CN108926564A - 一种非去极化肌松剂组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种米库氯铵组合物、其制备方法及用途，所述米库氯铵组合物包括米库氯铵、化合物A、化合物B以及任选的化合物C、任选的化合物D；以米库氯铵组合物的总重量计，化合物A的含量为0.001‑0.15重量％，优选为0.001‑0.13重量％，更优选为0.001‑0.1重量％；化合物B的含量为0.001‑0.15重量％，优选为0.006‑0.15重量％，更优选为0.01‑0.15重量％。本发明的米库氯铵组合物长期保存稳定性好，组织胺释放作用较小，毒副作用小。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种米库氯铵组合物、其制备方法及用途。
背景技术
神经肌肉阻滞剂通过抑制自主神经纤维释放的乙酰胆碱与骨骼肌细胞膜上烟碱型乙酰胆碱受体间的相互作用，扰乱神经肌肉接头处的化学信号传递，发挥肌肉松弛的作用。根据药理作用的不同，神经肌肉阻滞剂可分为去极化型和非去极化型两种。去极化型的选择性差，副作用明显；而非去极化型本身无生物活性，过量时可用新斯的明解救，在手术麻醉中易于调控，较为安全，越来越受到临床医生的青睐。
米库氯铵属于一种具有苄基四氢异喹啉类结构的非去极化型神经肌肉阻滞剂。它于1992年首次在美国上市，在一些短小手术和小儿气管插管中，已日渐取代琥珀胆碱成为临床肌松药的首选。
有文献报道，米库氯铵具有组织胺释放作用。组织胺存在于肥大细胞内，亦存在于肺、肝及胃的粘膜组织内。它在过敏与发炎的调节上扮演一个很重要角色。组织胺属于一种化学讯息，亦是胺能神经递质，参与中枢与周边的多重生理功能。在中枢神经系统，组织胺是由特定的神经所合成，例如位在下丘脑后的结节乳头核，神经细胞多向延伸至大脑其他区域与脊椎，因此组织胺可能参与睡眠、荷尔蒙的分泌、体温调节、食欲与记忆形成等功能。另外，组织胺主要储存在于肥大细胞、嗜碱粒细胞和肠嗜铬细胞，可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象。此外，组织胺结合到血管平滑肌上的接受器(H1R)导致血管扩张因而产生局部水肿，组织胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳(tachycardia)等多项生理反应。据报道，米库氯铵的组织胺释放引起皮肤潮红、过敏等不良反应，甚至影响到人体的心血管系统。
发明内容
本发明人经过深入的研究发现，米库氯铵中下述化合物A和化合物B的含量在一定范围时，能够显著提高米库氯铵的保存稳定性。
而且，本发明人发现，米库氯铵中化合物A、化合物B超过一定含量时，会大大加强米库氯铵的组织胺释放作用。
鉴于此，本发明提供一种米库氯铵组合物，其包括米库氯铵、化合物A和化合物B，并且，以米库氯铵组合物的总重量计，化合物A的含量为0.001-0.15重量％，优选为0.001-0.13重量％，更优选为0.001-0.1重量％；化合物B的含量为0.001-0.15重量％，优选为0.006-0.15重量％，更优选为0.01-0.15重量％
任选地，所述米库氯铵组合物还包括化合物C和/或化合物D，
可选地，所述米库氯铵组合物中，以米库氯铵组合物的总重量计，化合物C的含量为0-0.5重量％，优选为0.001-0.3重量％，更优选为0.01-0.3重量％；化合物D的含量为0-0.5重量％，优选为0.001-0.3重量％，更优选为0.01-0.3重量％。
本发明还提供一种制备上述米库氯铵组合物的方法，包括以下步骤：
(1)将(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素、3-氯丙醇，加入溶剂丙酮，进行反应；
(2)反应完毕后分离固体，加水溶解，再加入有机溶剂萃取，分液，水层过离子交换树脂，收集液体，加氯化钠饱和，有机溶剂萃取，有机相浓缩至干，即得6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物；
(3)将6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物与(E)-4-辛稀二酰氯或(E)-4-辛稀二酸进行反应，然后进行分离纯化，得米库氯铵组合物。
优选地，步骤(1)中，反应原料中还可以加入催化剂和碱剂；优选地，所述催化剂选自碘化钠和/或碘化钾；优选地，所述碱剂选自无水碳酸钠和/或无水碳酸钾。
优选地，步骤(1)中，所述反应温度为50-80℃。
本发明的制备方法中，步骤(1)中特别采用丙酮作为溶剂，可以有效提高6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物产品的纯度。
优选地，步骤(2)中，各个萃取用有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、正己烷和氯仿中的一种或多种。本发明的制备方法中，采用上述有机溶剂作为萃取剂，可以进一步提高6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物产品的纯度。
优选地，步骤(3)中将6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物与(E)-4-辛稀二酰氯进行反应、然后进行分离纯化的步骤包括：取6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物，加入溶剂(优选选自1,2二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷)溶解加入(E)-4-辛稀二酰氯，室温反应，搅拌反应5-15小时，除去溶剂，将得到的固体加溶剂(优选选自氯仿或二氯甲烷)溶解，然后采用氯化钠溶液洗涤，浓缩有机相，将得到的固体采用热的2-丁酮洗涤，浓缩，再用乙醇溶解，过滤、冻干得到。
优选地，步骤(3)中将6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物与(E)-4-辛稀二酸进行反应、然后进行分离纯化的步骤包括：将6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物、(E)-4-辛稀二酸、以及缩合剂(优选选自二环己基碳二亚胺或1-羟基苯并三唑)、催化剂1-羟基苯并三唑，加入有机溶剂(优选选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2二氯乙烷)中溶解，搅拌，于10-35℃下反应2-10小时，然后过滤，滤液用氯化钠溶液洗涤，分离有机相，有机相中加水、分液，水相用二氯甲烷或氯仿洗涤，然后加入固体氯化钠至饱和，再用有机溶剂(优选选自二氯甲烷或氯仿)萃取，浓缩有机相。
另一方面，本发明还提供一种米库氯铵制剂，含有治疗有效量的上述的米库氯铵组合物，和药学上可接受的载体或辅料。
“药学可接受的载体”可以是药物制剂领域中任何常规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂。
作为一个实施方案，所述的米库氯铵制剂为注射制剂、透皮吸收制剂或口服制剂，优选为注射制剂。
可选地，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、或混悬剂；所述注射剂包括注射液、冷冻干燥粉针剂、或混悬剂。
另一方面，本发明提供上述米库氯铵组合物在制备用于制备神经肌肉阻滞药物中的用途。所述米库氯铵组合物可作为唯一活性成分，或者作为两种或两种以上活性成分之一。
有益效果：
本发明米库氯铵组合物保存稳定性好，对神经肌肉阻断作用起效快、恢复快，可作为小手术的需要起效快的药物，同时可以作为大手术连续输注的药物。
另一方面，本发明米库氯铵组合物组织胺释放作用小，从而减少了因组织胺释放引起的皮肤潮红、过敏等不良反应，以及心血管系统方面的副作用。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。
以下具体实施方式中所用到的原料药均为市售原料药，所用到的辅料均为市售常用辅料，所用到的试剂均可商业上购买获得。
以下实施例、对比例、以及试验例1中，米库氯铵组合物中化合物A、化合物B、化合物C、化合物D含量采用高效液相色谱法(HPLC)进行检测，具体的，
HPLC色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流动相：流动相A：0.005mol/L磷酸二氢铵(用氨水调节pH至5.9)-乙腈(85:15)
流动相B：水-乙腈(5:95)；
梯度洗脱如下表1所示：
表1
| 梯度(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 98 | 2 |
| 10 | 95 | 5 |
| 15 | 70 | 30 |
| 20 | 70 | 30 |
| 25 | 65 | 35 |
| 35 | 60 | 40 |
| 55 | 40 | 60 |
| 60 | 35 | 65 |
| 80 | 35 | 65 |
波长：275nm；
流速：0.5mL/min；
柱温：50℃；
进样量：20μL；
系统适用性溶液：称取米库氯铵样品，制备含有米库氯铵和化合物A、B、C、D的混合溶液作为系统适用性溶液。
供试品溶液：称取米库氯铵组合物样品，精密称定，用流动相A溶解并稀释制成每1mL中含2mg的溶液。
对照品溶液：称取化合物A、化合物B、化合物C和化合物D，精密称定，用流动相A溶解并稀释制成每1mL中含2μg的溶液。
测定方法：分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法计算。
6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物的制备
制备例1：
称取100.0g(R)-5’-甲氧基劳丹素、63.0g3-氯丙醇、115.0g碘化钠、10.0g无水碳酸钠，加入溶剂丙酮1500mL，回流反应24h。反应完毕，停止加热，降温过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入二氯甲烷萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为99.72％。
制备例2：
称取100.0g(R)-5’-甲氧基劳丹素、63.0g3-氯丙醇、115.0g碘化钠、10.0g无水碳酸钠，加入溶剂丙酮1000mL，回流反应20h。反应完毕，停止加热，降温过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入氯仿萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为99.72％。
制备例3：
称取100.0g(R)-5’-甲氧基劳丹素、63.0g3-氯丙醇、115.0g碘化钠、10.0g无水碳酸钠，加入溶剂丙酮800mL，回流反应18h。反应完毕，停止加热，降温过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入1，2-二氯乙烷萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为99.75％。
制备例4：
称取100.0g(R)-5’-甲氧基劳丹素、63.0g3-氯丙醇、115.0g碘化钠、10.0g无水碳酸钠，加入溶剂丙酮900mL，回流反应26h。反应完毕，停止加热，降温过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入环己烷萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为99.90％。
制备例5：
称取100.0g(R)-5’-甲氧基劳丹素、63.0g3-氯丙醇、115.0g碘化钠、10.0g无水碳酸钠，加入溶剂丙酮1200mL，回流反应28h。反应完毕，停止加热，降温过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入正己烷萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为99.93％。
制备例6：
称取100.0g(R)-5’-甲氧基劳丹素、63.0g3-氯丙醇、115.0g碘化钠、10.0g无水碳酸钠，加入溶剂丙酮1300mL，回流反应20h。反应完毕，停止加热，降温过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入氯仿萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为99.82％。
制备例7：
称取100.0g(R)-5’-甲氧基劳丹素、63.0g3-氯丙醇、115.0g碘化钠、10.0g无水碳酸钠，加入溶剂丙酮1000mL，回流反应18h。反应完毕，停止加热，降温过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入二氯甲烷萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为99.81％。
对比制备例1：
称取23.5g(R)-5’-甲氧基劳丹素、11.5g3-氯丙醇、18.3g碘化钠、1.8g无水碳酸钠，加入溶剂2-丁酮245mL，氮气保护下回流反应18小时。反应完毕，停止加热，降温，过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入乙酸乙酯萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为98.60％。
对比制备例2：
称取23.5g(R)-5’-甲氧基劳丹素、15.0g3-氯丙醇、20.5g碘化钠、1.6g无水碳酸钠，加入溶剂2-丁酮245mL，氮气保护下回流反应18小时。反应完毕，停止加热，降温，过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入乙酸乙酯萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为98.85％。
对比制备例3：
称取23.5g(R)-5’-甲氧基劳丹素、13.5g3-氯丙醇、24.0g碘化钠、2.0g无水碳酸钠，加入溶剂2-丁酮245mL，氮气保护下回流反应18小时。反应完毕，停止加热，降温，过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入乙酸乙酯萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为98.87％。
对比制备例4：
称取23.5g(R)-5’-甲氧基劳丹素、12.5g3-氯丙醇、26.0g碘化钠、2.2g无水碳酸钠，加入溶剂2-丁酮245mL，氮气保护下回流反应18小时。反应完毕，停止加热，降温，过滤，滤液浓缩至干，加入纯化水溶解，再加入乙酸乙酯萃取，分液，水层过离子交换树脂柱，收集液体，加入氯化钠饱和，二氯甲烷萃取，浓缩至干得到6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。HPLC测定纯度为98.69％。
米库氯铵组合物的制备
实施例1
称取2.5g制备例1得到的6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物，加二氯甲烷，加热至溶解，室温下加入0.5g(E)-4-辛烯二酰氯，搅拌反应10小时，除去溶剂，得到固体，加入氯仿溶解，用7％的氯化钠溶液洗涤2次，浓缩有机相，得到固体，热的2-丁酮洗涤，浓缩，再用乙醇溶解，过滤，冻干得到米库氯铵组合物。
实施例2-7、以及对比例1-4
按照实施例1的方法制备米库氯铵组合物，所不同的是，分别采用制备例2-7和对比制备例1-4得到的6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物替代制备例1得到的6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物。
米库氯铵组合物中杂质含量测试
采用上述HPLC检测方法，检测实施例1-7以及对比例1-4得到的米库氯铵组合物中化合物A、B、C、D的含量，如下表2所示：
表2
米库氯铵组合物效果测试
试验例1：米库氯铵组合物稳定性试验
将本发明实施例1-7以及对比例1-4的米库氯铵组合物制备成米库氯铵的注射液，具体的制备方法为：米库氯铵组合物11mg，注射用水，以及盐酸溶液，调节pH为4.8，总体积为5mL。将制备得到的注射液在40℃下密封保存，考察稳定性。
采用上述HPLC方法分别测定注射液0月时、保存6个月时，米库氯铵组合物中化合物A、B、C、D各自的含量，结果如下表3所示：
表3单位：重量％
备注：其中，N.D.代表未检出。
表3的结果表明，将本发明实施例1-7的米库氯铵组合物制备成注射液保存6个月后，米库氯铵组合物中化合物A、B含量均远远低于限度值，表明本发明的米库氯铵组合物新产品制成注射液后具有非常好的稳定性。而将对比例1-4的米库氯铵组合物制成注射液保存6个月后，化合物A、B含量已经远远超过限度值，稳定性差。特别是，当化合物B的含量低于本发明所给出化合物B含量下限0.001％时(例如对比例4)，同样会出现米库氯铵组合物的稳定性差的问题。
试验例2：米库氯铵组合物的药理试验
一、米库氯铵组合物的神经肌肉阻断试验
取家兔44只，随机分成22组，分别耳缘静脉注射0.15mg/kg试验例1中所述0个月时和保存6个月后的注射液，暴露左侧坐骨神经，贴于保护电极并连接神经刺激电导线，采用四个成串刺激(Train-of-four stimulation，TOF)模式刺激左坐骨神经，通过生物放大器放大，由多道生理信号采集处理系统记录肌松效应指标。肌松起效指标：起效时间(肌松药注毕至T4达最大抑制的时间)。肌松恢复指标：T1 25％恢复时间(肌松药注毕至T1恢复至25％的时间)、T1 75％恢复时间(肌松药注毕至T1恢复至75％的时间)。
结果如下表4所示：
表4
表4的结果表明，由实施例1-7的米库氯铵组合物制备得到的注射液，保存0个月和6个月后，对家兔的神经肌肉阻断作用均表现为起效快、恢复快。由实施例1-7的米库氯铵组合物制备得到的注射液保存6个月后，与由对比例1-4的米库氯铵组合物制备得到的注射液保存6个月后相比，前者对家兔的神经肌肉阻断作用起效更快、恢复也更快。
综上所述，实施例1-7的米库氯铵组合物可制成注射液长期保存，药效稳定，作用短效，适用于短小手术，同时可以作为大手术连续输注的药物。
二、组织胺释放试验
1、麻醉诱导与维持：44只家兔分成22组，家兔术前30min肌注哌替啶1.0mg，阿托品0.05mg，然后开放肘静脉并行颈内静脉穿刺置管，所有药物均经肘静脉注入。麻醉诱导用咪达唑仑0.01～0.05mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，待神智消失后启用肌松检测仪，定标达5min后，22组家兔分别注射试验例1中所述0个月时和保存6个月后的注射液。
2、组织胺浓度的测定：
标本的提取和准备：分别于静脉注射米库氯铵组合物注射液前及给药后2min、5min，用肝素化注射器经颈内静脉采血5mL，离心分离出血浆，取上层血浆2mL置于试管内，待用。
组织胺浓度测定：采用荧光光度计法，以组织胺标准液的组织胺含量和其相对荧光强度，以直线回归的方法建立组织胺含量的标准曲线，计算各样品中的组织胺含量。结果如表5所示。
表5组织胺浓度
表5的结果表明：由实施例1-7的米库氯铵组合物制备得到的注射液，保存0个月与保存6个月后，作用于试验家兔，其组织胺释放作用均较少。但由实施例1-7的米库氯铵组合物制备得到的注射液保存6个月后，与对比例1-4的米库氯铵组合物制备得到的注射液保存6个月后相比，前者组织胺释放作用明显小于后者。
以上详细描述了具体实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种米库氯铵组合物，其特征在于，包括米库氯铵、化合物A和化合物B；以米库氯铵组合物的总重量计，化合物A的含量为0.001-0.15重量％，优选为0.001-0.13重量％，更优选为0.001-0.1重量％；化合物B的含量为0.001-0.15重量％，优选为0.006-0.15重量％，更优选为0.01-0.15重量％；
2.根据权利要求1所述的米库氯铵组合物，其特征在于，还包括化合物C和/或化合物D，
3.根据权利要求2所述的米库氯铵组合物，其特征在于，以米库氯铵组合物的总重量计，所述化合物C的含量为0-0.5重量％，优选为0.001-0.3重量％，更优选为0.008-0.3重量％；所述化合物D的含量为0-0.5重量％，优选为0.001-0.3重量％，更优选为0.008-0.3重量％。
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的米库氯铵组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素、3-氯丙醇，加入溶剂丙酮，进行反应；
(2)反应完毕后分离固体，加水溶解，再加入有机溶剂萃取，分液，水层过离子交换树脂，收集液体，加氯化钠饱和，有机溶剂萃取，有机相浓缩至干，即得6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物；
(3)将6,7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉氯化物与(E)-4-辛稀二酰氯或(E)-4-辛稀二酸进行反应，然后进行分离纯化，得米库氯铵组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应原料中加入催化剂和碱剂；
优选地，所述催化剂选自碘化钠和/或碘化钾；
优选地，所述碱剂选自无水碳酸钠和/或无水碳酸钾；
优选地，所述反应温度为50-80℃。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，各个萃取用有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、正己烷和氯仿中的一种或多种。
7.一种米库氯铵制剂，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的米库氯铵组合物，和药学上可接受的载体或辅料。
8.根据权利要求7所述的米库氯铵制剂，其特征在于，所述的米库氯铵制剂为注射制剂、透皮吸收制剂或口服制剂，优选为注射制剂。
9.根据权利要求8所述的米库氯铵制剂，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、或混悬剂；所述注射剂包括注射液、冷冻干燥粉针剂、或混悬剂。
10.权利要求1-3中任一项所述的米库氯铵组合物在制备用于制备神经肌肉阻滞药物中的用途。
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