CN103524487A

CN103524487A - 一种西他沙星的制备方法

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Publication number: CN103524487A
Application number: CN201310452536.2A
Authority: CN
Inventors: 车晓明; 闵涛; 史为龙; 张峰; 薛峪泉
Original assignee: NANJING YOKO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd; NANJING YOKO BIO-MEDICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: Nanjing Uniclever Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd; Nanjing Yoko Biological Pharmaceutical Group Co ltd; Nanjing Yoko Biomedical R & D Ltd; NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-09-29
Filing date: 2013-09-29
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2033-09-29
Also published as: CN103524487B

Abstract

本发明公开了一种西他沙星的合成方法，包括以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸为起始原料，通过一系列的酰化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤，制备了7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，即西他沙星。该方法成本较低，操作简单，反应温和，反应收率高，产品纯度高，适合工业化大生产的要求。

Description

一种西他沙星的制备方法

技术领域

本发明涉及一种新的西他沙星的制备方法，属于化学药物制备新工艺领域。

背景技术

西他沙星（Sitafloxacin ）是日本第一制药三共株式会社继左氧氟沙星之后，新开发的一种强力广谱喹诺酮抗菌药，用于治疗严重难治性感染性疾病和耐药菌引起的细菌感染。

西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，具有良好的药代动力学特点，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星不仅不仅对革兰氏阴性菌有抗菌活性，且对革兰氏阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厌氧菌（包括脆弱类杆菌）以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见的耐喹诺酮类菌株也具备良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好，生物利用率大于70%，组织分布广，在中枢神经系统外的许多组织中的药物浓度均高于血清浓度。因此，西他沙星有望成为治疗呼吸道，泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。

西他沙星化学名为：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。结构式如下：

关于西他沙星的合成，目前文献报道的有以下两条合成路线：

路线1是以2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在氢氧化钠存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷缩合，以氯化亚砜氯化，最后在氢氧化钠存在下脱保护基得西他沙星，具体路线如下：

路线2是以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在氢氧化钠存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷缩合，最后脱保护基得西他沙星，具体路线如下：

现有技术的合成路线中步骤相对较长，后处理繁琐，成本较高，且常常用氯化亚砜作为其中一步反应的溶剂，对环境污染比较大。并且，例如原甲酸三乙酯、三氟乙酸等试剂的价格较贵，制约了生产成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的西他沙星合成方法，反应路线如下：

本发明的目的可以通过以下技术方案达到：

一种西他沙星（式I）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（a）2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）与草酰氯反应，生成2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰氯（式III）；

（b）将三乙胺和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯用二氯甲烷溶解后，滴加到上述式III化合物的溶液中反应，得到式IV化合物，冷却至室温，向反应液中加入乙酸酸化；

（c）滴加(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷溶液，搅拌反应，经过后处理得到式V化合物；

（d）将式V化合物溶解于DMF/乙腈混合溶剂，加入无水碳酸钾，进行环合反应，得到式VI化合物；

（e）在上步反应液中直接加入三乙胺和（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，搅拌反应完全，减压回收溶剂得到式VII化合物；

（f）将VII化合物用异丙醇溶解，滴加浓盐酸，反应完全，经后处理得到式I化合物粗品；

（g）将式I化合物粗品通过使用包含无水乙醇和氨水的重结晶溶剂，得到式I化合物精制品，为西他沙星1.5水合物。

优选地，2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）、草酰氯、三乙胺、N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯、乙酸的摩尔比为1：1.1：1.2：1：1.1。

优选地，步骤（a）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF，其体积是2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）重量的3.0～3.5倍（v/m，单位mL/g），反应温度为35～45℃。

进一步地，步骤（b）中，二氯甲烷体积是步骤（a）DMF体积的0.5～0.8倍，反应在50～55℃下进行。

进一步地，步骤（c）中的具体操作步骤是，将(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷的对甲苯磺酸盐和二氯甲烷混合，降温至-10～0℃，搅拌，缓慢滴加三乙胺，控制温度在0℃以下，滴加完毕，保温搅拌15～20min，滴加到上述反应液中，于30～40℃继续反应1～2h；所述“后处理”是指：在反应完毕后，加水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用石油醚搅拌分散，抽滤，洗涤，干燥得式V化合物。

进一步地，所述“混合溶剂”中DMF：乙腈=1：4（v/v），无水碳酸钾与式V化合物的摩尔比为1.3～1.4：1，反应在30～40℃搅拌下进行。

作为优选地，步骤（e）中，所述三乙胺、（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷与式V化合物的摩尔比为1.3～1.4：1.1～1.2：1，且反应温度控制在65～70℃。

更进一步地，步骤（f）中，浓盐酸所含的氯化氢与VII化合物的摩尔比为3～4：1，且滴加盐酸完毕之后，先在0～5℃反应1h，再缓慢升温至45～50℃，继续反应2～3h；所述“后处理”为：减压回收绝大部分溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层后，依次用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.5～0.9倍量的丙酮，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，干燥得淡黄色固体的西他沙星粗品。

更进一步地，所述“精制”过程为：向西他沙星粗品中加入其重量8～9倍（v/m）的无水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积的0.6倍量的丙酮或者其0.5倍量的甲基乙基酮，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，滤饼在40～45℃条件下减压干燥12h以上，得西他沙星1.5水合物的精制品。

本发明的有益技术效果如下：

（1）本发明技术方案从起始原料2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）到关键中间体（式V化合物）的三步反应中，创造性地采取了“一锅煮”的方式来进行。首先，通过选取DMF体系（即作溶剂，又当酰氯化反应的催化剂）和酰化试剂草酰氯，可以原位生成相应的酰氯中间体，避免了现有技术中大量使用氯化亚砜作为回流溶剂的条件，减少了旋蒸回收氯化亚砜这个繁琐且危险的操作，降低了对环境的污染；接着加入缚酸剂三乙胺和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯，由缩合反应生成式IV中间体；在酸化之后，还可以继续添加入(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷，实现了在同一个反应体系中“一锅”生成了关键中间体式V化合物。

（2）同样地，由环合反应生成式VI中间体，再链接西他沙星大环（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷生成式VII化合物，这两步反应设计在在同“一锅”的体系下进行，不仅不影响反应进程，还大大提高了合成的效率。

（3）本发明技术人员通过大量实验摸索发现，将式VII化合物反应液减压浓缩后，加入异丙醇悬浮搅拌，接着滴加浓盐酸搅拌反应。由于反应物式VII中间体在异丙醇中具有中等的溶解度，使得脱去Boc保护基和脱去乙酯化的反应都能够缓慢好温和地进行。从而，既可以脱去了喹诺酮羧基上的乙酯，又去除了西他沙星五元环氨基上的Boc保护基，其制备效率大大改善了。

（4）西他沙星中包含了带有手性中心的三元环和五元环，对热不稳定，所以需要在每一步骤中特别关注反应温度、强酸碱等因素。本发明人研究发现，在西他沙星精制过程中，如果条件不当，很可能在精制过程中使得样品破坏，有关物质升高。本发明人严格控制了精制过程中的pH值和温度条件，选用乙醇/氨水/丙酮，或者乙醇/氨水/甲基乙基酮的体系，使西他沙星1.5水合物的纯度符合质量要求。

具体实施方式

应该理解，本领域技术人员基于此公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应理解为本发明的限制。

实施例1 N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

反应方程式如下：

参考文献：王伟强，顾海宁等. N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成. 化学生产与技术，2008，15（4）：29-33.

举例说明如下

在干燥的反应容器中，加入甲苯400mL和乙醇钠58g，降温至-5～0℃，在搅拌中滴加分别重蒸过的乙酸乙酯82g和甲酸乙酯99g的混合液，在0℃以下反应10～11h，继续加入二甲氨基盐酸盐60g，在25～30℃搅拌反应10～11h，反应完毕后过滤，滤液旋蒸回收甲苯，残余物经蒸馏得到目标产物，N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯约75g，总收率约58%。

实施例2 （s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成

反应方程式如下：

举例说明如下

在反应容器中加入式a化合物350g，甲醇3.5L，10%Pd/C 80g，滴加甲酸180mL，室温搅拌反应7h，反应完毕，抽滤，滤液浓缩至干，剩余物加入二氯甲烷和水，在0～5℃用10%氢氧化钠调节pH11～12，分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，冷却时得到无色晶体约220g，收率90%。

实施例3 西他沙星粗品的制备

将2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（84g，0.4mol）溶在DMF 252mL中，加入草酰氯（55.8g，0.44mol），在35℃反应2h。将三乙胺（48.5g，0.48mol）和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯（58g，0.4mol）用二氯甲烷约126mL溶解后滴加到上述反应液中，升温至50℃，搅拌反应2.5h，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入乙酸（27g，0.44mol）酸化。

将(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷的对甲苯磺酸盐（99g，0.4mol）和二氯甲烷200mL混合，降温至-10℃，搅拌，缓慢滴加三乙胺（47g，0.46mol），控制温度在0℃以下，滴加完毕，保温搅拌18min，滴加到上述反应液中，于30℃继续反应1h，在反应完毕后，加水300mL和二氯甲烷400mL，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用石油醚搅拌分散，抽滤，洗涤，干燥得式V化合物116g，收率80%。

将式V化合物（116g，0.31mol）与乙腈/DMF(4:1,vv)500mL混合，室温搅拌溶解，加入无水碳酸钾（55.2g，0.40mol），30℃搅拌1h，反应完全后，加入三乙胺（40.5g，0.40mol），加入（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（72.1g，0.34mol），65℃反应8h，反应完全后，冷却至室温，反应液浓缩至干，加入异丙醇400mL溶解，降温至0℃，缓慢滴加浓盐酸150mL，滴毕，保温反应1h，之后缓慢升温至45℃，继续反应2h，TLC监测反应完全。减压回收绝大部分溶剂，加入水400mL和二氯甲烷400mL，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层后，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇/氨水（2：1）350mL，在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入丙酮175mL，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，干燥得淡黄色固体的西他沙星粗品108g，收率78%，粗品的HPLC纯度99.2%。

实施例4 西他沙星粗品的制备

将2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（126g，0.6mol）溶在DMF 441mL中，加入草酰氯（83.8g，0.66mol），在45℃反应3h。将三乙胺（72.7g，0.72mol）和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯（85.8g，0.6mol）用二氯甲烷约353mL溶解后滴加到上述反应液中，升温至55℃，搅拌反应3.5h，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入乙酸（40g，0.66mol）酸化。

将(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷的对甲苯磺酸盐（148.2g，0.6mol）和二氯甲烷480mL混合，降温至0℃，搅拌，缓慢滴加三乙胺（67g，0.66mol），控制温度在0℃以下，滴加完毕，保温搅拌15min，滴加到上述反应液中，于40℃继续反应2h，在反应完毕后，加水450mL和二氯甲烷600mL，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用石油醚搅拌分散，抽滤，洗涤，干燥得式V化合物170g，收率78%。

将式V化合物（170g，0.46mol）与乙腈/DMF(4:1,vv)600mL混合，室温搅拌溶解，加入无水碳酸钾（88.3g，0.64mol），40℃搅拌2h，反应完全后，加入三乙胺（64.6g，0.64mol），加入（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2．4]庚烷（116.6g，0.55mol），70℃反应9h，反应完全后，冷却至室温，反应液浓缩至干，加入异丙醇500mL溶解，降温至5℃，缓慢滴加浓盐酸220mL，滴毕，保温反应1h，之后缓慢升温至50℃，继续反应3h，TLC监测反应完全。减压回收绝大部分溶剂，加入水600mL和二氯甲烷600mL，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层后，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇/氨水（2：1）550mL，在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入的丙酮495mL，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，干燥得淡黄色固体的西他沙星粗品164g，收率81%，粗品的HPLC纯度99.1%。

实施例5 西他沙星粗品的制备

将2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（168g，0.8mol）溶在DMF 550mL中，加入草酰氯（111.6g，0.88mol），在40℃下反应2.5h。将三乙胺（97g，0.96mol）和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯（116g，0.8mol）用二氯甲烷约350mL溶解后滴加到上述反应液中，升温至53℃，搅拌反应3h，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入乙酸（54g，0.88mol）酸化。

将(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷的对甲苯磺酸盐（198g，0.8mol）和二氯甲烷400mL混合，降温至-5℃，搅拌，缓慢滴加三乙胺（94g，0.92mol），控制温度在0℃以下，滴加完毕，保温搅拌20min，滴加到上述反应液中，于30～40℃继续反应2h，在反应完毕后，加水600mL和二氯甲烷700mL，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用石油醚搅拌分散，抽滤，洗涤，干燥得式V化合物230g，收率79%。

将式V化合物（230g，0.63mol）与乙腈/DMF(4:1,vv)900mL混合，室温搅拌溶解，加入无水碳酸钾（116g，0.84mol），35℃搅拌1～2h，反应完全后，加入三乙胺（85.9g，0.85mol），加入（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2．4]庚烷（152.6g，0.72mol），68℃反应8.5h，反应完全后，冷却至室温，反应液浓缩至干，加入异丙醇700mL溶解，降温至3℃，缓慢滴加浓盐酸300mL，滴毕，保温反应1h，之后缓慢升温至48℃，继续反应2.5h，TLC监测反应完全。减压回收绝大部分溶剂，加入水700mL和二氯甲烷800mL，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层后，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇/氨水（2：1）750mL，在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入丙酮520mL，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，干燥得淡黄色固体的西他沙星粗品211g，收率77%，粗品的HPLC纯度99.4%。

实施例6 西他沙星精制品的制备

向西他沙星粗品210g中加入无水乙醇/氨水（2：1，v/v）1680mL，在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色10g，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.6倍量的丙酮840mL，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，滤饼在40～45℃条件下减压干燥12h以上，得西他沙星精制品179g，收率85%，HPLC纯度99.8%。

实施例7 西他沙星精制品的制备

向西他沙星粗品160g中加入无水乙醇/氨水（2：1，v/v）1440mL，在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色10g，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.5倍量的甲基乙基酮720mL，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，滤饼在40～45℃条件下减压干燥12h以上，得西他沙星精制品137g，精制收率86%，HPLC纯度99.7%。

实施例8 西他沙星结构确证

元素分析

计算值（%） C 52.24；H 4.85；N 9.62；实测值（%） C 51.96；H 4.92；N 9.41。

红外光谱数据 IR（cm^-1） 3440.99，3068.66；3046.37，3000，2991.40；2890.14，1609.87，1609.87，1384.56，1576.07，1530.54，1452.10，1345.33，1184.60，1039.64，821.65。

核磁氢谱 ¹H-NMR：δ ppm 0.84（2H，m），0.95（1H，m），1.20（1H，m），1.40（1H，m），1.66（1H，m），3.23（1H，d，J=10Hz），3.54 （1H，m），3.72（1H，d，J=11.6Hz），4.33（1H，m），4.38（1H，m），4.47 （1H，m），5.13（1H，d，J=63.9Hz），7.90（1H，d，J=13.4Hz），8.24（0.6H，m），8.81（1H，d，J=3.3Hz）

核磁碳谱¹³C-NMR：δ ppm 5.96，14.81，16.51，16.59 ，25.16；25.20，42.14，42.21，56.69，56.74，56.80，56.88，57.19，57.25，73.06，73.85，108.52，110.99，111.18，114.91，122.0，122.06 ，139.37，142.15，142.25 ，154.51，155.95，153.95，165.95，176.84，176.86。

质谱数据：（AGILENT 1200 LC-MSD 质谱仪）

[M-1.5H₂O-1]^-为408.1，[M-1.5H₂O+1]⁺为410.0，[M-1.5H₂O+Na]⁺ 为432.0，与西他沙星1.5水合物的分子量436.84相一致。

Claims

1.一种西他沙星（式I）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（a）将2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）与草酰氯反应，生成2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰氯（式III）；

（b）将三乙胺和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯溶解于二氯甲烷，滴加到上述式III化合物的溶液中反应，得到式IV化合物，反应完毕，冷却至室温，向反应液中加入乙酸酸化；

（c）滴加(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷溶液，搅拌反应，经过后处理，得到式V化合物；

（d）将式V化合物溶解于DMF/乙腈的混合溶剂，加入无水碳酸钾，进行环合反应，得到式VI化合物；

（e）向上步反应液直接加入三乙胺和（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（式b），搅拌反应完全，减压回收溶剂得到式VII化合物；

（f）将VII化合物用异丙醇溶解，滴加浓盐酸，反应完全，经后处理得到式I化合物粗品；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）、草酰氯、三乙胺、N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯、乙酸的摩尔比为1：1.1：1.2：1：1.1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF，其体积是2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）重量的3.0～3.5倍（v/m，单位mL/g），反应温度为35～45℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，二氯甲烷体积是步骤（a）中DMF体积的0.5～0.8倍，反应在50～55℃下进行。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（c）中的具体操作是：将(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷的对甲苯磺酸盐和二氯甲烷混合，降温至-10～0℃，搅拌，缓慢滴加三乙胺，控制温度在0℃以下，滴加完毕，保温搅拌15～20min，将该溶液加入到步骤（b）反应液中，于30～40℃继续反应1～2h；所述“后处理”是指：在反应完毕后，加水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用石油醚搅拌分散，抽滤，洗涤，干燥得式V化合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，所述“混合溶剂”是指DMF：乙腈=1：4（v/v），无水碳酸钾与式V化合物的摩尔比为1.3～1.4：1，该步反应在30～40℃搅拌下进行。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（e）中，所述三乙胺、(s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷与式V化合物的摩尔比为1.3～1.4：1.1～1.2：1，且该步反应温度控制在65～70℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（f）中，浓盐酸所含的氯化氢与式VII化合物的摩尔比为3～4：1，且滴加盐酸完毕之后，先在0～5℃反应1h，再缓慢升温至45～50℃，继续反应2～3h；所述“后处理”为：减压回收绝大部分溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层后，依次用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.5～0.9倍量的丙酮，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，干燥得淡黄色固体的西他沙星粗品。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（g）中，所述“精制”过程为：向西他沙星粗品中加入其重量8～9倍（v/m）的无水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.6倍量的丙酮，或者其0.5倍量的甲基乙基酮，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，滤饼在40～45℃条件下减压干燥12h以上，得西他沙星1.5水合物精制品。