CN107879966B - 一种西他沙星关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种西他沙星关键中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107879966B
CN107879966B CN201710958794.6A CN201710958794A CN107879966B CN 107879966 B CN107879966 B CN 107879966B CN 201710958794 A CN201710958794 A CN 201710958794A CN 107879966 B CN107879966 B CN 107879966B
Authority
CN
China
Prior art keywords
heptane
tert
benzylazaspiro
sitafloxacin
butoxycarbonylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710958794.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107879966A (zh
Inventor
王士康
徐镜人
蔡伟
梁慧兴
戴华山
尹利献
刘旭
胡涛
董志奎
石莹
顾国庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201710958794.6A priority Critical patent/CN107879966B/zh
Publication of CN107879966A publication Critical patent/CN107879966A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107879966B publication Critical patent/CN107879966B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种西他沙星关键中间体，即(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷的制备方法。该方法以(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑N‑苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在醇类溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸铵为氢源，反应完毕后通过析晶得到(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷；该方法操作简单，反应温和，成功解决了螺环上的三元环开环的问题，同时可以得到纯度高的西他沙星中间体，后续工艺得到的西他沙星杂质小，纯度高，适合工业化大生产的要求。

Description

一种西他沙星关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西他沙星关键中间体的新的制备方法，属于化学药物制备新工艺领域。
背景技术
西他沙星(Sitafloxacin)是由第一三共株式会社(DaiichiSankyo)开发，于2008年1月25日获得PMDA批准上市，商品名为Gracevit。西他沙星是一种广谱喹诺酮类抗生素，用于治疗严重难治性感染性疾病和耐药菌引起的细菌感染。西他沙星的结构式如下：
(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷是合成制备西他沙星的关键中间体，已见文献报道的合成方法有多种。中国专利申请(CN1580044A)公开了以5-苄基-4-氧代-7-肟-5-氮杂螺[2.4]庚烷为原料，经过四氢铝锂还原、Boc保护氨基、催化加氢脱去苄基后用酒石酸拆分得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。美国专利(US2004235928A1)公开了以5-苄基-4,7-二氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷和(R)-α-甲基苄胺为原料，经过亚胺化、催化加氢还原、脱保护、羰基的还原和催化加氢脱去苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。
上述专利报道的制备方法均是使用氢气作为氢源在催化剂Pd/C条件下，催化脱去苄基或苯乙基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。使用氢气作为氢源在脱苄方法中较常使用，但采用该技术需要使用到氢气和高压釜，操作繁琐、工艺安全性差，且该步骤的收率只有50％左右。
中国专利(CN103524487A)公开了以(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在甲醇溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸为氢源，还原脱除苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。
甲酸作为液体凝固点较高，在较低温度下投料困难，作为氢源脱苄基会造成螺环上的三元环开环生成杂质I，该杂质的理化性质与中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷相似，通过精制难以除去。更为重要的是该杂质会在后续制备西他沙星过程中参与反应生成杂质II而残留到最终产品中，且通过多次精制仍较难除去，严重影响了产品的质量及收率，不适合工业化生产。
中国专利(CN105061395A)公开了以(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在醇类溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸铵或乙酸铵为氢源，还原脱除苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。但该方法反应温度高，螺环上的三元环容易开环生成杂质I，另外未经过后处理，产物为油状物，不利于后续工艺投料及放大生产。
Figure BDA0001434689540000021
综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要发明一种操作简便、反应温和、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。
发明内容
本发明人开发了一种解决西他沙星关键中间体的制备过程中三元环开环的方法，而且，该方法可以得到纯度高的固体产物。
本发明提供的西他沙星关键中间体的合成路线如下：
Figure BDA0001434689540000031
具体地说，本发明提供了一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)，在醇类溶剂中，加入钯炭和甲酸铵，控制反应温度，反应完全后过滤，滤液减压浓缩至干；
(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，萃取洗涤，有机层干燥，浓缩至干；
(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，减压干燥后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(化合物I)。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)，在醇类溶剂中，加入10重量％钯炭和甲酸铵，控制反应温度，TLC检测反应完全后过滤，滤液40～45℃减压浓缩至干；
(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并盐水层，盐水层加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层加入无水硫酸钠干燥1h后滤，滤液30～35℃减压浓缩至干；
(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，35～40℃减压干燥3h后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(化合物I)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选地为甲醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述甲酸铵与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)的质量比为0.1:1～1.0:1，优选地为0.4:1～0.6:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述钯炭为10重量％钯炭，含水50重量％，折合干重与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)的质量比为0.1:1～0.5:1，优选地为0.15:1～0.2:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述反应温度为0℃～20℃，优选地为5℃～10℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠溶液，浓度为2～50重量％，优选地为10～20重量％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(2)所述调节pH值为调节pH值至7～14，优选地为11～13。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述低极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷，优选地为正己烷。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述低极性溶剂与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)的质量比为1.0:1～5.0:1，优选地为1.5:1～3.0:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的温度为-10℃～30℃，优选地为0℃～10℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的时间为2～4h，优选地为3h。
本发明有益效果如下：
(1)本发明的制备方法操作简便，反应条件温和，重复性良好，对杂质控制效果好；
(2)本发明的制备方法关键中间体纯化方法简单，只需一次精制即可得到高纯度固体产物，方便存储及使用，可实现工业化生产。
附图说明
图1表示的是本申请实施例3制备的西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的GC纯度图谱。
图2表示的是本申请实施例3制备的西他沙星产品的有关物质HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的内容。
西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的纯度检测方法：GC法
色谱柱：HP-5毛细管柱(30m×0.32mm×0.25μm)或同等色谱柱
检测器：FID
升温方法：初始柱温50℃，保持4min，以每分钟20℃升温至300℃，保持15min
进样口温度：280℃
检测器温度：300℃
流速：1.0ml/min
供试品溶液：取本品适量，精密称定，用N，N-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml中约含样品3.75mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液西他沙星的有关物质检测方法：HPLC法
色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂(GraceSmart RP18 250×4.6mm，5μm或同等色谱柱)
检测波长：240nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
流动相A：磷酸盐缓冲液(3.48g磷酸二氢钾加水至1000ml，磷酸调节pH至3.0)-乙腈＝80:20
流动相B：磷酸盐缓冲液(3.48g磷酸二氢钾加水至1000ml，磷酸调节pH至3.0)-乙腈＝40:60
按下表进行梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
30 50 50
35 0 100
45 0 100
50 95 5
60 95 5
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加稀释剂(磷酸盐缓冲液(3.48g磷酸二氢钾加水至1000ml，磷酸调节pH至3.0)-乙腈＝50:50)溶解并稀释制成每1ml中约含西他沙星1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。
实施例1
(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)20g和10重量％钯炭(含水，折合干重)2.3g加入到甲醇235g中，加入甲酸铵8g，加毕5～10℃反应，TLC检测反应终点。抽滤，滤液40～45℃减压浓缩，浓缩至无冷凝液滴出。
(2)向浓缩物加入二氯甲烷180g和纯化水70g，在0～5℃条件下用15％氢氧化钠溶液调节pH值为11左右(pH试纸)，分液，水层用二氯甲烷萃取三次(每次用量25g)，合并有机层。
有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次(每次用量30g)，合并盐水层，盐水层加入二氯甲烷萃取三次(每次用量12g)，合并有机层。
有机层加入无水硫酸钠9g干燥1h，抽滤，滤液30～35℃减压浓缩，浓缩至无冷凝液滴出。
(3)向浓缩残余物加入30g正庚烷，0～5℃搅拌3h，抽滤，滤饼35～40℃真空干燥3h，得白色固体物13.1g，即(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(化合物1)，收率93.3％，GC检测纯度为99.2％。
实施例2
(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)20g和10重量％钯炭(含水，折合干重)2.3g加入到乙醇250g中，加入甲酸铵12g，加毕5～10℃反应，TLC检测反应终点。抽滤，滤液40～45℃减压浓缩，浓缩至无冷凝液滴出。
(2)向浓缩物加入二氯甲烷180g和纯化水70g，在0～5℃条件下用15％氢氧化钠溶液调节pH值为13左右(pH试纸)，分液，水层用二氯甲烷萃取三次(每次用量25g)，合并有机层。
有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次(每次用量30g)，合并盐水层，盐水层加入二氯甲烷萃取三次(每次用量12g)，合并有机层。
有机层加入无水硫酸钠9g干燥1h，抽滤，滤液30～35℃减压浓缩，浓缩至无冷凝液滴出。
(3)向浓缩残余物加入60g正己烷，5～10℃搅拌3h，抽滤，滤饼35～40℃真空干燥3h，得白色固体物13.3g，即(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(化合物1)，收率94.7％，GC检测纯度为99.4％。
实施例3
采用实施例1制备西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，参考专利(CN105061395A)实施例4，进行后续反应制备西他沙星产品，纯度为99.76％，开环杂质为0.012％
对比例1
参考专利(CN103524487A)实施例2使用甲酸作为氢源得到的西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，参考专利(CN105061395A)实施例4进行后续反应制备西他沙星产品检测结果见表1。
对比例2
参考专利(CN105061395A)实施例4使用甲酸铵作为氢源得到的西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，参考同一专利进行后续反应制备西他沙星产品。检测结果见表1。
表1
Figure BDA0001434689540000081
表1的结果说明与其他专利方法相比，本发明的制备方法所制得西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷杂质明显较少，纯度较高，进行后续反应制备西他沙星纯度高，开环杂质含量明显小于其他专利方法。

Claims (16)

1.一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷，在醇类溶剂中，加入钯炭和甲酸铵，控制反应温度，反应完全后过滤，滤液减压浓缩至干；
(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，萃取洗涤，有机层干燥，浓缩至干；
(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，减压干燥后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷；
其中，步骤(1)所述反应温度为5℃～10℃。
2.一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷，在醇类溶剂中，加入10重量％钯炭和甲酸铵，控制反应温度，TLC检测反应完全后过滤，滤液40～45℃减压浓缩至干；
(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并盐水层，盐水层加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层加入无水硫酸钠干燥1h后滤，滤液30～35℃减压浓缩至干；
(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，35～40℃减压干燥3h后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷；
其中，步骤(1)所述反应温度为5℃～10℃。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(1)所述醇类溶剂为甲醇。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述甲酸铵与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷的质量比为0.1:1～1.0:1；
步骤(1)所述钯炭为10重量％钯炭，含水50重量％，折合干重与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷的质量比为0.1:1～0.5:1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(1)所述甲酸铵与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷的质量比为0.4:1～0.6:1；
步骤(1)所述钯炭为10重量％钯炭，含水50重量％，折合干重与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷的质量比为0.15:1～0.2:1。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠溶液，浓度为2～50％重量；
步骤(2)所述调节pH值为调节pH值至7～14。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠溶液，浓度为10～20％重量；
步骤(2)所述调节pH值为调节pH值至11～13。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，其中步骤(3)所述低极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，其中步骤(3)所述低极性溶剂为正己烷。
11.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(3)所述低极性溶剂与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷的质量比为1.0:1～5.0:1。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中，步骤(3)所述低极性溶剂与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷的质量比为1.5:1～3.0:1。
13.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的温度为-10℃～30℃。
14.如权利要求13所述的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的温度为0℃～10℃。
15.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的时间为2～4h。
16.如权利要求15所述的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的时间为3h。
CN201710958794.6A 2017-10-16 2017-10-16 一种西他沙星关键中间体的制备方法 Active CN107879966B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710958794.6A CN107879966B (zh) 2017-10-16 2017-10-16 一种西他沙星关键中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710958794.6A CN107879966B (zh) 2017-10-16 2017-10-16 一种西他沙星关键中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107879966A CN107879966A (zh) 2018-04-06
CN107879966B true CN107879966B (zh) 2020-01-10

Family

ID=61781460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710958794.6A Active CN107879966B (zh) 2017-10-16 2017-10-16 一种西他沙星关键中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107879966B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483369B (zh) * 2019-09-12 2020-10-02 广州康瑞泰药业有限公司 合成(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013177092A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted alkynyl pyridine compounds and methods of use
CN103524487A (zh) * 2013-09-29 2014-01-22 南京优科生物医药研究有限公司 一种西他沙星的制备方法
CN105061395A (zh) * 2015-08-10 2015-11-18 江苏吴中医药集团有限公司 一种西他沙星水合物的制备方法
CN105906545A (zh) * 2016-05-06 2016-08-31 广州康瑞泰药业有限公司 一种高效合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3366723B2 (ja) * 1994-04-18 2003-01-14 第一製薬株式会社 脱保護法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013177092A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted alkynyl pyridine compounds and methods of use
CN103524487A (zh) * 2013-09-29 2014-01-22 南京优科生物医药研究有限公司 一种西他沙星的制备方法
CN105061395A (zh) * 2015-08-10 2015-11-18 江苏吴中医药集团有限公司 一种西他沙星水合物的制备方法
CN105906545A (zh) * 2016-05-06 2016-08-31 广州康瑞泰药业有限公司 一种高效合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
西他沙星关键中间体胺基氮杂螺环的不对称合成;赖增伟 等;《中国药科大学学报》;20141231;第45卷(第4期);第400-404页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107879966A (zh) 2018-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101356166A (zh) 利用环化脱水作用制备3-羟基四氢呋喃的方法
TWI520944B (zh) 己內醯胺之製造方法及其系統
CN101863948B (zh) 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法
CN103664989A (zh) 一种用尼莫克汀发酵液制备莫西克汀的方法
CN107879966B (zh) 一种西他沙星关键中间体的制备方法
CN104844620B (zh) 一种雷帕霉素的分离纯化方法
CN108707148B (zh) 一种消旋山莨菪碱中四个异构体的手性拆分方法
CN110734467A (zh) 一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法
CN111004179B (zh) 一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法
CN105968042B (zh) 一种米格列醇的制备方法
CN113024434A (zh) 一种布瓦西坦中间体的制备方法
CN108147988B (zh) 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN114213306A (zh) 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法
CN112625053B (zh) 一种具有低含量最大未知单杂的7-aca及其制备方法
WO2007080470A2 (en) A method for the purification of levetiracetam
CN110894198B (zh) 一种黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN112679508A (zh) 一种托法替布中间体的制备方法
DE60108739T2 (de) Herstellung von n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanin-1-methylester durch verwendung vom l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin-1-methylester als vorläufer
US10207986B2 (en) Method for preparing D-arginine
CN111116597A (zh) 一种纳布啡游离碱的制备方法
CN104450851B (zh) 一种去乙酰头孢硫脒的制备方法
CN109053524A (zh) 一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法
CN106565668B (zh) 一种高纯度泊马度胺的制备方法
CN106631837B (zh) 一种注射用盐酸氨溴索的精制方法
CN112266348B (zh) 一种l-脯氨酰胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant