CN111004179B - 一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5’‑甲氧基劳丹素的拆分方法，包括利用手性拆分剂拆分5’‑甲氧基劳丹素得到R‑5’‑甲氧基劳丹素拆分剂盐的粗品，再对所述粗品进行重结晶；所述重结晶使用的溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂，所述第一溶剂为甲醇或异丙醇，所述第二溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚；所述重结晶的温度为0‑30℃。本发明通过混合溶剂重结晶，提高了R‑5’‑甲氧基劳丹素的收率，以及化学纯度和光学纯度，可使R‑5’‑甲氧基劳丹素的收率达到75％以上，化学纯度达到99.5％以上，光学纯度达到99.9％以上，有益于米库氯铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，更具体地，涉及一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法。
背景技术
米库氯铵是一种新型高选择性、短效、非去极化神经肌肉阻滞剂，具有安全、起效快、作用时间短、恢复迅速、无蓄积和副作用小等特点，由于其优良的药理活性，米库氯铵具有广泛的应用前景。
米库氯铵的结构式如式I所示：
米库氯铵具有4个手性中心，分别为两个手性碳原子和两个季铵盐氮原子。当米库氯铵的两个手性碳原子为R构型时，正常剂量下无副作用，但当手性碳原子为S构型时，可能造成心血管系统伤害，引起组胺释放等不良反应，所以为保证米库氯铵的安全性和有效性，制备过程中必须控制手性碳原子的构型。
米库氯铵现有的合成路线几乎都是首先合成R-5’-甲氧基劳丹素，再经N-烃基化、缩合得到。R-5’-甲氧基劳丹素是合成米库氯铵的关键中间体，为米库氯铵的合成提供了两个R构型的手性碳原子，其结构式如式II所示：
目前，R-5’-甲氧基劳丹素的合成方法主要有两种，一种是拆分法，如美国专利US4761418报道的利用L/D-二苯甲酰酒石酸拆分5’-甲氧基劳丹素，但该方法产率较低；另一种是手性合成法，以6，7-二甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧苄基)-3，4-二氢异喹啉为原料制备R-5’-甲氧基劳丹素，但该方法所得产物杂质含量较多，ee值最高仅达到95％。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法，在现有拆分法的基础上进行改进，提高收率和纯度。
本发明提供一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法，包括利用手性拆分剂拆分5’-甲氧基劳丹素得到R-5’-甲氧基劳丹素拆分剂盐的粗品，再对所述粗品进行重结晶；
所述重结晶使用的溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂，所述第一溶剂为甲醇或异丙醇，所述第二溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚；所述重结晶的温度为0-30℃。
本发明研究发现，在5’-甲氧基劳丹素的拆分方法中，重结晶使用上述几种溶剂构成的混合溶剂时，能有效地将目标产物与杂质分离，提高收率和纯度，特别是产物的光学纯度能达到99.9％以上，在制备最终产品米库氯铵(米库氯铵是三种手性异构体的混合)时，更有利于控制其中两个手性碳原子为R构型结构的含量，保证米库氯铵的安全性和有效性。
进一步地，所述重结晶使用的溶剂为甲醇和异丙醚的混合溶剂。优选地，所述粗品与甲醇、异丙醚的用量比为1g:(4-6)ml:(3-5)ml。
或者，所述重结晶使用的溶剂为甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂。优选地，所述粗品与甲醇、甲基叔丁基醚的用量比为1g:(1-4)ml:(1-4)ml。
或者，所述重结晶使用的溶剂为异丙醇和异丙醚的混合溶剂。优选地，所述粗品与异丙醇、异丙醚的用量比为1g:(5-7)ml:(1-3)ml。
进一步地，所述重结晶具体包括：将所述粗品加入到所述混合溶剂中加热至溶液澄清，然后降温至5℃，保持1-2h，再升温至15℃，保持1-2h，保持过程中不断搅拌。
进一步地，所述手性拆分剂为L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物。
在本发明的优选实施方式中，得到所述粗品具体包括：向5’-甲氧基劳丹素中加入成盐溶剂，然后加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物生成S-5’-甲氧基劳丹素二苯甲酰酒石酸盐，过滤除去，剩余滤液经浓缩、碱化后加入成盐溶剂再与D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物反应生成R-5’-甲氧基劳丹素二苯甲酰酒石酸盐，得到所述粗品。
本发明通过优化重结晶步骤，提高了R-5’-甲氧基劳丹素的收率，以及化学纯度和光学纯度，可使R-5’-甲氧基劳丹素的收率达到75％以上，化学纯度达到99.5％以上，光学纯度达到99.9％以上，有益于米库氯铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，适用于工业化生产。本发明所得产物R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸为固体易于存贮，用于米库氯铵的合成时，先经碱化得R-5’-甲氧基劳丹素。
附图说明
图1为实施例1制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图谱；
图2为实施例1制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC图谱；
图3为实施例2制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图谱；
图4为实施例2制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC图谱；
图5为实施例3制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图谱；
图6为实施例3制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC图谱；
图7为实施例4制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图谱；
图8为实施例4制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC图谱；
图9为对比例1制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图谱；
图10为对比例1制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC图谱；
图11为对比例2制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图谱；
图12为对比例2制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC图谱；
图13为对比例3制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图谱；
图14为对比例3制备得到的R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中所采用的试剂均为市售购得，或者也可以按文献报道的方法合成得到。
以下实施例中，测定化学纯度时HPLC测定条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相A：0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(调节pH值至5.0)-甲醇(80:20)；
流动相B：0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(调节pH值至5.0)-甲醇(20:80)；
洗脱梯度如表1所示：
表1 测定化学纯度时HPLC的洗脱梯度
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 100 | 0 |
| 25 | 60 | 40 |
| 50 | 0 | 100 |
| 55 | 0 | 100 |
| 56 | 100 | 0 |
| 65 | 100 | 0 |
检测波长：230nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL；
稀释溶剂：乙腈-水(50:50)；
供试品溶液：称取R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐样品适量，用稀释溶剂溶解并稀释制成每1mL中含2mg的溶液；
对照品溶液：取杂质对照品以及D-(+)-二苯甲酰酒石酸适量，用稀释溶剂溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液；
测定法：分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算。
测定光学纯度时HPLC测定条件如下：
色谱柱：直链淀粉-三(3，5)二甲苯基氨基甲酸酯涂敷硅胶为固定相；
流动相A：正己烷-无水乙醇-二乙胺(90:10:0.1)；
流动相B：正己烷-无水乙醇-二乙胺(60:40:0.1)；
洗脱梯度如表2所示：
表2 测定光学纯度时HPLC的洗脱梯度
检测波长：230nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL；
稀释溶剂：正己烷-无水乙醇(50:50)；
供试品溶液：称取R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐样品适量，用稀释溶剂溶解并稀释制成每1mL中含2mg的溶液；
对照品溶液：取S-5’-甲氧基劳丹素对照品适量，用稀释溶剂溶解并稀释制成每1mL中含4μg的溶液；
测定法：分别精密量取、供试品溶液和对照品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算。
实施例1
将77g 5’-甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中，搅拌下至全溶，加入74.5gL-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，加热至回流，反应30min后，缓慢降温至5℃，搅拌24小时后过滤，滤液浓缩至干。向剩余物中加入二氯甲烷420mL，加入10％碳酸钠水溶液调节pH≥8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液浓缩，得油状物43.2g。剩余物加入200mL甲醇，搅拌下加入59.6g D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，搅拌加热至回流，反应30min，缓慢降温至5℃，搅拌3h，过滤，滤饼烘干得粗品64.8g。将粗品加入到160ml甲醇和160ml甲基叔丁基醚中，搅拌下加热至溶液澄清，缓慢降温至5℃，析出固体，搅拌1h，缓慢升温至15℃，搅拌2h，过滤，得到类白色固体，烘干，得57.8gR-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，产率78.1％，化学纯度为99.68％(HPLC图谱如图1所示)，光学纯度为99.93％(手性HPLC图谱如图2所示)。
实施例2
将77g 5’-甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中，搅拌至全溶，加入74.5gL-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，加热至回流，反应30min后，缓慢降温至5℃，搅拌24小时后过滤，滤液浓缩至干。向剩余物中加入二氯甲烷420mL，加入10％碳酸钠水溶液调节pH≥8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液浓缩，得油状物41.9g。剩余物加入200mL甲醇，搅拌下加入57.5g D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，搅拌加热至回流，反应30min，缓慢降温至5℃，搅拌3h，过滤，滤饼烘干得粗品65.4g。将粗品加入到320ml甲醇和200ml异丙醚中，搅拌下加热至溶液澄清，缓慢降温至5℃，析出固体，搅拌1h，再缓慢升温到15℃，搅拌2h，过滤，得到类白色固体，烘干，得56.5gR-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，产率76.5％，化学纯度为99.57％(HPLC图谱如图3所示)，光学纯度为100％(手性HPLC图谱如图4所示)。
实施例3
将77g 5’-甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中，搅拌至全溶，加入74.5gL-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，加热至回流，反应30min后，缓慢降温至5℃，搅拌24小时后过滤，滤液浓缩至干。向剩余物中加入二氯甲烷420mL，加入10％碳酸钠水溶液调节pH≥8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液浓缩，得油状物43.0g。剩余物加入200mL甲醇，搅拌下加入59.6g D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，搅拌加热至回流，反应30min，缓慢降温至5℃，搅拌3h，过滤，滤饼烘干得粗品63.1g，加入315ml甲醇和250ml异丙醚，搅拌下加热至溶液澄清，缓慢降温至5℃，析出固体，搅拌1h，缓慢升温到15℃，搅拌2h，过滤，得到类白色固体，烘干，得58.2gR-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，产率78.6％，化学纯度为99.59％，(HPLC图谱如图5所示)光学纯度为99.96％(手性HPLC图谱如图6所示)。
实施例4
将77g 5’-甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中，搅拌下至全溶，加入74.5gL-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，加热至回流，反应30min后，缓慢降温至5℃，搅拌24小时后过滤，滤液浓缩至干。向剩余物中加入二氯甲烷420mL，加入10％碳酸钠水溶液调节pH≥8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液浓缩，得油状物42.3g。剩余物加入200mL甲醇，搅拌下加入58.5g D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，搅拌加热至回流，反应30min，缓慢降温至5℃，搅拌3h，过滤，滤饼烘干得粗品65.5g。将粗品加入到390ml异丙醇和100ml异丙醚中，搅拌下加热至溶液澄清，缓慢降温至15℃，析出固体，搅拌3h，过滤，得到类白色固体，烘干，得60.9gR-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，产率82.3％，化学纯度为99.67％(HPLC图谱如图7所示)，光学纯度为99.90％(手性HPLC图谱如图8所示)。
对比例1
将18g 5’-甲氧基劳丹素和72mL甲醇加入250mL反应瓶中，搅拌至全溶，加入17.5gL-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，加热至回流，反应30min后，缓慢降温至5℃，搅拌24小时后过滤，滤液浓缩至干。向剩余物中加入二氯甲烷100mL，加入10％碳酸钠水溶液调节pH≥8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液浓缩，得油状物10.2g。剩余物加入50mL甲醇，搅拌下加入13.2g D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，搅拌加热至回流，反应30min，缓慢降温至5℃，搅拌3h，过滤，滤饼烘干得粗品16.1g，加入75ml甲醇和48ml异丙醚，搅拌下加热至溶液澄清，缓慢降温至-2℃，析出固体，搅拌2h，过滤，得到类白色固体，烘干，得14.2g R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，产率82.0％，化学纯度为98.61％(HPLC图谱如图9所示)，光学纯度为97.68％(手性HPLC图谱如图10所示)。
对比例2
将24g 5’-甲氧基劳丹素和100mL甲醇加入500mL反应瓶中，搅拌至全溶，加入18.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，加热至回流，反应30min后，缓慢降温至5℃，搅拌24小时后过滤，滤液浓缩至干。向剩余物中加入二氯甲烷100mL，加入10％碳酸钠水溶液调节pH≥8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液浓缩，得油状物10.2g。剩余物加入50mL甲醇，搅拌下加入13.6gD-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，搅拌加热至回流，反应30min，缓慢降温至5℃，搅拌3h，过滤，滤饼烘干得粗品19.3g。将粗品加入到160ml甲醇和160ml乙酸乙酯中，搅拌下加热至溶液澄清，缓慢降温至5℃，析出固体，搅拌1h，缓慢升温到15℃，搅拌2h，过滤，得到类白色固体，烘干搅拌1h，过滤，得到类白色固体，烘干，得16.6gR-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，产率71.9％，化学纯度为98.16％(HPLC图谱如图11所示)，光学纯度为97.50％(手性HPLC图谱如图12所示)。
对比例3
将24g 5’-甲氧基劳丹素和100mL甲醇加入500mL反应瓶中，搅拌至全溶，加入18.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，加热至回流，反应30min后，缓慢降温至5℃，搅拌24小时后过滤，滤液浓缩至干。向剩余物中加入二氯甲烷100mL，加入10％碳酸钠水溶液调节pH≥8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，滤液浓缩，得油状物11.5g。剩余物加入50mL甲醇，搅拌下加入13.6gD-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，搅拌加热至回流，反应30min，缓慢降温至5℃，搅拌3h，过滤，滤饼烘干得粗品21.2g。将粗品加入到160ml甲醇和160ml四氢呋喃中，搅拌下加热至溶液澄清，缓慢降温至5℃，析出固体，搅拌1h，过滤，得到类白色固体，烘干，得17.8g R-5’-甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，产率77.1％，化学纯度为99.11％(HPLC图谱如图13所示)，光学纯度为98.67％(手性HPLC图谱如图14所示)。
最后，本发明的实施例仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法，其特征在于，包括利用手性拆分剂拆分5’-甲氧基劳丹素得到R-5’-甲氧基劳丹素拆分剂盐的粗品，再对所述粗品进行重结晶；
所述重结晶使用的溶剂为甲醇和异丙醚的混合溶剂或者为甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂或者为异丙醇和异丙醚的混合溶剂；
所述重结晶具体包括：将所述粗品加入到所述混合溶剂中加热至溶液澄清，然后降温至5±2℃，保持1-2h，再升温至15±2℃，保持1-2h，保持过程中不断搅拌。
2.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述粗品与甲醇、异丙醚的用量比为1g:(4-6)ml:(3-5)ml。
3.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述粗品与甲醇、甲基叔丁基醚的用量比为1g:(1-4)ml:(1-4)ml。
4.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述粗品与异丙醇、异丙醚的用量比为1g:(5-7)ml:(1-3)ml。
5.根据权利要求1-4任一项所述的拆分方法，其特征在于，所述手性拆分剂为L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物。
6.根据权利要求5所述的拆分方法，其特征在于，得到所述粗品具体包括：向5’-甲氧基劳丹素中加入成盐溶剂，然后加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物生成S-5’-甲氧基劳丹素二苯甲酰酒石酸盐，过滤除去，剩余滤液经浓缩、碱化后加入成盐溶剂再与D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物反应生成R-5’-甲氧基劳丹素二苯甲酰酒石酸盐，得到所述粗品。
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