CN117924141A - 一种富马酸伏诺拉生关键杂质a和b的制备方法 - Google Patents

一种富马酸伏诺拉生关键杂质a和b的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种富马酸伏诺拉生关键杂质A和B的制备方法；通过本发明可以得到富马酸伏诺拉生中高纯度的杂质A和杂质B，上述杂质并无文献报道合成方法，为原料药或制剂质量研究提供对照品，对其质量进行有效控制；且本发明具有操作简便，易于纯化，杂质收率高，纯度高的优点。

Description

一种富马酸伏诺拉生关键杂质A和B的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，尤其涉及一种富马酸伏诺拉生关键杂质A和B的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate,1)，化学名为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由武田制药推出的一款钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker,P-CAB)。
现有技术中富马酸伏诺拉生的合成路线如式(5)所示：
化合物13(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛)作为合成策略中非常关键的中间体，在制备过程中，非常容易发生过度还原反应，产生伯胺类杂质，并进一步和化合物13发生缩合还原反应生成杂质A，其中杂质A在该中间体制备过程中的含量很高。在后处理过程中，不易清除，影响物料状态，并且会参与后续反应，持续传递到富马酸伏诺拉生的成品中。
未转化完全的胺类杂质B，同样不易清除，影响产品质量。
对上述两种杂质的研究显得尤为必要，但是目前并无上述关键杂质A和杂质B的高效制备方法，因此，提供一种高纯度和高收率的富马酸伏诺拉生关键杂质A和杂质B的制备方法，并提供高纯度的对照品，对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的质量控制具有深远的意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种富马酸伏诺拉生关键杂质A和B的制备方法，使其作为杂质对照品，对富马酸伏诺拉生的质量进行有效控制具有重要的意义。
所述富马酸伏诺拉生关键杂质A的化学名为双((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)胺，具有式I所示的结构，所述富马酸伏诺拉生关键杂质B的化学名为(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲胺，具有式II所示的结构。
本发明提供了上述富马酸伏诺拉生关键杂质A和B的制备方法，包括如下步骤：
(1)还原氨化
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛加入到溶剂中，搅拌混合，加入还原试剂及胺化试剂，搅拌均匀，体系室温反应，得到反应液；
(2)分离纯化
向步骤(1)中的反应液中加入纯化水，淬灭，淬灭后加入乙酸乙酯和5％氯化钠水溶液进行萃取分液，收集有机相；向有机相中硅胶减压浓缩，得固体粉末；将固体粉末经硅胶柱层析分离；将Rf0.2和Rf0.5位置的洗脱剂浓缩，分别得关键杂质A和B。
进一步的，步骤(1)中所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠。
优选的，步骤(1)中所述还原剂采用氰基硼氢化钠。
进一步的，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.2～1:1.5。
优选的，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.5～1:0.8。
在一些方式中，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.7
进一步的，步骤(1)中所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。
优选的，步骤(1)中所述醇类溶剂采用甲醇。
进一步的，步骤(1)中所述化合物13与醇类溶剂的体积比为10V～30V。
单位V是指体积与质量比，ml/g。
优选的，步骤(1)中所述化合物13与醇类溶剂的体积比为12V～18V。
进一步的，步骤(1)中所述胺化试剂包括甲酸铵、乙酸铵、氨水、氯化铵、四丁基溴化铵。
优选的，步骤(1)中所述胺化试剂采用乙酸铵。
进一步的，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:5～1:20。
优选的，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:8～1:12。
在一些方式中，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:10。
进一步的，步骤(2)中，柱层析采用甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂进行梯度洗脱。
进一步的，步骤(2)中，梯度洗脱条件：甲醇和二氯甲烷的体积比为1:20，在杂质B的Rf0.5洗脱结束后转为1:10。
Rf即溶质迁移距离与流动相迁移距离之比。
在本发明部分描述中，上述梯度洗脱条件简写为1：20→1：10。
上述体系在室温下，搅拌反应，所述反应时间为5h-48h，更优选为10h-15h。
另一方面，本发明还提供了一种还原剂和胺化试剂的组合用于制备富马酸伏诺拉生关键杂质A和关键杂质B的用途，关键杂质A具有式I所示的结构，关键杂质B具有式II所示的结构，
还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的任意一种或多种；胺化试剂为甲酸铵、乙酸铵、氨水、氯化铵、四丁基溴化铵的任意一种或多种；制备方法包括以下步骤：
(1)还原氨化
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛加入到溶剂中，搅拌混合，加入还原试剂及胺化试剂，搅拌均匀，体系室温反应，得到反应液；
(2)分离纯化
向步骤(1)中的反应液中加入纯化水，淬灭，淬灭后加入乙酸乙酯和5％氯化钠水溶液进行萃取分液，收集有机相；向有机相中硅胶减压浓缩，得固体粉末；将固体粉末经硅胶柱层析分离；将Rf0.2和Rf0.5位置的洗脱剂浓缩，分别得关键杂质A和B。
本发明的有益效果包括：
1.通过本发明可以得到富马酸伏诺拉生中高纯度的杂质A和杂质B，上述杂质并无文献报道合成方法，为原料药或制剂质量研究提供对照品，对其质量进行有效控制。
2.本发明具有操作简便，易于纯化，杂质收率高，纯度高的优点。
附图说明
图1富马酸伏诺拉生杂质A的核磁共振氢谱数据
图2富马酸伏诺拉生杂质A的核磁共振碳谱数据
图3富马酸伏诺拉生杂质A的核磁共振氟谱数据
图4富马酸伏诺拉生杂质B的核磁共振氢谱数据
图5富马酸伏诺拉生杂质B的核磁共振碳谱数据
图6富马酸伏诺拉生杂质B的核磁共振氟谱数据
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1：杂质A和杂质B的制备方法
(1)化合物13的制备
室温下，依次将化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(150g)、乙酸(900ml)及四氢呋喃(600ml)加入氢化反应器中，将上述混合物搅拌溶解，向氢化釜中加入雷尼镍90g(湿重)，纯化水300ml，搅拌均匀。氢化反应器需氮气置换三次之后，随后使用氢气置换三次，在氢气环境下，内部压力小于1MPa，将所述混合物强力搅拌，至TLC检测原料反应完全。将雷尼镍滤出，并用乙酸乙酯(1L)洗涤滤饼，反应液和滤液合并转移至5L三口玻璃瓶，开启搅拌，用20％氢氧化钠水溶液将所述滤液中将pH值调至3-5，然后静置10min，分液。在45-55℃条件下，浓缩有机相至基本无液体流出。向浓缩液中加入1L乙酸乙酯，搅拌溶解，用2％氢氧化钠水溶液调节pH值调至7-9，分液，弃去水相，有机相中滴加正庚烷2L，滴加过程有固体析出，滴毕，控制内温0-10℃，保温析晶1h。析晶结束后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯/正庚烷(100ml乙酸乙酯+200ml正庚烷)混合溶剂淋洗，后用200ml正庚烷淋洗，收集滤饼，将上述滤饼置于鼓风干燥箱中，控温45℃～50℃，鼓风干燥直到恒重，直至检测(快速水分测定仪：105℃，5min)干燥失重≤1％，得到目标产品(95g，收率62％)。
(2)杂质A和杂质B的制备
a.小试
采用实施例1中(1)得到的甲醛中间体作为起始物料，室温下向100ml三口瓶中加入甲醛中间体(2.0g,10.57mmol),NH4OAc(8.1g,106mmol)和甲醇(30ml)，开启搅拌，室温下加入NaBH3CN(0.47g,7.4mmol)。反应混合物室温下反应12h。体系加水(5ml)淬灭。向体系内加入100ml乙酸乙酯，搅拌均匀，用5％氯化钠水溶液洗涤两次，向有机相中加入硅胶5g，浓缩后，进行柱层析。硅胶柱纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷(MeOH:DCM＝1：20→1：10)，分别减压浓缩Rf 0.2和Rf 0.5位置含有紫外吸收的洗脱剂，经柱层析纯化得白色固体杂质A0.96g，收率50％，和白色固体杂质B 0.55g，收率30％。
b.放大
采用实施例1中(1)得到的甲醛中间体作为起始物料，室温下向500ml三口瓶中加入甲醛中间体(10.0g,52.85mmol),NH4OAc(40.5g,530mmol)和甲醇(200ml)，开启搅拌，室温下加入NaBH3CN(2.35g,37mmol)。反应混合物室温下反应12h。体系加水(30ml)淬灭。向体系内加入500ml乙酸乙酯，搅拌均匀，用5％氯化钠水溶液洗涤两次，向有机相中加入硅胶10g，浓缩后，进行柱层析。硅胶柱纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷(MeOH:DCM＝1：20→1：10)，分别减压浓缩Rf 0.2和Rf 0.5位置含有紫外吸收的洗脱剂，经柱层析纯化得白色固体杂质A4.4g，收率46％，和白色固体杂质B 3g，收率33％。
(3)杂质A和杂质B的表征
富马酸伏诺拉生杂质A的核磁共振氢谱数据如图1-图3所示；富马酸伏诺拉生杂质B的核磁共振氢谱数据如图4-图6所示。
杂质A核磁信息：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:11.51(s,2H),7.74-7.7.72(m,2H,ArH),7.26-7.19(m,6H,ArH),6.99(s,2H,ArH),6.65(s,2H,ArH),3.81(s,4H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:158.4(d,J＝245Hz),127.5(d,J＝8Hz),126.6,125.5,125.1,121.0(d,J＝12Hz),120.1,119.6(d,J＝30Hz),116.6(d,J＝22Hz),110.2(d,J＝9Hz),36.3；19F NMR(100MHz,DMSO)δ:-115.9。杂质B核磁信息：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:11.33(s,1H),7.75-7.71(m,1H,ArH),7.23-7.21(m,3H,ArH),6.99(s,1H,ArH),6.66(s,1H,ArH),3.84(s,2H,CH).13CNMR(100MHz,DMSO)δ:158.4(d,J＝245Hz),127.5(d,J＝8.0Hz),126.6(d,J＝4Hz),125.5,125.1(d,J＝4Hz),121.0(d,J＝12Hz),120.4,118.5,116.6(d,J＝21Hz),110.8(d,J＝9Hz),43.6；19F NMR(151MHz,DMSO)δ:-115.9。
实施例2：胺化试剂的筛选试验
胺化试剂在反应中起到关键作用，对反应的收率起到决定性作用，本实施例我们选取了不同的胺化试剂，如乙酸铵、四丁基溴化铵、氯化铵、氨水，其添加量均为106mmol，其他步骤分别按照实施例1中小试的方法进行反应，计算杂质A和杂质B的收率，结果如表1所示。
表1：胺化试剂对收率的影响
结果显示：不同的胺化试剂对反应具有显著影响；最佳的胺化试剂为乙酸铵，使得杂质A和杂质B的收率均达到最高。
我们进一步研究底物和胺化试剂的当量比，采取实施例1中小试的方法进行反应，甲醛中间体质量为2.0g，物质的量为10.57mmol，按照不同比例投料胺化试剂，胺化试剂选为乙酸铵，进行反应，计算杂质A和杂质B的收率，结果如表2所示。
表2：底物和乙酸铵的当量比对收率的影响
底物：乙酸铵 杂质A收率％ 杂质B收率％
1:5 42 25
1:8 49 30
1:10 50 30
1:12 49 30
1:20 44 27
可见，底物和乙酸铵的当量比为1:5～1:20时，杂质A和杂质B的收率都较高；其中当底物和乙酸铵的当量比为1:8～1:12，杂质A和杂质B的收率更高；最佳的底物和乙酸铵当量比为1:10，此时杂质A的收率达到50％，杂质B的收率达到30％，达到最高。
实施例3：还原剂的筛选试验
还原剂推动反应的持续进行，对反应具有重要影响。本实施例采用实施例1中小试的方法，区别在于改变还原剂，选取了氰基硼氢化钠、硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠，其添加量均为7.4mmol，反应后计算杂质A和杂质B的收率，结果如表3所示。
表3：还原剂对收率的影响
溶剂 还原剂 胺化试剂 杂质A收率％ 杂质B收率％
甲醇 氰基硼氢化钠 乙酸铵 50 30
甲醇 硼氢化钠 乙酸铵 17 6
甲醇 乙酰基硼氢化钠 乙酸铵 26 13
结果显示：氰基硼氢化钠作为还原剂时杂质A和杂质B的收率均达到最高。
我们进一步研究底物和还原剂的当量比，采取实施例1中小试的方法进行反应，甲醛中间体质量为2.0g，物质的量为10.57mmol，按照不同比例投料还原剂，还原剂选为氰基硼氢化钠，进行反应，计算杂质A和杂质B的收率，结果如表4所示。
表4：底物和氰基硼氢化钠的当量比对收率的影响
可见，底物和氰基硼氢化钠的当量比为1:0.2～1:1.5，杂质A和杂质B的收率都较高；其中当底物和氰基硼氢化钠的当量比为1:0.5～1:0.8，杂质A和杂质B的收率更高；最佳的底物和氰基硼氢化钠的当量比为1:0.7，此时杂质A的收率达到50％，杂质B的收率达到30％，达到最高。
实施例4：醇类溶剂的筛选试验
溶剂作为反应体系的重要构成，对反应进行也有较大影响。本实施例采用实施例1中小试的方法，区别在于改变溶剂，选取了甲醇、乙醇、异丙醇，其体积均为30ml，反应后计算杂质A和杂质B的收率，结果如表5所示。
表5：还原剂对收率的影响
溶剂 还原剂 胺化试剂 杂质A收率％ 杂质B收率％
甲醇 氰基硼氢化钠 乙酸铵 50％ 30％
乙醇 氰基硼氢化钠 乙酸铵 43％ 28％
异丙醇 氰基硼氢化钠 乙酸铵 23％ 8％
结果显示：最有利于反应进行的溶剂为甲醇，此时杂质A和杂质B的收率均达到最高。
我们进一步研究底物和溶剂的体积比，采取实施例1中小试的方法进行反应，甲醛中间体质量为2.0g，物质的量为10.57mmol，按照不同比例投料溶剂，溶剂选为甲醇，进行反应，计算杂质A和杂质B的收率，结果如表6所示。
表6：底物和甲醇的体积比对收率的影响
底物：甲醇 杂质A收率％ 杂质B收率％
10 48 30
12 50 30
15 50 30
18 50 30
24 48 28
30 45 27
可见，底物和甲醇的体积比为10V～30V，杂质A和杂质B的收率都较高；其中当底物和甲醇的体积比为12V～18V，杂质A的收率达到50％，杂质B的收率达到30％，达到最高。
实施例5：洗脱剂的筛选试验
为实现质量控制，需要制备得到极高纯度(纯度>99.9％)的对照品，我们采用正向硅胶柱进行柱层析纯化，筛选合适的洗脱剂；采取实施例1小试的方法，区别在于调整洗脱剂，纯化后分别减压浓缩Rf 0.2和Rf 0.5位置含有紫外吸收的洗脱剂，乙腈复溶，液相色谱串联质谱来确定纯化后的纯度，结果如表7所示。
表7：洗脱剂对纯度的影响
可见，洗脱剂对产物最终纯度的影响是决定性的，为得到足够高纯度(纯度>99.9％)的对照品，应选用洗脱剂为甲醇和二氯甲烷(MeOH:DCM＝1：20→1：10)。
色谱条件：取本品(杂质A或杂质B)适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml含本品约0.2mg的溶液，经0.22μm的有机系滤膜过滤，作为供试品溶液；固体样品取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含本品约0.2mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂(推荐采用Waters XBridge C18 250*4.6mm*5μm)，以0.02mol/L磷酸氢二钾(磷酸调节pH至6.0)水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B；流速1.0ml/min；检测波长245nm；柱温30℃。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种富马酸伏诺拉生关键杂质A和关键杂质B的制备方法，关键杂质A具有式I所示的结构，关键杂质B具有式II所示的结构，
其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)化合物13在还原剂及胺化试剂的作用下，在醇类溶剂中发生还原反应，分别生成杂质A和杂质B；
(2)上述反应液经柱层析纯化得到高纯度的杂质A和杂质B。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物13与还原剂的当量比为1:0.2～1:1.5。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物13与醇类溶剂的体积比为10V～30V。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述胺化试剂为甲酸铵、乙酸铵、氨水、氯化铵、四丁基溴化铵的任意一种或多种。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物13与胺化试剂的当量比为1:5～1:20。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(2)中，柱层析采用甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂进行梯度洗脱，梯度洗脱条件：甲醇和二氯甲烷的体积比为1:20，在杂质B的Rf0.5洗脱结束后转为1:10。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在室温下进行，搅拌反应，反应时间为5h～48h。
10.还原剂和胺化试剂的组合用于制备富马酸伏诺拉生关键杂质A和关键杂质B的用途，关键杂质A具有式I所示的结构，关键杂质B具有式II所示的结构，
其特征在于，还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的任意一种或多种；胺化试剂为甲酸铵、乙酸铵、氨水、氯化铵、四丁基溴化铵的任意一种或多种；制备方法包括以下步骤：
(1)化合物13在还原剂及胺化试剂的作用下，在醇类溶剂中发生还原反应，分别生成杂质A和杂质B；
(2)上述反应液经柱层析纯化得到高纯度的杂质A和杂质B。
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