CN109851557A - 一种西他沙星有关物质d-3的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西他沙星有关物质D‑3的制备方法，包括：化合物(V)在混酸中，在90℃以上，反应20小时以上，后处理得到西他沙星有关物质D‑3；本发明的合成方法，合成路线较为简捷，反应条件较为温和，采用原料和试剂价格便宜易得到。而且相对于一般杂质制备采用柱层析分离技术，本方法可以直接得到较多的目标产物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种西他沙星有关物质D-3的制备方法。
背景技术
西他沙星(sitafloxacin)，化学名为(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制药三共株式会社开发的广谱喹诺酮类抗菌药，2008年首次在日本上市。临床用其3/2水合物，用于治疗严重难治性细菌感染、复发性感染以及某些耐药菌感染。西他沙星能抑制细菌DNA促旋酶和拓扑同工酶，对该两种酶的抑制作用较其它喹诺酮类药物要强。
西他沙星结构式如式I所示：
西他沙星最终产品中，有关物质D-3(化合物II)化学名为8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-7-羟基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是西他沙星酸IF文件中提到的降解杂质中的一种，其结构式如下所示：
目前还没有文献公开报道西他沙星有关物质D-3(化合物II)的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种西他沙星有关物质D-3的制备方法，为西他沙星的质量控制提供合格的对照品。
本发明是通过以西他沙星中间体III为起始原料，经过环合、酸性水解或者直接采用中间体V为原料，由中间体V直接酸性水解得到反应液，最后经过后处理得到西他沙星有关物质D-3。
本发明的反应路线如下：
一种西他沙星有关物质D-3的制备方法，包括：化合物(V)在混酸中，在90℃以上，反应20小时以上，后处理得到西他沙星有关物质D-3；
所述化合物(V)结构如下式所示：
所述西他沙星有关物质D-3结构如下式所示：
作为优选，所述后处理方法包括：
(I-1)向得到的反应液中加入水和二氯甲烷，收集水相，浓缩得到西他沙星有关物质D-3粗品；
(I-2)将得到的西他沙星有关物质D-3粗品，用不溶盐或微溶盐的强极性有机溶剂升温打浆，固液分离，合并液相，浓缩得到所述西他沙星有关物质D-3。
生成的杂质大部分是西他沙星制备路线中的水解产物。利用二氯甲烷去除大部分有机杂质和未反应完全的原料。
通过上述后处理方法，可以直接得到高纯度的西他沙星有关物质D-3，不需要复杂的柱层析或者其他不适于工业化的操作，为本发明的技术方案的工业化提供前提保证。
上述后处理方法中，作为优选，加入的水的体积为混酸体积的3～10倍，这样能够保证几乎所有的产品能够被收集，同时利用二氯甲烷，去除未反应的原料以及其他杂质。
本发明中，可以直接采用化合物(V)纯品进行反应，可以购自市售产品，也可以由现有的制备方法制备得到。
当采用现有的方法制备化合物(V)时，作为优选，可以采用化合物(V)的浓缩液作为原料进行本发明的有关物质D-3的制备。作为优选，所述化合物(V)为含有化合物(V)的浓缩液，由下述方法得到：采用化合物(III)为原料，在非质子化溶剂中，强碱存在下，进行环合反应，反应完成后，得到化合物(V)的反应液，利用稀酸淬灭反应，浓缩，得到化合物(V)的浓缩液；
所述化合物(III)的结构如下：
采用化合物(III)为原料时，优选的方案包括：
一种西他沙星有关物质D-3的制备方法，包括以下步骤：
(1)起始原料西他沙星中间体(III)(即化合物(III))在一种非质子化溶剂加入一种强碱，进行环合反应得到中间体V(即化合物(V))的反应液；
(2)上述反应液用稀酸，调节PH≤3.0，减压浓干，加入混酸溶解，高温下反应得到含有西他沙星有关物质D-3的反应液；
(3)上述反应液中加入大量水，固体析出，加入二氯甲烷溶解，静置，分层，收集水相，减压浓干得到含大量盐和西他沙星有关物质D-3的黄色固体；
(4)上述黄色固体用不溶盐或微溶盐的强极性有机溶剂升温打浆，过滤，减压浓干得到西他沙星有关物质D-3黄色固体。
本发明中，反应所述非质子溶剂包括乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
本发明中，反应所述强碱包括氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、乙醇钠和氢氧化钙中的一种或多种。
本发明中，所述环合反应温度为15～20℃。
本发明中，所述稀酸包括盐酸、硫酸、醋酸中的一种或多种。
本发明中，所述混酸(体积比)为浓盐酸：乙酸＝1:1.
本发明中，所述高温温度为90～100℃。
本发明中，所述反应时间为24～30h。
本发明中，所述减压浓缩温度一般为40～50℃。
本发明中，所述强极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或多种。
本发明中，所述打浆温度为50～90℃，实际操作时，作为优选，所述打浆温度一般为所使用溶剂的沸点温度。
由于目前还没有文献公开报道西他沙星有关物质D-3的合成方法，直接采用西他沙星酸降解条件制备西他沙星有关物质D-3，分离难度较大。与现有技术相比，本发明的合成方法，合成路线较为简捷，反应条件较为温和，采用原料和试剂价格便宜易得到。而且相对于一般杂质制备采用柱层析分离技术，本方法可以直接得到较多的目标产物。
附图说明
图1为实施例1制备得到的西他沙星有关物质D-3的HPLC图。
图2为实施例1制备得到的西他沙星有关物质D-3的MS图。
图3为实施例1制备得到的西他沙星有关物质D-3的1HNMR图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对发明作进一步说明。
实施例1：
于250ml四口瓶中加入20g西他沙星中间体(III)、200ml二氧六环，搅拌溶解，降温至15-20℃，分批缓慢加入0.4g 60％NaH，搅拌0.5h，加入25ml乙酸，调节PH≤3.0，40-50℃减压浓干，得到中间体(V)的浓缩液，向反应瓶中加入90ml浓盐酸、90ml乙酸，搅拌，溶解，升温至95-100℃，反应24h，降至室温，滴加至1000ml水中，固体析出，加入250mlDCM溶解，搅拌，静置，分层，分出水层，加入200ml×3DCM洗涤水层，收集水相，40-50℃减压浓干，加入200ml乙腈，升温至回流，搅拌1h，过滤，滤液转移至干净的反应瓶中，重复打浆操作6次。合并所有乙腈滤液，40-50℃减压浓干即可得到黄色固体西他沙星有关物质D-3，重量3.07g，纯度为97.5％(λ＝295nm)，见图1，收率为17.8％。
得到的西他沙星有关物质D-3的结构检测数据如下：
图2：MS(M+H)＝316.0172；
图3：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.55(s,1H),12.29(d,J＝92.7Hz,1H),8.75(s,1H),7.94(d,J＝9.8Hz,1H),5.10(d,J＝63.9Hz,1H),4.30(s,1H),1.77–1.53(m,2H).
实施例2：
于250ml四口瓶中加入20g西他沙星中间体(III)、200ml二氧六环，搅拌溶解，降温至15-20℃，分批缓慢加入0.4g 60％NaH，搅拌0.5h，加入25ml乙酸，调节PH≤3.0，40-50℃减压浓干，得到中间体(V)的浓缩液，向反应瓶中加入90ml浓盐酸、90ml乙酸，搅拌，溶解，升温至95-100℃，反应30h，降至室温，滴加至1000ml水中，固体析出，加入250mlDCM溶解，搅拌，静置，分层，分出水层，加入200ml×3DCM洗涤水层，收集水相，40-50℃减压浓干，加入200ml乙腈，升温至回流，搅拌1h，过滤，滤液转移至干净的反应瓶中，重复打浆操作6次。合并所有乙腈滤液，40-50℃减压浓干即可得到黄色固体西他沙星有关物质D-3，重量4.21g，纯度为97.6％(λ＝295nm)，收率为24.4％。
实施例3
于250ml四口瓶中加入20g西他沙星中间体(III)、200ml二氧六环，搅拌溶解，降温至15-20℃，分批缓慢加入0.4g 60％NaH，搅拌0.5h，加入25ml乙酸，调节PH≤3.0，40-50℃减压浓干，得到中间体(V)的浓缩液，向反应瓶中加入90ml浓盐酸、90ml乙酸，搅拌，溶解，升温至120℃～130℃，反应25h，降至室温，滴加至1000ml水中，固体析出，加入250mlDCM溶解，搅拌，静置，分层，分出水层，加入200ml×3DCM洗涤水层，收集水相，40-50℃减压浓干，加入200ml乙腈，升温至回流，搅拌1h，过滤，滤液转移至干净的反应瓶中，重复打浆操作6次。合并所有乙腈滤液，40-50℃减压浓干即可得到黄色固体西他沙星有关物质D-3，重量3.25g，纯度为97.3％(λ＝295nm)，收率为18.8％。
实施例4
将实施例1中的钠氢替换为等摩尔量的氢氧化钠，最后得到的西他沙星有关物质D-3的纯度为97.6％，收率为28％。
对比例1
采用文献(西他沙星的合成及表征；杨桂玲，吴小明；安徽化工：第42卷，第1期)P55：1.2.3的方法：
将5.4g化合物3(即本发明中的化合物(V))、50mL浓盐酸、50mL醋酸加入反应瓶中，搅拌升温到120℃～130℃，反应2h。采用本发明实施例1的同样的后处理方法，几乎得不到本发明所要的产品西他沙星有关物质D-3。由此可知，反应时间对于本发明的产品的生成，具有关键性作用。
Claims (10)
1.一种西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，包括：化合物(V)在混酸中，在90℃以上，反应20小时以上，后处理得到西他沙星有关物质D-3；
所述化合物(V)结构如下式所示：
所述西他沙星有关物质D-3结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，所述后处理方法包括：
(I-1)向得到的反应液中加入水和二氯甲烷，收集水相，浓缩得到西他沙星有关物质D-3粗品；
(I-2)将得到的西他沙星有关物质D-3粗品，用不溶盐或微溶盐的强极性有机溶剂升温打浆，固液分离，合并液相，浓缩得到所述西他沙星有关物质D-3。
3.根据权利要求2所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，加入的水的体积为混酸体积的3～10倍。
4.根据权利要求2所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，所述强极性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或多种，打浆温度为50～90℃。
5.根据权利要求1所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，所述混酸为浓盐酸和乙酸，体积比为1:1。
6.根据权利要求1所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，在混酸中的反应温度为90-100℃，反应时间为24-30h。
7.根据权利要求1所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，所述化合物(V)为含有化合物(V)的浓缩液，由下述方法得到：采用化合物(III)为原料，在非质子化溶剂中，强碱存在下，进行环合反应，反应完成后，得到化合物(V)的反应液，利用稀酸淬灭反应，浓缩，得到化合物(V)的浓缩液；
所述化合物(III)的结构如下：
8.根据权利要求7所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为15～20℃。
9.根据权利要求7所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂包括乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
10.根据权利要求7所述的西他沙星有关物质D-3的制备方法，其特征在于，所述强碱包括氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、乙醇钠和氢氧化钙中的一种或多种。
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