CN106631837B - 一种注射用盐酸氨溴索的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。本发明操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物纯化技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸氨溴索的精制方法。
背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，化学结构式见下式I：
盐酸氨溴索是一种祛痰药，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发。盐酸氨溴索注射液(商品名：沐舒坦)于上世纪80年代初在德国上市，2000年6月我国批准勃林格殷格翰大药厂生产的沐舒坦进口。盐酸氨溴索注射液临床主要用于：(1)伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病的治疗，如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；(2)手术后肺部并发症的预防性治疗；(3)早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
盐酸氨溴索的合成文献较多，如专利CN200710128121.4、CN201110445865.5、CN201210543258.7、CN201610122943.0等，但通用的合成路线为：以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与反式对氨基环己醇为原料，经席夫碱缩合、氢化、成盐而得，路线图如下：
根据上述合成路线，盐酸氨溴索中可能引入的工艺杂质主要为反应原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛(杂质E)或反式对氨基环己醇、合成中间体席夫碱(杂质C)。
盐酸氨溴索降解杂质与手性结构及芳胺稳定性有关，尤其是手性结构，实验证明其在高温条件下易降解成杂质B，且溶解液遇光会引起杂质A和异构体杂质D的增加，结晶清除较难。杂质A、B、C、D、E的结构如下：
盐酸氨溴索杂质A、B、C、D、E清除方法较多，如专利CN201110048193.4用醇水溶液精制可有效清除杂质B、E及其他有关物质；专利CN201310045450.8用水精制能将有关物质控制在0.005％以下。但以上方法均以牺牲精制收率为代价，试验证明专利CN201110048193.4用醇水溶液精制一次的收率及专利CN201310045450.8用水精制一次的收率均不到80％，且精制母液因回收成本高，均不适合回收再精制，原料浪费严重。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，本发明操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。
本发明提出的一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。
优选地，将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解后，需趁热过滤。
优选地，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，搅拌降温至25-30℃，然后降温至0-5℃，静置析晶，过滤取滤饼。
优选地，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，在2-3h内搅拌降温至25-30℃，然后停止搅拌，降温至0-5℃，静置析晶2-3h，过滤取滤饼。
优选地，用水洗涤，洗涤用水的温度为0-5℃。
优选地，所述干燥为减压干燥。
优选地，干燥的温度为75-80℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的时间为3-4h。
优选地，盐酸氨溴索粗品与盐酸水溶液重量体积(g/ml)比为1：8-9。
优选地，盐酸水溶液的浓度为0.01-0.08mol/L。
优选地，盐酸水溶液的浓度为0.01-0.03mol/L。
优选地，盐酸水溶液的浓度可以为0.02、0.03、0.04、0.05、0.06或0.07mol/L。
优选地，盐酸氨溴索粗品的纯度≥98.0％。
上述加入晶种量不作规定，根据具体操作确定其用量，晶种纯度≥99.99％。
上述洗涤用水量不做规定，根据具体操作确定其用量。
上述重结晶过程中，过滤得到的滤液为重结晶母液，可再回收，然后按照本发明精制得到注射用盐酸氨溴索。
发明人在对盐酸氨溴索精制工艺条件进行筛选过程中，发现选用水、乙醇或甲醇精制，在保证收率不低于85％条件下，对含量约为0.1％的杂质的清除效果差，且杂质B特别不易清除；发明人曾尝试采用程序控温析晶，结果均不理想，最终只有增加溶剂量才显现除杂效果，但成品收率均低于80％。
由此，发明人扩大了溶剂筛选范围并考察溶剂酸碱环境对杂质的影响，经试验比较，发现用浓度为0.01mol/L的盐酸水溶液对盐酸氨溴索粗品进行精制后，样品中难除性有关物质均明显降低，最大单杂的含量由0.12％降至0.003％；进一步研究发现，浓度为0.01-0.08mol/L盐酸水溶液对盐酸氨溴索杂质清除效果最好；重结晶母液去除水后所得的盐酸氨溴索粗品采用本发明精制后，最大单杂的含量小于0.005％；且选用浓度为0.01-0.03mol/L盐酸水溶液精制时，收率更高。本发明能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。本发明操作简捷、成本低、产品纯度高、收率高。
本发明在全面总结盐酸氨溴索工艺杂质谱和降解杂质谱基础上，通过工艺合成，富集、分离提纯了杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，建立了全面的杂质高效液相色谱分析方法，并用该方法跟踪精制过程中杂质残留。
所用高效液相色谱分析方法为：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱(AgilentTC-C18，250mm×4.6mm，5μm)；流动相为0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈：50/50(v/v)；检测波长为248nm；样品溶液的浓度为1.0mg/ml(溶剂为流动相)；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；进样量为20μl。
对杂质A、B、C、D、E进行峰定位，结果见表1和图1：
表1各杂质峰定位结果
| 峰名称 | 保留时间(min) | 相对保留时间 |
| 杂质A | 6.717 | 0.66 |
| 杂质B | 8.192 | 0.81 |
| 盐酸氨溴索 | 10.150 | 1.00 |
| 杂质D | 12.368 | 1.22 |
| 杂质E | 13.198 | 1.30 |
| 杂质C | 21.045 | 2.07 |
附图说明
图1为盐酸氨溴索和其杂质峰定位的HPLC图谱。
图2为盐酸氨溴索粗品的HPLC图谱。
图3为专利CN201110048193.4精制所得盐酸氨溴索的HPLC图谱。
图4为专利CN201310045450.8精制所得盐酸氨溴索的HPLC图谱。
图5为本发明精制所得注射用盐酸氨溴索的HPLC图谱。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。
实施例2
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将1kg盐酸氨溴索粗品用8L浓度为0.01mol/L盐酸水溶液加热回流溶解，趁热过滤，取滤液搅拌降温至73.5℃，加晶种1g，在2h内搅拌降温至30℃，然后停止搅拌，降温至0℃，静置析晶2h，过滤取滤饼，用200ml温度为0℃水洗涤，调节真空度为0.09MPa，调节温度至80℃，干燥3h得到0.91kg注射用盐酸氨溴索，其收率为91.0％，纯度为100％。
实施例3
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将3kg盐酸氨溴索粗品用27L浓度为0.02mol/L盐酸水溶液加热回流溶解，趁热过滤，取滤液搅拌降温至72.5℃，加晶种1g，在3h内搅拌降温至25℃，然后停止搅拌，降温至5℃，静置析晶3h，过滤取滤饼，用1L温度为5℃水洗涤，调节真空度为0.1MPa，调节温度至75℃，干燥4h得到2.74kg注射用盐酸氨溴索，其收率为91.3％，纯度为100％。
实施例4
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将5kg盐酸氨溴索粗品用40L浓度为0.03mol/L盐酸水溶液加热回流溶解，趁热过滤，取滤液搅拌降温至73.2℃，加晶种2g，在2.2h内搅拌降温至29℃，然后停止搅拌，降温至1℃，静置析晶3h，过滤取滤饼，用1.5L温度为1℃水洗涤，调节真空度为0.095MPa，调节温度至78℃，干燥4h得到4.58kg注射用盐酸氨溴索，其收率为91.6％，纯度为100％。
实施例5
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将50kg盐酸氨溴索粗品用400L浓度为0.02mol/L盐酸水溶液加热回流溶解，趁热过滤，取滤液搅拌降温至72.8℃，加晶种10g，在2.8h内搅拌降温至27℃，然后停止搅拌，降温至4℃，静置析晶3h，过滤取滤饼，用10L温度为4℃水洗涤，调节真空度为0.097MPa，调节温度至76℃，干燥4h得到46.1kg注射用盐酸氨溴索，其收率为92.2％，纯度为100％。
实施例6
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将2kg盐酸氨溴索粗品用17L浓度为0.08mol/L盐酸水溶液加热回流溶解，趁热过滤，取滤液搅拌降温至73℃，加晶种1g，在2.5h内搅拌降温至28℃，然后停止搅拌，降温至2℃，静置析晶2.5h，过滤取滤饼，用500ml温度为2℃水洗涤，调节真空度为0.093MPa，调节温度至77℃，干燥3.5h得到1.8kg注射用盐酸氨溴索，其收率为90.0％，纯度为100％。
试验例1
选用盐酸氨溴索粗品，分别按照专利CN201110048193.4、CN201310045450.8进行精制并检测精制后盐酸氨溴索的纯度，并与实施例2进行比较，结果见表2和图2-5，其中，图2为盐酸氨溴索粗品的HPLC图谱；图3为专利CN201110048193.4精制所得盐酸氨溴索的HPLC图谱；图4为专利CN201310045450.8精制所得盐酸氨溴索的HPLC图谱；图5为本发明精制所得注射用盐酸氨溴索的HPLC图谱。
表2不同方法精制得到的盐酸氨溴索的纯度和杂质含量情况
由表2和图2-5可见，采用本发明精制得到的盐酸氨溴索的纯度优于专利CN201310045450.8和CN201110048193.4；本发明能有效清除杂质B，杂质均未检出，本发明制得的盐酸氨溴索纯度在99.95％以上，单个杂质的含量均在0.01％以下。
试验例2
选用盐酸氨溴索粗品，分别按照专利CN201110048193.4、CN201310045450.8进行精制并与实施例2、实施例3、实施例4比较，统计各个方法的收率，结果见表3。
表3不同盐酸氨溴索精制方法的收率情况
由表3可见，本发明的收率均在90％以上，明显高于专利CN201310045450.8和CN201110048193.4的收率；本发明的收率高。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索；
盐酸水溶液的浓度为0.01-0.08mol/L。
2.根据权利要求1所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解后，需趁热过滤。
3.根据权利要求1所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，搅拌降温至25-30℃，然后降温至0-5℃，静置析晶，过滤取滤饼。
4.根据权利要求3所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，在2-3h内搅拌降温至25-30℃，然后停止搅拌，降温至0-5℃，静置析晶2-3h，过滤取滤饼。
5.根据权利要求1所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，用水洗涤，洗涤用水的温度为0-5℃。
6.根据权利要求1所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，所述干燥为减压干燥。
7.根据权利要求6所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，干燥的温度为75-80℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的时间为3-4h。
8.根据权利要求1-7任一项所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，盐酸氨溴索粗品与盐酸水溶液重量体积(g/ml)比为1：8-9。
9.根据权利要求1-7任一项所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，盐酸水溶液的浓度为0.01-0.03mol/L。
10.根据权利要求1-7任一项所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，盐酸氨溴索粗品的纯度≥98.0％。
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