KR0144345B1 - 아미카신의 제조방법 - Google Patents

아미카신의 제조방법

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KR0144345B1
KR0144345B1 KR1019900012565A KR900012565A KR0144345B1 KR 0144345 B1 KR0144345 B1 KR 0144345B1 KR 1019900012565 A KR1019900012565 A KR 1019900012565A KR 900012565 A KR900012565 A KR 900012565A KR 0144345 B1 KR0144345 B1 KR 0144345B1
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암브로시니 레오나르도
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지오반니 봄바르디에리
에이씨에스 도브파르 에스.피.에이
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
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Abstract

내용없음

Description

아미카신의 제조방법
본 발명은 하기 구조식(II)의 1-N-(L-(-)- 벤질옥시카보닐아미노- -하이드록시-부티릴)-3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 A와 포름산으로부터 출발하여 하기 구조식(I)의 1-N-(L(-)- -아미노- -하이드록시-부티릴)카나마이신 A로 명명되는 아미카신(Amikacin)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
아미카신은 카나마이신으로부터 유도된 공지된 아미노 글리코사이드 항생물질이며, 광범위한 작용 스펙트럼 및 다른 아미노 글리코사이드 항생물질을 불활성화시키는 효소에 대해 강한 내성을 나타낸다. 화합물(I)의 합성은 문헌[참조: J.Antibiotic, 1972, 25, 695] 및 덴마아크 왕국 특허 제2,234,315호에 기술되어 있다. 아미카신의 공지된 제조방법은 모두 구조식(III)의 카나마이신 A의 3-, 6'- 및 3-위치에 있는 아미노 .그룹의 선택적 보호에 기본을 두며, 수득된 중간체를 계속해서 L-(-)-2-하이드록시-4-아미노부티로일 라디칼과 반응시키고, 탈보호시켜서 구조식(I)의 목적 화합물을 수득한다.
Figure kpo00002
화합물(I)의 제조를 위한 1-N-(L-(-)- 벤질옥시카보닐아미노- -하이드록시-부티릴)-3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 A(II)의 사용은 공지되어 있다. 실제로, 하기에 나타낸 반응도식 A에 따라 화합물(II)를 탈보호시켜서 목적 화합물(I)을 수득할 수 있다:
반응도식 A
Figure kpo00003
미합중국 특허 제4,230,847호, 제4,297,485호, 제4,136,254호, 제4,242,331호 및 제4,547,492호는 수성 메탄올, 수성 디옥산 또는 다른 유기 용매중 목탄상 팔라듐(Pd/C) 5%의 존재하에서 수소에 의해 화합물(II)를 탈보호시키는 방법을 상세히 기술하고 있다. 이 방법은 대기압과는 다른 압력에서 수소화를 수행하고 또한 이러한 반응을 안전 수칙에 따라 수행하기 위한 특정 장치를 필요로 하므로, 이 방법은 공업적 규모로 적용시킬 경우 그다지 편리하지는 않다. 더욱이, 촉매적 수소화에 의한 탈보호는, 수소화시킬 화합물(II)에 주로 카나마이신 A의 3- 및 6'-위치의 그룹들과 상이한 아미노 그룹의 벤질옥시카보닐 유도체로 이루어지거나, 카나마이신 A의 폴리(벤질옥시카보닐) 유도체로 이루어지거나, 또는 미량의 설퍼레이트 화합물로 이루어지는 불순물이 충분히 제거되어야만, 우수한 수율의 화합물(I)을 제공할 수 있다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러 화합물(II)의 탈보호용으로 적합한 촉매의 존재하에 발생 수소 공여체로서 포름산을 사용하여 정량적 수율의 생성물을 수득하기 위한 수소화용 특정 압력장치의 필요없이, 또한 특별히 정제된 화합물(II) (조 화합물)를 반응시킬 필요없이 우수한 수율의 화합물(I)을 수득할 수 있음이 판명되었다. 이는 공업적 생산의 관점에서 특히 중요하다. 본 발명의 다른 하나의 이로운 특징은 포름산을 이용한 처리에 의해 모든 벤질옥시카보닐 보호 그룹을 완전히 제거하여 모든 반응 불순물을 키나마이신 A로 전환시킬 수 있는 가능성에 있으며, 카나마이신 A는 최종적으로 이온 교환 수지 컬럼을 통한 반응 혼합물로부터의 삼출후 수득되는 용출물의 분획으로서회수 할 수 있다. 더욱 특히, 본 발명은 1-N-(L-(-)- 벤질옥시카보닐아미노- -하이드록시-부티릴)-3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 A(II)를 알콜, 케톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 지방족 에스테르, 탄화수소, 염소화 용매 및 물로 이루어진 그룹 증에서 선택된 용매에 1:5 내지 1:25의 비로 현탁시키고; Pt/C, Pd/C와 라니 니켈의 흔합물 및 Pd/C로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적합한 촉매를 화합물(II)의 중량과 거의 동일한 양으로 첨가한 후, 10 내지 100%의 포름산 수용액을 화합물(II)에 대해 약 1:1의 비로 0 내지 100℃에서 서서히 가하고, 생성물(I)과 카나마이신 A를 함유하는 반응 흔합물을 2N NH3 용액으로 용출시키며 이온 교환 수지 컬럼을 통해 삼출시키고, 화합물(I)의 분획을 분리하고 용매를 감압하에 증발시켜서 아미카신(I)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 기술한 방법에 있어서, 화합물(II)를 현탁시키는데 바람직한 용매는 물이고, 이는 바람직하게는 1:10의 비로 사용된다. 반응은 20 내지 25℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 25%의 포름산 수용액을 반응 혼합물 중에 약 8시간 동안 가한다. 촉매로서 Pt/C, Pd/C와 라니 니켈의 혼합물, 및 더욱 유리하게는 Pd/C(2.5%)를 사용한다. CO2의 방출로 인해 반응도중에 기포가 다량 형성되는 것을 방지하기 위해 바람직하게는 폴리실옥산 화합물의 그룹 중에서 선택된 계면활성제를 사용하는 것이 도움이 되나, 필수적인 것은 아니다. 적합한 이온 교환 수지 컬럼, 바람직하게는 약산성 이온 교환 수지[예: 암벌라이트(Amberlite) IRC-76, 도웩스(Dowex) CCR-2, 카스텔(Kastel) C-101, 더욱 유리하게는 암벌라이트 CG- 50, 롬 앤드 하스 캄파니(Rohm and Haas Co.)]를 통해 최종 반응 혼합물을 삼출시키고 2N NH3용액을 이용하여 용출시킴으로써 본 발명의 방법으로 생성물(I) 및 카나마이신 A에 상응하는 분획을 분리시킬 수 있고, 카나마이신 A는 이후 생성물(I)의 또다른 합성을 위해 회수하여 재순환시킬 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 이를 제한하지는 않는다.
[실시예1]
탈이온수(120m1)중 9.879의 1-N-(L-(-)- 벤질옥시카보닐아미노- -하이드록시-부티릴)-3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 A의 현탁액에 0.4ml의 계면활성제[아인겐만 앤드 베로넬리 에스.피.에이 .(Eingenmann Veronelli S.p.A.)에 의해 제조 및 시판되는 안티포옴(ANTIFOAM) ER 20] 및 9.8g의 Pd/C (2.5%)를 가한다. N2를 소량 유동시키면서 혼합물을 교반하고, 탈이온수 30ml중 9.9ml의 포름산 용액을 20 내지 25℃에서 8시간 동안 적가한다. 첨가를 완결한 후, 20 내지 25℃에서 8시간 동안 추가로 교반한다.
그후 반응흔합물을 감압하에 여과하고, 유리로 된 암벌라이트 CG-50 컬럼(직경 8cm 및 높이 1m)을 통해 삼출시킨다. 2N NH3용액으로 용출시켜 아미카신 및 카나마이신 A에 상응하는 2개의 분획을 분리한다.
아미카신 함유 분획을 감압하에 증발시켜서 순수한 생성물 5.8g을 수득한다.
[실시예2]
탈이온수(170m1)에 25g의 조 1-N-(L-(-)- 벤질옥시카보닐아미노- -하이드록시-부티릴)-3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 A(55%)를 현탁시키고, 0.6ml의 계면활성제(안티포옴 ER 20) 및 25g의 Pd/C(2.5%)를 이에 가한다.
N2를 소량 유동시키면서 교반하고, 탈이온수 100m1중 포름산 25m1 용액을 20 내지 25℃에서 8시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 8시간 동안 추가로 교반한다.
감압하에 여과한 후, 여액을 소량의 탈이온수로 세척한다. 실시예 1에 기술한 바와 같은 조작으로 아미카신 8.1g을 수득하고, 상응하는 분획을 감압하에 증발시킨후 카나마이신 A 1.2g을 수득한다.
[실시예3]
5kg의 조 1-N-(L-(-)- 벤질옥시카보닐아미노- -하이드록시-부티릴)-3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 A(62%)를 탈이온수(60l)에 현탁시킨다. 150m1의 계면활성제(안티포옴 ER 20) 및 51kg의 Pd/C(2.5%)를 가한후, 반응 흔합물을 20 내지 25℃에서, N2를 소량 유동시키면서 8시간 동안 교반시킨다. 탈이온수(15.5l)중 포름산(5l ) 용액을 가한후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 8시간 동안 교반하면서 유지시킨다. 이를 감압하에 여과하여 소량의 탈이온수로 세척한다.
반응 흔합물을 암벌라이트 CG-50으로 충전된 유리 컬럼 (직경 40cm 및 높이 5m)을 통해 삼출시킨다. 2N NH3 용액으로 용출시킨 후, 두 분획을 분리하고, 감압하에 증발시킨 후, 아미카신 2.95kg 및 카나마이신 A 0.3kg을 각각 수득한다.

Claims (9)

1-N-(L-(-)- 벤질옥시카보닐아미노- -하이드록시-부티릴)-3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-카나마이신 A(ll)를 알콜, 케톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 지방족 에스테르, 탄화수소, 염소화 용매 및 물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매에 1:5 내지 1:25의 비로 현탁시키고, Pt/C, Pd/C와 라니 니켈의 혼합물 및 Pd/C로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적합한 촉매를 화합물(II)의 중량과 거의 동일한 양으로 첨가한 다음, 10 내지 100%의 포름산 수용액을 화합물(II)에 대해 약 1:1의 비로 0 내지 100 ℃에서 서서히 가하고, 생성물(I)과 카나마이신 A를 함유하는 반응 혼합물을 2N NH3 용액으로 용출시켜 이온 교환 수지 컬럼을 통해 삼출시키고. 화합물(I)의 분획을 분리하고 용매를 감압하에 증발시켜 아미카신(I)을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 화합물(II)를 물에 현탁시키는 방법.
제2항에 있어서, 화합물(II)를 물에 1:10의 비로 현탁시키는 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응을 20내지 25℃에서 수행하는 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응을 25%에서 수행하는 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 2.5%의 Pd/C인 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리실옥산 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 계면활성제를 사용하는 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 이온 교환 수지를 약산성 이온 교환 수지로 이루어진 그룹중에서 선택하는 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 카나마이신 A를 함유하는 용출물 분획을 분리하여 감압하에 증발시키는 방법.
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