CN108689926A - 匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法 - Google Patents

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张涛
杨学谦
孟凡领
李宗涛
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙5‑氧代杂质的制备方法。所述的匹伐他汀钙5‑氧代杂质的制备方法，以匹伐他汀钙为原料，在有机溶剂中，经活性二氧化锰氧化为5‑氧代杂质。本发明的制备方法简单，反应条件温和，氧化剂选择性好，对分子内3‑羟基以及双键不产生氧化。本发明所制备杂质收率高，纯度高，可用于匹伐他汀钙杂质的定性定量分析，对提高匹伐他汀钙质量具有重要意义。

Description

匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙，化学名为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙(化合物1)，是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。2003年在日本批准上市用于治疗高胆固醇血症。
匹伐他汀钙3位和5位的醇羟基易被氧化，分别生成(+)-双{(3R，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3苯基]-5-羟基-3-氧代-6-烯庚酸}钙(化合物2，3-氧代杂质)，(+)-双(3R，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3苯基]-3-羟基-5-氧代-6-烯庚酸(化合物3，5-氧代杂质)。由于3-氧代的产物易形成内酯，因此以其钙盐形式存在。
化合物1-3的结构式如下所示：
专利US 2003/0208072 A1报道了以乙酰乙酸乙酯为原料，经多步反应制备3-氧代杂质的方法。匹伐他汀钙有关物质的合成，李纬等，报道了以DDQ为氧化剂，制备5-氧代杂质的方法，但选择性差，收率较低。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，科学合理，简单易行，氧化剂选择性高，产物收率高，纯度高，能够作为匹伐他汀钙杂质研究对照品使用，为提高匹伐他汀钙质量标准具有积极意义。
本发明所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，以匹伐他汀钙为原料，在有机溶剂中，经活性二氧化锰氧化为5-氧代杂质。
其制备路线如下：
优选地，所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，具体步骤如下：
1)在有机溶剂中加入活性MnO2，加入匹伐他汀钙反应，TLC监测反应；
2)反应完毕后，向反应液中加入DCM与饱和NaHCO3溶液，除去水层，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，剩余物经柱层析分离，得到5-氧代杂质。
步骤1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选二甲基亚砜。
步骤1)中，所述的匹伐他汀钙与活性MnO2的摩尔比为1：3～8，优选1：5。
步骤1)中，所述的反应温度为20～120℃。
步骤1)中，所述的反应时间为4～28h。
本发明的有益效果如下：
1、本发明的制备方法简单，反应条件温和，氧化剂选择性好，对分子内3-羟基以及双键不产生氧化。
2、本发明所制备杂质收率高，纯度高，可用于匹伐他汀钙杂质的定性定量分析，对提高匹伐他汀钙质量具有重要意义。
附图说明
图1为本发明制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的1H NMR图谱；
图2为本发明制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的13C NMR图谱；
图3为本发明制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的高分辨质谱图；
图4为本发明制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。
实施例中采用的活性MnO2采用如下方法制备：
将高锰酸钾10g溶于60ml热水中，搅拌下同时滴加含MnSO4·H2O 10g的20ml水溶液和40％氢氧化钠水溶液15ml，析出棕色MnO2细小沉淀，再搅拌反应1h，减压抽滤，滤饼用水洗至中性后，放入马弗炉中，于110±10℃干燥2h，贮存在普通干燥器中。将新制备的MnO2研磨成细粉，用环己烷恒沸蒸馏1h，得到活性MnO2。
实施例1
所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，具体步骤如下：
50ml单口烧瓶中加入2.17g活性MnO2，15ml二甲基亚砜，4.41g匹伐他汀钙，加热至80℃，反应10h，TLC检测显示反应完全后，过滤，除去不溶物，用10ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液与洗涤液，减压浓缩。向浓缩液中加入30ml饱和NaHCO3溶液，分三次加入90ml二氯甲烷，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析[洗脱液：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝45:1:1]纯化得类白色固体1.68g，即匹伐他汀钙5-氧代杂质，收率40.1％，液相纯度98.1％。
制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的1H NMR图谱见附图1。1H NMR(400MHz,d-DMSO,ppm)：δ1.07～1.10(2H，dd)，1.16～1.30(2H，m)，2.23～2.35(2H，m)，2.43(1H，m)，2.65(2H，d)，3.56(1H，m)，4.12(1H，m)，6.30(1H，d)，7.31～7.47(6H，m)，7.60(1H，d)，7.72(1H，dt)，7.91(1H，d)，12.10(1H,.s)。
制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的13C NMR图谱见附图2。14C NMR(400MHz,d-DMSO,ppm)：10.69,10.80,15.87,42.13,47.60,64.20,1 15.39,115.60,125.20,125.94,126.13,127.33,128.45,129.91,131.98,132.07,134.47,138.97,145.42,146.54,159.72,160.66,163.11,172.47,197.80。MS：[M+H]+：420.16。
制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的高分辨质谱图见附图3。
制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的HPLC图谱见附图4。
实施例2
所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，具体步骤如下：
50ml单口烧瓶中加入1.52g活性MnO2，15ml四氢呋喃和15ml乙腈，4.41g匹伐他汀钙，加热至60℃，反应15h，TLC检测显示反应完全后，过滤，除去不溶物，用10ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液与洗涤液。减压浓缩，向浓缩液中加入30ml饱和NaHCO3溶液，分三次加入90ml二氯甲烷，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析[洗脱液：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝45:1:1]纯化得类白色固体1.50g，即匹伐他汀钙5-氧代杂质，收率35.8％，液相纯度98.5％。
实施例3
所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，具体步骤如下：
50ml单口烧瓶中加入3.26g活性MnO2，25ml二氯甲烷，4.41g匹伐他汀钙，加热至35℃，反应24h，TLC检测显示反应完全后，过滤，除去不溶物，用10ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液与洗涤液。向混合液中加入30ml饱和NaHCO3溶液，保留有机层，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析[洗脱液：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝45:1:1]纯化得类白色固体1.41g，即匹伐他汀钙5-氧代杂质，收率33.7％，液相纯度99.1％。
实施例4
所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，具体步骤如下：
50ml单口烧瓶中加入1.74g活性MnO2，15ml N,N-二甲基甲酰胺，4.41g匹伐他汀钙，加热至100℃，反应4h，TLC检测显示反应完全后，过滤，除去不溶物，用10ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液与洗涤液。减压浓缩，向浓缩液中加入30ml饱和NaHCO3溶液，分三次加入90ml二氯甲烷，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析[洗脱液：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝45:1:1]纯化得类白色固体1.87g，即匹伐他汀钙5-氧代杂质，收率44.7％，液相纯度98.5％。

Claims (8)

1.一种匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：以匹伐他汀钙为原料，在有机溶剂中，经活性二氧化锰氧化为5-氧代杂质。
2.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
1)在有机溶剂中加入活性MnO2，加入匹伐他汀钙反应，TLC监测反应；
2)反应完毕后，向反应液中加入DCM与饱和NaHCO3溶液，除去水层，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，剩余物经柱层析分离，得到5-氧代杂质。
3.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的有机溶剂为二甲基亚砜。
5.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的匹伐他汀钙与活性MnO2的摩尔比为1：3～8。
6.根据权利要求5所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的匹伐他汀钙与活性MnO2的摩尔比为1：5。
7.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的反应温度为20～120℃。
8.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的反应时间为4～28h。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113527269A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 上海京新生物医药有限公司 一种匹伐他汀钙氧化杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308736A2 (en) * 1987-09-12 1989-03-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
CN103936680A (zh) * 2014-04-18 2014-07-23 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308736A2 (en) * 1987-09-12 1989-03-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
CN103936680A (zh) * 2014-04-18 2014-07-23 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERALD E. STOKKER: "SYNTHESIS OF 7-(4’-FLUORO-3,3’,5-TRRIMETHYL[l,l’-BIPHENYL]-2-YL)-3-HYDROXY-5-OXO-5-13C-HEPTANOIC ACID AND TRANS-6-[2-(4’-FLUORO-3,3’,5-TRIMETHYL[1,1’-BIPHENYL-2-YL)ETHYL]-3,4,5,6-TETRAHYDR0-6-13C-4-HYDROXY-2H-PYRAN-2-ONE", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》 *
MADHURESH K. SETHI，等: "Identification, characterization and preparation of process-related impurities of the phenylquinoline derivative NK-104", 《DER PHARMA CHEMICA》 *
何敬文，等: "《药物合成反应》", 31 December 1995 *
宋小平，等: "《实用化学品配方手册（七）》", 30 November 1994, 四川科学技术出版社 *
李纬，等: "匹伐他汀钙有关物质的合成", 《药学与临床研究》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113527269A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 上海京新生物医药有限公司 一种匹伐他汀钙氧化杂质的制备方法

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