл)-3-(1- ОЕ ШЕ Ше фенілетил)сечовина й х шк кали ни 1-(4-((1-(2-етилізоіндолін-5- " Н у Н г вч Н . . . НІ234 кеш чи щи ДК.
Код іл)етил)сульфоніл)феніл)-3-41- КМ Троту,0/ фенілетил)сечовина х ке р а рак режи з у т йон - 5 А . де . - Н шк ШЕ ши и и ни у 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- ож ху В : к й - - . НІ235 мм о ад о іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ре ж х а тони ду . й Я 0 77700 фенілпропіл)сечовина г -Е рак: М шсх я в «п.
І ши ме шк в а І о о ЧА -хлор-5-етил-М-((4-((ізоіндолін-5- Нн1і248 й У М ї З ілметил)сульфоніл)феніл)укарбамоїл)бенз М ж о ам ід що ме Ше НН, ЩО й НМ Її а" з а о с зак до З ї щ А Ж м ни шк І Бай Кк й й 2-хлор-М-(4-(ізоіндолін-5- НІ1249 й ї о йлметил)сульфоніл)феніл)карбамоїл)-5- ї морфолінобензамід - М ч т дон НУ ї ї Кле к о о с І І І є му | ! я Її 2-хлор-5-етокси-М-((4-((ізоіндолін-5- ав на ав а . . . - НІ251 и М | з ілметил)сульфоніл)феніл)карбамоїл)бенз Щ І о амід ва я ах он я р НЕ и. і ШИ | о | 1-(1-(3З-хлорфеніл)етил)-3-(4-(ізоіндолін- Н1260 мя КК що є ! й . в и пови повна б-ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина он Ге КО у рин е я най оч я ре ща ! сла а Не не . ще . НІ2ві ше и на; | | Її | Ї 1-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-((ізоіндолін- о ЩІ Звуки Зк в Б-ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина нн | Ї ши: НІ1262 и НИ Її ! 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-3-(4-(ізоіндолін- ит ту 5-ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина що й З КО рака чай й й -1 | А са о 1-(1-(3-хлорфеніл)етил)-3-(4-(((2- нН1І266 кан Я г Кк Ж ді сл. уйдро метилізоіндолін-5- "Ек ї Ж іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина дя Кв) - т фе З ср 1-(1-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-((2- НІ267 биту е Її ї. Її ї метилізоіндолін-5- п й т а Пл)метил)сульфоніл)феніл)сечовина і Еш ей ге я Шк я 7 Коня шк ШИ І ій ж о і 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-3-(4-((2- нН1і268 ве це ци ця метилізоіндолін-5- х х | ! іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина АТ» з є Й а а чання Нова НМ жі Я Ї | 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-3-(4-((ізоіндолін- Й й сов о «т ІБ-ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина вн. Ї как й М в дай о є НІі272 Ні и о ; І ї | | 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-3-(4-((ізоіндолін- й би ер кр нт, 0 руілметил)сульфоніл)феніл)сечовина Б й ле: ше: ШО ЩО НИ ЩІ | Ж й та а г Метт ій ше | А 1-(1-(2-хлор-5-етилфеніл)етил)-3-(4- ав ин в а А. й НІ1281 н й |! "р К(ізоіндолін-5- Щ ди? Плметил)сульфоніл)феніл)сечовина і Ко ДИТ т т З й ше ДУ о ї 1 - ой я а ; її не ще ни ни дат й о А, ЖК, пк г с ї 000 И4(01-(2-хлор-Б-морфолінофеніл)етил)-3- НІіг83 ПК я (а-(ізоіндолін-5- Ї ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина рек са
Ше . Ю й же ней Зах й 7 в і Км -щф«Ф-Б 5 От о ; сі ні В ! і нище нище М белье М (1-(2-хлор-5-морфолінофеніл)етил)-3- НІ284 Я о Ка-((2-метилізоіндолін-5- Т іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина х о п я пи: ей М Ля а сі о ще а КГ Ж А. жк 1-41-(2-хлор-5-етилфеніл)етил)-3-(4-((2- !нНІ286 ле У Кк ро метилізоіндолін-5- щи іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина в - - ся о. - м ши іще ШКО і ще сор. . не бут р. ї ї ій Ж су 1-(2-(ізоіндолін-5-іл)-1,1-діоксидо-2,3- НІ1297 й пл а 7 й Т З дигідробензо|б|гіофен-5-іл)-3-(1-(4- 7 Мн Зояй "ер Іметоксифеніл)етил)сечовина ! я ме и А ЩІ ще . ЩІ ШИ ни й | Ге 1-(4-(ізоіндолін-5- НІгов8 т шк ун ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(4- Я он ї | метоксифеніл)етил)сечовина - ШУ т, т 7 ра 7 й й М З й до . . . -КЇ ши Де а: о ; (5)-1-(4-((2-метилізоіїндолін-5- НІ1І299 ее и -х А не -к ст іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Що фенілетил)сечовина І хо ш --еМ | Е і тр з о : (2)-1-(4-((2-метилізоіндолін-5- нІзоо ди чл, л)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1- т Й м Її т Іфенілетил)сечовина в - як Й ит За ше ж, М . . . шк ЩІ ШО ШЕ т Ї а : вот И-(А-((2-метилізоіндолін-5- Нтзо2 вона с си хв поши у ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ШИ М: | Її (нафталін-1-іл)етил)сечовина о ск ра Кк ли НИЖ | (5)-1-(1-фенілетил)-3-(4-((2,3,4,5- НІЗ06 |; ї І З 1 К. АЖ етрагідро-1Н-бензо|4|азепін-7- Бк обі аю й В ї 00 |л)метил)сульфоніл)феніл)сечовина Зеюютялих ШИ м й ж а м М! аз "ШЕ д-(1-(3-(4-(ізоіндолін-5- НІтТз310 Мт Зеш кр ки итв а ілметил)сульфоніл)феніл)уреїдо)етилуфе г ше ШИ Ше нілацетат ай ру ть, 3 М те а ТВ дян а (5)-1 -(4-«((2-метил-1 ,2,3,4- НІ814 я | КО етрагідроізохінолін- 7- й й Сходи Зм ут ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- НО Іфенілетил)сечовина йе кл й ст о о дк, . . . шо, ШИ а а тот 1-(4-((2-метилізоіндолін-5- НІтТ312 и НИ що А.
А шк. не іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,2,3,4- з Й В ій Ї / тетрагідронафталін-1-іл)сечовина КУ хх, й хх ЧИ ШИ Шк в о | 1-(2-фтор-4-((зоіндолін-5- НІ1316 ваше я ши че р ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ОКОМ 77 фенілетил)сечовина Е це н ! й ГО) ти у пла шу як - | бло 1-(2-фтор-4-((2-метилізоіндолін-5- НІ1Т317 ке я щ ій Ж Х р іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ЖЖ тю Ііфенілетил)сечовина ши ши ше Шу ій Ве не к ай а ий. п 4 й Й о; ! 1-(4-((5,6-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|пірол-2- НІ1320 НМ. рик ) со им А, шу р іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- І й В х ЩО фенілетил)сечовина й ю и й і С -к "і ий ке шен 1-(4-((5-метил-5,6-дигідро-4Н-тієно|2,3- НІТз321 о аа й КК ра А, ст с|пірол-2-ілуметил)сульфоніл)феніл)-3- М що х Й ЗО К1-фенілетил)сечовина паль ну тд . і ІЙ з Же, 5. (5)-1-(4-((З-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н- НІз22 х АК ше го | ї ! бензо|Ч|азепін-7- т Мои ши а ше ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- нон Тл фенілетил)сечовина поч - ї Т не ві 1-(4-((6-метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- НІ1323 маш іо и Ж каш Б|піридин-3-іл)уметил)сульфоніл)феніл)- в ЩІ й 3-(1-фенілетил)сечовина і но ак 9. 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-3-(4-((2- нНІз2гб нет а ще и чих метилізоіндолін-5- в ше Її ТО л)метил)сульфоніл)феніл)сечовина БИ о ра а В І --ю ш я а 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-3-(4-((2- НІ327 вне чек щи Х ст. б. Метилізоіндолін-о-
ши. Е ї " Дл)метил)сульфоніл)феніл)сечовина ШЕ дит, вв 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-3-(4-(((2-метил- Нізіа КА 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- ши Я ГЕ іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ях шт их о й щі ШИ фе, во а (8)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((2- НІіЗзаЗ3 Або ук А збо, ий дметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- ши ше ше Т іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ви Ка і. . Ї а о : Со И1-01-(2-хлорфеніл)етил)-3-(4-((2-метил- НІЗ44 (В ой ше ШО й Я 12,3,4-тетрагідроізохінолін-6- М й к "кое. Іл)метил)сульфоніл)феніл)сечовина й і Ко дій ше и оч 1-(1-(2,3-дифторфеніл)етил)-3-(4-(((2- НІ345 |. бат Я пом Кошики. уко дметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- ши т іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина налу чи ЧИ (8)-1-(4-((5-метил-5,б-дигідро-4Н- м ке НИ М о ї ієної2. 3-сІпірол-2- НІЗаВ8 ом-ща ; | і тієно(2, с|пірол : ноя М хм ше вах іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- нн В 1 Іфенілетил)сечовина 7» я до: щ- шо г І ше ие ше - 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((2-метил- ніЗз49 0 АТО тат з уділив шо П,2.3,4-тетрагідроізохінолін-6- ши ши шу ЩІ іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина вч шк о лк а я (8)-1-(4-((5-метил-5,б-дигідро-4Н- ваш на а: з х й 23 й З НІ и пк: ни Ши А тієно(2,З-сІпірол-Яя и кр ри ит ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- нон | | |фенілетил)сечовина а Ен: й: а с. . - ої ! й от о (А)-1-(4-(((7-фтор-2-метилізоіїндолін-5- НІтТз355 Мт и зе А. А ни р іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- з КО Її "р фенілетил)сечовина рий бе р рання ке Н Н Н шо 3 ій | о : (2)-1-(4-((2-метилізоіндолін-5- НІтТ356 киці пок ди ще ца іл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Кк Її " / фенілетил)сечовина іч:
Є я тв (8)-1-(1-фенілетил)-3-(4-(11,1,2- Н1т357 я о АК Кі кчащч риметилізоіндолін-5- м - ї З ї ту л)метил)сульфоніл)феніл)сечовина ко я р в. - 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((5- Нізве КО З | і ї БЖ метил-4,5,6,7-тетрагідротієної3,2- вч в не вн с|піридин-2- и м не ШО ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина о Ті йо В яви, а | (2)-1-(4-((4-фтор-2-метилізоіндолін-5- нН1З363 Не й | Її де ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Сет ю тки 7 Іфенілетил)сечовина КН я о т й би ТВдее, а сі 1-(1-«2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((7- ха а і ї ї -2- - - НІ1366 ни от ех й ї МК. ій А с фтор 2 метил-1 га ми ми ше я етрагідроізохінолін-6б- нон Кв іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ри чу о | 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((5- нів я ОК 800 Крайдровохіноліе « - Б дух сб да чх -6- ї Й ; ї іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина кое ово ЗД І 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((7- Н ГУ Н ХХ хх з КІ . г ке Ше Я | ря метокси-2-метил-1,2,3,4- Дослі в а не де пф етрагідроізохінолін-б Мои ше Ме м ев с. ! нших ШИ МИ іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина Ко ай У - му | 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((5- Нізве око | ТТ тетрагідроізохінолін в - ще Кх я се ух п и ! й од й я миши іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ши ще в; - ЩІ р шк 0 1-метил-1-(4-((2-метилізоіндолін-5- НІТ377 и: о АК Ж. ку ре ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- й І Й ї | фенілетил)сечовина я ше ОВ я шк 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((8- щи ши ши: ни нн и фтор-2-метил-1,2,3,4- Н1378 тт ЕК іш А А У «жи ОЙ - - - - в св а етрагідроізохінолін-6- й нн || ЩЕ ілуметил)/сульфоніл)феніл)сечовина вай Се г Ко . я ТБ ян, о с 1-41-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((5- Нізуя с-м й | Ї | Ї метил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4- вч З м - шо у Е7 тат їх с пі ри дин- 2- нн ще іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина я а пита Ка г шк сш 9 а 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((2,3- НІЗВО тт Кол лі іДИМетил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- ши ши ше іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина - ТЕ т Р а, 1-метил-3-(4-((2-метилізоіндолін-5- НІ1381 ше -- на Ж Ко іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- п нн | фенілетил)сечовина шо М ті щи чний, 5 | шо кн а АННИ | ї : 1-(4-«(ізоіндолін-5- НІЗВ82 т дм педа ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2- Н н ї | метоксифеніл)етил)сечовина га дія НС ро; -- нн У -й ЯК ши Н-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІз8З Мао МеМНО і 1л)су ни и НН Я В метоксифеніл)-3-(1-фенілетил)сечовина не: не Ши ня хи о з - о . ші ТК раки по, в 1-(1-«2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((6- НІЗзва --і я а ї ше у Метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3- чий Я а 3 М й - й У ри во ря ж ше сі п І р и д и Н -2 - ОН іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина чні еко ЕЕ веб ет ру 1-41-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((7- НІЗ85 НМ га х і і од, фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- М ши чис с - іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ЕЗН ян нн то0-й 1 -(2-метокси-4-((1,2,3,4- - рани ЩО. али НІЗзВ86 Ха б однну00 МН ех етрагідроізохінолін-6- ошвннЙ дн іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- й Хо фе Нн ілети л) сечовина о р х и щи ши Оу З ри ЩО; 1-(2-метокси-4-((2-метил-1,2,3,4- НІЗ87 - Шон фемно ее етрагідроізохінолін-6б- ши и я іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- оч фенілетил)сечовина о ре ви я шик шк х й чаш чи 1-(2-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- Мддкуу ЦІ ря М- М чи . Й . НІЗВ8 їй У Е іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- шк що Мн фенілетил)сечовина г. ванн де и я 1-(2-фтор-4-((ізоіндолін-5- НІз389 пл: в: Ше ШИ ї ! ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2- нь м ре ше шк: ; фторфеніл)етил)сечовина шо и кот ну 1-(2-фтор-4-((ізоіндолін-5- НІз390 ти ше а у 5 Ї ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2- и и ШИ Я: метоксифеніл)етил)сечовина не о ИЙ ер З м й й ро а | - І Е 1-(1-«2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4- НІ1391 тт сади ця ((зоіндолін-5- й ї ІЙ | Ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина 7 Хан Н ай і М Нв і мае «Я. і о одйтнх, Й з т Її З НМ. 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((7- НІз82 ки й | метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- З о ск іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина і і 5 ї ї в с я т; М - ть й 9, - 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІЗеЗ Я ян ОДАМНО ее 00 Метоксифеніл)-3-(1-(2- Шк шк ри метоксифеніл)етил)сечовина г мн - во нії й ши ШЕ (8)-1-(4-(((7-фторізоіндолін-5- Н1394 сі маше ше ащ ши нщ ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- й Е 7 її її роз фенілетил)сечовина Е жу я ТВ ве о (8)-1-(4-((4-фторізоіндолін-5- нізеб6 М Мо | ши ще іл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1- й ше "М оце Пет фенілетил)сечовина ж. М урн, Кк хх ту ще ши Кроче -(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІ398 АЛЕ Кін Ж метоксифеніл)-1-метил-1-(1- ш- ШИ ЩЕ ШО фенілетил)сечовина т т ЩЕ о. и ня -(2-фтор-4-((ізоіндолін-5- НІ399 -- ше ши ШІ ШО ШЕ ілметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-(1- НМ мч в ав п фенілетил)сечовина
ГО ОВ й 0. с 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-фтор-4- нієдю я 11000; К(В(трифторметил)-1,2,5,4- м ши ше м етрагідроізохінолін-б- БЕ нон ще іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина но шу дя о с 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-фтор-4- НіЯ01 0 |МКО обвих ке ви Ж пи со ие (З-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- пах | ! іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ше ке як УК . 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2-фтор-4- Ніао2 Нови о Її Ї ? | ій Й (((З-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б- бек ке ше іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1- Р метилсечовина о шия, Ух ше В От ГЙ фе 9 с 1-((5)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((3- Ніго3 На оихоиоро Мметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іх Й Її т ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина же й в 2, й НА С | У Г то 1-(2,6-дифтор-4-((ізоіндолін-5- нН1І404 а зи ртуть ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Ки с Е Ян | 4 фенілетил)сечовина в Її а з 1-(4-((7-хлорізоіндолін-5- НІ1405 ваш ви |! ще що іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- і дит - М я - М - т о пе . с ше | і фенілетил)сечовина т. їх я о ке шк оси і 1-(4-((З-метил-1,2,3,4- Ніяов НМ ї ТІ етрагідроізохінолін-б- я» т ор та ра іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ше | й фенілетил)сечовина о й Шк а й їх 1-(4-((2,3-димети л-1 ,2,3,4- нія оон В її ї , етрагідроізохінолін-6б- І | баз зх ув 0 Длуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- нн 10000200 |фенілетил)сечовина ча г Яни в -(4-((4-фторізоіндолін-5- НІ409 ра ще Не ї | іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-(1- Шов ша: фенілетил)сечовина і Ще Е є НТ в ли: НИ 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4-(((4- НІ410 в нн Ши Я ШО о Я фторізоіндолін-5- й ХЕ х ї й іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ЕТ щ:
а а я Да . НМ я . НН о : Е 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(2-фтор-4- НнІАтІ я парити чуиноку 000 Ківоіндолін-Б- Ей и й ! і ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина Е Е ше ВМ Е У Є р чн АХ х Е ха й Ав 9-05 ИЯ-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4- Н1412 КИТ -МН рей ((ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл) -2- пи -МІН є метоксифеніл)сечовина го киці із ЯМ кл. ше ке / рузасна сх и Кит, Фей ІВ(2-метокси-4-((1,2,3,4- Ніяі3 шк 7 а о. -З Мк етрагідроізохінолін-6б- Ше - -МН ілуметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-(1- ше фенілетил)сечовина З ; їн ши ши ши т АН 3-(2-фтор-4-((1,2,3,4- ши щи шо | Ко. етрагідроізохінолін-б- НІі414 шити ша аа | ! . м ши ше а: іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-(1- н і Шк фенілетил)сечовина в нн й МУ дек, х мч ХУ й хни У . сн В шій 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- НІ1415 ше Ин ЯН йо дметокси-4-((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- Ше шт г СЕ в-ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина ВО Шь-- т ШИ й І ил п ск 1-бензил-1-метил-3-(4-((З-метил-1,2,3,4- Ніяїв небу ву етрагідроізохінолін-б- ра чи чи а іл)метил)сульфоніл)феніл)сечовина о оно 00 КВ)1-(1-(2,8-дихлор-4- ніяєТт дет ни тре метоксифеніл)етил)-3-(4-((2-метил- ЖЕ тр т а їі в Е - т 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б- щи и щи бат У іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина 53 Бі а т і нм її 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІ419 7 дк щем ранах тат, І метоксифеніл)-3-(1-(нафталін-1- да А Цл)етил)сечовина г. Н о щі й мо М Й КО 11-01(2-фторфеніл)етил)-3-(4-(ізоіндолін- Н 1 420 й чи р Ки тим на: що 5- іл мет ил) сул ьфо Н іл) -2- ні у ї З сл ра З | Е метоксифеніл)сечовина т ни ду и Бо і з і о І ит Кк. А я | -(1 -2,3-дихлорфен іл)уетил)-93-(4- НІ421 ан а 11700 К(зоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НМ оси то В метоксифеніл)сечовина роя в нов у (8)-1-(1-(2,3-дихлор-4- сяк ЯМУ Мао шо. метоксифеніл)етил)-3-(2-метокси-4-(((2- НІЯ422 дек, М ше у ше а: л29А- й т, ін-6- ше ши щі ше ши ше метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін ще и щи Зебза - іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина в; ! Мосс йо й ново (8)-1-(1-(2,3-дихлор-4- Ніа23 й й и чи «і метоксифеніл)етил)-3-(2-фтор-4-((2- мя З 01 і і це 7 дметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- щи и Зате м іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ЕВ; Не їй хх рек КО и Ш: ; их є и ще 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((8- Ніа2а ОК адек З-МНО у фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- оф но СРО |луметил)сульфоніл)-2- і мк метоксифеніл)сечовина З У Мр-- ий их г у Її ет» о: ; нн 1-(2-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- Нієг5 т о А ц Я й іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-
х. і мй -к у т зт чий РАМ ве у з Ї у (нафталін-1-іл)етил)сечовина ол В й б й ншк ік ї й т ї о І Е 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-3-(2-метокси-4- НІ426 ит Мей, Ж А ((2-метилізоіндолін-5- Х - ІЙ у м т З іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина Ї | А я о с 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- Ніяє7 ит Г че А. т. ШЕ 0 Метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- А й ши; нище ше и іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина бер че е 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- Нідов ин 91301000 Метокси-4((о-метил-ї,2,34- м ше тертя етрагідроізохінолін-6- в он я іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ше и Я - що ще | ат З ба 1-(1--2,6-дифторфеніл)етил)-3-(4-((2- Н1І429 ше ци ци метилізоіндолін-5- Кк їх || Й іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина пе че щт Вова о сі 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((2,3- Ніазі чи В | КО диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б- вин би тут Дл)метил)сульфоніл)-2- вд А || з метоксифеніл)сечовина
ШИ ій ие чшх Е 1-(1-(2,6-дифторфеніл)етил)-3-(2- ря ен М ШИ ШО метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4- НІ436 » й р нн я АТ, М: НН; ще етрагідроізохінолін-6б- нн ще ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина шт Кк й - ша а и нн ПА і 3-2 нн и ! т і : -(11-(2, -дифторфеніл)етил) - -2- НІ1437 ше и ця метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- Ї М М ТО 00 Їл)метил)сульфоніл)феніл)сечовина Ко; й - Я й -7 її ДЕ щ жи ит Го н- ЩІ |! Я оо Ц-(2-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- НІ438 м и я А ши ме іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(2- ІЙ х к І! Ще метоксифеніл)етил)сечовина й: Що а - са де в а 1-41-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((7- пи о чи: В Шу а м фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- Н1і439 с ве нн ШИ Де Че Ше є І ; Кй мс т де іл)уметил)сульфоніл)-2- нини метоксифеніл)сечовина й и зи в ре 1-(4-((2,3-диметил-1,2,3,4- Ні440 М чия о | ! о і етрагідроізохінолін-6- і ше сиве аз ілуметил)сульфоніл)-2-метоксифеніл)-3- о х ШИ: їі і (1-фенілетил)сечовина виш а о 1-(2-метокси-4-(((З-метил-1,2,3,4- Ніалі ММ. та а | | Її ! етрагідроізохінолін-6- І І бояри аури хоть, Дл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1- в нн | о Іфенілетил)сечовина шк ж ШИ 1-(2-метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4- Ніадо Мои киш шо ши етрагідроізохінолін-6б- те Г-Й Кк й з ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1-(4- 2 щи: зу метоксифеніл)етил)сечовина й Ши ше - я | 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- нія "цу. гі | ! т ій д метокси-4-((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- і й Ше сети те ри б-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1- а ій - метилсечовина НМ но ІЙ "ше 9. ! 1-(1-(3,4-диметоксифеніл)етил)-3-(4- НІ1444 ло Хе зар еще (ізоіндолін-5- кн і | ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина ве зв" см км, м ішне й в тк І кА І ши: Ме М ; ев Я и ша 1-(1-(3,5-дифторфеніл)етил)-3-(4- НІ445 Ве и ет ше ((ізоіндолін-5- м ще ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина А
. що я о вом: | І ЕН Й Е 1-(1-(3,5-дифторфеніл)етил)-3-(4-((2- Н1446 пет т ог метилізоіндолін-5- Мов ц - ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина і Га; ут жит я ре ШЕ ї СИ о. 1-(2-метил-4-((2-метилізоіндолін-5- НІ1І447 бари С А ви хо іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Са: Ши і ЩЕ | І фенілетил)сечовина кош ЧИ ій я б, 1-(2-гідрокси-4-(((2-метилізоіндолін-5- НІ1448 м нн що що Ше ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Тк || з фенілетил)сечовина Он х ще со а ен М Ї ї Я з а 1-(1-(3,4-диметоксифеніл)етил)-3-(4-(((2- Н1і449 зн с ре сон метилізоіндолін-5- оно | 01000 лметил)сульфоніл)феніл)сечовина ка зу ке йо Ше т я й р ж НК Ї а з о; 1-(1-(2,6-диметоксифеніл)етил)-3-(4- НІ450 Я ушу 00 Кізоіндолін-б- т М Й ї я ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина Вот ал ей Ні ут д - хнщщ щ про Во; 1-(1-(2,6-диметоксифеніл)етил)-3-(4-(((2- НІа5і мити тр и метилізоіндолін-5- М ї ; Ї іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина за ШЕ Ме ге ни її и о, 1-(1-(бензо|а|(1,3|діоксол-5-іл)етил)-3-(4- НІі4Б2 Ку и ія ля. 300 К(ізоіндолін-5- "Кк Ї ТИ 0 Ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина З кеш вс Кт, тю о -і фр о 1-(1-(бензо|411И1,3|діоксол-5-іл)етил)-3-(4- нава ни Я МОЖ дув ((-метилізоїндолін-5- их | Т У |л)метил)сульфоніл)феніл)сечовина он її ів; шо НН У з Ї а і Е 1-(1-(2-фтор-6-метоксифеніл)етил)-3-(4- Ніа54 Мт М дичини ((2-метилізоіндолін-5- й М М ; 7 л)метил)сульфоніл)феніл)сечовина зу Кк й ЦО) і ФИШЩН а таб е У Я 1-(1-(2-фтор-6-метоксифеніл)етил)-3-(4- НІ455 Мити Ж жу Ж ча ((ізоіндолін-5- "ке х | й ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина Е во яд г ям г і те Т п о 1-(2-хлор-4-((2-метилізоіндолін-5- ніаБб ета АХ лметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- во г яю Мк с та - ї Ше | І фенілетил)сечовина Нм хи ту тт МУ 0 р(34(4-(ізоіндолін-5- НІТ457 Ї і о. я й й яй ілметил)сульфоніл)феніл)уреїдо)-2- ще: Це НЯ ту фенілацетамід Ь ще вок - Їй дет о. 1-гідрокси-1-(4-((2-метилізоіндолін-5- НієБВО | ОК яко |лметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- М їх От фенілетил)сечовина ом щу ни щі М ИТУ их От ще ї З с УА Ж тА и У він метил-5-(ізоіндолін-5- НІ459 ше ЧИ Кс ілметил)сульфоніл)-2-(3-(1- о Й М-во фенілетил)уреїдо)бензоат ї з! х Н М прлеост х АТХ, ї нів КУ у св и У ер ан ЧК , пан х Я одн У ді вк -(2-гідроксі-4-(ізоіндолін-5- НІТ460 ТА ї й У. мн х ілметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-(1- шк МИ ЧНО ВН фенілетил)сечовина
Го. А ОН н М в Їй га ї в мя З НІ461 ни о Е І Ї : 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-3- прут З й «Ше а метоксифеніл)-3-(1-фенілетил)сечовина Мн 1 и й ож й г -х но Ї ботте 0. 1-(3-метокси-4-(((2-метилізоіндолін-5- Ні462 и ШИЇ М Ж лметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- МОМ ет Іфенілетил)сечовина
- В. алея о (5)-1-(4-(((5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4- НІ463 КИТ К ще А яко д|гіазол-2-іл)уметил)сульфоніл)-2- Ш ИН Їй ї метоксифеніл)-3-(1-фенілетил)сечовина Ка: М й Б й ше оо З , (5)-1-(2-метокси-4-((5-метил-5,6-дигідро- Ніава Па а | КО АН-піроло!|3,4-а|гіазол-2- Ми ш--ЮЙ ор у ва ак ілуметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ні Ц / фенілетил)сечовина
- й о (8)-1-(4-(((5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4- НІТ465 НК. ря й й ре Ж І А ех а|гіазол-2-іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3- т Ми; Т ї (1-фенілетил)сечовина дит и Я ко КК І! | | | метил-5-((2-метилізоіндолін-5- нНІ466 ет тат іл)уметил)сульфоніл) -2-(3-(1- ООН 00100 Іфенілетил)уреїдо)бензоат оо т що НМ й і а ї 1 о і 1-(2-«гідроксиметил)-4-((ізоіндолін-5- нНІ467 ення Є ле и ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- ши ше й | фенілетил)сечовина он йо ши - Еш 8 ще й а і 1-(2-(гідроксиметил)-4-((2-метилізоіндолін- Н1468 Мет це Ар джено 0 ріл)метил)сульфоніл)феніл) -3-(1- Н я к Їй 1 Іфенілетил)сечовина он Зк Щи Кошьо Ю - Дт 9 і 1-гідрокси-3-(4-(((2-метилізоіндолін-5- НІ1І471 китай о ХК и ра сх. дл)метил)сульфоніл)феніл)-1-(1- Ух х МО іфенілетил)сечовина он ще ит нта Б ее ий - - г. . НМ ! Кк шк Шен 1-гідроксі-3-(4-((ізоіндолін-5- НідТа ня В її Жду Ілметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- м Я у фенілетил)сечовина й ОН "І І ше о. 1-тідроксі-1-(4-(ізоіндолін-5- НІ473| тт п щи чи ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- т и и и . ШИ » | "р Іфенілетил)сечовина ся жк ра ит хо й 7 -і 4 Коза шк. шк ша ши чн 3-(2-гідрокси-4-((2-метилізоіндолін-5- НІ1474 ма ди Ж я ілуметил)сульфоніл)феніл)-1-метил-1-(1- ше ше» |! 7 Іфенілетил)сечовина С ! вся клю ши но ШИНИ БО щ ен | І 1-(1-(3-хлор-4-метоксифеніл)етил)-3-(4- НІТ475 зт ТК те (ізоіндолін-5- нн отри ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина І м беиТ Ж. жчК ше 0 ! ї |! шо 1-(1-(3-хлор-4-метоксифеніл)етил)-3-(4- НІ476 ми Ше ще ((2-метилізоіндолін-5- ше щи ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина й Й й ме й ще й їй а і щи ше ше шо 1-(1-(3-хлор-4-метоксифеніл)етил)-3-(4- НІ477 мо ши ши ((ізоіндолін-5- нн сову ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина й с й ге щи мий | З ДИ 1-(3-хлор-4-метоксибензил)-3-(4-(((2- НІ478 Ми Ми ше Щі метилізоіндолін-5- нн К я» чи іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина с т о - ? чи ке тн (8)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- НІ481| е-к« о чия ся метокси-4-((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- Мих шк ї іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина НН а ть 4 "з чкй ри (5)-1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(2- НІ482 КИ дя кн СІ м метокси-4-((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- вн рН іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина ОА ЕВ - ам у де М. ши и 1-(2-циклопропіл-4-((ізоіндолін-5- НІ484 | и з о | Ї 5 Е ілметил)сульфоніл)феніл) -3-(1- НМ рон ше фенілетил)сечовина ри чн на 1-(2-бром-4-((ізоіндолін-5- НІЯ85| ит | ,/ шщ- ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- мч й ру мл фенілетил)сечовина ко тд Ки -О нн 2 М Й ун х , ру ше БИ й Б-(ізоіндолін-Б-ілметил)сульфоніл)-2-(3-(1 пив Ше гі , не и фенілетил)уреїдо)бензойна кислота я-- Мн Х ей о х ра о ви В а а о. ще поко ни М ПІН 1-(З-гідрокси-4-((2-метилізоіїндолін-5 НІ487 І, 0 т далее рр ть 0 Дл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Б и й о фФенілетил)сечовина Е КЕ ще ке й «Та мит, а нам 1 ї фе о | во НЯ1-(2-фторфеніл)етил)-1-гідроксі-3-(4- НІЯ90 |) дит М явний ло 0 ізоіндолін-б- с М ї "Р Ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина Не му ! С о скол Й М и, о КО П-(-(2-фторфеніл)етил)-1-гідрокси-3-(4- НІ491 битий щи Ж КК се ((2-метилізоіндолін-5- ШИ Ї | іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина НН и ще он ди -- АВК те В ау о, 1-(3-фтор-4-((ізоіндолін-5- Ні4яа | т й де А, Ж ри ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- сії й ї і ПО фенілетил)сечовина Ніа9з ач у - й Ї Ї | | 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-3- Щі ши зр ть, Мметилфеніл)-3-(1-фенілетил)сечовина не ще не І т туя о : 1-(3-хлор-4-(ізоїн до лін-о- НІ494| тм я др рр іпметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- з Шщ | | фенілетил)сечовина ге Й у: шк не 7 "Му 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідроксі-3- НІТ495 Н (4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2-
о у.сн | метоксифеніл)сечовина га М шжні хх іх у і а 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідрокси-3- НІт496 в ях (2-метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- м т з І : ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина ТЕ й т в не І 29 і й - і ї т сі
Не мк ей
Є. шк ох Шк що би 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідрокси-3- ша: (2-метокси-4-((1,2,3,4- Н1а97 ре Ше | етрагідроізохінолін-6- а ВШ о і іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина КЕ вон, Кк й ши а С і С Я ба бу, й т НН мех, щі г у ше и шли Хнннй З З лак 5 я тотдрокои в ететоки ТаВ: Хі МИТЬ 5 З етрагідроізохінолін-6- НІТ498 овен дн он ілуметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- і шо фенілетил)сечовина -й о НМ От Й в: б их Я ві ЕЕ: рес -МН --я с. . . - нНіа99 Ку 5.-ВіН 5-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-М- ш-я ЩЕ р ! метил-2-(3-(1-фенілетил)уреїдо)бензамід ОО ра. - МН е й в: Од Я тт Ж х я є шк Как ПИШИ с. . . й Шк о и ЧИ Мн 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- ніБОО ех: ше ШИ ШЕ (оксазол-2-іл)уфеніл)-3-(1- а Мч фенілетил)сечовина уо М ше -- М я р ре х ТУ ее Оооже ОЙ МНО С На (2-метилізоіндолін-5- НІ501 Бех ше ШИ Ши іл)уметил)сульфоніл)-2-(оксазол-2- про ілуфеніл)-3-(1-фенілетил)сечовина
М. й не Щ усну РЕМ, НіБО? чи З о у 2 1-бензил-1-гідроксі-3-(4-((ізоіндолін-5- ри Длметил)сульфоніл)феніл)сечовина Шк шк МН он ЕН Мн Мт мн н-й ен 1-бензил-1-гідрокси-3-(4-(((2- НІ1503 Зі ик -к - метилізоіндолін-5- пеня ди Мн Он іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина в Міна
Оз , У ми ще . ой У Вк о б-й 2 1-(3-бром-4-((ізоіндолін-5- НІ504 ее 0 денну ЗАМНО оЯ |лметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- Мк д--МН фенілетил)сечовина о нон І теру тя Мои сени метил-2-(ізоіндолін-5- НІіБОВ | и ; | ілметил)сульфоніл)-5-(3-(1- НК, мч др о фенілетил)уреїдо)бензоат А нн |і - нн ни К.
Мити 1-(З-циклопропіл-4-((ізоіндолін-5- нІБОвІ ит о Ї . у ! ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- ши щи і а ; фенілетил)сечовина ЕФ) й но ех 2 чн | по Й ід яв, он пан и 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-3- НІБО| и У | ц | (оксазол-2-ілуфеніл)-3-(1- ШО и я м фенілетил)сечовина Ше Ко ке М е рай "В в в: Я ще . Й зд ре ци 1-(4-(((2-метилізоіндолін-5- НІБОВ ше Ше о 1 і | іл)метил)сульфоніл)-3-(оксазол-2- М шк ЧО ми іл)феніл)-3-(1-фенілетил)сечовина Ше: М ря вії Й ра Но ж М хо ще М Усі на З а а | В 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідроксі-3- НІ1509 Ме вне: (4-(ізоіндолін-5- я 7 з щ ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина З з мае 7 в В Он шк ду вати и М би 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-1-гідроксі-3-(4- НІ1510 ні т о Ї | а Е Є ((ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл) -3- на ЦО: метоксифеніл)сечовина а а шо ож вот 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-1-гідрокси-3-(3- нин ши аве Ше ни с п Н ШИ | метокси-4-((2-метилізоіндолін-5- М у Н М и З Е . . - а Я т іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина о га н що шк х А нн І й у х у іже 4 ; є; о о Бе МН - 1-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-((ізоіндолін- НІт1512 нн, НМ б-ілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1- му фенілетил)сечовина Он Я х в М й ісвесннк гі КУ й ення - вив ОО ИЙ тідроксі-3-(4-(ізоіндолін-5- НІ515 - о р т ілметил)сульфоніл)-З-метоксифеніл)-1- Шик ше ШИ й Он (1-фенілетил)сечовина а ин З Ге х о х . ших о 0 я 00 тідрокси-3-(З-метокси-4-((2- НІБІв Й Ов -Е 7-7 метилізоіндолін-5- я КИ ї ші У-Н он ілуметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- г фенілетил)сечовина З і: З М Мч я У й М м ь о й т, р ШЕ ооодек М я 1-гідроксі-3-(4-((ізоіндолін-5- НІ517 ни І ШО Не ілметил)сульфоніл)-2-метоксифеніл)-1- щі Б рН (1-фенілетил)сечовина ана пр-- а м са х , укосу, і Бен Хуршня ті і . а ОТ 000 П-тідрокси-3-(2-метокси-4-((2- НІВ ку О нку я т метилізоіндолін-5- ин ден ОМ іл)уметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- Я фенілетил)сечовина НМ нт шин НН: ін й У о і р в М г. я ще СЯ ОЗ зи, м-н ШИ й ши -МН 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІ1519 їй Мк (1Н-піразол-з3-ілуфеніл)-3-(1- і р фенілетил)сечовина М м" Н Ну, он х ря - й іч А, мін ЗШ И1-(З-(гідроксиметил)-4-(ізоіндолін-5- НІі520 Ме о ше ілметил)сульфоніл) феніл)-3-(1- шк шк дн фенілетил)сечовина В МЖюннй ши Кн 1-(1-(3-(дифторметил)-4- НІТ521 Я во а каш ШИ ня метилфеніл)етил)-3-(4-(ізоіндолін-5- ме ши ма М.Я ілметил)сульфоніл)феніл)сечовина ща о щ 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідрокси-3- ко о (2-метокси-4-((2-метил-1,2,3,4- НІог3 ша ше ря етрагідроізохінолін-б- й в! | Ї ї ши іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина 0000 бриття
НМ що я ТТ, ши а И-тідрокси-3-(2-метокси-4-((3-метил- ТОЙ ва 002, А-тетрагідроізохінолін-6- Хоннн о ит й М з-3 р др зи вин ін Он ілуметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- , й фенілетил)сечовина х Дт М се 7 ще ж РА . АТХ а но 1-гідрокси-3-(2-метокси-4-((2-метил- НІ1Б525 ОЙ во 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- ов удо он ілуметил)сульфоніл)феніл)-1-(1- ши ші чи ш фенілетил)сечовина пн й Ед зав НМ ях, « дит У у ШИ: . й с. . ей жу ше 1-гідроксі-3-(4-(ізоіндолін-5- Н152в шо Ша НО янь ІНН ілметил)сульфоніл)феніл)- 1-(1- -рн МНН фенілетил)сечовина е чне Я о м щі х у шк - й ДИ 00000 П-тідрокси-3-(4-((2-метилізоіндолін-5- Нтва27 ие ше: М ФВ іл)метил)сульфоніл)феніл)-1-(1- хв д-Мно Он фенілетил)сечовина 5 Ж Н ча М У ше шани о О ин ИМЯ 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІ528 ше ж ШИ (1-метил-1Н-піразол-5-іл)феніл)-3-(1- ат ма фенілетил)сечовина ! М т, Мн х итх у Моб НО ру У НІ529 УА ач ЗНО ний -(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-М- АД я, метил-5-(3-(1-фенілетил)уреїдо)бензамід м-н ОН ян НІ5БЗО ден в уки 0 МН рана -(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-5-(3- - У се, го тА й (1-фенілетил)уреїдо)бензойна кислота і они о 7 нн НМ ї СІ пек МН НІБЗ дн й де 00 МН их -(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-5-(3- шу днк биту 0000 К1-фенілетил)уреїдо)бензамід Й ра Ви. й Женя не -- Ж -
нм р Й Ке шк Ше я о, СІ чи
Ж. - ге ик -М Н я нн --МН 1-(4-((ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІ532 7 хи (1Н-піразол-4-ілуфеніл)-3-(1- о Кк фенілетил)сечовина За Н НУ мч х ДУ, Мч о рання Й-МНО 1-(4-((ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІ1533 шк дн (піридин-З-ілуфеніл)-3-(1- ге ши фенілетил)сечовина ту я; ко І й места Еч С ї я х У БУ хх й-я ше су С ЯМ еВ НК миши . . . . . че 5-х 1-(4-(ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- Н1534 ша і (піридин-4-ілуфеніл)-3-(1- От що фенілетил)сечовина кер А бен У Я У г шк З Бек МН виш КЕ; щ ходонн --И 1-(4-((ізоіндолін-5-ілметил)сульфоніл)-2- НІ535 Ру х ЗЕ (1-метил-1Н-піразол-4-іл)феніл)-3-(1- в о рак фенілетил)сечовина "м Не не кА а НА(В)-1-(23-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((4- НІ537 ка ОЗ оош-що00 МН й фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- Е ще ша .-дін ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина Мляня, т ; ої
Га. ку в С | я б і ц деяку, х ТУ 1-(8)-1-(-2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((4- НІБЗВ х- Фо ИК 000 Іфтор-2-метил-1,2,93,4- ОО ех емо етрагідроізохінолін-6- рен -МН іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина а в Се ТА 0 И(4-((4-фтор-2-метил-1,2,3,4- НіБза р: они етрагідроізохінолін-6- сш ех дж ну В зе у НН іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-((В)-1- Мовне 0 МІН фенілетил)сечовина ВІ ШЕ хв шк й ОТ би ЧА ((А-фтор-ї 23 А- НІБИ Й оон МУМНО 00000 етрагідроізохінолін-б- Е ши че ШО І іл)уметил)сульфоніл)феніл)-3-((В)-1- Мк шк й фенілетил)сечовина НУ, х Дике, х р М-а ані ба МОНО ее РЯЗ(1-фенілетил)уреїдо)-5-((1,2,5,4- НІ1541 оон -м етрагідроізохінолін-6- Еш | іл)метил)сульфоніл)бензойна кислота і он сс о Ок НО би 2-(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-5- НІіБа2 не я ((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- й 5 й іл)уметил)сульфоніл)бензойна кислота а-он ів) ще мо що Ух х Ж дек х Я, з кі У 1-(8)-1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((4- НІБаЗ я й Зоо ін Хі фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- КЕ ТА я Ше «-Кін іл)уметил)сульфоніл)-2- що ; и щИ метоксифеніл)сечовина Ж х М щ с ді ше КИ И-(В)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-((4- - й дФоятА 0000 |фтор-г-метил-1,2,3,4- НІ ОО ян МОУ етрагідроізохінолін-6- ден А--МН іл)метил)сульфоніл)-2- й ку метоксифеніл)сечовина
-. ї- ях каш х З х ТА 1- (4- ( ( ( 4 4- д и фто р- 1 ; К ; З 4- к 5 й с мч етрагідроізохінолін-6- п5БГ шт р. де ОМ ее Тл)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1- шк шк МН фенілетил)сечовина г А - ши Одну КОТ И-(4-((4,4-дифтор-2-метил-1,2,3,4- НіБаб ши У; ОиИ 00 гетрагідроізохінолін-6- Е во о лет ИНА л)метил)сульфоніл)феніл)-3-(1- кове ан фенілетил)сечовина в ку й с КУ о е--й У 1-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((4,4- НІ547 |к-7 Б й сах МН дев дифтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- ше: х ї Йов іл)уметил)сульфоніл)феніл)сечовина оввае АХ, дк ЕН у НЯ Га о.
іє со Кт жк 1-(1--2,3-дихлорфеніл)етил)-3-(4-(((4,4- х ДА х щей Б Нівав | я У ай дифтор-2-метил-1,2,3,4- 548 У й АН зон - - - НИНІ МН ж дош і; етрагідроізохінолін-б Е Моря МН ілуметил)сульфоніл)феніл)сечовина т у Кі т р Б (бут і - С, Се НН си ї У х ТУ шк х а х Ка У м де ши Я -(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)-5- НІ1549 Б же ((ізоіндолін-5- в І | ілметил)сульфоніл)бензойна кислота З-он о
4. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: ок тт ка З п ' Ї ' бе Шо гі : с Що М Ех зе ШЕ сния г ее - щи Ваз и За Її я | і - НЕ я. дит юо ЖЕ бак т СК, зи ше м Ве а НИ а ! ї Е і ТЕ З прі жу Щя киш Бя М я ї. ГУ В ви 2 шш шшшш ше щ ту шк ду щі и я вії ке й ка жу вк це я Щи 7к з - ме м се Ве "в : ТУ НМ, кн ЧО. ї нан за 7 буди шк МН и ним: І ол й С ще КИ У-мн Хату й КОН Ів: Тро- се" у к. т ши ше и не дих Б Я ше Я Я й о НА ! , - о в сіб ку м ую М - пи тю ШИ щи ЧИЯ сек Мей Ж в ее бь Е нн ї ! с їй к де а т ва ач ли зи КО ше шк ши Не 7 7 зруй м М «ТК, У Кк жи -- з ши щи Бен о з шо т М ді Кк вн Жах, їх зд ЩІ т ве М, ЕЕ: НН и і о ! не ШЕ ву пе М, ск, се он мк це ЩО з 0 щ ї ат . ух пу щи у сжи «сист х Й х Х "МН С я ЕВ: Муки х 3, НІ уні ще Щі же НК Ей Хай Й з о-- о денні сін Ї Ж х м ше Ше 1 НН дикий ї Хеджих Ка й Х й ни ши ши ше ЧЕ, нн 5 кВ и ше ї х Я о ен У
; М. К Що гй нний НЕ Я шт, Е як Х х ке С іч х Ки х г о дин З Машу ЕН й У р чш ши шви І о ДКС Ж я з Злий о с дан Б що , СИЛІ М й ех ще, м ій у ; М линх ОЗ рт й чи ше: б й З ц М я і ДИКУ Й І; 2 в ни ШИ ДИ - ка в й і Р з нМ-- Кй х її Сн- Яд С я У хо Хоче Хатні ху су - хх х й х я. ХУ хе я ит о ранку Щи поту їх Є й ХЕ о ан М-м дж Хол СХ дяків У У Ту иИМмноон лк дян їз х ур ,
Ь. І; й і: тк а ш Шн я Шк ше о ШЕ ни ще Нє НИ. Ждеттю кош» ве З 7 о п со х гм, - ря х до х х АХ, ех як х г к рей ту б о Ка -ещН Удшнй о шт Що о кН У ке Бк Б і Б я х г Ше мк й З що 4 т рних Ж - Гж дик - ї ит МН бо- -оМ о з ки п . ! ї я ! дит З : ов: ще нен ШИН Ше ШЕ си ди А ек, шк Ж У ос М ще т а хх ЕЕ і щи або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 1, яка має структуру: в ай Я 7 мк ЗУ я- нк В і ий й Е о и ї ї і В ні пд ня рве Ме й щ Ко нен ї оно або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 1, яка має структуру: о дк - кт Зк я зе Я но ; і р ник е ШЕ НМ осн М ; ї Е ше У ро їх ок мл ние щи ат з або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за п. 1, яка має структуру: НН од НВ ві аа . ц брнннй в х х а У х Бе з не Я ННЯ й рання З б- о ав хи Я х й х и У х я М г кит т У Ка МН в : ОМ є) , або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за п. 1, яка має структуру:
НМУ, С а х ТУ х ри ман Во У, урн хх і РТККВЕКАХ, Зуррмннні бух х ї я х й ні. шк ше Шо
З Ж. й ту в. або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за п. 1, яка має структуру: ЗНО ще оди, ан нд ой ве ним и а: се ші ши: ШЕ Шо ШЕ НМ ї Н С ї Е Зі НК на і З кА ат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, яка має структуру: НМ Кк х іш о в х у ди : г І х Я х х дин спллтеннни хх х. ря х чо а 0-3 Мк, ЕВ. м х й М КЕ ПТ ит МНо он хх ХУ К-Я (о: ше їз або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за п. 1, яка має структуру: щ рен 4 ЩА, х й і у; Я дн г тло їх Ж Ей ОО їх. 7 для й у Ам Хи ї ЕФ опи, й М я ї р х шен М ГО) В і. 5, ше Ь. ни КИ й й Мн, о іє 7 або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за п. 1, яка має структуру: ж х, к У н КО ИчУ ш- Он Й х ІН р Й х нз ши! бо с й х. 5 0 -МН ЖК ой бок х км Я їі ОН С св. з або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за п. 1, яка має структуру: й 0о- Коней М Айва п Ж дн м с С шини ше Шо МО тА Я й хо - хх
ШЕ. ООонн-ямо У х Женя й х 7 В Кі х Зодмнй- НЄ або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука за п. 1, яка має структуру: ри шк х-вВ а В де й Хв Кй Ми ге к С гони ШЕ емо У ше б ку або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1, яка має структуру: за мине й Не ж нин ве а я ПИ НА | Е| і Ї що ди я не а и и НИ в з я и щи я й вн Не ЕК І. : Ко або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 1, яка має структуру: ВІ і рн Я ; рень й ЕФ) й ові Ой ЗАМОК Оу х че ще Я ге! дих гй Її: ї ЕН ен ШИНИ ШО М Мо Га й Мою о ве або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за п. 1, яка має структуру: щ- ук Ка ие й НН ШК х я ЗТ ви ХЕ, Зо цех я я шк х «й к анна ни я х ху ясен або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за п. 1, яка має структуру: я - з В кое Ух. Кая ех я же ви у че ча ду з да. ї ; ! м е УМ. Н х я я ей їз " її дв, я, -ЖЖ М їз - у шо ху Й їв в або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука за п. 1, яка має структуру: Кх в Ше Бей ку, с ; ши ши шк еВ ни НН ШИ ШІ 7 м - ай роя шу ее ше я КЕ - ї їх шк або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 1, яка має структуру: рай Ше й ов ни ши: ше ж й ря я Кук рю ее з ше Ме Ні - У ше або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 1, яка має структуру:
Ат мас я те й 7 к. нь БУС т ж КК т Ше ІЗ и ей або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Застосування сполуки формули ІМ за будь-яким з пп. 1-21 для приготування лікарського засобу для лікування і/або попередження захворювання, патофізіологія якого пов'язана з рецептором греліну.
UAA201808900A 2016-03-22 2017-02-21 Асиметричні бензолсульфонілсечовини і їх застосування в медицині UA122267C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662311573P 2016-03-22 2016-03-22
PCT/EP2017/053937 WO2017162390A1 (en) 2016-03-22 2017-02-21 Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122267C2 true UA122267C2 (uk) 2020-10-12

Family

ID=58191399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201808900A UA122267C2 (uk) 2016-03-22 2017-02-21 Асиметричні бензолсульфонілсечовини і їх застосування в медицині

Country Status (33)

Country Link
US (1) US10501479B2 (uk)
EP (1) EP3390355B1 (uk)
JP (1) JP6970114B2 (uk)
KR (1) KR102640774B1 (uk)
CN (1) CN108884026B (uk)
AR (1) AR107934A1 (uk)
AU (1) AU2017239419B2 (uk)
BR (1) BR112018014788B1 (uk)
CA (1) CA3017048C (uk)
CL (1) CL2018002654A1 (uk)
CO (1) CO2018008914A2 (uk)
DK (1) DK3390355T3 (uk)
EA (1) EA037040B1 (uk)
EC (1) ECSP18078939A (uk)
ES (1) ES2940659T3 (uk)
FI (1) FI3390355T3 (uk)
GE (1) GEP20217246B (uk)
HK (1) HK1256605A1 (uk)
HR (1) HRP20230279T1 (uk)
HU (1) HUE061547T2 (uk)
IL (1) IL260654B (uk)
LT (1) LT3390355T (uk)
MX (1) MX2018009128A (uk)
PH (1) PH12018501913A1 (uk)
PL (1) PL3390355T3 (uk)
PT (1) PT3390355T (uk)
RS (1) RS64027B1 (uk)
SG (1) SG11201806482VA (uk)
SI (1) SI3390355T1 (uk)
TW (1) TWI737696B (uk)
UA (1) UA122267C2 (uk)
WO (1) WO2017162390A1 (uk)
ZA (1) ZA201804769B (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113321605A (zh) * 2021-07-02 2021-08-31 浙江倍合德制药有限公司 一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285174A (en) 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
WO1995006635A1 (fr) 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
AU3785597A (en) 1996-08-14 1998-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic urea compounds, their production and use as herbicides
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
MXPA02008770A (es) 2000-03-06 2004-09-10 Acadia Pharm Inc Compuestos azaciclicos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002070479A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Astrazeneca Ab N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1474399A1 (en) * 2002-02-13 2004-11-10 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents
SE0200919D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006505531A (ja) 2002-09-11 2006-02-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのピペラジン尿素誘導体
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
WO2004064738A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
WO2004106290A1 (ja) * 2003-05-14 2004-12-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
IN2006CH00378A (en) 2003-06-30 2007-05-11 Sumitomo Chemical Co Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst
US7115767B2 (en) 2003-07-18 2006-10-03 Abbott Laboratories Tetraline derivatives as ghrelin receptor modulators
US20080148853A1 (en) 2003-09-22 2008-06-26 Hyeung-Yun Kim Gas tank having usage monitoring system
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
MXPA06009099A (es) 2004-02-10 2007-02-02 Johnson & Johnson Piridazinona ureas como antagonistas de las integrinas alfa-4.
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
GB0412865D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
CA2577060A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
DE102004041525B4 (de) 2004-08-27 2012-01-26 Gm Global Technology Operations Llc (N.D.Ges.D. Staates Delaware) Lastschaltgetriebe und Schaltverfahren dafür
US20090239841A1 (en) 2004-10-27 2009-09-24 Hutchison Alan J Diaryl Ureas as CB1 Antagonists
JP2008524325A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式ＭＣＨｒ１アンタゴニストと療法におけるその使用
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
EP1931633A2 (en) 2005-09-05 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CA2627306A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
AR058277A1 (es) 2005-12-09 2008-01-30 Solvay Pharm Gmbh N- sulfamoil - piperidin - amidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimiento para su preparacion
WO2008008286A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
US7669477B2 (en) 2006-12-22 2010-03-02 The Boeing Company Ultrasonic probe for hollow fuse pin inspection
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
BRPI0721451A2 (pt) 2007-03-13 2014-03-25 Arete Therapeutics Inc Compostos de 4-piperidiniluréia como inibidores de epóxido hidrolase solúvel
US20080280886A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas
GB0710863D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0710865D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009020960A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 The Regents Of The University Of California Preparation of novel 1,3-substituted ureas as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
DK2200610T3 (en) 2007-09-21 2018-04-23 Acadia Pharm Inc ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
WO2009039461A2 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
UA100527C2 (en) 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
WO2009092293A1 (en) 2008-01-18 2009-07-30 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
USRE48334E1 (en) 2008-09-19 2020-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
WO2010111353A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2011060397A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
CN103819393A (zh) * 2010-03-01 2014-05-28 瑞科西有限公司 化合物及其治疗应用
US20130273034A1 (en) * 2010-09-03 2013-10-17 Kenneth W. Bair Novel compounds and compositions for the inhibition of nampt
HUE027195T2 (en) * 2010-09-21 2016-10-28 Purdue Pharma Lp Buprenorphine analogues as opioid receptor agonists and / or antagonists
WO2012113103A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
US9440943B2 (en) * 2012-01-18 2016-09-13 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201806482VA (en) 2018-08-30
KR102640774B1 (ko) 2024-02-26
HK1256605A1 (zh) 2019-09-27
AU2017239419B2 (en) 2020-08-27
GEP20217246B (en) 2021-04-26
CN108884026B (zh) 2021-05-25
IL260654B (en) 2021-05-31
US20170275301A1 (en) 2017-09-28
PT3390355T (pt) 2023-02-13
DK3390355T3 (da) 2023-01-30
NZ744489A (en) 2024-03-22
CA3017048A1 (en) 2017-09-28
HUE061547T2 (hu) 2023-07-28
EA037040B1 (ru) 2021-01-29
LT3390355T (lt) 2023-03-10
US10501479B2 (en) 2019-12-10
TW201736339A (zh) 2017-10-16
CN108884026A (zh) 2018-11-23
BR112018014788A2 (pt) 2018-12-11
JP2019518715A (ja) 2019-07-04
HRP20230279T1 (hr) 2023-05-12
AR107934A1 (es) 2018-06-28
TWI737696B (zh) 2021-09-01
PH12018501913A1 (en) 2019-06-17
WO2017162390A1 (en) 2017-09-28
ECSP18078939A (es) 2018-10-31
JP6970114B2 (ja) 2021-11-24
KR20180128930A (ko) 2018-12-04
ZA201804769B (en) 2021-06-30
BR112018014788B1 (pt) 2022-03-22
PL3390355T3 (pl) 2023-05-02
CL2018002654A1 (es) 2018-12-28
SI3390355T1 (sl) 2023-07-31
CO2018008914A2 (es) 2018-12-14
CA3017048C (en) 2023-11-07
FI3390355T3 (fi) 2023-04-04
EP3390355B1 (en) 2022-12-28
EA201891691A1 (ru) 2019-04-30
ES2940659T3 (es) 2023-05-10
MX2018009128A (es) 2018-11-09
EP3390355A1 (en) 2018-10-24
RS64027B1 (sr) 2023-03-31
AU2017239419A1 (en) 2018-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951950B2 (en) PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
TW386081B (en) Opioid compounds
RU2543485C2 (ru) Гетероциклические агонисты рецепторов желчных кислот tgr5, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
SK15712003A3 (sk) Ligandy receptora 5-HT a ich použitie
UA120248C2 (uk) Гетероарильні сполуки та їх застосування
JP2004522710A (ja) 性機能障害の治療
US20200262850A1 (en) Substituted asymmetric ureas as modulators of ghrelin receptor activity
MXPA02000753A (es) Inhibidores de transporte de fosfato.
JP2011231094A (ja) ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、組成物および使用方法
JP2022547079A (ja) てんかんを治療する方法を使用しててんかんを治療する方法
UA79659C2 (en) Substituted alkylamidopiperidines
UA122267C2 (uk) Асиметричні бензолсульфонілсечовини і їх застосування в медицині
TW517050B (en) Imidazoles and related compounds as Α1A agonists
JP2010509402A (ja) Ａ１アデノシン受容体のアロステリック調節剤
JPH041183A (ja) イソオキサゾロン化合物およびその用途
JP2005500374A (ja) ＮＭＤＡ−アンタゴニストとしての置換された５，６，６ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−７−オキサ−５−アザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸誘導体