CN113321605A - 一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及医药中间体合成的技术领域，具体公开了一种1‑甲基‑3‑吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1‑甲基‑3‑吡咯烷醇；其中，化合物Ⅰ为
，化合物Ⅱ为
，化合物Ⅲ为
；还原剂Ⅳ选用硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼‑乙醚、三溴化硼‑乙醚中的一种或几种。本申请通过选用化合物Ⅱ与化合物Ⅰ进行关环反应，进而获得中间体化合物Ⅲ，而化合物Ⅲ为固体易于结晶并纯化，降低了中间体的纯化难度，有利于提高中间体的纯度，进而提高1‑甲基‑3‑吡咯烷醇的产品质量。
Description
技术领域
本申请涉及医药中间体合成的技术领域，更具体地说，它涉及一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法。
背景技术
1-甲基-3-吡咯烷醇，也称N-甲基-3-吡咯烷醇、3-羟基-1-甲基吡咯烷、N-甲基-3-羟基四氢吡咯、1-甲基-3-羟基-四氢吡咯、N-甲基-3-羟基吡咯烷醇，是合成新型抗胆碱能药物的关键中间体。
相关技术中，1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法主要有以下几种：
JMC,2008,15,4609报道的以甘氨酸甲酯为起始原料，与氯甲酸乙酯缩合后与丙烯酸乙酯关环，继续进行水解脱羧，羰基还原，甲基化反应等五步反应制得目标产物。
该方法存在合成路线较长，收率偏低，产生的三废较多等不足，不适合放大生产。
US5079382和WO2003/87094专利报道了以丙酮保护的丙三醇为起始物，经过Ts保护醇羟基，氰化钠取代氰基化，脱丙酮保护，再次Ts保护羟基，关环，还原胺化得到目标产物。
该方法步骤较长，合成路线较为繁琐，也存在收率较低，产生的废物较多，污染较为严重等不足之处，不适合放大生产。
CN106631956A和US4056535和OPRD,2012(11),1754专利报道了以丙三醇为起始原料，经过选择性卤化反应然后与甲胺关环制得目标产物。
该方法合成路线简单，仅两步反应，较之1,2两种方法存在明显的优势，但是卤化反应需要用到氯化氢或溴化氢有毒刺激性气体，第二步胺化关环反应需要高压反应，且反应选择性差，收率较低，不易纯化等不足。
针对上述中的相关技术，1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法存在收率低、不易放大生产的缺陷，1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法依然有待改进。
发明内容
为了改善1-甲基-3-吡咯烷醇在制备过程中存在收率低、不易放大生产的问题，本申请提供一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法。
本申请提供的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法采用如下的技术方案：
一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；
其中，化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为H3CNH2，化合物Ⅲ为
还原剂Ⅳ选用硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼-乙醚、三溴化硼-乙醚中的一种或几种。
通过采用上述技术方案，由于采用了还原剂Ⅳ，避免使用现有工艺中红铝、硼烷或四氢铝锂等还原试剂，从而提高1-甲基-3-吡咯烷醇制制备工艺的安全性和稳定性；同时选用化合物Ⅱ与化合物Ⅰ进行关环反应，进而获得中间体化合物Ⅲ，而化合物Ⅲ为固体易于结晶并纯化，降低了中间体的纯化难度，有利于提高中间体的纯度，进而提高1-甲基-3-吡咯烷醇的纯度，一定程度上提高了1-甲基-3-吡咯烷醇的收率。
优选的，步骤S1具体如下：
S1-1、将化合物Ⅰ和40％化合物Ⅱ的水溶液加入到溶剂A中，加热至回流，分水反应；
S1-2、取样检测，降温浓缩除去溶剂A，加入溶剂B重结晶得到化合物Ⅲ；
其中溶剂A为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种的混合物，溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正庚烷、正己烷中的一种或多种的混合物。
优选的，在步骤S1-1中，将化合物Ⅰ和40％化合物Ⅱ的水溶液加入到溶剂A中，搅拌并控制温度为10-20℃；
在步骤S1-2中，加入溶剂B后升温至溶解油状物，冷却至20-40℃，再降温至0-10℃，重结晶得到化合物Ⅲ。
通过采用上述技术方案，利用化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在溶剂A中进行回流反应，一方面使得化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在溶剂A中充分反应，另一方面采用回流的方式进行反应，进一步提高了反应原料的利用率。
优选的，步骤S2具体如下：
S2-1、在通入惰性气体下加入还原剂Ⅳ和四氢呋喃，降温滴加硫酸二甲酯，滴加完后进行保温反应；
S2-2、滴加化合物Ⅲ、硼酸三甲酯和四氢呋喃的混合溶液，滴加完后进行保温反应；
S2-3、取样检测，在冰浴条件下滴加盐酸溶液淬灭反应；
S2-4、浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并乙酸乙酯相，减压蒸馏得到1-甲基-3-吡咯烷醇。
优选的，在步骤S2-1中，在通入惰性气体下加入还原剂Ⅳ和四氢呋喃，降温至-10-10℃，滴加硫酸二甲酯后保温反应，再升温至10-50℃后保温反应；
在步骤S2-2中，滴加化合物Ⅲ、硼酸三甲酯和四氢呋喃的混合溶液，控制0-50℃下进行保温反应。
通过采用上述技术方案，添加四氢呋喃后，使得S2-1和S2-2中的反应体系处于均相反应体系，使得反应体系中的各物质分散均匀，从而一定程度上加快反应速率；同时选用四氢呋喃，能够简化后处理收集产品1-甲基-3-吡咯烷醇的过程，方便对1-甲基-3-吡咯烷醇进行分离和提纯过程。
优选的，在步骤S1-1中，溶剂A和化合物Ⅰ按质量比为(5-10)：1，分水反应时间为10-20h；
在步骤S1-2中，溶剂B和化合物Ⅰ按质量比为(3-10)：1。
优选的，40％化合物Ⅱ的水溶液和化合物Ⅰ按摩尔比为(1-5)：1。
优选的，还原剂Ⅳ和化合物Ⅲ按质量比为(2-8)：1。
优选的，化合物Ⅲ和硼酸三甲酯按摩尔比为1：(1-4)。
优选的，在步骤S2-1中，四氢呋喃和化合物Ⅲ按质量比为(5-10)：1，保温时间为1-5小时；
在步骤S2-2中，四氢呋喃和化合物Ⅲ按质量比为(1-5)：1，保温反应时间为1-5小时。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过选用化合物Ⅱ与化合物Ⅰ进行关环反应，进而获得中间体化合物Ⅲ，而化合物Ⅲ为固体易于结晶并纯化，降低了中间体的纯化难度，有利于提高中间体的纯度，进而提高1-甲基-3-吡咯烷醇的产品质量。
2、本申请中优选采用硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼-乙醚、三溴化硼-乙醚等还原剂，避免使用红铝，硼烷或四氢铝锂等还原试剂，提高了工艺稳定性和安全性，适合于工业化生产。
附图说明
图1是本申请实施例中3-羟基-1-甲基环丁二酰胺样品的液相色谱检测图；
图2是本申请实施例中1-甲基-3-吡咯烷醇样品的气相色谱检测图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；
其中，化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为H3CNH2，化合物Ⅲ为
步骤S1具体包括如下分步骤：
S1-1、取420.0g甲苯(溶剂A)加入到1L反应瓶中，取60.0g苹果酸(化合物Ⅰ)、41.6g40％的甲胺(化合物Ⅱ)的水溶液并滴加至1L反应瓶中，控制1L反应瓶中的温度为15℃的条件下进行搅拌，控制搅拌时间为0.5h，加热至1L反应瓶中回流，分水反应18小时；
S1-2、取样检测，待反应结束后，降温浓缩除去甲苯(溶剂A)，加入6g丙醇，升温至85℃回流溶解油状物，自然冷却至30℃，滴加6g正庚烷，继续降温至5℃，抽滤得到40.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)。
步骤S2具体包括如下分步骤：
S2-1、在通过氮气保护的条件下，向1L反应瓶中加入49.2g硼氢化钠(还原剂Ⅳ)和336.0g无水四氢呋喃，降温至0℃后滴加164.1g硫酸二甲酯，控制1L反应瓶内温度为0℃下进行保温反应，反应进行1h后升温至30℃，反应时间为3h，反应过程产生气体；
S2-2、向1L反应瓶中滴加42.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)、67.6g硼酸三甲酯和84.0g四氢呋喃的混合溶液，控制1L反应瓶内温度为30℃，反应时间为2h；
S2-3、取样检测，待反应结束后，在冰浴条件下滴加10mol/L的盐酸溶液淬灭反应；
S2-4、浓缩除去四氢呋喃，反应液用乙酸乙酯168ml*3次萃取，合并乙酸乙酯相浓缩至干后减压蒸馏得到27.9g 1-甲基-3-吡咯烷醇无色液体。
实施例2
一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；
其中，化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为H3CNH2，化合物Ⅲ为
步骤S1具体包括如下分步骤：
S1-1、取420.0g二甲苯(溶剂A)加入到1L反应瓶中，取60.0g苹果酸(化合物Ⅰ)、43.2g 40％的甲胺(化合物Ⅱ)的水溶液并滴加至1L反应瓶中，控制1L反应瓶中的温度为15℃的条件下进行搅拌，控制搅拌时间为0.5h，加热至1L反应瓶中回流，分水反应14小时；
S1-2、取样检测，待反应结束后，降温浓缩除去二甲苯(溶剂A)，加入6g异丙醇，升温至85℃回流溶解油状物，自然冷却至30℃，滴加6g正庚烷，继续降温至5℃，抽滤得到41.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)。
步骤S2具体包括如下分步骤：
S2-1、在通入氮气保护的条件下，向1L反应瓶中加入70g硼氢化钾(还原剂Ⅳ)和352.0g无水四氢呋喃，降温至0℃后滴加174.2g硫酸二甲酯，控制1L反应瓶内温度为0℃下进行保温反应，反应进行1h后升温至30℃，反应时间为3h，反应过程产生气体；
S2-2、向1L反应瓶中滴加42.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)、77.5g硼酸三甲酯和93.0g四氢呋喃的混合溶液，控制1L反应瓶内温度为30℃，反应时间为2h；
S2-3、取样检测，待反应结束后，在冰浴条件下滴加10mol/L的盐酸溶液淬灭反应；
S2-4、浓缩除去四氢呋喃，反应液用乙酸乙酯168ml*3次萃取，合并乙酸乙酯相浓缩至干后减压蒸馏得到26.8g 1-甲基-3-吡咯烷醇无色液体。
实施例3
一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；
其中，化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为H3CNH2，化合物Ⅲ为
步骤S1具体包括如下分步骤：
S1-1、取420.0g氯苯(溶剂A)加入到1L反应瓶中，取60.0g苹果酸(化合物Ⅰ)、43.2g40％的甲胺(化合物Ⅱ)的水溶液并滴加至1L反应瓶中，控制1L反应瓶中的温度为15℃的条件下进行搅拌，控制搅拌时间为0.5h，加热至1L反应瓶中回流，分水反应10小时；
S1-2、取样检测，待反应结束后，降温浓缩除去氯苯(溶剂A)，加入6g异丙醇，升温至85℃回流溶解油状物，自然冷却至30℃，滴加6g正庚烷，继续降温至5℃，抽滤得到38.0g3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)。
步骤S2具体包括如下分步骤：
S2-1、在通入氮气保护的条件下，向2L反应瓶中加入150g三溴化硼-乙醚(还原剂Ⅳ)和340.0g无水四氢呋喃，降温至0℃后滴加65.6g硫酸二甲酯，控制1L反应瓶内温度为0℃下进行保温反应，反应进行1h后升温至30℃，反应时间为3h，反应过程产生气体；
S2-2、向2L反应瓶中滴加18.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)、27.1g硼酸三甲酯和72.0g四氢呋喃的混合溶液，控制2L反应瓶内温度为30℃，反应时间为2h；
S2-3、取样检测，待反应结束后，在冰浴条件下滴加10mol/L的盐酸溶液淬灭反应；
S2-4、浓缩除去四氢呋喃，反应液用乙酸乙酯72ml*3次萃取，合并乙酸乙酯相浓缩至干后减压蒸馏得到11.2g 1-甲基-3-吡咯烷醇无色液体。
实施例4
一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；
其中，化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为H3CNH2，化合物Ⅲ为
步骤S1具体包括如下分步骤：
S1-1、取504.0g二甲苯(溶剂A)加入到2L反应瓶中，取72.0g苹果酸(化合物Ⅰ)、51.8g 40％的甲胺(化合物Ⅱ)的水溶液并滴加至2L反应瓶中，控制2L反应瓶中的温度为15℃的条件下进行搅拌，控制搅拌时间为0.5h，加热至2L反应瓶中回流，分水反应15小时；
S1-2、取样检测，待反应结束后，降温浓缩除去二甲苯(溶剂A)，加入6g异丙醇，升温至85℃回流溶解油状物，自然冷却至30℃，滴加6g正庚烷，继续降温至5℃，抽滤得到49.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)。
步骤S2具体包括如下分步骤：
S2-1、在通入氮气保护的条件下，向2L反应瓶中加入73.8g硼氢化钠(还原剂Ⅳ)和505.0g无水四氢呋喃，降温至0℃后滴加246g硫酸二甲酯，控制2L反应瓶内温度为0℃下进行保温反应，反应进行1h后升温至30℃，反应时间为3h，反应过程产生气体；
S2-2、向2L反应瓶中滴加63.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)、101.4g硼酸三甲酯和123.0g四氢呋喃的混合溶液，控制1L反应瓶内温度为30℃，反应时间为2h；
S2-3、取样检测，待反应结束后，在冰浴条件下滴加10mol/L的盐酸溶液淬灭反应；
S2-4、浓缩除去四氢呋喃，反应液用乙酸乙酯252ml*3次萃取，合并乙酸乙酯相浓缩至干后减压蒸馏得到41.5g 1-甲基-3-吡咯烷醇无色液体。
实施例5
一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；
其中，化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为H3CNH2，化合物Ⅲ为
步骤S1具体包括如下分步骤：
S1-1、取630.0g二甲苯(溶剂A)加入到2L反应瓶中，取90.0g苹果酸(化合物Ⅰ)、64.6g 40％的甲胺(化合物Ⅱ)的水溶液并滴加至2L反应瓶中，控制2L反应瓶中的温度为15℃的条件下进行搅拌，控制搅拌时间为0.5h，加热至2L反应瓶中回流，分水反应14小时；
S1-2、取样检测，待反应结束后，降温浓缩除去二甲苯(溶剂A)，加入6g异丙醇，升温至85℃回流溶解油状物，自然冷却至30℃，滴加6g正庚烷，继续降温至5℃，抽滤得到60.1g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)。
步骤S2具体包括如下分步骤：
S2-1、在通入氮气保护的条件下，向2L反应瓶中加入73.8g硼氢化钠(还原剂Ⅳ)和505.0g无水四氢呋喃，降温至0℃后滴加246g硫酸二甲酯，控制1L反应瓶内温度为0℃下进行保温反应，反应进行1h后升温至30℃，反应时间为3h，反应过程产生气体；
S2-2、向1L反应瓶中滴加63.0g 3-羟基-1-甲基环丁二酰胺白色固体(化合物Ⅲ)、101.4g硼酸三甲酯和123.0g四氢呋喃的混合溶液，控制1L反应瓶内温度为30℃，反应时间为2h；
S2-3、取样检测，待反应结束后，在冰浴条件下滴加10mol/L的盐酸溶液淬灭反应；
S2-4、浓缩除去四氢呋喃，反应液用乙酸乙酯252ml*3次萃取，合并乙酸乙酯相浓缩至干后减压蒸馏得到43.2g 1-甲基-3-吡咯烷醇无色液体。
实施例6-9
实施例6-9中的工艺参数与实施例1的区别记为表1，其余均与实施例1相同。
表1实施例6-9的工艺参数
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于步骤S1-1中苹果酸(化合物Ⅰ)的添加量为42g，其他均与实施例1相同。
实施例11
实施例11与实施例1的区别在于步骤S1-1中苹果酸(化合物Ⅰ)的添加量为84g，步骤S1-2中40％甲胺(化合物Ⅱ)水溶液的添加量为48.6g，其他均与实施例1相同。
实施例12
实施例12与实施例11的区别在于步骤S1-2中40％甲胺(化合物Ⅱ)水溶液的添加量为242.9g，其他均与实施例11相同。
实施例13
实施例13与实施例11的区别在于步骤S1-2中40％甲胺(化合物Ⅱ)水溶液的添加量为145.7g，其他均与实施例11相同。
实施例14
实施例14与实施例11的区别在于步骤S1-2中丙醇的滴加量为14g，正庚烷的滴加量为14g，其他均与实施例11相同。
实施例15
实施例15与实施例11的区别在于步骤S1-2中丙醇的滴加量为4.2g，正庚烷的滴加量为4.2g，其他均与实施例11相同。
实施例16
实施例16与实施例3的区别在于步骤S2-1中无水四氢呋喃的添加量为90g，其他均与实施例3相同。
实施例17
实施例17与实施例3的区别在于步骤S2-1中无水四氢呋喃的添加量为180g，其他均与实施例3相同。
实施例18
实施例18与实施例16的区别在于步骤S2-1中三溴化硼-乙醚(还原剂Ⅳ)的添加量为36g，其他均与实施例16相同。
实施例19
实施例19与实施例16的区别在于步骤S2-1中三溴化硼-乙醚(还原剂Ⅳ)的添加量为90g，其他均与实施例16相同。
实施例20
实施例20与实施例16的区别在于步骤S2-2中四氢呋喃的添加量为18g，其他均与实施例16相同。
实施例21
实施例21与实施例16的区别在于步骤S2-2中四氢呋喃的添加量为90g，其他均与实施例16相同。
对比例
对比例1
一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，具体如下：
在500ml的四口烧瓶中加入250g的1,2,3-丁三醇和5.4g的乙酸，搅拌加热至85℃；然后通入氯化氢气体，并控温90±2℃，当有大量氯化氢气体溢出后，停止通气，并冷却至室温(15-25℃)；接着缓慢加入碳酸钠水溶液，调节体系pH为5.5±0.1，静置分层，将下层有机项用氯化钠水溶液洗涤后减压精馏，收集60-64℃馏分，得到176.5g无色透明液体1,4-二氯-2-丁醇，收率为52.3％，纯度为86.0％(HPLC)。
在500ml的四口烧瓶中加入250g、40wt％的一甲胺水溶液，并冰水浴冷却至10℃；然后搅拌下滴加102g 1,4-二氯-2-丁醇，并控温15℃以下，约15min滴完；接着将体系倒入500ml的高压釜中，密闭，抽真空至压力为1.0±0.1MPa，同时加热至120±2℃，搅拌反应约10h，GC检测中原料消失。
反应结束后，冷却至室温，出料，分批加入110g的氢氧化钠，放出大量甲胺气体，控制温度50℃以下，析出大量白色固体，搅拌1h；过滤，滤液分层，上层有机相加入乙醇100ml和无水硫酸镁18g，搅拌2-3h；再过滤，滤液先经真空浓缩得到黄色透明油状液体，再减压精馏，得到46,7g无色透明的1-甲基-3-吡咯烷醇，收率为64.8％，纯度为99.3％(HPLC)。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于还原剂Ⅳ选用四氢铝锂。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于还原剂Ⅳ选用硼烷。
对比例4
对比例4与实施例1的区别在于用乙醇代替四氢呋喃。
检测方法
利用HPLC测试3-羟基-1-甲基环丁二酰胺(化合物Ⅲ)的纯度；
流动相A：10mm醋酸铵，流动相B：ACN，稀释液:CAN。色谱柱：ZORBAX SB-C18 RapidResolution 3.5um*4.6*150mm。检测波长：220.0nm柱温：40℃流速：1.0ml/min进样量：1ul+W。运行时间：20min。
利用GC检测1-甲基-3-吡咯烷醇的纯度；
以5％苯基甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(HP-5 30m 0.32mm0.25um)，柱温：40℃，载气流速：0.8ml/min，分流比：20:1，H2：30ml/min，Air：300ml/min，进样口温度：240℃，检测器温度：300℃，进样量：0.5ul，尾吹气(N2)：25ml/min，记录色谱图,按面积归一化法计算。反应液预处理：甲醇稀释进样。
对于上述实施例和对比例，检测实施例、对比例中主要中间体[实施例中为3-羟基-1-甲基环丁二酰胺(化合物Ⅲ)]的纯度、收率及最终产品1-甲基-3-吡咯烷醇的纯度和收率如表2所示。
表2各实施例和对比例中化合物Ⅲ的纯度、收率及最终产品纯度和收率
结合实施例1-5和对比例1-4并结合表2可以看出，选用本申请中的制备方法可以显著提高终产品1-甲基-3-吡咯烷醇的收率和纯度，分析原因，可能是因为主要中间体3-羟基-1-甲基环丁二酰胺为固体，且3-羟基-1-甲基环丁二酰胺易于结晶并纯化，降低了中间体的纯化难度，有利于提高中间体的纯度，进而提高1-甲基-3-吡咯烷醇的产品质量。
选用本申请还原剂Ⅳ中的硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼-乙醚、三溴化硼-乙醚可以显著提高中间体3-羟基-1-甲基环丁二酰胺和终产品1-甲基-3-吡咯烷醇的收率和纯度，分析原因可能是采用硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼-乙醚、三溴化硼-乙醚提高了反应体系的稳定性，有利于进行中间体3-羟基-1-甲基环丁二酰胺的生成和提纯过程，从而提高了中间体的收率，并最终提高了终产品1-甲基-3-吡咯烷醇的收率。
选用本申请中的四氢呋喃可以显著提高终产品1-甲基-3-吡咯烷醇的收率和纯度，分析原因可能是添加四氢呋喃后，使得S2-1和S2-2中的反应体系处于均相反应体系，使得反应体系中的各物质分散均匀，从而一定程度上加快反应速率；同时选用四氢呋喃，能够简化后处理收集产品1-甲基-3-吡咯烷醇的过程，方便对1-甲基-3-吡咯烷醇进行分离和提纯过程。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；
其中，化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为H3CNH2，化合物Ⅲ为
还原剂Ⅳ选用硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼-乙醚、三溴化硼-乙醚中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，步骤S1具体如下：
S1-1、将化合物Ⅰ和40％化合物Ⅱ的水溶液加入到溶剂A中，加热至回流，分水反应；
S1-2、取样检测，降温浓缩除去溶剂A，加入溶剂B重结晶得到化合物Ⅲ；
其中溶剂A为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种的混合物，溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正庚烷、正己烷中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求2所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于：在步骤S1-1中，将化合物Ⅰ和40％化合物Ⅱ的水溶液加入到溶剂A中，搅拌并控制温度为10-20℃；
在步骤S1-2中，加入溶剂B后升温至溶解油状物，冷却至20-40℃，再降温至0-10℃，重结晶得到化合物Ⅲ。
4.根据权利要求1所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，步骤S2具体如下：
S2-1、在通入惰性气体下加入还原剂Ⅳ和四氢呋喃，降温滴加硫酸二甲酯，滴加完后进行保温反应；
S2-2、滴加化合物Ⅲ、硼酸三甲酯和四氢呋喃的混合溶液，滴加完后进行保温反应；
S2-3、取样检测，在冰浴条件下滴加盐酸溶液淬灭反应；
S2-4、浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并乙酸乙酯相，减压蒸馏得到1-甲基-3-吡咯烷醇。
5.根据权利要求4所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，在步骤S2-1中，在通入惰性气体下加入还原剂Ⅳ和四氢呋喃，降温至-10-10℃，滴加硫酸二甲酯后保温反应，再升温至10-50℃后保温反应；
在步骤S2-2中，滴加化合物Ⅲ、硼酸三甲酯和四氢呋喃的混合溶液，控制0-50℃下进行保温反应。
6.根据权利要求2所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，在步骤S1-1中，溶剂A和化合物Ⅰ按质量比为(5-10)：1，分水反应时间为10-20h；
在步骤S1-2中，溶剂B和化合物Ⅰ按质量比为(3-10)：1。
7.根据权利要求2所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，40％化合物Ⅱ的水溶液和化合物Ⅰ按摩尔比为(1-5)：1。
8.根据权利要求4所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，还原剂Ⅳ和化合物Ⅲ按质量比为(2-8)：1。
9.根据权利要求4所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ和硼酸三甲酯按摩尔比为1：(1-4)。
10.根据权利要求4所述的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，在步骤S2-1中，四氢呋喃和化合物Ⅲ按质量比为(5-20)：1，保温时间为1-5小时；
在步骤S2-2中，四氢呋喃和化合物Ⅲ按质量比为(1-5)：1，保温反应时间为1-5小时。
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-
2021
- 2021-07-02 CN CN202110753521.4A patent/CN113321605A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| JPH09301933A (ja) * | 1996-05-14 | 1997-11-25 | Sumika Fine Chem Kk | アミン類の製造方法 |
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