CN106467512B - 一种阿西替尼富马酸盐及其结晶形式和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及阿西替尼富马酸盐及其结晶形式和它们的制备方法，

Description

一种阿西替尼富马酸盐及其结晶形式和制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及阿西替尼富马酸盐及其结晶形式。
背景技术
阿西替尼(Axitinib)2012年1月27日被FDA批准上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)。阿西替尼由Pfizer公司开发，商品名Inlyta。。
Figure BDA0000784291510000011
阿西替尼的合成是通过以吲唑为中心，两次钯催化的偶联来完成。如OrganicProcess Research&Development 2014,18,266-274公开的下述路线中Step 1为第一次钯催化的偶联，
Figure BDA0000784291510000012
公开的下述路线中Step 4为第二次钯催化的Heck偶联，
Figure BDA0000784291510000013
上述Organic Process Research&Development 2014,18,266-274也进一步提供了一些除去杂质和降低钯残留的方法，但考虑到杂质和钯残留直接影响产品的纯度，因此也有必要开发更多的简单的，效果显著地纯化产品的方法，以满足需求。
发明内容
为了解决现有文献中利用两次钯催化的偶联方法制备得到阿西替尼重金属钯残留高、外观差、有机杂质含量高等问题，本发明采用如下技术方案：
一种阿西替尼富马酸盐：
Figure BDA0000784291510000021
其中，阿西替尼富马酸盐由阿西替尼游离碱与富马酸经成盐反应制备得到，
Figure BDA0000784291510000022
上述反应中，阿西替尼可以直接使用由现有文献中公开制备得到的粗品，也或者可以用经过一定后处理除杂后的阿西替尼的纯品。但即使是使用阿西替尼粗品与富马酸成盐，本发明也能通过成盐反应后制备得到纯度高的阿西替尼富马酸盐。
其中，所述反应溶剂为反应溶剂为C1～C6醇类溶剂，苯类溶剂，醚类溶剂，腈类溶剂，酯类溶剂，酰胺类溶剂，C3～C6酮类溶剂的单一溶剂或混合溶剂；优选地，所述反应溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，甲苯，甲基叔丁基醚，丙酮，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，DMF或二氧六环的单一溶剂或混合溶剂。
其中，所述反应温度为20℃～80℃。
一种结晶形式的阿西替尼富马酸盐，命名为Form A，该盐的粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.860±0.2，11.437±0.2,14.722±0.2，22.060±0.2，23.029±0.2，25.232±0.2处有衍射峰。
进一步地，该盐的粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.860±0.2，11,437±0.2，11.903±0.2，12.128±0.2，14.722±0.2，17.236±0.2，18.833±0.2，19.304±0.2，20.275±0.2，20.523±0.2，21.245±0.2，22.060±0.2，23.029±0.2，24.062±0.2，25.232±0.2处有衍射峰。
一种结晶形式的阿西替尼富马酸盐乙醇合物，该盐的乙醇合物粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.841±0.2，14.239±0.2，17.521±0.2，20.546±0.2，23.072±0.2，25.402±0.2处有衍射峰。
进一步地，该盐的的乙醇合物粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.841±0.2，9.554±0.2，10.382±0.2，14.239±0.2，17.521±0.2，20.546±0.2，22.749±0.2，23.072±0.2，25.402±0.2处有衍射峰。
其中，结晶形式的阿西替尼富马酸盐由形成的阿西替尼富马酸盐经冷却结晶制备得到。
具体地，结晶形式的阿西替尼富马酸盐由阿西替尼富马酸盐经冷却结晶，抽滤制备得到。
进一步地，结晶形式的阿西替尼富马酸盐由阿西替尼富马酸盐经冷却结晶，抽滤，真空干燥制备得到。
其中，所述冷却结晶的温度为0℃～45℃。
其中，真空干燥的温度为20℃～120℃。
具体地，结晶形式的阿西替尼富马酸盐Form A真空干燥的温度为80℃～120℃。
具体地，结晶形式的阿西替尼富马酸盐乙醇合物真空干燥的温度为20℃～70℃。
上述阿西替尼富马酸盐的用途，能进一步经碱游离制备阿西替尼。
其中，所述碱为有机碱或无机碱。
优选地，所述有机碱为1,2-丙二胺，所述无机碱为碳酸钠。
上述用阿西替尼富马酸盐经碱游离制备阿西替尼的技术方案，能制备得到收率高、纯度高的阿西替尼。主要体现在这一游离步骤上钯残留的进一步降低上。
另外，本发明即使是利用现有文献中公开制备得到的粗品阿西替尼与富马酸成盐，亦制备得到纯度很高的阿西替尼富马酸盐，因为成盐的过程中能大量的除去杂质，效果非常好，而且，能预料不到的除去重金属钯，这使得即使使用阿西替尼粗品作为游离碱，制备得到的阿西替尼富马酸盐却能预料不到的达到高的纯度，主要体现在杂质的大幅度减少和钯残留的显著降低上。而且，本发明制备得到的阿西替尼富马酸盐具有很好的光稳定性，能直接作为活性成分用于药物制剂上。
附图说明
图1为实施例1中原料阿西替尼粗品的HPLC图谱。
图2为按照实施例1的方法制备得到的阿西替尼富马酸盐的HPLC图谱。
图3为实施例2中阿西替尼的HPLC图谱。
图4为按照实施例2的方法制备得到的阿西替尼富马酸盐的HPLC图谱。
图5为实施例3中阿西替尼的HPLC图谱.
图6为按照实施例3的方法制备得到的阿西替尼富马酸盐的HPLC图谱。
图7为按照实施例4经游离后制备得到的阿西替尼的HPLC图谱。
图8为按照实施例3的方法制备得到的阿西替尼富马酸盐乙醇合物的粉末X射线衍射图谱。
图9为按照实施例3的方法制备得到的阿西替尼富马酸盐Form A的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
本发明所使用的HPLC分离条件：
色谱仪：Agilent 1200或其它类似液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 250mm×4.6mm×5.0μm或类似色谱柱
柱温：45℃
样品室温度：室温
缓冲液：称取约1.15g磷酸二氢铵，溶解于1000mL水中，搅拌均匀；用稀磷酸调pH至4.2，过滤，超声。
流动相A：缓冲液
流动相B：甲醇
梯度：
时间(min) 流动相A(％,V/V) 流动相B(％,V/V)
0 75 25
10 50 50
30 35 65
40 10 90
45 10 90
46 75 25
52 75 25
流速：1.2mL/min
检测波长：UV 220nm
进样量：10μL
洗针溶剂：甲醇-水-磷酸(8:2:0.5)
洗针次数：1次
数据采集：安装Empower2软件或其它类似软件的计算机
下述杂质6，13，26，28为文献Organic Process Research&Development 2014,18,266-274中的编号，具体结构式如下：
Figure BDA0000784291510000051
实施例1：阿西替尼富马酸盐的制备
在常温下加入乙醇150ml和阿西替尼粗品(按照Organic Process Research&Development2014,18,266-274，HPLC纯度87.7％，HPLC检测数据如下表1或见图1，钯残留131ppm)(10g，0.0259mol)投入反应瓶中，搅拌下投入富马酸(3.3g，0.0284mol)；升温至65～75℃搅拌1小时；随后降温至室温，对其进行抽滤，抽滤结束，将湿品放入50～60℃真空干燥，得阿西替尼富马酸盐10.8g，收率83％，HPLC 96.1％，钯残留11.5ppm，HPLC检测数据如下表2或见图2。
表1
保留时间 高度 宽度 面积 ％面积
2.358 1738.32 22.000 12205.41 0.0827
8.875 7276.51 37.600 73246.94 0.4965
10.429 1521.78 26.800 14088.90 0.0955
13.403 4944.46 34.800 52309.57 0.3546
14.198 114329.10 35.600 1284997.93 8.7103
14.608 3433.66 28.400 41076.53 0.2784
16.351 976.27 36.400 13211.16 0.0896
19.259 6776.63 45.200 105875.16 0.7177
22.873 3167.56 44.800 53618.01 0.3634
23.982 717595.77 83.200 12934539.69 87.6758
29.228 6719.44 64.000 135344.79 0.9174
38.184 3683.72 24.800 32181.81 0.2181
表2
Figure BDA0000784291510000061
阿西替尼粗品与阿西替尼富马酸盐HPLC图谱杂质对照如下表：
Figure BDA0000784291510000062
ND表示杂质没有检出。
实施例2：阿西替尼富马酸盐的制备
在常温下将异丙醇150ml和阿西替尼(按照Organic Process Research&Development2014,18,266-274，HPLC纯度97.7％，HPLC检测数据如下表3或见图3，钯残留65.2ppm)(10g，0.0259mol)投入反应瓶中，搅拌下投入富马酸(3.3g，0.0284mol)；升温至65～75℃搅拌1小时；随后降温至0℃，对其进行抽滤，抽滤结束，将湿品放入50～60℃真空干燥，得阿西替尼富马酸盐12.8g，收率98.4％，HPLC 99.9％，钯残留5.7ppm。HPLC检测数据如下表4或见图4。
表3
保留时间 高度 宽度 面积 ％面积
2.340 1960.44 23.600 14980.44 0.1019
8.648 3934.0535.2 00 44757.95 0.3044
13.225 5017.56 40.800 57950.38 0.3941
13.929 2679.38 35.200 31555.30 0.2146
16.094 1900.49 37.600 27554.63 0.1874
18.845 8962.80 51.600 152364.45 1.0361
23.515 721853.53 92.800 14363492.30 97.6773
38.651 704.85 34.000 12393.38 0.0843
表4
保留时间 高度 宽度 面积 ％面积
18.354 900.42 44 15077.53 0.14
22.705 518426 77.6 10597542 99.9
其中，阿西替尼与阿西替尼富马酸盐HPLC图谱杂质对照如下表：
Figure BDA0000784291510000071
实施例3：结晶形式的阿西替尼富马酸盐的制备(以乙醇与NNP为溶剂)
在常温下加入乙醇150ml、10ml N-甲基吡咯烷酮和阿西替尼粗品(按照OrganicProcess Research&Development 2014,18,266-274，HPLC检测数据如下表5或见图5，HPLC纯度97.7％，钯残留69.6ppm)(10g，0.0259mol)投入反应瓶中，搅拌下投入富马酸(3.3g，0.0284mol)；升温至65～75℃搅拌1小时；随后降温至室温℃，对其进行抽滤，抽滤结束，将湿品分别放入50℃～60℃和80℃～100℃真空干燥，分别经粉末X射线衍射图谱检测见图8为阿西替尼富马酸盐的乙醇合物真空(干燥温度为50℃～60℃)，见图9为阿西替尼富马酸盐Form A(真空干燥温度为80℃～100℃)。总共获得阿西替尼富马酸盐13.0g，收率99.9％，HPLC 99.9％，钯残留6.8ppm。HPLC检测数据如下表6或见图6。
表5
保留时间 高度 宽度 面积 ％面积
2.378 21.600 2939.11 20747.74 0.1398
8.853 31.200 5820.58 53859.06 0.3628
10.484 24.800 778.06 6988.02 0.0471
13.453 38.800 8685.08 84598.69 0.5699
14.199 31.600 3575.20 36788.97 0.2478
16.394 35.600 1847.96 22993.02 0.1549
19.233 45.600 4672.12 68495.49 0.4614
23.984 77.600 876864.1514504483.49 97.7052
31.682 49.600 360.566 746.17 0.0454
32.559 30.000 488.92 7339.94 0.0494
38.205 27.200 3844.58 32116.89 0.2163
表6
编号 保留时间 高度 宽度 面积 ％面积
1 2.36 396.08 18 2688.43 0.0182
2 19.023 805.75 29.6 10827.67 0.0733
3 23.726 868731.8 68 14752185 99.9085
其中，阿西替尼与阿西替尼富马酸盐HPLC图谱杂质对照如下表：
Figure BDA0000784291510000081
实施例4：阿西替尼富马酸盐经游离制备阿西替尼
在四口瓶投入45g N-甲基吡咯烷酮，搅拌下投入10g阿西替尼富马酸盐，升温至40～70℃，加入1.8g 1,2-丙二胺，搅拌1小时。过滤，用少许N-甲基吡咯烷酮淋洗。滤液搅拌升温至40-70℃，加入350g水，缓慢降至室温，抽滤，用10g水淋洗。湿品于50～60℃真空烘箱中干燥少12小时，得类白色固体阿西替尼7.3g，收率95％，HPLC 99.8％，钯残留2.1ppm。HPLC检测数据如下表7或见图7：
表7
Figure BDA0000784291510000091
实施例5：结晶形式阿西替尼富马酸盐的制备(以乙醇为溶剂)
在常温下加入乙醇150ml和阿西替尼(10g，0.0259mol)投入反应瓶中，搅拌下投入富马酸(3.3g，0.0284mol)；升温至65～75℃搅拌1小时；随后降温至25℃，对其进行抽滤，抽滤结束，将湿品放入100℃～120℃真空干燥，得阿西替尼富马酸盐13.0g，收率99.9％，HPLC99.9％，钯残留16.8ppm。经粉末X射线衍射图谱检测为阿西替尼富马酸盐Form A。
实施例5：阿西替尼富马酸盐光稳定性
阿西替尼富马酸盐经光照后，仅降解了0.13％。而在WO2008122858中的阿西替尼FormⅣ，经光照后降解了34％，这表明本发明的阿西替尼富马酸盐具有很好的光稳定性，可以直接作为活性成分用于药物制剂中。
降解条件：
Figure BDA0000784291510000092
溶液配制过程：
稀释剂A：甲醇-水(8:2)，混匀，超声脱气。
稀释剂B：甲醇-水-磷酸(8:2:0.5)，混匀，超声脱气。
供试溶液：精密称取35mg AXI供试品，置于100.0mL容量瓶中，加入约50mL稀释剂A超声溶解后，再用稀释剂A稀释至刻度，摇匀(350μg/mL)。
备注：若AXI供试品因光降解产生不溶解的现象，即改用稀释剂B溶解。

Claims (16)

1.一种阿西替尼富马酸盐，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0003459511460000011
2.一种结晶形式的阿西替尼富马酸盐FormA，其特征在于，该盐的粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.860±0.2，11.437±0.2,14.722±0.2，22.060±0.2，23.029±0.2，25.232±0.2处有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的结晶形式的阿西替尼富马酸盐FormA，其特征在于，该盐的粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.860±0.2，11,437±0.2，11.903±0.2，12.128±0.2，14.722±0.2，17.236±0.2，18.833±0.2，19.304±0.2，20.275±0.2，20.523±0.2，21.245±0.2，22.060±0.2，23.029±0.2，24.062±0.2，25.232±0.2处有衍射峰。
4.一种结晶形式的阿西替尼富马酸盐乙醇合物，其特征在于，该盐的乙醇合物粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.841±0.2，14.239±0.2，17.521±0.2，20.546±0.2，23.072±0.2，25.402±0.2处有衍射峰。
5.根据权利要求4所述的结晶形式的阿西替尼富马酸盐乙醇合物，其特征在于，该盐的乙醇合物粉末X-射线衍射图谱在2θ角为6.841±0.2，9.554±0.2，10.382±0.2，14.239±0.2，17.521±0.2，20.546±0.2，22.749±0.2，23.072±0.2，25.402±0.2处有衍射峰。
6.一种阿西替尼富马酸盐的制备方法，其特征在于，由阿西替尼游离碱与富马酸经过成盐反应制备得到，
Figure FDA0003459511460000012
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应在反应溶剂为C1～C6醇类溶剂，苯类溶剂，醚类溶剂，腈类溶剂，酯类溶剂，酰胺类溶剂，C3～C6酮类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，甲苯，甲基叔丁基醚，丙酮，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，DMF或二氧六环的单一溶剂或混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙醇或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20℃～80℃。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，进一步制备结晶形式的阿西替尼富马酸盐，其中冷却结晶温度为0℃～45℃。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，进一步制备结晶形式的阿西替尼富马酸盐，其中真空干燥温度为20℃～120℃。
13.根据权利要求6所述的阿西替尼富马酸盐的制备方法，其特征在于，能进一步经碱游离制备阿西替尼。
14.根据权利要求13所述的阿西替尼富马酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱。
15.根据权利要求14所述的阿西替尼富马酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机碱为1,2-丙二胺，所述无机碱为碳酸钠。
16.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述阿西替尼游离碱为粗品或杂质较少的纯品。
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